JPH02502822A - 非結晶性ミノキシジル組成物およびその投与方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非結晶性ミノキシジル組成物およびその投与方法１．１里皇立団 本発明は９局所的に投与されるミノキシジル組成物に関し。

特に噴霧または外用薬の形態で投与し得る非結晶性の組成物に関する。

２．１ユ皇宜景 ミノキシジルは、血圧を降下させる高血圧症の治療において、経口的な形態で用 いられている動脈拡張剤である。ご（最近、男性型の禿頭症に対して局所的に投 与された場合、この薬剤が新しい毛髪の成長を刺激することが知られている。

この薬剤の局所的投与形態に関する初期の臨床的研究によれば、男性型の禿頭症 の好転は若い男性および最近はげ始めた男性に最も有利であるが、かなりの割合 の老人男性および／または長期間にわたって禿頭症であった男性においても新し い毛髪の成長が認められる。

薬剤自体はピペリジニルピリミジン化合物であり、水にあまり溶解せず、またク ロロホルムのように水と混和しにくいほとんどの有機溶媒にもあまり溶解しない 。従来、ミノキシジルは２局所的に使用するために、エタノール、プロピレング リコール、および水を含有するエタノールベースの外用薬用溶剤を用いて処方さ れてきた。この薬剤の純粋なプロピレングリコールへの溶解度は、約７〜９重量 ％であり、エタノール／プロピレングリコール／水系溶剤への溶解度は、わずか 約２％である。このようなミノキシジル処方物の欠点は。

皮膚に塗布された場合に、エタノール溶媒が蒸発するにつれて、ミノキシジルが 不溶性の結晶形に戻るという傾向があることである。この薬剤の結晶化する傾向 あるいは他の因子のために、皮膚によるミノキシジル処方物の吸収は比較的効果 的ではない。エタノール／プロピレングリコール／水系溶剤における薬剤の溶解 度には限界があるという制限もある。さらに、この処方物を皮膚に塗布した場合 、エタノールが蒸発すると、多数の使用者に不快感をもたらすような粘性のある プロピレングリコール／水系の残留物が残る。この薬剤は水への溶解が不充分で あり、脂質親和性溶媒（例えば、クロロホルム）にも不溶性である。従って、従 来、主として水ベースの処方物または噴射溶媒の処方物は得られなかった。

欧州特許出願筒１７７．２２３号には、リポソームによるミノキシジル組成物が 開示されている。この組成物では、ミノキシジルは次の（１）および（２）の状 態で存在している＝（１）脂質小胞に封入されているか、あるいはリポソーム懸 濁液の水相または脂質相中にあって、おそらく過飽和の溶液状態；および（２） 脂質小胞の内側および外側の両方で、細砕された結晶（固体）状態。この組成物 の好ましい実施態様は、飽和したホスファチジルコリン（ＰＣ）　（例えば、ジ パルシトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）　）と、コレステロールと、ミ ノキシジルとを含有するミノキシジル脂質膜を、エタノール／プロピレングリコ ールおよび水の中にミノキシジルを含有する水溶液で水和することによって形成 される。ミノキシジルは、最終的な重量濃度が約１．２〜３％の間で存在する。

この組成物は、約１〜１５μまでの間の種々のサイズのリポソームと、ミノキシ ジルの結晶とを含有することが見出された。この処方物は、皮膚に局所的に塗布 した場合に１表皮による薬剤の吸収を増大させることが報告されているが、薬剤 が主として結晶の形で皮膚に塗布されるという点で、上記のリポソームによらな い処方物と同様の制限がある。

３、主豆ｑ！１ 本発明のある一般的な目的は、水ベースまたは脂質親和性溶媒からなる溶剤中に 処方し得る非結晶性のミノキシジル組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、薬剤の経皮浸透性を高めるような処方物を提供することに ある。

本発明は次のような非結晶性ミノキシジル組成物を包含する。この組成物におい て、ミノキシジルは約５より小さいｐＫ値を有する両親媒性化合物と複合体を形 成している。この両媒性化合物は、脂質親和性の単一鎖と；スルフェート、スル ホネート、ホスフェート、またはホスホネートの遊離酸から選択される極性の頭 部とを有する。ミノキシジルに対する両親媒性化合物のモル比は少なくとも約１ ：１であり、この組成物のｐＨは好ましくは約４〜６の間である。好ましい両親 媒性化合物には、スルホコハク酸ヘミエステル類と、アルキルホスホネート類と 、ホスフェートエステル類とが包含される。

スルホコハク酸ヘミエステル類の例としては、エトキシル化スルホコハク酸ヘミ エステル類（例えば、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）　。

ラウリル、またはオレアミド−ポリエチレングリコールスルホスクシネート）が 挙げられる。

ある実施Ｂ様では、上記組成物は、ミノキシジル／リポソーム懸濁液を形成する 小胞形成脂質（例えば、　ｐｃ）を含有するように処方される。この小胞形成脂 質は、好ましくは脂質とミノキシジルとのモル比が約ｌ：１と４：１との間で含 有されている。

他の実施態様では、上記組成物は界面活性剤成分を含有するように処方され、エ マルジョンまたは安定なミクロエマルジョン／ミノキシジル組成物を形成する。

ミノキシジル／両親媒性化合物の複合体もミセル分散体に処方され得る。

上記ミノキシジル組成物は、噴霧または外用薬の形態のいずれかで投与され得る 。便利な噴霧処方物には、クロロフルオロカーボン噴霧溶媒中に分散したミノキ シジル／エステル複合体が包含される。ｐｃのようなリン脂質は、薬剤が溶媒中 で単分子分散を達成するように添加され得る。ミノキシジルの噴霧処方物は、目 的とする局所的な領域に向けて噴霧され。

（溶媒が蒸発することによって）皮膚上に非結晶性ミキシジル組成物が残る。

クリーム状や軟膏状の処方物では、上記のミノキシジル組成物は、懸濁されたリ ポソーム粒子または脂質−エマルジョン粒子の存在下または非存在下で、水性媒 体中に非結晶形態で分散している。上記処方物は、典型的には、１〜６％のミノ キシジルと、少なくとも等モル量の両親媒性化合物と、約６０〜９０％の間の水 とを含有する。リポソーム処方物では、小胞形成脂質は脂質とミノキシジルとの 重量比が約１：１と４：１との間で存在する。ここで、薬剤に対する脂質の割合 が高いほど、ミノキシジルの経皮吸収は減少する。

より一般的には、上記組成物には次のような非結晶性ミノキシジル組成物が包含 される。この非結晶性ミノキシジル組成物において、ミノキシジルは、（ａ）約 １〜６％の重量濃度で存在し；（ｂ）ｐ）ｉ値が約５より小さい両親媒性化合物 と複合体を形成しく両親媒性化合物とミノキシジルとのモル比は少なくとも約１ ：１である）；（Ｃ）水性または脂質親和性の溶媒担体中に分散しており；そし て（ｄ）皮膚に塗布後、少なくとも数時間は非結晶形のままで存在する。両親媒 性化合物は、薬剤の経皮的吸収を促進するものが好ましい。

さらに本発明の一部を形成するのは、皮膚への塗布後、少なくとも数時間は非結 晶の形態のままで存在する実質的に非結晶の形態でミノキシジルを局所的に投与 する方法である。

この方法は、　ｐＫ値が約５より小さい両親媒性化合物とミノキシジルとの複合 体を形成する工程を包含する。この両親媒性化合物は、脂質親和性の単一鎖部分 と、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネートの遊離酸から選 択される極性の頭部を有する。特定の処方物および上記の複合体を皮膚に投与す る方法は、上に述べたとおりである。

本発明のこれらの目的および他の目的そして特徴は、以下に述べる発明の詳細な 説明を添付の図面と共に読むと、より一層明らかとなる。

４．１Ｕη眠肌 第１図は、ミノキシジルの分子構造（Ｉａ）、およびいくつかの両親媒性化合物 （ｌｂ−１ｈ）　（これらは水性および親脂性溶媒。

そして脂質体中へのミノキシジルの可溶化を促進し、薬物の経皮吸収性を高める ）の構造を示す。

第２図は、ミノキシジル吸収の可溶化を促進するが、薬物の皮膚透過性を高めな い、い（つかの両親媒性化合物の分子構造を示す。

第３図は、２０％ラウレススルホスクシネート混合物における。　ＰＨに対する ミノキシジル溶解度の変化を示すプロットである。

第４図は、　ｐＨ５，０の混合物におけるラウレススルホスクシネートの濃度増 加に伴うミノキシジル溶解度の増加を示すプロットである。

第５図は、２４時間にわたる経皮吸収曲線を示す〔対照（白抜キ四角）、５％ミ ノキシジル／スルホスクシネート（白抜きひし形）、２％ミノキシジル／スルホ スクシネート（×印）。

２％ミノキシジル／タウロコール酸塩（白抜き三角）〕。

第６図は、経皮吸収量曲線を示す〔対照（白抜き四角）。

１％ミノキシジル／リン酸モノエステル組成物（×印）〕。

第７図は、ラウリルスルホスクシネート／ＰＣリポソーム組放物の経皮吸収曲線 を示す〔２％ミノキシジルを含有（×印）。

５％ミノキシジルを含有する（白抜きひし形）、１％ミノキシジル／コレステロ ールｇ酸塩組成物（白抜き三角）、対照組成物（白抜き四角）〕。

第８図は、下記の処方物の経皮吸収曲線を示す〔２％ミノキシジル／オレアミド −ＰＥＧ−２／ＰＣリポソーム処方物（白抜きひし形）、２％ラウリルスルホス クシネート／ＰＣリポソーム（×印）、および対照処方物（白抜き四角）〕。

第９図は９次の各処方物の経皮吸収曲線を示す〔２％ミノキシジル／　１ｙｓｏ ＰＡ　／　ＰＡ組成物（×印）、２％ミノキシジル／ＰＡ組成物（白抜きひし形 ）、および対照処方物（白抜き四角）〕。

（以下余白） 光泗歪１０１ｖ【■ ■、　　委　　のミノキシジル 本発明のミノキシジル組成物は５両親媒性化合物の遊離酸とミノキシジルとの複 合体を形成することによって調製される。両親媒性化合物は、水性および脂質親 和性の両方の溶媒中でミノキシジルを可溶化するように作用する。好適な化合物 は、さらに、経皮的な薬剤の吸収を高める。この節では。

本発明に用いられる両親媒性化合物、ならびに軟膏状やクリーム状の処方物に通 した水溶性ミノキシジル組成物の調製方法について説明する。

Ａ、且■媒性止金租 第１図はミノキシジルの分子構造を示す（１ａ）。ピペリジニルピリミジンジア ミン化合物は、アルコールには比較的可溶であるが、水にはあまり溶解せず（約 ０．２〜０．３％）、特にクロロホルムには不溶である。

この図には、さらに、いくつかの特定の種類および一般的な種類の両親媒性化合 物の分子構造が示されている。これらの両親媒性化合物は、水性および脂質親和 性の両方の溶媒における薬物の可溶化を促進し、そして本発明の重要な特徴によ り、経皮的な薬剤の吸収を高める。この部類に属する両親媒性化合物は、（ａ） 脂質親和性の単一鎖部分と、スルフェート。

スルホネート、ホスフェート、またはホスホネートの遊離酸から選択される極性 基を持つ頭部とによって特徴付けられる。

この化合物のｐＫ値は高々約５．０である。この図には９次のような化合物例が 示されている：ラウレススルホスクシネートヘミエステル（１ｂ）およびラウリ ルスルホスクシネート（ｌｃ）　（スルホスクシネートヘミエステル類の代表例 〕　；リゾホスファチジン酸（１ｄ）およびモノアルキルホスフェートエステル 類（例えば、　Ｃｒｏｄａｆｏｓ”Ｎ５（ｌｅ））　　；モノアルキルホスホネ ート１（Ｉｆ）　；モノアルキルスルフェートエステル１（Ｉｇ）；モノアルキ ルスルホネート類（ｌｈ）　；およびオレアミド−ＰＥＧ−２−スルホスクシネ ート（ｌｉ）　［アミド結合した両親媒性化合物の代表例〕。

第１図に示される化合物から明らかなように、脂質親和性の鎖部分は、純粋な炭 化水素鎖であるか、あるいはエーテル結合または他の鎖結合（例えば、内部エス テル結合または内部アミド結合）を有し得る。これらの鎖、すなわち脂質親和性 鎖は、好ましくは少なくとも約６〜８個の炭素原子を有し。

典型的には少なくとも約１２個の原子からなる長さを有する。

これらの鎖は、第１図に示された種々の化合物のように、エステル、エーテル、 チオエーテル、アミド、または他の安定な結合を介して、無機酸からなる頭部の 基に結合され得る。

ここで、調べられた両親媒性化合物の第２の部類は、水性媒体にミノキシジルを 溶解できるが、ミノキシジルの経皮的吸収を高めることができない。この部類に 属するいくつかの化合物は、酸性の小胞形成脂質であって、典型的には帯電した ホスフェートまたはスルフェートの遊離酸からなる頭部の基を有し、　ｐＫ値が 約５より小さく、そしてジアシル、ジアルキル、またはステロールの脂質親和性 部分を有する。化合物例としては、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）　、ホ スファチジルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジン酸（ＰＡ）のような 負に帯電したリン脂質類；セチルホスフェートのようなジアルキルホスフェート 化合物類；そしてコレステロールスルフェートおよびタウロコール酸のようなス テロール無鶴酸；の遊離酸形態のものが挙げられる。他のホスフェート、ホスホ ネート、スルフェート、およびスルホネート脂質（エステル結合、エーテル結合 、またはアミド結合を介して、２つまたはそれ以上の脂質親和性鎖または１つの ステロール基を有する）も、この一般的な部類に属する。この部類の代表例を第 ２図に示す。これらは、タウロコール酸（２ａ）　、　コレステロールスルフェ ート（２ｂ）　、ホスファチジン酸（２ｃ）　、およびホスファチシックグリセ ロール（２ｄ）である。

Ｂ、ミノキシジル　　　の８゜′１ 両親媒性化合物の主要な性質によって１両親媒性化合物によるミノキシジルの最 適な可溶化は、約５またはそれ以下ＯｐＨ値で起こる。このようなｐ）Ｉ値では 、この化合物の大部分は遊離酸の形態で存在している。ミノキシジルの溶解度の ｐＨ依存性は、ラウリスルホスクシネート（第２図ａの化合物）の２０重景％溶 液の場合について、第３図に示されている。ｐＨ値が７．０と約５．０との間で は、ミノキシジルの溶解度は約１．５％からほぼ５％まで増大する。ｐＨ値が約 ４．５を下まわると。

はとんど改善がみられない。たいていの目的では、ｐＨ値は約５が好ましい。こ のｐＨ値では、良好な溶解度が得られ、生理学的なｐＨ値を下まわると起こり得 る皮膚の刺激が最小限に抑えられるからである。

上記の組成物を調製する好ましい方法では９両親媒性化合物の一部が遊離酸の形 態に変換され２次いで所望のｐＨ値（例えば、　ｐＨ５，０）まで、この化合物 の金属塩形態のものを用いて「滴定」される。この手順は実施例１で説明されて いる。

実施例１では、最終的なｐＨ値が５である２０重量％ラウレススルホスクシネー ト溶液の調製について述べる。ここでは、この化合物のニナトリウム塩を、カチ オン交換樹脂に通過させることによって遊離酸に変換する。この遊離酸をニナト リウム塩と約１：３の割合で混合すると、ミノキシジルの可溶化に適したｐＨ５ ，０の溶液が得られる。遊離酸成分および塩成分が１選択されたｐＨ値で、この 溶液を効果的に緩衝し、さらに緩衝成分を必要としないことは明らかである。

あるいは、この化合物を遊離酸の形態に変換するか、あるいは遊離酸の形態で供 給し９次いで適当な塩基（例えば、　Ｎａ０Ｈ）を用いて１選択されたｐＨ値に 調節してもよい。別の手順では。

両親媒性化合物を含有する分散体が、ミノキシジルと複合体を形成する前に、典 型的にはｐＨ１〜２にまで酸性化される。

所望の複合体を形成した後、この分散体は、適当なｐＨ値（典型的には、ｐＨ４ 〜６）にまで逆滴定される。

水性処方物におけるミノキシジルの最適な可溶化には、ミノキシジルに対する両 親媒性化合物のモル濃度が少なくとも約１：１であることが必要であり、１：１ と１：５との間のモル比が典型的である。第４図は、　ｐＨ５，０の水溶液中に おける両親媒性化合物の濃度が増大するにつれて、ミノキシジルの溶解度が増大 することを示している。

この図かられかるように、約５重量％までのミノキシジル溶解度は両親媒性化合 物の最大濃度で達成された。

ミノキシジル組成物は、好ましくは、上記のように所望のｐＨ値および両親媒性 化合物濃度で調製された両親媒性化合物の水溶液に乾燥したミノキシジルを添加 することによって形成される。典型的には、この溶液を約５０’Ｃにまで温め、 撹拌しながらミノキシジルを徐々に添加する。ミノキシジルが完全に溶解したら 、この溶液を冷却し、必要であればｐＨを調整する。一般的な方法は以下の実施 例に示されている：ラウレススルホスクシネート／ミノキシジル組成物の調製に 関しては実施例１および２　；　Ｃｒｏｄａｆｏｓ”／ミノキシジル組成物の調 製に関しては実施例５：そして、タウロコール酸／ミノキシジル組成物の調製に 関しては実施例６に示されている。これらの組成物は、すべて透明な水溶液とな った。

上述したように１本発明の組成物は、実質的に非結晶性または単分子分散あるい は溶解した形態のミノキシジルを含有する。これらの用語は、ここでは、ミノキ シジル組成物が結晶性のミノキシジルを実質的に有さないことを示すように定義 される。このことは１例えば偏光顕微鏡で調べることによって判断される。ミノ キシジルは、ミクロ分散体（例えば。

ミセルまたはミクロエマルジョンの形）で存在するか、および／または薬剤／両 親媒性化合物の二成分からなる溶解性分子複合体として存在し得ることは明らか である。従って、この組成物を調製する際には、薬剤が完全に可溶化しているこ とは、結晶または微結晶の形の薬剤が存在しないことから判断される。

上記組成物は、可溶性成分または懸濁成分をさらに含有する。この追加成分には １例えば、金属キレート化剤、保存剤。

および／または局所的に投与される軟膏状やクリーム状の処方物を処方するのに 用いられるような従来の脂質、乳化剤。

またはゲル化剤がある。金属キレート化剤の例としては、　ＥＤＴＡおよびＤＴ ＰＡが挙げられる。保存剤の例としては、プロピルパラベンバラベンおよびメチ ルパラベンパラベンが挙げられる。クリーム状や軟膏状の組成物を処方するのに 適した薬剤は周知のとおりである。

ミノキシジルを局所的に投与するための水性組成物の使用。

および各部類の両親媒性化合物を含有する組成物の経皮的吸収性については、以 下の第■節で考察する。

■、ｂ　　　　　２”＝女　のミノ七ＺＺ三枇戊立本発明の他の重要な局面によ れば、水性媒体における薬剤の可溶化を促進する上記の両親媒性化合物は、他の 方法では事実上薬剤が溶解しない脂質親和性溶媒（例えば、クロロホルム）にお いても可溶化を促進する。

脂質親和性溶媒中のミノキシジル組成物を調製するのに用いられる両親媒性化合 物は、上述のように、遊離形で供給されるか、あるいはカチオン交換樹脂で処理 することによって遊離酸に変換され得る。しかしながら、典型的に、この化合物 が塩の形で供給される場合には、実施例７で詳述されるＢｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ 抽出法のように、酸性化された二相抽出混合物の有機溶媒相中へ溶媒抽出するこ とによって、この化合物は最も都合よく遊離酸に変換される。この実施例では９ 両親媒性化合物を、酸性化されたクロロホルム／メタノール／水混合物中で振盪 し、下層のクロロホルム相から遊離酸の形態で抽出する。　脂質親和性溶媒中に 両親媒性化合物を遊離酸の形態で（例えば、　Ｂｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ抽出法で 得られた下相抽出物のように）含有する溶液を、乾燥したミノキシジルと混合す ることにより、溶媒中にミノキシジルの非結晶性分散体が形成される。多くの両 親媒性化合物（例えば、実施例７〜１１で説明する化合物）について、凝集しな い形態で薬剤を分散させるには、実施例７〜９で説明されるように小胞形成脂質 （例えば、　ＰＣ）を添加するか、あるいは実施例１０および１１で説明される ようなエマルジョン形成剤を添加することが必要である。また、この組成物が、 以下の第■節で説明されるように２分子的に分散したミノキシジルのリポソーム またはエマルジョンを形成するのに用いられる場合には、小胞形成脂質またはエ マルジョン形成脂質が溶液に添加される。両親媒性化合物を含有する脂質親和性 溶媒におけるミノキシジルの可溶化は、補助溶媒（例えば、アルコールまたはグ リコール）を、脂質親和性溶媒中のミノキシジルと両親媒性化合物との混合物に 添加することによって達成され得る。

ミノキシジル／脂質親和性溶媒の混合物を投与するある方法は、自動促進式の噴 霧器システムから噴霧形態で薬剤を供給することである。この場合、ミノキシジ ルと９両親媒性化合物と、そして必要であれば、小胞形成剤またはエマルジョン 形成剤とが、フレオン、すなわちクロロフルオロカーボン溶媒に溶解される。数 種類のフルオロクロロカーボン噴ＦＩ　Ｒ媒が、用いられるか、あるいは自給式 の噴霧装置に対して提案されている。代表的な溶媒例としては、　「フルオン１ １」（ＣＣ１３Ｆ）、　　ｒフレオン１２Ｊ　（ＣＣＩ、Ｆ、）、　　ｒフレオ ン２２Ｊ　（ＣＨＣｌｈ）。

「フレオン１１３Ｊ　（ＣＣＩ□ＦＣＣ１ｈ）、　　’フレオン１１４Ｊ　（Ｃ ＣＩＦｚＣＣｌｈ）。

および［フレオン１１５Ｊ　（ＣＣＩＦｚＣｈ）が挙げられる。これらは。

メチル基およびエチル基を他のフルオロクロロ基で置換した化合物と同様である 。

噴射剤中に分散した。ある測定量の噴霧乾燥ミノキシジルを供給するために、噴 射剤溶液は、従来の加圧推進型の噴霧装置内に装填される。この噴霧システムで は、溶液成分を噴射溶媒中で長期間にわたって保存する必要があるので、このシ ステムにおける脂質成分は、保存に対する安定性に関して選択されるべきであり ９例えば２部分的または全体的に飽和した両親媒性成分および小胞形成脂質成分 が使用される。

使用に際しては、自動推進式の噴霧装置により、可溶化されたミノキシジルの噴 霧微粒子が形成され、処置すべき皮膚領域へ向けて噴霧される。噴霧粒子は、初 めは、噴射溶媒中に分散した９両親媒性化合物と複合体を形成したミノキシジル と、存在するならば、添加された相溶化剤とを含有する。

噴霧粒子が空気中に噴出されると、溶媒が急速に蒸発することにより、非結晶性 のミノキシジル粒子が得られ、この非結晶性のミノキシジル粒子は、噴霧された 皮Ｊｆ　’ｐＭ域を実質的に被う薬剤粒子層を形成する。

■、′　　　　のミノキシジル 本発明の他の局面によれば、ミノキシジル組成物は、脂質エマルジョン粒子およ びリポソームの両方に非結晶形で封入され得る。このことは、薬剤の局所的な投 与に対して付加的、　　な利点を与える。これらの利点の１つは、リポソームの 場合に、適当な小胞形成脂質を選択することにより、この組成物からの薬剤放出 速度を変化させ得ることである。脂質粒子の薬剤装填容量が大きいという利点も ある。リポソームおよびエマルジョン粒子は、いずれも９局所的に投与される軟 膏状やクリーム状の処方物と適合性がある。そして、実際、加湿剤として、よ（ スキンクリームに添加されている。リポソームは、自動推進式の噴霧システムに よる使用にも適合し、高濃度の非結晶性ミノキシジル組成物の便利な供給方法を 与える。

まず、非結晶性ミノキシジルリポソームの調製について考察すると、小胞形成脂 質は、好ましくは中性のリン脂質（例えば、ｐｃ）であり、負に帯電したリン脂 質をも包含する。このようなリン脂質としては１例えば、　ＰＧ、ホスファチジ ルイノシトール（ＰＩ）、およびホスファチジルセリン（ＰＳ）が挙げられ、こ れらのリン脂質は組成物中で負に帯電した両親媒性化合物として作用し得る。し かしながら、上で述べた理由により１組成物に用いられる両親媒性化合物は、好 ましくは、それ自体では水和によって脂質二重層の小胞を形成しない種類の単一 鎖無機酸化合物である。他のリポソーム脂質（例えば。

コレステロール）も包含され得る。

本発明に対して行われた研究によると、ミノキシジルの経皮的吸収は、リポソー ム膜の流動性に影響を与える因子（例えば、リン脂質アシル鎖の飽和度）によっ て変化させることができる。

一般に、経皮的吸収は、非結晶性組成物をリポソーム中に封入することによって 減少する。薬剤の吸収速度に重要な他の因子は、ミノキシジルに対する小胞形成 脂質の割合である。

ミノキシジルに対するリン脂質の好ましいＮ量比は、約１：ｌ（比較的高い経皮 的吸収を与える）と、約４：１（経皮的吸収が非常に低くなる）との間である。

非結晶性のリポソーム組成物は、従来のリポソーム調製方法の変形である種々の 方法によって形成することができる。

例えば、脂質の水和によってリポソームを調製するには、ミノキシジル、両親媒 性化合物、およびｐｃを含有する脂質溶液を、上述のように、調製する。すなわ ち、遊離酸の形態で存在する両親媒性化合物の下相溶液中に脂質とミノキシジル とを溶解させることによって調製する。ミノキシジル、両親媒性化合物、および 脂質を含有する得られた溶液を、薄膜になるように乾燥し２次いで適当な水性緩 衝液で水和させる。この水和方法については、以下の実施例７〜９で説明されて いる。あるいは、小胞形成脂質のみの膜を、第１節におけるように形成された非 結晶性ミノキシジル組成物の溶液によって水和させることができる。

リポソーム組成物を形成するある好ましい方法には、新規な脂質注入法が用いら れている。この脂質注入法は、同一出願人による特許出願「高カプセル化リポソ ーム加工方法」　（１９８６年９月１８日付で出願、出願番号箱９０８．７６５ 号）および「高濃度リポソーム加工方法Ｊ　　（１９８６年９月１８日付で出願 、出願番号箱９０９．１２２号）に記述されている。この方法では、ミノキシジ ル、両親媒性化合物、および小胞形成脂質を好ましくはクロロフルオロカーボン 溶媒中に含む溶液が、第■節で述べたように調製される。この溶液は、リポソー ムが形成される選択的な温度および圧力の条件下で水性媒体中に注入される。こ の方法の重要な特徴によると、リポソームのサイジングを同時に行うか、あるい は行わずに、濃厚なペースト状の濃度を有するリポソーム組成物が形成されるま で、溶媒注入が続けられ得る。ペースト状の組成物は、ミノキシジルの高い装填 容量を有しており、さらに加工することなく、クリームまたは軟膏として適する 。

二のリポソーム組成物も、自動推進噴霧装置からの乾燥した粒状の形態で移送さ れ得る。ここでは、上記方法により形成されたリポソームは、噴霧乾燥によって 乾燥され、そしてクロロフルオロカーボン噴射溶媒中に懸濁される。リポソーム を噴霧乾燥する方法、およびいくつかのフレオン噴射剤の中で安定なリポソーム 粒子懸濁液を形成する方法は、　１９８７年２月２日に出願された本出願人によ る米国特許出＠ｒ吸入のためのリポソームｊに記載されている。そして同様の方 法が。

本発明のリポソーム組成物に通用できる。ここで引用された特許出願を支持して 行なわれた研究においては、いく種類かのフレオン噴射剤を用いて噴霧乾燥され たリポソームの安定性および寸法特性を調べている。良好なリポソーム安定性が 。

リポソームの顕微鏡検査、およびカプセル化された物質の保持を測定することに よって、フレオン１２．１１３．１１４．１１５について認められた。

噴射溶媒中の乾燥されたミノキシジルリポソームの懸濁物は、従来の圧力噴霧装 置から噴霧形態で、かつ計量された投与量で投与され得る。上記噴霧装置は、ミ ノキシジル／両親媒性物質成分のフレオン分散溶液の移送に上記で用いられたよ うな装置である。

非結晶の脂質エマルジョン組成物を生産するための方法は。

本発明によれば、標準の調製方法に同様に従うことができ。

これにミノキシジルの可溶化に必要な両親媒性の化合物を包含するような変更が 加えられる。実施例１０ＡおよびＩＯＢは。

それぞれ溶解性（ｌｙｓｏ；リソ）　ＰＡ／ＰＡのエマルジョンおよびＰＡのみ のＴｗｅｅｎ７２０”中のエマルジョンを形成する方法を示している。簡潔に述 べれば、　　１ｙｓｏ　ＰＡ／ＰＡ混合物またはＰＡのみの遊離酸の形態を含む Ｂｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ溶媒抽出物がミノキシジルに添加され、この脂質溶液が 乾燥されて薄膜となる。３０％Ｔｗｅｅｎ−２０ＴＭを含有する水性緩衝液を用 いた脂質膜の水和によって、水性の非結晶エマルジョンが生じた。

本発明のミノキシジル組成物もまた。安定なマイクロエマルジョン、つまり透明 で熱力学的に安定なエマルジョンとして形成され得る。典型的には、マイクロエ マルジョンは、従来の界面活性剤と油相成分とからなる油中水型のマイクロエマ ルジョンをまず調製し、そしてミノキシジル可溶化に必要な両親媒性化合物を調 製することによって形成される。これは、従来の方法によって行なわれる０例え ば、油相と、界面活性剤と両親媒性化合物とを適当な温度１例えば、６０°Ｃで 攪拌しながら結合させることによりて行なわれる。この混合物が透明になったら 酸性としくもしそれが酸性型でないならば）混合物が再び透明になるまで攪拌し ながらミノキシジルをゆっくりと加える。最終的に透明になったマイクロエマル ジョンは２分散状態を不安定にすることな（ｐＨ５，０に調整され得る。実施例 １１Ａは、この一般的な方法にしたがって形成された４％の油中水型マイクロエ マルジョンを記載している。

水中油型マイクロエマルジョンは、上記マイクロエマルジョンに所望のミノキシ ジル濃度に到達するまで水を滴下して加えることによって、たやすく形成され得 る。この方法は。

下記の実施例１１Ｂに示されていて、そこでは２％ミノキシジル水中油型エマル ジョンの調製が説明されている。水中油型エマルジョンもまた。ミノキシジルを 添加する前に形成されたマイクロエマルジョンに包含される水の濃度を増大させ ることによって直接調製され得る。

あるいは、このエマルジョンは、典型的投与のため、ｅＡ縮された。粘稠な、ま たはペースト状の形態で処方される。これにより、リポソーム処方物において有 効に高負荷がなされるという同様の長所が与えられる。あるいは、このエルマジ ョン組成物は、フレオン溶媒中にミノキシジル／両親媒性物質／エマルジョン脂 質成分を溶解し、上記のように、噴霧形態でその成分を移送することによって、 自動推進装置で製造され得る。非結晶のミノキシジル／脂質粒子は、噴射溶媒が 速やかに蒸発する間に形成される。

■、有用性 Ａ、履皮亘双逢ユ 本発明にしたがって調製されたいくつかの代表的なミノキシジル組成物の経皮吸 収特性が、実施例１２で一般的に概略を述べたように、調べられた。簡単に述べ れば９分離された皮膚試験片が経皮セルの上側および下側のチェンバーの間にシ ールされ９選択された組成物（放射標識されたミノキシジルが加えられている） の一部が、該皮膚試験片の上側表面に接触する。下側のチェンバーには、リザー バー緩衝液が入っており、このリザーバー緩衝液は、皮膚の下側表面と接触して いて、かつ定速ポンプによって下側のチェンバーを通って循環している。薬物は 、皮膚試験片を透過するので、下側のりデーバーに捕捉され、このチェツバ−か らポンプアウトされ。

シンチレーシジンカウターの分析バイアルに送り込まれる。

経皮吸収量（薬物透過量）は代表的には、２４時間の間にわたって測定される。

いくつかの組成物調製の研究が、実施例１．２および５〜１１で詳しく説明され ている。この研究に用いられた対照用の薬物組成物は、エタノール／ポリプロピ レングリコール／水溶媒中の２％ミノキシジル組成物である。この対照処方物の ２４時間の間における経皮吸収量は、第５図における白抜き四角で示される。２ ４時間の間に皮膚を透過して蓄積された薬物の量は、皮膚に付与した全処方量の 約１％よりも少ない。

この図にはさらに、可溶性の２％ミノキシジル／ラウレススルホスクシネート組 成物（×印）、および可溶性の５％ミノキシジルラウレススルホスクシネート組 成物（白抜きひし形）についての経皮吸収曲線が示されている。図かられかるよ うに、可溶性ラウレススルホスクシネート組成物は両方とも、対照組成物よりも 高い経皮透過比率を与えた（　１　ｃｉあたりの皮膚を透過する薬物量（μｇ） で示される）。２％組成物について蓄積された薬物の全透過量は、皮膚に付与さ れた量の約６％である。

興味のあることには、２％ラウレススルホスクシネート組酸物は、ラウリスルホ スクシネートを約８重量％含有していて、これ嘴、５％組成物より有意に高い経 皮吸収性を与えた。５％組成物は１両親媒性物質を約２５重量％含有している。

この結果は、５％組成物の粘性が高いため、および／または界面活性剤と皮膚と の間の相互作用（これは、２％組成物の場合よりもより小さく抑制する）のため である。

第５図にもまた。可溶性２％ミノキシジル／タウロコール酸組成物の経皮吸収性 が示されている（白抜き三角印）。タウロコール酸は、たとえそれが水性処方物 における薬物の可溶化に効果的であっても、皮膚を通してのミノキシジルの吸収 を促進しないことは明らかである。

第６図には同様の経皮吸収性のデータが示されており、ここでは２本発明にした がって調製されたミノキシジル／ｃｒｏｆａｄｏｓ組成物と上記対照組成物とを 比較している。約７００μｇ／ｄの組成物についての経皮吸収量は、２％ラウレ ススルホスクシネート組成物の吸収量の３倍近くであり、そして対照物質の吸収 量の約３５倍であった。２４時間の間に皮膚を透過した薬物物質の総量は添加総 量の約３５％である。

リポソームおよびエマルジョン組成物のいくつかについても経皮吸収特性を調べ 、上記のミノキシジル対照組成物と比較した。第７図には、実施例７におけるよ うに形成された２％（×印）および５％（白抜きひし形）のミノキシジル／ラウ リルスルホスクシネート／ＰＣリポソーム懸濁液の経皮吸収曲線が示されている 。このデータは、対照処方物（白抜き四角）と比較したときの、高められた経皮 吸収量を示している。

可溶性のラウレススルホネート組成物について観察された結果に対して２組成物 中の割合が高い程（５％ミノキシジル）。

より大きな経皮吸収量を与えることがわかる。両方のリポソームの処方物は、２ ４時間のテスト期間中合計で約５％の薬物を透過させた。最も良好なリポソーム の処方物は、最良のラウリスルホスクシネート組成物（薬物約２４０μｓ／ａｆ ｉ）よりも高い薬物透過量（薬物約３５０μｇ／ｃ１ｆｌ）を与えたことをも示 す。

この図は、１％ミノキシジル／コレステロール硫酸塩／ＰＣリポソーム組成物の 経皮吸収性を示す。このように、この組成物は、コレステロール硫酸塩をラウリ ルスルホスクシネートの代わりに置き換えたことを論じたときに用いられた組成 物とは異なっている。図かられかるように、２４時間のテスト期間中に実質的に ミノキシジルの経皮吸収は全くおこらなかった。

第８図においては、約２％のミノキシジル／ラウリルスルホスクシネート／ＰＣ リポソーム（×印）の経皮吸収性を２％のミノキシジル／オレアミドＰＥＧ−２ スルホスクシネート／ＰＣリポソーム（白抜きひし形）の経皮吸収性と比較して いる。

この図から明らかなように、後者の組成物は、２％あるいは５％のミノキシジル ／ラウリルスルホスフシネ−）　／ＰＣリポソーム組成物のいずれよりも実質的 に高い経皮吸収量を与えた。

最後に、第９図は、２％ミノキシジルから形成された懸濁液と、　１ｙｓｏＰＡ ／ＰＡ　（Ｘ印）あるいはＰＡのみ（白抜きひし形）のいずれかから形成された 懸濁液との、経皮吸収曲線を示している。これらの懸濁液はそれぞれ実施例１０ および１１の調製方法に基づいて調製された。対照組成物は、白抜き四角によっ て示されている。ＰＡのみでは、薬物吸収量は、非常に低い。

これに対して、　１ｙｓｏＰＡの添加を行なうと、摂取量が対照レベルより上に 少し高められる。

全体としてこれらのデータを考慮すると、高められた経皮吸収性が各々の組成物 について得られることがわかる。ここで、ミノキシジルを可溶化するために用い られた両親媒性化合物は、親脂性単鎖およびスルホスクシネート（硫酸塩）。

ホスホネート、またはホスフェート極性頭部を有する。両親媒性物質の親脂性部 分が、ステロールであるのか、あるいは。

１個を超える親脂性単鎖を有するかのいずれかであるようなすべての場合におい て、経皮吸収量は厳しく制限された。

Ｂ、ゑｌ股亙 本発明の組成物は、典型的には、水をベースとしたクリーム、軟膏またはゲルの 形態で投与され得る。水をベースとした組成物を皮膚に適用する際に、いくつか のファクターが。

影響を与える。非結晶の形で５％またはそれ以上に至るまで薬物を高負荷するこ とが可能であり、この薬物は、投与後数時間あるいはそれ以上に至るまで非結晶 の状態で存在する。

この理由は、溶媒蒸発が比較的ゆっくりなため、薬物を結晶化させることなく蒸 発することができるためである。この組成物は、はとんどあるいは全くアルコー ルを含有していないので、刺激を与えることなく付与することができる。

薬物は３選択された両親媒性物質の効果により皮膚を通して効果的に吸収される 。薬物または両親媒性物質の濃度を変えることによって、そして、異なる両親媒 性化合物の種類を選択することによって９種々の吸収速度が達成され得る。

水をベースとした組成物には、その中に薬物を非結晶の形態で捕捉することの可 能なリポソームまたは脂質エマルジョン粒子がさらに含有され得る。ある態様に おいては、濃縮された所望のクリームまたは軟膏濃度を有するリポソーム組成物 が、新規な溶媒注入システムを使用して処方され得る。リポソーム処方物は、高 負荷とすることができ、薬物の吸収速度は、脂質組成、および脂質と薬剤との相 対モル量の選択によって変化させることができる。この脂質処方物も、また典型 的脂質処方物の加湿による既知の効果を有することが期待される。

他の実施態様においては、その組成物は、噴霧形態における移送に用いられるク ロロフルオロカーボン溶媒中で分散される。この噴霧形態は、水をベースとした 処方物の多くの長所（高い薬物負荷および高められた薬物吸収）を有している。

さらに、この噴霧組成物は、より簡便な方法により、処置された頭皮部位に、髪 をかたまりにまとめることなく付与することができるという利点を有する。

下記実施例は２本発明の種々の実施態様に従って非品性ミノキシジル組成物を製 造する方法を例示し、各種組成物の経皮透過特性を比較するものである。実施例 は９本発明の例示を目的とするもので１本発明の範囲を限定するものではない。

凰粁 ジナトリウムラウレススルホスクシネートは、　５ｈｅｒｅｘ社（米国、カリフ ォルニア州、ダブリン）から商品名　ＶａｒｓｕｌｆＳＢＦＡ−３０Ｊで提供さ れているもの、またはＭｏｎａ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（米国、ニューシャー シー州、バターソン）から商品名「ＬＥＯ−４０Ｊで提供されているものを入手 した。またジナトリウムラウリルスルホスクシネートはＭｏｎａ　１ｎｄｕｓｔ ｒｉｅｓ社から；カタウロコール酸のニナトリウム塩はＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ ｃａ１社（米国、ミズーリ州、セントルイス）からニオレアミドポリエチレング リコール−２スルホスクシネートおよびそのニナトリウム塩はＭｏｎａ　Ｉｎｄ ｕｓｔｒｉｅｓ社から、クロダフオスＴＭ　Ｎ３酸（オレス３ホスフェート）は Ｃｒｏｄａ社（米国、カリフォルニア州。

フラートン）から；ホスファチジン酸（ＰＡ）はＡｖａｎｔｉＰｏｌａｒＬｉｐ ｉｄｓ社（米国、アラバマ州、バーミンガム）から；トゥイーンー〇はＪ、Ｔ、 Ｂａｋｅｒ社（米国、ニューシャーシー州、フィリップスバーグ）から；および 硫酸コレステロールはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａ１社からそれぞれ入手した。ミ ノキシジル（米国薬局方）はＵｐｊｏｈｎ社（米国、ミシガン州、カラマゾー） から入手した。メチルパラベンとプロピルパラベンはＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ ａ１社から；ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）はＡｌｄｒｉｃｈ社 （米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー）から；部分水素他罪ホスファチジ ルコリン（ｐｃ）はアサヒ社（日本、東京）から；ＭＥＳ（モルホリノエタンス ルホン酸）はＳｉｇｍａ社からそれぞれ入手した。ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カチオン交 換樹脂はＢｉｏ−Ｒａｄ社（米国、ニューヨーク州、ロックビルセンター）から 提供された。ポリエトキシル（ＣＩｌ〜Ｃ０゜）化されたグリセリド類〔ラブロ ゾル（ＬａｂｒｏｓｏｌＴＭ）　）ステアリン酸のステアリルアルアルコールエ ステル（ｉｓｏｓｔｅａｒａｔｅ　Ｄ’　１ｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ　）および ポリグリセロールイソステアレート（ｐｌｕｒｏｌ　１ｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ ）はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社丁Ｍ（米国、ニューヨーク州、エルムスフォード） より入手した。

災旌拠よ ５％ミノキシジル　ラウレススルホスクシネートＡ、ジナトリウムラウレススル ホスクシネートからの遊離酸（ラウレススルホコハク酸）の調製。

２５０　Ｊｌｌｉ！の蒸留水を７５０　ｄのジナトリウムラウレススルホスクシ ネートの４０％（ｗｔ／νｏｌ）溶液に加えて１！０３０％溶液を調製した。こ の溶液を、水素イオン形態に変換したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８力チオン交換樹脂約２７ ０ｇを充填して調製しておいたカラムを通過させた。溶出液のｐＨが１．３まで 低下した後、単一の画分として溶出液を回収した。この溶出液は、遊離酸のラウ リルスルホコハク酸であった。

Ｂ、ミノキシジルのへミニステルスルホスクシネートとの錯体形成。

８００−の上記ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８溶出液を、　２４００ｄのジナトリウムラウレ ススルホスクシネートの３０％（−ｔ／νｏｌＨ８液と混合した。

得られた溶液を約５０°Ｃに加熱し、　１９２　ｇのミノキシジルを攪拌しなが ら徐々に添加した。ミノキシジルが完全に溶解した後、得られた溶液を室温まで 冷却し、　ｐＨを５．０±０．１に調節した。体積を３，８４０　ｄにするのに 充分な蒸留水を添加して。

偏光顕微鏡で判定した結果（６３０倍）、微結晶が存在しない。

透明な５％ミノキシジル／２５％界面活性剤溶液を得た。

最終分散液のｐ）ｌは、ラウレススルホコハク酸とジナトリウムラウレススルホ スクシネートとの比を変えることによって変化させることができる。上記の比が １：３の場合、ミノキシジル溶解後、　ｐＨは約４．７±０．２であった。

災施五主 ２０ｏミノキシジルーウレススルホスクシネートの以下のことを変更したこと以 外、実施例１とほぼ同様にして、可溶化されたミノキシジルの２％分散液と、ラ ウレススルホスクシネートの遊離酸とを調製した：　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カラムは １００　ｇの樹脂で調製した。２５０　ｄの４０％（ｗｔ／ｖｏｌ　）のジナト リウムラウレススルホスクシネートに、　２５０　ｄの蒸留水を加えることによ って、２０％（ｗｔ／ｖｏｌ　）界面活性剤に希釈した。

この溶液を、上記のＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カチオン交換樹脂カラムと遊離酸の溶出液 コレクターに通過させた。４００ｄの遊離酸溶液を。

１．２００　ｍの２０％ジナトリウムラウレススルホスクシネートおよび２．０ ２の蒸留水とを混合した。得られた混合物を５０°Ｃに加熱し、８０ｇのミノキ シジルを混合しながら徐々に添加した。

ミノキシジルが溶解した後、他の賦形剤が添加される。混合物を室温まで冷却し 、　ｐ！（を約５．３±０．１に調節した。蒸留水を加えて、２％の可溶化され た薬剤と８％のラウレススルホスクシネートを含有する透明な分散液４．０２を 得た。

災施五主 ミノキシジルの汐″庁：　Ｈ ラウレススルホスクシネートの遊離酸の２０％蒸留水溶液を。

実施例ＩＡに記載したのと同様にして調製した。ラウレススルホスクシネートの より酸性の溶液を、遊離酸／ニナトリウム塩混合物中の遊離酸の比率を増加させ ることによって調製し、一方より塩基性の溶液を上記比率を下げることによって 調製した。各種ｐＨの溶液を各々約５０°Ｃに加熱し、トリチウム化ミノキシジ ルを含有する乾燥ミノキシジルを、ミノキシジルが飽和するまで攪拌しながら徐 々に添加した。得られた分散液を４°Ｃで一夜冷却し、遠心分離を行った。得ら れた透明溶液のミノキシジルの濃度を、シンチレーション計数法で定量した。得 られた結果は、ミノキシジル■／ラウレススルホスクシネート溶液−で示したが 、２つの別個の実験についてプロットして第３図に示す。図から分かるように、 ミノキシジルの溶解度はｐＨ７，０では非常に低く、直線的に上昇してｐＨ約４ ．５〜５．０で最大になる。

１１伍土 ミノキシジルの？″″−二 のゞ−声に・　る ラウレススルホスクシネートの遊離酸の０．　５．１０．１５゜２０および２５ 重量％蒸留水溶液を、実施例ＩＡと同様にして調製した。各溶液を約５０°Ｃに 加熱し１次いで放射能で標識したミノキシジルを、ミノキシジルが飽和するまで 攪拌しながら徐々に添加した。これを、実施例３に記載したのと同様にしてモニ ターした。各溶液のｐＨを約５に調節後、遠心分離に付し１次いでシンチレーシ ョン計数を行った。結果は、ミノキシジル■／ラウレススルホスクシネート溶液 ｄで示し、プロットして第４図に示す。両親媒性物質が存在しない場合のミノキ シジルの溶解度は約３■／ｄであり、すなわち０．３％である。ラウレススルホ スクシネートの濃度を２５重量％まで増加させると、ミノキシジルの溶解度は、 ｐＨ５で約５０■／ｄすなわち５％まで増大する。

実施■ｉ ミノキシジル　クロ゛フォス■ ５−のクロダフォスＴＭＮ３酸（オレスー３ホスフェート）を遊離酸の形態で入 手し、５ｄの蒸留水：１０−の純エタノールで希釈した。得られた溶液を３７° Ｃに加熱し、２ｇのミノキシジルを攪拌しながら徐々に添加して溶解させた。得 られた混合物を、　ＦＩＥＳ　Ｔ：ｐＨ５，５に緩衝した水溶液１８０　ｄで希 釈した。

偏光顕微鏡で組成物を観察したところ、１％のミノキシジルと５％のクロダフォ スＴＭＮ３酸を含有する分散液中に薬剤の結晶は全く認められなかった。

亥１１津影 ミノキシジル　　ウロコールーの タウロコール酸ナトリウム塩を、実施例１１の方法で遊離酸の形態にした。その 遊離酸形態の重量で約１００■を、　　ＩＪ１１１７のｐＨ５，５の緩衝液中で ２０■の乾燥ミノキシジルと混合し、最終のミノキシジル濃度が約２重量％の透 明溶液を得た。透明溶液が得られるまで攪拌を続け、その後溶液のｐＨを５．０ に再調節した。組成物を偏光顕微鏡で観察したところ結晶は全く認められなかっ た。

実隻桝１ ミノキシジル　ラウリルスルホスクシネート　リポソームの組成物 この実施例では、ミノキシジル／ラウリルスルホスクシネート／リポソームの組 成物の調製について説明する。遊離酸形態のジナトリウムラウリルスルホスクシ ネートを、　Ｂｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ抽出法によって、以下のようにして調製し た：８１ｄのＩＮ塩酸、２０ｄのメタノールおよび１０ｄのクロロホルムを２５ ０−の分液漏斗中で混合して第１溶媒混合物を調製した。この溶媒に、４００■ のジナトリウムラウリルスルホスクシネートを添加し、激しく振盪して溶解させ た。７ｄのＨＣＩ　、　１０ｄのクロロホルムおよび３ｄの蒸留水を含有する第 ２溶媒混合物を上記分液漏斗に添加し３次いで激しく振盪して、相分離させた。

下方のクロロホルム相（遊離酸形態のラウリルスルホスクシネートの大部分を含 有する）を、５８０■の部分水素化ＰＣ（ＰＨＰＣ）と２００■のミノキシジル （両者とも乾燥形態）の入った２５０　ｍの丸底フラスコに回収した。両方の乾 燥成分が溶解状態になるまで、フラスコを渦巻き形に振盪し、この溶液に。

ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｂ）ＩＴ）含有のクロロホルムを添加して、最終 濃度を約１ｍＭにした。

分液漏斗の上相は、　　５ｍｌ１のクロロホルムと１−のメタノールで、激しく 振盪して再抽出し、静置して生成した下相を。

ミノキシジル／脂質溶液の入ったフラスコに回収した。フラスコ中の溶媒を回転 蒸発法で除去して薄い脂質のフィルムを得た。その乾燥した物質をさらに３０分 間凍結乾燥して、完全に溶媒を除去した。

上記の脂質フィルムを、　０．０１％ＤＴＰＡを含有するｐＨ５，５のＭＥＳ緩 衝液１０−で９機械的“リスト”シェーカーじｗｒｉｓｔ”５ｈａｋｅｒ　）を 用いて水和することによって最終的なミノキシジル／リポソーム懸濁液を調製し た。そのリポソーム懸濁液の均一な外観から判断して、水浴上で５０°Ｃに保持 したフラスコで１時間振盪することによって、完全な水和状態が得られた。

懸濁液のｐＨは、水和過程巾約４に低下したが、　　５Ｎ　ＮａＯＨを用いて５ ．０まで上昇させた。得られたリポソーム懸濁物を顕微鏡で観察した結果１球形 小胞の不均一な大きさの集団が認められた。光を偏光させる結晶は全く認められ なかった。

裏庭■主 ミノキシジル　オレアミドスルホスクシネート　リポソームｆｆｉ防 実施例７に記載したのとほぼ同様に、　Ｂｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ抽出法によって 、オレアミド−（２ポリエチレングリコール）−スルホクシネートを遊離酸型に した。最初の下方のクロロホルム相を、５８０■の部分水和ＰＣ（ＰＨＰＣ）と ２００■のミノキシジル（両者とも乾燥形態）とを含有する２５０ｄ丸底フラス コに回収した。これに、上記のようにして得た２番目の下方の抽出相を添加し１ 次いで両親媒性化合物／ミノキシジル／脂質の溶液を回転蒸発法と凍結乾燥によ り乾固した。

最終のミノキシジル／リポソーム懸濁液は、実施例７に用いた水和化条件下で、 　０．０１％のＤＴＰＡを含有するｐＨ５，５にＭＥＳ緩衝液１０戚で上記脂質 フィルムを水和することによって調製された。ｐＨは、水和反応後、５．０に調 節した。得られたリポソーム懸濁液の顕微鏡観察によれば９球形小胞の不均一な 大きさの集団が認められた。光を偏光させる結晶は全く認められなかった。

実財ｌＩ班 ミノキシジル　硫酸コレステロール　リポソームの硫酸コレステロールを、メタ ノール／クロロホルム／水（５：４：ｌ）の溶媒を用いるカチオン交換クロマト グラフィーによって、遊離酸型にした。得られた遊離酸型（１２０■）を２ｄの クロロホルムに溶解させ、この溶液を、４０ｉのミノキシジルと３７０■のＰＣ の入った丸底フラスコに添加した。そのフラスコをおだやかに攪拌し、成分を完 全に溶解させた。

得られた溶液を、前記のように９回転蒸発と凍結乾燥とで乾燥して、丸底フラス コ内に薄い脂質フィルムを得た。リポソーム懸濁液を、実施例８と同様にして調 製した。ミノキシジルの結晶は懸濁液中には全く認められなかった。

１扇五刊 Ａ、ミノキシジル　１ポＰＡ−ＰＡの リボホスファチジン酸（リボＰＡ）とＰＡの混合物を、精製ＦＡを４°Ｃで長時 間貯蔵することによって調製した。得られた混合物は、１層クロマトグラフィー によって、　ＦＡとリボＰＡの両方を相当部分含有していることが確認された（ 第２１図）。

この混合物１１０■を、上記のＢｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ抽出法で遊離酸型にし２ 合わせた下相抽出物を、３０■のミノキシジルの入った丸底フラスコに加えた。

そのフラスコをおだやかに攪拌して、薬剤を完全に溶解させた。得られた溶液を 、上記のようにして１回転蒸発を行い１次に凍結乾燥することによって乾燥して 丸底フラスコ内に薄い脂質フィルムを得た。

実施例７で用いた水和条件下で３０％のトゥイーンー〇を含有するｐ）１５．５ のｌ’ｌＥｓ緩衝液１０ｍで前記脂質フィルムを水和することによって、最終的 なミノキシジル／リソＰへ／ＰＡリポソームの懸濁液を得た。水和を完了した後 に、　ｐＨを５．０に調節した。懸濁液を顕微鏡で観察した結果、非常に小さな （１ミクロン以下の直径）粒子が認められた。光を偏光させる結晶は全く認めら れなかった。

新たに入手したＰＡを純度について３層クロマトグラフィーで検査したが、ごく わずかの不純物が観察された。１１０■のＰＡを、前記のＢｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅ ｒ抽出法で遊離酸型にし、混合した下層抽出物を、　３０■のミノキシジルの入 った丸底フラスコに添加した。実施例９と同様にして、乾燥したフィルム状脂質 を水和することによって懸濁液を得た。偏光顕微鏡で観察したところミノキシジ ルの結晶は全く認められなかった。

裏施桝Ｕ ミノキシジルのミクロエマルジョン Ａ、ｆミクロエマルジョン ラブラゾル（Ｌａｂｒａｓｏｌ”）　　（６−６ｇ　）　＋　イソステアレート Ｄ；イソステアリーク（０，８ｇ）、プルロールイソステアリーク（２，８ｇ） 　　（以上すべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から入手）、ジナトリウムラウレスス ルホスクシネート（４，ｏｇ）および２．０３ｇの蒸留水を５０ｍ１のガラスビ ーカー内でともに混合し、混合物を、５４°Ｃの水浴中で透明になるまで攪拌し た。混合物のｐＨを、ｌＮＨＣｌで１と２との間まで下げた。ミノキシジル（０ ，８ｇ）を、約５６°Ｃの温度で、混合物に徐々に加えた。添加は１０分後に完 了した。添加完了後、さらに最終温度約６０°Ｃで１０分間インキュベートした ところ懸濁液は透明になった。次に５Ｎ　　ＮａＯＨでｐＨを約５．０まで上げ た。攪拌しながら、インキュベーションを、最終温度約６４℃までさらに１５分 間続けた。次に材料を室温まで冷却し、最終的にｐＨを５に調節した。最終の分 散液は、４重量％のミノキシジルを含有する透明で黄色の油状のミクロエマルジ ョンであった。透明なミクロエマルジョンであるといって矛盾せずに添加できる ミノキシジルの最大量は約５重量％と７重量％との間である。

Ｂ、　　　？　夕のミクロエマルジョン上記Ａ項で得た４％ミノキシジルの油中 水彩乳濁液１０．５７ｇに、蒸留水を滴下した。合計的１２ｇのＤＷを添加して ミノキシジルの最終濃度を約２％にした。ＤＨを添加したところ、透明で油状の 懸濁液が適度に粘稠になり、最終的に、皮膚に冷却効果を与える（水中油形ミク ロエマルジョンについての診断指標）透明な液体懸濁物になった。得られた透明 な水中油彩乳濁液は貯蔵時安定であった。

１隻貫Ｂ 耗皮脹双二星査 Ａ、試験手順 皮膚への透過性を測定するのに用いる経皮セルは、皮膚試験片で区切られた上部 チャンバーと下部チャンバーを備えている。下部チャンバーは塩水が連続的に流 れるように設計され、この塩水は、皮膚の外側（上部チャンバーにさらされてい る）から皮膚を通って透過して下部チャンバーの塩水に入る薬剤を回収する。チ ャンバーを制御された速度（約５ｄ／ｈｒ）で通過させるのにインヒユージョン ポンプ（ｉｎｆｕｓｉｏｎｐｕＦｐ　）を使用する。

雌の無毛マウス（ＨＲＳ／ｈｒ系）を、　Ｓｉｍｏｎｓｅｎ社（米国、カリフォ ルニア州９ギルロイ）から入手した。上記の実験動物は。

使用した時、７〜８週令で体重は２０〜３０ｇであった。殺して各動物から、３ 個の２Ω直径の皮膚試験片を取出した。これらの試験片を別々に経皮セルに取付 け、下部チャンバーに対して０リングによって密閉して保持する。また０リング はクランプすることによって試験片に対して加圧されている。

薬剤溶液を上記皮膚に添加する前に、このシステムにリン酸で緩衝された塩水を 、ポンプによって、１時間にわたって約５ｄ／ｈｒの流速で通過させた。複数の 両分を下部チャンバーの出口側から連続的に回収し、フラクションコレクターの 薬ビンに分配した。１百分当りの収集時間は１時間であった。

両分は、薬剤溶液を皮膚膜に塗布してから２４時間収集し続けた。試験期間の後 、皮膚試験片は数回洗ってから取外した。

１時間毎の画分、実験の最後で得た洗浄液の画分および皮膚試験片自体について ２通常のシンチレーション計数法で放射能を計数した。

Ｂ、対照の皮膚透過性試験 対照の賦形剤は、　Ｕｐｊｏｈｎ社から入手したロガイン（Ｒｏｇａｉｎｅ”） であった。この製剤は、エタノール／プロピレングリコール／水の溶媒賦形剤中 ２％のミノキシジルを含有し、試験に先立ってトリチウム化ミノキシジルで標識 された。１５０μＥの試料を皮膚試験片に塗布し、皮膚を通過するミノキシジル の吸収を上記のようにしてモニターした。試験期間２４時間の場合の典型的な試 験結果を第５図に示す。図中、対照薬剤のデータは０四角印で示す。図から分か るように、対照製剤中の薬剤の吸収率は、試験期間を通じてほぼ直線的であり、 試験期間の最後には累積最大値の約３０ｕｇ／ｃｆｆｌに到達するが、これは皮 膚に塗布された全薬剤の約０．５〜１．０％である。

皇旌五Ｕ 竪皮盪」柱上 一つレススルホスクシネートの ５％および２％のミノキシジル／ラウリルスルホスクシネートの組成物をそれぞ れ、実施例１と２に記載したのと同様にして調製し、実施例１０に記載した試験 法を用いて経皮吸収について試験した。上記２つの製剤と対照の製剤（実施例１ ２）の各々について、３回の繰り返し試験を行った。試験結果を。

皮膚試験片１１当りの累積薬剤吸収量（μｇ）で表して第５図に示す。図中、２ ％の組成物は十印で示し、５％組成物は白菱形印で示す。白画角印は上記の対照 系の吸収データを示す。

スルホスクシネートの両組放物が、対照の医薬製剤よりも大きな薬剤経皮透過性 を示すことがわかる。最終の累積量は。

対照の薬剤については、約０．５〜１．０に相当するが、５％組成物については ２％に相当し、２％組成物では５〜６％に相当する。

実施Ｕ ６　　　：クロ゛フォス １％ミノキシジル／クロダフォスＮ３酸を実施例５と同様にして調製し、実施例 １２に記載した試験法を用いて経皮吸収について試験した。これらの試験結果は 、４個の同様のセルによるものであり、対照製剤（実施例１２）とともにプロッ トした。結果を皮膚１４当りの透過量μｇで表わし、第６図に示す。図中、１％ ミノキシジル含有のクロダフォス？ＭＮ３酸のデータは十印で示し、白画角印は 対照の製剤を示す。

クロダフォスＴＩ″製剤は、たとえ対照製剤の薬剤の負荷量を２倍にしても、対 照製剤に比べて、累積薬剤吸収量が１桁以上も増加することを示している。

１隻開旦 ３　　　　：　ウロコール−の ２％ミノキシジル／タウロコール酸の組成物を実施例６と同様にして調製し、実 施例１２に記載の試験法を用いて経皮吸収の試験を行った。４個の同様のセルを 用い、データを第５図に白三角印でプロットした。白画角印は、対照製剤の経皮 透過性を示す。タウロコール酸は、対照製剤と同じ薬剤負荷量であるが、皮膚を 通過する薬剤が少ないことが観察できる。

実施例７と同様にして、２％および５％のミノキシジル／ラウリルスルホスクシ ネートのリポソーム組成物を調製し。

同様に経皮移送について試験した。その結果を第７図に示す。

対照の製剤は白画角印で示し、２％リポソーム製剤は十印。

５％リポソームの製剤は白菱形で示した。２％の製剤は、２４時間で、対照製剤 の累積量の６倍を移送しており、５％の製剤は２４時間で対照の累積量の１３倍 も移送している。

実施■■ 且皮亘双ニ オレアミドＰＥＧ−２スルホスクシネートの１ポソ一ム２％ミノキシジル／オレ アミドＰＥＧ−２スルホスクシネートのリポソーム組成物を実施例８と同様に調 製し、実施例１２に記載した試験手順を用いてミノキシジルの経皮移送について 試験した。データをプロットして第８図に白菱形印で示し。

対照の製剤（白画角印）と、２％ミノキシジルとラウリルスルホスクシネートの リポソーム（十印）と比較した。

オレアミドＰＥＧ−２組成物は、経皮吸収量が、ラウリルスルホスクシネートリ ポソーム製剤の約３倍に増加している。組成物中のスルホコハク酸のヘミエステ ルを変えると、薬剤の経皮移送率を変えることができることは明らかである。

実施貫■ 且及豆双上 硫＝コレスーロールの１ポソ一ム組 ミノキシジル／硫酸コレステロール／ＰＣ組成物を実施例９と同様にして調製し 、実施例１２と同様にして経皮薬剤移送について分析した。その結果を白三角印 でプロットして第８図に示す。図から分かるように、この組成物を薬剤で飽和さ せても（１％−ｔ／ｖｏｌ　）経皮透過性を全く示さなかった。

実施［Ｕ ＋Ｉ：リソＰＡＰＡのリポソーム ミノキシジル／リソＰＡ／ＰＡ含有の３０％トウィーンーＱＴＭ組成物を実施例 １１と同様にして調製し、実施例１２と同様にして経皮薬剤移送について試験し た。データを十印でプロットして第９図に示す。この組成物は、はじめの１２時 間は対照の製剤と同様で、後の１２時間では対照製剤に対して著しく増大しミノ キシジル／ＰＡ含有トゥイーンーＯ組成物を実施例１１と同様にして調製し、実 施例１２と同様にして経皮薬剤透過性について分析した。これらのデータを白菱 形印でプロットして第１０図に示す。この組成物は対照製剤（白画角印）の１７ ３の薬剤およびリポソーム組成物（十印）の１７６の薬剤を移送する。この試験 結果は、リソＰＡは、医薬の経皮移送の促進に寄与するが、　ＰＡもしくはトゥ イーンー〇は寄与しないことを示している。

この発明では、製造法、薬剤の投与法および経皮吸収特性について記載されてい るが、方法や結果の種々の改変や変更は１本発明の範囲内で実現できることは明 らかである。　　　−式中のＲ７ａよび°Ｒ２【さイ云転脂肪頭芝衣わｆ−口 ５籟流　Ｃｒｎ９／ｍＪＬ）ｐ Ｊ −さ −］ 妓速週−１（、ｕｓ／び′月２　　　　９（η コ ’ｊ！Ｊ！、ｉ６ｔ　　（、ａ！３７ｃｍ　’］（７１）　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　９）■ 一　　　　　　リ　　　　　−蟲　　　　　　ひ　　　　　■ｏ　　　　ｏ　　 　　８　　　　Ｑ　　　　Ｏ。

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Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．ｐＫ値が約５より小さく，単一の脂質親和性鎖状部分と，スルフェート基， スルホネート基，ホスフェート基，およびホスホネート基から選択される極性基 を持つ頭部とを有する両親媒性化合物と複合体を形成したミノキシジルを含有す る非結晶性ミノキシジル組成物。
2. ２．両親媒性化合物とミノキシジルとのモル比が少なくとも約１：１であり，ｐ Ｈが約４〜６である，請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. ３．両親媒性化合物であるエステルが，スルホコハク酸ヘミエステル類，アルキ ルホスホネート類，およびアルキルホスフェートエステル類からなる群から選択 される，請求の範囲第１項に記載の組成物。
4. ４．有機酸のモノアルキルエステルがエトキシル化スルホコハク酸ヘミエステル である，請求の範囲第３項に記載の組成物。
5. ５．リン脂質類をさらに含有し，リン脂質とミノキシジルとのモル比が約１：１ と４：１との間である，請求の範囲第１項に記載の組成物。
6. ６．ミノキシジルおよび両親媒性化合物が非結晶形態でクロロフルオロカーボン 溶媒中に分散している，請求の範囲第１項に記載の組成物。
7. ７．実質的に単分子形態のミノキシジルを含有するリボソームの懸濁液を調製す るのに使用されるミノキシジル組成物であって， さらにリン脂質を含有し，リン脂質とミノキシジルとのモル比が約１：１と４： １との間であり，水性媒体中でリボソームが形成されるような条件下で水性媒体 中に注入される，請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. ８．さらに油相成分と界面活性剤成分とを含有し，ミクロエマルジョンである， 請求の範囲第１項に記載の組成物。
9. ９．ミノキシジルを外用薬の形態で局所的に投与するのに使用されるミノキシジ ル組成物であって，さらに少なくとも約６０重量％の水を含有し，ミノキシジル が約１〜５重量％の濃度で存在している，請求の範囲第１項に記載の組成物。
10. １０．さらにリン脂質類を含有し，リン脂質とミノキシジルとのモル比が約１： １と４：１との間である，請求の範囲第９項に記載の組成物。
11. １１．さらに油相成分と界面活性剤成分とを含有し，ミノキシジルがミクロエマ ルジョンの形態で存在する，請求の範囲第９項に記載の組成物。
12. １２．皮膚に塗布した後，少なくとも数時間は非結晶性のままで存在する非結晶 形態のミノキシジルを，局所的に投与する方法であって， ｐＫ値が約５より小さく，単一の脂質親和性鎖状部分と，スルフェート基，スル ホネート基，ホスフェート基，およびホスホネート基から選択される極性基を持 つ頭部とを有する両親媒性化合物とミノキシジルとの複合体を形成させることを 包含する，投与方法。
13. １３．両親媒性化合物が，スルホコハク酸ヘミエステル類，アルキルホスホネー ト類，およびアルキルホスフェートエステルからなる群から選択される，請求の 範囲第１２項に記載の投与方法。
14. １４．ミノキシジルを外用薬の形態で投与するのに使用される投与方法であって ，ミノキシジルと両親媒性化合物とを水性媒体中で配合して，モノキシジルの最 終濃度を１〜５重量％とし，かつ水の最終濃度を少なくとも約６０重量％とする ことをさらに包含する，請求の範囲第１２項に記載の投与方法。
15. １５．ミノキシジルを噴霧形態で投与するのに使用される投与方法であって， ミノキシジルと両親媒性化合物とをフルオロクロロカーボン溶媒中に分散させる こと， および得られた混合物を収容するバルブ付容器から該混合物を加圧下で噴霧する ことをさらに包含する，請求の範囲第１２項に記載の投与方法。
16. １６．リン脂質とミノキシジルとのモル比が約１：１と４：１との間となるよう に，リン脂質を前記混合物に添加して，リボソーム・ミノキシジル組成物を調製 することを包含する，請求の範囲第１２項に記載の投与方法
17. １７．複合体を形成する前記工程が， まず，油相成分と，界面活性剤成分と，両親媒性化合物成分とを含有する安定な 油中水型のミクロエマルジョンを形成すること，および 次いで，ミノキシジルを該ミクロエマルジョンに添加して，ミノキシジルの最終 濃度を約２〜７重量％とすることを包含する，請求の範囲第１２項に記載の投与 方法。
18. １８．ミノキシジルを油中水型のミクロエマルジョンに添加した後，水中油型の ミクロエマルジョンが形成するまで水を添加することをさらに包含する，請求の 範囲第１７項に記載の投与方法。