ES2855985T3

ES2855985T3 - Agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones

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Publication number: ES2855985T3
Application number: ES15714598T
Authority: ES
Inventors: Adrian Neville Fellows
Original assignee: Aga Nanotech Ltd
Current assignee: Aga Nanotech Ltd
Priority date: 2014-04-01
Filing date: 2015-03-24
Publication date: 2021-09-27
Anticipated expiration: 2035-03-24
Also published as: CA2943431C; GB2538923A; US10933026B2; EP3125874A1; JP6573286B2; KR102359855B1; JP2017510648A; SG11201608093WA; MX2016012757A; GB201617053D0; KR20220021029A; SG10201801524PA; CA2943431A1; DK3125874T3; ES2953755T3; CN106456557B; CN106456557A; GB2538923B; IL247969B; EP3848022A1

Abstract

Agente terapéutico a nanoescala o microescala para su uso en el tratamiento de una infección de un humano o un animal que comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas cargados individualmente o en combinación con uno o varios precursores químicos inertes que comprenden un donador de peroxígeno y un donador de acetilo, encapsulando los vehículos al precursor o precursores químicos que son activados in situ en el sitio de una infección por el medio fisiológico de tal modo que el donador de peroxígeno forma peróxido de hidrógeno y el donador de acetilo reacciona con el peróxido de hidrógeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno, y caracterizado por que los vehículos de partículas constan de un polímero biodegradable y han sido preparados, y los precursores químicos incorporados en estos, mediante un proceso de separación de fases inducida térmicamente y liofilización.

Description

DESCRIPCIÓN

Agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones

[0001] La presente invención se refiere a un agente terapéutico a microescala o nanoescala para su uso en el tratamiento de infecciones de humanos o animales. Dicha infección puede ser una infección sistémica o tópica.

[0002] La resistencia a los antibióticos, particularmente la emergencia de las múltiples infecciones farmacorresistentes extendidas, supone un riesgo catastrófico para la salud humana e implica considerables costes. Por consiguiente, se requieren urgentemente enfoques novedosos para combatir infecciones.

[0003] En el documento WO2010/134827 se divulga un medicamento que comprende un sistema generador de oxígeno principalmente para su uso en un entorno con poco oxígeno, específicamente la glándula mamaria de un animal, tal como una vaca lechera que sufre mastitis. El medicamento comprende partículas de una fuente de oxígeno que está adaptada para proporcionar una liberación lenta de peróxido durante un período prolongado al recubrir el compuesto activo con una lámina protectora, por ejemplo, recubriendo el percarbonato de sodio con etilcelulosa.

[0004] En el documento US2006/0088498 se da a conocer un agente oxidante antimicrobiano en forma de una partícula compleja con un núcleo y una pared de reactor con poros que forma un espacio de reactor que contiene el núcleo. El núcleo comprende un reactivo para producir un oxidante al contacto con un disolvente que ha penetrado en el espacio de reactor a través de los poros. A continuación, el oxidante liberado sale de la partícula a través de los poros. Un uso de estas partículas es reducir el nivel microbiano en el tracto digestivo de los mamíferos, específicamente de un animal de granja antes de sacrificarlo.

[0005] En el documento WO97/07777 se da a conocer una composición de cuidado bucal que comprende un precursor de peróxido de hidrógeno no enzimático y soluble en agua que es capaz de liberar rápidamente peróxido de hidrógeno al entrar en contacto con agua. La composición comprende partícula de un percarbonato de álcali encapsulado por un material no hidroscópico.

[0006] Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones de humanos y animales, incluyendo múltiples infecciones farmacorresistentes, en una amplia variedad de sitios de infección y entornos fisiológicos.

[0007] Otro objeto es proporcionar un agente terapéutico que, al menos en algunas formas de realización, minimice la posibilidad de resistencia en el organismo infeccioso diana.

[0008] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un agente terapéutico a nanoescala o microescala para su uso en el tratamiento de una infección de un humano o un animal que comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas cargados individualmente o en combinación con uno o varios precursores químicos inertes que comprenden un donador de peroxígeno y un donador de acetilo, encapsulando los vehículos al precursor o precursores químicos que se activan tras la exposición en el sitio de una infección mediante el medio fisiológico de tal forma que el donador de peroxígeno forme peróxido de hidrógeno y el donador de acetilo reaccione con el peróxido de hidrógeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno, y caracterizado por que los vehículos de partículas constan de un polímero biodegradable y han sido preparados, y los precursores químicos incorporados en estos, mediante un proceso de separación de fases inducida térmicamente y liofilización.

[0009] Las moléculas altamente oxidativas ejercen un potente efecto biocida en microorganismos infligiendo daños enormes y muy diseminados a la célula bacteriana debido a la alta capacidad de transferencia de energía de estas moléculas. Por lo tanto, la resistencia a estas sustancias químicas resulta rara. Ejemplos de dichas moléculas serían el ozono, ácido hipocloroso, hipobromito o hipoclorito de sodio, dióxido de cloro, perácidos tales como ácido peracético y peróxido de hidrógeno. En general, no resulta práctico utilizar estas potentes sustancias químicas para fines terapéuticos, pero cuando el precursor o precursores químicos encapsulados se distribuyen en micropartículas y/o nanopartículas directamente al organismo infeccioso diana, la producción de estas sustancias químicas no sucede hasta que el precursor o precursores químicos se activan in situ en el sitio de una infección, por ejemplo, por contacto con fluidos corporales.

[0010] Preferiblemente, la liberación del precursor o precursores químicos se produce cuando el vehículo se rompe, se degrada o cambia su porosidad in situ, lo cual puede suceder dentro o, en el caso de un uso tópico, sobre el cuerpo del humano o animal hospedador. Ventajosamente, el vehículo se degrada con el tiempo por hidrólisis para proporcionar una liberación controlada del precursor o precursores químicos.

[0011] Algunos ejemplos de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas adecuados para su uso en la presente invención son las micelas, dendrímeros, buckyballs, liposomas, etosomas, sílice mesoporosa y nanotubos de carbono, siendo capaces todos ellos de encapsular otras sustancias químicas. Ventajosamente, en todos los casos, el vehículo está en forma de micropartículas y/o nanopartículas que han sido fabricadas utilizando un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS). Dicho proceso minimiza los residuos de disolventes utilizados en el proceso de encapsulación que de otro modo podrían comprometer la seguridad y la eficacia del agente terapéutico resultante. Además, en algunos casos, es preferible que el vehículo sea biodegradable en el organismo del hospedador para producir subproductos inocuos. Por lo tanto, preferiblemente, el vehículo está compuesto por un polímero biodegradable, tal como poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que se puede utilizar para producir micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan los precursores químicos mediante un proceso TIPS.

[0012] El PLGA es un copolímero que se sintetiza por medio de copolimerización por apertura de anillo de dos monómeros distintos, los dímeros cíclicos (1,4-dioxan-2,5-dionas) de ácido glicólico y ácido láctico. Se somete a hidrólisis in vivo para producir los monómeros originales, ácido láctico y ácido glicólico, que en condiciones fisiológicas normales son subproductos de diversas vías metabólicas en el organismo. Por consiguiente, hay una mínima toxicidad sistémica asociada al uso de PLGA para el objetivo de la presente invención.

[0013] A continuación se describen ejemplos de la producción de agentes terapéuticos de este tipo y de acuerdo con la invención.

[0014] Los precursores químicos comprenden uno o más donadores de acetilo que al liberarse reaccionan con el peróxido de hidrógeno producido por el donador de peroxígeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno. El donador o donadores de acetilo pueden estar encapsulados dentro de las mismas partículas del vehículo que el donador de peroxígeno. Por lo tanto, preferiblemente, el agente terapéutico de la invención comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas donde cada una de al menos una proporción de estas encapsula tanto un donador de peroxígeno como un donador de acetilo. Además, o alternativamente, el donador de acetilo está encapsulado dentro de sus propios vehículos de micropartículas y/o nanopartículas y el agente terapéutico de la invención comprende una combinación de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan individualmente el donador o donadores de peroxígeno, o bien el donador o donadores de acetilo.

[0015] El peróxido de hidrógeno es ampliamente utilizado en la endodoncia, en el tratamiento de la periodontitis y como antiséptico para heridas y membranas mucosas. Las soluciones diluidas de ácido hipocloroso han sido defendidas para la desinfección tópica, y el ácido peracético ha sido ampliamente utilizado en la higiene de productos lácteos como desinfectante de ubres para antes y después del ordeño. No obstante, el hecho de distribuir estos agentes altamente activos al sitio de infecciones más graves y arraigadas de manera controlada, segura y efectiva resulta en gran medida inviable utilizando métodos convencionales. La presente invención supera este problema encapsulando los precursores químicos en un vehículo mediante el cual únicamente se crea el agente antimicrobiano después de que el vehículo haya alcanzado la diana y liberado los precursores químicos, que a continuación se activan al contacto del medio fisiológico con la diana, por ejemplo, al contacto con fluidos corporales.

[0016] El uso de un precursor químico inerte que puede activarse in situ supera los problemas de estabilidad y seguridad para el agente antimicrobiano activo. En la presente invención, se utiliza preferiblemente una combinación de un donador de peroxígeno con un donador de acetilo para producir mezclas en equilibrio dinámico de peróxido de hidrógeno y ácido peracético.

[0017] El donador de peroxígeno comprende preferiblemente cualquiera o una combinación de las sustancias químicas indicadas a continuación en la Lista A.

Lista A

[0018]

Perborato de sodio

Percarbonato de sodio

Perfosfato de sodio

Peróxido de urea

Perésteres

Superóxidos

Dioxigenilo

Ozonos

Peróxido de hidrógeno

Peróxido de litio

Peróxido de bario

Peróxido de di-terí-butilo

Peroxidisulfato de amonio

Peroximonosulfato de potasio

[0019] De entre la Lista A se prefiere particularmente cualquiera o una combinación de percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, percarbonato de amonio, perborato de sodio, perborato de amonio, persulfato de amonio y peróxido de urea.

[0020] Hay muchos donadores de acetilo que reaccionan con el peróxido de hidrógeno liberado del donador de peroxígeno al añadir agua. El donador de acetilo comprende preferiblemente cualquiera o una combinación de las sustancias químicas indicadas a continuación en la Lista B.

Lista B

[0021]

Tetraacetiletilendiamina (TAED)

TAED encapsulada en metilcelulosa o donadores encapsulados en ácido acetilsalicílico

Diacetil dioxohexahidratriazina (DADHT)

Tetraacetil glicoluril

Acetil urea

Diacetil urea

Triacetil urea

Pentaacetil glucosa (PAG)

Tetraacetil glicoluril (TAGU)

Acetil fosfato

Acetil imidazol

Acetil CoA

Anhídrido acético

Compuestos que contienen un grupo hemiacetal

Ácido acético

Di-, acetilmorfina

Piruvato

Cloruro de acetilo

Acetil-caprolactam

N'N'-diacetil-N'N'-dimetil urea.

[0022] Se prefiere especialmente el uso de tetraacetiletilendiamina (TAED) como donador de acetilo.

[0023] La elección de los donadores de peroxígeno y acetilo depende del medio fisiológico con el que se vayan a encontrar durante el uso del agente terapéutico. Los que se degradan para producir sustancias que se producen naturalmente o que se toleran bien dentro del organismo se prefieren para el uso in vivo, pero otros pueden ser apropiados para su uso externo, por ejemplo, en el tratamiento tópico de infecciones de la piel o para su uso en un hueco, fisura o lumen.

[0024] Como se ha indicado anteriormente, el vehículo puede comprender micropartículas, nanopartículas o una mezcla de ambas. De acuerdo con las definiciones de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada), las micropartículas son partículas de cualquier forma con dimensiones en el intervalo de 1 x 10-7 m a 1 x 10-4 m, mientras que las nanopartículas son partículas de cualquier forma con dimensiones en el intervalo 1 x 10-9 m a 1 x 10-7 m. El tamaño y la distribución del tamaño de partícula son las características más importantes de los sistemas de micropartículas y nanopartículas. Estas determinan la distribución in vivo, el destino biológico, la toxicidad y la capacidad de direccionamiento del vehículo. Además, estas también pueden influir en la carga del fármaco, la liberación del fármaco y la estabilidad del vehículo. Las nanopartículas de tamaño inferior a la micra presentan una serie de ventajas con respecto a las micropartículas como vehículos de fármacos, ya que tienen una captación intracelular relativamente mayor en comparación con las micropartículas, y están disponibles para una mayor variedad de dianas biológicas debido a su pequeño tamaño y movilidad relativa. Sin embargo, en situaciones concretas, por ejemplo, cuando el empaquetamiento de las partículas en un hueco, fisura o lumen pueda resultar beneficioso, se pueden seleccionar micropartículas y estas demuestran ser más ventajosas para su uso que las nanopartículas.

[0025] Se pueden producir partículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) en un rango de tamaño de alrededor de 20 x 10-3 pm de diámetro hasta tamaños de micras. La producción de dichas partículas resulta conocida y se describe, por ejemplo, en el documento WO2008/155558. El método de fabricación de estas partículas se puede utilizar para manipular sus propiedades, tales como la porosidad, la eficiencia de carga útil y el perfil de liberación de fármaco. Esto hace que sean particularmente adecuados para ser el vehículo en la presente invención. La carga de estas partículas con el precursor químico se puede conseguir mediante técnicas conocidas, ya sea durante el proceso de fabricación de la partícula o posteriormente.

[0026] A continuación se describirán ejemplos de métodos de producción de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:

la figura 1 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de micropartículas y nanopartículas de PLGA que encapsulan percarbonato de sodio;

la figura 2 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de una de las micropartículas representadas en la figura 1 pero con un mayor aumento;

la figura 3 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de micropartículas y nanopartículas de PLGA que encapsulan peróxido de hidrógeno de urea;

la figura 4 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de una de las micropartículas representadas en la figura 3 pero con un mayor aumento;

la figura 5 es un gráfico que muestra el pH medio a lo largo del tiempo de muestras de agua ultrapura que contienen una concentración de 20 mg de las partículas representadas en las figuras 1 y 2 por 1 ml de agua a 23 0C; y

la figura 6 es un gráfico que muestra el pH medio a lo largo del tiempo de muestras de agua ultrapura que contienen una concentración de 20 mg de las partículas representadas en las figuras 3 y 4 por 1 ml de agua a 23 °C.

[0027] Los agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención se producen a partir de soluciones de PLGA que contienen los precursores químicos activos mediante un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS).

[0028] El proceso TIPS comienza con la producción de una solución de PLGA a alta temperatura para generar una solución homogénea. El precursor químico se disuelve en un disolvente adecuado y, a continuación, se mezcla con la solución de PLGA. La extracción de energía térmica mediante el enfriamiento rápido por debajo de una curva de solubilidad biomodal utilizando otro líquido refrigerante inmiscible induce la separación de fases de la solución de PLGA homogénea en un sistema multifase que contiene una fase rica en PLGA y una fase pobre en PLGA. La solución de PLGA separada en fases se trata posteriormente mediante liofilización para retirar los disolventes, generando las micropartículas y nanopartículas de la invención.

[0029] En concreto, para producir una muestra de micropartículas y nanopartículas que encapsulan percarbonato de sodio, se disolvió poli(DL-láctido-co-glicólido), por ejemplo, el comercializado con la marca registrada PURASORB® PDLG IV 0,68 dl/g por Corbion Group Netherlands BV, en carbonato de dimetilo para producir una solución al 4 % en peso con agitación magnética 24 h antes de su uso. El percarbonato de sodio se disolvió en agua ultrapura a 100 mg/ml agitando con un agitador vorticial y dejándolo reposar después durante 24 horas. Posteriormente, se añadieron 833 pl de la solución de percarbonato de sodio a 7,5 ml de la solución de PLGA en un vial de vidrio de 10 ml tapado antes de mezclarse mediante agitación con el agitador vorticial.

[0030] A continuación se prepararon las micropartículas y nanopartículas TIPS utilizando un microencapsulador convencional, por ejemplo, una unidad de encapsulador VAR-D fabricada por Nisco Engineering AG. Las partículas producidas se recuperaron en nitrógeno líquido antes de ser transferidas a un liofilizador para su liofilización. Las partículas resultantes son como las que se muestran en las figuras 1 y 2.

[0031] También se utilizó un método similar para producir micropartículas y nanopartículas que encapsulan peróxido de hidrógeno de urea, excepto porque se utilizó peróxido de hidrógeno de urea en lugar del percarbonato de sodio y se disolvió en metanol a 100 mg/ml. Las partículas resultantes son como las que se muestran en las figuras 3 y 4.

[0032] Los métodos anteriormente mencionados produjeron micropartículas y nanopartículas con una concentración de carga de 278 mg del precursor químico relevante por cada g de PLGA. Se espera que también se puedan alcanzar mayores concentraciones de hasta aproximadamente el doble de esta cantidad en caso de que sea necesario.

[0033] Como se muestra en las figuras 1 y 3, las micropartículas y nanopartículas producidas presentan una superficie rugosa y porosa típica de las partículas TIPS. La superficie de ambos conjuntos de partículas muestra depósitos de material amorfo que es más probable que comprendan el principio activo del precursor químico cargado. También podía verse un gran poro en la superficie de muchas de las micropartículas, que es también un elemento característico de las micropartículas y nanopartículas TIPS. El precursor químico está también encapsulado por el vehículo de PLGA, que está contenido en las partículas en forma seca, habiéndose retirado los disolventes mediante liofilización. Es deseable que los disolventes utilizados en el proceso de fabricación se retiren o estén solo mínimamente presentes, ya que pueden incrementar la toxicidad de las partículas. Además, si los precursores químicos estuvieran encapsulados en la solución, su estabilidad a lo largo del tiempo se vería comprometida. El método de preparación TIPS tiende a minimizar e incluso a eliminar los residuos de disolvente, y también presenta la ventaja de proporcionar un mayor control de la porosidad de las micropartículas y nanopartículas, lo cual determina también el tiempo de liberación controlada del precursor químico desde la partícula. Las micropartículas y nanopartículas que encapsulan un donador de acetilo de TAED usando acetonitrilo como disolvente para la TAED también se pueden preparar mediante un proceso TIPS similar.

[0034] La liberación del precursor químico desde las micropartículas y nanopartículas también se investigó para simular su posible eficacia cuando se utiliza en el tratamiento de infecciones de humanos o animales.

[0035] Ambas partículas que encapsulan percarbonato de sodio y peróxido de hidrógeno de urea anteriormente descritas se utilizaron para determinar su capacidad de producir un cambio en el pH del agua ultrapura con un pH inicial de 6,01 durante un período de prueba de siete días. Cada una de las muestras de las partículas se colocó en microtubos de 2 ml de polipropileno con tapón de rosca, y se añadió el agua ultrapura para producir una concentración final de 20 mg de micropartículas y nanopartículas por 1 ml de agua. Las partículas se mezclaron agitando con un agitador vorticial durante 10 segundos antes de incubarse a 23 0C. El pH de las muestras se midió a intervalos predeterminados. Cada medición se registró después de que se hubiera insertado un electrodo de pH en la muestra durante 2 minutos. Las partículas se muestran en las figuras 5 y 6, derivándose las mediciones de cuatro muestras replicadas representándose los datos de la media mostrando el error estándar de la media.

[0036] Se puede observar que el incremento del pH producido por el percarbonato de sodio y la reducción del pH producida por el peróxido de hidrógeno de urea se mantuvo a lo largo del período de incubación a pesar de que se cambiase el agua en la que estaban sumergidas las partículas a intervalos de 24 horas. El cambio en los valores de pH producido por las partículas corresponde a los valores de pH de las soluciones de los principios activos solas cuando están disueltas en agua ultrapura, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

[0037] Se podrá apreciar que el cambio en el pH observado tras la incubación de las partículas indica que los precursores químicos son capaces de liberarse de manera sostenida de las partículas para producir un agente terapéutico de acuerdo con la invención durante un período prolongado mientras se degrada la partícula. La liberación se produce conforme se degrada el polímero de encapsulación, que en el caso de un polímero PLGA es mediante hidrólisis. Es de esperar que la cinética de liberación (tasa y duración) se pueda modificar ajustando la composición del polímero utilizado para fabricar las micropartículas y nanopartículas. Por lo tanto, la invención no está limitada al uso de micropartículas y nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA). Se pueden utilizar micropartículas y nanopartículas que utilizan una gran variedad de polímeros naturales y sintéticos. Ejemplos de dichos polímeros son poli(alilamina)clorhidrato, poli(cloruro de dialilmetilamonio), polietilenimina (PEI), polivinilpirrolidona, poli-L-ornitina, poli-L-arginina, protaminas, quitosano, alginatos, sulfonato de poliestireno, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilsulfonato, ácido polifosfórico, ácido poli-L-glutámico, alginatos y sulfato de dextrano. Los vehículos nanomicelulares también pueden estar hechos, por ejemplo, a partir de copolímeros dibloque y tribloque de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, fosfolípido u otros agentes tensioactivos. Dichos vehículos se pueden utilizar como alternativa o además de otros vehículos de micropartículas y/o nanopartículas.

[0038] Los vehículos también pueden tratarse con procesos secundarios tales como tratamiento con polietilenglicol, denominado normalmente PEGilación, para proteger la partícula en el medio fisiológico y, por ejemplo, para proporcionar un tiempo de circulación prolongado en el torrente sanguíneo. Asimismo, o alternativamente, los vehículos pueden tratarse con ligandos de direccionamiento con el fin de proporcionar una mejor especificidad de diana. Por ejemplo, los vehículos pueden ser dirigidos por un biosensor, tal como un anticuerpo monoclonal.

[0039] A continuación se indican otros muchos ejemplos del agente terapéutico de la presente invención.

1. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que tienen un diámetro de 200 x 10 3 pm cargados con un 10 % de percarbonato de sodio.

2. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que tienen diámetros en un intervalo de entre 20 x 10-3 pm y 100 x 10-3 pm inclusive cargados con percarbonato de sodio hasta una eficiencia de carga del 80 %.

3. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) cargados individualmente o en combinación con percarbonato de sodio y tetraacetiletilendiamina hasta una eficiencia de carga de entre un 0,1 % y un 50 %.

4. Vehículos de polietilenimina (PEI) cargados individualmente o en combinación con persulfato de sodio y ácido acetilsalicílico hasta una eficiencia de carga combinada del 65 %.

5. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que tienen diámetros en un intervalo de entre 100 pm y 1000 pm inclusive cargados con peróxido de urea hasta una eficiencia de carga del 75 %.

6. Vehículos de nanopartículas PEGilados cargados con percarbonato de sodio, presentando las partículas diámetros en un intervalo de entre 20 x 10-3 pm y 300 x 10-3 pm inclusive con una eficiencia de carga del 40 %.

7. Vehículos de micropartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que tienen un diámetro de aproximadamente 300 pm cargados con percarbonato de sodio hasta una eficiencia de carga de entre un 50 % y un 80 % inclusive.

8. Nanopartículas a base de quitosano cargadas con percarbonato de sodio en mezcla con partículas de PLGA cargadas con tetraacetiletilendiamina, donde la relación entre percarbonato y TAED es de aproximadamente 2:1.

[0040] Por lo tanto, la invención combina agentes antimicrobianos ambientales de alto nivel bien investigados y ampliamente utilizados y sus precursores biológicamente inertes encapsulados en un vehículo dirigido a microescala o nanoescala. El precursor o precursores químicos están protegidos de las respuestas inmunes del hospedador, y se les impide provocar daños inaceptables o efectos secundarios en los tejidos del hospedador. Por consiguiente, la invención proporciona un medio efectivo y seguro desde el punto de vista terapéutico para dirigirse y destruir microorganismos infecciosos, incluyendo múltiples organismos farmacorresistentes, y es capaz de dirigirse a diversas partes del cuerpo, incluyendo el torrente sanguíneo, los pulmones, el hígado, los riñones, los intestinos, el tracto urinario y las capas dérmicas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Agente terapéutico a nanoescala o microescala para su uso en el tratamiento de una infección de un humano o un animal que comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas cargados individualmente o en combinación con uno o varios precursores químicos inertes que comprenden un donador de peroxígeno y un donador de acetilo, encapsulando los vehículos al precursor o precursores químicos que son activados in situ en el sitio de una infección por el medio fisiológico de tal modo que el donador de peroxígeno forma peróxido de hidrógeno y el donador de acetilo reacciona con el peróxido de hidrógeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno, y caracterizado por que los vehículos de partículas constan de un polímero biodegradable y han sido preparados, y los precursores químicos incorporados en estos, mediante un proceso de separación de fases inducida térmicamente y liofilización.

2. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, donde el donador de peroxígeno es cualquiera o una combinación de cualquiera de las siguientes sustancias químicas: perborato de sodio, percarbonato de sodio, perfosfato de sodio, peróxido de urea, perésteres, superóxidos, dioxigenilo, ozonos, peróxido de hidrógeno, peróxido de litio, peróxido de bario, peróxido de di-tert-butilo, peroxidisulfato de amonio, peroximonosulfato de potasio.

3. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, donde el donador de peroxígeno es cualquiera o una combinación de percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, percarbonato de amonio, perborato de sodio, perborato de amonio, persulfato de amonio y peróxido de urea.

4. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, donde el donador de acetilo es cualquiera o una combinación de cualquiera de las sustancias químicas de la siguiente lista: tetraacetiletilendiamina (TAED), TAED encapsulada en metilcelulosa, ácido acetilsalicílico, diacetil dioxohexahidratriazina (DADHT), tetraacetil glicoluril, acetil urea, diacetil urea, triacetil urea, pentaacetil glucosa (PAG), tetraacetil glicoluril (TAGU), acetil fosfato, acetil imidazol, acetil CoA, anhídrido acético, compuestos que contienen un grupo hemiacetal, ácido acético, di-, acetilmorfina, piruvato, cloruro de acetilo, acetil-caprolactam, N'N'-diacetil-N'N'-dimetil urea.

5. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, donde el donador de acetilo comprende uno de tetraacetiletilendiamina (TAED), ácido acetilsalicílico y pentaacetil glucosa (PAG).

6. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde al menos una proporción de cada uno de los vehículos de micropartículas y/o nanopartículas encapsula un donador de peroxígeno y un donador de acetilo.

7. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una combinación de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan individualmente el donador o donadores de peroxígeno o bien el donador o donadores de acetilo.

8. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la liberación del precursor o precursores químicos se produce cuando el vehículo se rompe, se degrada o cambia su porosidad in situ en el sitio de la infección.

9. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 8, donde los vehículos se degradan con el tiempo por hidrólisis para proporcionar una liberación controlada del precursor o precursores químicos.

10. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde los vehículos de micropartículas y/o nanopartículas son cualquiera o una mezcla de micelas, dendrímeros, buckyballs, liposomas, etosomas, sílice mesoporosa y nanotubos de carbono.

11. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el vehículo se compone de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).

12. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde los vehículos están PEGilados.

13. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde los vehículos han sido tratados con un ligando de direccionamiento.

14. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde los vehículos están dirigidos por medio de un biosensor.