JP2003506397A - 埋め込み可能な有効成分デポ剤 - Google Patents

埋め込み可能な有効成分デポ剤

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JP2003506397A JP2001514931A JP2001514931A JP2003506397A JP 2003506397 A JP2003506397 A JP 2003506397A JP 2001514931 A JP2001514931 A JP 2001514931A JP 2001514931 A JP2001514931 A JP 2001514931A JP 2003506397 A JP2003506397 A JP 2003506397A
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レスツカ，レギーナ
シュルター，ローラント
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療上有効な物質のための埋め込み可能な有効成分デポ剤に関する。使用分野は医学および製薬産業である。本発明の目的は、癌治療および遺伝子治療において腫瘍を処置するための、埋め込み可能な有効成分デポ剤として、モノオレイン−水の系のゲル状立方体中間層を使用することである。有効成分の溶出を時間および量に関して制御可能にするために、合理的な膜構造が開発されるべきである。本発明による埋め込み可能な有効成分デポ剤は、立方相を形成可能な脂質マトリックスから成り、立体相中に、改質因子分子が組み込まれており、立体相が薬効物質を含有している。好ましい脂質マトリックスはモノオレインである。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上有効な物質のための埋め込み可能な有効成分デポ剤に関する
。使用分野は医学および製薬産業である。
製薬の開発の目的は、患者における有効成分供給をできる限り連続的に形成す
ることにある。例えば、一日何度も行わなければならない注射の代わりに、デポ
剤インスリンを治療薬として利用することは、糖尿病患者にとって、大きな負担
軽減となる。最近では、（ポリマー結合された）デポ剤状の細胞増殖抑制剤も、
腫瘍内の溶出系として使用される（Ｗａｌｔｅｒ他著、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒ
ｙ ３７（６）１９９５（評論）「腫瘍内化学療法（Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ
ｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｉｅ）」。
ＥＰ１２６７５１に記載された製剤は、生物学的に作用する物質と、１つまた
は複数の両親媒性物質との混合物を含有する。このような両親媒性物質は、液体
と共に、液晶相を形成することができなければならない。最も重要な両親媒性物
質はモノオレインである。モノオレインの場合、サーモトロピックかつリオトロ
ピックな中間層が水と共に中心となっている。製剤の目的は、作用部位における
生物学的有効成分（ベンジルペニシリン、インスリン）のゆっくりとした均一な
溶出を達成し、生体との不都合な相互作用からこの溶出を保護することである。
ＥＰ１２６７５１に記載された製剤は、系としての適用のために開発されてき
た。このことは後の筆者の開示内容からも明らかである。この開示内容において
、目的は、立方相の大きさを、系としての適用に見合った大きさ（＜１０μｍ）
に減じることにあった（Ｓ．Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ著、Ｌｉｐｉｄ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ，第２巻第２号、１９９０年４月、第４２〜４５頁）。
さらに、抗生物質的な適用だけのための製剤が開発されている。
本発明の目的は、癌治療および遺伝子治療において腫瘍を処置するための、埋
め込み可能な有効成分デポ剤として、モノオレイン−水の系のゲル状立方体中間
層を使用することである。有効成分の溶出を時間および量に関して制御可能にす
るために、合理的な膜構造が開発されるべきである。
この目的は請求の範囲に記載された手段により、達成される。
本発明の主な利点は、有効成分デポ剤が生分解可能であることにある。デポ剤
は、（例えば手術後）開いている網状組織に被着させることができ、驚くべきこ
とに極めて良好に粘膜上に付着する。これにより、腫瘍の効果的な局部治療、お
よび、再狭窄部位の排除が可能になる。
別の利点は、薬効物質の溶出を時間および量に関して、改質因子の選択に応じ
て制御できる点にある。
ポリエチレングリコール改質脂質を有効成分デポ剤の構成成分として使用する
と、改質されていない脂質と比べて、有効成分の溶出を著しく長くすることがで
きる。ポリエチレン鎖の長さに応じて、溶出の微調整を行うことができる。例え
ば、５００単位のポリエチレン鎖の長さで、４日間にわたる有効成分の溶出が達
成される。ポリエチレン鎖が２０００単位の長さを有していると、有効成分の放
出時間はより長くなって７日間になる。
脳腫瘍は系による化学療法によっては殆ど処置することができない。それとい
うのは、殆どの物質が血液脳障壁には機能しないからである。腫瘍の主な部分を
外科的に除去した後、ゲル状で導入される局部的な単一または複合化学療法（カ
ルボプラチナもしくはカルボプラティン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）およびタク
ソール（Ｔａｘｏｌ））は、寿命を長くすると共にクオリティオブライフを維持
するという見込みを改善する。
さらに、本発明による有効成分デポ剤は、直接的（局部的）な化学療法に際し
て、細胞増殖抑制剤のための二重放出系として使用することができる。
以下に本発明を実施例により詳しく説明する。
例１．１ 溶出速度の測定 閉鎖された有効物質がデポ形剤から溶出される量および速度の測定は、後の生
体外および生体内でのこのような系の使用にとって重要である。薬剤が（薬剤の
種類に応じて）所定の時間にわたって十分な量で、治療薬として身体に利用され
ることを保証する、溶出の最適な形の開発が試みなられなければならない。この
場合、健康な組織の不都合な付随症状を回避するために、系負荷はできるだけ少
なく保たれなければならない。このような利用から、緩効性の系の溶出運動特性
のための試験が行われた。
溶出運動特性の測定は立方脂質系とこれから形成される埋め込み可能な有効成
分デポ剤とにおいて行われた。立方相は、過剰水中に存在し、体液、例えば血液
またはリンパ液との接触に対して比較的安定的である。さらに、高い粘性は立方
相の取り扱いを正に容易にし、系は粘膜および他の生体組織、例えば網状組織の
被膜への良好な付着力を有する。立方相内部の三次元的な水路の系により、カル
ボプラチナのような水溶性物質が水路内に組み込まれる。この物質は、体液との
直接的な接触、ひいては、マクロファージまたは酵素による攻撃から保護され、
比較的ゆっくりと通路を通ってデポ剤から拡散する。拡散箇所でこの物質は有効
物質として存在する。従って重要な条件は、水溶性薬剤が脂質膜とできる限り僅
かにしか相互作用せず、その構造において（ひいてはその有効性において）、化
学反応によって変化しないことである。相応の物理化学的な測定が、カルボプラ
チナ、および、モノオレインもしくはモノオレインとＭＰＥＧ−ＤＳＰＥとから
成る立方脂質相のこのような条件が満たされることを証明する（表１および２）
。
他面において、脂質溶解性物質、例えばタクソールが脂質相中に組み込まれて
もよい。これにより、単一ならびに複合成分溶出系の両方が可能になる（組み合
わせ治療）。
立方相内部のカルボプラチナの濃度が全体的に一定と仮定すると、立方相から
の拡散は最終的に、プローブと周囲の媒体との間の境界面の大きさと、相自体の
容積とに関連する。この相は、表面積が一定と仮定すると、組み込まれたカルボ
プラチナの量を規定する。すなわち、プローブの表面積および容積は、溶出速度
に影響を与える決定的な形状幾何学的因子である。放出速度を測定するためのモ
デル系に対して、このようなパラメータは既に一定に選択されなければならない
。このような理由から規定された容積および規定された境界面積を有するプロー
ブ容器が使用された。
例１．１．１ プローブ準備 ２７ｍＭのカルボプラチナ（１０ｍｇ／ｍｌの二蒸留水に対応する）が、二蒸
留された（ｂｉｄｅｓｔｉｌｌｉｅｒｔ）水中に溶解された。次いで、５ｇのモ
ノオレインが容器中に供給され、水浴内で約４５℃で溶融された。この溶融物に
、４０重量％のＣＰ溶液が添加され、へらで攪拌された。このような手順が３回
繰り返されることにより、均質の立方相が形成された。より迅速な平衡を達成す
るために、閉鎖された容器が２４時間、４０℃に温度調節された。
ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥの成分を有するシステムが同様に製造された。ただしこの
場合、溶融されたモノオレイン量に、５モル％のＭＰＥＧ−ＤＳＰＥもしくはＤ
ＳＰＥが添加された。粒子状の添加脂質が、激しく浸透させることにより、溶液
の液状ＭＯ中にもたらされた。次いで上述のように、再び４０重量％のＣＰ溶液
が添加され、プローブが均質化された。
例１．１．２ モデル系の説明 円筒形のプローブ容器内に、２３６±ｍｇの立方相が充填された。これは１容
器当たり８．２±０．１ｍｇのカーボンプラチナ含量に相当する。充填されたプ
ローブ容器の開口が、４ｍｌの二蒸留された水の温度調節可能な容積中に掛け込
まれた。立方相と周囲の媒体との接触面積は、各プローブ容積当たり正確に５６
．７ｍｍ２であった。プローブを振りながら２５℃および３７℃でそれぞれ３測
定が行われた。規定された時間間隔を置いて、少量の上澄み（５０μｌ）が取り
出され、ＨＰＬＣによってそのカーボンプラチナ含量に対して検査された。
カルボプラチナ測定に際して、いわゆる逆相ＨＰＬＣが用いられた。移動相と
しては、アセトニトリルが０．０１５％のリン酸と共に、８９：１１（ｖ／ｖ）
の割合で使用された。２５ｃｍ長のＭＥＲＣＫ ＬｉＣｈｒｏＣａｒｔ２５００
−４カラム（ＭＥＲＣＫ，ダルムシュタット）を介して分離が５μｍの粒子サイ
ズで達成され、カルボプラチナが、２２９ｎｍでのＵＶ検出と、１ｍｌ／分の移
動相の流量によって測定された（図１および２）。
例１．２ 生体外での抗悪性腫瘍効果の測定 続くステップでは、このようなデポ形剤の作用を生きた系に示す試験が行われ
る。カルボプラチナに対して感度を有する腫瘍細胞Ｆ９８が使用された。この場
合ラット−グリア芽腫の細胞系、いわゆるＦ９８細胞系およびラットの結腸癌の
細胞系ＣＣ５３１が使用された。
例１．２．１ プローブ準備 プローブ準備は例１．１．１に記載した手順と同一に行われる。種々異なるカ
ルボプラチナ濃度を含有するプローブが製造された（３００ｍｇの１立方相当た
り０、５、１０、２０および４０μｇのカルボプラチナ）。モデルを含有する溶
出運動特性の測定と比べて、使用されるカルボプラチナ濃度は著しく小さかった
。なぜならば、生体系が細胞増殖抑制剤に対して極めて敏感に反応するからであ
る。
１．２．２ モデル系の説明 個々の細胞懸濁液のそれぞれ１ｍｌ（５ ｘ １０６個の細胞）が、２４ウェ
ルのマイクロ滴定プレート内に購入され、個別のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標
）チャンバ挿入体（ＣＯＳＴＡＲ，オランダ国）がマイクロ滴定プレートの個々
のチャンバ内に懸吊された。挿入体はそれぞれ３０８±７ｍｇの立方相（３３．
２ｍｍ２の拡散面積）を有した。マイクロ滴定プレートのインキュベーションが
、３７℃および空気への５容積％のＣＯ２添加で、７２時間行われた。７２時間
後、酸性フォスファターゼ検定によって、細胞活力度が検出された。
図３は、溶出系モノオレイン、４０重量％のカルボプラチナ溶液が、種々異な
る腫瘍細胞系Ｆ９８およびＣＣ５３１に対して細胞障害性を有することを示して
いる。結腸癌細胞はカルボプラチナに対して、明らかに著しく僅かな感度でしか
反応しない。この場合、グリア芽腫細胞の場合と同様の細胞障害効果を達成する
のには、著しく多い量のカルボプラチナ（５μｇのカルボプラチナは７２時間後
に、細胞の約６５％を殺した）が必要であることが判った。細胞の約６５％を排
除するには、約３０〜３５μｇのＣＰが必要である。
図４から、溶出されたカルボプラチナの、腫瘍細胞系に対する効果が明らかで
ある。Ｆ９８の場合、効果は純粋な立方系に匹敵する。５μｇのＣＰの量で既に
、７２時間後に約６５％の細胞を排除する。しかし結腸癌細胞は、改質された溶
出系に対して明らかにより鋭敏に反応する。細胞の６５％を殺すには、やはり５
μｇのカルボプラチナが必要である。
両溶出系を互いに比較すると、それぞれの無電荷の立方相は、無意味なないし
は測定できない障害性しか有していないという認識が得られる。５μｇのカルボ
プラチナの極めて僅かな量で、７２時間後に既に細胞の半分を大きく超える数を
、生体外試験で殺すことができる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１７】 請求項１から５までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
成分デポ剤の使用方法において、有効成分デポ剤が血管形成物質と、これらの系
に影響を与える物質とを溶出することを特徴とする、埋め込み可能な有効成分デ
ポ剤の使用方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年２月１５日（２００２．２．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704 31/7072 31/7072 31/7105 31/7105 31/711 31/711 33/24 33/24 38/00 45/00 45/00 47/24 47/24 47/34 47/34 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA19 AA95 BB32 CC04 CC27 DD46E DD63E EE19E EE51E FF31 FF68 GG46 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 AA20 MA02 MA05 MA24 MA28 MA67 NA10 NA12 ZA031 ZA081 ZA161 ZA451 ZA961 ZB071 ZB111 ZB151 ZB261 4C086 AA01 AA02 CB22 EA10 HA12 MA02 MA05 MA24 MA67 NA10 NA12 ZA02 ZA08 ZA16 ZA45 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA31 KA05 MA02 MA05 MA44 MA87 NA10 NA12 ZA02 ZA08 ZA16 ZA45 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 埋め込み可能な有効成分デポ剤であって、該デポ剤が、 − 立方相を形成可能な脂質マトリックスから成り、 − 立体相中に、改質因子分子が組み込まれており、 − 立体相が薬効物質を含有している ことを特徴とする、埋め込み可能な有効成分デポ剤。
  2. 【請求項２】 脂質マトリックスがモノオレインから成る、請求項１記載の埋め
    込み可能な有効成分デポ剤。
  3. 【請求項３】 改質因子分子が、荷電されたおよび／または立体空間を必要とす
    る頭結合群（Ｋｏｐｆｇｒｕｐｐｅ）を有する脂質分子である、請求項１記載の
    埋め込み可能な有効成分デポ剤。
  4. 【請求項４】 改質因子分子が、陰荷電された頭結合群１，２−ジミリストイル
    −グリセロホスファチジル酸（ＤＭＰＡ、Ｎａ塩）である、請求項１または３記
    載の埋め込み可能な有効成分デポ剤。
  5. 【請求項５】 改質因子分子が、異なる長さ、好ましくは５００〜２０００単位
    のＰＥＧ頭結合群を有する両親媒性分子である、請求項１または３記載の埋め込
    み可能な有効成分デポ剤。
  6. 【請求項６】 改質因子分子が、１，２−ジステアロイル−グリセロホスファチ
    ジル−エタノールアミン−メチル−ポリエチレングリコールである（ＭＰＥＧ−
    ＤＳＰＥ）、請求項１，３または５記載の埋め込み可能な有効成分デポ剤。
  7. 【請求項７】 薬効物質が、カルボプラチナ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキ
    サリプラチナ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、タクソール（Ｔａｘｏｌ）、ダウノ
    ルビシン、ミトクスアントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ）、ゲンシタビン（Ｇ
    ｅｎｃｉｔａｂｉｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、カンポテシン（Ｃ
    ａｍｐｏｔｅｃｉｎ）、ペプチド、遺伝子治療剤、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、オリ
    ゴヌクレオチド、またはリボザイムである、請求項１記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤。
  8. 【請求項８】 カルボプラチナとタクソールとの組み合わせのような、いくつか
    の薬効物質が使用される、請求項１記載の埋め込み可能な有効成分デポ剤。
  9. 【請求項９】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効成
    分デポ剤を製造する方法において、脂質マトリックス、好ましくはモノオレイン
    に、改質因子分子と脂質溶解性の薬効物質とを一緒に添加することを特徴とする
    、埋め込み可能な有効成分デポ剤を製造する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を製造する方法において、脂質マトリックス、好ましくはモノオレイ
    ンに、改質因子分子を添加し、次いで、水溶性の薬効物質を含有する水性相と混
    合することを特徴とする、埋め込み可能な有効成分デポ剤を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を製造する方法において、脂質マトリックス、好ましくはモノオレイ
    ンに、改質因子分子と脂質溶解性の薬効物質とを一緒に添加し、次いで、水溶性
    の薬効物質を含有する水性相と混合することを特徴とする、埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、腫瘍疾患（特にグリア芽腫、脳転移、腹膜癌腫症、膀胱癌、乳房
    再発）の局部的な化学療法もしくは遺伝子治療のために使用する、埋め込み可能
    な有効成分デポ剤の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、動脈硬化血管壁（特に再狭窄）を治療するために使用する、埋め
    込み可能な有効成分デポ剤の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症を治療す
    るために使用する、埋め込み可能な有効成分デポ剤の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、疼痛治療薬（特にモルヒネ）のための緩効性の系として使用する
    、埋め込み可能な有効成分デポ剤の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、リューマチ疾患（特にリューマチ性関節炎）を治療するために使
    用する、埋め込み可能な有効成分デポ剤の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤を、炎症抑制物質を溶出するために使用する、埋め込み可能な有効成
    分デポ剤の使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤の使用において、有効成分デポ剤が生分解可能な網状組織上に被着さ
    れることを特徴とする、埋め込み可能な有効成分デポ剤の使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤の使用方法において、有効成分デポ剤が抗血管形成物質と、これらの
    系に影響を与える遺伝物質とを溶出することを特徴とする、埋め込み可能な有効
    成分デポ剤の使用方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１から８までのいずれか１項記載の埋め込み可能な有効
    成分デポ剤の使用方法において、有効成分デポ剤が血管形成物質と、これらの系
    に影響を与える物質とを溶出することを特徴とする、埋め込み可能な有効成分デ
    ポ剤の使用方法。
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