ES2231263T3 - Sistemas de liberizacion sostenida de principio activo implantable. - Google Patents

Sistemas de liberizacion sostenida de principio activo implantable.

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ES2231263T3 ES00963870T ES00963870T ES2231263T3 ES 2231263 T3 ES2231263 T3 ES 2231263T3 ES 00963870 T ES00963870 T ES 00963870T ES 00963870 T ES00963870 T ES 00963870T ES 2231263 T3 ES2231263 T3 ES 2231263T3
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Abstract

Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable compuesto por - una matriz lipídica de monooleína de glicerina que puede formar fases cúbicas, en la que - se incorporan moléculas lipídicas con grupos de cabeza cargados y/o que ocupan espacio desde el punto de vista estérico, como moléculas modificadoras, con lo que las moléculas modificadoras llevan el grupo de cabeza cargado negativamente ácido 1, 2-dimiristoil- glicerofosfatídico (DMPA, sal de Na) o se utilizan como moléculas modificadoras moléculas anfífilas con grupos de cabeza de PEG, y la - sustancias farmacéuticamente eficaces contienen carboplatino, oxaliplatino, taxol, daunorrubicina, mitoxantron, gencitabina, topotecano, campotecina, péptidos, agentes de terapia génica como ADN, ARN, oligonucleótidos o ribozimas.

Description

Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable.
La invención se refiere a un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable para sustancias terapéuticamente eficaces. Los campos de aplicación son la medicina y la industria farmacéutica.
Un objetivo de la investigación farmacéutica consiste en configurar la administración de principio activo a los pacientes de la manera más continua posible. Así, para los diabéticos es un gran alivio tener a disposición como agente terapéutico insulina de liberación sostenida ("depot"), en lugar de las inyecciones que deben llevarse a cabo varias veces al día. Recientemente, también se utilizan citostáticos de liberación sostenida (unidos a polímeros) como sistemas de liberación intratumoral (Walter et al. Neurosurgery 37 (6) 1995 (Review) "Intratumorale Chemotherapie").
En el documento EP 126 751 se describen preparaciones que contienen una mezcla de un material biológicamente eficaz y una o varias sustancias anfífilas, en las que estas sustancias deben ser capaces de formar una fase cristalina líquida junto con líquidos. La sustancia anfífila más importante es monooleína, en la que tienen prioridad las mesofases termotrópicas y liotrópicas con agua. El objetivo de las preparaciones consiste en conseguir la liberación lenta y uniforme del material biológicamente eficaz (por ejemplo, bencilpenicilina, insulina) en el lugar de acción y protegerla de las interacciones molestas con el organismo.
Las preparaciones indicadas en el documento EP 126 751 se han desarrollado para una aplicación sistémica. Esto también se desprende de las publicaciones posteriores de los autores, en las que la finalidad consistió en disminuir el tamaño de la fase cúbica hasta un tamaño adecuado para la aplicación sistémica (< 10 \mum) (S. Engström, Lipid Technology, Vol.2, No. 2, abril 1990, págs. 42-45).
Además, las preparaciones sólo se desarrollaron para una aplicación antibiótica.
En el documento WO-A-9639125 se describen preparaciones y métodos para administrar catalizadores biológicos (enzimas) utilizando una fase cúbica extremadamente viscosa como matriz.
En el documento WO-A-9847487 se describe la administración de una fase cúbica lípido - agua para la liberación de principio activo.
El objetivo de la invención es la utilización de mesofases cúbicas del sistema monooleína - agua, en forma de gel, como sistema de liberación sostenida de principio activo implantable para el tratamiento de tumores en el tratamiento del cáncer y en la terapia génica. Debe desarrollarse un diseño de membrana racional para poder controlar la liberación de los principios activos con respecto al espacio de tiempo y la cantidad.
Este objetivo se alcanza con los procedimientos indicados en las reivindicaciones.
Una ventaja esencial de esta invención consiste en que el principio activo puede biodegradarse completamente a modo de liberación sostenida. Puede aplicarse sobre tejidos que se encuentran abiertos (por ejemplo, después de operaciones) y sorprendentemente se adhiere muy bien a las mucosas. De esta manera es posible un tratamiento locorregional efectivo de los tumores y la eliminación de zonas de reestenosis.
Otra ventaja consiste en que la liberación de las sustancias farmacéuticamente activas pueden controlarse con respecto al espacio de tiempo y la cantidad, en función del modificador.
Utilizando lípidos modificados con polietilenglicol como componente del sistema de liberación sostenida de principio activo, a diferencia de los lípidos no modificados, puede conseguirse una ampliación de la liberación del principio activo. En función de la longitud de la cadena de polietileno, puede tener lugar un control preciso de la liberación. Por ejemplo, con una longitud de la cadena de polietileno de 500 unidades, se consigue una liberación del principio activo durante 4 días. Si la cadena de polietileno tiene una longitud de 2000 unidades, entonces la liberación del principio activo se prolonga hasta más de 7 días.
Los tumores cerebrales apenas pueden tratarse mediante una quimioterapia sistémica, ya que la mayoría de las sustancias no atraviesan la barrera hematoencefálica. Una mono o poliquimioterapia (carboplatino y taxol) local, aplicada en forma de geles, tras la resección quirúrgica de la masa principal del tumor, mejora las esperanzas de una prolongación del tiempo de vida conservando simultáneamente la calidad de vida.
Además, el sistema de liberación sostenida de principio activo según la invención puede utilizarse como sistema de liberación doble para citostáticos para la quimioterapia (local) directa.
La invención va a explicarse más detalladamente a continuación mediante ejemplos de realización.
Ejemplo 1.1 Medición de las velocidades de liberación
La determinación de la cantidad y velocidad con la que se libera un principio activo encerrado a partir de una forma de liberación sostenida es decisiva para la utilización posterior in vitro e in vivo de este sistema. Debe intentarse desarrollar una forma óptima de liberación que garantice que el fármaco está disponible en el cuerpo como agente terapéutico durante un espacio de tiempo determinado en cantidad suficiente, que depende del tipo de fármaco. En este sentido, el daño sistémico debe mantenerse tan bajo como sea posible para evitar la aparición de efectos secundarios negativos para el tejido sano.
Por esta razón, se llevaron a cabo análisis sobre la cinética de liberación del sistema de liberación lenta ("slow release system").
La medición de la cinética de liberación se llevó a cabo sobre sistemas lipídicos cúbicos y los sistemas de liberación sostenida de principio activo resultantes de ellos. Las fases cúbicas existen en exceso de agua y son relativamente estables frente al contacto con líquidos corporales, como por ejemplo la sangre o la linfa. Además, la elevada viscosidad hace que puedan manipularse bastante fácilmente y los sistemas presentan una buena adherencia a las mucosas y otros tejidos biológicos, por ejemplo revestimiento de redes. El sistema de conductos de agua tridimensionales en el interior de las fases cúbicas conduce a la incorporación de una sustancia soluble en agua como carboplatino en los conductos de agua. De esta manera se protege antes del contacto directo con líquidos corporales y de ataques de macrófagos o enzimas y de esta manera puede difundir de forma relativamente lenta a través de los canales fuera del sistema de liberación sostenida, donde se presenta entonces como sustancia eficaz. Por tanto, son requisitos importantes que el fármaco soluble en agua interaccione lo menos posible con la membrana lipídica y que no se modifique su estructura, y con ella su eficacia, mediante reacciones químicas. Mediciones físico-químicas correspondientes prueban que estas condiciones de carboplatino y de las fases lipídicas cúbicas de monooleína o de monooleína y MPEG-DSPE se cumplan (figuras 1 y 2)
Por otro lado, pueden incorporarse principios activos solubles en lípidos en la fase lipídica, tal como por ejemplo taxol. De esta manera es posible tanto un sistema de liberación de un componente como de varios componentes (tratamiento de combinación).
Suponiendo que la concentración de carboplatino en el interior de la fase cúbica sea constante en todas partes, entonces la difusión de la fase cúbica depende en último término del valor de la superficie límite entre la muestra y el medio circundante y del volumen de la fase en sí, que para una superficie supuestamente constante, determina la cantidad de carboplatino incorporado. La superficie y el volumen de la muestra también son factores geométricos decisivos que influyen en la velocidad de liberación. Para un sistema modelo de medición de la velocidad de liberación ("release-rate"), estos parámetros también deben elegirse lo más constantes posible. Por esta razón, se utilizaron recipientes para la muestra con volumen definido y superficie límite definida.
Ejemplo 1.1.1
Preparación de las muestras
Se disolvió carboplatino 27 mM (se corresponde con 10 mg/ml de agua bidestilada) en agua bidestilada. A continuación, se introdujeron 5 g de monooleína en un recipiente y se fundieron en una baño de agua a aproximadamente 45ºC. Para la fusión, se añadió el 40% en peso de la disolución de CP y se agitó con una espátula. Se repitió 3 veces este procedimiento, de manera que pudiera formarse una fase cúbica homogénea. Los recipientes cerrados se calentaron durante 24 h a 40ºC para alcanzar un equilibrio más rápido.
Los sistemas con una proporción de MPEG-DSPE o DMPA se prepararon de manera análoga, sin embargo en este caso se añadió un 5% en moles de MPEG-DSPE o DMPA a la cantidad fundida de monooleína. El lípido adicional en forma de polvo se llevó a disolución en MO líquida mediante fuerte agitación. A continuación se añadió de nuevo un 40% en peso de disolución de CP y se homogeneizó la muestra tal como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 1.1.2
Descripción del sistema modelo
Se rellenó un recipiente de muestras cilíndrico con 236 \pm 3 mg de fase cúbica. Esto se corresponde con un contenido de carboplatino de 8,2 \pm 0,1 mg por recipiente. Los recipientes de muestras rellenos se suspendieron por su abertura en un volumen de 4 ml de agua bidestilada que puede calentarse, con lo que la superficie de contacto entre la fase cúbica y el medio circundante fue exactamente de 56,7 mm^{2} para cada recipiente de muestra. Se llevaron a cabo tres mediciones en cada caso, a 25 y 37ºC, con agitación de la muestra. En intervalos de tiempo definidos, se tomó una pequeña cantidad del sobrenadante (50 \mul) y se analizó su contenido de carboplatino mediante HPLC.
Para determinar el carboplatino, se utilizó la denominada HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en fase inversa. Como fase móvil se utilizó acetonitrilo con ácido fosfórico al 0,015% en una razón de 89:11 (v/v). La separación se consiguió a través de una columna de 25 cm de longitud LiChroCart250-4 de MERCK (MERCK, Darmstadt) con un tamaño de partícula de 5 \mum y se determinó el carboplatino mediante detección UV a 229 nm y una velocidad de flujo de la fase móvil de 1 ml/min (figuras 1 y 2).
Ejemplo 1.2 Medición de la eficacia antineoplásica in vitro
En la siguiente etapa, se llevaron a cabo análisis que muestran la acción de una forma de liberación sostenida de este tipo sobre un sistema vivo. Se utilizaron células tumorales F98 que eran sensibles frente a carboplatino. Se utilizaron líneas celulares de un glioblastoma de rata, la denominada línea celular F98 y un carcinoma de colon de rata CC531.
Ejemplo 1.2.1
Preparación de las muestras
La preparación de las muestras es idéntica a la manera de proceder descrita en el ejemplo 1.1.1. Se prepararon muestran que contenían diferentes concentraciones de carboplatino (0, 5, 10, 20 y 40 \mug de carboplatino por cada 300 mg de fase cúbica). En comparación con la medición de la cinética de liberación a modo de ejemplo, se utilizaron concentraciones de carboplatino muy pequeñas, ya que los sistemas biológicos reaccionan de manera extremadamente sensible al citostático.
1.2.2. Descripción del sistema modelo
En cada caso se incorporó 1 ml (5 x 10^{6} células) de las suspensiones celulares individuales en una placa de microtitulación de 24 pocillos y en las cámaras individuales de la placa de microtitulación se colgaron piezas añadidas de cámara especiales Transwell® (COSTAR, Países Bajos). Las piezas añadidas desarrollaron cada una 308 \pm 7 mg de fase cúbica (superficie de difusión de 33,2 mm^{2}). La incubación de las placas de microtitulación se realizó durante 72 h a 37ºC y un 5% en volumen de adición de CO_{2} al aire. Después de 72 h, se comprobó la vitalidad celular mediante un ensayo de fosfatasa ácida.
La figura 3 muestra que el sistema de liberación monooleína 40% en peso de disolución de carboplatino tiene una citotoxicidad sobre las diferentes líneas celulares de tumor F98 y CC531. Las células del carcinoma de colon reaccionan de manera evidentemente mucho menos sensible al carboplatino. En este caso, se mostró que es necesaria una cantidad mucho mayor de carboplatino (5 \mug de carboplatino mataron aproximadamente al 65% de las células tras 72 h) para conseguir el mismo efecto citotóxico que para las células del glioblastoma. Para eliminar aproximadamente el 65% de las células, se necesitan aproximadamente de 30 a 35 \mug de CP.
En la figura 4 se observa claramente el efecto del carboplatino liberado sobre las líneas de células tumorales. Para las células F98, el efecto es comparable con el sistema cúbico, puro. Incluso una cantidad de 5 \mug de CP produce una eliminación celular de aproximadamente el 65% tras 72 horas. Pero la célula del carcinoma de colon reacciona de manera evidentemente más sensible ante el sistema de liberación modificado. Se necesitan también 5 \mug de carboplatino para matar al 65% de las células.
Si se comparan entre sí ambos sistemas de liberación, entonces se observa que en cada caso las fases cúbicas no cargadas presentan una toxicidad de insignificante a no medible. Con una cantidad bastante pequeña de 5 \mug de carboplatino, bastante más de la mitad de las células pueden eliminarse tras 72 horas en el ensayo in vitro.

Claims (16)

1. Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable compuesto por
-
una matriz lipídica de monooleína de glicerina que puede formar fases cúbicas, en la que
-
se incorporan moléculas lipídicas con grupos de cabeza cargados y/o que ocupan espacio desde el punto de vista estérico, como moléculas modificadoras, con lo que las moléculas modificadoras llevan el grupo de cabeza cargado negativamente ácido 1,2-dimiristoil-glicerofosfatídico (DMPA, sal de Na) o se utilizan como moléculas modificadoras moléculas anfífilas con grupos de cabeza de PEG, y la
-
sustancias farmacéuticamente eficaces contienen carboplatino, oxaliplatino, taxol, daunorrubicina, mitoxantron, gencitabina, topotecano, campotecina, péptidos, agentes de terapia génica como ADN, ARN, oligonucleótidos o ribozimas.
2. Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según la reivindicación 1, en el que las moléculas modificadoras son moléculas anfífilas con grupos de cabeza de PEG de longitud diferente, preferiblemente entre 500 y 2000 unidades.
3. Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según la reivindicación 1 y 2, en el que las moléculas modificadoras son 1,2-diestearoil-glicerofosfatidil-etanolamin-metil-polietilenglicol (MPEG-DSPE).
4. Sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según la reivindicación 1, en el que se utilizan varias sustancias farmacéuticamente eficaces como la combinación de carboplatino y taxol.
5. Procedimiento para la producción de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se añaden conjuntamente la matriz lipídica, preferiblemente monooleína, las moléculas modificadoras y las sustancias farmacéuticamente eficaces solubles en lípidos.
6. Procedimiento para la producción de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se añaden la matriz lipídica, preferiblemente monooleína, las moléculas modificadoras y a continuación se mezclan con una fase acuosa que contiene las sustancias farmacéuticamente eficaces solubles en agua.
7. Procedimiento para la producción de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se añaden conjuntamente la matriz lipídica, preferiblemente monooleína, las moléculas modificadoras y las sustancias farmacéuticamente eficaces solubles en lípidos y a continuación se mezclan con una fase acuosa que contiene las sustancias farmacéuticamente eficaces solubles en agua.
8. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para la quimioterapia local o terapia génica de enfermedades tumorales (entre otras, glioblastoma, metástasis cerebrales, carcinosis peritoneal, carcinoma de vejiga, recidivas de cáncer de mama).
9. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de las paredes vasculares arterioscleróticas (entre otras reestenosis).
10. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer y la esclerosis múltiple.
11. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento que se utiliza como sistema de liberación lenta para los agentes terapéuticos contra el dolor (entre otros, morfina).
12. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades reumáticas (entre otras, artritis reumatoide).
13. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para la liberación de sustancias antiinflamatorias.
14. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento, caracterizado porque el sistema de liberación sostenida de principio activo se aplica sobre redes biodegradables.
15. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento que libera sustancias antiangiogénicas y materiales genéticos que influyen en estos sistemas.
16. Uso de un sistema de liberación sostenida de principio activo implantable según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento que libera sustancias angiogénicas y materiales genéticos que influyen en estos sistemas.
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