JP4558952B2 - リポソームにおいての使用のための開裂可能な結合を有する複合体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、疎水性部分、開裂可能な結合および治療薬からなる複合体(conjugate)に関する。さらに特定的には、本発明はリポソーム配合物に導入される、脂質、開裂可能な結合および医薬からなる複合体に関する。本複合体は変性されていない状態で医薬を放出するために、インビボでおだやかなチオ開裂(ときにはチオール類溶媒を加えての分解を言う)条件下に開裂可能である。
【0002】
(技術分野)
リポソーム類は種々の治療目的のためにそして特にリポソーム類の全身投与
により目標とする領域または細胞に治療薬を運ぶために、用いられる閉じられた脂質小胞である。水溶性生体適合性重合体、特にポリエチレングリコールの鎖で架橋された表面を有するリポソーム類は、重要な医薬運搬体となって来た。これらのリポソーム類は重合体コーティングがないリポソーム以上に延長された血液循環活動寿命を提供する。架橋された重合体鎖はリポソームを遮蔽するかまたは隠蔽し、かくして血漿たんぱく質による非特異的相互反応を最小化する。これはまた、マクロファージおよび細網内皮細胞システムの他の細胞により認知されなかったリポソームが循環するので、インビボでリポソームが取り除かれるかまたは排除される速度を遅延化する。さらに、いわゆる高められた浸透性および保持作用に起因して、リポソーム類は損傷されたまたは拡張された血管構造物、例えば腫瘍、炎症の部位に蓄積する傾向を有する。
【0003】
延長された血管循環時間は、目標領域、細胞または部位に到達することを、全身的に投与されたリポソーム類に可能にするために、多くの場合望ましい。例えば約12時間より長い血液循環活動時間は、リポソームが全身的に分布しそして次に腫瘍領域に溢れ出なければならないので、腫瘍領域に対するリポソーム治療のために好ましい。
【0004】
リポソームに基づく治療に伴う1つの問題は、全身分布のために十分な時間にわたってリポソーム内に医薬を保持すべきことである。この問題は、長く循環するリポソーム類、即ち、架橋された重合体鎖を有するリポソームが投与された時に特に関係する問題である。有効に装入されそして長い期間にわたって保持されそして次に放出されることが出来る医薬は比較的に少ない。
【0005】
医薬保持を改良するための1つの方法は、取り込まれた医薬がより小さい浸透性となる二重層にする脂質二重層成分を選ぶことである。しかしながら、脂質二重層は、所望の時間に、例えば目標部位に局在化または十分な体内分布後に、二重層を横切っての移送によりまたは脂質小胞破壊により医薬が放出されるように十分に流動性であるべきである。
【0006】
医薬保持を改良するための他の方法は、リポソームの脂質二重層中の脂質に医薬を共有的に結合させることである(Waalkes、等によるSelective Cancer Therap.,6:15−22(1990);Asai、等によるBiol.Pharm.Bull.,21:766−771(1998))。
【0007】
長い血液循環活動寿命を有しそして所望の時間にわたって、取り込んだ医薬を保持することが出来、しかも要求に応じて医薬を放出することが出来るリポソーム組成物を配合することが望ましいだろう。これらの特徴を達成させるために当業界において記載された1つの方法は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)のような非小胞形成性脂質およびメトキシ−ポリエチレングリコール−ジステァロイルホスファチジルエタノールアミン(mPEG−DSPE)のような脂質を安定化する脂質二重層からリポソームを配合することであった(Kirpotin,D.、等によるFEBS Lett.388:115−118(1996))。この方法において、そのmPEGは開裂可能な結合を介してDSPEに結合されている。結合の開裂は、リポソーム含有物のすみやかな放出のためにリポソームを不安定化する。
【0008】
リポソーム類にPEG重合体鎖を結合するための不安定な結合は記載されていた(米国特許第5,013,556号、同第5,891,468号、WO98/16201)。これらのリポソーム組成物中の不安定な結合は、リポソームからPEG重合体鎖を開放して、例えば目標リガンドに結合された表面を露出させるかまたは目標細胞とのリポソームの融合を始動させる。
【0009】
しかしながら、今日まで、インビボでの使用のために適当な条件下でリポソームから重合体鎖を開放する手段は達成されていなかった。例えば或る種の開放可能な結合は重合体鎖の開放を達成させるために、1,4−ジチオトレイトールのような有能なチオ開裂剤を必要とする。この還元剤はインビボでの使用のために許容出来ない。リポソーム脂質にPEGを結合する既知の開放可能な結合に関しての他の問題は、開放可能な結合の開裂が自然的なものではないそして望ましくない変性された脂質を生成することである。したがって、インビボでの使用のために適しておりそして開裂後に、その自然のままの変性されていない形での医薬または治療約を生成する開裂可能な結合が当業界においていぜんとして必要とされている。
【0010】
EP0317957において、Senterはジサルファイドベンジルカルバメートまたはカーボネートリンカーを用いて抗体が医薬に結合されておりそしてジサルファイド結合の還元が医薬放出を行う、医薬−抗体プロドラッグを記載している。Senterの教示は、1,4−ジチオトレイトール、グルタチオン、NADHおよびNADPHのような還元剤の作用下に医薬−リガンドプロドラッグ分子の開裂に特異的である。血液流を通して循環するリポソーム中に導入される場合、そのようなリンカーの挙動は、Senterの開示に基づいては予想されることが出来ない。例えば、リポソームにおいて、重合体と脂質との間のリンカーはPEGコーティング中に埋め込まれるかまたは隠蔽されるだろう。Senterにおけるような1種の医薬−リガンドプロドラッグの放出を心に描くことは比較的に容易である:しかしながら、重合体鎖のリポソーム表面コーティング中におけるような密にパックされたバリア(障壁)の部分である場合のリンカーの開放は容易に予想されることが出来ない。
【0011】
上記のように、延長された血液循環時間は、PEGコーティングされたリポソームの望ましい特徴であり、約12時間より長い血液循環活動寿命は腫瘍領域に対するリポソーム治療のために好ましい。Senterの開示は、リポソームの血液循環中のような内因性還元条件下に、リポソームに導入された複合体の放出速度論に関してのガイダンスを提供していない。
【0012】
(発明の開示)
発明の概要:
したがって、リポソームからの放出のために所望の時間期間にわたって医薬が保持されている、リポソーム組成物を提供することが本発明の目的である。
【0013】
複合体(conjugate)が、脂質二重層(lipid bilayer)中に固定するための疎水性部分、おだやかなチオ開裂(ときにはチオール類溶媒を加えての分解とも言う:thiolytic)条件に応答して開裂出来る結合および治療薬から構成される、リポソームにおいて使用するための、複合体を提供することが本発明の他の目的である。
【0014】
1つの面において、本発明は、複合体が一般構造式:
(式中、Lはリポソームの脂質二重層中に導入するために適当な疎水性部分であり、R1はジチオベンジル部分に共有結合された治療薬を表しそしてCH2R1基の配向はオルト位置またはパラ位置から選ばれる)を有する、リポソームの医薬送り出しビヒクルにおいて使用するための複合体を包含する。
【0015】
1つの態様において、治療薬が、ウレタン、アミン、アミド、カーボネート、チオカーボネート、エーテルおよびエステルからなる群から選ばれた結合により共有的に結合されている。
【0016】
他の態様において、Lはコレステロール、ジアシルグリセロール類、燐脂質類およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる。
【0017】
なお他の態様において、Lは一般構造式:
(式中、R2およびR3は約8〜約24個の炭素原子を有するかあるいは他の態様において、約12〜22個の炭素原子を有する炭化水素である)を有する複合体を生成するためのジアシルグリセロール誘導体である。なお他の態様において、R2とR3とは同じ長さの炭化水素鎖である。
【0018】
他の態様において、医薬はマイトマイシンC、マイトマイシンA:ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、フルオロデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、エトポシド、AZT、アシクロビル、ビダラビン、アラビノシルシトシン、ペントスタチン、キニジン、アトロピン、クロラムブシル、メトトレキサート、ミトザントロンおよび5−フルオロウラシルからなる群から選ばれる。
【0019】
なお他の態様において、治療薬は構造:
(式中、R4は治療薬の残基を表す)を有する複合体を形成するためにジチオベンジル部分に共有的に結合されている。
【0020】
1つの態様において、R4は第一級アミンまたは第二級アミン部分を含有する治療薬残基であり、それによりジチオベンジルと治療薬との間にウレタン結合を形成する。この態様において、治療薬は、例えばマイトマイシンA、マイトマイシンC、ブレオマイシンまたはポリペプチド類であることが出来る。
【0021】
他の態様において、R4は、ジチオベンジルと治療薬との間にエステル結合を形成する、カルボキシ含有治療薬の残基である。この態様における例示的医薬はクロラムブシルまたはメトトレキサートを包含する。
【0022】
他の態様において、R4は、ヒドロキシル部分を含有する治療薬残基であり、それによりジチオベンジルと治療薬との間にカーボネート結合を形成する。この態様における例示的医薬は、フルオロデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、エトポシド、AZT、アシクロビル、ビダラビン、アラビノシルシトシン、ペントスタチン、キニジン、ミトザントロンおよびアトロピンを包含する。
【0023】
他の面において、本発明は、上記一般構造式を有する複合体の約1〜約30モルパーセントを含む、小胞形成性脂質からなるリポソームを含むリポソーム組成物を包含する。治療薬は、生理学的条件または人工的に誘導された条件に応答してインビボで複合体から放出される。
【0024】
なお他の面において、本発明は、小胞形成性脂質から構成されそして上記複合体の約1〜約30モルパーセントから構成されるリポソームを造ることからなる、リポソーム中に医薬を保持するための方法を包含する。リポソームは、生理学的条件または人工的に誘導された条件に応答して複合体から放出するまで、リポソーム中に医薬を有効に保持する。
【0025】
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、添付の図面と一緒に本発明の以下の詳細な記載を読むときに、一層十分に認識されるだろう。
【0026】
発明の詳細な記載:
I.定義:
語句“リポソームの脂質二重層中に導入するために適当な疎水性部分”は、リポソームの脂質二重層の疎水性二重層領域中に組み込まれることが出来る疎水性部分を含む任意の材料を意図する。そのような疎水性部分は、燐脂質類およびジアシルグリセロール類のような、疎水性脂質ティル(尾部)と親水性極性ヘッド(頭部)とを有する両親媒性(amphipathic)脂質を包含する、典型的には脂質類である。トリグリセリド類、ステロール類、そして燐脂質類、ジアシルグリセロール類、ステロール類およびトリグリセリド類の、誘導体そして天然源から誘導されたまたは合成的に造られた他の脂質類がまた、意図される。
【0027】
“治療薬残基”のような用語“残基”は、医薬分子の少なくとも1つの原子が置き換えられるかまたは取り除かれて結合を形成する、他の分子との結合を形成するために反応された医薬分子を意図する。
【0028】
本明細書において用いられるものとして“ポリペプチド”は、アミノ酸の重合体を言っておりそしてアミノ酸の特定の長さの重合体を言わない。したがって、例えば用語ペプチド、オリゴペプチド、たんぱく質および酵素はポリペプチドの定義内に包含される。この用語はまた、ボリペプチドのそのあとで表現される変性、例えばグリコシル化、アセチル化、燐酸化、等を包含する。
【0029】
以下の省略語が本明細書において用いられる:PEG=ポリ(エチレングリコール)、mPEG=メトキシ−PEG、DTB=ジチオベンジル、DSPE=ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、HSPC=水素添加された大豆ホスファチジルコリン、MMC=マイトマイシンC。
【0030】
II.複合体組成および製造方法:
1つの面において、本発明は、形状:
(式中、Lは、リポソームの脂質二重層に導入するために適当な疎水性部分であり,R1は、ジチオベンジル部分に共有的に結合された治療薬残基を表しそしてCH2R1基の配向はオルト位置およびパラ位置から選ばれる)の複合体を包含する。疎水性部分のLは典型的には、ジアシルグリセロール類、ステロール類、燐脂質類、これらの脂質の誘導体、他の天然に存在する脂質およびそれらの合成類似体のような脂質類である。
【0031】
本複合体において、治療薬は共有結合によりジチオベンジル部分に結合され、それにより、構造式においてR1で表される医薬残基を形成する。結合は当業者により認識されるように、医薬および反応化学に従って変化するだろう。好ましい態様において、治療薬はウレタン、アミン、アミド、カーボネート、チオカーボネート、エーテルおよびエステルからなる群から選ばれた結合によりジチオベンジル部分に共有的に結合されている。
【0032】
ウレタン結合はO(C=O)NH−R4またはO(C=O)N=R4(但し、R4は治療薬残基を表す)の形を取る。例えばマイトマイシンC、マイトマイシンA、ブレオマイシンそして2、3の名前が挙げられる治療ポリペプチド類のような第一級アミンまたは第二級アミンを含有する医薬は医薬中にアミン部分を有するウレタン結合を形成するように反応される。
【0033】
カーボネート結合は、O(C=O)O−R4(但し、R4は医薬残基を表す)の形を取りそしてカーボネート結合は医薬中のフェノール、アルコールあるいはヒドロキシル部分から由来する。チオカーボネートはO(C=O)S−R4(但し、R4は医薬残基を表す)の形を取りそしてその結合は医薬中の部分から由来する。カーボネート結合を形成するようにジチオベンジルアルコールと反応するためのそのような部分を有する例示的医薬は、フルオロデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、エトポシド、AZT、アシクロビル、ビダラビン、アラビノシルシトシン、ペントスタチン、キニジン、ミトザントロンおよびアトロピンを包含する。
【0034】
エステル結合は、O(C=O)−R4(但し、R4は医薬残基を表す)の形を取る。その結合は治療薬中のカルボン酸部分との反応から由来しそしてクロラムブシルとジチオベンジルとの間にエステル結合を有する複合体の例は下に示される。メトトレキサートは、複合体のジチオベンジル部分とのエステル結合を形成することが出来る医薬の他の例である。
【0035】
ジチオベンジル部分に医薬を結合するウレタン、カーボネートまたはエステル結合を有する複合体は一般に以下の構造式により表されることが出来る:
(式中、R4は治療薬の残基を表す)。
【0036】
他の態様において、複合体はエーテル結合を含み、その結合はO−R4(但し、R4は治療薬残基を表す)の形を取る。その結合は典型的には、医薬上のアルコール官能基との反応から由来する。
【0037】
アミン結合は、N=R4(但しR4は医薬残基を表す)の形の結合でありそしてその結合は、ジチオベンジルのCH2部分と医薬中のNとの直接結合である。アミン結合が形成される医薬5−フルオロウラシルを有する複合体は下に示される。アミド結合はまた、治療薬としてのペプチド類と形成されることが出来、その場合において、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸残基の遊離のカルボキシルがジチオベンジルアミンと縮合される。
【0038】
アミド結合は、NH(C=O)−R4(但しR4は医薬残基を表す)の形を取る。
【0039】
図1は本発明に従う例示的複合体の製造のための合成反応方式を示す。この態様において、中間体化合物であるパラ−ジアシルジグリセロールジチオベンズアルコール(化合物IV)の合成は、その後での選ばれた治療薬との反応のために造られる。化合物IVは、3−メルカプト−1,2−プロパンジオール(化合物I)を過酸化水素と反応させてラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジオール)(化合物II)を形成することにより、例1において記載されたとおりにして造られる。ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジオール)は、疎水性部分Rを用いてアシル化される。例えばRは、約8〜約24個の炭素原子を有する脂肪酸であることが出来る。例1はRがステアリン酸である場合の反応手順を詳細に記載している。他の態様において、Rは約12〜約22個の炭素原子を有する脂肪酸である。化合物IIのアシル化は、ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジステアロイル)(化合物III)を生成し、これは塩化スルフリルおよび4−メルカプトベンズアルコールと反応されて所望の中間体生成物パラ−ジアシルジグリセロール−ジチオベンズアルコール(化合物IV)を形成する。化合物IVは反応性カルボキシル部分(R’CO2H)を含有する医薬と容易に反応されて、医薬がエステル結合を介してDTBに結合されている脂質−ジチオベンジル(DTB)−医薬複合体(化合物V)を形成する。化合物IVはまた、反応性アミン部分(R’−NH2)を含有する医薬と容易に反応されて、医薬がウレタン結合によりDTBに結合されている脂質−DTB−医薬複合体(化合物VI)を生成する。化合物IVはまた、反応性ヒドロキシル部分(R’OH)を含有する医薬と容易に反応されて医薬がカーボネート結合によりDTBに結合されている、脂質−DTB−医薬複合体(化合物VII)を形成する。
【0040】
種々の医薬が本発明の複合体において使用するために意図される。特に本発明は、反応のために適当な、アミン(NHまたはNH2)、カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシル部分を有する医薬を意図する。本明細書において使用される用語として、“反応のために適当な”とは、例えば医薬がジチオベンジルアルコール、の形でのジチオベンジル部分と反応することが出来る、列挙された部位の1つを有することを意味する。例示的医薬は反応のために適当なNH基を有する、5−フルオロウラシル、反応性のカルボキシルを有するクロラムブシルそして反応性アミン(アジリジン基)を有するマイトマイシンCを包含する。これらの医薬は本発明の例示的態様の合成を例示するために使用されそして図3〜図9に関連して論じられている。使用するために意図される他の例示的医薬は、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、フルオロデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、エトポシド、AZT、アシクロビル、ビダラビン、アラビノシルシトシン、ペントスタチン、キニジン、アトロピン、クロラムブシル、メトトレキサート、ミトザントロンおよび5−フルオロウラシルを包含する。ポリペプチド類、アミノグリコシド類、アルカロイド類はすべて本発明において使用するためにまた適当である。
【0041】
例1はまた、本複合体を形成するための中間体化合物として役に立つことが出来る、オルト−ジアシルジグリセロールジチオベンズアルコールの製造のための反応条件を詳細に記載している。
【0042】
図2A〜図2Bは、脂質−DTB−医薬複合体の製造(図2A)および還元剤の存在下に複合体のチオ開裂を示す。図2Aにおいて示されるように、疎水性部分Rがステアリン酸(CH3(CH2)16CO2H)のような脂肪酸R”(CO)OHから由来する、図1の化合物VIIは、ホスゲン(COCl2)の存在下に、アミン含有医薬であるH2N医薬と反応される。この反応は図2Aにおいて例示される脂質−DTB−医薬複合体を生成する。還元性条件、即ちシステインまたはグルタチオンのような還元剤にさらされた際、複合体は分解して図2Bに示される生成物を生ずる。図示されているように、本複合体のチオ開裂(ときにはチオール類溶媒を加えての分解による開裂を言う:thiolytic cleavage)は、変性されていない自然の状態での医薬の再生成を結果として生ずる。このことは、下に示されるように、複合体中の医薬が患者にインビボ投与するためにリポソーム類に容易に導入されることが出来るので、望ましい特徴である。さらに、本複合体の形における医薬は、また下に示されるように毒性でない。投与の後にそして内因性還元剤にさらされるかあるいは外因性還元剤にさらされた際に、複合体は分解して、その生来の状態でのそして生物学的活性を有する医薬を生成する。
【0043】
図3Aにおいて、5−フルオロウラシルの複合体の製造のための合成反応方式が例示されている。化合物IVの、パラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコールは、パラ−トルエンスルホニルクロリドと反応されて中間体化合物IXを生成する。5−フルオロウラシルアニオンまたはそのナトリウム塩(化合物X)との反応は所望の脂質−DTB−5−フルオロウラシル複合体(化合物XI)を生成する。還元剤D’−SHにさらされた際の脂質−DTB−5−フルオロウラシル複合体(化合物XI)の分解は図3Bにおいて示される。その複合体のチオ開裂(チオール類溶媒を加えての分解による開裂)は、変性されていない形での5−フルオロウラシルの生成を生ずる。
【0044】
図4はジアシルジグリセロール−DTB−5−フルオロウラシル複合体の製造のための別の合成反応方式を示す。図4において、クロロ蟻酸1−クロロエチル(化合物XII)は、パラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコール(化合物IV)と反応されて反応性クロロエチルカーボネート−DTB−ジアシルジグリセロール中間体(化合物XIII)を形成する。その中間体は、次にトリエタノールアミン(TEA)の存在下に5−フルオロウラシルと反応されて脂質−DTB−5−フルオロウラシル複合体(化合物XIV)を生成する。その複合体のチオ開裂(チオール類溶媒を加えての分解による開裂)および5−フルオロウラシルの生成はまた図4において示される。
【0045】
本複合体の他の態様は、図5において示される。この態様において、反応性のカルボキシル部分を含有する医薬であるクロラムブシル(化合物XV)は1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、パラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコール(化合物IV)と反応されて脂質−DTB−クロラムブシル複合体(化合物XVI)を形成する。還元剤にさらした際に、その複合体はチオ開裂的に分解して示された生成物になる。クロラムブシルは次に変性されていない状態で再生される。
【0046】
図6Aは、本発明の他の態様に従う複合体の合成を示す。示される反応方式において、反応性アミン部分を含有する医薬であるマイトマイシンC(図6B中の化合物XVII)は、ホスゲンの存在下にパラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコール(化合物IV)と反応されてジアシルジグリセロール−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体(化合物XVIII)を形成する。合成の詳細は例2において提供される。
【0047】
図6Bは、ジアシルジグリセロール−DTB−マイトマイシンC複合体のチオ開裂分解を示す。還元剤の存在下に、その複合体は分解してマイトマイシンC(XVII)および図示される他の生成物を再生する。
【0048】
上に記載されているように、本複合体における疎水性部分は任意の多種の疎水性部分、例えば脂質類から選ばれることが出来る。上の例において、ジアシルジグリセロール脂質は、構造式:
(式中、R2およびR3は約8〜約24個の炭素原子を有する炭化水素である)を有する複合体を形成するために用いられた。
【0049】
疎水性部分としてのジアシルグリセロールに加えて、他の脂質が意図される。図7は本複合体における疎水性部分としてコレステロールが使用される他の態様を示す。コレステロール(化合物XIV)は、トリエタノールアミン(TEA)の存在下にジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドと反応される。得られた中間体は次にチオール誘導体に転換されそして最後に主要なジチオベンジルアルコールに転換され、これはジアシルグリセロールについて上記した様式と同じ様式でマイトマイシンCを結合するために用いられる。
【0050】
コレステロール−DTB−マイトマイシンC複合体の製造のための別の反応方式は図8に示される。メトキシカルボニルジチオエチルアミンはクロロ蟻酸コレステロールと直接に反応されてウレタン結合を形成する。次にメルカプトベンジルアルコールはDTB−コレステロール化合物を得るために用いられる。マイトマイシンCは上にそして例2に記載されたとおりにして結合される。
【0051】
上に記載された種々の複合体は単なる例示であることが当業者により認識されよう。広い種々の他の疎水性部分そしてドキソルビシンおよびダウノルビシンのような他の医薬が本発明において使用するために意図されそして適当である。下に記載される本発明を支持するのに行われた追加の研究において、図6Aにおいて造られたとおりの複合体(化合物XVIII)であるパラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンCが用いられた。参照を容易にするために、この複合体は図9Aにおいて示される。ジパルミトイル脂質のような、他のジアシル脂質が用いられることが出来ることが認識されるべきでありそして図9Bはパラ−ジパルミトイル−DTB−マイトマイシンC複合体を示す。本複合体がまた異性体結合を有することが出来ることがまた認識されよう。このことは図9Cに示されるようなオルト−ジパルミトイル−DTB−マイトマイシンC複合体により明らかである。
【0052】
III.複合体を含むリポソーム類の製造:
他の面において、本発明は、小胞形成性脂質および上記のような複合体からなるリポソーム組成物を包含する。リポソーム類は、種々の治療目的のためにそして特にリポソーム類の全身投与により目標領域または細胞に治療薬を運ぶために用いられる、閉じられた脂質小胞である。特に、ポリエチレングリコール(PEG)のような、親水性重合体鎖の表面コーティングを有するリポソーム類は、これらのリポソーム類が重合体コーティングのないリポソーム類以上に、延長された血管循環活動寿命時間を提供するので、望ましい。その重合体は血液たんぱく質に対してバリア(障壁)として働き、それによりたんぱく質の結合そしてマクロファージおよび細網内皮細胞システムの他の細胞による吸収および除去のためにリポソームを認知するのを防止する。
【0053】
本発明に従うリポソーム類は、1つの態様において、小胞形成性脂質および場合により他の二重層成分(bilayer component)である脂質と組み合わせて複合体を含む。“小胞形成性脂質類”は水中で二重層小胞を自然に形成する脂質類である。小胞形成性脂質は、好ましくは2つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖および極性ヘッド基を有する。2つの炭化水素鎖が典型的には長さにおいて約12〜約24個の炭素原子でありそして種々の程度の不飽和を有する、当業界に知られている種々の合成小胞形成性脂質および天然に存在する小胞形成性脂質が存在する。例は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)およびスフィンゴミエリン(SM)のような燐脂質類である。本発明において使用するために好ましい脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)である。他の好ましい群の脂質類はジアシルグリセロール類である。これらの脂質類は市販されているかまたは刊行された方法に従って造られることが出来る。
【0054】
小胞形成性脂質は、或る程度の流動性または堅さを達成させるために、血清中のリポソームの安定性を制御するために、そしてリポソーム中に取り込まれている薬剤の放出の速度を制御するために、選ばれることが出来る。一層堅い脂質二重層または脂質結晶二重層を有するリポソーム類は、比較的に堅い脂質、例えば比較的に高い相転移温度、例えば約80℃までの相転移温度を有する脂質を導入することにより造られることが出来る。堅い脂質、即ち飽和された脂質は脂質二重層における一層大きな膜堅さに寄与する。コレステロールのような他の脂質成分は脂質二重層構造での膜堅さに寄与することがまた知られている。
【0055】
脂質の流動性は、比較的に流動性の脂質、典型的には例えば室温または室温以下(約20〜25℃)の比較的に低い液体ないしは液体−結晶相転移温度を有する液体相を有する脂質を導入することにより達成される。
【0056】
リポソーム類はまた、脂質二重層中に導入されることが出来る、ステロール類のような、他の成分を含むことが出来る。これらの他の成分は典型的には、二重層膜の内部の疎水性領域と接触している疎水性部分、そして膜の外側の極性表面に向かって配向された極性ヘッドグループを有する。
【0057】
本発明のリポソーム類における他の脂質成分は、親水性重合体で誘導化された小胞形成性脂質である。この脂質成分において、誘導体化された脂質は脂質二重層の内部表面および外部表面の両方の上で親水性重合体鎖の表面コーティングの形成を生ずる。典型的には,約1〜20モルパーセントの誘導体化された脂質が脂質組成物に含まれる。
【0058】
小胞形成性脂質で誘導体化するために適当な親水性重合体は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリアスパルタミド(polyaspartamide)を包含する。それらの重合体は単独重合体としてあるいはブロック共重合体またはランダム共重合体として使用されることが出来る。
【0059】
好ましい親水性重合体鎖は好ましくは、約500〜約10,000ダルトン、好ましくは約1,000〜約5,000ダルトンの分子量を有するPEG鎖としてポリエチレングリコール(PEG)がある。PEGのメトキシ末端封鎖されたまたはエトキシ末端封鎖された類似体はまた、好ましい親水性重合体である。これらの重合体は、例えば約12〜約220,000ダルトンの、種々の重合体寸法で市販されている。
【0060】
本発明のリポソーム類は典型的には、約1〜約30モルパーセント、好ましくは約5〜約30モルパーセント、さらに好ましくは約5〜約20モルパーセントの脂質−DTB−医薬複合体を含む。本発明の支持に行われた研究において、小胞形成性脂質である水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、メトキシ−ポリエチレングリコールで誘導体化されたジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(mPEG−DSPE)および図9Aにおいて示された複合体であるパラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシン(化合物XVIII)からなるリポソームが例4A〜例4Bにおいて記載されているとおりにして造られた。リポソーム配合物の1つは60/30/5/5のモル比で存在する脂質HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/パラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC(化合物XVIII)であって、コレステロールを含んでいた(例4A)。コレステロールを含有しない第2配合物が造られそして特徴づけられた(例4B)。この配合物において、脂質HSPC/mPEG−DSPE/パラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC(化合物XVIII)が90/5/5のモル比で存在した。
【0061】
IV.複合体含有リポソーム類のインビトロ特徴づけ:
A.インビトロ医薬放出:
リポソームが例4A〜例4Bにおいて記載されたとおりにして造られそして還元剤にさらした後のマイトマイシンCの放出の速度を測定するためにインビトロで特徴づけられた。そのインビトロ研究のために、試験媒体に、典型的には約150μMの濃度でシステインを添加することにより還元条件が誘導された。インビボ内因性還元条件は医薬の放出のための脂質−DTB−医薬複合体のチオ開裂分解を行うために十分であろうことが認識されよう。インビボでの還元条件はシステインまたはグルタチオンのような適当な還元剤の投与により人工的に誘導されることが出来ることがさらに意図される。
【0062】
リポソーム配合物、例えばHSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/複合体化合物XVIII(以後“コレステロール含有配合物”と言う)およびHSPC/mPEG−DSPE/複合体化合物XVIII(以後“コレステロール含有なしリポソーム配合物”と言う)は、24時間150μMのシステインの存在下に37℃でインキュベートされた。サンプルを選ばれた時間の点で取り出しそして複合体の量および遊離のマイトマイシンCの量を定量化するために、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)により分析した。HPLC条件は例5において記載されている。
【0063】
図10A〜図10Bは、2種のリポソーム配合物についてのHPLCクロマトグラムを示す。図10Aにおいて、コレステロール含有なしリポソーム配合物についての結果が示される。時間がゼロで、検出出来る遊離のマイトマイシンCは存在せずそしてすべての測定出来る医薬は、リポソームに結合されている脂質−DTB−医薬複合体の形にある。インキュベーション時間が増加するにつれて、リポソームから放出されそして遊離な形で検出出来るマイトマイシンCの量が増大し、それに対応してマイトマイシンC結合複合体の存在が減少している。
【0064】
図10Bは、コレステロール含有リポソーム配合物についての結果を示す。時間ゼロで取り出された第1サンプルにおいて検出出来る遊離のマイトマイシンCは存在しなかった。150μMのシステイン中でのインキュベーションの1時間後に、少量の遊離医薬が検出され、脂質−DTB−マイトマイシンC複合体結合のリポソームの分解を示す。図10Aと比較して、コレステロール含有リポソームは一層は一層ゆっくりとして複合体分解速度そしてそれに応じての医薬の一層ゆっくりとしての放出を生ずる。
【0065】
図11は、図10A〜図10Bにおけるクロマトグラムから決定されたとおりの、2種のリポソーム配合物から放出されたマイトマイシンCのパーセントを示すプロットである。コレステロール含有なしリポソーム(中が黒いダイアモンド形点)は、コレステロール含有リポソーム(中が黒い円形点)より一層高い放出速度を有した。コレステロール含有なし配合物について2時間後に、50%より多くのマイトマイシンCが複合体結合リポソームから放出された。両方の配合物について、24時間インキュベーション期間の終わりに80%より多くの医薬が放出された。
【0066】
他の研究において、2種のリポソーム配合物が1.5mMのシスティン中でインキュベーションされた。例5において記載されたとおりにして分析を行いそして図12A〜図12Bにおいて結果を示す。図12Aはコレステロール含有なしリポソーム(HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC)中に導入されている脂質−DTB−医薬複合体から放出されたマイトマイシンCのパーセントを示す。150μMでインキュベーション中のパーセント放出が比較のために示される(中が黒いダイアモンド形点)。見られるように、高い濃度の還元剤(1.5mM:中が白いダイアモンド形点)は、複合体の分解の速度および医薬放出の速度においての増大を生ずる。
【0067】
図12Bは、コレステロールを含有するリポソーム配合物についての結果を示す。1.5mMのシステイン還元剤(中が白い円形点)中でインキュベートされたリポソームは、150μMのシステイン(中が黒い円形点)中でインキュベートされた同じリポソームより有意義に高い分解速度を有する。
【0068】
B.インビトロ細胞毒性:
脂質−DTB−マイトマイシンC複合体(化合物XVIII)を含有するリポソームのインビトロ細胞毒性が、マウス肺癌系のM−109細胞を用いて評価された。例6において記載されているとおりに、M109細胞は、遊離のマイトマイシンCの存在下にあるいはジステアロイル−DTB−マイトマイシンC複合体を含有するリポソームの存在下にインキュベートされた。例6Aにおいて特定されたモル比を用いて例4A〜例4Bにおいて記載されたとおりにして造られたリリポソームが試験された。150μM、500μMおよび1000μMの濃度でシステインは、複合体のチオ開裂分解およびマイトマイシンCの放出を行うために幾つかの試験細胞に加えられた。
【0069】
IC50値は、例6に記載されたとおりに、対照増殖速度の50%阻止を起こさせる医薬濃度して取り上げられる。結果を表1に示す。
【0070】
1)MMC=マイトマイシンC
2)HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/ジステアロイル−
DTB−MMC(90/45/5/5)
3)HSPC/mPEG−DSPE/ジステアロイル−DTB−MMC
(90/5/5)
4)n.d.=行われなかった
【0071】
細胞毒性研究から測定されたM109マウス癌細胞のパーセント増殖率が図13において示される。パーセント増殖率は、マイトマイシンCの不存在下にそしてシステインの不存在下に、M109細胞の増殖率に基づくパーセンテージとして表されそしてnMでのマイトマイシンC濃度の関数として示される。細胞の増殖率は例6において記載されているとおりにして測定された。見られるように、細胞増殖率のパーセントは、システインの濃度が増大するにつれて、コレステロール含有リポソーム(中が白い円形点)およびコレステロール含有なしリポソーム配合物(中が黒い正方形点)の両方について減少している。システインが遊離のマイトマイシンCの活性に対して影響を有しないことそしてマイトマイシンCが複合体から放出されて細胞増殖を有効に阻止することがまた見られることが出来る。
【0072】
遊離の形でのマイトマイシンCで処理されたあるいはリポソームに結合された脂質−DTB−医薬複合体で処理されたM109マウス癌細胞のインビトロ増殖率は図14A〜図14Bに示される。図14Aにおいて、コレステロール含有なしのリポソーム配合物についての結果が示される。プロットにおいてM109細胞の増殖率は、医薬およびシステインの不存在下にM109細胞の増殖に基づくパーセンテージとして表されそしてnMでのマイトマイシンCの濃度の関数として示される。遊離の形でのマイトマイシンC(中が白い三角形点)で処理された細胞そして遊離の形でのマイトマイシンC + 1000μM(中が黒い三角形点)で処理された細胞は遊離の形での医薬の毒性に起因して増殖率における減少を示す。HSPC/PEG−DSPE/DSPE−DTB−マイトマイシンC(中が白い円形点)で処理された細胞そして150μM(中が白いダイアモンド形点)、500μM(中が黒い円形点)および1000μM(中が白い正方形点)の濃度で加えられた追加のシステインと共に該リポソーム配合物で処理された細胞はシステイン投与量に依存する様式で細胞に対する細胞毒性を示した。
【0073】
図14Bは、コレステロール含有リポソーム配合物についての同様なプロットである。コレステロールを含有するリポソーム + 150μM(中が白いダイアモンド形点)、500μM(中が黒い円形点)および1000μM(中が白い正方形点)の濃度の追加のシステインで処理された細胞について、同じパターンが観察された。即ち、システインの濃度が増大するにつれて細胞増殖率が減少した。これは、システイン濃度との直接の相関関係でシステイン誘発のマイトマイシンCの放出を示す。リポソーム配合物とは異なって、遊離の形でのマイトマイシンC(中が白い三角形点)で処理された細胞のインビトロ増殖率は、遊離の形でのマイトマイシンC + 1000μMのシステイン(中が黒い三角形点)で処理された細胞の増殖率と同じであった。
【0074】
図15は、遊離のマイトマイシンCの、そしてリポソーム配合物の、μMでのシステイン濃度の関数としての、細胞毒性におけるパーセント増大を示す。細胞毒性における増大は、IC50における、パーセント低下、例えばシステインの不存在におけるIC50に対してのシステインの存在におけるIC50x100((IC50(システインなし)/IC50(システイン有り))x100)により決定された。見られるように、細胞毒性のパーセントは、コレステロール含有リポソーム配合物(中が白い三角形点)およびコレステロール含有なしリポソーム配合物(中が黒い円形点)の両方について、システイン濃度が増大するにつれて有意義に増大している。遊離のマイトマイシンC(中が黒い正方形点)の細胞毒性はシステインの存在により影響されなかった。
【0075】
その細胞毒性データは、コレステロール含有なしリポソーム配合物がシステインにより一層影響されることを示している。或るシステイン濃度でのコレステロール含有なしリポソーム配合物のIC50は、単独の遊離医薬のIC50より2倍のみだけ低い。コレステロール含有リポソーム配合物はコレステロール含有なしリポソーム配合物よりも低い細胞毒性である。そのデータはまた、システインが腫瘍細胞の細胞毒性効果を有しないことそしてシステインが遊離マイトマイシンCの細胞毒性に対して影響しないことを示している。システインがリポソームに結合されたマイトマイシンCの細胞毒性を、投与量依存様式で増大させることがまたデータから明らかである。したがって、リポソーム配合物について観察された細胞毒性効果は、脂質−DTB−医薬複合体からのマイトマイシンCのシステイン媒介放出により大部分が説明される。
【0076】
C.インビボ薬物速度論:
コレステロール含有リポソームおよびコレステロール含有なしリポソーム配合物のインビボ薬物速度論がねずみにおいて調べられた。例7において記載されているとおりにして、遊離の形での、あるいは本発明に従う脂質−DTB−マイトマイシンC複合体の形でリポソームに導入された、マイトマイシンCの約0.1mg/mlの一回の静脈内ボーラス注射(血管中を薬液が塊となって移動するような注射法)で動物を処置した。注射後に血液サンプルを取り出しそしてマイトマイシンCの量について分析した。結果を図16A〜図16Bに示す。
【0077】
図16Aは、静脈内注射後の時間での時間の関数としてねずみの血液中のマイトマイシンCの濃度(μg/mL)を示す。見られるように、遊離の形で静脈内に投与された遊離のマイトマンシンC(中が白い正方形点)は血液から迅速に取り除かれる。リポソームに結合された脂質−DTB−医薬複合体の形でのマイトマイシンCは実質的に長い時間期間にわたっての循環において残っている。コレステロール含有リポソームと組み合わされたマイトマイシンC(中が黒いダイアモンド形点)およびコレステロール含有なしリポソームと組み合わされたマイトマイシンC(中が黒い円形点)は20〜25時間にわたって10μg/mLより多くの濃度で血液中で検出された。
【0078】
図16Bは、試験配合物の静脈注射後の時間での時間の関数として血液中の残っている注射投与量のパーセントを示す。約5分より長い時間の点で遊離のマイトマイシンC(中が白い正方形点)の投与量は血液中に実質的に残っていない。しかしながら、リポソーム配合物の注射後20時間でマイトマイシンCの投与量の約15〜18パーセントが循環に残っている。このことは、マイトマイシンC−DTB−脂質複合体が循環している間にリポソーム内に安定な状態のままでありそして最小のチオ開裂が血漿中で起こることを示している。それ故に、このシステムは、延長された血液循環活動寿命を有しそして腫瘍中への高められた蓄積を有する長く循環するリポソーム類(StealthRリポソーム類)との適合性(和合性)があると思われる。
【0079】
(発明を実施するための最良の形態)
V.実施例:
以下の例は本明細書に記載された本発明をさらに例示しそしていかなるやりかたであっても、本発明の範囲を限定することが意図されない。
【0080】
材料:
すべての材料は、Aldrich Corporationのような適当な市販の会社から得られた。
【0081】
例 1:
パラ−ジアシルジグリセロールジチオベンズアルコール(化合物IV)および
オルト−ジアシルジグリセロールジチオベンズアルコールの合成:
A.パラ−ジアシルジグリセロールジチオベンズアルコール:
この反応は図1において例示されている。化合物IIおよび化合物IIIを造るためにSynder,W.R.の方法(Journal of Lipid
Research 28:949(1987))に従った。
【0082】
5mlの水中の3−メルカプト−1,2−プロパンジオール(化合物I:1g(9.26ミリモル))を含有する、100mlの丸底フラスコを氷浴中に置いた。この迅速にかき混ぜているフラスコに、30〜40℃の温度を維持しながら過酸化水素(正確に0.5モル当量、525μl(4.63ミリモル))を滴下して加えた。発熱処理の終わりに、その反応混合物を室温で一夜かき混ぜながら放置した。20mlの分割量でアセトニトリルを連続的に添加することにより、回転蒸発を用いて水を共沸させた。アセトニトリル添加の処理は3〜4回又はすべての水が除去するまで繰り返され、透明な油状物を生じた。金属ヘラを用いてフラスコをこすりそして−20℃で一夜冷却した後に油状生成物は固体化した(化合物II、ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジオール))。このチョーク状固体を、P2O5状で真空乾燥させた。収量:630mg(63%)。
【0083】
そのラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジオール)生成物(化合物II)は、オーブン乾燥された100mLの丸底フラスコにその化合物(980mg、4.6ミリモル)を加えそして乾燥塩化メチレン(40mL)中に溶解することによりアシル化された。これに、ステアリン酸(4.92g、17.1ミリモル)および触媒として4−(ジメチルアミノ)ピリジニウム4−トルエンスルホネート(1.38g、4.6ミリモル)を加えそして20分間、室温(25℃)でかき混ぜた。次にジイソプロピルカルボジイミド(3.1ml、20ミリモル)をピペットで加えそして室温で一夜反応させた。GF上TLCシリカ(ヘキサン中10%酢酸エチル)は、該ジオール基の完全な反応を示した。(ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジオール)Rf=0.60;ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジステアロイル)Rf=0.35)。AmberlystRA−21のやや塩基性のイオン交換樹脂(〜3g)およびAmberlystR15の強い酸性のイオン交換樹脂(〜3g)を反応混合物に加えた。30分間振り混ぜた後に、樹脂を濾過しそして濾液を乾燥するために取り出した。残留物を3回イソプロパノール(各々100mL)から再結晶化させた。固体生成物、ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジステアロイル)(化合物III)を集めそしてP2O5上で乾燥させた。
収率:70%(4.1g)、融点54〜55℃。
【0084】
次の工程で、ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジステアロイル)(化合物III)(2.97g、2.33ミリモル)をトルエン(30mL)中に溶解しそして氷浴中に置いた。塩化スルフリル(1.9mL、23.2ミリモル)をフラスコ中にピペットで入れそしてその混合物を30分間冷たい氷浴温度でかき混ぜた。フラスコを次に室温に置きそしてもう30分間かき混ぜた。回転蒸発器を用いて過剰の塩化スルフリルを除去した。新しい(20ml)分割量のトルエンを反応フラスコに加えそして氷浴上に置いた。これに、ゆっくりとした速度でトルエン中の4−メルカプトベンズアルコール(780mg、5.6ミリモル)の溶液を加えた。5分間の反応時間後に、回転蒸発を用いてすべての溶媒を蒸発させて乾燥した。温かい酢酸エチル(10mL)を反応フラスコに加えて固体を溶解しそして不溶性物質を濾去した。酢酸エチル溶液に50mLのエーテルを加えて沈殿を生じさせそして固体生成物(パラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコール、化合物IV)を濾過により集めた。この処理を2回繰り返した。収率:75%。
【0085】
生成物(パラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザル−アルコール、化合物IV)を精製するためにクロロホルム中シリカゲルカラム(20x2.5cm)を造った。サンプルを最小容量のクロロホルム中に溶解しそして2つの異なる移動性相の添加を用いてクロマトグラフィにかけた。まず100%CHCl3(100ml)が溶離された。この分画は不純物ジチオベンジルアルコールを含有した。この確認は、1HNMRにより行われた。次にクロロホルム中15%メタノールへの移動性相の変化を行い、フラッシュクロマトグラフィにかけることにより純粋な生成物を集めた。CH3OH:CHCl3(15:85)の500mlで溶離することにより純粋なDGTBA(TLCによる1つのスポット)を集めた。溶媒の蒸発後にその固体をt−BuOHから凍結乾燥しそしてP2O5上で真空乾燥させた。最終精製は収率を40%(1.4g)に低下させた。
【0086】
5mgのサンプルを元素分析のために研究所(Midwest Micro
Lab)に提出した。
【0087】
【0088】
B.オルト−ジグリセロールジチオベンズアルコール:
ラセミ−3,3’−ジチオビス(1,2−プロパンジステアロイル)(化合物III)(200mg、0.156ミリモル)をトルエン(30mL)中に溶解しそして氷浴中に置いた。塩化スルフリル(39μl、0.47ミリモル)をピペットでフラスコに入れそしてその混合物を30分間冷たい氷浴温度でかき混ぜた。次にフラスコを室温に置きそしてもう30分間かき混ぜた。回転蒸発器を用いて過剰の塩化スルフリルを除去した。新しい(20mL)分割量のトルエンを反応フラスコに加えそして氷浴上に置いた。これにトルエン中の2−メルカプトベンズアルコール(48mg、35ミリモル)をゆっくりとした速度で加えた。5時間の反応時間の後に回転蒸発を用いてすべての溶媒を蒸発させて乾燥した。温かい酢酸エチル(10mL)を反応フラスコに加えてその固体を溶解しそして不溶性物質を濾去した。酢酸エチル溶液に50mLのエーテルを加えて沈殿を生じさせそして固体生成物(オルト−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザルアルコール)を濾過により集めた。この処理を2回繰り返した。固体をP2O5上で真空乾燥させた。収率:75%(190mg)。
【0089】
例 2:
パラ−ジアシルジグリセロールジチオベンザル−マイトマイシンC
(化合物XVIII)の合成:
この反応は図6Aにおいて例示されている。
50mLの丸底フラスコにホスゲン(3.1ミリモル)およびトルエン(5mL)を装入しそして溶液を0℃に冷却した。トルエン(2.5mL)中のパラ−ジアシル−ジグリセロール−ジチオベンザル−アルコール(化合物IV、例1において記載されているとおりにして造られた:0.31ミリモル)の溶液を造った。次にそのアルコール溶液を該ホスゲン溶液に滴下して加えた。その混合物を一夜放置して室温に温めた。18時間後にその溶液を真空濃縮して過剰のホスゲンを除去した。その粗製塩化アシルをトルエン(5mL)中に再溶解した。
【0090】
マイトマイシンC(0.31ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(0.031ミリモル)およびDMF(1mL)の溶液が造られた。マイトマイシンC溶液を該塩化アシル溶液に滴下して加えた。1時間後に、トルエンを蒸発除去しそして粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィ(1:1ヘキサン:酢酸エチル)にかけた。次に精製された生成物をt−BuOH(50mL)中に取りそして凍結乾燥した。生成物は紫色固体であった(183mg、53%)Rf=0.38(50%ヘキサン:酢酸エチル)。
【0091】
例 4:
リポソーム製造:
A.コレステロール含有リポソーム:
1.リポソーム製造:
60〜65℃で1mlの脱水エタノールに、59mgのHSPC、14.4mgのコレステロール、17.4mgのmPEG−DSPEおよび7.4mgのパラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC(60/30/5/5のモル比)を加えそして溶解してしまうまで、約10分間混合した。
【0092】
蒸留水中10mMのヒスチジンおよび150mMのNaClからなる水和媒体を70℃に温めた。
【0093】
混合しながら、温かい該脂質溶液を温かい(63〜67℃)該水和媒体に迅速に加えて不均質寸法を有するリポソームの懸濁液を造った。その懸濁液を63〜67℃で1時間混合した。
【0094】
2.押し出し:
テフロンを裏張りしたスティンレススチール容器に入れられたポリカーボネートフィルターカートリッジに通過させての制御された押し出しにより、リポソームを所望の平均粒子寸法直径に大きさを整えて形を造った。そのリポソーム懸濁液は、6〜8時間期間の押し出し処理中に63〜65℃に維持された。
【0095】
3.ダイアフィルトレーション:
ダイアフィルトレーション(diafiltration)によりリポソーム懸濁液からエタノールを除去した。消毒水中にヒスチジン(10mM)および塩化ナトリウム(150mM)を溶解することによりヒスチジン/塩化ナトリウム溶液を造った。溶液のpHを約7に調節した。0.22μmのDuraporeフィルター中を通過させてその溶液を濾過した。リポソーム懸濁液は、該ヒスチジン/塩化ナトリウム溶液を用いて約1:1(容量/容量)に希釈されそしてポリスルホン中空繊維限外濾過器中に通過されてダイアフィルトレーションが行われた。エタノールを除去するために、該ヒスチジン/塩化ナトリウム溶液に対して8回容量交換が行われた。処理液体温度は約20〜30℃に維持された。合計のダイアフィルトレーション時間は約4.5時間であった。
【0096】
4.滅菌濾過:
リポソーム懸濁液を33〜38℃に加熱しそして0.2μmのGelman
Suporポリエーテルスルホンフィルター中に通過させて濾過した。合計の濾過時間は約10分であった。
【0097】
各々の処理工程(水和、押し出し、透析および濾過)の後に、脂質濃度および複合体/医薬濃度がHPLCにより測定された。リポソーム粒子寸法は動的光散乱により測定されそして外部の懸濁媒体中の“遊離の”、結合されていないマイトマイシンCの量はHPLCにより測定された。
【0098】
1)複合体=化合物XVIII、パラ−システアロイル−DTB−マイトマイシンC、
2)MMC=マイトマイシンC。
【0099】
B.コレステロール含有なしリポソーム配合物:
90/5/5のモル比で、HSPC、mPEG−DSPEおよびパラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンCの脂質組成物を用いて、上に記載されたとおりにしてリポソームを造った。特定的には88.5mgのHSPC、17.9mgのmPEG−DSPE(PEGの平均分子量=2000ダルトン)および
7.3mgの該複合体を1mLのエタノールに溶解した。リポソームの寸法、脂質および医薬の濃度そして外部懸濁媒体中の遊離マイトマイシンCの濃度は各々の処理工程の後に測定された。
【0100】
1)複合体=化合物XVIII、パラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC、
2)MMC=マイトマイシンC。
【0101】
例 5:
インビトロ特徴づけのためのHPLC条件:
例4Aおよび例4Bにおいて記載されたとおりにして造られたリポソームを、0.6Mのオクタイルグルコピラノシド(octaylglucopyranoside)に希釈した。リポソームを37℃で150mMのシステインの存在下にインキュベートした。ゼロ時間、30分、1時間、2時間、4時間および24時間でサンプルを取り出した。Water Symmetry C8の3.5x5cmのカラムを用いてHPLCにより20μL容量を分析した。流速は1mL/分でありそして移動相勾配は以下のとおりであった:
【0102】
【0103】
例 6:
細胞毒性研究:
A.リポソーム製剤:
例4A〜例4Bにおいて記載されたとおりにして造られたリポソームは、
HSPC/mPEG−DSPE/ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC(90/5/5)またはHSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/ジステアロイル−DTB−マイトマイシンC(90/45/5/5)からなっていた。そのリポソーム製剤は0.45μmセルロース膜を通過させて滅菌濾過されそして押し出しにより寸法低下されなかった。リポソーム配合の後に、イソプロパノール中10〜20倍希釈により溶解化されたリポソームにおいて360nmでの吸光度によりマイトマイシンCの濃度が測定されそして燐脂質濃度は無機燐酸塩アッセイにより測定された。
【0104】
コレステロール含有リポソームは275±90nmの平均直径を有した。コレステロール含有なしリポソームは150±50nmの平均直径を有した。両方のリポソーム配合物中の燐脂質濃度は10μM/mLでありそして両方の配合物中のマイトマイシンCの濃度は120μg/mLであった。
【0105】
B.化学的感受性アッセイおよび増殖率測定:
遊離のマイトマイシンCあるいはリポソーム中に導入されたジステアロイル−DTB−マイトマイシンC複合体の形でのマイトマイシンC、の細胞毒性作用は僅かに修正された以前に記載されたメチレンブルー染色法(Horowitz,A.T.等によるBiochim.Biophys.Acta,1109,203−209(1992))により比色的にアッセイされた。そのアッセイが完了した際に、細胞は固定されそしてメチレンブルー染色アッセイを用いて評価された。
【0106】
そのアッセイにおいて、200μl分割量(RPMI−1640媒地+10%うし胎児血清)中の自然増殖培養からの1500M109マウス癌細胞が96ウエルの平底ミクロ滴定平板上で平板培養された。培養での20時間後、細胞が結合され且つ増殖を再開している間に、20μlの試験配合物(遊離のマイトマイシンCまたはリポソーム配合物)を各々のウエルに加えた。医薬濃度における各々10倍増加について、4つの医薬濃度ポイントが試験された。各々の試験は、3つ組ウエルにおいてそして2つの平行平板において行われた。それらの細胞は72時間連続して処置された。
【0107】
72時間の処置期間の後に10分間各々のウエルに50μlの2.5%グルタルアルデヒドの添加により培養を固定した。平板を脱イオン水で3回、0.1Mのほう酸塩緩衝液(pH8.5)で1回洗浄しそして次に室温(20〜25℃)で100μlのメチレンブルー(0.1M緩衝液ほう酸塩中1%、pH8.5)で60分間染色した。平板を脱イオン水の5つの浴中ですすぎ洗いをして細胞に結合していない染料を除去しそして次に乾燥した。染料は37℃で60分間200μlの0.1NのHClで抽出されそして光学濃度がミクロプレート分光測光器を用いて測定された。
【0108】
分光測光吸光度と十分に相関している血球計を用いて細胞を計数することにより細胞数が決定された。初期細胞平板培養濃度は、研究の終わりでの細胞数と吸光度との間の直線関係を確実にするために選ばれた。各々の研究において、6つのウエルが固定された後に初期の平均の吸光度を測定するために医薬が加えられた。この値は、増殖率(GR)そして以下の方程式:DT=ln2/ln〔(ODt/ODc)/h〕(式中、lnは自然対数を表し、DTは時間での倍加時間を表し、ODtは研究の終わりでの試験ウエルの光学濃度を表し、ODcは研究の開始での対照ウエルの光学濃度を表しそしてhは時間でのインキュベーションの持続期間を表す)を用いて対照細胞及び医薬処理された細胞の倍加時間(DT)を計算するために用いられた。
【0109】
増殖率は、GR=(ln2/DT)として計算された。パーセント増殖阻止あるいは対照増殖率のパーセントは、医薬処理細胞の増殖率を非処理対照細胞の増殖率により分割することにより得られた。対照増殖率の50%の阻止を起こさせる医薬濃度(IC50)は増殖阻止曲線の2つの最も近い値の補間法により計算された。
【0110】
マイトマイシンCは、10-8〜10-5Mの範囲でアッセイされた。結合された複合体を有するリポソーム配合物は、10-8〜3x10-5Mの範囲でアッセイされた。相互作用研究のためにシステイン(ミズリー州セントルイスのSIGMA製)は150、500または1000μMの最終濃度で、マイトマイシンCまたはリポソーム配合物と一緒に加えられた。
結果を表1にそして図13、14および15A〜15Bに示す。
【0111】
例 7:
インビボ薬物速度論研究:
A.リポソーム配合物:
コレステロール含有リポソームおよびコレステロール含有なしリポソームは例5Aおよび例5Bにおいて記載されているとおりにして造られた。
【0112】
遊離の形でのマイトマイシンCの溶液は119μLのエタノール中にマイトマイシンCの11.9mgを溶解することにより造られた。溶解後、10mMヒスチジン/150mM食塩水の溶液の約11.8μLを加えた。使用の前に、ヒスチジン/食塩水溶液を用いて,該マイトマイシンC溶液を100μg/mLに希釈しそして濾過した。
【0113】
B.動物:
8匹のねずみを以下のとおりに処置グループに無作為的に分けた:
【0114】
【0115】
試験配合物の1回の静脈内注射がボーラス投与量として投与された。注射後に以下の時間で各々の動物から血液サンプルを取り出した:30秒、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間及び96時間。血液サンプル中のマイトマイシンCの量を下に示されたHPLC方法により測定した。7.5%EDTAの5.1mL中にヨードアセトアミドの199.3mgを入れることにより200mMのヨードアセトアミド溶液が造られた。その200mMのヨードアセトアミド溶液の15μLを各々の1μLの血液サンプルに入れた。
【0116】
C.血漿中のマイトマイシンCを測定するためのHPLC法:
1.溶液調製:
脱イオン水を充たした1L容量のフラスコ中に1.321gの燐酸アンモニウムを入れることにより10mMの燐酸アンモニウムを含有する水性緩衝液(pH=7)を造った。混合液をかき混ぜそしてo−燐酸を用いてpHを7.0に調節した。使用の前に、その緩衝液を0.45μmのナイロンフィルター中に通過させて濾過した。
【0117】
Waters Alliance二重ポンプ(binary pump)を用いて勾配プログラムによりメタノールの移動相および該水性緩衝液は、混合された。
【0118】
2.標準溶液および品質対照サンプルの調製:
2つの別々の重量のマイトマイシンCおよびマイトマイシンC複合体が標準および品質対照サンプルとして調製された。1mgのマイトマイシンCおよび1mgのマイトマイシンC複合体が秤量されそして別々に1mLの希釈液(20%のクロロホルムと80%のメタノールとの混合液)に溶解された。両方の化合物の原料溶液の濃度は1mg/mLであって、標準および品質対照サンプルのために、数種の希釈液が希釈において造られて5μg/mLから100μg/mLまでの濃度を得た。
【0119】
ねずみ血漿の0.1mLの分割量が、適当な容量(10μL〜50μL)のマイトマイシンC標準溶液と、そしてマイトマイシンC複合体標準溶液と、混ぜ合わされた。その濃度範囲はマイトマイシンCについて0.05〜5.0μg/mLそしてマイトマイシンC複合体について0.1〜5μg/mLであった。最終容量はメタノールで1mLに調節された。品質対照サンプルを造るために同様な方法に従った。品質対照サンプルについての濃度は、ねずみ血漿において、マイトマイシンCについて0.1、0.5および5μg/mLでありそしてマイトマイシンC複合体について0.1、1および5μg/mLであった。サンプルは、室温で10分間3,000rpmで回転沈降(be spun down)された。上澄み液の300μLは、注射のための300μLの挿入管を含有するHPLC小瓶に移された。
【0120】
3.サンプル調製:
100μLの血漿サンプルは、900μLのメタノールを用いて変性され、次に3,000rpmで10分間遠心分離された。上澄み液の300μLの分割量は注射のための300μLの挿入管を含有するHPLC小瓶に移された。
【0121】
4.クロマトグラフィ条件:
SupelcoRC−8(5μ、4.6mmx5cm)カラムが用いられた。移動相Aは10mMの燐酸アンモニウム(pH7)であった。移動相Bはメタノールであった。流速は1mL/分であってそして検出は360nmでのUVによった。注射容量は40μLでありそして典型的な実験時間は15分であった。勾配プログラムは以下のとおりであった:
【0122】
【0123】
5.アッセイおよび計算:
低い濃度から高い濃度までの調製された直線性標準(6つの濃度水準)が注射された。品質対照および血漿サンプルは次に分析ために注射された。
【0124】
ピーク域および保持時間は、PE−Nelson Turbochrom(版4.1)システムにより決定された。マイトマイシンCおよびマイトマイシンC複合体の濃度は線形回帰プログラムを用いて計算された。その方法の直線性は6つの濃度水準からの標準応答を用いて評価された。データは、1/x2の重量係数を用いて線形回帰方程式y=B*x + Aに合わせられた。その方法の精度および正確さは、品質対照サンプルからばかりでなく、標準の逆算濃度から評価された。
結果を図16Aおよび図16Bに示す。
【0125】
本発明は、特定の態様に関して記載されたけれども、本発明から離れることなしに種々の変更および修正が行われることが出来ることが当業者に認識されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 アミン−、ヒドロキシ−、またはカルボキシル−含有医薬とさらに反応するためのパラ−ジアシルジグリセロール−ジチオベンジルアルコールの製造のための合成反応方式を示す。
【図2A】 反応性ジアシルジグリセロ−ル−ジチオベンジルカーボネートに、アミノ含有医薬を結合するための一般反応方式を示す。
【図2B】 図2Aにおける複合体のチオ開裂(チオール類を加えての分解による開裂)後の生成物を示す。
【図3A】 ジアシルジグリセロール−ジチオベンジル−5−フルオロウラシル複合体の製造のための合成反応方式を示す。
【図3B】 図3Aにおける複合体のチオ開裂後の生成物を示す。
【図4】 ジアシルジグリセロール−ジチオベンジル−5−フルオロウラシル複合体の製造のための別の合成反応方式そしてその複合体のチオ開裂後の生成物を示す。
【図5】 ジアシルジグリセロール−ジチオベンジル−クロラムブシル複合体の製造のための合成反応方式そしてその複合体のチオ開裂後の生成物を示す。
【図6A】 ジアシルジグリセロール−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体の製造のための合成反応方式を示す。
【図6B】 図6Aにおける複合体のチオ開裂後の生成物を示す。
【図7】 コレステロール−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体の製造のための合成反応方式を示す。
【図8】 コレステロール−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体の製造のための他の合成反応方式を示す。
【図9A】 図9A〜図9Cの3種の脂質−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体のうちの1種のパラ−ジステアロイル−DTB−マイトマイシンCの構造を示す。
【図9B】 図9A〜図9Cの3種の脂質−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体のうちの1種のパラ−ジパルミトイル−DTB−マイトマイシンCの構造を示す。
【図9C】 図9A〜図9Cの3種の脂質−ジチオベンジル−マイトマイシンC複合体のうちの1種のオルト−ジパルミトイル−DTB−マイトマイシンCの構造を示す。
【図10A】 図面において、システインの存在下でのリポソームのインキュベーションの時間の関数として一連のクロマトグラムを示す、HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなっているリポソームについてのHPLCクロマトグラムである。
【図10B】 図面において、システインの存在下でのリポソームのインキュベーションの時間の関数として一連のクロマトグラムを示す、HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなっているリポソームについてのHPLCクロマトグラムである。
【図11】 システインの存在下でのインキュベーションの時間の関数として、HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒いダイアモンド形点)およびHSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒い円形点)、からなるリポソーム類から放出されたマイトマイシンCのパーセントを示すプロットである。
【図12A】 150μM(中が黒い記号)の濃度および1.5mM(中が白い記号)の濃度で、システインの存在下のインキュベーションの時間の関数として、HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソームから放出されたマイトマイシンCのパーセントを示すプロットである。
【図12B】 150μM(中が黒い記号)の濃度および1.5mM(中が白い記号)の濃度で、システインの存在下のインキュベーションの時間の関数として、HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソームから放出されたマイトマイシンCのパーセントを示すプロットである。
【図13】 遊離のマイトマイシンC(中が白い三角形点)、HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマンシンCからなるリポソーム(中が黒い正方形点)、そしてHSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソーム(中が白い円形点)について、nMでのマイトマイシンCの量の関数として、医薬およびシステインの不存在下にM109細胞の増殖に基づくパーセンテージとして表された、M109細胞の増殖率のプロットである。
【図14A】 nMでのマイトマイシンC濃度の関数として、医薬またはシステインの不存在化での、M109細胞の増殖に基づくパーセンテージとして表された、M109細胞の増殖率のプロットである。遊離形でのマイトマイシンCで処置された細胞(中が白い三角形点)そして遊離形でのマイトマイシンC +1000μMのシステインで処置された細胞(中が黒い三角形点)が示される。HSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソーム配合物で処置された細胞(中が白い円形点)そして150μM(中が白いダイアモンド形点)、500μM(中が黒い円形点)および1000μM(中が白い正方形点)濃度で加えられた追加のシステインを有する該リポソーム配合物で処置された細胞がまた示される。
【図14B】 nMでのマイトマイシンC濃度の関数として、医薬またはシステインの不存在下での、M109細胞の増殖に基づくパーセンテージとして表された、M109細胞の増殖率のプロットである。遊離形でのマイトマイシンCで処置された細胞(中が白い三角形点)そして遊離形でのマイトマイシンC +1000μMのシステインで処置された細胞(中が黒い三角形点)が示される。HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソーム配合物で処置された細胞(中が白い円形点)そして150μM(中が白いダイアモンド形点)、500μM(中が黒い円形点)および1000μM(中が白い正方形点)の濃度で加えられた追加のシステインを有する該リポソーム配合物で処置された細胞がまた示される。
【図15】 システインの種々の濃度でのインビトロ中のM109細胞に対する、遊離のマイトマイシンC(中が黒い正方形点)、HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソーム(中が黒い円形点)と組み合わされているマイトマイシンCおよびHSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンCからなるリポソーム(中が白い三角形点)と組み合わされているマイトマイシンCの、((IC50(システインなし)/IC50(システイン有り))x100により決定されたとおりの)細胞毒性におけるパーセント増大を示すプロットである。
【図16A】 遊離のマイトマイシンC(中が白い正方形点)、HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒いダイアモンド形点)からなるリポソームおよびHSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒い円形点)からなるリポソーム、の静脈内注射後の時間での時間の関数としてねずみの血液中のマイトマイシンCの濃度を示すプロットである。
【図16B】 遊離のマイトマイシンC(中が白い正方形点)、HSPC/コレステロール/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒いダイアモンド形点)からなるリポソームおよびHSPC/mPEG−DSPE/脂質−DTB−マイトマイシンC(中が黒い円形点)からなるリポソーム、の静脈内注射後の時間での時間の関数としてねずみの血液中に残っている注射された投与量のパーセントを示すプロットである。
Claims (24)
- R2及びR3 が12〜22個の炭素原子を有する炭化水素である、請求項2の複合体。
- R2とR3とが同じ長さを有する炭化水素鎖である、請求項2の複合体。
- 前記医薬が、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及び5−フルオロウラシルからなる群から選ばれる、請求項1の複合体。
- R4が第一級アミン又は第二級アミン部分を含有し、それによりジチオベンジルと治療薬との間にウレタン結合を形成する治療薬残基である、請求項6の複合体。
- 前記治療薬がマイトマイシンA、マイトマイシンC、ブレオマイシン及びポリペブチドからなる群から選ばれる、請求項7の複合体。
- R2及びR3 が12〜22個の炭素原子を有する炭化水素である、請求項10のリポソーム組成物。
- R2とR3とが同じ長さの炭化水素鎖である、請求項10のリポソーム組成物。
- 前記医薬が、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及び5−フルオロウラシルからなる群から選ばれる、請求項9のリポソーム組成物。
- R4が第一級アミン又は第二級アミン部分を含有し、それによりジチオベンジルと治療薬との間にウレタン結合を形成する治療薬残基である、請求項14のリポソーム組成物。
- 前記治療薬が、マイトマイシンA、マイトマイシンC、ブレオマイシン及びポリペプチドからなる群から選ばれる、請求項15のリポソーム組成物。
- 小胞形成性脂質からなりそして一般構造式:
(式中、Lはリポソームの脂質二重層中に導入するために適当な疎水性部分であり、コレステロール、ジアシルグリセロール及びリン脂質から選択され、R1は一級又は二級のアミン部分を含む治療薬を表し、該治療薬はジチオベンジル部分にウレタン結合を介して共有結合されており、そしてCH2R1基の配向はオルト位置及びパラ位置から選ばれる)を有する複合体の1〜30モルパーセントからなるリポソームを調製し、
それにより該調製が、生理学的条件又は人工的に誘導された条件に応答してインビボで該複合体から放出するまで医薬をリポソーム中に保持することに有効である、
ことを含む、その中に医薬を保持するリポソームを調製するための方法。 - R2及びR3 が12〜22個の炭素原子を有する炭化水素である、請求項18の方法。
- R2とR3とが同じ長さの炭化水素鎖である、請求項18の方法。
- 前記調製は、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及び5−フルオロウラシルからなる群から選ばれる医薬を含む複合体を調製することを包含する、請求項17の方法。
- R4が第一級アミン又は第二級アミン部分を含有し、それによりジチオベンジルと治療薬との間にウレタン結合を形成する治療薬残基である、請求項22の方法。
- 前記治療薬がマイトマイシンA、マイトマイシンC、ブレオマイシン及びポリペプチドからなる群から選ばれる、請求項23の方法。
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