CN107281220B - 一种介孔氧化硅基活性氧(ros)放疗增敏剂及其制备方法 - Google Patents

一种介孔氧化硅基活性氧(ros)放疗增敏剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种介孔氧化硅基活性氧（ROS）放疗增敏剂及其制备方法，所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂由介孔二氧化硅纳米粒子作为载体、装载于介孔二氧化硅纳米粒子的孔道或/和空腔中的过碳酸钠作为活性氧放疗增敏药物和包覆在载体外表面的聚丙烯酸作为封端剂组成。本发明制备的氧化硅基活性氧放疗增敏剂具有如下优势：成本低廉，制备工艺简单；生物相容性好，装载量大；实现了活性氧的控制释放，降低了药物的毒副作用，提高了增敏疗效。

Description

一种介孔氧化硅基活性氧(ROS)放疗增敏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种介孔氧化硅基活性氧-放疗增敏剂及其制备方法，属于纳米生物医学领域。
背景技术
自1896年首次报道其医疗用途以来，通过使用高能X-射线来杀伤肿瘤细胞的放疗已经成为治疗肿瘤患者最常见和最有效的手段之一。但是，在大多数实体肿瘤中存在的乏氧肿瘤细胞会产生放射抗拒，从而降低放疗疗效，最终导致肿瘤的复发、转移，造成治疗失败。同时大剂量和频繁使用高能X-射线不仅仅能杀伤癌细胞，也能对正常细胞造成不可逆转的损伤，进而引起继发性癌症，给患者带来巨大的痛苦。因此，有必要开发一种放疗增敏剂使其具备以下特点：①本身没有毒性或有较低毒性；②较低的药物剂量即可针对肿瘤细胞产生较强的放疗增敏作用。
放疗的杀伤机制包括直接损伤和间接损伤，其中间接损伤是指射线与有机体内的水分子相互作用，产生高活泼性的自由基进而与生物分子相互作用引发损伤。近年来，辐射产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)对细胞膜的损伤被认为是调节肿瘤细胞凋亡的方式。活性氧是指生物体内与氧代谢有关的含氧自由基和不以自由基形式存在的具有高活性的中间产物，包括超氧阴离子(O2 ·-)，羟自由基(HO·)，过氧化氢(H2O2)，单线态氧(1O2)等，通常与生物抗氧化剂共同存在于细胞内使自由基浓度保持在动态平衡之中。但是随着辐射产生的活性氧含量的增加，这种稳定的平衡状态就会被打破，这些活性氧与生物大分子(蛋白质，脂质，多糖)相互作用后引发链式反应，形成更多的活性基团，继续攻击DNA，从而造成肿瘤细胞死亡。目前活性氧用于放射治疗增敏的瓶颈问题是如何控制活性氧增敏剂在肿瘤病灶区富集，从而提高增敏疗效并最大限度降低毒副作用。近年来无机纳米载体是药物释放系统的重要发展方向之一，它具有化学与生物稳定性高，易于通过修饰实现高度靶向和药物控制释放，并提高难溶药物的输运效率和吸收率等优点，从而达到提高药物疗效和降低毒副作用等特点。在各种无机载体中，氧化硅基生物材料是研究最多且最具有临床应用前景的材料体系。
发明内容
基于当前放射治疗癌症的发展状况以及未来纳米生物医学的发展趋势，本发明的目的是提供一种介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂，克服肿瘤乏氧细胞的放射抗拒，提高射线对肿瘤细胞的灭杀效果，有望在未来的放射治疗癌症领域发挥巨大的潜力。
一方面，本发明提供了一种介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂，所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂由介孔二氧化硅纳米粒子作为载体、装载于介孔二氧化硅纳米粒子的孔道或/和空腔中的过碳酸钠作为活性氧放疗增敏药物和包覆在载体外表面的聚丙烯酸作为封端剂组成。
本发明提供的介孔氧化硅基活性氧(ROS)放疗增敏剂，其以介孔二氧化硅纳米粒子作为药物输运载体。通过可调的空腔体积和大量的介孔孔道有利于提高增敏药物的装载效率。
本发明提供的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂中，以过碳酸钠作为活性氧放疗增敏药物，通过在原位合成的方法将其装载到中空介孔二氧化硅纳米粒子的空腔及孔道中。与低能X-射线联用后可以产生大量的活性氧自由基，从而提高低能X-射线对肿瘤细胞的灭杀效果。
本发明的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂中，经过氨基功能化的介孔二氧化硅装载过碳酸钠(SPC，sodium percarbonate)以后，再包覆一层聚丙烯酸实现了对介孔孔道的封端，并可在pH～6.5的肿瘤组织中控制释放活性氧。
较佳地，所述介孔二氧化硅纳米粒子的粒径为50～350nm，空腔直径为0～160nm，介孔孔径为1.5～10nm。
较佳地，所述过碳酸钠的装载量为12.5wt％～28wt％。
另一方面，本发明还提供了一种介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂的制备方法，包括：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子的氨基功能化；
(2)将所得氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子加入到0.6～1mol/L的Na2CO3溶液中，搅拌至均匀；
(3)向(2)所得溶液中依次加入H2O2、柠檬酸和硅酸钠，在-8～6℃下缓慢搅拌反应得混合溶液；
(4)向(3)所得混合溶液中加入聚丙烯酸，使其包覆在介孔二氧化硅的表面将孔道封端，得到所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂。
较佳地，所述介孔二氧化硅纳米粒子的氨基功能化包括：将介孔二氧化硅纳米粒子分散到甲苯中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，经水浴加热搅拌回流、离心分离，真空干燥后得到氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子。
较佳地，所述氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与碳酸钠的质量比为(0.1～2):2.25。
较佳地，所述过氧化氢与碳酸钠的质量比为(1～1.25):(2.12～2.35)。
较佳地，所述柠檬酸的质量为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01％～0.1％。
较佳地，所述硅酸钠的质量为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01％～0.1％。
较佳地，所述聚丙烯酸的质量为聚丙烯酸与混合溶液总质量的1.5％～5％。
本发明制备的氧化硅基活性氧放疗增敏剂具有如下优势：成本低廉，制备工艺简单；生物相容性好，装载量大；实现了活性氧的控制释放，降低了药物的毒副作用，提高了增敏疗效。
附图说明
图1为本发明制备的表面包覆有聚丙烯酸并装载了SPC的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂(SPC@HMSNs-PAA)的合成及作用示意图；
图2为本发明实施例1中制备的中空介孔二氧化硅纳米粒子HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的特征图：a，d和b，e分别为HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的透射电镜形貌图；c和f分别为HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的吸附等压线相对压力变化和孔径变化特征图；
图3为本发明实施例3中制备的介孔二氧化硅(a)MSNs与表面包覆有聚丙烯酸并装载了SPC的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂(b)SPC@MSNs-PAA的XRD对比图；
图4为本发明实施例4中制备的SPC@HMSNs-PAA和SPC@HMSNs的pH响应性释放特性图；
图5为实施例5中ZR-75-30细胞经过不同方式治疗后细胞存活率评价；
图6为实施例6中ZR-75-30细胞经过不同方式治疗后细胞内活性氧水平的表征。
具体实施方式
以下结合附图和实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明以介孔二氧化硅纳米粒子作为载体、装载于介孔二氧化硅纳米粒子的孔道或/和空腔中的过碳酸钠作为活性氧放疗增敏药物和包覆在介孔二氧化硅纳米粒子外表面的聚丙烯酸作为封端剂组成介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂。如图1所示，HMSNs装载SPC后得到SPC@HMSNs-PAA。然后可以通过细胞的胞吞作用将本发明制备的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂输运到肿瘤细胞内部，提高了SPC的稳定性并有效降低了SPC在输运过程中的损耗。从而使得SPC在肿瘤细胞内释放并在低能X-射线的辐照下产生活性氧自由基，从而显著提高低能X-射线杀伤肿瘤细胞的能力，克服了肿瘤乏氧细胞的放射抗拒，提高了射线对肿瘤细胞的灭杀效果，因此该活性氧放疗增敏剂有望在未来的放射治疗癌症领域发挥巨大的潜力。
本发明所述过碳酸钠的装载量可为12.5wt％～28wt％。
本发明中将过碳酸钠装载到中空介孔二氧化硅中是关键环节。由于过碳酸钠遇水即分解，本发明中采用在中空介孔氧化硅的孔道或/和内部空腔中合成过碳酸的方法来实现其装载。以下示例的说明本发明提供的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂的制备方法。
介孔二氧化硅纳米粒子的制备。
介孔二氧化硅纳米粒子的氨基功能化。当介孔二氧化硅氨基功能化以后才能被PAA有效包覆，否则不能被包覆。作为一个示例，将介孔二氧化硅纳米粒子分散到甲苯中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，接着在50℃水浴中搅拌回流，离心分离，真空干燥后得到氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子。
将所得氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子加入到0.6～1mol/L的Na2CO3溶液中，搅拌至均匀。其中，氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与碳酸钠的质量比可为(0.1-2):2.25。
向上述所得溶液中依次加入H2O2、柠檬酸和硅酸钠，在低温-8～6℃下缓慢搅拌均匀后得混合溶液。所述过氧化氢与碳酸钠的质量比可为(1～1.25):(2.12～2.35)。其中柠檬酸的质量可为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01％～0.1％。所述硅酸钠的质量可为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01％～0.1％。所述的低温为-8～6℃，在该温度下Na2CO3更易和H2O2发生反应生成SPC，促进了SPC在介孔二氧化硅中的生成。所述的柠檬酸和硅酸钠作为SPC的稳定剂，能够增加SPC的稳定性。
向上述所得混合溶液中加入聚丙烯酸，使其包覆在介孔二氧化硅的表面将孔道封端，得到所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂。所述的聚丙烯酸通过静电吸附作用与介空二氧化硅表面修饰的氨基连接在一起，实现了聚丙烯酸的包覆。其中聚丙烯酸的质量可为聚丙烯酸与混合溶液总质量的1.5％～5％。
所述实施例中用到的药品如下：
氨水从国药集团化学试剂有限公司购得，TEOS以正硅酸乙酯的名称从国药集团化学试剂有限公司购得，CTAB以十六烷基三甲基溴化铵的名称从国药集团化学试剂有限公司购得，硝酸铵从国药集团化学试剂有限公司购得，APTES以3-氨丙基三乙氧基硅烷的名称从Sigma公司购得，甲苯购买于国药集团化学试剂有限公司，Na2CO3以碳酸钠的名称从国药集团化学试剂有限公司购得，H2O2以过氧化氢的名称从阿拉丁试剂有限公司购得，Na2SiO3以硅酸钠的名称从国药集团化学试剂有限公司购得，柠檬酸购买于阿拉丁试剂有限公司，PAA以聚丙烯酸的名称从阿拉丁试剂有限公司购得，K2MnO4以高锰酸钾的名称从国药集团化学试剂有限公司购得，MTT以噻唑蓝的名称sigma公司，DCFH-DA以2’,7’-二氯双氢荧光素二乙酸酯的名称从sigma公司购得。
实施例1
(1)中空介孔二氧化硅纳米粒子(HMSNs)的制备
1、
Figure BDA0000955559410000051
法制备得到SiO2纳米球。71.4mL无水乙醇中加入10mL去离子水和3.14mL氨水混合均匀后加入6mL的正硅酸乙酯(TEOS)，30℃恒温快速搅拌2h，离心洗涤，干燥后的白色粉末sSiO2；
2、上述步骤制得0.5g的sSiO2超声分散在100mL的去离子水中，然后加入含0.75g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、150mL去离子水、150mL无水乙醇和2.75mL氨水的混合溶液，室温搅拌2h，再快速加入1.5mL的正硅酸乙酯，继续搅拌6h后，离心分离，用去离子水和乙醇洗涤得到的白色固体为mSiO2@SiO2。再将其分散到50mL，0.4M的Na2CO3溶液中，50℃搅拌10h后，离心分离，乙醇去离子水洗涤后，冷冻干燥得到未除去模板剂的中空介孔二氧化硅纳米粒子；
3、除去模板剂CTAB，按照1g样品0.2g硝酸铵180mL乙醇的比例加到烧杯中，50℃搅拌6h后，离心分离，去离子水洗涤。重复该除去模板剂的过程3次，最后冷冻干燥即可得到所需的中空介孔二氧化硅纳米粒子(HMSNs)。图2中a，d即为HMSNs的透射电镜图片，合成的HMSNs是粒径280～300nm，介孔二氧化硅壳层厚度80nm球体。
(2)HMSNs的氨基功能化制备HMSNs-NH2
取除去模板剂的HMSNs 0.4g分散到40mL的甲苯中回流24h后，加入300μL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，接着在50℃水浴中搅拌回流8h，离心分离后用去离子水和乙醇洗涤，真空干燥后得到HMSNs-NH2。
(3)介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂SPC@HMSNs-PAA的制备
0.2g的HMSNs-NH2分散在含2.25g Na2CO3，25mL去离子水的单口烧瓶中。控制温度在-5℃to 3℃，搅拌6h，然后快速加入3.7mL的H2O2。随后加入总量为0.002g的硅酸钠和柠檬酸，气球密封后，持续反应24h。加入0.5g的聚丙烯酸，搅拌30分钟后，离心分离，最后得到的白色粉用无水乙醇和pH≈11的水洗涤后，冷冻干燥得到SPC@HMSNs-PAA。采用紫外可见(UV-vis)吸收光谱法,测定过碳酸钠的装载量。其方法如下：首先配置已知浓度的H2O2溶液，其次取5mL已知浓度的过氧化氢加入5mL的0.002M高锰酸钾溶液，再加入5mL的6M硫酸定容至50mL静置30min，用去离子水做参比在波长为525nm处测定吸光度An，以过氧化氢浓度为横坐标，吸光度变化值(A0-An)为纵坐标绘制一条标准曲线。随后精确称量10mg的SPC@HMSNs，分散在含5mL的0.002M高锰酸钾溶液和5mL的6M硫酸的50mL溶液中，避光静置30min后测定该溶液的吸光度记为A样品，依据标准曲线即可进一步计算出SPC的装载量为21.06wt％。
图2为本发明实施例1中制备的中空介孔二氧化硅纳米粒子HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的特征图：a，d和b，e分别为HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的透射电镜形貌图；c和f分别为HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的吸附等压线相对压力变化和孔径变化特征图。如图2中b，e所示合成的SPC@HMSNs-PAA与HMSNs相比介孔孔道变得不明显，同时外层可看到一层有机物包裹，而c和f分别为HMSNs和SPC@HMSNs-PAA的吸附等压线相对压力变化和孔径变化特征图，二者均呈现典型的LangmuirⅣ型氮气-吸脱附等温线，但装载并包覆后SPC@HMSNs-PAA有着明显的变化。
实施例2
取实施例1合成的氨基功能化的中空介孔二氧化硅纳米粒子0.1g，分散在含2.25gNa2CO3，25mL去离子水的单口烧瓶中。控制温度在-5℃to 3℃，搅拌6h，然后快速加入5mL的H2O2。随后加入总量为0.002g的硅酸钠和柠檬酸，气球密封后，持续反应24h。离心分离，最后得到的白色粉用无水乙醇和pH≈11的水洗涤后，冷冻干燥得到SPC@HMSNs。采用紫外可见(UV-vis)吸收光谱法,测定过碳酸钠的装载量。利用实施例1中测定方法计算出SPC的装载量为27.14wt％。
实施例3
(1)介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)的制备
1gCTAB置于480ml去离子水中，搅拌分散均匀加入0.28gNaOH。80℃搅拌2h使CTAB分散均匀。再滴加5mlTEOS，20分钟滴加完毕。反应6h，离心分离。乙醇去离子水洗涤后，冷冻干燥得到未除去模板剂的介孔二氧化硅纳米粒子。除去模板剂CTAB，按照1g样品0.2g硝酸铵180mL乙醇的比例加到烧杯中，50℃搅拌6h后，离心分离，去离子水洗涤。重复该除去模板剂的过程3次，最后冷冻干燥即可得到所需的介孔二氧化硅纳米粒子MSNs。
(2)MSNs的氨基功能化制备MSNs-NH2
取除去模板剂的MSNs 0.5g分散到40mL的甲苯中回流24h后，加入375μL的3-氨丙基三乙氧基硅烷，接着在50℃水浴中搅拌回流8h，离心分离后用去离子水和乙醇洗涤，真空干燥后得到MSNs-NH2。
(3)介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂SPC@MSNs-PAA的制备
0.2g的MSNs-NH2分散在含2.25g Na2CO3，25mL去离子水的单口烧瓶中。控制温度在-5℃to 3℃，搅拌6h，然后快速加入5.0mL的H2O2。随后加入总量为0.002g的硅酸钠和柠檬酸，气球密封后，在该温度下持续反应24h。加入0.5g的聚丙烯酸，搅拌30分钟后，离心分离，最后得到的白色粉用无水乙醇和pH≈11的水洗涤后，冷冻干燥得到SPC@MSNs-PAA。
图3为介孔二氧化硅(a)MSNs与表面包覆有聚丙烯酸并装载了SPC后(b)SPC@MSNs-PAA的XRD对比图。从图3中可以看出，装载并包覆以后可以看出峰强明显变弱，表明了SPC装载成功。采用紫外可见(UV-vis)吸收光谱法,测定过碳酸钠的装载量。利用实施例1中测定方法计算出SPC的装载量为12.80wt％。
实施例4介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂SPC@HMSNs-PAA的体外释放评价。
具体实施方法为首先利用UV/Vis分光光度计在525nm处检测KMnO4溶液的吸光度变化来绘制一条以过氧化氢浓度为横坐标，吸光度变化值为纵坐标的标准曲线。取实施例1和实施例2中合成的SPC@HMSNs-PAA和SPC@HMSNs各50mg置于250mL的磷酸缓冲溶液中，调节pH值为5.0和6.5，每隔特定的时间点取出5mL溶液并补加5mL的缓冲溶液，各时间点取出的样品与一定量的KMnO4溶液反应，静置30分钟后测定吸光度，利用该吸光度与不加样品的KMnO4溶液的吸光度的变化值，结合标准曲线可以得到累积释放量。
图4为本发明实施例4中制备的SPC@HMSNs-PAA和SPC@HMSNs的pH响应性释放特性图。从图4可以看出该SPC@HMSNs-PAA在pH＝6.51时比在pH＝5.10时释放更快，实现了活性氧在肿瘤组织的快速释放，与SPC@HMSNs相比，包覆的PAA实现了对介孔孔道的封端。
实施例5介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂(SPC@HMSNs-PAA)的放疗增敏性
具体实施方式为将不同浓度的SPC@HMSNs-PAA(0，4，8和16μg/mL)与ZR-75-30细胞共培养24h后采用MTT法评价细胞存活率。同样将以上浓度的SPC@HMSNs-PAA与75-30细胞共培养2h后，再分别用50kV，10mA；60kV，10mA；70kV，10mA的X-射线辐照2分钟，再培养24h后采用MTT法检测细胞存活率。
图5为实施例5中ZR-75-30细胞经过不同方式治疗后细胞存活率评价。如图5可以看出，SPC@HMSNs-PAA本身无明显细胞毒性，一旦与低能X-射线联用以后对细胞的杀伤力明显增强。
实施例6介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂细胞内活性氧检测
具体实施方式为将不同浓度的SPC@HMSNs-PAA(0，8，和16μg/mL)与ZR-75-30细胞共培养2h后用60kV，10mA的X-射线辐照2分钟，再培养4h后，利用荧光探针DCFH-DA(可与细胞内ROS反应产生DCF可产生绿色荧光)来检测细胞内的活性氧水平，用荧光光谱仪检测细胞内的荧光强度。
图6为实施例6中ZR-75-30细胞经过不同方式治疗后细胞内活性氧水平的表征。如图6所示，引入该放疗增敏剂后，与低能X-射线联用后，随着浓度的增加荧光强度增加，即活性氧水平增加，最终实现放疗灭杀肿瘤效果的增加。

Claims (9)

1.一种介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂的制备方法，其特征在于，所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂由介孔二氧化硅纳米粒子作为载体、装载于介孔二氧化硅纳米粒子的孔道或/和空腔中的过碳酸钠作为活性氧放疗增敏药物和包覆在载体外表面的聚丙烯酸作为封端剂组成；
所述的介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂的制备方法包括：
（1）介孔二氧化硅纳米粒子的氨基功能化；
（2）将所得氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子加入到0.6～1 mol/L的Na2CO3溶液中搅拌至均匀；
（3）向（2）所得溶液中依次加入H2O2、柠檬酸和硅酸钠，在-8～6℃下缓慢搅拌均匀后得混合溶液；
（4）向（3）所得混合溶液中加入聚丙烯酸，使其包覆在介孔二氧化硅的表面将孔道封端，得到所述介孔氧化硅基活性氧放疗增敏剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米粒子的粒径为50～350 nm，空腔直径为0～160 nm，介孔孔径为1.5～10 nm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过碳酸钠的装载量为12.5wt%～28wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米粒子的氨基功能化包括：将介孔二氧化硅纳米粒子分散到甲苯中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，经水浴加热搅拌回流、离心分离，真空干燥后得到氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与碳酸钠的质量比为（0.1～2）:2.25。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢与碳酸钠的质量比为（1～1.25）:（2.12～2.35）。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸的质量为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01%～0.1%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅酸钠的质量为过氧化氢与碳酸钠总质量的0.01%～0.1%。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述聚丙烯酸的质量为聚丙烯酸与混合溶液总质量的1.5%～5%。
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