ES2953755T3

ES2953755T3 - Agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones

Info

Publication number: ES2953755T3
Application number: ES20215977T
Authority: ES
Inventors: Adrian Neville Fellows
Original assignee: Aga Nanotech Ltd
Current assignee: Aga Nanotech Ltd
Priority date: 2014-04-01
Filing date: 2015-03-24
Publication date: 2023-11-15
Anticipated expiration: 2035-03-24
Also published as: ZA201606387B; GB201617053D0; GB2538923A; AU2015242495B2; US20170079930A1; US10933026B2; GB201415063D0; AU2015242495A1; SG10201801524PA; US20180207105A1; NZ724298A; WO2015150722A1; EP3848022B1; GB201405874D0; EP3125874A1; EP3848022C0; IL247969B; CA2943431A1; KR102359855B1; KR20160144408A

Abstract

Se proporciona un agente terapéutico a nano o microescala para su uso en el tratamiento de una infección de un ser humano o un animal. El agente comprende vehículos de micro y/o nanopartículas cargados solos o en combinación con al menos un precursor químico inerte. Los vehículos encapsulan el producto químico o los productos químicos precursores que, después de la liberación del vehículo, son activables por el medio fisiológico in situ en el sitio de la infección para formar un agente antimicrobiano. Preferiblemente, el producto químico o productos químicos precursores forman un biocida oxidativo al liberarse, cuyo biocida oxidativo es peróxido de hidrógeno. Ventajosamente, los productos químicos precursores también comprenden un donante de acetilo que, al liberarse, reacciona con el peróxido de hidrógeno producido por el donante de peroxígeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno. El vehículo está preferiblemente en forma de micro y/o nanopartículas que se han fabricado usando un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS); por ejemplo, el vehículo puede comprender un polímero biodegradable tal como ácido poli(láctico-co-glicólico).) (PLGA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones

[0001] La presente invención se refiere a un agente terapéutico a microescala o nanoescala para uso en el tratamiento de infecciones en seres humanos y animales. Dicha infección puede ser una infección sistémica o tópica.

[0002] La resistencia a los antibióticos, en particular la aparición de múltiples infecciones farmacorresistentes extendidas, supone un riesgo catastrófico para la salud humana y conlleva costes considerables. Por lo tanto, se requieren con urgencia enfoques novedosos para combatir las infecciones.

[0003] El documento WO2010/134827 describe un medicamento que comprende un sistema generador de oxígeno principalmente para su uso en un entorno con poco oxígeno, en especial, la glándula mamaria de un animal tal como una vaca lechera que padece mastitis. El medicamento comprende partículas de una fuente de oxígeno adaptada para proporcionar una liberación lenta de peróxido durante un periodo prolongado recubriendo el compuesto activo con una lámina protectora, por ejemplo, recubriendo el percarbonato de sodio con etilcelulosa.

[0004] El documento US2006/0088498 describe un agente oxidante antimicrobiano en forma de una partícula compleja con un núcleo y una pared de reactor con poros que forma un espacio de reactor que contiene el núcleo. El núcleo comprende un reactivo para producir un oxidante cuando entra en contacto con un disolvente que ha penetrado en el espacio del reactor a través de los poros. A continuación, el oxidante liberado sale de la partícula a través de los poros. Un uso de estas partículas es reducir el nivel microbiano en el tracto digestivo de los mamíferos, en especial, de un animal de granja antes de ser sacrificado.

[0005] El documento W097/07777 describe una composición para el cuidado bucodental que comprende un precursor de peróxido de hidrógeno soluble en agua y no enzimático capaz de liberar peróxido de hidrógeno rápidamente cuando entra en contacto con el agua. La composición comprende partícula de un percarbonato alcalino encapsulado por un material no hidroscópico.

[0006] El documento US 2010/272764 A1 describe composiciones, productos y procedimientos útiles para la mineralización de huesos y dientes. Las composiciones comprenden microcápsulas poliméricas que contienen soluciones salinas acuosas. Las envolturas de las microcápsulas pueden ser semipermeables o impermeables. Las soluciones de sales de calcio, fluoruro y fosfato son especialmente útiles en las composiciones de la invención. Se prefiere que las microcápsulas se preparen mediante polimerización interfacial en emulsión inversa sin tensioactivos. Los productos óseos incluyen cementos, andamios y vidrio bioactivo. Los productos odontológicos incluyen, pastas, geles, enjuagues y muchos otros materiales de uso odontológico.

[0007] El documento US 6979467 B1 describe una microcápsula que tiene un diámetro medio que oscila entre alrededor de 0,1 y alrededor de 5 mm, una membrana y una matriz que contiene al menos un principio activo donde la microcápsula es el producto del proceso que comprende las etapas de (a) formar una matriz acuosa calentando una solución acuosa formada por un agente formador de gel, un polímero aniónico seleccionado de entre el grupo compuesto por una sal de ácido algínico y un derivado de quitosano aniónico y principio activo; (b) formar una matriz dispersa añadiendo la matriz acuosa en una fase oleosa; (c) poner en contacto la matriz dispersa con una solución acuosa de quitosano.

[0008] Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de infecciones en seres humanos y animales, incluyendo múltiples infecciones farmacorresistentes, en una amplia variedad de sitios de infección y entornos fisiológicos.

[0009] También tiene como objeto proporcionar un agente terapéutico que, al menos en algunas realizaciones, minimice la probabilidad de desarrollar resistencia en el organismo infeccioso diana.

[0010] Según la presente invención, se proporciona un agente terapéutico a nanoescala o microescala para su uso en el tratamiento de una infección en un ser humano o un animal que comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas cargados individualmente o en combinación con uno o más precursores químicos inertes que comprenden un donante de peroxígeno y un donante de acetilo, encapsulando los vehículos el precursor o precursores químico(s) que son activados in situ en el sitio de una infección por el medio fisiológico de modo que el donante de peroxígeno forme peróxido de hidrógeno y el donante de acetilo reaccione con el peróxido de hidrógeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno, y caracterizado porque los vehículos de partículas están formados por un polímero biodegradable.

[0011] El precursor o precursores químico(s) forma(n) un biocida oxidativo en el momento de la activación.

[0012] Las moléculas altamente oxidativas ejercen un efecto biocida potente en los microorganismos provocando un daño masivo y ampliamente diseminado en la célula bacteriana debido a la elevada capacidad de transferencia energética de estas moléculas. Por lo tanto, la resistencia a estos productos químicos es poco común. Algunos ejemplos de dichas moléculas serían ozono, ácido hipocloroso, hipoclorito o hipobromito de sodio, dióxido de cloro, perácidos tales como ácido peracético y peróxido de hidrógeno. Por lo general, no resulta práctico utilizar estos productos químicos potentes con fines terapéuticos pero cuando el precursor o precursores químico(s) encapsulado(s) se suministra(n) en micropartículas y/o nanopartículas directamente al organismo infeccioso diana, la producción de estos productos químicos no se lleva a cabo hasta que el precursor o precursores químico(s) es/son activado(s) in situ en el sitio de una infección, por ejemplo, al entrar en contacto con fluidos corporales.

[0013] En particular, el precursor o precursores químico(s) comprende(n) uno o más donantes de peroxígeno que, en el momento de la liberación, se activan para formar peróxido de hidrógeno.

[0014] Asimismo, la liberación del precursor o precursores químico(s) ocurre cuando el vehículo se rompe, se degrada o si se altera su porosidad in situ, lo cual puede suceder dentro o, en el caso de un uso tópico, sobre el cuerpo del hospedador humano o animal. Como ventaja, el vehículo se degrada mediante hidrólisis con el tiempo para proporcionar una liberación controlada del precursor o precursores químico(s).

[0015] Entre los ejemplos de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas adecuados para su uso en la presente invención se encuentran las micelas, los dendrímeros, las buckyesferas, los liposomas, los etosomas, la sílice mesoporosa y los nanotubos de carbono, todos ellos capaces de encapsular otros productos químicos. De manera ventajosa, pero no necesariamente, el vehículo tiene forma de micropartículas y/o nanopartículas que han sido fabricadas usando un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS). Dicho proceso minimiza los residuos de los disolventes utilizados en el proceso de encapsulación que, de otra manera, podrían comprometer la seguridad y la eficacia del agente terapéutico resultante. Asimismo, en algunos casos es preferible que el vehículo sea biodegradable dentro del cuerpo del hospedador para producir subproductos inocuos. Por lo tanto, preferentemente, el vehículo está formado por un polímero biodegradable tal como poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) que se puede utilizar para producir micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan los precursores químicos mediante un proceso de TIPS.

[0016] El PLGA es un copolímero que se sintetiza mediante copolimerización por apertura de anillos de dos monómeros diferentes, los dímeros cíclicos (1,4-dioxano-2,5-dionas) de ácido glicólico y ácido láctico. Se somete a hidrólisis in vivo para producir los monómeros originales, ácido láctico y ácido glicólico que, en condiciones fisiológicas normales, son subproductos de diversas vías metabólicas en el organismo. Por consiguiente, a los efectos de la presente invención, la toxicidad sistémica asociada con el uso del PLGA es mínima.

[0017] Más adelante se describen ejemplos de la producción de agentes terapéuticos de este tipo y de acuerdo con la invención.

[0018] Los precursores químicos también comprenden uno o más donantes de acetilo que, en el momento de la liberación, reaccionan con el peróxido de hidrógeno producido por el donante de peroxígeno para generar una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno. El donante o donantes de acetilo puede(n) estar encapsulado(s) dentro de las mismas partículas de vehículo que el donante de peroxígeno. Por lo tanto, preferentemente, el agente terapéutico de la invención comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas donde al menos una proporción de cada uno de ellos encapsula tanto un donante de peroxígeno como un donante de acetilo. De manera alternativa o adicional, el donante de acetilo está encapsulado dentro de sus propios vehículos de micropartículas y/o nanopartículas y el agente terapéutico de la invención comprende una combinación de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan individualmente ya sea el donante o donantes de peroxígeno o el donante o donantes de acetilo.

[0019] El peróxido de hidrógeno es de uso común en la endodoncia, en el tratamiento de periodontitis y como antiséptico para heridas y membranas mucosas. Las soluciones diluidas de ácido hipocloroso han sido recomendadas para la desinfección tópica, y el ácido peracético ha sido muy utilizado en la higiene de la industria láctea como desinfectante de ubres antes y después del ordeño. No obstante, el suministro de estos agentes sumamente activos en el sitio de infecciones profundas más graves de manera controlada, segura y eficaz es muy poco viable mediante procedimientos convencionales. La presente invención resuelve este problema al encapsular los precursores químicos en un vehículo por medio del cual el agente antimicrobiano solo se genera después de que el vehículo haya alcanzado la diana y liberado los precursores químicos, que posteriormente se activan cuando entran en contacto con la diana a través del medio fisiológico, por ejemplo, por contacto con fluidos corporales.

[0020] El uso de un precursor químico inerte que se puede activar in situ resuelve problemas de estabilidad y seguridad del agente antimicrobiano activo. Preferentemente, en la presente invención, se usa una combinación de un donante de peroxígeno con un donante de acetilo para producir mezclas en equilibrio dinámico de peróxido de hidrógeno y ácido peracético.

[0021] Preferentemente, el donante de peroxígeno comprende cualquiera de los productos químicos del Listado A que se incluye a continuación, o una combinación de los mismos.

Listado A

[0022]

Perborato de sodio

Percarbonato de sodio

Perfosfato de sodio

Peróxido de urea

Perésteres

Superóxidos

Dioxigenilo

Ozonos

Peróxido de hidrógeno

Peróxido de litio

Peróxido de bario

Peróxido de di-terc-butilo

Peroxidisulfato de amonio

Peroximonosulfato de potasio

Son particularmente preferidos cualquiera de los siguientes productos químicos del Listado A, o una combinación de ellos: percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, percarbonato de amonio, perborato de sodio, perborato de amonio, persulfato de amonio y peróxido de urea.

[0023] Existen muchos donantes de acetilo que reaccionan con el peróxido de hidrógeno liberado del donante de peroxígeno al añadir agua. El donante de acetilo comprende preferiblemente cualquiera de los productos químicos del Listado B que se incluye a continuación, o una combinación de ellos.

Listado B

[0024]

Tetraacetiletilenodiamina (TAED)

TAED encapsulada en metilcelulosa o donantes encapsulados

Ácido acetilsalicílico

Diacetil dioxohexahidratriazina (DADHT)

Tetraacetilglicolurilo

Acetilurea

Diacetilurea

Triacetilurea

Pentaacetilglucosa (PAG)

Tetraacetilglicolurilo (TAGU)

Fosfato de acetilo

Acetilimidazol

Acetil-CoA

Anhídrido acético

Compuestos que contienen un grupo hemiacetal

Ácido acético

Diacetilmorfina

Piruvato

Cloruro de acetilo

Caprolactama de acetilo

N'N'-Diacetil-N'N'-dimetilurea.

Se prefiere especialmente el uso de tetraacetiletilenodiamina (TAED) como donante de acetilo.

[0025] La elección de los donantes de peroxígeno y acetilo depende del medio fisiológico que se ha de encontrar durante el uso del agente terapéutico. Los que se degradan para producir sustancias que se generan naturalmente o que son bien toleradas dentro del organismo se prefieren para el uso in vivo mientras que otros pueden ser apropiados para uso externo, por ejemplo, en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para uso dentro de un hueco, fisura o lumen.

[0026] Como se indicó anteriormente, el vehículo puede comprender micropartículas, nanopartículas o una mezcla de ambas. De acuerdo con las definiciones de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada), las micropartículas son partículas de cualquier forma y con dimensiones comprendidas en el intervalo de 1 x 10'7 m a 1 x 10'4m, mientras que las nanopartículas son partículas de cualquier forma y con dimensiones comprendidas en el intervalo de 1 x 10'9 m a 1 x 10'7m. El tamaño y la distribución del tamaño de partícula son las características más importantes de los sistemas de micropartículas y nanopartículas. Determinan la distribución in vivo, el destino biológico, la toxicidad y la capacidad de direccionamiento del vehículo. Asimismo, también pueden influir en la carga del fármaco, la liberación del fármaco y la estabilidad del vehículo. Las nanopartículas de tamaño submicrométrico presentan una serie de ventajas con respecto a las micropartículas como vehículos de fármacos, puesto que tienen una captación intracelular relativamente mayor en comparación con las micropartículas, y están disponibles para una mayor variedad de dianas biológicas debido a su tamaño reducido y movilidad relativa. No obstante, en situaciones específicas, por ejemplo cuando sea beneficioso que las partículas rellenen un hueco, fisura o lumen, se pueden seleccionar micropartículas y es posible que su uso resulte más conveniente que el de las nanopartículas.

[0027] Las partículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) se pueden producir en un intervalo de tamaño comprendido entre alrededor de 20 x 10'3 |jm de diámetro hasta tamaños micrométricos. La producción de dichas partículas es conocida y se describe, por ejemplo, en el documento WO2008/155558. El método de fabricación de estas partículas se puede utilizar para manipular sus propiedades, como ser la porosidad, la eficiencia de carga útil y el perfil de liberación de fármaco. Esto hace que sean particularmente adecuadas para actuar como vehículo en la presente invención. La carga de estas partículas con el precursor químico se puede llevar a cabo mediante técnicas conocidas ya sea durante el proceso de fabricación de las partículas o con posterioridad al mismo.

[0028] A continuación, se describirán ejemplos de procedimientos para producir agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención con referencia a los dibujos que la acompañan, en los cuales:

la Figura 1 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de micropartículas y nanopartículas de PLGA que encapsulan percarbonato de sodio;

la Figura 2 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de una de las micropartículas mostradas en la Figura 1 pero con mayor aumento;

la Figura 3 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de micropartículas y nanopartículas de PLGA que encapsulan peróxido de hidrógeno de urea;

la Figura 4 es una fotografía de una imagen producida por un microscopio electrónico de barrido de una de las micropartículas mostradas en la Figura 3 pero con mayor aumento;

la Figura 5 es un gráfico que muestra el pH medio a lo largo del tiempo de muestras de agua ultrapura con una concentración de 20 mg de las partículas mostradas en las Figuras 1 y 2 por 1 ml de agua a 23 °C; y

la Figura 6 es un gráfico que muestra el pH medio a lo largo del tiempo de muestras de agua ultrapura con una concentración de 20 mg de las partículas mostradas en las Figuras 3 y 4 por 1 ml de agua a 23 °C.

[0029] En un método de fabricación, se producen agentes terapéuticos según la presente invención a partir de soluciones de PLGA que contienen los precursores químicos activos mediante un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS). No obstante, los expertos en la materia sabrán que es posible utilizar otros métodos de fabricación.

[0030] El proceso de TIPS comienza con la producción de una solución de PLGA a alta temperatura para generar una solución homogénea. El precursor químico se disuelve en un disolvente adecuado y, a continuación, se mezcla con la solución de PLGA. La extracción de energía térmica mediante enfriamiento rápido por debajo de una curva de solubilidad biomodal con otro líquido refrigerante inmiscible induce la separación de fases de la solución de PLGA homogénea en un sistema multifase que contiene una fase rica en PLGA y una fase pobre en PLGA. Posteriormente, la solución de PLGA separada en fases se trata mediante liofilización para eliminar los disolventes, generándose, como resultado, las micropartículas y/o nanopartículas de la invención.

[0031] En particular, para producir una muestra de micropartículas y nanopartículas que encapsulan percarbonato de sodio, se disolvió poli(DL-láctido-co-glicólido), por ejemplo comercializado bajo la marca registrada PURAS0RB® PDLG IV 0,68 dl/g por Corbion Group Netherlands Bv, en dimetilcarbonato para producir una solución al 4 % en peso por agitación magnética 24 h antes de su uso. El percarbonato de sodio se disolvió en agua ultrapura a 100 mg/ml con agitación vorticial y, a continuación, se dejó reposar durante 24 h. Posteriormente, se añadieron 833 μl de la solución de percarbonato de sodio a 7,5 ml de la solución de PLGA en un vial de vidrio de 10 ml tapado antes de mezclarse por agitación vorticial.

[0032] A continuación, se prepararon las micropartículas y nanopartículas producidas por TIPS utilizando un microencapsulador convencional, por ejemplo, una unidad encapsuladora VAR-D fabricada por Nisco Engineering AG. Las partículas producidas se recolectaron en nitrógeno líquido antes de ser transferidas a una secadora por congelación para someterlas a liofilización. Las partículas resultantes son como las que se muestran en las Figuras 1 y 2.

[0033] También se utilizó un procedimiento similar para producir micropartículas y nanopartículas que encapsulan peróxido de hidrógeno de urea excepto porque se utilizó peróxido de hidrógeno de urea en lugar del percarbonato de sodio y se disolvió en metanol a 100 mg/ml. Las partículas resultantes son como las que se muestran en las Figuras 3 y

[0034] Los métodos mencionados anteriormente produjeron micropartículas y nanopartículas con una concentración de carga de 278 mg del precursor químico pertinente por cada g de PLGA. Se espera que se puedan conseguir también concentraciones mayores de hasta aproximadamente el doble de esta cantidad en caso de que sea necesario.

[0035] Como se muestra en las Figuras 1 y 3, las micropartículas y las nanopartículas producidas tienen una superficie rugosa y porosa típica de las partículas producidas por TIPS. La superficie de ambos grupos de partículas muestra depósitos de material amorfo que muy probablemente comprenda el ingrediente activo del precursor químico cargado. Asimismo se observó un poro de gran tamaño en la superficie de muchas de las micropartículas, lo cual también constituye un rasgo característico de las micropartículas y nanopartículas producidas por TIPS. El precursor químico también está encapsulado por el vehículo de PLGA, que está contenido dentro de las partículas en forma seca; y los disolventes fueron retirados mediante liofilización. Es deseable que los disolventes utilizados en el proceso de fabricación sean retirados, o que sólo estén presentes en una cantidad mínima, puesto que pueden aumentar la toxicidad de las partículas. Además, si los precursores químicos estuvieran encapsulados en la solución, su estabilidad a lo largo del tiempo se vería comprometida. El método de preparación TIPS tiende a minimizar e incluso eliminar los residuos de disolvente y además ofrece la ventaja de proporcionar un mayor control de la porosidad de las micropartículas y las nanopartículas, lo cual también determina el tiempo de liberación controlado del precursor químico desde la partícula. Las micropartículas y nanopartículas que encapsulan un donante de acetilo TAED que utiliza acetonitrilo como disolvente para la TAED también se pueden preparar mediante un proceso de TIPS similar.

[0036] También se investigó la liberación del precursor químico a partir de las micropartículas y nanopartículas para simular su eficacia potencial cuando se utiliza en el tratamiento de infecciones en seres humanos y animales.

[0037] Las partículas que encapsulan percarbonato de sodio y peróxido de hidrógeno de urea descritas anteriormente se utilizaron para probar su capacidad de producir un cambio en el pH de agua ultrapura con un pH inicial de 6,01 durante un periodo de prueba de siete días. Se colocaron muestras de los dos tipos de partículas en microtubos de polipropileno de 2 ml con tapón de rosca y se añadió agua ultrapura para conseguir una concentración final de 20 mg de micropartículas y nanopartículas por 1 ml de agua. Las partículas se mezclaron mediante agitación vorticial durante 10 segundos antes de incubarse a 23 °C. Se midió el pH de las muestras a intervalos predeterminados. Se registró cada medición después de haber insertado un electrodo de pH en la muestra durante 2 minutos. Los resultados se muestran en las Figuras 5 y 6, derivándose las mediciones de cuatro muestras replicadas, representándose los datos de la media que muestran el error estándar de la media.

[0038] Se puede observar que el incremento de pH ocasionado por el percarbonato de sodio y la disminución de pH producida por el peróxido de hidrógeno de urea se mantuvieron a lo largo del periodo de incubación a pesar de que se cambiase el agua en la que estaban sumergidas las partículas cada 24 horas. El cambio en los valores de pH ocasionado por las partículas se corresponde con los valores de pH de soluciones de los ingredientes activos solos cuando están disueltos en agua ultrapura, como se muestra en la Tabla 1 que se incluye a continuación.

Tabla 1

[0039] Se apreciará que el cambio de pH observado después de la incubación de las partículas indica que los precursores químicos son capaces de producir una liberación sostenida desde las partículas para conseguir un agente terapéutico según la invención durante un periodo prolongado a medida que las partículas se degradan. La liberación ocurre conforme se degrada el polímero de encapsulación, que en el caso del polímero PLGA se produce mediante hidrólisis. Es de esperar que la cinética de liberación (tasa y duración) se pueda modificar ajustando la composición del polímero utilizado para fabricar las micropartículas y nanopartículas. Por consiguiente, la invención no se limita al uso de micropartículas y nanopartículas basadas en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA). Se pueden usar micropartículas y nanopartículas que utilizan una variedad de polímeros sintéticos y naturales. Entre los ejemplos de dichos polímeros se encuentran poli(alilamina)clorhidrato, poli(cloruro de dialilmetilamonio), polietilenimina (PEI), polivinilpirrolidona, poli-L-ornitina, poli-L-arginina, protaminas, quitosano, alginatos, sulfonato de poliestireno, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilsulfonato, ácido polifosfórico, ácido poli-L-glutámico, alginatos, y sulfato de dextrano. Los vehículos nanomicelulares también se pueden fabricar, por ejemplo, a partir de copolímeros dibloque y tribloque de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, fosfolípidos u otros agentes de superficie activa. Dichos vehículos pueden ser utilizados como alternativa o además de otros vehículos de micropartículas o nanopartículas.

[0040] Los vehículos también se pueden tratar con procesos secundarios tales como tratamiento con polietilenglicol, normalmente denominado PEGilación, para proteger la partícula en el medio fisiológico y, por ejemplo, para proporcionar un tiempo de circulación prolongado en el torrente sanguíneo. Como alternativa o de manera adicional, los vehículos se pueden tratar con ligandos de direccionamiento para proporcionar una mejor especificidad de diana. Por ejemplo, es posible dirigir los vehículos mediante un biosensor tal como un anticuerpo monoclonal.

[0041] A continuación se indican otros ejemplos del agente terapéutico de la presente invención.

1. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) con un diámetro de 200 x 10-3 |jm cargados con 10 % de percarbonato de sodio.

2. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) con diámetros que oscilan entre 20 x 10-3 jm y l00 x 10'3 jm inclusive, cargados con percarbonato de sodio con una eficiencia de carga de 80 %.

3. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) cargados por separado o en combinación con percarbonato de sodio y tetraacetiletilenodiamina con una eficiencia de carga entre 0,1 % y 50 %.

4. Vehículos de polietilenimina (PEI) cargados por separado o en combinación con persulfato de sodio y ácido acetilsalicílico con una eficiencia de carga combinada de 65 %.

5. Vehículos de nanopartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) con diámetros que oscilan entre 100 jm y 1000 jm inclusive, cargados con peróxido de urea con una eficiencia de carga de 75 %.

6. Vehículos de nanopartículas PEGilados cargados con percarbonato de sodio, presentando las partículas diámetros que oscilan entre 20 x 10'3 jm y 300 x 10'3 jm inclusive con una eficiencia de carga de 40 %.

7. Vehículos de micropartículas a base de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) con un diámetro de alrededor de 300 jm cargados con percarbonato de sodio con una eficiencia de carga entre 50 % y 80 % inclusive.

8. Nanopartículas a base de quitosano cargadas con percarbonato de sodio mezcladas con partículas de PLGA cargadas con tetraacetiletilenodiamina, donde la relación entre percarbonato y TAED es aproximadamente 2:1.

[0042] Por lo tanto, la invención combina agentes antimicrobianos ambientales de gran eficacia, de uso generalizado y debidamente investigados y sus precursores biológicamente inertes encapsulados dentro de un vehículo dirigido a microescala o a nanoescala. El precursor o precursores químicos están protegidos de las respuestas inmunológicas del hospedador y se les impide provocar daños o efectos secundarios inaceptables a los tejidos del hospedador. Por consiguiente, la invención proporciona un medio seguro y eficaz desde el punto de vista terapéutico para dirigirse y destruir microorganismos infecciosos, incluyendo múltiples organismos farmacorresistentes, y es capaz de dirigirse a diversos sitios del organismo, incluyendo el torrente sanguíneo, los pulmones, el hígado, los riñones, los intestinos, el tracto urinario y las capas dérmicas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Agente terapéutico a nanoescala o microescala para su uso en el tratamiento de una infección en un ser humano o un animal que comprende vehículos de micropartículas y/o nanopartículas cargados por separado o en combinación con uno o más precursores químicos inertes que comprenden un donante de peroxígeno y un donante de acetilo, encapsulando los vehículos el precursor o precursores químico(s) que son activados in situ en el sitio de una infección por el medio fisiológico, de modo que el donante de peroxígeno forma peróxido de hidrógeno y el donante de acetilo reacciona con el peróxido de hidrógeno para producir una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno, y caracterizado por que los vehículos de partículas constan de un polímero biodegradable.

2. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, donde el donante de peroxígeno es cualquiera o una combinación de percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, percarbonato de amonio, perborato de sodio, perborato de amonio, persulfato de amonio y peróxido de urea.

3. Agente terapéutico para su uso según la reivindicación 2, donde el donante de acetilo comprende tetraacetiletilenodiamina (TAED).

4. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, donde al menos una proporción de cada uno de los vehículos de micropartículas y/o nanopartículas encapsula un donante de peroxígeno y un donante de acetilo.

5. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende una combinación de vehículos de micropartículas y/o nanopartículas que encapsulan individualmente el donante o donantes de peroxígeno o el donante o donantes de acetilo.

6. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la liberación del precursor químico o precursores químicos se produce cuando el vehículo se rompe, se degrada o cambia su porosidad in situ en el sitio de la infección, o donde el vehículo se degrada por hidrólisis a lo largo del tiempo para proporcionar una liberación controlada del precursor químico o precursores químicos.

7. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde los vehículos de micropartículas y/o nanopartículas son cualquiera o una mezcla de micelas, dendrímeros, buckyesferas, liposomas, etosomas, sílice mesoporosa y nanotubos de carbono.

8. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el vehículo está en forma de micropartículas y/o nanopartículas que han sido fabricadas usando un proceso de separación de fases inducida térmicamente (TIPS).

9. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el vehículo consta de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).

10. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde los vehículos están PEGilados y/o han sido tratados con un ligando de direccionamiento.

11. Agente terapéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde los vehículos son dirigidos por medio de un biosensor.