JPS60500256A - 生物学的活性材料用の制御下開放配合物の調製方法及び得られる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的活性材料用の制御下開放配 合物の調製方法及び得られる組成物 発明の背景 両親媒性物質、すなわち親水性基と疎水性（親油性）基との両方をもつ物質は、 水性系中で自然に自己会合して種々の型の凝集体を形成する傾向がある・代表例 はｒ　Ｃｕｂｉｃ　Ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｃ　Ｐｈａｓｅｓ　Ｊ　［Ｒ，Ｒ。

Ｂａｌｍｂｒａ　、　Ｊ、Ｓ、　Ｃ１ｕｎｉｅ及びＪ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　 。

ｒ　Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　２２２．１１５９（１９６９）　〕の第１図に示されて お９、水中の両親媒物の量の増加はミセル相、立方相、六方相及びラメラ相を生 成する。前記の相の構造は周知であるが、立方相はその例外である。なぜなら、 多数の立方相が存在し、その中には詳細が未決定のものがあるからである。

前記相の重要な特徴を数点以下に挙げる。

ａ）すべての相が熱力学的に安定であり、従って（ｒヒ学分解が起らない場合に は）時間経過に伴う相分離の傾向がなく、そしてそれらは自然にできあがること にもなる。

ｂ）すべての相が明確な親水性領域及び疎水性領域を有することを特徴としてお シ、このことが水溶性及び水不溶性化合物の両者を溶解（可溶化）又は分散する 可能性を前記の相に与えている。

２　特表昭６０−５００２５６　（３）Ｃ）一般に前記相のレオロジーは、低粘 性ニー−トン性（稀薄又は中程度の濃度のミセル相）の過粘性液体から粘弾性剛 性系（立方相）まで変化する。

ｄ）分子レベルでの液体様性質との組合せで、特にＸ線低角回折で観察されるよ うに、六角相、ラメラ相及び立方相における長期間秩序（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ　）は、「液晶相」と称するものをもたらした。

異方他相、すなわち主に六方相及びラメラ相は複屈折性であシ、従って偏光顕微 鏡における同定が容易である。

ｅ）油（広義のもの）を両親媒物−水系に加え、油／水比あＳ高い（〉１）場合 には、逆転型（Ｙｅｖｅｒｓｅｄ　）凝集体、すなわち逆転ミセル及び逆転六方 系の生成が起こることがあわ、あるいは立方構造を得ることができる。それらの 構造は、熱力学的安定相をもたらすことにもなる。

ｆ）前記の相の発生は特定の両親媒物に限定されるものではなく、はとんどすべ ての両親媒物−油一水系において見出される。１つ又は２つの相が不存在となる ことがあシ、そして相図（ｐｈａｓｅ　ｄｉａｇｒａｍ　）中での相の位置は変 化するが、類似性の方が相違性よシも明白であると述べることは道理に合わ々い ことではない。

上記の数種の特性があるので、両親媒性物質を有する系中に生成する相の中には 、制御下開放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ　）配合物中のマトリク ス又はバリヤーとして使用する興味ある候補となるものがある。恐らく、最も重 要な特徴は、それらの両親媒性によって、水溶性及び水不溶性化合物の両者を相 中で溶解する可能性である。更に、明確な親水性領域及び疎水性領域をもつ高度 に秩序化された構造は加えられた化合物の拡散に制限を加え、この事実は制御下 開放の目的に有利に使用することができる。

この点に関し、特に立方液晶相は、それらを錠剤としてもペーストとしても有用 なものとする流動学的性質により、多くの可能性を提供する。

立方液晶相は、水不連続若しくは油不連続液滴型又は両連続（ｂｉ−ｃｏｎｔｉ ｎｕｏｕｓ　）型のいずれかであるものとして、大ざっばに特徴づけることがで きる。

従って、液滴構造は、「水溶性」又は「水不溶性」型のいずれかであることがで きる。立方相の両連続構造は、Ｖ、　Ｌｕｚａｔｔｉ等［Ｎａｔｕｒｅ　、　２ １５．７０１（１９６７））及びに、　Ｌａｒｓｓｏｎ等（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙ ｓ、　Ｌｉｐｉｄｓ。

立方相のすべてを、後述する制御下開放配合物中に使用することができる。

立方液晶相は、過剰水中でのその挙動に基づいて、傳金株ｖ１汁兆魯金外井１． て説明中ふと〉もで缶Ａ。

更に、侵食速度は、温度及び攪拌の他、実際の両親媒柳川の相図の外観に依存す る。この依存性は極めて強く、そして侵食速度は数桁の範囲で変化が可能である 。以下の３つの例によって、温度３７℃における立方相の侵食型及び非侵食型を 説明する。

ｒ　ＰｈａｓｅＢｅｈａｖｉｏｕｒ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅＳ ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｗａｔｅｒ　Ｊ　［Ｄ、Ｊ、　Ｍｉｔｃｈｅ ｌｌ、Ｇ。

Ｊ、Ｔ、　Ｔｉｄｄｙ　、、　Ｌ、　Ｗａｒｉｎｇ　ｓ　Ｔ、　Ｂｏｓｔｏｃｋ 及びＭ、Ｐ−ＭｃＤｏｎａｌｄ　、　ｒ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｆａｒ ａｄａｙ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊｌ、鍜、　９７５（１９８３））の第１１図には、 ２種の立方相が示しである。１方は両親媒物低濃度におけるもの、そして他方は 高濃度におけるものである。低濃度忙おける立方相は密閉充填（１ｏＢｄ−ｐａ ｃｋｅｄ　）　ミセルによって増成され、この相は水中で急速に侵食されミセル 溶液を与える。しかしながら、両親媒物高濃度における立方相にあっては、侵食 速度は一層遅くなる。なぜなら、前記相は過剰の水中で最初に大方相に変換し、 次に他の型の立方相に変わり、最後にミセル相を形成するからである。

第２の列は、「０ｐｔｉｃａｌｌｙ　Ｐｏ５ｉｔｉｖｅ、　ｌ５ｏｔｒｏｐｉｃ ａｎｄ　Ｎｅｇａｔｉｖｅ　Ｌａｍｅｌｌａｒ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｒｙｓｔａｌ ｌｉｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ　Ｊ　［Ｊ＠Ｒｏｇｅｒｓ及びＰ、Ａ、　Ｗｉｎｓ ｏｒ「Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　２１６．４７７（１９６７）　］の第２図であシ、状 態は前記第１の例の両親媒物高濃度下における立方相に部分的に似ているが、但 し、この立方相はラメラ相に変換し、次にミセル溶液になる。この系では、水溶 液中の表面活性剤の低溶解度によって示されるように、ミセルはむしろ熱力学的 に不安定である。

これは侵食速度を低下する効果をもつ。

第３の例は、ｒ　Ｆｏｏｄ　Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ　ａｎｄ　ＴｈｅｉｒＡｓ ｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　Ｗａｔｅｒ　Ｊ　［Ｎ、　Ｋｒｏｇ及びＪ、 　Ｂ。

Ｌａｕｒｉｄｓｅｎ　、　「Ｆｏｏｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　Ｊ　（Ｓ、　Ｆｒ ｉｂｅｒｇ編）中、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ社（１９７６）］の第７図が示 す、水中の両親媒物のモノマー溶液と水中で平衡となる［：　１０’−６Ｍ］　 、立方相である。この立方相は、過剰の水中で変化しないまま維持される（少な くとも非常に長い時間に亘シ）。

制御子開放配合物中における侵食性又は非侵食性立方相の選択は、必要とする速 度分布、化合物の溶解度、所望の制御速度等に依存する。例えば、活性物質がほ とんど水不溶性の医薬品である場合には、侵食性立方相が、分子的に溶解された 医薬品用のソースとして作用することができる。勿論、侵食性立方相の使用は水 不溶性化合物に限定されるものではなく、比較的速い開放分布が望ましい場合、 あるいは医薬化合物（高酸性度の胃液と接触して化学崩壊の対象となる可能性の あるもの）の初期保護が必要な場合にも使用することができる。

水中で安定な非侵食・妊立方相は、よ勺長い開放時間が望ましい場合の用途に使 うことができる。この種の立方相においては、水溶性′及び水不溶性化合物の両 者を使用することができる。非侵食性立方相からの生物活性物質の開放速度は、 立方相が半連続性であるか又は両連続性であるかそして生物活性化合物の性質（ 親水性、疎水性又は両親媒性）に依存して、周囲の水性媒質に向かう立方相の外 側表面によるか又は立方相内の親水性領域と疎水性領域との間の界面によるかの いずれかによって決めることができる。

任意の種類の立方相における開放速度の微調整は、塩、グリセロール、エチレン グリコール、フロピレンゲリコール又は低分子量の任意の同様な両親媒物を添加 することによって行なうことができる。

制御下開放の目的で、両親媒性分子を使用して生物学的活性材料をカプセル化す る他の技術は、米国特許第４，０１６，１００号、第４，１４５，４１０号、第 ４，２３５，８７１号及び第４，２４１，０４．６号各明細書に記載されている 。これらの適用においては他の構造の凝集体が含まれ、更にこれらは、これらの 方法による両親媒物−水配合物が熱力学的に不安定（分散液、乳濁液及び小胞体 ）であり、少なくとも２種の相から成っている点ですべて共通である。従って本 発明は、我々の技術で調製した制御下開放マトリクス又はバリヤーが熱力学的に 安定な一相組成物であるので、前記のものとは根本的に相違する。

正確な結晶学的格子を有する規則的構造をもつので、本発明は、ポリマー含有溶 液とは異なシ、再現性の高い制御下開放系を提供する。

発明の概要 本発明は、 水、グリセロール、エチレングリコール及Ｕ−ｙ”ロピレングリコールを含む群 から選ばれた液体少なくとも１種との接触下に置いた場合に立方液晶相を形成す るのに必要な量の両親媒性物質１種又はそれ以上の混合物を形成し、その混合物 に生物学的活性材料を加えることから成る、 立方液晶相又は任意の他の型の液晶相を形成することのできる化学物質と生物活 性材料とから成る組成物であって、生物学的活性材料用の制御下開放組成物の製 法に関する。

本発明は、形成される中間相、生成立方相、それらの使用、及びその活性成分と して立方相を含むキャリヤー組成物からも成る。

本明細書及び請求の範囲において、「生物学的活性材料」及び「生物活性材料」 なる各用語は、有効量で存在する場合において、生きている細胞及び生体に反応 する及び（又は）影響を与えるｆヒ合物又は組成物を意味する。

本明細書において「液晶相」なる用語は、単純液体又は溶液の性質に近い短期的 性質と長期的秩序とを特徴とする、固体結晶と等方性液体との中間状態を意味す る［　Ｈ，Ｋｅｌｌｅｒ及びＲ，Ｈａｔｚ　ｒ　Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｌｉｑ ｕｉｄ　Ｃｒｙｓｔａｌｓ　Ｊ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｗｅｉｎｈｅ ｉｍ（１９８０）　〕。

本明細書において「立方液晶相」及び「立方相」なる各用語は、少なくとも１種 の両親媒性物質と水とから製造した、熱力学的に安定で・粘性で１そして光学的 等方性の相を意味する。立方相は、Ｘ線回折図から明確に同定することができる 。

請求の範囲に記載した「任意の他の型の液晶相」なる用語は、少なくとも１種の 両親媒性物質と水とから製造した、ラメラ、六方及び逆転六方液晶相のような、 熱力学的に安定で光学的異方性の相を意味有用であり、そして順に、非常に多様 な方法にお込て有用に使用される。例えば、経口医薬品配給（ｄｅｌｉｖｅｒｙ 　）、経直腸医薬品配給、経皮医薬品配給及び吸入医薬品配給の投薬の生物学的 利用能を向上させるために、前記液晶相を使用することができる。

本発明方法によって製造した立方液晶相を使用して、農薬、フェロモン（ｆｅｒ ｏｍｏｎｅ　）　、植物を生長させる持続性持続性用開放物等をカプセル化する こともできる。

請求の範囲第２項に記載したような、液体又は固体の形の立方相の先駆物質を使 用することもできる。

液体状の先駆物質の形で使用する場合には、前記相の分散液を調製することがで き、これを吸入に適したスプレーとして使用することができる。

実施態様の説明 立方相の決定 本発明は、水と両親媒性化合物とから成る立方液晶中への生物活性材料の溶解若 しくは分散、又は生物活性材料が一体成分として内部に存在する立方相の調製を 含んでいる。後者の場合においては、生物活性材料の存在下においてのみ、立方 相を生成することができる。生物活性材料を少量でのみ使用する必要がある場合 には、公知立方相へのその溶解は、よシ代表的な手順である。多くの場合、本発 明による制御下開放組成物の調製においては、両親媒系の相挙動に関する現在の 知識を利用することができる。

数種の適用に対する基礎を得るために、我々は、モノオレインと卵黄レシチンと 水とグリセロールとか−ら成る試料について成る程度詳細に研究を行なった。

この系で適当々組成物を選択することにより、立方相中に適当量の多数の生物活 性材料を含なこと、及び開放速度を制御することも可能であることが見出された 。

しかしながら、多くの情況下において、他の系中に立方相を適用することも有用 である。そのような場合において、相図が入手できないときは、あるいは前記の 場合において、立方相の存在が使用する生物活性材料に依存することができると きは、若干の相研究が本発明の適用の必要条件である。特に、より高い（使用植 成によシ、場合によっては、よシ低い）水分含量下で存在する相、並びに立方相 （濃度及び温度）の存在する大略の領域を決定する必要がある。そのような研究 は肉眼による観察を含むが、特に偏光顕微鏡による観察及びその他の技術を含む 。

低角Ｘ線回折の仕事は、種々の型の立方相聞の分別に必要である。本発明につい ての仕事の際に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学を適用して、新しい系の相挙動を 急速走査することが特に有用であることがわかった。特に、シュウチリウム水で 行なう２ＨＮＭＲは、単独及び異なる多相領域間を非常に有効に区別し、液晶相 の異方性の程度を特徴づけ、従って構造の情報を与えることができる。

拡散速度 本発明による生物活性材料の開放速度は、前記したとおり、侵食法又は分子拡散 法又は両者の組合せのいずれかによって決定することができる。分子拡散法が速 度制限的（ｒａｔｅ−１ｉｍｔｔｉｎｇ　）である場合には、開放速度を決定す る因子に関する有用な情報は、自己拡散の研究において得ることができる。その ような自、己拡散の測定は、どの因子をどのように修正して所望の開放速度を得 るかを予想するのに非常に有用である。本発明に関連する自己拡散の研究は、従 来のパルスト・フィールドーグラディエント核磁気共鳴スピン・エコー法［Ｅ、 Ｏ，５ｔｅｊｓｋａｌ及びＪ。

Ｅ、　Ｔａｎｎｅｒ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ−、４２，２８８（１９ ６５）　〕並びに新しいＦｏｕｒｉｅｒ　）ランスホーム・パルストーグラディ エント・スピン・エコー技術ＣＰ、　５ｔｉｌｂｓ　。

Ｊ、　Ｃｏ１１ｏｉｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃｉ、、　８７．３８５（１９ ８２）］の両者を使用して行なった。得られた効果の型を説明するために、これ らの結果を若干記載する。カチオン性表面活性剤約５０％と水約５０％とから成 るカチオン性表面活性剤−水系中の水中油液滴型の立方相においては、親水性成 分の自己拡散は、疎水性成分の自己拡散よシ約７０倍速い。カチオン性表面活性 剤約８０％と水約２０係とから成る同じ系中のネットワーク両連続型のもう一方 の立方相においては、親水性成分の自己拡散は疎水性成分の自己拡散の約８倍の 速さである。アニオン性表面活性剤と種々の炭化水素又はその誘導体と水とから 増成される多数の立方相においては　１０−１２　ｔｙｚ２ｓ−’のオーダーの 自己拡散係数が達成され、そして制御することができる。

モノオレイン−卵黄レシチン−水系 以下の例−は、生物活性材料用モデルとして水溶性染料（メチレンブルー）を使 用して、モノオレイン−卵黄レシチン−水系の制御子開放性を、添付図面を参照 しつつ説明するものである。添付図面において、 第１図は、約４０℃における３元系モノオレイン−卵黄レシチン−水の相図であ り、 第２図は、３７℃におけるモノオレイン−水系（染料含有）についての開放され た染料量対時間の平方根を示すものであり、 第３図は、３７℃におけるモノオレイン−卵黄レシチン−水系（染料含有）につ いての開放された染料量対時間の平方根を示すものであシ、そして第４図は、３ ７℃におけるモノオレイン−グリセロール−水系（染料含有）についての開放さ れた染料量対時間の平方根を示すものである。

本発明の長所を示す両親媒性系の、多くの点で優れた例は、モノオレイン−卵黄 レシチン−水の３成分糸である。その相図は必ずしも完全に知られているわけで はないが、立方相は第１図に示すとお９、よく確立している。この系の１つの利 点は、すべての成分が動物及び植物の両者の中の天然の部分として存在し、その ことが他の物の中にあってそれ等を医薬用の用途に誘引しているという事実であ る。更に、この系は各種の性質を伴った制御下開放配合物に多くの可能性を提供 する。例えば、モノオレインと卵黄レシチンとの相対量を変化させることによっ て、非侵食型（低レシチン含量）又は侵食型（高レシチン含量）の立方相を形成 することができる。この系は、立方構造を破壊することなく、かなりの量でグリ セロール、エチレングリコール又はゾロピレングリコールを配合させることもで きる。グリセロールが毒物学上の理由から好ましく、そしてグリセロールは非常 に有効な開放速度調節剤として働く。

水をグリセロールで置き換えた場合には、膨潤が極くわずかに増加するものの、 立方相はやはり形成される。

例１： モノオレイン（Ｎｕ　−ｃｈｅｋ　−ｐｒｅｐ　社、米国）０６ノとメチレンブ ルーの２．８ｍＭ水溶ｉ’ｆｆ１Ｏ，ｌ；’とを混合することによって立方液晶 相を形成する。６６４ｎ、ｍの吸光度の増加を監視することによって、水ｌｏＯ ｍｅ中の染料の開放を３７℃で研究した。得られた結果を第２図に示す・。第２ 図ケよ、開放された染旧量対時間の平方根を示すものである。第２図に見るとお シ、約２０分から２４時間の間で線ｄ三直線状となっており、これはマトリクス 型の開放配合物に予想されるものであるＣ　「５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ａｎｄ　Ｃ ｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｉｒｙ　Ｓｙｓｔｅ ｍｓ　Ｊ　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ社（１９７８））。前記のモノオレイン の代替物として、工業的蒸留生成物を使用した。

例２： 第３図は卵黄レシチンを配合した場合の立方相の開放の状態（又は７０口フィー ル）を示すものである。

その立方相の組成は、モノオレイン／卵黄レシチン／染料溶液（４８，０／　１ ２．０／４０．０　）　（ｗ／ｗ　）−ｒあった。第３図は、卵黄レシチンの添 加によって開放の状態を変えることができることを明確に示して第４図は、若干 の水をグリセロールで置き換えた場合の、立方相の相当する開放曲線を示すもの である。２種の立方相の組成（モノオレイン／グリセロール／染料溶液）　（ｗ ／ｗ　）は次のとおシである。

Ａ　＝　（６０，０／４．０７３６．０　）Ｂ　＝　（６０，０／１０．０／３ ０．０　）少量のグリセロールであってもメチレンブルーの開放速度に大きな効 果を及ぼすことが第４図から明らかである。

以下の３つの実施例は、医薬化合物によって、溶解した又は分散した立方液晶相 の製造法を説明するモノオレイン０６ノとテルブタリンスルフェート〔別名をＢ ｒ１ｃａｎｙｌ　（商品名）及びＦｉｌａｉｒ　（商品名）といい、ぜん息の治 療に使用する：］　７．５　％　（ｗ／ｗ　）の水溶液０．４　ｙ−とを密封ア ンプル中で混合した。４０℃で２４時間後、ガラス様に透明な立方液晶相が得ら れた。水１５　％　（ｗ／ｗ　）までをグリセロールで置き換え、やは９立方相 を得ることもできる。

例５： モノオレイン０．６ｙ−と水０．４ｙ−とエストリオール〔別名を０ｖｅｓｔｅ ｒｉｎ　（商品名）、Ｔｒｉｏｄｕｒｉｎ　（商品名）及びＴｒｉｏｖｅｘ　（ 商品名）といい、腸疾患の治療に使用する〕０５〜とを混合した。アンプルを密 封し、４０℃で２４時間後に、ガラス様に透明な立方液晶相が得られた。

例６： モノオレイン０，６ｙ−と水０４ｙ−と２−アミノ−１−フェニルゾロパノール 塩酸塩〔別名をＬｕｎｅｒｉｎ（商品名）及びＲｉｎｏｍａｒ　（商品名）とい い、鼻の疾患の治療に使用する：］　０．２　ｙ−とを混合した。その混合物を 約２４時間４０℃に置き、得られた飽和立方相（２−アミノ−１−フェニルゾロ がノール塩酸塩に関して）を約１０分間］、　００　℃に加熱し、続いて冷却し ながら多く振とうして、残りの医薬品を立方相に分散させた。

立方相の経皮適用 以下の実施例は、モノオレインと卵黄レシチンとの分子レベルの混合物を作る方 法、並びにこの混合物をニトログリセリン及び水と共に使用して経皮制御下開放 に適した立方相を作る方法を説明するものモノオレイン９０ノと卵黄レシチン３ ｏｙ−との混合物を９５チ（ｖ／ｖ）エタノール８００ノ中に溶解する。溶媒を 留去して、脂質の分子混合物を得る。

６　％　（ｗ／ｗ　）ニトログリセリンをグリセロール−水１　：　１　（ｗ／ ｗ　）混合物中に溶かし、この溶液８ｏｙ−を前記のようにして得た脂質混合物 １２０ノに加える。平衡に達するとガラス様透明のダル様相が得られる。この相 は、吸着ニトログリセリン０．１〜５巧／時間の範囲で、貯蔵プラスターからニ トログリセリンを経皮制御下開放するのに適している。

立方相による保護用被覆 以下の実・流側は、悪い味から患者を守シ、そして胃内部での崩壊から医薬品を 守るために立方液晶相先駆物質をどのように使用することができるかを説明する 。医薬品はベンジルペニシリンである。

例８： 通常の技術によって、ペンノルペニシリンを０．３１の錠剤にプレスする。この 錠剤を、流動床を使用してエタノール溶液中のモノオレインで被覆し、続いて糖 の薄フィルムで被覆する。前記の被覆は、口内のペニシリンによる味覚障害に対 する全体的な保護、及び制御下開放機能を与え、ベンジルペニシリンは胃内の酸 崩壊から保護される。一方、胆汁からの胆汁酸による前記被覆の溶解によシ、小 腸内での吸収にさらされることになる。

逆転六方液晶相配合物 ガラクトイル−ジグリセリドは植物から単離するか又は合成することができ、モ ノがラクトイル−ジグリセリドは、５％（ｗ／ｗ　）以上の任意の量の水と共に 逆転六方相を形成する。以下の実施例は、ガラクトイル−ジグリセリドから逆転 六方液晶相を調製する方法を説明するものである。

例９ニ アセチルサリチル酸で水を飽和し、この溶液２０ノを、カラムクロマトグラフィ ーによシ小麦（フィート）脂質から単離したモノがラクトイル−ジグリセリド８ ０？に加える。小麦脂質は、小麦粉又は小麦グルテンのエタノール抽出によシ簡 単に得られる。

２〜３日後に、偏光顕微鏡中で均一な外観から観察されるように、平衡に達する 。

立方相先駆物質の形でのスプレー吸入剤最後の実施例は、インシーリンのスプレ ー吸入に適した、液体形の立方相先駆物質の製法を、説明するインシーリンの水 中飽和溶液を調製する。この溶液１０％（ｗ／ｗ　）を液体状モノオレイン９０ ％（ｗ／ｗ　）に加える。得られる液体を、通常のスプレー技術によシ吸入用に エーロゾルに噴霧する。

前記の系は、糖尿病用の天然インシーリンの吸収用の可能性を提供する。インシ ーリンは、吸収が行なわれる粘膜層における液滴と水との間の接触において°生 成する立方相においても、そしてエーロソル０　１０　２０　３０　４０ ｔ／ｈ ０１３６１２１８２４ ０　１０　２０　３０　４０ ｔ／ｈ ０１３６１２１８２４ ０　１０　２０　３０　４０ ｔ１／２／ｍｉ−／２ 手続補正書（方式） ％式％ １　事件の表示 ＰＣＴ／ＳＥ８３１０　Ｏ４１１ 、発明の名称 生物学的活性材料用の制御下開放配合物の調製方法及び得られる組成物 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　フルイドカーボン　インターナショナル住所　〒１０５東京都港区虎ノ門 −下目８番１０号５　補正命令の日付 昭和５９年１０月２３日（発送日） ６　補正の対象 （１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の特許出願人の濶 （２）図面の翻訳文 （１１Ｆ３＋　別紙の通り （１）　特許法第１８４条の５第１項の規定による書面　１通 （２）図面の翻訳文　１通 （３）委任状およびその翻訳文　各１通１４）始Ω去♂よぴ熊ギの歓あ佑輛祿欠 、も１と （２） 国際調査報告 第１頁の続き ＠発明者　ラルソン　カレ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　水、グリセロール、エチレングリコール及ヒプロピレングリコールを含む群 から選ばれた液体少なくとも１種との接触下に置いた場合に立方液晶相を形成す るのに必要な量の両親媒性物質１種又はそれ以上の混合物を形成し、その混合物 に生物学的活性材料を加えることから成る、立方液晶相又は任意の他の型の液晶 相を形成することのできる化学物質と生物活性材料とから成る組成物であって、 生物学的活性材料用の制御下開放組成物の製法。 ２、　前記の生物学的活性材料が前記混合物中に溶解しているか若しくは分散し ているかのいずれかであるか、あるいは前記の生物活性材料が前記混合物によっ て被覆されている請求の範囲第１項記載の方法０ ３、前記の混合物が水、グリセロール、エチレングリコール及びプロピレングリ コールを含む群から選ばれた液体少なくとも１種から成９、前記の生物学的活性 材料を立方液晶相の形成の前又は後のいずれかに加え、前記の生物活性材料が立 方相中での溶解度に依存して溶解されているか又は分散されているかのいずれか であシ、あるいは立方液晶相によって被覆されている請求の範囲第１項記載の方 法。 ４、　前記の両親媒性物質が脂質、好ましくはモノグリセリド、ホスホリピド及 びがラクトリピドから成る群から選ばれたものである請求の範囲第１項記載の方 法。 ５、　前記のモノグリセリドがモノオレイン及びモノオレインから成る群から選 ばれたものである請求の範囲第４項記載の方法。 ６　前記のホスホリピドがホスファチジルコリン好ましくは卵黄から成る群から 選ばれたものである請求の範囲第４項記載の方法。 ７、　ホスホリピド対モノグリセリドの重量比が０／１から約３／１の範囲であ る請求の範囲第１項記載の方法。 ８　予備製造した立方液晶相の水分含有量が約５％（ｗ／ｗ　）から約５０％（ Ｗ／Ｗ）の範囲でちる請求の範囲第３項記載の方法。 ９　立方液晶相のグリセロール含有量が０％から約５０％（ｗ／ｗ　）の範囲で ある請求の範囲第３項記載の方法。 １０　両親媒性物質が非イオン性表面活性剤である請求の範囲第１項記載の方法 。 １１　前記の非イオン性表面活性剤の極性部分をポリオキシエチレン基から増成 し、非極性部分がアルキル又はアルキルアリールである請求の範囲第１０項記載 の方法。・ ］２　非イオン性アルキルポリオキシエチレン表面活性剤をトリエチレングリコ ールヘキサデシルエーテル及びドデカエチレングリコールヘキサデシルニーデル から成る群から選ぶ請求の範囲第１１項記載の方法。 １３　前記の両親媒性物質がアニオン性表面活性剤である請求の範囲第１項記載 の方法。 １、４　前記のアニオン性表面活性剤を、アルカリアルキルスルフェート、アル カリアルキルカルボキシレート、アルカリアルキルアリールスルホネート、アル カリアルキルスルホネート、アルカリノアルキルスルホスクシネ−１・、アルカ リ土類ジアルキルスルボスク７ネート、共役胆汁塩及び非共役胆汁塩から成る群 から選ぶ請求の範囲第１３項記載の方法。 １５　アルカリジアルキルスルホスクシネートがナトリウムコレートへキシルス ルホスク／ネート−ｃあり、アルカリ上類ジアルキルスルホスタシネートがカル シウムジエチルへキシルスルホスクシネート及ヒマグネシウムノエチルへキシル スルホスクシネートから成る群から選ばれたものであり、そして非共役胆汁塩が ナトリウムコレートである請求の範囲第１４項記載の方法。 １６　前記の両親媒性物質がカチオン性表面活性剤である請求の範囲第１項記載 の方法。 １７、　前記のカチオン性表面活性剤がアルキルアンモニウムハライド、アルキ ルアンモニウムハライド及びアルキルＩ・リメチルアンモニウムハライドから成 る群から選ばれたものである請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、アルキルトリメチルアンモニウム・・ライドがドデシルトリメチルアンモ ニウムクロリドである請求の範囲第１７項記載の方法。 １９　前記の両親媒性物質が双極イオン性表面活性剤である請求の範囲第］−項 記載の方法。 ２０　前記の双極イオン性表面活性剤がアルキルベタインである請求の範囲第１ ９項記載の方法。 ２１　前記の両親媒性物質がイオン性型及び非イオン性型の混合物である請求の 範囲第１項記載の方法０ ２２　液晶相が六方液晶相、ラメラ液晶相及び逆転六方液晶相から成る群から選 ばれたものである請求の範囲第１項記載の方法。 ２３、前記の逆転六方液晶相を、がラクトイル−ソグリセリドによって形成する 請求の範囲第２２ｖ１記載の方法。 ２４　立方相先駆物質が、モノリルインと水とから成り、水分含有量０％から約 ｉ、　Ｏ％　（ｗ／ｗ　）の範囲の液体状逆転ミセル相である請求の範囲第２項 記載の方法。 ２５　立方相の液体先駆物質を、吸入に適したメン０レーとして使用する請求の 範囲第２４項記載の方法。 ２６　前記の生物学的活性材料が医薬化合物である請求の範囲第１項記載の方法 。 ２７、請求の範囲第２６項記載の方法によって調製した、制御子開放組成物。 ２８、前記の医薬化合物を、抗生物質、タン・９り質、ステロイド、ビタミン及 び核酸から成る群から選ぶ請求の範囲第２６項記載の方法。 ２９、抗生物質がペニシリンである請求の範囲第２８項記載の方法。 ３０　タン・ぐり質がインシーリンである請求の範囲第２８項記載の方法。 ３１　ステロイドを、エストリオール及びフ０ロスタグランノンから成る群から 選ぶ請求の範囲第２８項記載の方法。 ３２　制御子開放組成物が、経口、経直腸又は経皮投与に適しているか、あるい は吸入に適している請求の範囲第２７項記載の方法。 ３３、前記の生物学的活性材料が、農業的用途の化合物例えば農薬、肥料及び微 量元素である請求の範囲第１項記載の方法。 ３・１　請求の範囲第３３項記載の方法によって調製した、制御子開放組成物。 ３５　前記の生物学的活性材料がフコーロモンである請求の範囲第１項記載の方 法。 ３６　請求の範囲第３５項記載の方法によって調製した、制御子開放組成物。 浄書（内容（こ変更なしン １