JP6573286B2 - 感染の処置での使用のための治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、ヒトまたは動物の感染の処置での使用のためのマイクロまたはナノスケールの治療剤に関する。このような感染は全身性または局所感染であり得る。

抗生物質耐性、特に広範な多剤耐性感染の出現は、ヒトの健康に対する壊滅的なリスクをもたらし、莫大なコストがかかる。したがって、感染に効果がある新規アプローチが今すぐ必要とされている。

本発明の目的は、多岐にわたる感染部位および生理的環境における多剤耐性感染を含む、ヒトおよび動物の感染の処置での使用のための治療剤を提供することである。

さらなる目的は、少なくともいくつかの実施形態において標的感染生物において耐性の可能性を最小限に抑える治療剤を提供することである。

解決を解決するための手段

本発明によれば、単独でまたは１つ以上の不活性前駆化学物質（１つまたは複数）と組み合わせて担持されるマイクロおよび／またはナノ粒子担体を含むナノまたはマイクロスケールの治療剤が提供されるが、前記前駆化学物質を封入する担体は、担体からインシトゥで感染部位で放出された後、生理的環境により活性化可能であり、ヒトまたは動物の感染の処置における使用のための抗菌剤を形成させる。

好ましくは、この前駆化学物質（１つまたは複数）は、活性化時に酸化的殺生物剤を形成させる。

酸化力が非常に高い分子は、これらの分子の高エネルギー遷移能によって細菌細胞に対して大規模で広範囲に広がる損害を負わせることにより、微生物において強力な殺生物性効果を発揮する。したがって、これらの化学物質に対する耐性はまれである。このような分子の例は、オゾン、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸塩、二酸化塩素、過酸、例えば過酢酸および過酸化水素などである。治療目的のためにこれらの強力な化学物質を使用することは一般に現実的ではないが、封入された前駆化学物質（１つまたは複数）がマイクロおよび／またはナノ粒子中で標的感染生物に直接送達される場合、これらの化学物質の産生は、前駆化学物質（１つまたは複数）が感染部位でインシトゥで、例えば体液との接触により活性化されるまで起こらない。

特に、この前駆化学物質（１つまたは複数）は、好ましくは、放出時に活性化されて過酸化水素を形成させる１つ以上の過酸素供与体を含む。

好ましくはまた、この前駆化学物質（１つまたは複数）の放出は、担体がインシトゥで破裂するか、分解するかまたはその空隙率が変化したときに起こり、これはヒトまたは動物宿主の体内、または局所使用の場合は身体上であり得る。有利に、担体は、経時的に加水分解を介して分解して、この前駆化学物質（１つまたは複数）の制御放出をもたらす。

本発明での使用のための適切なマイクロおよび／またはナノ粒子担体の例は、ミセル、デンドリマー、バッキーボール、リポソーム、エトソーム、メソ孔シリカおよびナノカーボンチューブであり、これらは全て、他の化学物質を封入することが可能である。有利に、しかし必須ではないが、担体は、熱的誘導相分離（ＴＩＰＳ）工程を用いて製造されているマイクロおよび／またはナノ粒子の形態である。このような工程は、封入工程で使用される溶媒の残渣を最小限に抑えるが、溶媒の残渣が最小限に抑えられない場合、得られる治療剤の安全性および有効性にさもなくば悪影響を与え得る。さらに、一部のケースにおいて、担体は宿主の体内で生分解性であり、無害な副産物を生成させることが好ましく、したがって、好ましくは、担体は、ＴＩＰＳ工程によって前駆化学物質を封入するマイクロおよび／またはナノ粒子を生成させるために使用することができる生分解性ポリマー、例えば乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などから構成される。

ＰＬＧＡは、２個の異なる単量体、グリコール酸および乳酸の環状二量体（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）の開環共重合により合成される共重合体である。インビボで加水分解が起こり、元の単量体、乳酸およびグリコール酸を生成させるが、これらは正常な生理的条件下での体内の様々な代謝経路の副産物である。ゆえに、本発明の目的のためにＰＬＧＡを使用することに伴い、全身的な毒性が最小限になる。

このタイプおよび本発明による治療剤の作製の例を以下に記載する。

有利に、前駆化学物質はまた、放出時に、過酸素供与体により生成される過酸化水素と反応して過酢酸および過酸化水素の混合物を生成させる、１以上のアセチル供与体も含む。このアセチル供与体（１つまたは複数）は、過酸素供与体と同じ担体粒子内に封入され得る。したがって、好ましくは、本発明の治療剤は、マイクロおよび／またはナノ粒子担体を含み、これらの少なくとも一部は、それぞれ、過酸素供与体およびアセチル供与体の両方を封入する。あるいはまたはさらに、アセチル供与体は、それ自身のマイクロおよび／またはナノ粒子担体内に封入され、本発明の治療剤は、個々に過酸素供与体（１つまたは複数）またはアセチル供与体（１つまたは複数）の何れかを封入するマイクロおよび／またはナノ粒子担体の組み合わせを含む。

過酸化水素は、歯周病学において、歯周炎の処置において、ならびに創傷および粘膜に対する消毒薬として、広く使用される。次亜塩素酸の希釈溶液は、局所消毒のために提唱されており、搾乳前後の乳首消毒薬として日常的な衛生において過酢酸が広く使用されている。しかし、制御され、安全で効果的な方式でこれらの高活性物質をより重症の深在性の感染部位に送達することは、従来法を用いた場合、非常に非現実的である。本発明は、前駆化学物質を担体中に封入し、それにより、担体が標的に到達し、前駆化学物質を放出し、次いで生理的環境により、例えば体液との接触により、標的との接触時に活性化された後のみ抗菌剤を生成させることによって、この問題を克服する。

インシトゥで活性化され得る不活性前駆化学物質の使用によって、活性抗菌剤に対する安定性および安全性の問題が克服される。本発明において、好ましくは、過酸化水素および過酢酸の動的平衡混合物を生成させるために、過酸素供与体とアセチル供与体との組み合わせを使用する。

過酸素供与体は、好ましくは、次のリストＡ中の化学物質の何れかまたは組み合わせを含む。
（リストＡ）
過ホウ酸ナトリウム
過炭酸ナトリウム
過リン酸ナトリウム
過酸化尿素
パーエステル
スーパーオキシド
ジオキシゲニル
オゾン
過酸化水素
過酸化リチウム
過酸化バリウム
ジ−ｔｅｒｔ−過酸化ブチル
パーオキシ二硫酸アンモニウム
パーオキシ一硫酸カリウム。
リストＡからの過炭酸ナトリウム、過炭酸カリウム、過炭酸アンモニウム、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸アンモニウム、過硫酸アンモニウムおよび過酸化尿素の何れかまたは組み合わせが特に好ましい。

水の添加時に過酸素供与体から放出される過酸化水素と反応する多くのアセチル供与体がある。アセチル供与体は、好ましくは、次のリストＢ中の化学物質の何れかまたは組み合わせを含む。
（リストＢ）
テトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）
メチルセルロース封入ＴＡＥＤまたは封入供与体
アセチルサリチル酸
ジアセチルジオキソヘキサヒドラトリアジン（ｄｉａｃｅｔｙｌ ｄｉｏｘｏｈｅｘａｈｙｄｒａｔｒｉａｚｉｎｅ）（ＤＡＤＨＴ）
テトラアセチルグリコルリル
アセチル尿素
ジ−アセチル尿素
トリ−アセチル尿素
ペンタアセチルグルコース（ＰＡＧ）
テトラアセチルグリコルリル（ＴＡＧＵ）
アセチルホスフェート
アセチルイミダゾール
アセチルＣｏＡ
無水酢酸
ヘミアセタール基を含有する化合物
酢酸
ジ−，アセチルモルフィン
ピルベート
アセチルクロリド
アセチル−カプロラクタム
Ｎ’Ｎ’−ジアセチル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル尿素。
アセチル供与体としてのテトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）の使用が特に好ましい。

過酸素およびアセチル供与体の選択は、治療剤の使用中に遭遇するはずである生理的環境に依存する。分解して、天然であるかまたは体内で耐容性良好であるかの何れかの物質を生成させるものがインビボでの使用に好ましいが、他のものも外用に、例えば皮膚感染の局所治療において、または空隙、裂溝または管腔内での使用に、適切であり得る。

上記で示されるように、担体は、マイクロ粒子、ナノ粒子またはこれら２つの混合物を含み得る。ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の定義によれば、マイクロ粒子は、直径が１ｘ１０^−７ｍから１ｘ１０^−４ｍの範囲である何れかの形状の粒子であり、一方でナノ粒子は、直径が１ｘ１０^−９ｍから１ｘ１０^−７ｍの範囲である何れかの形状の粒子である。粒径および径分布は、マイクロおよびナノ粒子系の最も重要な特徴である。これらは、インビボ分布、生体内運命、毒性および担体の標的化能を決定する。さらに、これらは、薬物負荷、薬物放出および担体の安定性にも影響し得る。サブミクロンサイズのナノ粒子は、マイクロ粒子と比較して、細胞内取り込みが相対的に高く、サイズおよび相対移動度が小さいために、より幅広い範囲の生物学的標的に対して利用可能であるので、薬物担体としてマイクロ粒子を凌ぐ多くの長所を有する。しかし、特定の状況において、例えば空隙、裂溝または管腔内への粒子の充填が有益であり得る場合、マイクロ粒子が選択され得、ナノ粒子よりも使用に対して有益であることが分かる。

乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づく粒子は、２０ｘ１０^−３μｍ直径前後からミクロンサイズのサイズ範囲にわたり作製することができる。このような粒子の作製は公知であり、例えば国際公開第２００８／１５５５５８号パンフレットに記載されている。これらの粒子の製造方法は、空隙率、担持量効率および薬物放出プロファイルなどのそれらの特性を操作するために使用することができる。これにより、本発明においてそれらが特に担体として適したものとなる。これらの粒子への前駆化学物質の担持は、粒子製造工程中またはその後の何れかにおいて、公知の技術によって達成することができる。

次のような添付の図面を参照して、本発明による治療剤を作製する方法の例をここで記載する。

図１は、過炭酸ナトリウムを封入するＰＬＧＡマイクロおよびナノ粒子の、走査電子顕微鏡により生成した画像の写真である。 図２は、図１で示されるものより倍率が大きい、１個のマイクロ粒子の、走査電子顕微鏡により生成した画像の写真である。 図３は、尿素過酸化水素を封入するＰＬＧＡマイクロおよびナノ粒子の、走査電子顕微鏡により生成した画像の写真である。 図４は、図３で示されるものより倍率が大きい、１個のマイクロ粒子の、走査電子顕微鏡により生成した画像の写真である。 図５は、２３℃の１ｍＬの水あたり図１および２で示される粒子２０ｍｇの濃度を含有する超純水の試料の経時的な平均ｐＨを示すグラフである。 図６は、２３℃の１ｍＬの水あたり図３および４で示される粒子２０ｍｇの濃度を含有する超純水の試料の経時的な平均ｐＨを示すグラフである。

ある製造方法において、本発明による治療剤は、熱的誘導相分離（ＴＩＰＳ）工程によって活性前駆化学物質を含有するＰＬＧＡ溶液から作製される。しかし当業者は他の製造方法が可能であることを認識している。

ＴＩＰＳ工程は、均一溶液を作製するための、高温でのＰＬＧＡ溶液の作製で開始する。前駆化学物質を適切な溶媒中で溶解し、次いでＰＬＧＡ溶液に混ぜ込む。別の非混和冷却液を用いてバイオモーダル（ｂｉｏｍｏｄａｌ）溶解度曲線を下回り急速に冷却することによる熱エネルギーの除去によって、ＰＬＧＡに富む相およびＰＬＧＡに乏しい相を含有する多相系への、均一ＰＬＧＡ溶液の相の分離が誘導される。次に、相分離したＰＬＧＡ溶液を凍結乾燥によって処理して溶媒を除去し、本発明のマイクロおよび／またはナノ粒子を生成させる。

特に、過炭酸ナトリウムを封入するマイクロおよびナノ粒子の試料を作製するために、例えばＣｏｒｂｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ ＢＶにより商品名ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ＩＶ ０．６８ｄＬ／ｇの下で販売されているポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を炭酸ジメチル中で溶解させて、使用前に２４時間磁気撹拌して、４ｗｔ％溶液を生成させた。ボルテックス処理し、次いで２４時間静置することによって、過炭酸ナトリウムを超純水中で１００ｍｇ／ｍＬで溶解させた。その後、８３３μＬの過炭酸ナトリウム溶液をキャップ付き１０ｍＬガラスバイアル中の７．５ｍＬのＰＬＧＡ溶液に添加した後、ボルテックス処理により混合した。

次いで、従来のマイクロカプセル化装置、例えばＮｉｓｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧにより製造されるようなＥｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ ＶＡＲ−Ｄユニットを用いて、ＴＩＰＳマイクロおよびナノ粒子を調製した。作製された粒子を液体窒素中で回収し、その後、凍結乾燥のために凍結乾燥装置に移した。得られた粒子は図１および２で示すとおりである。

過炭酸ナトリウムの代わりに尿素過酸化水素を使用したことを除き、同様の方法を使用して、尿素過酸化水素を封入するマイクロおよびナノ粒子も作製し、１００ｍｇ／ｍＬでメタノール中に溶解させた。得られた粒子は図３および４で示すとおりである。

前述の方法によって、２７８ｍｇの関連前駆化学物質／ｇＰＬＧＡの担持濃度でマイクロおよびナノ粒子を作製した。必要に応じて、最大でこの量のおよそ２倍高い濃度も達成可能であると予想される。

図１および３で示すように、作製されるマイクロおよびナノ粒子は、ＴＩＰＳ粒子の典型である、皺が多く、多孔性の面を有する。両セットの粒子の表面は、担持された前駆化学物質活性成分を含む可能性が最も高い非晶質材料の沈着を示す。多くのマイクロ粒子の表面上で大きな孔も見え、これもまたＴＩＰＳマイクロおよびナノ粒子の特性である。この前駆化学物質もＰＬＧＡ担体によって封入されるが、これは、乾燥形態で粒子内に含有され、溶媒は凍結乾燥により除去されている。溶媒は粒子の毒性を向上させ得るので、製造工程で使用される溶媒を除去するか、または最低限のみ存在させることが望ましい。また、溶液中で前駆化学物質が封入された場合、それらの安定性が経時的に損なわれる。ＴＩＰＳ調製方法は、溶媒残渣を最小限に抑え、さらには排除する傾向があり、マイクロおよびナノ粒子の空隙率を上回り、より大きく制御されるという長所も有し、これにより、粒子からの前駆化学物質の制御放出時間も決定される。ＴＡＥＤのための溶媒としてアセトニトリルを用いてＴＡＥＤアセチル供与体を封入するマイクロおよびナノ粒子もまた、同様のＴＩＰＳ工程によって調製され得る。

ヒトまたは動物の感染の処置での使用における際のその潜在的有効性を模倣するために、マイクロおよびナノ粒子からの前駆化学物質の放出も調べた。

上記の過炭酸ナトリウムおよび尿素過酸化水素を封入する粒子の両方を使用して、７日間の試験期間にわたり、最初のｐＨが６．０１である超純水のｐＨを変化させるそれらの能力を試験した。粒子の試料をそれぞれ２ｍＬポリプロピレンスクリューキャップマイクロチューブに入れ、超純水を添加して、１ｍＬの水あたり２０ｍｇマイクロおよびナノ粒子の最終濃度にした。１０秒間ボルテックス処理することによって粒子を混合し、その後２３℃で温置した。予め決定した間隔で試料のｐＨを測定した。ｐＨ電極を試料に２分間挿入した後、各測定を記録した。結果を図５および６で示し、測定は４つの反復試料由来であり、平均データは、平均の標準誤差を示してプロットする。

過炭酸ナトリウムにより生じたｐＨ上昇および尿素過酸化水素により生じたｐＨ低下は、粒子を浸漬した水を２４時間間隔で交換したにもかかわらず、温置期間を通じて維持されたことを認めることができる。粒子により生じたｐＨ値の変化は、次の表１で示されるように、超純水中で溶解させた場合、活性成分単独の溶液のｐＨ値と一致する。

当然のことながら、粒子の温置後に認められたｐＨの変化から、粒子が分解する場合に長時間にわたり、本発明による治療剤を生成させるために前駆化学物質が粒子から持続放出可能であることが示される。封入ポリマーが分解するときに放出が起こるが、ＰＬＧＡポリマーの場合は加水分解を介するものである。マイクロおよびナノ粒子を製造するために使用されるポリマーの組成物を調整することによって放出カイネティクス（速度および持続時間）を変更することができることが予想される。ゆえに本発明は、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくマイクロおよびナノ粒子の使用に限定されない。様々な合成および天然ポリマーを用いたマイクロおよびナノ粒子を利用し得る。このようなポリマーの例は、ポリ（アリルアミン）塩酸塩、ポリ（ジアリルメチル塩化アンモニウム）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン、ポリＬオルニチン、ポリＬアルギニン、プロタミン、キトサン、アルギネート、ポリスチレンスルホネート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルスルホネート、ポリリン酸、ポリＬグルタミン酸、アルギネートおよび硫酸デキストランである。例えばポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドジブロックおよびトリブロック共重合体、リン脂質または他の界面活性剤からナノミセル担体を作製することもできる。このような担体は、他のマイクロまたはナノ粒子担体の代わりに、またはこれに加えて使用し得る。

担体はまた、生理的環境で粒子を生成させるために、例えば血流中での循環時間を延長させるために、ポリエチレングリコールでの処理、通常のスタイルのＰＥＧ付加などの二次的工程でも処理され得る。あるいはまたはさらに、担体は、標的特異性の向上をもたらすために、標的化リガンドで処理され得る。例えば、モノクローナル抗体などのバイオセンサーによって担体を標的化し得る。

本発明の治療剤のいくつかの他の例は次のとおりである。
１．１０％の過炭酸ナトリウムが担持された、直径が２００ｘ１０^−３μｍの乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくナノ粒子担体。
２．８０％の担持効率まで過炭酸ナトリウムが担持された、直径が２０ｘ１０^−３μｍ〜１００ｘ１０^−３μｍ（境界値を含む）の範囲の乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくナノ粒子担体。
３．単独で、または０．１％〜５０％の担持効率まで過炭酸ナトリウムおよびテトラアセチルエチレンジアミンと組み合わせて担持される乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくナノ粒子担体。
４．単独で、または６５％の合わせた担持効率まで過硫酸ナトリウムおよびアセチルサリチル酸と組み合わせて担持されるポリエチレンイミン（ＰＥＩ）担体。
５．７５％の担持効率まで過酸化尿素が担持された、直径が１００μｍ〜１０００μｍ（境界値を含む）の範囲である乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくナノ粒子担体。
６．４０％の担持効率の、粒子の直径が２０ｘ１０^−３μｍ〜３００ｘ１０^−３μｍ（境界値を含む）の範囲である、過炭酸ナトリウムが担持されたＰＥＧ付加ナノ粒子担体。
７．５０％〜８０％（境界値を含む）の担持効率まで過炭酸ナトリウムが担持された、直径がおよそ３００μｍである乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）に基づくマイクロ粒子担体。
８．過炭酸とＴＡＥＤとの比がおよそ２：１である、テトラアセチルエチレンジアミンを担持されたＰＬＧＡ粒子と混合して過炭酸ナトリウムが担持された、キトサンに基づくナノ粒子。

したがって、本発明は、よく研究され、標的化されるマイクロまたはナノスケールの担体内に封入される、広く使用される高レベルの環境的抗菌剤およびそれらの生物学的に不活性の前駆体を組み合わせる。前駆化学物質（１つまたは複数）は、宿主の免疫反応から遮蔽され、宿主組織に対する許容できない損傷または副作用の発生が阻止される。ゆえに、本発明は、多剤耐性生物を含む感染微生物を標的化し、死滅させる、治療的に安全であり、有効な手段を提供し、血流、肺、肝臓、腎臓、腸、尿路および皮層を含む様々な身体部位を標的化可能である。

Claims (15)

1. ヒトまたは動物の感染の処置での使用のためのナノまたはマイクロスケールの治療剤であって、マイクロおよび／またはナノ粒子担体を含み、
   前記担体は、過酸素供与体およびアセチル供与体を含む不活性前駆化学物質を、単一でまたは１つ以上組み合わせて担持しており、
   前記担体が、感染部位での曝露後に生理的環境により活性化されて前記過酸素供与体が過酸化水素を形成させ、前記アセチル供与体が前記過酸化水素と反応して、過酢酸と過酸化水素との混合物を生成させるようになる前記前駆化学物質（１つまたは複数）を封入し、
   前記粒子担体が、熱誘導性相分離および凍結乾燥によって前記前駆化学物質が組み込まれた生分解性ポリマーから構成される、
   ナノまたはマイクロスケールの治療剤。
2. 前記過酸素供与体が、次のような化学物質：過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過リン酸ナトリウム、過酸化尿素、パーエステル、スーパーオキシド、ジオキシゲニル、オゾン、過酸化水素、過酸化リチウム、過酸化バリウム、ジ−ｔｅｒｔ−過酸化ブチル、パーオキシ二硫酸アンモニウム、パーオキシ一硫酸カリウムの何れかまたは何れかの組み合わせである、請求項１に記載の治療剤。
3. 前記過酸素供与体が、過炭酸ナトリウム、過炭酸カリウム、過炭酸アンモニウム、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸アンモニウム、過硫酸アンモニウムおよび過酸化尿素の何れかまたは組み合わせである、請求項１に記載の治療剤。
4. 前記アセチル供与体が、次のリスト中の化学物質：テトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）、メチルセルロース封入ＴＡＥＤまたは封入供与体、アセチルサリチル酸、ジアセチルジオキソヘキサヒドラトリアジン（ｄｉａｃｅｔｙｌ ｄｉｏｘｏｈｅｘａｈｙｄｒａｔｒｉａｚｉｎｅ）（ＤＡＤＨＴ）、テトラアセチルグリコルリル、アセチル尿素、ジアセチル尿素、トリアセチル尿素、ペンタアセチルグルコース（ＰＡＧ）、テトラアセチルグリコルリル（ＴＡＧＵ）、アセチルホスフェート、アセチルイミダゾール、アセチルＣｏＡ、無水酢酸、ヘミアセタール基を含有する化合物、酢酸、ジ−，アセチルモルフィン、ピルベート、アセチルクロリド、アセチル−カプロラクタム、Ｎ’Ｎ’−ジアセチル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル尿素の何れかまたは何れかの組み合わせである、請求項１に記載の治療剤。
5. 前記アセチル供与体がテトラアセチルエチレンジアミン（ＴＡＥＤ）を含む、請求項６または請求項１に記載の治療剤。
6. 前記マイクロおよび／またはナノ粒子担体の少なくとも一部がそれぞれ過酸素供与体およびアセチル供与体を封入する、請求項１から５の何れかに記載の治療剤。
7. 前記過酸素供与体（１つまたは複数）または前記アセチル供与体（１つまたは複数）の何れかを個々に封入するマイクロおよび／またはナノ粒子担体の組み合わせを含む、請求項１から６の何れかに記載の治療剤。
8. 前記前駆化学物質（１つまたは複数）の放出が、前記感染部位でインシトゥで前記担体が破裂するか、分解するか、またはその空隙率が変化したときに起こる、請求項１から７の何れかに記載の治療剤。
9. 前記担体が、経時的に加水分解を介して分解して、前記前駆化学物質（１つまたは複数）の制御放出をもたらす、請求項８に記載の治療剤。
10. 前記生分解性ポリマーが、デンドリマー、バッキーボール、メソ孔シリカおよびナノカーボンチューブの何れかまたは混合物である、請求項１から９の何れかに記載の治療剤。
11. 前記マイクロおよび／またはナノ粒子担体が、ミセル、リポソームおよびエトソームの何れかまたは混合物である、請求項１から９の何れかに記載の治療剤。
12. 前記担体が乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）から構成される、請求項１から１１の何れかに記載の治療剤。
13. 前記担体がＰＥＧ付加されている、請求項１から１２の何れかに記載の治療剤。
14. 前記担体が標的化リガンドで処理されている、請求項１から１３の何れかに記載の治療剤。
15. 前記担体が、バイオセンサーによって標的化される、請求項１から１４の何れかに記載の治療剤。