AT361896B

AT361896B - Dispersion von kuegelchen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: AT361896B
Application number: AT313379A
Authority: AT
Inventors: Guy Ing Vanlerberghe; Rose-Marie Ing Handjani
Original assignee: Oreal
Priority date: 1975-06-30
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1981-04-10
Also published as: ATA313379A

Description

Es ist bekannt, dass gewisse Lipide die Eigenschaft besitzen, in Anwesenheit von Wasser mesomorphe Phasen zu bilden, deren Anordnungszustand bzw. Aufbau zwischen dem kristallinen und dem flüssigen Zustand liegt. Es ist bekannt, dass gewisse Lipide die mesomorphe Phasen bilden können, in wässeriger Lösung quellen können, wobei in dem wässerigen Milieu dispergierte Kügel- chen entstehen, die aus multimolekularen Schichten und vorzugsweise aus bimolekularen Schichten mit einer Dicke von 0,3.10- bis 1.10- mm bestehen (vgl. insbesondere Bangham, Standish und Watkins, J. Mol. Biol., 13, 238 [1965]).

Bisher war es nur möglich, Lipidkügelchen, die aus konzentrischen Blättchen bzw. Lamellen bestehen, unter Anwendung von Lipiden herzustellen, die eine ionische hydrophile Gruppe und eine lipophile Gruppe aufweisen, und die beschriebenen Herstellungsverfahren führen zu Kügelchen mit einem mittleren Durchmesser unter 10-4 mm. Das Herstellungsverfahren für diese Kügelchen besteht darin, eine Dispersion zu bilden, deren disperse Phase die zur Bildung der Kügelchen geeignete lipide Substanz enthält und diese Dispersion einer Ultraschallbehandlung zu unterziehen. Zur Erzielung der einer Ultraschallbehandlung zu unterziehenden Dispersion kann man zunächst an einer Wand bzw.

Fläche durch Verdampfen einen dünnen Film der zu dispergierenden lipiden Substanz bilden, anschliessend die kontinuierliche Phase der zu bildenden Dispersion in Kontakt mit der so überzogenen Fläche bringen und schliesslich rühren bzw. bewegen, um die der Ultraschallbehandlung zu unterziehende Dispersion zu erhalten. Gemäss einem andern in der FR-PS Nr. 2. 221. 122 beschriebenen Verfahren kann man auch zur Herstellung der der Ultraschallbehandlung zu unterziehenden Dispersion das zur Bildung der Wände der Kügelchen bestimmte Lipid einer wässerigen Phase zuführen und anschliessend leicht erwärmen, und kräftig unter Schütteln rühren. Die aus konzentrischen Blättchen bzw. Lamellen bestehenden Kügelchen, die man so erhält und die einen maximalen Durchmesser von 10- mm aufweisen, werden im allgemeinen Liposome genannt.

Man hat auch bereits empfohlen, Liposome zum Einschluss von wässerigen Lösungen zu verwenden, die in den zwischen den Lipiddoppelschichten enthaltenen wässerigen Räumen aktive Substanzen enthalten und so die eingekapselten Substanzen gegen Einwirkungen von aussen zu schützen (vgl. insbesondere Sessa und Weismann, J. Lipid Res., 9,310 [1968] und Magee und Miller, Nature, Vol. 235 [1972]). Da die Liposome variable Grössen im Bereich unter 10-4 mm aufweisen können, kann man ihr Penetrationsvermögen in den menschlichen Körper variieren, wodurch zahlreiche Anwendungen auf dem Gebiet der Pharmazie in Betracht gezogen wurden, umsomehr als es ihre äussere elektrische Ladung ermöglichen kann, ihr Fixierungsgebiet auszuwählen (Biochem. J.

[1971], 124, S. 58 P). Auf dem Gebiet der Kosmetik jedoch können durch die Anwendung von Kügelchen mit Durchmessern unter 10-mm Nachteile entstehen, da die Gefahr des Eindringens der Produkte durch die Haut besteht. Es ist daher ersichtlich, dass zumindest für diesen Anwendungszweck die Erzielung von Kügelchen aus konzentrischen Lipidblättchen bzw. Lamellen mit einem Durchmesser über 10-' mm wünschenswert wäre.

Darüber hinaus besitzen die bisher zur Erzielung von Liposomen bekannten Verfahren, die zwischen ihren konzentrischen Lipidblättchen aktive Substanzen einschliessen, beträchtliche Nachteile : in erster Linie wird die in der kontinuierlichen Phase der Dispersion, die man der Ultraschallbehandlung unterzieht, enthaltene aktive Substanz nur bis zu einem sehr geringen Ausmass zwischen die Lipidblättchen der Liposome eingeschlossen. dass sich zwischen den genannten Blättchen nur ein sehr geringer Teil der kontinuierlichen Phase der Dispersion eingeschlossen befindet. Wünscht man die Einkapselungs-Liposome zu isolieren, so ist es notwendig, die Dispersion, die man einer Ultraschallbehandlung unterzogen hat, über eine Trennkolonne vom Typ "Sephadex" zu leiten, wobei man die Liposome in Form einer äusserst verdünnten Dispersion wieder erhält.

Hieraus ergibt sich einerseits, dass es praktisch nicht möglich ist, mit bekannten Verfahren eine grosse Konzentration an Liposomen zu erhalten und anderseits, dass die aktive Substanz nur zu einem geringen Ausmass umkapselt ist, und beim Eluieren der Trennkolonne verloren geht, ohne dass es praktisch möglich ist, sie in einfacher Weise wiederzugewinnen, wodurch sich die Gestehungskosten der in die Liposome eingeschlossenen aktiven Substanzen stark erhöhen. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem Herstellungsverfahren für Kügelchen aus konzentrischen Blättchen bzw. Lamellen, das die Herstellung einer hohen Konzentration an Kügelchen mit einem verringerten Verlust an zwischen den Blättchen bzw. Lamellen der Kügelchen eingekapseltem Produkt ermöglicht.

Darüber hinaus ist es bei den bisher bekannten Herstellungsverfahren von Liposomen bekannt, dass man nur gewisse wohlbestimmte Kategorien von Lipiden verwenden kann : so wurde bisher die Verwendung von Phospholipiden, Lipiden mit einer hydrophilen ionischen und einer lipophilen Gruppe und von ungesättigten Fettsäuren vorgeschlagen.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung von Dispersionen von Kügelchen mit einem Durchmesser
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die aus Lipidkügelchen gebildet wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine wässerige Dispersion von Kügelchen. in denen mole- kular aufgebaute Schichten von in Wasser dispergierbaren ionischen Lipiden der allgemeinen For- mel
X - Y, (I) in welcher X eine ionische hydrophile Gruppe und Y eine lipophile Gruppe mit einer oder zwei
Kette (n) mit 12 bis 30 C-Atomen, insbesondere eine Lauryl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Oleyl-, Iso- stearyl-, Lanolyl- oder Alkylphenylkette mit 6 bis 24 C-Atomen bedeutet, eine wässerige Phase umschliessen, welche vorzugsweise ein kosmetisches oder pharmazeutisches Produkt enthält, die da- durch gekennzeichnet ist, dass die ionischen Lipide ein solches Lipophil/Hydrophil-Verhältnis aufweisen, dass das Lipid in der einzukapselnden wässerigen Phase unter Bildung einer lamellenartigen Phase quillt,

die Kügelchen einen Durchmeser von 1. bits 50.10 mm aufweisen und die hydrophile Gruppe X amphoteren Charakter hat und dass X-Y eine Assoziation von zwei organischen Ionen mit langer Kette und umgekehrtem Vorzeichen darstellen kann, sowie die kontinuierliche Phase der Dispersion vorzugsweise isoosmotisch mit der eingekapselten wässerigen Phase ist. wobei der Gewichtsanteil der Kügelchen, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Phase der Dispersion zwischen 0, 01 und 0, 5 liegt.

Weiters hat die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung derartiger Dispersionen zum Gegenstand, wobei mindestens ein in Wasser dispergierbares Lipid der allgemeinen Formel (I) mit der in die Kügelchen einzukapselnden wässerigen Phase in Kontakt gebracht wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Lipophil/Hydrophil-Verhältnis der Lipidverbindung so gewählt wird, dass das Lipid in der einzuschliessenden wässerigen Phase unter Bildung einer lamellenartigen Phase gequollen wird, worauf die Substanzen bis zur sicheren Vermischung und Erzielung einer lamellenartigen Phase gerührt bzw. bewegt werden, eine Dispergierflüssigkeit in überschüssiger Menge zur erhaltenen Menge der lamellenartigen Phase hinzugefügt und anschliessend während einer Zeit von 15 min bis 4 h kräftig bewegt oder geschüttelt wird.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge der einzukapselnden wässerigen Phase, die in Kontakt mit den Lipiden gebracht wird, und der Menge der die lamellenartige Phase bildenden Lipide 0, 1 bis 3. das Gewichtsverhältnis der Menge an zugefügter Dispersionsphase und der Menge an lamellenartiger Phase, die dispergiert werden soll, bei 2 bis 100. Die Dispersionsphase und die einzuschliessende wässerige Phase sind vorzugsweise isoosmotisch, die Dispersionsphase kann vorteilhaft eine wässerige Lösung sein, das Bewegen bzw. Rühren wird als letzte Phase des Verfahrens mittels eines Schüttlers durchgeführt und das Verfahren bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchgeführt, wenn das Lipid bei Raumtemperatur fest ist.

Zur Bildung der Lamellenphase kann man ein einziges Lipid oder eine Mischung von Lipiden verwenden. Das oder die Lipid (e), das bzw. die man verwendet, weist bzw. weisen eine lange lipophile Kette mit 12 bis 30 C-Atomen auf, die gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder linear
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wählen.

Ist die hydrophile Gruppe des die lamellenartige Phase bildenden Lipids eine ionische Gruppe, so kann man vorzugsweise als hydrophile Gruppe eine amphotere Verbindung mit zwei lipophilen Ketten oder eine Assoziation von zwei organischen Ionen mit langer Kette, mit umgekehrten Vorzeichen, wählen.

Man kann eine einzukapselnde wässerige Phase verwenden, die aktive Substanzen jeglicher
Art und insbesondere Substanzen enthält, die von Interesse auf dem pharmazeutischen oder Nah- rungsmittelgebiet sind oder Substanzen mit einer kosmetischen Wirksamkeit. Die aktiven Substanzen können beispielsweise, im Falle der Kosmetik, Produkte sein, die zur Pflege der Haut oder der
Haare bestimmt sind, beispielsweise Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit,
Pyrrolidoncarbonsäure und ihre Salze ; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyaceton, Erythrulo- se, Glycerinaldehyd, die y-Dialdehyde, wie der der Weinsäure entsprechende Aldehyd (wobei diese
Produkte gegebenenfalls zusammen mit Farbstoffen vorliegen können) ; wasserlösliche Sonnenschutzmit- tel ;

Antitranspirationsmittel, desodorisierende Mittel, adstringierende Mittel, erfrischende, tonisie- rende, narbenbildende, keratolytische, enthaarende Produkte ; wässerige Riechstoffe, Extrakte von tierischen oder pflanzlichen Geweben, wie Proteine, Polysaccharide. Amnionsflüssigkeiten ; wasserlös- liche Farbstoffe, Antischuppenmittel, Antiseborrhoemittel, Oxydationsmittel (Entfärbungsmittel), wie Wasserstoffperoxyd, Reduktionsmittel, wie Thioglykolsäure und deren Salze. Als pharmazeutisch wirksame Substanzen kann man nennen : Vitamine, Hormone. Enzyme (beispielsweise Dismutasesuper- oxyd), Vaccine, antiinflammatorische Mittel (z. B. Hydrocortison), Antibiotika, Bactericide.

Es ist ersichtlich, dass man die Lipide zur Einkapselung der gewünschten wässerigen Phase in stabiler Weise in Funktion der in der wässerigen Phase enthaltenen aktiven Substanzen wählt.

Zur Erzielung stabiler Kügelchen aus den die lamellenartige Phase bildenden Lipiden sollte eine ausreichende laterale bzw. Seitenkettenwirkung zwischen den Ketten der Lipide vorliegen, die Seite an Seite liegen, die Schichten oder Blättchen der Kügelchen bilden, so dass die Van-der-Waals-
Kräfte zwischen den Ketten eine ausreichende Kohäsion der Blättchen bzw. Lamellen sicherstellen.

Diese Bedingung ist für die Lipide mit den Charakteristika der vorstehend gegebenen allgemeinen
Definition des erfindungsgemässen Verfahrens ausreichend erfüllt. Die Lipide, die beim erfindungsge- mässen Verfahren verwendet werden können, gehören der Klasse der Emulgiermittel vom Typ Wasser- in-Öl an.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform ist die einzukapselnde wässerige Phase eine wässerige Lösung einer aktiven Substanz ; die aktiven Substanzen der einzukapselnden wässerigen Phase sind Produkte mit kosmetischer Wirkung ; die kontinuierliche Phase der Dispersion ist eine wässerige Phase ; der Gewichtsanteil der Kügelchen, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Phase der Dispersion liegt bei 0, 01 bis 0, 5 ; die kontinuierliche Phase der Dispersion ist vorteilhaft isoosmotisch mit der in die Kügelchen eingeschlossenen wässerigen Phase.

Die aktiven Substanzen, die in die Kügelchen der vorstehend definierten Arten von Dispersionen eingekapselt werden können, können variiert werden und entsprechen denen, die vorstehend zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens genannt wurden. Es ergibt sich hieraus, dass die Zusammensetzungen auf verschiedensten Gebieten, insbesondere in der Pharmazie und der Kosmetik, eingesetzt werden können.

Die zuletzt genannten wässerigen Dispersionen sind insbesondere interessant auf dem Gebiet der Kosmetik, da die Anwendung von Kügelchen mit grossen Dimensionen die Gefahren verringert, die sich durch das Eindringen der Präparate durch die Haut ergeben.

Es sei festgestellt, dass die Anwendung der erfindungsgemässen wässerigen Dispersionen in der Kosmetik einen beträchtlichen Vorteil im Hinblick auf die bekannte Anwendung von Emulsionen ergibt. Wünscht man in der Praxis Präparate anzuwenden, die gleichzeitig Fettkörper und Wasser enthalten, so ist es notwendig, zur Sicherstellung der Stabilität der Emulsion amphiphile Emulgiermittel zu verwenden. Es ist bekannt, dass bestimmte Emulgiermittel eine ziemliche Reizwirkung ausüben können, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden. Im Rahmen der Erfindung wurde gefunden, dass diese Wirkung der Emulgiermittel mit gegebener chemischer Struktur beträchtlich von der Form abhängt, in der sie angewendet werden.

So konnte bewiesen werden, dass eine Wasser/ÖlEmulsion aus 42% Perhydrosqualen, 8% Emulgiermittel und 50% Wasser eine starke Reizwirkung aus- übt, wohingegen eine wässerige Dispersion mit 8% des gleichen Emulgiermittels praktisch eine unbedeutende Reizwirkung aufweist und das Perhydrosqualen absolut unschädlich ist. Hieraus ergibt sich ein Synergismus für die Reizwirkung, wenn man ein Emulgiermittel und eine ölige Phase vorliegen hat. Die erfindungsgemässen wässerigen Dispersionen ermöglichen es, gleichzeitig ein Emulgiermittel und ein Öl zu verwenden, wodurch sich auf dem Gebiet der Kosmetik ein beträchtlicher Vorteil ergibt.

Es sei festgestellt, dass man zu den erfindungsgemässen Dispersionen von Kügelchen verschiedene Hilfsstoffe fügen kann, um das Aussehen oder den organoleptischen Charakter zu modifizieren, wie Trübungsmittel, gelbildende Mittel, aromagebende Mittel, Riechstoffe oder Farbstoffe.

Allgemein gesehen liegt das Interesse für die erfindungsgemässen Dispersionen darin, dass sie die Einarbeitung von hydrophilen Substanzen in ein im wesentlichen lipophiles Medium ermöglichen. Es ergibt sich unter diesen Bedingungen, dass diese in maskierter Form vorliegen, woraus ein Schutzeffekt gegenüber verschiedenen möglichen verändernden Einwirkungen, wie Oxydationsmittel, Verdauungssäfte und allgemein gegenüber den eingekapselten Substanzen reaktiven Verbindungen resultiert. Das Eindringen und/oder die Fixierung der aktiven Substanzen kann durch Variation der Grösse der Kügelchen und ihrer elektrischen Ladung modifiziert werden.

Ihre Wirkung kann auch aufgeschoben werden (Verzögerungseffekt). Darüber hinaus ermöglicht es die Maskierungswirkung, ihren organoleptischen Charakter und insbesondere den Geschmack zu unterdrücken oder wesentlich zu verändern. Schliesslich weisen die in den Präparaten verwendeten Lipide selbst eine günstige, beispielsweise weichmachende, gleitendmachende oder glänzendmachende Wirkung auf.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel l : In einem 50 ml-Rundkolben bringt man 300 mg Sphingomyelin mit 0, 350 ml einer 0,3 m-Lösung von Glukose in Kontakt und homogenisiert die Mischung bei Raumtemperatur. Man
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tung eingebracht und 2 h lkunter kräfter Bewegung gehalten. Man erhält eine milchige Dispersion mit einem Durchmesser der Kügelchen von 2 Mikrometer.

Die Dispersion kann einer einstündigen Ultraschallbehandlung unterzogen werden, um den Durchmesser der Kügelchen zu verkleinern.

Beispiel 2 : In einem 50 ml-Rundkolben bringt man 300 mg Sphingomyelin mit 0, 350 ml einer 0,3 m-Lösung von Ascorbinsäure in Kontakt und homogenisiert die Mischung bei Raumtemperatur.
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Schüttelvorrichtung ein und bewegt kräftig während 4 h. Man erhält eine milchige Lösung und einen Durchmesser der Kügelchen von etwa 2 Mikrometer. Gegebenenfalls kann man die Dispersion über eine Kolonne von "grobem Sephadex G 50", gequollen in einer 0, 145 m-Lösung von NaCl, KCl filtrieren.
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Verhältnis 2 : 1. Man verdampft das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers und eliminiert letzte Spuren an Lösungsmittel durch einstündige Behandlung des Produkts unter dem verminderten Druck einer Flügelpumpe.

Man bringt 10 ml einer 0, 3 m-Lösung von Glukose mit dem Lipid in Kontakt. Der auf eine Schüttelvorrichtung aufgebrachte Kolben wird bei Raumtemperatur 4 h kräftig bewegt. Die Grösse der Kügelchen liegt bei etwa 1 Mikrometer. Die Dispersion wird anschliessend über eine Kolonne von "grobem Sephadex G 50"-Gel. gequollen in einer Lösung von 0, 145 m (NaCl, KC1) filtriert.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Wässerige Dispersion von Kügelchen. in denen molekular aufgebaute Schichten von in Wasser dispergierbaren ionischen Lipiden der allgemeinen Formel X - Y, (I) in welcher X eine ionische hydrophile Gruppe und Y eine lipophile Gruppe mit einer oder zwei Kette (n) mit 12 bis 30 C-Atomen, insbesondere eine Lauryl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Oleyl-, Isostearyl-, Lanolyl- oder Alkylphenylkette mit 6 bis 24 C-Atomen bedeutet, eine wässerige Phase umschliessen, welche vorzugsweise ein kosmetisches oder pharmazeutisches Produkt enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die ionischen Lipide ein solches Lipophil/Hydrophil-Verhältnis aufweisen, dass das Lipid in der einzukapselnden wässerigen Phase unter Bildung einer lamellenartigen <Desc/Clms Page number 5> Phase quillt,

die Kügelchen einen Durchmesser von 1. 10- 4bis 50. 10-4mm aufweisen und die hydrophile Gruppe X amphoteren Charakter hat und dass X-Y eine Assoziation von zwei organischen Ionen mit langer Kette und umgekehrtem Vorzeichen darstellen kann, sowie die kontinuierliche Phase der Dispersion vorzugsweise isoosmotisch mit der eingekapselten wässerigen Phase ist, wobei der Gewichtsanteil der Kügelchen, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Phase der Dispersion zwischen 0,01 und 0,5 liegt.

2. Verfahren zur Herstellung von Dispersionen nach Anspruch 1, wobei mindestens ein in Wasser dispergierbares Lipid der allgemeinen Formel (I) mit der in die Kügelchen einzukapselnden wässerigen Phase in Kontakt gebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Lipophil/HydrophilVerhältnis der Lipidverbindung so gewählt wird, dass das Lipid in der einzuschliessenden wässerigen Phase unter Bildung einer lamellenartigen Phase gequollen wird, worauf die Substanzen bis zur sicheren Vermischung und Erzielung einer lamellenartigen Phase gerührt bzw. bewegt werden, eine Dispergierflüssigkeit in überschüssiger Menge zur erhaltenen Menge der lamellenartigen Phase hinzugefügt und anschliessend während einer Zeit von 15 min bis 4 h kräftig bewegt oder geschüttelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge der einzukapselnden wässerigen Phase, die mit den Lipiden in Kontakt gebracht wird, und der Menge der die lamellenartige Phase bildenden Lipide auf 0, 1 bis 3 eingestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhält- EMI5.1