FI83036B - Foerfarande foer framstaellning av en komposition, vilken avger reglerbart ett biologiskt aktivt aemne. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en komposition, vilken avger reglerbart ett biologiskt aktivt aemne. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83036B FI83036B FI842983A FI842983A FI83036B FI 83036 B FI83036 B FI 83036B FI 842983 A FI842983 A FI 842983A FI 842983 A FI842983 A FI 842983A FI 83036 B FI83036 B FI 83036B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- cubic
- phase
- liquid crystal
- amphiphilic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 83036
Menetelmä biologisesti aktiivista ainetta säädetysti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Amfifiiliset aineet, so. aineet joissa on sekä hyd- rofiilisiä että hydrofobisia (lipofiilisiä) ryhmiä, pyrkivät spontaanisti yhtymään itsensä kanssa muodostaen erilaisia aggregaattityyppejä. Tyypillinen esimerkki esitetään kuviossa 1 artikkelissa "Cubic Mesomorphic Phases" 10 [R.R. Balmbra, J.S. Clunie and J.F. Goodman, Nature 222 (1969) 1159], jossa amfifiilin kasvava määrä vedessä saa aikaan misellifaaseja tai kuutiollisia ja heksagonaalisia nestekidefaaseja ja lamellifaaseja. Näiden faasien rakenteet ovat hyvin tunnettuja kuutiollisia nestekidefaaseja 15 lukuunottamatta, sillä on olemassa joukko kuutiollisia faaseja, joista jotkut ovat määrittämättä yksityiskohtaisesti .
Yllä mainittujen faasien lukuisia tärkeitä piirteitä luetellaan seuraavassa: 20 a) Kaikki faasit ovat termodynaamisesta pysyviä eikä niillä siksi ole taipumusta faasien erottumiseen ajan kuluessa (ellei tapahdu kemiallista hajoamista), ja ne myös muodostuvat spontaanisti.
b) Kaikille faaseille on ominaista se, että niillä 25 on erillisiä hydrofiilisiä ja hydrofobisia alueita, jotka antavat niille mahdollisuuden liuottaa (saattaa liuosmuo-toon) tai dispergoida sekä veteen liukenevia että veteen liukenemattomia yhdisteitä.
c) Faasien reologia vaihtelee yleensä viskositee-30 tiltaan alhaisesta newtoniaanisesta (laimeat tai kohtalaisen konsentroidut misellifaasit) jäykkäliikkeisten nesteiden kautta viskoelastisiin jäykkiin järjestelmiin (kuu-tiolliset faasit).
d) Pitkän etäisyyden järjestyneisyys heksagonaali-35 sissa, lamelli- ja kuutioineissa faaseissa, joka nähdään 2 83036 mm. röntgensäteiden diffraktiossa pienillä kulmilla, yhdistyneenä nesteen kaltaisiin ominaisuuksiin molekyylita-solla antaa aiheen nimitykselle "nestekidefaasit". Aniso-trooppiset faasit, so. pääasiassa heksagonaaliset ja la-5 mellifaasit, ovat kahtaistaittavia ja siksi helposti identifioitavissa polarisoivassa mikroskoopissa.
e) Jos öljyä, sanan laajassa merkityksessä, lisätään amfifiili-vesisysteemiin ja öljy/vesi-suhde on suuri (>> 1), voi muodostua käänteistä tyyppiä olevia aggregaatit) teja, so. käänteisiä miselli- ja käänteisiä heksagonaali- sia tai vaihtoehtoisesti kuutiollisia rakenteita voidaan saada. Myös nämä rakenteet synnyttävät termodynaamisesti pysyviä faaseja.
f) Yllä kuvattujen faasien esiintyminen ei rajoitu 15 vain tiettyihin amfifiileihin, vaan niitä tavataan miltei kaikissa amifiili-öljy-vesisysteemeissä. Yksi tai kaksi faasia voi olla poissa, ja faasien sijainti faasidiagram-missa vaihtelee, mutta ei ole epäoikeutettua väittää, että samanlaisuudet ovat ilmeisempiä kuin eroavuudet.
20 Monet yllä luetelluista luonteenpiirteistä tekevät joistakin faaseista, joita muodostuu amfifiilisia aineita sisältävissä systeemeissä, mielenkiintoisia ehdokkaita käytettäviksi matriiseina tai sulkuaineina kontrolloidusti vapauttavissa valmisteissa. Ehkä tärkein piirre on mahdol-25 lisuus liuottaa sekä vesiliukoisia että veteen liukenemattomia yhdisteitä faaseihin niiden amfifiilisen luonteen ansiosta. Lisäksi korkea-asteisesti järjestyneet rakenteet, joissa on erillisiä hydrofiilisiä ja hydrofobisia alueita, asettavat rajoituksia lisättyjen yhdisteiden dif-30 fuusiolle; tosiasia, jota voidaan edullisesti käyttää hyväksi, kun tarkoituksena on kontrolloitu vapauttaminen. Erityisesti kuutiolliset nestekidefaasit tarjoavat monia mahdollisuuksia tässä yhteydessä Teologisten ominaisuuk-siensa, jotka tekevät niistä käyttökelpoisia sekä table-35 teiksi että tahnoiksi, ansiosta.
3 83036
Kuutioilleen nestekidefaasin voidaan karkeasti luonnehtia olevan joko vesi-epäjatkuvaa tai öljy-epäjatkuvaa pisaratyyppiä tai kaksoisjatkuvaa tyyppiä. Pisarara-kenteet voivat siten olla joko "veteen liukenevaa" tai 5 "veteen liukenematonta" tyyppiä. Kaksoisjatkuvia kuutioilleen faasin rakenteita ovat määrittäneet V. Luzatti et ai. [Nature 215 (1967) 701] ja K. Larsson et ai. [Chem. Phys. Lipids 27 (1980) 321]. Kaikkia erilaisia kuutiol-listen faasien muotoja voidaan käyttää kontrolloidusti valo pauttavissa valmisteissa, joita seuraavassa käsittelyssä selvitetään.
Kuutiollista nestekidefaasia voidaan myös kuvata helposti kuluvaksi tai kulumattomaksi riippuen sen käyttäytymisestä ylimäärässä vettä. Kulumisnopeus riippuu läm-15 pötilan ja sekoituksen lisäksi myös kyseessä olevan amfi-fiilin faasidiagrammin ulkonäöstä. Tämä riippuvuus on äärimmäisen voimakas, ja kulumisnopeus voi vaihdella useita suuruusluokkia. Seuraavat kolme esimerkkiä valaisevat kuu-tiollisten faasien helposti kuluvia ja kulumattomia tyyp-20 pejä 37eC:n lämpötilassa.
Artikkelin "Phase Behaviour of Polyoxyethylene Surfactants with Water" [D.J. Mitchell, G.J.T. Tiddy, L. Waring, T. Bostock and M.P. McDonald, J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 79 (1983) 975-] kuviosta 1 löytyy kaksi 25 kuutiollista faasia, toinen pienessä ja toinen suuressa amfifiilipitoisuudessa. Pienessä pitoisuudessa esiintyvä kuutiollinen faasi muodostuu tiiviisti pakkautuneista mi-selleistä, ja tämä faasi kuluu nopeasti vedessä, jolloin syntyy miselliliuos. Suuressa amfifiilipitoisuudessa 30 esiintyvän kuutioilleen faasin kulumisnopeus on kuitenkin paljon pienempi, sillä se muuttuu, ylimäärässä vettä, ensin heksagonaaliseksi faasiksi, sitten toiseksi kuutioilleen faasin tyypiksi, joka lopuksi muodostaa misellifaasin.
Toisessa tapauksessa, artikkelin "Optically Positi-35 ve, Isotropic and Negative Lamellar Liquid Crystalline 4 83036
Solutions" [J. Rogers and P.A. Winsor, Nature 216 (1967) 477-] kuviossa 2, tilanne on osin samanlainen kuin ensimmäisessä esimerkissä suuressa amfifiilipitoisuudessa esiintyvässä kuutiollisessa faasissa, paitsi että nyt kuu-5 tiollinen faasi muuttuu lamellifaasiksi, joka sitten muuttuu miselliliuokseksi. Tässä systeemissä misellit ovat termodynaamisesti melko pysymättömiä, kuten pinta-aktiivi-sen aineen alhainen liukenevuus vesiliuokseen osoittaa. Tämä vaikuttaa eroosionopeutta alentavasti.
10 Kolmas esimerkki, kuvio 7 (mono-oleiini - vesi) ar tikkelissa "Food Emulsifiers and their Associations with Water" [N. Krog ja J.B. Lauridsen teoksessa "Food Emulsions" (toim. S. Friberg) Marcel Dekker Inc. (1976)] esittää kuutiollista faasia, joka vedessä ollessaan on 15 tasapainossa amfifiilimonomeerin vesiliuoksen (10'6 M) kanssa. Tämä faasi säilyy muuttumattomana ylimäärässä vettä (ainakin äärimmäisen pitkiä aikoja).
Helposti kuluvan tai kulumattoman kuutiollisen faasin valitseminen kontrolloidusti vapauttavaan valmistee-20 seen riippuu halutusta nopeusprofiilista, yhdisteen, jonka vapautumisnopeutta halutaan säätää, liukoisuudesta, jne. Jos aktiivinen aine on esimerkiksi veteen miltei liukenematon lääke, voi helposti kuluva kuutiollinen faasi toimia molekyylisesti liuenneen lääkkeen lähteenä. Helposti kulu-25 vien kuutiollisten faasien käyttö ei tietenkään rajoitu veteen liukenemattomiin yhdisteisiin, vaan niitä voidaan käyttää, jos halutaan suhteellisen nopeaa vapautumispro-fiilia tai farmaseuttisen yhdisteen (joka voi olla alttiina kemialliselle hajoamiselle joutuessaan kosketukseen 30 mahanesteen suuren happamuuden kanssa) alkusuojausta.
Kulumattomia kuutiollisia faaseja, jotka ovat stabiileja vedessä, voidaan käyttää sellaisiin sovellutuksiin, joissa pidemmät vapautumisajat ovat toivottavia. Biologisesti aktiivisen aineen vapautumisnopeuden kulumat-35 tomasta kuutiollisesta faasista voi määrätä joko ympäröi- 5 83036 vää vesiväliainetta vasten oleva kuutiollisen faasin ulkopinta tai hydrofiilisen ja hydrofobisen alueen väliset rajapinnat kuutiollisen faasin sisällä, riippuen siitä, onko kuutiollinen faasi yhteen vai kahteen suuntaan jatku-5 va, sekä biologisesti aktiivisen yhdisteen luonteesta (hydrofiilinen, hydrofobinen tai amfifiilinen).
Vapautumisnopeuden hienosäädöt millaisessa tahansa kuutiollisessa faasissa voidaan tehdä lisäämällä suolaa, glyserolia, etyleeniglykolia, propyleeniglykolia tai mitä 10 tahansa niiden kaltaista molekyylipainoltaan alhaista am-fifiilia.
Muita menettelytapoja, joissa käytetään amfifiili-sia molekyylejä biologisesti aktiivisten aineiden sisään-sulkemiseksi kontrolloitua vapautusta varten, kuvataan US-15 patenttijulkaisuissa 4 016 100; 4 235 871 ja 4 241 046. Näissä sovellutuksissa käytetään rakenteeltaan muunlaisia aggregaatteja, ja lisäksi niille kaikille on yhteistä se, että näiden menetelmien mukaiset amfifiili-vesivalmisteet ovat termodynaamisesti epästabiileja (dispersioita, emul-20 sioita ja rakkuloita) ja koostuvat ainakin kahdesta faasista. Tämä keksintö on siksi perusolemukseltaan erilainen kuin nämä, sillä meidän menettelytavallamme valmistetut kontrolloidusti vapauttavat matriisit tai sulut ovat termodynaamisesti stabiileja yksifaasikoostumuksia. Säännöl-25 lisen rakenteen, jossa on täsmälliset kidehilat, takia tämä keksintö tarjoaa hyvin toistettavissa olevan kontrolloidusti vapauttavan systeemin vastakohtana liuoksille, joissa käytetään polymeerejä.
Yhteenveto keksinnöstä 30 Keksintö koskee menetelmää biologisesti aktiivista- ainetta säädetysti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus muodostuu kemiallisista aineista, joilla on kyky muodostaa kuutiollinen nestekidefaasi tai mitä tahansa muuta tyyppiä oleva nestekidefaasi, ja biologises-35 ti aktiivisesta aineesta.
6 83036
Keksinnölle on tunnusomaista, että muodostetaan seos biologisesti aktiivisesta aineesta ja yhdestä tai useammasta amfifiilisesta aineesta, joka amfifiilinen aine (tai aineet) pystyy muodostamaan kuutiollisen tai kään-5 teisheksagonaalisen nestekidefaasin saatettaessa aine kosketukseen vähintään yhden nesteen kanssa, joita ovat vesi, glyseroli, etyleeniglykoli ja propyleeniglykoli.
Termit "biologisesti aktiivinen aine" ja "bioaktiivinen aine" koko tässä selityksessä ja patenttivaatimuk-10 sissa käytettyinä tarkoittavat yhdistettä tai koostumusta, joka ollessaan läsnä tehokkaana määränä reagoi elävien solujen ja organismien kanssa ja/tai vaikuttaa niihin.
Termi "nestekidefaasi" tässä käytettynä tarkoittaa välitilaa kiinteiden kiteiden ja isotrooppisten nesteiden 15 välillä, jolle on luonteenomaista pitkän etäisyyden järjestyneisyys ja lyhyen etäisyyden ominaisuudet, jotka ovat lähellä yksinkertaista nestettä tai liuosta [H. Keller ja R. Hatz teoksessa "Handbook of Liquid Crystals", Verlag Chemie, Weinheim (1980)].
20 Termit "kuutiollinen nestekidefaasi" ja "kuutiolli- nen faasi" tässä käytettyinä tarkoittavat termodynaamises-ti stabiilia, jäykkäliikkeistä ja optisesti isotrooppista faasia, joka muodostuu vähintään amfifiilisesta/amfifiili-sista aineesta/aineista ja vedestä. Kuutiollinen faasi 25 voidaan yksiselitteisesti identifioida röntgendiffraktio-kuviosta.
Termi "mikä tahansa muu nestekidefaasi" tässä käytettynä tarkoittaa termodynaamisesti stabiileja optisesti anisotrooppisia faaseja, kuten lamelli-, heksagonaalisia 30 ja käänteisiä heksagonaalisia nestekidefaaseja, jotka muodostuvat vähintään amfifiilisesta/amfifiilisista aineesta/aineista ja vedestä.
Keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen nestekidefaasien, erityisesti kuutiollisten faasien, val-35 mistuksessa, joita puolestaan käytetään hyödyksi hyvin mo- 7 83036 nissa erilaisissa prosesseissa. Nestekidefaaseja voidaan esimerkiksi käyttää edistämään lääkkeiden biologista saatavuutta, suun kautta annettavien lääkkeiden vapautusta, reaktaalisesti annettavien lääkkeiden vapautusta, ihon 5 läpi annettavien lääkkeiden vapautusta ja lääkkeiden vapautusta inhalaation kautta. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kuutiollisia nestekidefaaseja voidaan käyttää myös sulkemaan sisäänsä pestisidejä, feromoneja, pitkäaikaiseen hitaaseen vapautukseen tarkoitettuja yhdis-10 teitä, joiden tarkoituksena on vaikuttaa kasvien kasvuun, ja niiden kaltaisia.
Kuutiollisen faasin esiastetta nesteen tai kiinteän aineen muodossa voidaan myös käyttää. Kun faasia käytetään nestemäisessä esiastemuodossa, voidaan siitä valmis-15 taa dispersio, jota voidaan käyttää inhalaatioon soveltuvana suihkeena.
Suoritusmuotojen kuvaus
Kuutiollisten faasien määritys Tämä keksintö sisältää biologisesti aktiivisen ai-20 neen liuottamisen tai dispergoimisen kuutiolliseen neste-kiteeseen, joka koostuu vedestä ja yhdestä tai useammasta amfifiilisesta yhdisteestä tai kuutiollisen faasin, jossa biologisesti aktiivinen aine esiintyy kokonaisuuteen kuuluvana osana, valmistamiseen. Jälkimmäisessä tapauksessa 25 kuutiollinen faasi voi muodostua vain biologisesti aktiivisen aineen läsnäollessa. Kun biologisesti aktiivista ainetta on määrä käyttää vain pieninä määrinä, on sen liuottaminen tunnettuun kuutiolliseen faasiin tyypillisem-pi menettely. Monissa tapauksissa voidaan valmistettaessa 30 tämän keksinnön mukaisia kontrolloidusti vapauttavia koostumuksia käyttää hyväksi olemassa olevaa amfifUlisten systeemien faasikäyttäytymistä koskevaa tietämystä. Saadaksemme pohjaa useille sovellutuksille olemme tutkineet jokseenkin yksityiskohtaisesti näytteitä, jotka koostuvat 35 mono-oleiinista, munankeltuaislesitiinistä, vedestä ja 8 83036 glyserolista. Valitsemana soveltuva koostumus tässä systeemissä on havaittu mahdolliseksi sisällyttää kuutiolli-seen faasiin asianmukaisia määriä lukuisia biologisesti aktiivisia aineita ja myös kontrolloida vapautumisnopeut-5 ta.
Monissa yhteyksissä on kuitenkin myös hyödyllistä käyttää muissa systeemeissä esiintyviä kuutiollisia faaseja. Jos tällaisessa tapauksessa faasidiagrammi ei ole saatavissa, tai yllä mainitussa tapauksessa, jossa kuulo tiollisen tilan olemassaolo saattaa olla riippuvainen käytettävästä biologisesti aktiivisesta aineesta, ovat faasi-tutkimukset välttämättömiä keksinnön soveltamiselle. Erityisesti tulee määrittää kuutiollisen faasin likimääräinen esiintymisalue (pitoisuudet ja lämpötila) ja faasit, joita 15 esiintyy suuremmassa (ja käyttötavasta riippuen mahdolli sesti myös alhaisemmassa) vesipitoisuudessa. Tällaisiin tutkimuksiin kuuluvat näköhavainnot, mutta erityisesti polarisoivalla mikroskoopilla ja muilla menetelmillä tehtävät havainnot. Pienillä kulmilla tehtävää röntgendiff-20 raktiomääritystä tarvitaan eri tyyppisten kuutiollisten faasien erottamiseen toisistaan. Tämän keksinnön hyväksi tehdyn työn aikana havaittiin erityisen hyödylliseksi käyttää ydinmagneettista resonanssispektroskopiaa (NMR) uuden systeemin faasikäyttäytymisen nopeaan tutkimiseen. 25 Erityisesti 2H-NMR, työskenneltäessä deuteroidulla vedel lä, pystyi hyvin tehokkaasti erottamaan toisistaan yksi-faasialueet ja erilaiset monifaasialueet ja myös karakterisoimaan nestekidefaasin anisotropia-asteen ja antamaan siten rakennetietoa.
30 Diffuusionopeudet Tämän keksinnön mukaisia biologisesti aktiivisten aineiden vapautumisnopeuksia voivat, kuten edellä kuvattiin, määrätä joko eroosioprosessi tai molekulaarinen dif-fuusioprosessi tai niiden yhdistelmä. Silloin kun moleku-35 laarinen diffuusioprosessi on nopeutta rajoittava, voidaan 9 83036 saada hyödyllistä tietoa vapautumisnopeutta määräävistä tekijöistä itsediffuusiotutkimuksilla. Tällaiset itsedif-fuusio-ominaisuudet ovat hyvin käyttökelpoisia ennustettaessa, kuinka ja mitä tekijöitä tulisi muuttaa halutun 5 vapautumisnopeuden aikaansaamiseksi. Itsediffuusiotutki mukset on tämän keksinnön yhteydessä tehty sekä käyttämällä klassista pulssikenttägradientti - ydinmagneettinen resonanssi - spinkaiku -menetelmää [E.O. Stejskäl and J.E. Tanner, J. Chem. Phys. 42 (1965) 288.] että uutta 10 Fourier-muunnos - pulssigradientti -spinkaikutekniikkaa [P. Stilbs, J. Colloid Interface Sei. 87 (1982) 385]. Havaittujen vaikutustyyppien valaisemiseksi voidaan mainita joitakin näistä tuloksista. Kationinen pinta-aktiivinen aine - vesisysteemissä, joka koostuu noin 50 %:stä katio-15 nista pinta-aktiivista ainetta ja noin 50 %:sta vettä, esiintyvässä öljyvedessä - pisaratyypin kuutiollisessa faasissa on hydrofiilisen komponentin itsediffuusio noin 70 kertaa nopeampi kuin hydrofobisen komponentin itsedif-fuusio. Toisessa kuutiollisessa faasissa, joka on verkko-20 maista kaksoisjatkuvaa tyyppiä, ja esiintyy samassa systeemissä, joka koostuu noin 80 %:sta kationista pinta-aktiivista ainetta ja noin 20 %:sta vettä, on hydrofiilisen komponentin itsediffuusio noin 8 kertaa niin nopeaa kuin hydrofobisen komponentin. Lukuisilla anionisesta pinta-25 aktiivisesta aineesta, erilaisista hiilivedyistä tai niiden johdannaisista ja vedestä muodostetuilla kuutiollisil-la faaseilla ovat itsediffuusiokertoimet, joiden suuruusluokka on 10'12m2s'1, saavutettavissa ja kontrolloitavissa.
Mono-oleiini-munankeltuaislesitiini-vesisysteemi 30 Alla olevat esimerkit kuvaavat mono-oleiini-munan- keltuaislesitiini-vesisysteemin ominaisuuksia kontrolloidun vapautuksen suhteen käyttäen vesiliukoista väriainetta (metyleenisinistä) biologisesti aktiivisen aineen mallina; viittaamme liitteenä oleviin piirroksiin, joissa: 35 kuvio 1 esittää kolmikomponenttisen systeemin mono- ίο 83 036 oleiini-munankeltuaislesitiini-vesi faasidiagrammia noin 40 °C:ssa, kuvio 2 esittää vapautuneen väriaineen määrää ajan neliöjuuren funktiona mono-oleiini-vesisysteemissä (joka 5 sisältää väriainetta) 37 °C:ssa, kuvio 3 esittää vapautuneen väriaineen määrää ajan neliöjuuren funktiona mono-oleiini-munankeltuaislesitiini-vesisysteemissä (joka sisältää väriainetta) 37 °C:ssa ja kuvio 4 esittää vapautuneen väriaineen määrää ajan 10 neliöjuuren funktiona mono-oleiini-glyseroli-vesisystee- missä (joka sisältää väriainetta) 37 °C:ssa.
Monissa suhteissa erinomainen esimerkki amfifiili-sesta systeemistä, joka osoittaa tämän keksinnön edut, on kolmikomponenttinen systeemi mono-oleiini-munankeltuais-15 lesitiini-vesi. Sen faasidiagrammia ei täysin tunneta, mutta kuutiollinen faasi on hyvin tiedossa, kuten kuviosta 1 on nähtävissä. Eräs tämän systeemin etu on se tosiasia, että kaikkia komponentteja esiintyy luonnostaan sekä eläimissä että kasveissa, mikä muiden tekijöiden joukossa te-20 kee niistä houkuttelevia farmaseuttiseen käyttöön. Lisäksi tämä systeemi tarjoaa monia mahdollisuuksia ominaisuuksiltaan erilaisiksi kontrolloidusti vapauttaviksi valmisteiksi. Muuttamalla esimerkiksi mono-oleiinin ja munankel-tuaislesitiinin suhteellisia määriä voidaan muodostaa kuu-25 tiollisia faaseja, jotka ovat kulumatonta (alhainen lesi- tiinipitoisuus) tai helposti kuluvaa (suuri lesitiinipi-toisuus) tyyppiä. Systeemiin on myös mahdollista lisätä huomattavia määriä glyserolia, etyleeniglykolia tai propy-leeniglykolia kuutiollista rakennetta tuhoamatta. Glysero-30 li on edullinen toksikologisista syistä ja se toimii hyvin tehokkaana vapautumisnopeuden säätäjänä. Kun vesi korvataan glyserolilla muodostuu kuutiollinen faasi vieläkin, ja turpoamisessa tapahtuu vain pieni muutos.
Esimerkki 1 35 Kuutiollinen nestekidefaasi muodostetaan sekoitta malla 0,6 g mono-oleiinla (Nu-chek-prep Inc. USA) ja n 83036 0,4 g 2,8 mM metyleenisinisen vesiliuosta. Väriaineen vapautumista 100 ml:aan vettä tutkittiin 37°C:ssa seuraamalla kasvavaa absorbanssia aallonpituudella 664 nm. Kuviossa 2 esitetään saatu vapautumiskäyrä, joka antaa vapautuneen 5 väriaineen määrän ajan funktiona. Kuten kuviosta näkyy, on käyrä lineaarinen noin 20 min:sta 24 h:iin, mikä on odotettavissa matriisityyppiseltä vapauttavalta valmisteelta ["Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker Inc. (1978)]. Vaihtoehtona yllä mainitulle 10 mono-oleiinille käytettiin teollisesti tislattua tuotetta.
Esimerkki 2
Kuvio 3 esittää erään kuutiollisen faasin, johon on lisätty munankeltuaislesitiiniä, vapautuskäyrää. Kuutiollisen faasin koostumus oli (mono-oleiini/munankeltuaisle-15 sitiini/väriaineliuos) (48,0/12,0/40,0) (painosuhde). Ku viosta käy selvästi ilmi, että vapautuskäyrää voidaan muuttaa lisäämällä munankeltuaislesitiiniä.
Esimerkki 3
Kuvio 4 esittää kuutiollisen faasin, jossa osa ve-20 destä korvattiin glyserolilla, vastaavia vapautuskäyriä.
Kahden kuutiollisen faasin koostumukset olivat (mono-oleiini/glyseroli/väriaineliuos) (painosuhde): A = (60,0/ 4,0/36,0) B « (60,0/10,0/30,0). Kuvion 4 perusteella on ilmeistä, että jopa pieni määrä glyserolia vaikuttaa voi-25 makkaasti metyleenisinisen vapautumisnopeuteen.
Seuraavat kolme esimerkkiä kuvaavat, miten valmistetaan kuutiollisia nestekidefaaseja, jotka sisältävät farmaseuttisia yhdisteitä joko liuenneina tai dispergoitu-neina.
30 Esimerkki 4 0,6 g mono-oleiinia sekoitettiin 0,4 g:aan 7,5-pai-noprosenttista terbutaliinisulfaattiliuosta (muut nimet ovat Bricanyl® ja Filair®; käytetään astman hoitoon) ampullissa, joka suljettiin. Kun oli pidetty 24 h 40 °C:ssa, 35 saatiin lasinkirkas kuutiollinen nestekidefaasi. On myös i2 83036 mahdollista korvata jopa 15 p-% vedestä glyserolilla ja vielä saada kuutiollinen faasi.
Esimerkki 5 0,6 g mono-oleiinia sekoitettiin 0,4 g:aan vettä ja 5 0,5 g:aan estriolia (muut nimet ovat Ovesterin®, Triodu- rin ja Triovex ; käytetään emätinsairauksien hoitoon). Ampulli suljettiin ja noin 24 h:n kuluttua 40 °C:ssa saatiin lasinkirkas kuutiollinen nestekidefaasi.
Esimerkki 6 10 0,6 g mono-oleiinia sekoitettiin 0,4 g:aan vettä ja 0,2 g:aan 2-amino-l-fenyylipropanolihydrokloridia (muut nimet ovat Lunerin® ja Rinomar® käytetään nenäsairauk-sien hoitoon). Seos laitettiin 40 °C:seen noin 24 h:n ajaksi, ja saatua kylläistä (2-amino-l-fenyylipropanoli-15 hydrokloridin suhteen) seosta pidettiin 100 °C:ssa noin 10 min ja ravistettiin sitten voimakkaasti jäähtymisen aikana lopun lääkkeen dispergoimiseksi kuutiolliseen faasiin.
Seuraava esimerkki kuvaa menetelmää mono-oleiinin ja munankeltuaislesitiinin seoksen valmistamiseksi mole-20 kyylitasolla, sekä sitä, miten tätä seosta käytetään yhdessä nitroglyseriinin ja veden kanssa ihon läpi tapahtuvaan kontrolloituun vapautukseen soveltuvan kuutiollisen faasin valmistukseen.
Esimerkki 7 25 Seos, jossa on 90 g mono-oleiinia ja 30 g munankel- tuaislesitiiniä, liuotetaan 800 g:aan 95-tilavuusprosent-tista etanolia. Liuotin haihdutetaan lipidien molekyyli-seoksen saamiseksi. 6 p-% nitroglyseriiniä liuotetaan glyseroli -vesi seokseen (tilavuussuhteessa 1:1) ja 80 g tätä 30 liuosta lisätään 120 g:aan edellä saatua lipidiseosta.
Tasapaino on saavutettu, kun lasinkirkas hyytelömäinen faasi on muodostunut. Tämä faasi on soveltuva ihon läpi tapahtuvaan kontrolloituun nitroglyseriinin vapautukseen depotlaastarista imeytyneen nitroglyseriinimäärän ollessa 35 0,1-5 mg/h.
13 8 3 0 36
Kuutiollisilla faaseilla päällystäminen suojaustar-koituksessa
Alla oleva esimerkki kuvaa sitä, miten kuutiollisen nestekidefaasin esiastetta voidaan käyttää suojaamaan po-5 tilasta pahalta maalta ja lääkettä hajoamiselta mahalaukussa. Lääke on bentsyylipenisilliini.
Esimerkki 8
Bentsyylipenisilliini puristetaan 0,3 g:n tableteiksi tavanomaisia menettelytapaa käyttäen. Tabletit 10 päällystetään etanoliliuoksessa olevalla mono-oleiinilla leijukerrosta käyttäen ja päällystetään sitten ohuella sokerikalvolla. Tällainen päällyste antaa myös täydellisen suojan penisilliinin pahalta maulta suussa ja kontrolloitu vapautus -toiminnan, niin että bentsyylipenisilliini suo-15 jataan hapon aiheuttamalta hajoamiselta mahalaukussa, mutta paljastetaan imeytymistä varten ohutsuolessa sappirakon erittämien sappihappojen liuottaessa päällysteen.
Käänteinen heksagonaalinen nestekidefaasi-valmiste
Galaktoyylidiglyseridejä voidaan eristää kasveista 20 tai valmistaa synteettisesti, ja monogalaktoyylidiglyseri- dit muodostavat käänteisiä heksagonaalisia faaseja minkä tahansa 5 p-% ylittävän määrän kanssa vettä. Alla oleva esimerkki kuvaa menetelmää käänteisen heksagonaalisen nestekidef aasin valmistamiseksi galaktoyylidiglyserideistä. 25 Esimerkki 9
Kyllästetään vesi asetosalisyylihapolla ja lisätään 20 g tätä liuosta 80 g:aan monogalaktoyylidiglyseridiä, joka on eristetty vehnän lipideistä pylväskromatografiällä. Vehnän lipidejä saadaan helposti uuttamalla etanolil-30 la vehnäjauhoa tai vehnägluteenia. Muutaman päivän kuluttua on tasapaino saavutettu, mikä nähdään homogeenisesta ulkonäöstä polarisoivassa mikroskoopissa.
Kuutiomaisen faasin esiasteen muodossa oleva suih-keinhalaattori 35 Viimeinen esimerkki kuvaa menetelmää nestemuodossa olevan kuutiollisen faasin esiasteen valmistamiseksi, joka on soveltuva insuliinin suihkeinhalaatioon.
i4 83 036
Esimerkki 10
Valmistetaan kylLäinen insuliinin vesiliuos.
10 p-% tätä liuosta lisätään 90 p-%:iin nestemäistä mono-linoleiinia. Saatu neste atomisoidaan aerosoliksi tavan-5 omaisella inhalaatioon käytettävällä suihketekniikalla.
Yllä kuvattu systeemi antaa mahdollisuuden luonnon insuliinin absorptioon diabeteksen hoidossa. Insuliini säilyttää luonnollisen konformaationsa sekä aerosolin antamiseen käytettävässä nestefaasissa että kuutiollisessa 10 faasissa, joka muodostuu pisaroiden ja limakalvossa, jossa imeytyminen tapahtuu, olevan veden välisessä kosketuksessa.
Claims (31)
1. Menetelmä biologisesti aktiivista ainetta säädetystä vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, joka koos-5 tumus sisältää biologisesti aktiivista ainetta ja kemiallista ainetta, joka pystyy muodostamaan kuutiollisen tai muuta tyyppiä olevan nestekidefaasin, tunnettu siitä, että muodostetaan biologisesti aktiivisen aineen ja yhden tai useamman amfifiilisen aineen seos, jolloin amfi- 10 fiilinen aine (tai aineet) pystyy muodostamaan kuutiollisen tai käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin, kun aine saatetaan kosketukseen vähintään yhden nesteen kanssa, joka on vesi, glyseroli, etyleeniglykoli tai propyleenigly-koli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos saatetaan kosketukseen vähintään yhden nesteen kanssa, jonka määrä on sellainen, että muodostuu kuutiollinen tai käänteis heksagonaalinen nestekidefaasi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amfifiiliset aineet ovat li-pipidejä, edullisesti monoglyseridejä, fosfolipidejä tai galaktolipidejä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että monoglyseridi on mono-oleiini tai monolinoleiini.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfolipidi on fosfatidyyli-koliini, edullisesti munankeltuainen.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painosuhde fosfolipidit : mo-noglyseridit on 0:1 - noin 3:1.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennalta valmistetun kuutiol- 35 lisen nestekidefaasin vesipitoisuus on 5 - 50 % (paino/-paino). i6 8 3 0 36
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuutiollisen nestekidefaasin glyserolipitoisuus on 0 - noin 50 % (paino/paino).
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että amfifiilinen aine on ei-ioni-nen pinta-aktiivinen aine.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen polaarinen osa muodostuu polyoksietyleeniryhmistä 10 ja polaariton osa on alkyyli tai alkyyliaryyli.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ioninen alkyylipolyoksi-etyleeni -pinta-aktiivinen aine on trietyleeniglykolihek-sadekyylieetteri tai dodekaetyleeniglykoliheksadekyylieet- 15 teri.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amfifiilinen aine on anioni-nen pinta-aktiivinen aine.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että anioninen pinta-aktiivinen aine on alkalimetallialkyylisulfaatti, alkalimetallial-kyylikarboksylaatti, alkalimetallialkyyliaryylisulfonaat-ti, alkalimetallialkyylisulfonaatti, alkalimetallidial-kyylisulfosukkinaatti, maa-alkalimetallidialkyylisulfo- 25 sukkinaatti, konjugoitu sappihapon suola tai konjugoimaton sappihapon suola.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalimetallidialkyylisulfo-sukkinaatti on natriumdietyyliheksyylisulfosukkinaatti, 30 maa-alkalimetallidialkyylisulfosukkinaatti on kalsiumdi- etyyliheksyylisulfosukkinaatti tai magnesiumdietyylihek-syylisulfosukkinaatti ja konjugoimaton sappihapon suola on natriumkolaatti.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että amfifiilinen aine on kationi- nen pinta-aktiivinen aine. i7 83036
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen pinta-aktiivinen aine on alkyyliammoniumhalogenidi, alkyylipyridiniumhalo-genidi tai alkyylitrimetyyliammoniumhalogenidi.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyylitrimetyyliammoniumha-logenidi on dodekyylitrimetyyliammoniumkloridi.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amfifiilinen aine on kahtais- 10 ioninen pinta-aktiivinen aine.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisioninen pinta-aktiivinen aine on alkyylibetaiini.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että amfifiiliset aineet ovat ionista ja ei-ionista tyyppiä olevien aineiden seoksia.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käänteisheksagonaalinen nes-tekidefaasi muodostuu galaktoyylidiglyserideistä.
22. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuutioilleen nestekidefaasin esiaste on nestemäinen käänteinen misellifaasi, joka koostuu mono-oleiinista tai monolinoleiinista ja vedestä, jolloin faasin vesipitoisuus on 0 - noin 10 % (paino/paino).
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuutiollisen nestekidefaasin nestemäistä esiastetta käytetään inhalaatioon soveltuvana suihkeena.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on farmaseuttinen yhdiste.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttinen yhdiste on antibiootti, proteiini, steroidi, vitamiini tai nukleiini- 35 happo. ie 83036
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antibiootti on penisilliini.
27. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että proteiini on insuliini.
28. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steroidi on estrioli tai prostaglandiini.
29. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviainetta säädetysti 10 vapauttava koostumus on soveltuva suun, peräsuolen tai ihon läpi tapahtuvaan antamiseen tai inhalaatioon.
30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on maanviljelyskäyttöön tarkoitettu yhdiste, kuten pesti- 15 sidi, lannoite tai hivenaine.
31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on feromoni. i9 83036
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8206744 | 1982-11-26 | ||
SE8206744A SE8206744D0 (sv) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Preparat for kontrollerad avgivning av substanser |
SE8300411 | 1983-11-25 | ||
PCT/SE1983/000411 WO1984002076A1 (en) | 1982-11-26 | 1983-11-25 | Method of preparing controlled-release preparations for biologically active materials and resulting compositions |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842983A0 FI842983A0 (fi) | 1984-07-26 |
FI842983A FI842983A (fi) | 1984-07-26 |
FI83036B true FI83036B (fi) | 1991-02-15 |
FI83036C FI83036C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=20348752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842983A FI83036C (fi) | 1982-11-26 | 1984-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av en komposition, vilken avger reglerbart ett biologiskt aktivt aemne. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5151272A (fi) |
EP (1) | EP0126751B2 (fi) |
JP (1) | JPS60500256A (fi) |
AT (1) | ATE33938T1 (fi) |
AU (2) | AU2339684A (fi) |
DE (1) | DE3376467D1 (fi) |
DK (1) | DK166752B1 (fi) |
FI (1) | FI83036C (fi) |
NO (1) | NO173315C (fi) |
SE (1) | SE8206744D0 (fi) |
WO (1) | WO1984002076A1 (fi) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8206744D0 (sv) * | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Fluidcarbon International Ab | Preparat for kontrollerad avgivning av substanser |
IL79114A (en) * | 1985-08-07 | 1990-09-17 | Allergan Pharma | Method and composition for making liposomes |
US6759057B1 (en) | 1986-06-12 | 2004-07-06 | The Liposome Company, Inc. | Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
EP0249561B1 (en) * | 1986-06-12 | 1992-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US5371109A (en) * | 1986-07-01 | 1994-12-06 | Drilletten Ab | Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase |
US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
GB8906234D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Albright & Wilson | Agrochemical suspensions |
US5196201A (en) * | 1989-10-20 | 1993-03-23 | Bioapatite Ab | Implant material composition, preparation thereof as well as uses thereof and implant product obtainable therefrom |
US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
US5665379A (en) * | 1990-09-28 | 1997-09-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof |
FR2681781A1 (fr) | 1991-09-30 | 1993-04-02 | Oreal | Composition cosmetique anhydre de maquillage comprenant une phase grasse et procede de traitement cosmetique utilisant cette composition. |
DE69229640T2 (de) * | 1991-10-04 | 1999-12-16 | Gs Development Ab, Malmoe | Teilchen, methode zur herstellung der teilchen und deren verwendung |
WO1993006921A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Gs Biochem Ab | Particles, method of preparing said particles and uses thereof |
CA2082561A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Francis J. Leng | Antiperspirant materials and compositions |
SE9200951D0 (sv) * | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical composition containing a defined lipid system |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
EP0664705B1 (en) * | 1993-08-18 | 2000-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma |
AU691249B2 (en) * | 1994-02-04 | 1998-05-14 | Lipocore Holding Ab | Bilayer preparations |
MY112798A (en) * | 1994-02-04 | 2001-09-29 | Karlshamns Lipidteknik Ab | Oil-in-water emulsions |
KR100220546B1 (ko) * | 1994-02-04 | 1999-09-15 | 벵 헤르슬로프 | 호지성 담체 제제 |
FR2720937B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1997-03-28 | Oreal | Composition cosmétique ou dermatologique sous forme de dispersion, aqueuse et stable, de particules de gel cubique à base de phytantriol et contenant un agent tensioactif à chaîne grasse en tant qu'agent dispersant et stabilisant. |
SE518578C2 (sv) * | 1994-06-15 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Lipidbaserad komposition |
SE518619C2 (sv) | 1994-12-09 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
FR2726762B1 (fr) * | 1994-11-10 | 1997-01-17 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique sous forme d'une dispersion d'une phase huileuse dans une phase aqueuse stabilisee a l'aide de particules de gel cubique et son procede d'obtention |
FR2738565B1 (fr) * | 1995-09-13 | 1997-11-28 | Dior Christian Parfums | Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique |
BR9711843A (pt) * | 1996-10-01 | 2001-07-31 | Smithkline Beecham Corp | Uso de mupirocina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas associadas com colonização da nasofaringe por organimos patogênicos |
CO4910145A1 (es) | 1996-10-01 | 2000-04-24 | Smithkline Beecham Corp | Uso |
US6638621B2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-10-28 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Coated particles, methods of making and using |
IL129848A (en) | 1997-09-09 | 2003-04-10 | Select Release L C | Coated particles and methods of making and using same |
EP0948902A1 (fr) | 1998-03-13 | 1999-10-13 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition alimentaire contenant une phase mésomorphe de monoglycéride |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
CN1368874A (zh) | 1999-08-06 | 2002-09-11 | 马克斯-德尔布吕克分子医学研究所 | 可植入的生物活性物质储存体 |
WO2001025223A1 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stabilization of taxane-containing dispersed systems |
GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
US6465002B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-15 | Brown University Research Foundation | Liquid crystalline polymers |
KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
US6812205B2 (en) | 2000-03-15 | 2004-11-02 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides |
US20020153508A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-10-24 | Lynch Matthew Lawrence | Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation |
DE10057769A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Beiersdorf Ag | Haarpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen |
DE10057770A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Beiersdorf Ag | Hautpflegeprodukte mit einem Gehalt an dispersen Flüssigkristallen, welche kubische Phasen darstellen , |
DE60129156T2 (de) * | 2000-11-29 | 2008-03-13 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Lösungsmittelsysteme für pharmazeutische mittel |
US6656385B2 (en) * | 2001-02-21 | 2003-12-02 | The Procter & Gamble Company | Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use |
US6936187B2 (en) * | 2001-02-21 | 2005-08-30 | Matthew Lawrence Lynch | Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use |
DE10127406A1 (de) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Xzillion Gmbh & Co Kg | Verfahren zur elektrophoretischen Trennung von Proben |
DK1576970T3 (da) * | 2001-11-08 | 2010-07-12 | Ziscoat N V | Intraluminal indretning med en coating, der indeholder et terapeutisk middel |
US20040022820A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-02-05 | David Anderson | Reversed liquid crystalline phases with non-paraffin hydrophobes |
JP2006501148A (ja) * | 2002-05-03 | 2006-01-12 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 皮膚の清浄化及び他の用途のためのシミュレートされた胎脂組成物 |
US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
DE10251963A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform |
US20050119340A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-06-02 | David Anderson | Treatment methods with low-dose, longer-acting formulations of local anesthetics and other agents |
EP1667656A4 (en) * | 2003-09-01 | 2011-12-28 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING BIOLOGICALLY ACTIVE AGENTS |
US7713440B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-05-11 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials |
KR20050081092A (ko) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | 한국과학기술연구원 | 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법 |
SE0401942D0 (sv) * | 2004-07-28 | 2004-07-28 | Lipopeptide Ab | New antimicrobial peptide complexes |
US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
EP1812022B1 (en) | 2004-09-28 | 2014-01-15 | Atrium Medical Corporation | Stand-alone film and methods for making the same |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
EP1804717A4 (en) | 2004-09-28 | 2015-11-18 | Atrium Medical Corp | DRUG DELIVERY COATING WHICH CAN BE USED WITH VASCULAR ENDOPROSTHESIS |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US8535709B2 (en) * | 2004-12-13 | 2013-09-17 | Southeastern Medical Technologies, Llc | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
US20070059350A1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-03-15 | Kennedy John P | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
US20060127437A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-15 | Misty Anderson Kennedy | Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids |
EP1835933A4 (en) | 2005-01-04 | 2015-01-07 | Yeda Res & Dev | HSP60, PEPTIDES HSP60 AND T-CELL VACCINES FOR IMMUNOMODULATION |
US7125954B2 (en) * | 2005-01-27 | 2006-10-24 | General Electric Company | Method for producing polyether polymers |
WO2006109312A2 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein i-derived peptides for the prevention and/or treatment of vascular disease |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US8574627B2 (en) | 2006-11-06 | 2013-11-05 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
CA2626030A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
CZ299218B6 (cs) * | 2006-11-07 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému |
KR20110009075A (ko) * | 2008-01-02 | 2011-01-27 | 크링글파마 가부시키가이샤 | 단백질 및 펩티드의 전달을 위한 국소 조성물 |
US8603999B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-12-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
EP2685962A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
EP2787975B1 (en) | 2011-12-05 | 2017-10-04 | Camurus AB | Robust controlled-release formulations |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
WO2014056939A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Universität Zürich | Lipidic biomaterials for encapsulation and triggered release |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016092569A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Council Of Scientific & Industrial Research | A discontinuous reverse micellar composition in cubic fd3m phase for sustained release of therapeutic drugs |
EP3544614A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-08-05 | Lipocine Inc. | ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY |
WO2024068672A1 (en) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Universität Bern | Structured lipid compositions |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4115313A (en) * | 1974-10-08 | 1978-09-19 | Irving Lyon | Bile acid emulsions |
US4217344A (en) * | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
JPS5356315A (en) * | 1976-11-01 | 1978-05-22 | Eisai Co Ltd | Emulsified solution of fat soluble drugs |
JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
JPS54122719A (en) * | 1978-03-16 | 1979-09-22 | Sankyo Co Ltd | Carcinostatic agent for oral administration |
US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
US4241046A (en) * | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
IT1129711B (it) * | 1980-01-23 | 1986-06-11 | Montedison Spa | Formulazioni solide contenenti ferormoni |
US4342826A (en) * | 1980-02-04 | 1982-08-03 | Collaborative Research, Inc. | Immunoassay products and methods |
JPS609726B2 (ja) * | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
JPS574913A (en) * | 1980-06-11 | 1982-01-11 | Green Cross Corp:The | Urokinase preparation for oral administration |
US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
JPS5775916A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
JPS5793909A (en) * | 1980-12-03 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Carcinostatic pharmaceutical having directivity to specific internal organ and its preparation |
JPS5716818A (en) * | 1981-04-25 | 1982-01-28 | Green Cross Corp:The | Steroid fatty emulsion |
SE8206744D0 (sv) * | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Fluidcarbon International Ab | Preparat for kontrollerad avgivning av substanser |
US4789633A (en) * | 1984-04-19 | 1988-12-06 | University Of Tennessee Research Corporation | Fused liposome and acid induced method for liposome fusion |
US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
US5262164A (en) * | 1989-11-17 | 1993-11-16 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
-
1982
- 1982-11-26 SE SE8206744A patent/SE8206744D0/xx unknown
-
1983
- 1983-11-25 AU AU23396/84A patent/AU2339684A/en not_active Abandoned
- 1983-11-25 AT AT83903841T patent/ATE33938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-25 WO PCT/SE1983/000411 patent/WO1984002076A1/en active IP Right Grant
- 1983-11-25 DE DE8383903841T patent/DE3376467D1/de not_active Expired
- 1983-11-25 JP JP84500018A patent/JPS60500256A/ja active Pending
- 1983-11-25 EP EP83903841A patent/EP0126751B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-07-24 DK DK362284A patent/DK166752B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 NO NO843023A patent/NO173315C/no unknown
- 1984-07-26 FI FI842983A patent/FI83036C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-21 AU AU18193/88A patent/AU615453B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-06-18 US US07/540,441 patent/US5151272A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-27 US US08/313,543 patent/US5753259A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE33938T1 (de) | 1988-05-15 |
NO843023L (no) | 1984-07-25 |
FI842983A0 (fi) | 1984-07-26 |
WO1984002076A1 (en) | 1984-06-07 |
SE8206744D0 (sv) | 1982-11-26 |
AU2339684A (en) | 1984-06-18 |
FI83036C (fi) | 1991-05-27 |
US5151272A (en) | 1992-09-29 |
JPS60500256A (ja) | 1985-02-28 |
US5753259A (en) | 1998-05-19 |
FI842983A (fi) | 1984-07-26 |
EP0126751A1 (en) | 1984-12-05 |
EP0126751B2 (en) | 1993-01-20 |
EP0126751B1 (en) | 1988-05-04 |
NO173315C (no) | 1993-12-01 |
DK362284A (da) | 1984-07-24 |
DE3376467D1 (en) | 1988-06-09 |
NO173315B (no) | 1993-08-23 |
DK166752B1 (da) | 1993-07-12 |
DK362284D0 (da) | 1984-07-24 |
AU615453B2 (en) | 1991-10-03 |
AU1819388A (en) | 1988-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI83036B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en komposition, vilken avger reglerbart ett biologiskt aktivt aemne. | |
Kreuter | Colloidal drug delivery systems | |
DE69318503T2 (de) | Ein definiertes lipidsystem enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
Lawrence | Surfactant systems: their use in drug delivery | |
JP4954423B2 (ja) | 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物 | |
Westesen | Novel lipid-based colloidal dispersions as potential drug administration systems–expectations and reality | |
DE69929313T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen zur verabreichung von taxanen | |
AU702366B2 (en) | Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds | |
DE60129156T2 (de) | Lösungsmittelsysteme für pharmazeutische mittel | |
DE69923315T2 (de) | Verfahren zur herstellung von liposomen | |
JPH0753661B2 (ja) | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 | |
EP1814843B1 (de) | (2r)-enantiomer von dotap-chlorid | |
KR20000068940A (ko) | 코팅된 입자, 그 제조방법 및 그 사용방법 | |
CA2162342A1 (en) | Intravenous solutions for a derivative of staurosporine | |
DE69119400T2 (de) | System auf basis einer lipidformulierung | |
KR900701257A (ko) | 용매 희석 마이크로캐리어의 제조방법 | |
CA2268670A1 (en) | Preparation for transporting active ingredients through barriers | |
Esposito et al. | Amphiphilic association systems for Amphotericin B delivery | |
Pérez et al. | A synthetic alternative to natural lecithins with antimicrobial properties | |
JP2010504290A (ja) | アラビアゴム含有エマルション | |
JPH07108166A (ja) | リポソーム | |
KR100654102B1 (ko) | 유용성 생리활성성분이 함입된 안정도가 우수한 산성도민감성 고분자-리포좀 나노복합체의 제조 및 이를 함유하는화장품 조성물 | |
Davis et al. | Measurement of the yield of multiple emulsion droplets by a fluorescent tracer technique | |
US4935244A (en) | Nedocromil sodium compositions and methods for their preparation | |
KR20200065961A (ko) | 서방형 리포좀 제제의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: GS DEVELOPMENT AB |