NO173315B - Fremgangsmaate for fremstilling av flytende krystaller medstyrt frigivelse av et biologisk aktivt material - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av flytende krystaller medstyrt frigivelse av et biologisk aktivt material Download PDF

Info

Publication number
NO173315B
NO173315B NO84843023A NO843023A NO173315B NO 173315 B NO173315 B NO 173315B NO 84843023 A NO84843023 A NO 84843023A NO 843023 A NO843023 A NO 843023A NO 173315 B NO173315 B NO 173315B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cubic
phase
water
liquid crystalline
stated
Prior art date
Application number
NO84843023A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173315C (no
NO843023L (no
Inventor
Sven Engstroem
Kaare Larsson
Bjoern Lindman
Original Assignee
Fluidcrystal I Malmoe Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20348752&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO173315(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fluidcrystal I Malmoe Ab filed Critical Fluidcrystal I Malmoe Ab
Publication of NO843023L publication Critical patent/NO843023L/no
Publication of NO173315B publication Critical patent/NO173315B/no
Publication of NO173315C publication Critical patent/NO173315C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av flytende krystaller med styrt frigivelse av et biologisk aktivt material, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at det biologisk aktive material kombineres med ett eller flere lipider valgt fra monoglyserider, fosfolipider eller galaktolipider, under dannelse av en kubisk, heksagonal eller reversert heksagonal flytende krystallinsk fase i kontakt med i det minste en væske valgt fra vann, glyserol, etylenglykol og propylenglykol i mengder nødvendige for å danne den nevnte flytende krystallinske fase, idet disse mengder bestemmes ut fra fasediagrammer, visuelle iakttagelser, røntgenspektroskopi eller NMR-teknikk.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Amfifile substanser, dvs substanser med både hydrofile og hydrofobe (lipofile) grupper har spontan tendens til selv-assosiering i vandige systemer og danner forskjellige typer av aggregater. Et typisk eksempel er vist i fig. 1 i "Cubic Mesomorphic Phases" (R.R. Balmbra, J.S. Clunie og J.F. Goodman, Nature, 222, 1159 (1969)) hvori en økende mengde av amfifil substans i vann gir anledning til kubiske og heksagonale faser. Strukturen av disse faser er velkjente, med unntagelse av de kubiske faser, idet der er et antall kubiske faser hvorav noen enda ikke er bestemt i detalj.
Flere viktige trekk ved de ovennevnte faser er gjengitt i det følgende: a) Alle faser er termodynamisk stabile og har derfor ingen tendens til faseseparering med tiden (med mindre kjemisk
spaltning opptrer) og de vil også dannes spontant.
b) Alle faser er karakterisert ved å ha distinkte hydrofile og hydrofobe domener som gir dem mulighet til oppløsning
(solubilisering) eller dispergering av både vann-oppløselige og vann-uoppløselige forbindelser.
c) Generelt varierer reologien av fasene fra lawiskøse newtoniske (fortynnede eller moderat konsentrerte micellære faser) eller viskøse væsker til viskoelastiske stive systemer (kubiske faser). d) Det foreliggende langavstandsmønster i de heksagonale og kubiske faser, som sett blant annet i røntgen-lawinkel-diffraksjon, i kombinasjon med væskelignende egenskaper på et molekylært nivå, har gitt anledning til uttrykket "flytende krystallinske faser". Den anisotrope fase, dvs hovedsakelig den heksagonale fase, er dobbeltbrytende og er derfor lett identifiserbar i polarisasjonsmikroskopet. e) Hvis en olje, i videre forstand, tilsettes et system av amfifil substans-vann og forholdet olje/vann er høyt (>>1)
kan da aggregater av den reverserte type dannes, dvs reverserte heksagonale, eller alternativt kubiske strukturer kan oppnås. Disse strukturer vil også danne termodynamisk stabile faser.
f) Forekomsten av de ovenfor beskrevne faser er ikke begrenset til spesifikke amfifile substanser men de
påtreffes i nesten ethvert system av amfifil substans-olje-vann. En eller to faser kan være fraværende og lokaliseringen av fasene varierer i fasediagrammet, men det er ikke uberettiget å angi at likhetene er mer uttalt enn forskjellene.
Flere av de karakteristiske egenskaper som er angitt i det foregående gjør at noen av fasene som dannes i systemer med amfifile substanser er interessante kandidater for anvendelser som matrikser eller barrierer i flytende krystallholdige preparater for styrt frigivelse. Det viktigste trekk er muligens muligheten for oppløsning av både vannoppløselige og vannuoppløselige forbindelser i fasene på grunn av deres amfifile karakter. Videre legger de meget ordnede strukturer med distinkte hydrofile og hydrofobe domener restriksjoner på diffusjonen av adderte forbindelser, et faktum som fordelaktig kan anvendes for styrte frigivelsesformål. Spesielt frembyr de kubiske flytende krystallinske faser mange muligheter i denne sammenheng på grunn av deres reologiske egenskaper som gjør dem nyttige både som tabletter og pastaer.
Den kubiske flytende krystallinske fase kan grovt karak-teriseres som å være av enten den vann-diskontinuerlige eller olje-diskontinuerlige dråpetype, eller av den bikontinuerlige type. Dråpestrukturene kan således være enten av en "vannopp-løselig" eller av en "vannuoppløselig" type. Bikontinuerlige strukturer av kubisk fase har vært bestemt av V. Luzatti et al.
(Nature, 215, 701 (1967)) og K. Larsson et al. (Chem. Phys. Lipids, 27, 321 (1980)). Alle de forskjellige former av kubiske faser kan anvendes i styrte frigivelsespreparater som den etterfølgende drøftelse vil forklare. Den kubiske flytende krystallinske fase kan også beskrives som eroderbar eller ikke-eroderbar avhengig av dens opptreden i overskudd av vann. Videre avhenger erosjonstakten ved siden av temperatur og omrøring av utseendet av fasediagrammet for den aktuelle amfifile substans. Denne avhengighet er ytterst sterk og erosjonshastigheten kan variere med flere størrelsesordener. De følgende tre eksempler vil illustrere de eroderbare og ikke-eroderbare typer av kubiske faser ved en temperatur på 37°C.
I fig. 11 i "Phase Behaviour of Polyoxyethylene Surfactants with Water" (D.J. Mitchell, G.J.T. Tiddy, L. Waring, T. Bostock og M.P. McDonald, J. Chem. Soc. Faraday Trans., 1, 79, 975 (1983)) finnes to kubiske faser, en ved lav og den annen ved høy amfifil substanskonsentrasjon. Den kubiske fase ved lav konsentrasjon er bygget opp av tettpakkede miceller og denne fase vil erodere hurtig i vann og gi en micellær oppløsning. For den kubiske fase ved høy konsentrasjon av amfifil substans er imidlertid erosjonstakten mye saktere da den i overskudd av vann først omdannes til en heksagonal fase og deretter til den annen type av kubisk fase som endelig danner en micellær fase.
For det annet tilfelle, for fig. 2 i "Optically Positive, Isotropic and r: gative Lamellar Liquid Crystalline Solutions"
(J. Rogers og P.A. Winsor, Nature, 216, 477 (1967)) er situasjonen delvis lignende den kubiske fase ved høy amfifil substanskonsentrasjon i det første eksempel, med unntagelse av at den kubiske fase nå omdannes til en lamellær fase, som så omdannes til en micellær oppløsning. I dette system er micellene termodynamisk ganske ustabile som påvist ved en lav oppløselighet av overflateaktivt middel i vandig oppløsning. Dette vil ha den virkning at erosjonstakten nedsettes.
Det tredje eksempel, se fig. 7 (monoolein-vann) i "Food Emulsifiers and Their Associations with Water" (N. Krog og
J.B. Lauridsen i "Food Emulsions" (utgiver S. Friberg), Marcel Dekker Inc. (1976)), viser en kubisk fase som når den er i vann vil være i likevekt med en monomer oppløsning av amfifil substans i vann (10-^ M). Denne kubiske fase vil forbli uendret i overskudd av vann (i det minste for meget lange tidsrom).
Valget av en eroderbar eller en ikke-eroderbar kubisk fase i
et preparat med styrt frigivelse avhenger av den nødvendige taktprofil for frigivelsen, oppløseligheten av forbindelsen, hvilken takt man ønsker å styre etc. Hvis f.eks. den aktive substans er en nesten vann-uoppløselig medisinsk aktiv substans kan en eroderende kubisk fase virke som en kilde for en molekylært oppløst substans. Selvfølgelig er bruken av eroderbare kubiske faser ikke begrenset til vann-uoppløselige forbindelser men kan også anvendes hvis en forholdsvis hurtig frigivelsesprofil er ønsket, eller hvis en initial beskyttelse av en forbindelse kreves eller ønskes.
Ikke-eroderende kubiske faser, stabile i vann, kan anvendes
for anvendelser hvor lange frigivelsestider er ønskelige.
Både vannoppløselige og vann-uoppløselige forbindelser kan anvendes i denne type av kubisk fase. Frigivelsestakten av en bioaktiv substans fra en ikke-eroderbar kubisk fase kan enten bestemmes av den ytre overflate av den kubiske fase mot det omgivende vandige medium eller grenseflatene mellom hydrofilt og hydrofobt domene inne i den kubiske fase, i avhengighet av om den kubiske fase er mono- eller bi-kontinuerlig og naturen (hydrofil, hydrofob eller amfifil) av den bioaktive forbindelse .
Fininnstillinger av frigivelsestakten i en hvilken som helst type av kubisk fase kan gjøres ved tilsetning av glyserol, etylenglykol, propylenglykol eller lignende amfifil substans med lav molekylvekt.
En annen teknikk med anvendelse av amfifile molekyler for innkapsling av biologisk aktive materialer for styrte fri-givelses formål er beskrevet i U.S. Patentskrifter 4.016.100, 4.145.410, 4.235.871 og 4.241.046. I disse anvendelser er aggregater av andre strukturer involvert og videre har de alle felles at amfifil substans-vannpreparatene fra disse metoder er termodynamisk ustabile (dispersjoner, emulsjoner og vesikulære skum) og består av minst to faser. Den foreliggende oppfinnelse er derfor fundamentalt forskjellig fra disse, da de styrte-frigivelsesmatrikser eller barrierer fremstilt ved den foreliggende teknikk vil være termodynamisk stabile enfase-blandinger. På grunn av den regelmessige struktur, med eksakte krystallografiske nettverk tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et høyt reproduserbart styrt frigivelsessystem i motsetning til oppløsninger som involverer polymerer.
Betegnelsene "biologisk aktivt material" eller "bioaktivt material" angir en forbindelse eller blanding som når den er tilstede i en effektiv mengde, kan reagere med og/eller påvirke levende celler og organismer, og kan omfatte for eksempel kombinasjoner med pesticider eller sporelementer.
Betegnelsen "flytende krystallinsk fase" som anvendt heri betegner en mellomprodukttilstand mellom faste krystaller og isotrope væsker, karakterisert ved langavstandsmønster og kortavstandsegenskaper som ligger nær de tilsvarende for en enkel væske eller oppløsning (H. Keller og R. Hatz i "Handbook of Liquid Crystals", Verlag Chemie. Weinheim (1980)). Betegnelsene "kubisk flytende krystallinsk fase" og "kubisk fase" som anvendt heri betyr en termodynamisk stabil, viskøs og optisk isotrop fase fremstilt av i det minste en eller flere amfifile substanser og vann. Den kubiske fase kan utvetydig identifiseres fra røntgen-diffraksjonsmønsteret.
Andre termodynamisk stabile optisk anisotrope faser i likhet med de kubiske er heksagonale og reverserte heksagonale flytende krystallinske faser fremstilt av i det minste en eller flere amfifile substanser og vann.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er nyttig for fremstilling av flytende krystallinske faser, spesielt kubiske faser, som i sin tur nyttig anvendes ved en lang rekke forskjellige prosesser. De kubiske flytende krystallinske faser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan således for eksempel anvendes for innkapsling av pesticider, feromoner, forbindelser for vedvarende sakte frigivelse for påvirkning av veksten av planter og lignende.
En forløper for den kubiske fase, i form av en væske eller et faststoff, kan også anvendes. Når den anvendes i flytende forløperform kan en dispersjon av fasen fremstilles som kan anvendes som et spraypreparat egnet for inhalering.
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør oppløsning eller dispersjon av et bioaktivt material i en kubisk flytende krystall sammensatt av vann og en eller flere amfifile forbindelser eller fremstilling av en kubisk fase hvori det bioaktive material foreligger som en integrert del. I det siste tilfellet kan den kubiske fase bare dannes i nærvær av det bioaktive material. Når det bioaktive material anvendes bare i små mengder er dets oppløsning i en kjent kubisk fase en mer typisk metode. I mange tilfeller kan man i samsvar med oppfinnelsen ved fremstilling av styrte frigivelsesblandinger gjøre bruk av foreliggende kunnskap om faseopptreden av amfifile systemer. For å ha en basis for flere anvendelser ble det noe detaljert studert prøver sammensatt av monoolein, eggeplommelecitin, vann og glyserol. Ved å velge en passende sammensetning i dette system er det funnet mulig å inkludere passende mengder av et stort antall bioaktive materialer i den kubiske fase og også styre frigivelsestakten.
Videre er det i en rekke sammenhenger også nyttig å anvende kubiske faser i andre systemer. Hvis i et slikt tilfelle fasediagrammet ikke er tilgjengelig eller i det ovennevnte tilfellet, hvor forekomsten av en kubisk fase kan være avhengig av det anvendte bioaktive material, er da noen faseunder-søkelser en forutsetning for utøvelse av oppfinnelsen.
Spesielt må det omtrentlige eksistensområde av den kubiske fase (konsentrasjoner og temperatur) og fasene som forekommer ved et høyere (og i avhengighet av anvendelsesmåten leilighetsvis også lavere) vanninnhold bestemmes. Disse undersøkelser involverer visuelle iakttagelser, men spesielt iakttagelser i et polarise-ringsmikroskop og andre metoder. Lawinkel-røntgendiffrak-sjonsteknikk behøves for differensieringen mellom forskjellige typer av kubiske faser. Under arbeidet med denne oppfinnelse ble det funnet spesielt fordelaktig å anvende kjernemagnetisk (NMR) spektroskopi for hurtig å detektere faseopptreden for et nytt system. Spesielt <2>H NMR, ved å arbeide med deuteriumhol-dig vann, kunne meget effektivt sondre mellom enkle- og forskjellige multifaseregioner og også karakterisere graden av anisotropi i en flytende krystallinsk fase og således gi strukturinformasj on.
Frigivelsestaktene for bioaktive materialer i oppfinnelsens sammenheng kan som tidligere beskrevet bestemmes enten ved hjelp av en erosjonsprosess eller en molekylær diffusjonspro-sess eller en kombinasjon av begge. Når en molekylær diffu-sjonsprosess er taktbegrensende kan nyttig informasjon om de faktorer som bestemmer frigivelsestakten oppnås ved selvdiffusjonsstudier. Slike selvdiffusjonsmålinger er meget nyttige ved å forutsi hvordan og hvilke faktorer bør modifiseres for å oppnå en nødvendig frigivelsestakt. Selvdiffusjonsstudier i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er foretatt både under anvendelse av den klassiske pulserende feltgradient kjernemagnetisk resonansspinnekkometode (E.O. Stejskal og J.E. Tanner, J. Chem. Phys., 42, 288 (1965)) og den nye Fourier transform pulserende gradient spinnekkoteknikk (P. Stilbs, J. Colloid Interface Sei., 87, 385 (1982)). For å illustrere de typer virkninger som påtreffes kan noen av disse resultater nevnes. For en kubisk fase av en olje-i-vann dråpetype i et kationisk overflateaktivt middel-vannsystem bestående av ca. 50% kationisk overflateaktivt middel og ca. 50% vann er selvdiffusjonen av hydrofil komponent ca. 70 ganger hurtigere enn selvdiffusjonen av hydrofob komponent. For en annen kubisk fase av nettverkbikontinuerlig type, i det samme system og bestående av ca. 80% kationisk overflateaktivt middel og ca. 20% vann, er selvdiffusjonen av hydrofil komponent ca. åtte ganger så hurtig som for den hydrofobe komponent. For et antall kubiske faser oppbygget av anionisk overflateaktivt middel, forskjellige hydrokarboner eller derivater derav og vann kan selvdiffusjonskoeffisienter av størrelsesorden 10-12 m2s-<1> oppnås og styres.
De etterfølgende eksempler beskriver de styrte frigivel-sesegenskaper av systemet monoolein-eggeplommelecitin-vann under anvendelse av et vannoppløselig fargestoff (metylenblått) som en modell for det bioaktive material idet det vises til de vedføyde tegninger hvori: Fig. 1 viser fasediagrammet av det ternære system monoolein- eggeplommelecitin-vann ved omtrent 40°C, Fig. 2 viser mengden av fargestoff frigitt versus kvadrat-roten av tiden for systemet monoolein-vann (inklusive fargestoff) ved 37°C, Fig. 3 viser mengden av fargestoff frigitt versus kvadrat-roten av tiden for systemet monoolein-eggeplommelecitin-vann (inklusive fargestoff) ved 37°C, og Fig. 4 viser mengden av fargestoff frigitt versus kvadrat-roten av tiden for systemet monoolein-glyserol-vann (inklusive fargestoff) ved 37°C.
Et i mange henseender utmerket eksempel på et amfifilt system som viser fordelene ved den foreliggende oppfinnelse er trekomponentsysternet monoolein-eggeplommelecitin-vann. Dets fasediagram er ikke fullstendig kjent, men den kubiske fase er godt etablert, som sett i fig. 1. En fordel med dette system er det forhold at alle komponenter forekommer som naturlige deltagere i både dyr og planter, som blant annet gjør dem attraktive for farmasøytisk anvendelse. Videre tilbyr systemet mange muligheter for styrte frigivelsespreparater med forskjellige egenskaper. Ved f.eks. å variere de relative mengder av monoolein og eggeplommelecitin kan det dannes kubiske faser av den ikke-eroderbare (lavt lecitininnhold) eller eroderbare (høyt lecitininnhold) type. Systemet tillater også glyserol, etylenglykol eller propylenglykol å bli innlemmet i vesentlige mengder uten å ødelegge den kubiske struktur. Glyserol foretrekkes av toksikologiske grunner og den virker som en meget effektiv frigivelsestaktmodulator. Når vann erstattes av glyserol dannes fremdeles den kubiske fase med bare en mindre økning i svelling.
EKSEMPEL 1
En kubisk flytende krystallinsk fase dannes ved å blande
0,6 g monoolein (Nu-chek-prep Inc., USA) og 0,4 g av en 2,8 mM vandig oppløsning av metylenblått. Frigivelsen av fargestoffet i 100 ml vann ble studert ved 37°C ved å overvåke den økende absorpsjon ved 664 nm. Denne resulterende fri-givelseskurve er vist i fig. 2 som gir mengden av fargestoff frigitt versus kvadratrot av tiden. Som det sees i figuren er kurven lineær mellom omtrent 20 minutter og 24 timer som kunne forventes for et frigivelsespreparat av matrikstypen ("Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker Inc. (1978)). Som et alternativ til det. ovennevnte monoolein ble det anvendt et industrielt destillert produkt.
EKSEMPEL 2
Fig. 3 viser frigivelsesprofilen for en kubisk fase hvor eggeplommelecitin ble innlemmet. Sammensetningen av den kubiske fase var (monoolein/eggeplommelecitin/fargestoff-oppløsning) (48,0/12,0/40,0) (vekt/vekt). Figuren viser klart at frigivelsesprofilen kan endres ved tilsetning av eggeplommelecitin.
EKSEMPEL 3
Fig. 4 viser tilsvarende frigivelseskurver for.kubisk fase hvor noe vann ble erstattet med glyserol. Sammensetningene av de to kubiske faser er (monoolein/glyserol/fargestoffoppløs-ning) (vekt/vekt): A = (60,0/4,0/36,0)
B = (60,0/10,0/30,0)
Det er tydelig fra fig. 4 at endog en liten mengde glyserol har en stor virkning på frigivelsestakten for metylenblått.
De etterfølgende tre eksempler viser hvorledes man fremstiller kubiske flytende krystallinsxe faser med forskjellige forbindelser, enten oppløst eller dispergert:
EKSEMPEL 4
0,6 g monoolein ble blandet med 0,4 g av 7,5% (vekt/vekt) vandig oppløsning av terbutalinsulfat i en ampulle som ble forseglet. Etter 24 timer ved 40°C ble det oppnådd en glassklar kubisk flytende krystallinsk fase. Det er også mulig å erstatte opp til 15% (vekt/vekt) av vannet med glyserol og fremdeles oppnå den kubiske fase.
EKSEMPEL 5
0,6 g monoolein ble blandet med 0,4 g vann og 0,5 mg østriol. Ampullen ble forseglet og etter omtrent 24 timer ved 40°C ble det oppnådd en glassklar kubisk flytende krystallinsk fase.
EKSEMPEL 6
0,6 g monoolein ble blandet med 0,4 g vann og 0,2 g 2-amino-1-fenylpropanol-hydroklorid. Blandingen ble anbragt ved 40°C i omtrent 24 timer og den oppnådde mettede kubiske fase (med hensyn til 2-amino-l-fenylpropanolhydroklorid) ble oppvarmet ved 100°C i omtrent ti minutter og deretter rystet kraftig
under avkjøling for å dispergere resten av den angitte substans i den kubiske fase.
Det følgende eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av monoolein og eggeplommelecitin på et molekylært nivå. Denne blanding kan anvendes sammen med nitroglyserol og vann til å danne en kubisk fase egnet for transdermal styrt frigivelse.
EKSEMPEL 7
En blanding av 90 g monoolein og 30 g eggeplommelecitin oppløses i 800 g etanol, 95% (volum/volum). Løsningsmiddelet avdampes for å oppnå en molekylær blanding av lipidene. 6%
(vekt/vekt) nitroglyserol oppløses i en glyserol-vann 1:1 (vekt/vekt) blanding og 80 g av denne oppløsning tilsettes til de 120 g lipidblanding oppnådd ovenfor. Likevekt er oppnådd når en glassklar gellignende fase er oppnådd. Denne fase er egnet for transdermal styrt frigivelse av nitroglyserol fra et depotplaster i området 0,1 til 5 mg nitroglyserol absorbert pr. time.
Det etterfølgende eksempel beskriver hvorledes den kubiske flytende krystallinske faseforløper kan anvendes for å beskytte en pasient mot dårlig smak og beskytte en substans mot nedbrytning i maven.
EKSEMPEL 8
Benzylpenicillin presses til tabletter på 0,3 g i samsvar med konvensjonell tekrikk. Tablettene overtrekkes med monoolein i en etanoloppløsning under anvendelse av et fluidisert lag og belegges så med en tynn sukkerfilm. Et slikt belegg vil også gi en total beskyttelse mot smaksforstyrrelser som skyldes penicillin i munnen, og en styrt frigivelsesfunksjon slik at benzylpenicillinet er beskyttet mot sur nedbrytning i maven mens det derimot avdekkes for absorpsjon i tynntarmen på grunn av oppløseliggjøring av belegget ved hjelp av gallesyrene i gallen.
Galaktoyldiglycerider kan isoleres fra planter eller fremstilles syntetisk og monogalaktoyldiglycerider danner reverserte heksagonale faser med en hvilken som helst mengde vann over 5% (vekt/vekt). Det etterfølgende eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av heksagonal flytende krystallinsk fase fra galaktoyldiglycerider.
EKSEMPEL 9
Vann mettes med acetylsalisylsyre og 20 g av denne oppløsning tilsettes til 80 g monogalaktoyldiglycerid isolert fra hvetelipider ved hjelp av kolonnekromatografering. Hvete-lipidene oppnås lett ved etanolekstraksjon av hvetemel eller hvetegluten. Etter noen døgn er likevekt oppnådd indikert ved det homogene utseendet i polarisjonsmikroskopet.
EKSEMPEL 10
Sprayinhalator i form av en forløper av en kubisk fase.
Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en forløper av den kubiske fase i flytende form som er egnet for sprayinhalering.
En mettet oppløsning av insulin i vann fremstilles. 10%
(vekt/vekt) av denne oppløsning tilsettes til 90 % (vekt/vekt) flytende monolinolein. Den resulterende væske forstøves til en aerosol ved hjelp av konvensjonell sprayteknikk for inhalering.
Det ovenfor beskrevne system tilveiebringer en mulighet for absorpsjon av nativt insulin for diabetes. Insulin beholder sin native konformasjon baue i den flytende fase anvendt til å gi aerosolen såvel som i den kubiske fase dannet ved kontakt mellom dråpene og vann i slimhinnelaget hvor absorpsjon foregår.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av flytende krystaller med styrt frigivelse av et biologisk aktivt material, karakterisert ved at det biologisk aktive material kombineres med ett eller flere lipider valgt fra monoglyserider, fosfolipider eller galaktolipider, under dannelse av en kubisk, heksagonal eller reversert heksagonal flytende krystallinsk fase i kontakt med i det minste en væske valgt fra vann, glyserol, etylenglykol og propylenglykol i mengder nødvendige for å danne den nevnte flytende krystallinske fase, idet disse mengder bestemmes ut fra fasediagrammer, visuelle iakttagelser, røntgenspektroskopi eller NMR-teknikk.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som monoglyserid anvendes monoolein og/eller monolinolein.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som fosfolipid anvendes fosfatidylcholiner, foretrukket fra eggeplomme.
4. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1 - 3, karakterisert ved at det anvendes et vektforhold mellom fosfolipider og monoglyserider i området fra 0/1 - 3/1.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at vanninnholdet i en forhåndsfremstilt kubisk flytende krystallinsk fase holdes i området fra 5 % (vekt/vekt) til 50 % (vekt/vekt).
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at glyserolinnholdet i den kubisk flytende krystallinske fase holdes i området fra 0 til 50 % (vekt/vekt).
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det for dannelse av en reversert heksagonal flytende krystallinsk fase anvendes galaktoyldiglyserider.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som forløper for en kubisk fase anvendes en flytende omvendt micellær fase bestående av monolineolein og vann, idet vanninnholdet ligger mellom 0 og 10 % (vekt/vekt).
NO843023A 1982-11-26 1984-07-25 Fremgangsm}te for fremstilling av flytende krystaller medstyrt frigivelse av et biologisk aktivt material NO173315C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8206744A SE8206744D0 (sv) 1982-11-26 1982-11-26 Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
PCT/SE1983/000411 WO1984002076A1 (en) 1982-11-26 1983-11-25 Method of preparing controlled-release preparations for biologically active materials and resulting compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843023L NO843023L (no) 1984-07-25
NO173315B true NO173315B (no) 1993-08-23
NO173315C NO173315C (no) 1993-12-01

Family

ID=20348752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843023A NO173315C (no) 1982-11-26 1984-07-25 Fremgangsm}te for fremstilling av flytende krystaller medstyrt frigivelse av et biologisk aktivt material

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5151272A (no)
EP (1) EP0126751B2 (no)
JP (1) JPS60500256A (no)
AT (1) ATE33938T1 (no)
AU (2) AU2339684A (no)
DE (1) DE3376467D1 (no)
DK (1) DK166752B1 (no)
FI (1) FI83036C (no)
NO (1) NO173315C (no)
SE (1) SE8206744D0 (no)
WO (1) WO1984002076A1 (no)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
IL79114A (en) * 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
US6759057B1 (en) 1986-06-12 2004-07-06 The Liposome Company, Inc. Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
CA1320130C (en) * 1986-06-12 1993-07-13 Alan L. Weiner Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
US5371109A (en) * 1986-07-01 1994-12-06 Drilletten Ab Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
GB8906234D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Albright & Wilson Agrochemical suspensions
US5196201A (en) * 1989-10-20 1993-03-23 Bioapatite Ab Implant material composition, preparation thereof as well as uses thereof and implant product obtainable therefrom
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
FR2681781A1 (fr) 1991-09-30 1993-04-02 Oreal Composition cosmetique anhydre de maquillage comprenant une phase grasse et procede de traitement cosmetique utilisant cette composition.
ES2133391T3 (es) * 1991-10-04 1999-09-16 Gs Dev Ab Particulas, metodo para preparar dichas particulas y usos de las mismas.
WO1993006921A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Gs Biochem Ab Particles, method of preparing said particles and uses thereof
CA2082561A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Francis J. Leng Antiperspirant materials and compositions
SE9200951D0 (sv) * 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical composition containing a defined lipid system
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
WO1995005176A1 (en) * 1993-08-18 1995-02-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
ES2158084T3 (es) * 1994-02-04 2001-09-01 Lipocore Holding Ab Preparaciones vehiculo lipofilicas.
CZ285795B6 (cs) * 1994-02-04 1999-11-17 Scotia Lipidteknik Ab Emulse oleje ve vodě, její použití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
DE69528355T2 (de) * 1994-02-04 2003-05-15 Lipocore Holding Ab Stockholm Doppelschicht-zusammensetzungen aus digalactosyldiacylglycerol enthaltendem galactolipid
FR2720937B1 (fr) * 1994-06-08 1997-03-28 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique sous forme de dispersion, aqueuse et stable, de particules de gel cubique à base de phytantriol et contenant un agent tensioactif à chaîne grasse en tant qu'agent dispersant et stabilisant.
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
SE518619C2 (sv) * 1994-12-09 2002-10-29 Gs Dev Ab Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin
FR2726762B1 (fr) * 1994-11-10 1997-01-17 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique sous forme d'une dispersion d'une phase huileuse dans une phase aqueuse stabilisee a l'aide de particules de gel cubique et son procede d'obtention
FR2738565B1 (fr) * 1995-09-13 1997-11-28 Dior Christian Parfums Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
CO4910145A1 (es) 1996-10-01 2000-04-24 Smithkline Beecham Corp Uso
CA2267248A1 (en) * 1996-10-01 1998-04-09 Smithkline Beecham P.L.C. Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms
US6638621B2 (en) * 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
BR9806238A (pt) 1997-09-09 2005-07-12 Select Release L C Partìculas revestidas: processos de obtenção e uso
EP0948902A1 (fr) * 1998-03-13 1999-10-13 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition alimentaire contenant une phase mésomorphe de monoglycéride
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
CA2378401A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin Implantable active ingredient depot
WO2001025223A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
GB0001449D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
US6465002B1 (en) 2000-03-13 2002-10-15 Brown University Research Foundation Liquid crystalline polymers
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
AU2001249214A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides
US20020153508A1 (en) * 2000-06-29 2002-10-24 Lynch Matthew Lawrence Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation
DE10057770A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Beiersdorf Ag Hautpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen ,
DE10057769A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Beiersdorf Ag Haarpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen
EP1345589B1 (en) * 2000-11-29 2007-06-27 Lyotropic Therapeutics, Inc. Solvent systems for pharmaceutical agents
US6936187B2 (en) 2001-02-21 2005-08-30 Matthew Lawrence Lynch Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use
US6656385B2 (en) * 2001-02-21 2003-12-02 The Procter & Gamble Company Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use
DE10127406A1 (de) * 2001-06-06 2002-12-12 Xzillion Gmbh & Co Kg Verfahren zur elektrophoretischen Trennung von Proben
CA2466432A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
US20040022820A1 (en) * 2001-11-28 2004-02-05 David Anderson Reversed liquid crystalline phases with non-paraffin hydrophobes
AU2003231234A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Children's Hospital Medical Center Simulated vernix compositions for skin cleansing and other applications
US20040018237A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
DE10251963A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform
US20050119340A1 (en) * 2003-06-13 2005-06-02 David Anderson Treatment methods with low-dose, longer-acting formulations of local anesthetics and other agents
JP2007504256A (ja) * 2003-09-01 2007-03-01 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 生物活性剤の送達のための組成物及び方法
US7713440B2 (en) * 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
KR20050081092A (ko) * 2004-02-12 2005-08-18 한국과학기술연구원 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법
SE0401942D0 (sv) * 2004-07-28 2004-07-28 Lipopeptide Ab New antimicrobial peptide complexes
US8124127B2 (en) 2005-10-15 2012-02-28 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US20060067977A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Atrium Medical Corporation Pre-dried drug delivery coating for use with a stent
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036970A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US20070059350A1 (en) * 2004-12-13 2007-03-15 Kennedy John P Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
US8535709B2 (en) * 2004-12-13 2013-09-17 Southeastern Medical Technologies, Llc Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
US20060127437A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Misty Anderson Kennedy Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids
EP1835933A4 (en) 2005-01-04 2015-01-07 Yeda Res & Dev HSP60, PEPTIDES HSP60 AND T-CELL VACCINES FOR IMMUNOMODULATION
US7125954B2 (en) * 2005-01-27 2006-10-24 General Electric Company Method for producing polyether polymers
US20090068207A1 (en) * 2005-04-15 2009-03-12 Vascular Biogenics Ltd. Compositions Containing Beta 2-Glycoprotein I-Derived Peptides for the Prevention and/or Treatment of Vascular Disease
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
CZ2006697A3 (cs) * 2006-11-07 2008-05-21 Zentiva, A. S. Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému
US20100279934A1 (en) * 2008-01-02 2010-11-04 Kringle Pharma, Inc. Topical compositions for delivery of proteins and peptides
EP2393472B1 (en) 2008-12-05 2019-06-05 NanoMed Holdings Pty Ltd Amphiphile prodrugs
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN103547258B (zh) 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
US9585959B2 (en) 2011-12-05 2017-03-07 Camurus Ab Robust controlled-release formulations
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
WO2014056939A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Universität Zürich Lipidic biomaterials for encapsulation and triggered release
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US10722462B2 (en) 2014-12-10 2020-07-28 Council Of Scientific And Industrial Research Discontinuous reverse micellar composition in cubic FD3M phase for sustained release of therapeutic drugs
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
WO2024068672A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Universität Bern Structured lipid compositions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4115313A (en) * 1974-10-08 1978-09-19 Irving Lyon Bile acid emulsions
US4217344A (en) * 1976-06-23 1980-08-12 L'oreal Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres
US4086257A (en) * 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
JPS5356315A (en) * 1976-11-01 1978-05-22 Eisai Co Ltd Emulsified solution of fat soluble drugs
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS54122719A (en) * 1978-03-16 1979-09-22 Sankyo Co Ltd Carcinostatic agent for oral administration
US4377567A (en) * 1978-10-02 1983-03-22 The Procter & Gamble Company Lipid membrane drug delivery
US4241046A (en) * 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
IT1129711B (it) * 1980-01-23 1986-06-11 Montedison Spa Formulazioni solide contenenti ferormoni
US4342826A (en) * 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
JPS574913A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Green Cross Corp:The Urokinase preparation for oral administration
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
JPS5775916A (en) * 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Coenzyme q pharmaceutical and its preparation
JPS5793909A (en) * 1980-12-03 1982-06-11 Sankyo Co Ltd Carcinostatic pharmaceutical having directivity to specific internal organ and its preparation
JPS5716818A (en) * 1981-04-25 1982-01-28 Green Cross Corp:The Steroid fatty emulsion
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4789633A (en) * 1984-04-19 1988-12-06 University Of Tennessee Research Corporation Fused liposome and acid induced method for liposome fusion
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5262164A (en) * 1989-11-17 1993-11-16 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO173315C (no) 1993-12-01
US5753259A (en) 1998-05-19
FI83036C (fi) 1991-05-27
FI83036B (fi) 1991-02-15
NO843023L (no) 1984-07-25
FI842983A0 (fi) 1984-07-26
EP0126751A1 (en) 1984-12-05
SE8206744D0 (sv) 1982-11-26
EP0126751B1 (en) 1988-05-04
WO1984002076A1 (en) 1984-06-07
DK166752B1 (da) 1993-07-12
AU1819388A (en) 1988-10-27
FI842983A (fi) 1984-07-26
DE3376467D1 (en) 1988-06-09
ATE33938T1 (de) 1988-05-15
DK362284D0 (da) 1984-07-24
AU2339684A (en) 1984-06-18
DK362284A (da) 1984-07-24
AU615453B2 (en) 1991-10-03
EP0126751B2 (en) 1993-01-20
JPS60500256A (ja) 1985-02-28
US5151272A (en) 1992-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173315B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av flytende krystaller medstyrt frigivelse av et biologisk aktivt material
Putri et al. Optimization of mixing temperature and sonication duration in liposome preparation optimasi suhu pencampuran dan durasi sonikasi dalam pembuatan liposom
DE2954558C2 (no)
Müller-Goymann Physicochemical characterization of colloidal drug delivery systems such as reverse micelles, vesicles, liquid crystals and nanoparticles for topical administration
DE69318503T2 (de) Ein definiertes lipidsystem enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69535297T2 (de) Zubereitung multivesikulärer liposomen zur gesteuerten freisetzung von wirkstoffen
JP2789342B2 (ja) 化学的配合物
DE2818655C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Gemischs von potentiellen Liposomen, durch dieses Verfahren erhaltenes Gemisch sowie Verfahren zur Herstellung eines wäßrigen Liposompräparats
DE69929313T2 (de) Verfahren und zusammensetzungen zur verabreichung von taxanen
JP2004526830A (ja) 官能化されたキュービック液晶相物質並びにその調製方法及び使用方法
US3772446A (en) Process for preparing an aqueous alpha-mono-glyceride ointment base and product thereof
Al-Rohaimi Comparative anti-inflammatory potential of crystalline and amorphous nano curcumin in topical drug delivery
JP3187622B2 (ja) リポソーム
Sailaja et al. Formulation of mefenamic acid loaded transfersomal gel by thin film hydration technique and hand shaking method
Agrawal et al. Preparation and characterization of reverse micelle based organogels of piroxicam
DE69903436T2 (de) Polyionische hydrogele auf der basis von chitosan und xanthangummi zur stabilisierung und kontrollierter freisetzung von vitaminen
JP2010504290A (ja) アラビアゴム含有エマルション
DE60133550T2 (de) Neue dispergierbare kolloidale Calixarene-Systeme in Form von Nanoteilchen
WO1989000077A1 (en) Lecithin gel
JPS60258110A (ja) 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液
DE69229969T2 (de) Methode zur bildung von liposomen und zusammensetzungen zur deren herstellung
CA1247881A (en) Method of preparing controlled-release preparations for biologically active materials and resulting compositions
CA2048471C (en) Water-containing liposome system
KR100867679B1 (ko) 천연 액정조성물 및 이를 포함하는 화장료 조성물
KR101599398B1 (ko) 비오카닌 ａ를 함유한 라멜라형 비수계 액정상 캡슐기재 조성물 및 이를 이용한 화장료 조성물