NO168793B - Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper - Google Patents
Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper Download PDFInfo
- Publication number
- NO168793B NO168793B NO865215A NO865215A NO168793B NO 168793 B NO168793 B NO 168793B NO 865215 A NO865215 A NO 865215A NO 865215 A NO865215 A NO 865215A NO 168793 B NO168793 B NO 168793B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- monomers
- catamers
- stated
- group
- catamer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 121
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 47
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 47
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 5
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 2
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000001749 Immunologic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054738 Immunologic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6878—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids in eptitope analysis
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotopen, en sekvens av monomer-molekyler som er en topografisk ekvivalent av ligandmolekylet som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse. Disse og andre trekk ved fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse fremgår av patentkravene.
Mimotopen som bestemmes ved hjelp av denne fremgangsmåte behøver ikke å ha noen åpenbar eller noen direkte forbindelse med den naturlige ligand, men vil dele dennes evne til å reagere med reseptoren, og den således bestemte mimotop kan modifiseres til å omfatte spesifikke eller ytterligere egenskaper i reaksjonen med reseptoren. En slik mimotop vil så kunne anvendes til å erstatte den naturlige ligand i behandling eller forebygging av spesielle sykdommer, eller den kan anvendes til å formidle en spesiell biologisk virkning.
Betegnelsene slik de anvendes i den foreliggende beskrivelse har følgende betydninger:
Reseptor:
Et molekyl eller molekylkompleks som vil kombinere spesifikt med sitt spesielle ligandmolekyl. Det er disse reseptorer som ved binding med deres spesielle ligand (ligander) formidler en biologisk funksjon som er av stor interesse. Eksempler på reseptorer omfatter, men er ikke begrenset til, den vanlige gruppen av reseptorer som er assosiert med over-flatemembranen hos celler og omfatter, f.eks. de immunolo-gisk viktige reseptorer hos B-celler, T-celler, makrofager og lignende. Et annet eksempel er reseptorer for acetylcholin på nerveceller som fører til at en nervepuls overføres langs hele lengden av neuronet når reseptoren reagerer med sin ligand, acetylcholin.
Epitop:
Den spesifikke overflaten på et antigenmolekyl som er
beskrevet ved det område som reagerer med undergruppen av reseptorer kjent som antistoff.
Katamer:
Et polymermolekyl som har en nøyaktig definert lineær sekvens dannet ved kondensering (sammenføyning) av små molekyler. Det bør merkes at dette uttrykket omfatter molekyler hvor det anvendes forskjellige typer kondense-ringsreaksjoner for å binde sammen de små molekyler. Et tall foran ordet "katamer" innbefatter at katameren er dannet ved kondensering av et gitt antall små molekyler, og 8-katamer betyr f.eks. at katameren utgjøres av 8 små molekyler. Eksempler på katamerer omfatter ethvert gitt peptid og ethvert gitt oligo-sakkarid.
Monomer:
Et element fra gruppen av små molekyler som kan kondenseres til å danne en katamer. Gruppen av monomerer omfatter, men er ikke begrenset til, f.eks. gruppen av vanlige L-aminosyrer, gruppen av D-aminosyrer, gruppen av syntetiske aminosyrer, gruppen av nukleotider og gruppen av pentoser og heksoser.
Peptid:
En katamer hvor de små molekyler er alfa-aminosyrer som er bundet sammen ved hjelp av peptidbindinger. I oppfinnelsens sammenheng kan aminosyrene være den L-optiske isomer eller den D-optiske isomer.
Mimotop:
En katamer som i minst en av sine konformasjoner har et over-flateområde med ekvivalent molekylær topologi med bindings-overflaten på ligandmolekylet som den er en etterligning av. I forbindelse med immunologiske reseptorer etterligner mimotopen epitopen av antigenet.
Komplementær:
Viser til at de reagerende overflater hos et ligandmolekyl passer sammen med dets reseptor. Således kan reseptoren og dens ligand beskrives som komplementære, og videre er kontaktoverflatens egenskaper komplementære til hverandre.
Paratop:
Bindingsstedet for et antistoff som er komplementært til en spesiell epitop.
Ligandmolekyl:
Det molekyl som binder til en spesiell reseptor. Når molekylet er bundet til den ovennevnte reseptor formidler det den biologiske funksjon som er knyttet til denne spesielle reseptor.
Eksempler på reseptorer som kan undersøkes ved hjelp av den foreliggende metode omfatter, men er ikke begrenset til:
Hormonreseptorer:
For eksempel reseptorer for insulin og veksthormon, idet bestemmelse av mimotopene av ligandene som binder til disse reseptorer kan føre til utvikling av en oral erstatning for de daglige injeksjoner som diabetikere må ta for å unngå diabetessymptomer, og i det andre tilfellet, en erstatning for det sjeldne humane veksthormon som bare kan oppnås fra kadavere eller ved rekombinant DNA teknikk. Andre eksempler er de karforsnevrende hormonreseptorer idet bestemmelse av mimotopen av liganden som binder til disse reseptorer kan føre til utvikling av medikamenter for blodtrykkskontroll.
Opiat-reseptorer:
Bestemmelse av mimotoper av ligandene som binder til opiat-reseptorene i hjernen og som kan føre til utvikling av mindre vanedannende erstatninger for morfiner og lignende medikamenter .
Mikroorganisme-reseptorer:
Bestemmelse av mimotoper av ligandene som binder til en reseptor slik som spesifikke transportproteiner eller
enzymer som er viktige for mikroorganismenes overlevelses-evne kan føre til en ny gruppe antibiotika. Antibiotika mot protozoer og de bakterier som er resistente overfor de antibiotika som nå anvendes vil være av spesiell verdi.
Enzymer:
For eksempel de enzymer som er ansvarlige for spalting av nervetransmittere idet bestemmelse av mimotoper som er i stand til å modulere aktiviteten av enzymene som spalter de forskjellige nervetransmittere kan føre til utvikling av medikamenter som kan anvendes i behandling av uregelmessig-heter i forbindelse med nervetransmisjon, og
Antistoffer:
For eksempel det ligand-bindingssted på antistoffmolekylet som kombinerer med epitopen av et antigen av interesse idet bestemmelse av en mimotop for epitopen kan føre til utvikling av vaksiner hvor antigenet er basert på en eller flere mimotoper, eller diagnostiske preparater eller forbindelser som er nyttige ved terapeutisk behandling av autoimmune sykdommer.
Eksempler på ligander som kan undersøkes ved hjelp av den foreliggende metode omfatter, men er ikke begrenset til:
Toksiner og gifter:
For eksempel det bindingssted på. toksin-molekylet som reagerer med en spesiell reseptor i kroppen til å gi det eller de spesielle symptomer på. forgiftning idet bestemmelse av mimotoper til bindingsstedet på liganden kan føre til utvikling av medikamenter som kan anvendes ved behandling av forgiftning fra slanger eller andre giftige dyr uten bivirkninger av heterologe antivenener.
Virus og andre mikroorganisme-kapsidmolekyler:
For eksempel det bindingssted på virus-kappemolekylet som reagerer med en spesiell reseptor på cellemembranen i kroppen og som tillater at viruset slipper inn og således infiserer den spesielle celle idet bestemmelse av mimotoper til dette bindingssted kan føre til utvikling av medikamenter som spesifikt forhindrer intracellulær inntrenging av viruset og som således forhindrer dets replikasjon.
Et vesentlig formål ved fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er å påvise eller bestemme en eller flere korte sekvenser av monomerer (katamerer) som selektivt kombinerer med en spesiell reseptor for å formidle dennes biologiske funksjon. Disse katamerer er ntimotopene av liganden. Denne informasjon er uvurderlig for utformingen av svært spesifikke diagnostiske og terapeutiske preparater.
Den vanligste gruppen av små molekyler som kan sammenføyes til å danne en katamer er gruppen av alfa-aminosyrer. Andre molekyler som imidlertid svarer til en annen valgt kjemi kan også anvendes som f.eks. katamerer som er dannet fra den spesifiserte sekvensielle kondensering av nukleotider eller sakkarider. En annen gruppe små molekyler kan være de ikke-genetisk kodede aminosyrer som beta-aminosyrer som med fordel kan anvendes for å tilføye en ytterligere binding på spesielle steder innen katameren.
Fremgangsmåten i overensstemmelse med oppfinnelsen er basert på den oppfatning at en gitt reseptor vil reagere spesifikt med en katamer som er mimotopen for liganden hvortil reseptoren er rettet. Den bygger videre på moderne immunologiske teknikker for å påvise reaksjonen mellom en reseptor og dens ligand når begge er tilstede.
I Australsk patentskrift nr. 45339/85 er det foreslått å fremstille mimotoper som er basert på en total lengde på omtrent 8 monomerer. Det er nå klart at den foretrukne metode for fremstilling av mimotoper er fra kortere katamerer (med lengde på 2 eller 3 monomerer), fremstilt fra alle kombinasjoner av monomerer og fra enten:
(i) to grupper av monomerer som kan være identiske; eller (ii) tre grupper av monomerer, hvor den midtre monomer i katameren er valgt fra en gruppe av spesielt valgte monomerer som gir kjente romforhold til de andre to monomerer, idet de resterende monomerer i katameren kommer fra to monomergrupper som eventuelt er identiske.
Det er nå videre vist at sensitiviteten for påvisning av binding til reseptorer er redusert i noen tilfeller der monomerene er syntetisert i katamerpreparater som angitt i det ovennevnte patentskrift.
Det er nå vist at en reaksjon lett kan påvises mellom en reseptor og korte mimotoper. Disse korte mimotoper vil, når de er sammenføyet, binde til reseptoren med enten større affinitet eller med større spesifisitet for denne reseptor. Denne reaksjon kan påvises selv når den korte mimotop som legges frem for reseptoren er så liten som to monomermole-kyler. Ved bestemmelse av den optimale korte mimotop i hvert trinn og deretter utprøve ytterligere varianter, kan den endelige struktur av en sterkt-bindende mimotop bestemmes.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotopen, sekvensen av monomerer som er en topografisk ekvivalent av liganden, som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse. Tidligere kunnskap angående identitet, struktur og sekvens av reseptoren eller dens ligand er uten betydning. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter følgende trinn:
1. Syntetisering av et flertall katamerer, idet hver ovennevnte katamer har den generelle formel:
hvori Di er en gitt monomer som er valgt fra en første
gruppe av monomerer og D2 er en gitt monomer som er valgt fra en annen gruppe av monomerer som kan være identisk med eller forskjellig fra ovennevnte første gruppe av monomerer; idet ovennevnte flertall av katamerer omfatter katamerer hvor hver gitte monomer varieres systematisk til å inneholde enheter fra den respektive gruppen av monomerer; 2. bringing av hver katamer i kontakt med reseptoren av interesse, og
3. påvisning eller bestemmelse av nærvær eller fravær
av binding mellom hver katamer og ovennevnte reseptor.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter også ytterligere trinnene med: a. syntetisering av et ytterligere flertall av katamerer,
idet hver katamer har den generelle formel:
hvori Di og D2 er som angitt over og foretrukket en kombinasjon av monomerer som svarer til en katamer som binder til ovennevnte reseptor, og D3 er en gitt monomer som er valgt fra en tredje gruppe av monomerer som kan være lik eller forskjellig fra enten den første eller den andre gruppen av monomerer, og
b. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som beskrevet over med
det ytterligere flertall av katamerer.
Fremgangsmåten som angitt i trinnene a. og b. kan gjentas for ytterligere å "utvide" katamerene ved at ytterligere monomerer tilføyes systematisk til katamerene, og med utprøving på samme måte som i det ovennevnte trinn b.
Ut fra et annet viktig aspekt kan fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte trinnene med:
A. syntetisering av et flertall ytterligere katamerer, idet hver ovennevnte ytterligere katamer har den generelle formel:
hvori T>i og D2 er som angitt over og Sp er et overgangsmolekyl som kan modifisere den relative orientering av monomerene og D2; og
B. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over med
flertallet av de ytterligere katamerer.
Overgangsmolekylet "Sp" som beskrevet over kan også innføres systematisk i alle mulige posisjoner i de "utvidede" katamerer som angitt over og med utprøving på samme måte som i det ovennevnte trinn B.
I et annet aspekt kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte trinnet med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av de ovennevnte katamerer med deres optiske isomerer, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over.
I et ytterligere aspekt kan fremgangsmåten omfatte trinnet med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av de ovennevnte katamerene som binder med reseptoren av interesse, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, med andre monomerer valgt fra den eller de respektive grupper av monomerer, og med påfølgende gjen-nomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over.
I forbindelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kreves det således ingen forutgående informasjon angående ligandens natur og det kreves spesielt ingen forkunnskap om sekvensen av monomerer som utgjør liganden. Det er ikke nødvendig å kjenne kilden, identiteten eller naturen av den ligand som reseptoren er rettet mot. Ifølge fremgangsmåten for oppfinnelsen påvises eller bestemmes mimotoper av diskontinuerlige såvel som kontinuerlige ligander. Mimotopen kan eventuelt bestå av enheter av den samme gruppe av monomerer som utgjør liganden som den er en etterligning av.
Flertallet av katamerene som syntetiseres ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av enhver kjent metode som gjelder katamer-syntese. Når monomerene er aminosyrer anvendes foretrukket en fast-fase-teknikk som beskrevet i Australsk patentskrift nr. 25429/84, hvor hver katamer syntetiseres på en bærer av polyetylen.
I det påfølgende vises en detaljert beskrivelse av en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved bestemmelse av en mimotop for en ligand som er i stand til å binde til en reseptor når reseptoren er et antistoff.
I denne sammenheng omtales vanligvis liganden som epitopen for antistoffet. Foretrukket utføres fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved at et flertall syntetiserte katamerer screenes mot antistoffet av interesse. Ideelt sett er antistoffet et monoklonalt antistoff som kan fremstilles ved hjelp av enhver av de vanlig anvendte metoder. Polyklonalt antiserum fra mennesker og dyr kan anvendes dersom monoklonalt antistoff med ønskede egenskaper ikke er tilgjengelig, men analyse av de oppnådde data kan imidlertid kompliseres fordi den observerte reaksjon kan være fra flere enn ett monoklonalt antistoff. Når det anvendes polyklonalt antiserum, kan det være nødvendig å redusere uensartetheten av antistoffer ved anvendelse av teknikker som er kjent for den fagkyndige på området som f.eks. isoelektrisk fokusering, HPLC-basert kromatografi eller affinitetskromatografi. Gjeldende indikasjoner foreslår at en epitop etterlignes ved hjelp av en katamer som vanligvis har en lengde på omtrent 6 monomerer når monomerene kommer fra gruppen av alfa-aminosyrer. Det er imidlertid underforstått at fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til sekvenser som er dannet fra 6 monomerer. Den evnen som 6-katameren har til å være mimotopen av epitopen er ikke kritisk avhengig av at hver posisjon har en gitt monomer. Det er funnet at visse posisjoner i de fleste mimotoper ikke er begrenset til en eneste gitt monomer for binding med reseptoren.
A. Svntese av et flertall av katamerer
Som nevnt over syntetiseres katamerene foretrukket på en fast bærer. I den foreliggende utførelsesform har flertallet av katamerer alle den generelle formel:
hvor "Lk" er et bindingsmolekyl som tilveiebringer en passende endegruppe for kondensering av monomerene til den faste bærer. "D^" og "D2" er angitte posisjoner som omfatter monomerer som er valgt fra kjente grupper av monomerer; men som forandres systematisk mellom katamerene. Det skal bemerkes at gruppen av monomerer som anvendes for den D^-designerte posisjon behøver ikke å være den samme gruppen av monomerer som anvendes for den D2~designerte posisjon. "Y" i den generelle formel er en endegruppe i katameren og kan være, men er ikke begrenset til, f.eks. et hydrogenatom eller en acetylgruppe. "Y" kan også være et annet molekyl som er bundet til katameren for å opprettholde særlige egenskaper i forbindelse med molekylære forhold for en peptidbinding i den gitte aminoterminale posisjon.
Dersom i er et antall enheter.i gruppen av monomerer som skal sammenføyes i D^-posisjonen og j er et antall enheter i gruppen av monomerer som skal sammenføyes i D2~posisjonen, vil det totalt syntetiseres i"x j forskjellige katamerer.
I den foreliggende utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles bærerkjedene slik at monomerene kan bindes til disse ved at et passende bindingsmolekyl bindes.
For binding i D^-posisjonen behandles hver kjede med en reaksjonsblanding som bare inneholder en eneste monomer slik som en beskyttet aminosyre eller lignende. I denne posisjon bindes hver av i-monomerene til j-kjedene. For binding i D2-posisjonen behandles hver kjede med en reaksjonsblanding som inneholder en eneste monomer slik som en beskyttet aminosyre eller lignende. Hver av j-kjedene som har en spesiell monomer i D^-posisjonen vil ha en forskjellig monomer bundet i D2~posisjonen. På denne måten vil enhver kombinasjon av enhetene i en eller flere grupper av monomerer bli funnet i i x j-kjedene.
Den ønskede endegruppe "Y" bindes deretter ved anvendelse av en passende teknikk.
Etter syntese av flertallet av katamerer fjernes enhver sidekjede-beskyttende gruppe fra katamerene ved anvendelse av passende teknikker, hvorpå de kjede-bundne katamerer vaskes.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse syntetiseres mer enn én gruppe av flertall av katamerer til hjelp ved analysering av informasjon. Således kan katamerer med ovennevnte generelle formel
syntetiseres såvel som ytterligere grupper av katamerer med den generelle formel
hvori "Sp" er et overgangsmolekyl som kan begrense den relative orientering av monomerene i de gitte posisjoner til en eller flere spesielle geometriske konfigurasjoner. Over-
gangsmolekylet kan også bevisst velges til å gi større fleksibilitet til den relative geometriske konfigurasjon mellom monomerer i de gitte posisjonene D^ og D2. Det skal bemerkes at enheter i gruppen av overgangsmolekyler kan fremstilles fra kondensering av mer enn én monomer. Eksempler på overgangsmolekyler omfatter, men er ikke begrenset til, glycin (omtrent lineær utstrekning), beta-alanin (økt fleksibilitet), prolin (tvungen bøyning), glycyl-prolin (utvidet bøyning, ellers kjent som omvendt bøyning innen proteinstrukturterminologien) og o-aminobenzosyre (plan bøyning).
Ved å analysere resultatene fra disse katamergrupper kan de foretrukne romlige forhold mellom monomerene i mimotopene utledes, noe som vil bli vist i de etterfølgende eksempler.
B. Utprøving av flertallet av katamerer
Flertallet av katamerer fremstilt som angitt i A. bringes deretter i kontakt med det spesielle antistoff av interesse. Reaksjonen mellom antistoffet, og hver katamer kan deretter påvises ved hjelp av en rekke vanlig anvendte metoder som f.eks. radioimmunoassay (RIA). Den foretrukne metode for påvisning er imidlertid anvendelse av den velkjente enzym-bundne immunoabsorberende påvisning (ELISA).
Etter hver påvisning kan antistoffer fjernes fra katamerene ved f.eks. vasking med en løsning av 8M urea, 0,1 % 2-merkap-toetanol og 0,1 % natrium-dodecylsulfat etterfulgt av flere vaskinger i fosfat-buffret saltløsning. På denne måten kan flertallet av katamerer anvendes for utprøving med en rekke andre antistoffer.
C. Analvse av informasjon
Ved utprøvingen av en gruppe katamerer med antistoff er det funnet at visse katamerer vil fremvise påviselig binding med antistoffet. Disse reagerende katamerer identifiserer nyttige kombinasjoner av enhetene i en eller flere grupper av monomerer. Disse kombinasjoner av monomerer er korte mimotoper som, når de er utstrakt, kan binde til antistoffet med større affinitet eller forandre spesifisitet. Analyse av informasjon eller data er forenklet ved at et antall kontroll-peptider inkluderes i syntesen, noe som letter bestemmelsen av signifikante responser. Ytterligere analyser av data kan utføres på en rekke måter. Disse omfatter at:
1. hver av disse reagerende kombinasjoner av monomerer ombyttes til å danne en liste av katamerer som vil omfatte mimotoper som binder til paratopen; idet hver katamer på denne liste kan anses som en mulig mimotop; 2. kandidater utvelges fra listen av reagerende kombinasjoner av monomerer og grupper av katamerer syntetiseres hvor den kjente reagerende kombinasjon av monomerer holdes konstant og ytterligere monomerer tilføyes systematisk på hver side. Som angitt i det ovennevnte eksempel vil en passende gruppe av slike katamerer omfatte katamerer med formelen og
hvori Ai og A2 utgjør den reagerende kombinasjon av monomerer fra de foregående resultater og D3 er den nye gitte posisjon hvor hver av enhetene i gruppen av monomerer varieres systematisk; og
3. resultatene fra de ulike grupper av flertall av katamerer kombineres og analyseres for å utlede en enkel sekvens av monomerer eller et lite antall av slike sekvenser som vil binde til antistoffet av interesse. Analyse av denne informasjon er mulig da de reagerende kombinasjoner av monomerer, når de er i nabostilling til hverandre, nå er kjent, såvel som de reagerende kombinasjoner av monomerer når de har spesielle geometriske konfigurasjoner seg imellom. På denne måte kan denne informasjon tolkes til å forutsi strukturen av mimotopen når den er bundet til antistoffet. Dette fremskritt vil være svært nyttig når antistoffet som anvendes for å utprøve flertallet av katamerer er et monoklonalt antistoff.
Fremgangsmåten som angitt i det ovennevnte punkt 2 kan gjentas inntil det ikke oppnås videre binding med ytterligere utvidelse av mimotopen. Ideelt sett bør mimotopens sekvens undersøkes ved regelmessig syntetisering og utprøv-ning av utskiftingsmønsteret for mimotopen for oppnåelse av den optimalt bindende mimotop for videre utvidelse som beskrevet i Australsk patentskrift nr. 25428/84.
D. Svntese av utvalgte katamerer
De utvalgte katamerer kan syntetiseres ved anvendelse av lignende metoder som dem anvendt under det foregående punkt A. Etter at de utvalgte katamerer er syntetisert reageres de med antistoffet av interesse. Det er deretter enkelt å utvelge den katamer som binder seg sterkest til antistoffet.
Bindingen av mimotopen med antistoffet kan forbedres ytterligere ved syntetisering av et ytterligere flertall katamerer basert på sekvensen av den sterkest bindende mimotop. Dette flertall katamerer omfatter systematisk tilsetning av overgangsmolekyler (-Sp-) i alle mimotopens posisjoner og med systematisk erstatning av hver av katamerens monomer med dens optiske isomer der det er mulig. Utprøving av denne gruppen av katamerer med antistoffet vil gi uvurderlig informasjon om monomerenes relative orientering og om deres stereokjemi som kreves for binding med antistoffet.
I eksemplene 1, 2, 3 og 4 i det etterfølgende bestemmes mimotopene for antigenet mot hvilket forskjellige monoklonale antistoffer ble dannet. Den angitte gruppen av monomerer er gruppen av vanlige L-alfasyrer dersom ikke noe annet er angitt. Bindingsmolekylet, -Lk-, var 3-amino-N<1->(6-aminohek-syl)propanamid og endegruppen, Y-, var acetyldelen. I eksempel 5 i det etterfølgende bestemmes mimotopen for en antigen determinant av humant chorionisk gonadotrofin som bevirket et monoklonalt antistoff. Bindingsmolekylet, -Lk-, er det samme som det som er anvendt i de tidligere eksempler. Endegruppen, Y-, er enten p-alanyl-|3-alanin eller p-alanin. Den gitte gruppe av monomerer ble utvidet til å omfatte de D-optiske isomerer av de vanlige alfa-aminosyrene og en rekke uvanlige aminosyrer. I eksempel 6 i det etterfølgende bestemmes mimotopen for et reseptorsete på virus. Bindingsmolekylet, -Lk-, er det samme som i de tidligere eksempler. Endegruppen, Y-, er enten (J-alanyl-fi-alanin eller (J-alanin. Den definerte gruppe av monomerer ble utvidet som beskrevet
i eksempel 5.
EKSEMPEL 1
Et monoklonalt antistoff ble dannet mot spermhvalmyoglobin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette monoklonale antistoff ble testet mot en katamergruppe med generell formel:
Tre par reagerende monomerer bindes sammen til katamerer med omtrent lik respons som var betydelig større enn for andre monomerpar. Sekvensene var E-F, E-L og E-H.
Det ble syntetisert en ytterligere katamergruppe som omfatter alle 4-katamerer som vil kunne fremstilles fra monomergrup-pen: glutaminsyre (E), fenylalanin (F), histidin (H) og leucin (L). Følgende katamerer ble funnet å binde betydelig sterkere enn de gjenblivende katamerer:
Denne lille gruppe korte mimotoper kan så forlenges ytterligere.
EKSEMPEL 2
Det ble dannet et monoklonalt antistoff mot spermhvalmyoglobin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette monoklonale antistoff ble utprøvd mot en katamergruppe med generell formel:
Tre par reagerende monomerer bindes sammen til katamerer med omtrent lik respons som var betydelig større enn for andre monomerpar. Sekvensene var E-F, E-L og E-H.
Ytterligere seks katamergrupper ble syntetisert ved anvendelse av parene E-F, E-L og E-H som utgangspunkt. Ved anvendelse av E-F paret som et eksempel, hadde katamerene i hver gruppe den generelle formel:
hvor Sp er et overgangsmolekyl valgt fra gruppen av beta-alanin, glycin og L-prolin. Videre ble den D-optiske isomer av både glutaminsyre og fenylalanin systematisk anvendt i stedet for den L-optiske isomer.
Katamerene som ga den beste respons fra hver katamergruppe var:
D-glutaminsyre - L-prolln - L-fenylalanin
L-glutaminsyre - L-leusin, og
D-glutaminsyre - L-prolin - D-histidin.
Disse resultatene viser at monomerene F og H var bedre plassert når de ikke var i nabostilling til E. Videre var E og L bedre plassert når de var i nabostilling til hverandre. De optiske isomerer i de katamerer som ga den beste binding foreslår en struktur for en sterkt bindende mimotop som vist i det etterfølgende.
Det skal bemerkes at spermhval-myoglobinmolekylet har et område som likner den forutsagte mimotop. Denne forutsagte mimotop vil således kunne forlenges videre.
Strukturen som er vist i det etterfølgende, er en todimen-sjonal fremstilling av det romlige forhold mellom aminosyrene, F, E, L og H når de er bundet til et monoklonalt antistoff mot spermhvalmyoglobin (se eksempel 2). Det skal bemerkes at dette kun er en illustrasjon og må ikke forklares til å bety at katameren som er vist er plan. Videre er bindingene som binder F til E og L til H ment å representere en avstand som er større enn den for en peptidbinding.
Når denne struktur sammenlignes med røntgenkrystallografi-strukturen for myoglobin er det svært interessant å merke seg at sekvensen -f-l-e-L- fremkommer i posisjonene 135 og 138 og at der er to histidinrester (i posisjonene 81 og 82) i umiddelbar nærhet av glutaminsyren i posisjon 136. Dette fester lit til den postulerte struktur av epitopen av. det monoklonale antistoff.
EKSEMPEL 3
En mimotop til et monoklonalt antiserum som er utviklet
overfor munn og klovsykevirus ble beskrevet til å ha sekvensen W-Q-M-G-H-S. En serie katamerer ble syntetisert hvor en beta-alaninrest ble systematisk innført mellom monomerene. Sekvensen W-Q-M-p-G-H-S gav en respons som var betydelig større enn den for basissekvensen, idet p represen-
terer beta-alanin. Det ble videre funnet at det ble oppnådd utmerket binding til antistoffet med sekvensene:
i.
som foreslår av glysinet i utgangsmimotopen var et overgangsmolekyl mellom de to reagerende elementer, W-Q-M og H-S. Det kan således klart sees at mimotopen er oppbygd av to deler og videre at sammenbindingen av disse to deler ikke er kritisk for at mimotopen skal kunne reagere sterkt med antistoffet.
En ytterligere katamergrupp ble syntetisert hvor den D-optiske isomer systematisk erstattet den L-optiske isomer-monomer i utgangsmimotopen. Resultatene fra utprøving med antistoffet viste at for den sterkeste binding bør monomerene i hvert element ha den samme optiske isomer og at monomerene i W-Q-M elementet foretrukket er D-optiske isomerer mens monomerene i elementet H-S bør være L-optiske isomerer. Disse resultatene kan forklares til å bety at epitopen til antistoffet utgjøres av to nærliggende anti-parallelle kjeder hvor kjederetningen er M-Q-W og den andre kjede er H-S. Dette fører til forslaget om at en annen mimotop til det monoklonale antistoff ville være:
Denne ble syntetisert og funnet til å reagere med tilsvarende binding til antistoffet som den sterkt bindende katameren:
Den måte som de to elementer W-Q-M og H-S er bundet sammen på er således uten betydning for evnen til å kombinere med antistoffet så lenge deres relative posisjoner forblir de samme. Den beste mimotop som potensiell immunogen vil være en hvor disse elementer er bundet sammen fra begge sider for å minimalisere konformasjonsmessig mobilitet.
19
EKSEMPEL 4 <*>
Et monoklonalt antistoff (S093-7) som var dannet mot munn- og klovsykevirus ble utprøvd med katamerer med generell formel:
Det ble funnet at dipeptidet Q-F reagerte betydelig sterkere med det monoklonale antistoff enn noe annet dipeptid.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel: og
Når disse katamergrupper reageres med antiserumet, ble det funnet at følgende katamerer reagerte betydelig bedre med det monoklonale antistoff enn noen av de andre:
Denne lille gruppen av korte mimotoper kan så forlenges ytterligere.
EKSEMPEL 5
Et monoklonalt antistoff (S218-4) ble dannet mot human chorionisk gonadotrofin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette ble utprøvd med katamerer med generell formel:
Y1-D2-D1-Lk-(fast bærer)
hvor Yi~ er p-alanyl-p-alanin. Det ble funnet at det dipeptid i de gitte posisjoner som bandt sterkest til det monoklonale antistoff var F-A.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvori Sp er et overgangsmolekyl som er et element valgt fra gruppen (null eller p-alanin), og hvori Y2- er endegruppen P-alanyl. Gruppen av monomerer som anvendes i den gitte posisjon D3 ble utvidet til å omfatte både L- og D-optiske isomerer av de vanlige alfa-aminosyrer, og de uvanlige aminosyrene a-amino-smørsyre, "y-amino-smørsyre, L-norleucin, sarkosin, ornitin, L-norvalin, L-homofenylalanin og p-alanin. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff ble det funnet at de katamerer som reagerte sterkest var: og
hvor Pd og Aq er de D-optiske isomerer av henholdsvis prolin og alanin.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvor den forlengede monomergruppe ble anvendt i den gitte posisjon D4. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff, ble det funnet at den katamer som reagerte sterkest med antistoffet var:
hvori Dp er den D-optiske isomer av asparaginsyre.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvor den forlengede monomergruppe ble anvendt i den gitte posisjon D5. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff ble det funnet at den katamer som reagerte sterkest med antistoffet var:
hvori p er p-alanin som i syntesen av katameren var inkludert som et overgangsmolekyl.
Forbehandling av det monoklonale antistoff med human chorionisk gonadotrofin fjernet fullstendig antistoffets evne til å reagere med katameren P-Rd-P-Pd-F-A-Dq noe som således viser mimotopens spesifisitet.
EKSEMPEL 6
Dette eksempel illustrerer påvisning av en mimotop til en reseptor som ikke er et antigen hvortil et antistoff er dannet og påviser mimotoper av en reseptor hvortil et virus binder. I dette tilfellet må testsystemet for påvisning av binding til katamerer modifiseres. I dette eksempel reageres de syntetiserte katamerer med influensavirus-partikler (stamme A-Shearwater/1/72). Etter reaksjonen vaskes katamerene for å fjerne ubundne viruspartikler. Tilstede-værelsen av bundne viruspartikler ble påvist ved reaksjon med et polyklonalt antistoff (S227-1) som var dannet mot hemag-glutininet av influensavirus A/Shearwater/1/72. Antistoffer
som reagerte med det bundne virus ble påvist på vanlig måte ved hjelp av ELISA.
Det ble syntetisert en katamergruppe med generell formel:
hvor endegruppen, Y^-, er (J-alanyl-|3-alanin. Gruppen av monomerer som ble anvendt i de gitte posisjoner D^ og D2 omfattet D- og L-optiske isomerer av vanlige alfa-aminosyrer. Når katamerene reagerte med en suspensjon av influensavirus stamme A/Shearwater/1/72, bindes partikler til dipeptider i de gitte posisjoner: og
hvor indeksen "D" indikerer den D-optiske isomer av den indikerte aminosyre. Etter at det bundne virus var fjernet fra katamerene, ble katamerene reagert med det polyklonale antistoff S-227-1 i samme konsentrasjon som den som ble anvendt for å påvise bundet virus, for å sikre at toppene som ble funnet skyldes binding av virus og ikke av det polyklonale antistoff.
Det ble syntetisert ytterligere grupper av katamerer med generell formel:
hvori Yi~ er (5-alaninendegruppen og Sp er et element fra gruppen av overgangsmolekyler (null eller p-alanin). Gruppen monomerer som ble anvendt i den gitte posisjon D3 var den forlengede gruppe som beskrevet i eksempel 5. Når disse
grupper av katamerer ble reagert med influensavirus stamme A/Shearwater/1/72, binder virus meget sterkt til katameren:
Dette eksempel viser at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes for påvisning eller bestemmelse av mimotoper av reseptormolekyler og ligander generelt.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotoper, sekvenser av monomerer som er en topografisk ekvivalent av liganden, som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse,
karakterisert ved følgende trinn: 1. syntetisering av et flertall av katamerer, idet hver overnevnte katamer har den generelle formel:
hvori Di er en gitt monomer som er valgt fra en første gruppe av monomerer og D2 er en gitt monomer som er valgt fra en annen gruppe av monomerer som kan være identisk med eller forskjellig fra ovennevnte første gruppe av monomerer; idet ovennevnte flertall av katamerer omfatter katamerer hvor hver gitte monomer varieres systematisk til å inneholde enheter fra den respektive monomergruppe; 2. bringing av hver katamer i kontakt med reseptoren av interesse, og 3. påvisning eller bestemmelse av nærvær eller fravær av binding mellom hver katamer og ovennevnte reseptor.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved de ytterligere trinn: a. syntetisering av et ytterligere flertall av katamerer, idet hver katamer har den generelle formel:
hvori Di og D2 er som angitt i krav 1,
og D3 er en gitt monomer valgt fra en tredje gruppe av monomerer som kan være lik eller forskjellig fra enten den første eller den andre gruppen av monomerer, og b. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1 med det ovennevnte ytterligere flertall av katamerer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at trinnene a. og b. gjentas med systematisk tilsetting av ytterligere monomerer til katamerene.
4. Fremgangsmåte som angitt i'krav 1-3, karakterisert ved trinnene: A. syntetisering av et flertall ytterligere katamerer, idet hver ytterligere katamer har den generelle formel:
hvori Di og D2 er som angitt i krav 1 og Sp er et overgangsmolekyl som kan modifisere den relative orientering av monomerene D^ og D2; og B. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1 med det ovennevnte flertall ytterligere katamerer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at trinnene a. og b. gjentas med den systematiske innføring av et overgangsmolekyl Sp som angitt i krav 4 i alle mulige posisjoner i det ytterligere flertall katamerer som angitt i krav 2 eller 3.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved et ytterligere trinn omfattende systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av katamerene som angitt over med deres optiske isomerer, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved det ytterligere trinn med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av katamerene som binder med reseptoren av interesse, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, med andre monomerer valgt fra den eller de respektive grupper av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hvert av det ovennevnte flertall katamerer syntetiseres på en fast bærer og har den generelle formel: Y-D2-Di~Lk-(fast bærer)
hvori Di og D2 er som angitt i krav 1, Lk er et bindingsmolekyl, og Y er en endegruppe i katameren.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at hvert av det ovennevnte flertall ytterligere katamerer syntetiseres på en fast bærer, og har den generelle formel: Y-D2-Sp-Di~Lk-(fast bærer)
hvori Di og D2 er som angitt i krav 1, Sp er som angitt i krav 4, og Lk og Y er som angitt i krav 8.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPH024085 | 1985-04-22 | ||
PCT/AU1986/000110 WO1986006487A1 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-22 | Method for determining mimotopes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO865215L NO865215L (no) | 1986-12-22 |
NO168793B true NO168793B (no) | 1991-12-23 |
NO168793C NO168793C (no) | 1992-04-01 |
Family
ID=3771065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO865215A NO168793C (no) | 1985-04-22 | 1986-12-22 | Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4833092A (no) |
EP (1) | EP0220245B1 (no) |
JP (1) | JPS62502568A (no) |
AT (1) | ATE78097T1 (no) |
CA (1) | CA1267084A (no) |
DE (1) | DE3685930T2 (no) |
DK (1) | DK165197C (no) |
MY (1) | MY102884A (no) |
NO (1) | NO168793C (no) |
NZ (1) | NZ215865A (no) |
Families Citing this family (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5866363A (en) | 1985-08-28 | 1999-02-02 | Pieczenik; George | Method and means for sorting and identifying biological information |
JP2525798B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1996-08-21 | 第一製薬株式会社 | ペプチド誘導体 |
US5300425A (en) * | 1987-10-13 | 1994-04-05 | Terrapin Technologies, Inc. | Method to produce immunodiagnostic reagents |
US5217869A (en) * | 1987-10-13 | 1993-06-08 | Terrapin Technologies, Inc. | Method to produce immunodiagnostic reagents |
US5200320A (en) * | 1987-12-07 | 1993-04-06 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Method for identifying useful polypeptide vaccines |
US5266684A (en) * | 1988-05-02 | 1993-11-30 | The Reagents Of The University Of California | Peptide mixtures |
US5744101A (en) * | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
US6955915B2 (en) * | 1989-06-07 | 2005-10-18 | Affymetrix, Inc. | Apparatus comprising polymers |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5547839A (en) * | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
US6379895B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-04-30 | Affymetrix, Inc. | Photolithographic and other means for manufacturing arrays |
US6551784B2 (en) | 1989-06-07 | 2003-04-22 | Affymetrix Inc | Method of comparing nucleic acid sequences |
US5424186A (en) | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US6309822B1 (en) | 1989-06-07 | 2001-10-30 | Affymetrix, Inc. | Method for comparing copy number of nucleic acid sequences |
US5925525A (en) * | 1989-06-07 | 1999-07-20 | Affymetrix, Inc. | Method of identifying nucleotide differences |
US6040138A (en) * | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US6346413B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-02-12 | Affymetrix, Inc. | Polymer arrays |
US6919211B1 (en) * | 1989-06-07 | 2005-07-19 | Affymetrix, Inc. | Polypeptide arrays |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US6406844B1 (en) | 1989-06-07 | 2002-06-18 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
CA2064915C (en) | 1989-08-07 | 2001-05-29 | Deborah A. Rathjen | Tumour necrosis factor binding ligands |
US20030225254A1 (en) * | 1989-08-07 | 2003-12-04 | Rathjen Deborah Ann | Tumour necrosis factor binding ligands |
US5959087A (en) * | 1989-08-07 | 1999-09-28 | Peptide Technology, Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
US6506558B1 (en) | 1990-03-07 | 2003-01-14 | Affymetrix Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US6759392B1 (en) * | 1990-06-11 | 2004-07-06 | Gilead Sciences, Inc. | High affinity RNA ligands of basic fibroblast growth factor |
US5707796A (en) * | 1990-06-11 | 1998-01-13 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for selecting nucleic acids on the basis of structure |
US6177557B1 (en) | 1990-06-11 | 2001-01-23 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | High affinity ligands of basic fibroblast growth factor and thrombin |
US5503978A (en) * | 1990-06-11 | 1996-04-02 | University Research Corporation | Method for identification of high affinity DNA ligands of HIV-1 reverse transcriptase |
US5543293A (en) * | 1990-06-11 | 1996-08-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | DNA ligands of thrombin |
US5723286A (en) * | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
US5650489A (en) * | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
US5476839A (en) * | 1990-07-10 | 1995-12-19 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Basophil granule proteins |
US6197529B1 (en) | 1990-11-21 | 2001-03-06 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Linear substituted oligoalkyleneimine libraries |
US5871732A (en) * | 1990-11-27 | 1999-02-16 | Biogen, Inc. | Anti-CD4 antibody homologs useful in prophylaxis and treatment of AIDS, ARC and HIV infection |
DK0834575T3 (da) | 1990-12-06 | 2002-04-02 | Affymetrix Inc A Delaware Corp | Identifikation af nucleinsyrer i prøver |
ZA924244B (en) * | 1991-06-18 | 1993-12-10 | Lilly Co Eli | Rapid synthesis and screening of peptide mimetics |
JPH07501929A (ja) * | 1991-08-23 | 1995-03-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴマーフラグメントの合成非ランダム化 |
US5698391A (en) * | 1991-08-23 | 1997-12-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthetic unrandomization of oligomer fragments |
US5747253A (en) * | 1991-08-23 | 1998-05-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Combinatorial oligomer immunoabsorbant screening assay for transcription factors and other biomolecule binding |
WO1993006121A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Affymax Technologies N.V. | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
US5639603A (en) * | 1991-09-18 | 1997-06-17 | Affymax Technologies N.V. | Synthesizing and screening molecular diversity |
US6764681B2 (en) * | 1991-10-07 | 2004-07-20 | Biogen, Inc. | Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction |
US5733731A (en) * | 1991-10-16 | 1998-03-31 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
US5270170A (en) * | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993009668A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Affymax Technology N.V. | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
US6943034B1 (en) | 1991-11-22 | 2005-09-13 | Affymetrix, Inc. | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
US6864101B1 (en) | 1991-11-22 | 2005-03-08 | Affymetrix, Inc. | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
US6468740B1 (en) | 1992-11-05 | 2002-10-22 | Affymetrix, Inc. | Cyclic and substituted immobilized molecular synthesis |
US5871734A (en) * | 1992-01-13 | 1999-02-16 | Biogen, Inc. | Treatment for asthma with VLA-4 blocking agents |
US5932214A (en) * | 1994-08-11 | 1999-08-03 | Biogen, Inc. | Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers |
WO1994002225A1 (en) * | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Terrapin Technologies, Inc. | Sorbent families |
US5565324A (en) * | 1992-10-01 | 1996-10-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
US5721099A (en) * | 1992-10-01 | 1998-02-24 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
US6503759B1 (en) | 1992-10-01 | 2003-01-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
EP0682529B2 (en) * | 1993-02-09 | 2005-12-28 | Biogen Idec MA, Inc. | Antibody for the treatment of insulin dependent diabetes |
US5367053A (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-22 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Opioid peptide inhibitors |
US6632613B1 (en) | 1993-06-02 | 2003-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and kits for fluorescence polarization assay of large molecules |
US5846731A (en) * | 1993-06-17 | 1998-12-08 | Torry Pines Institute For Molecular Studies | Peralkylated oligopeptide mixtures |
US5480971A (en) * | 1993-06-17 | 1996-01-02 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Peralkylated oligopeptide mixtures |
US5380668A (en) * | 1993-07-06 | 1995-01-10 | University Of Utah Research Foundation | Compounds having the antigenicity of hCG |
US6576419B1 (en) * | 1993-07-23 | 2003-06-10 | University Of Utah Research Foundation | Assay procedure using fluorogenic tracers |
CN1154640C (zh) * | 1993-10-01 | 2004-06-23 | 纽约市哥伦比亚大学理事 | 用标示物编码的多元组合化学库 |
JPH09504522A (ja) * | 1993-10-12 | 1997-05-06 | グリコメド・インコーポレイテッド | 細胞接着インヒビターの同定に有用なグリコ−ペプチドのライブラリー |
US6165778A (en) * | 1993-11-02 | 2000-12-26 | Affymax Technologies N.V. | Reaction vessel agitation apparatus |
US5503805A (en) * | 1993-11-02 | 1996-04-02 | Affymax Technologies N.V. | Apparatus and method for parallel coupling reactions |
US6287787B1 (en) | 1993-11-24 | 2001-09-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Dimeric oligopeptide mixture sets |
ZA95260B (en) * | 1994-01-13 | 1995-09-28 | Univ Columbia | Synthetic receptors libraries and uses thereof |
US5593853A (en) * | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
US6936477B2 (en) * | 1994-04-13 | 2005-08-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
US5846841A (en) * | 1994-05-20 | 1998-12-08 | Selectide Corporation | Motif Libraries |
US7323298B1 (en) | 1994-06-17 | 2008-01-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Microarray for determining the relative abundances of polynuceotide sequences |
US7378236B1 (en) | 1994-06-17 | 2008-05-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for analyzing gene expression patterns |
US5582997A (en) * | 1994-08-24 | 1996-12-10 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Lysine/leucine polypeptides, mixture sets and libraries thereof |
US5645996A (en) * | 1994-08-24 | 1997-07-08 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Melittin-related polypeptides, mixture sets and libraries thereof |
US5602097A (en) * | 1994-09-13 | 1997-02-11 | Ceres Technologies, Inc. | Synthetic antibiotics |
US6020312A (en) * | 1994-09-13 | 2000-02-01 | Nce Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic antibiotics |
US5885782A (en) * | 1994-09-13 | 1999-03-23 | Nce Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic antibiotics |
US8236493B2 (en) * | 1994-10-21 | 2012-08-07 | Affymetrix, Inc. | Methods of enzymatic discrimination enhancement and surface-bound double-stranded DNA |
US5958792A (en) * | 1995-06-07 | 1999-09-28 | Chiron Corporation | Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds |
US5747458A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Urokinase receptor ligands |
EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
US6183988B1 (en) | 1996-10-02 | 2001-02-06 | The General Hospital Corporation | Leukocyte-specific protein and gene, and methods of use thereof |
US6096496A (en) | 1997-06-19 | 2000-08-01 | Frankel; Robert D. | Supports incorporating vertical cavity emitting lasers and tracking apparatus for use in combinatorial synthesis |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
DE69927831T2 (de) * | 1998-08-31 | 2006-07-20 | Biogen, Inc., Cambridge | Modulierung von gedächtnis-effector- zellen unter verwendung eines cd2-bindungsagens |
PT1113810E (pt) | 1998-09-14 | 2009-03-10 | Univ Texas | Processos de tratamento de mieloma múltiplo e reabsorção óssea induzida por mieloma utilizando antagonistas da ligação do receptor de integrina |
US6545264B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-04-08 | Affymetrix, Inc. | Systems and methods for high performance scanning |
US20030166003A1 (en) * | 1999-06-14 | 2003-09-04 | Cochran Andrea G. | Structured peptide scaffold for displaying turn libraries on phage |
DE60020366T2 (de) | 1999-06-14 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Strukturiertes peptidgerüst zur ausstellung von drehung-bibliotheken auf phage |
EP1242118B1 (en) | 1999-12-16 | 2009-11-11 | Biogen Idec MA Inc. | Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists |
US20020169128A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-11-14 | Geroge Sigounas | Erythropoietin ameliorates chemotherapy-induced toxicity in vivo |
EP1930023A3 (en) | 2001-04-09 | 2008-08-06 | East Carolina University | Erythropoietin ameliorates chemotherapy-induced toxicity in vivo |
US6914123B2 (en) | 2001-04-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Hairpin peptides with a novel structural motif and methods relating thereto |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
AU2002318371B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-06-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20030013208A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
CA2454618C (en) * | 2001-07-24 | 2012-04-03 | Biogen Idec Ma, Inc. | Methods for treating or preventing sclerotic disorders using cd2-binding agents |
DE60238143D1 (de) | 2001-09-18 | 2010-12-09 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren |
EP1326076A3 (en) * | 2001-10-26 | 2004-01-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for indentification of ligands or modulators of 2871 receptor, a g-protein coupled receptor |
WO2003057160A2 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2003230603A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Controlled modulation of amino acid side chain length of peptide antigens |
CA2481507A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP2177626B1 (en) | 2002-08-19 | 2013-12-18 | Dart NeuroScience (Cayman) Ltd | Screening methods for cognitive enhancers |
AU2003243398A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Genentech, Inc. | Achaete-scute like-2 polypeptides and encoding nucleic acids and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US6910785B2 (en) * | 2003-01-22 | 2005-06-28 | Cooper Technologies Company | Industrial luminaire with prismatic refractor |
US20040185499A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-23 | Jolley Michael E. | Method of epitope scanning using fluorescence polarization |
US8613922B2 (en) | 2003-04-24 | 2013-12-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP) |
DE10329087B4 (de) * | 2003-06-27 | 2014-02-13 | Biomedical International R + D Gmbh | Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie |
DK1641822T3 (da) | 2003-07-08 | 2013-07-22 | Genentech Inc | Heterologe il-17-a/f-polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf. |
US20050095648A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Mario Geysen | Method for designing linear epitopes and algorithm therefor and polypeptide epitopes |
ES2638274T3 (es) | 2003-11-14 | 2017-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Ribozimas de auto-escisión y usos de éstas |
ES2472690T3 (es) | 2003-11-17 | 2014-07-02 | Genentech, Inc. | Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico |
JP2007521248A (ja) | 2003-12-10 | 2007-08-02 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト化抗ccr2抗体および該抗体を使用する方法 |
BRPI0507404A (pt) * | 2004-02-06 | 2007-06-26 | Astellas Us Llc | método de tratamento de um indivìduo que tem psorìase e kit |
ES2459750T3 (es) | 2004-03-02 | 2014-05-12 | Mcgill University | Composiciones y métodos para prevenir o tratar una respuesta inflamatoria |
CN1997756A (zh) * | 2004-05-04 | 2007-07-11 | 杰耐萨斯药品公司 | 单倍型标记和利用其确定对于治疗的反应的方法 |
WO2005115436A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-12-08 | Astellas Us Llc | Soluble lfa-3 polypeptide for treating viral disorders |
CA2478458A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-20 | Michael Panzara | Treatment of pediatric multiple sclerosis |
US20090202527A1 (en) * | 2004-11-19 | 2009-08-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment for multiple sclerosis |
RU2007137489A (ru) | 2005-03-10 | 2009-04-20 | Дженентек, Инк. (Us) | Способы и композиции для модуляции целостности сосудов |
JP2008539731A (ja) | 2005-05-02 | 2008-11-20 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 癌の診断及び治療のための組成物及び方法 |
NZ563341A (en) | 2005-06-06 | 2009-10-30 | Genentech Inc | Methods for identifying agents that modulate a gene that encodes for a PRO1568 polypeptide |
WO2006138429A2 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | The Feinstein Institute For Medical Research | Antibodies against hmgb1 and fragments thereof |
EP1922410A2 (en) | 2005-08-15 | 2008-05-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8945573B2 (en) | 2005-09-08 | 2015-02-03 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Targeted identification of immunogenic peptides |
CA2630432A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
KR101453570B1 (ko) | 2005-12-02 | 2014-10-22 | 제넨테크, 인크. | Il-22 및 il-22r에 결합하는 항체를 포함하는,사이토카인 신호 전달과 관련된 질환 및 장애 치료용조성물 및 치료 방법 |
US20080311107A1 (en) | 2006-02-17 | 2008-12-18 | Genetech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
AU2007243946B2 (en) | 2006-04-05 | 2012-11-29 | Curis, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
AU2007297565A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
WO2007134132A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of bladder and urinary tract tumors |
US20080015145A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Maria Gyongyossy-Issa | Mimotope receptors and inhibitors for platelet-platelet and platelet-endothelium interactions |
CA2660286A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Homestead Clinical Corporation | Organ-specific proteins and methods of their use |
CA2662236A1 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
AU2008218199B2 (en) | 2007-02-22 | 2013-10-31 | Genentech, Inc. | Methods for detecting inflammatory bowel disease |
US8309351B2 (en) * | 2007-10-04 | 2012-11-13 | Bionomics Limited | Methods of identifying agents that inhibit angiogenesis |
RS57021B1 (sr) | 2007-11-07 | 2018-05-31 | Genentech Inc | Il-22 za upotrebu u tretiranju mikrobnih poremećaja |
US9182406B2 (en) | 2008-08-04 | 2015-11-10 | Biodesy, Inc. | Nonlinear optical detection of molecules comprising an unnatural amino acid possessing a hyperpolarizability |
CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
WO2010121141A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods to treat acute myelogenous leukemia |
US8926976B2 (en) * | 2009-09-25 | 2015-01-06 | Xoma Technology Ltd. | Modulators |
US9885711B2 (en) | 2009-09-25 | 2018-02-06 | Xoma Technology Ltd. | Screening methods |
CA2776149A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Genes, methods, and compositions related to neurogenesis and its modulation |
US9395356B2 (en) | 2009-10-02 | 2016-07-19 | The National Veterinary Institute | Piscine reovirus immunogenic compositions |
JP5819308B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-11-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物 |
WO2011060332A2 (en) * | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Texas Tech University | Compositions and methods for treating hyperproliferative disorders |
CA2781887C (en) | 2009-11-30 | 2018-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2011218125A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-07-19 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
AR080243A1 (es) | 2010-02-23 | 2012-03-21 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
DK3466977T3 (en) | 2010-04-16 | 2022-04-11 | Biogen Ma Inc | Anti-vla-4-antistoffer |
MA34291B1 (fr) | 2010-05-03 | 2013-06-01 | Genentech Inc | Compositions et méthodes de diagnostic et de traitement d'une tumeur |
WO2012071436A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Genentech, Inc. | Method of treating autoimmune inflammatory disorders using il-23r loss-of-function mutants |
CA2831136A1 (en) | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Biodesy, Llc | Classification of kinase inhibitors using nonlinear optical techniques |
US10352936B2 (en) | 2011-04-14 | 2019-07-16 | Apoplogic Pharmaceuticals, Inc. | Use of tumor Fas expression to determine response to anti-cancer therapy |
US9139824B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-09-22 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Sapolegina protein in for use as a medicament |
EP4187248A1 (en) | 2011-05-31 | 2023-05-31 | Biogen MA Inc. | Method of assessing risk of pml |
AU2012290121B2 (en) | 2011-08-01 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors |
WO2013040433A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Genentech, Inc. | Methods of promoting differentiation |
EP2766000A2 (en) | 2011-10-15 | 2014-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Scd1 antagonists for treating cancer |
CN104168920A (zh) | 2012-01-18 | 2014-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用fgf19调控剂的方法 |
CA2862316A1 (en) | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | R-spondin translocations and methods using the same |
US9139863B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-09-22 | Genentech, Inc. | Engineered conformationally-stabilized proteins |
KR20140142293A (ko) | 2012-03-16 | 2014-12-11 | 제넨테크, 인크. | 조작된 입체형태적으로-안정화된 단백질 |
CA2860994A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Klaus P. Hoeflich | Methods of treating melanoma with pak1 inhibitors |
CN104583776B (zh) | 2012-04-25 | 2016-09-07 | 比奥德赛公司 | 用于检测蛋白质的变构调节剂的方法 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
WO2013181452A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists |
US20160228528A1 (en) | 2013-01-28 | 2016-08-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | A single or multistage mycobacterium avium subsp. paratuberculosis subunit vaccine |
CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
CA2902263A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
CN105209919B (zh) | 2013-03-15 | 2019-03-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗pd-1和pd-l1相关疾患的生物标志物和方法 |
BR112015023140A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Genentech Inc | proteínas de fusão, método para a fabricação da proteína de fusão, composições, ácido nucleico,vetor, célula hospedeira, métodos de produção de uma proteína de fusão, de tratamento da doença inflamatória intestinal, de inibição da infecção microbiana, de tratamento da lesão renal, para acelerar ou melhorar a cicatrização, para a prevenção ou tratamento de uma condição cardiovascular, para tratamento da síndrome metabólica e para tratamento da endotoxemia. |
CA2905123A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
CA2916681A1 (en) | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors |
SG11201604875PA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
WO2015131078A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Biogen Ma Inc. | Method of assessing risk of pml |
JP6598798B2 (ja) | 2014-05-05 | 2019-10-30 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒト化c5およびc3動物 |
BR112016025040A2 (pt) | 2014-05-23 | 2018-02-20 | Genentech Inc | métodos para determinar a expressão de biomarcador mit, para tratar câncer, para identificar um indivíduo com câncer, para predizer se um indivíduo com câncer tem mais ou menos probabilidade de responder efetivamente ao tratamento, para inibir a proliferação de uma célula e para tratar nccrcc em um indivíduo |
WO2015191986A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
MX2017000546A (es) | 2014-07-15 | 2017-03-08 | Genentech Inc | Composiciones para el tratamiento del cancer mediante el uso de antagonistas de union al eje de pd-1 e inhibidores de mek. |
EP3188746A4 (en) | 2014-09-05 | 2018-05-02 | The Johns Hopkins University | Targeting capn9/capns2 activity as a therapeutic strategy for the treatment of myofibroblast differentiation and associated pathologies |
SI3221355T1 (sl) | 2014-11-20 | 2021-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirano zdravljenje z bispecifičnimi molekulami CD3, ki aktivirajo celice T in vežejo antigene in folatni receptor 1 (FoIR1) ter antagonisti za vezavo osi PD-1 |
EP3227337A1 (en) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists |
WO2016106286A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Biodesy, Inc. | Attachment of proteins to interfaces for use in nonlinear optical detection |
CA2981068C (en) | 2015-03-26 | 2021-12-14 | Women & Infants Hospital Of Rhode Island | Therapy for malignant disease comprising the inhibition of human epididymal secretory protein e4 and immune checkpoint inhibitors |
WO2016191397A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Td2 Inc. | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
WO2016205681A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | University Of Rochester | Septin proteins as novel biomarkers for detection and treatment of müllerian cancers |
EP3314258B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-15 | The Regents of the University of California | Antigenic peptides and uses thereof for diagnosing and treating autism |
WO2017058780A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Merck Patent Gmbh | Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer |
WO2017079442A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Methods of treating tumors and cancer, and identifying candidate subjects for such treatment |
JP2019505579A (ja) | 2015-12-23 | 2019-02-28 | ムーンショット ファーマ エルエルシー | 免疫応答を誘導するための方法 |
US10329321B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-06-25 | Alexander Krantz | Site-selective functionalization of proteins using traceless affinity labels |
EP3448881B1 (en) | 2016-04-26 | 2023-06-07 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Treatment of hippo pathway mutant tumors and methods of identifying subjects as candidates for treatment |
EP3481835A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-02-26 | Blade Therapeutics, Inc. | CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
MX2019003425A (es) | 2016-09-28 | 2019-08-16 | Blade Therapeutics Inc | Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos. |
WO2018098401A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Translational Drug Development, Llc | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
WO2018140510A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders |
WO2018152496A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection |
SG11201907606XA (en) | 2017-02-27 | 2019-09-27 | Regeneron Pharma | Humanized model of kidney and liver disorders |
CN110536691A (zh) | 2017-04-21 | 2019-12-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Klk5拮抗剂治疗疾病的用途 |
WO2018200742A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-11-01 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection |
US11654135B2 (en) | 2017-06-22 | 2023-05-23 | Moonshot Pharma Llc | Methods for treating colon cancer with compositions comprising amlexanox and immune checkpoint inhibitors |
EP3655430A1 (en) | 2017-07-19 | 2020-05-27 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of hepatitis b virus infection |
EP3703676A4 (en) | 2017-11-04 | 2021-12-15 | Advanced Proteome Therapeutics, Inc. | COMPOSITION AND PROCESS FOR MODIFYING POLYPEPTIDES |
EP3728321A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of pilra binding agents for treatment of a disease |
AU2020281535A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-01-27 | Merck Patent Gmbh | Combination therapies using CDK inhibitors |
WO2021099446A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Intervet International B.V. | A novel vaccine against heamophilus parasuis |
JP2023503058A (ja) | 2019-11-20 | 2023-01-26 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | ヘモフィルス・パラスイスに対する新規ワクチン |
EP4061415A1 (en) | 2019-11-20 | 2022-09-28 | Intervet International B.V. | A novel vaccine against heamophilus parasuis |
CN116685325A (zh) | 2020-10-20 | 2023-09-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法 |
WO2022118197A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
WO2022159414A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | University Of Rochester | Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction |
AU2022289684A1 (en) | 2021-06-09 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer |
TW202327595A (zh) | 2021-10-05 | 2023-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4554101A (en) * | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
AU582731B2 (en) * | 1983-01-21 | 1989-04-13 | Milton David Goldenberg | Specific cea-family antigens, antibodies specific thereto and their methods of use |
NZ207394A (en) * | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
EP0141783B2 (en) * | 1983-11-07 | 1993-06-16 | The Wistar Institute | Immune response to tumours and viruses induced by anti-idiotype antibodies |
WO1986000991A1 (en) * | 1984-07-24 | 1986-02-13 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Method for determining mimotopes |
-
1986
- 1986-04-17 NZ NZ215865A patent/NZ215865A/xx unknown
- 1986-04-21 CA CA000507185A patent/CA1267084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-22 AT AT86902772T patent/ATE78097T1/de active
- 1986-04-22 EP EP86902772A patent/EP0220245B1/en not_active Expired
- 1986-04-22 JP JP61502598A patent/JPS62502568A/ja active Pending
- 1986-04-22 US US07/010,088 patent/US4833092A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-22 DE DE8686902772T patent/DE3685930T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 NO NO865215A patent/NO168793C/no unknown
- 1986-12-22 DK DK624986A patent/DK165197C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-02 MY MYPI87001514A patent/MY102884A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1267084A (en) | 1990-03-27 |
DK624986A (da) | 1987-02-22 |
EP0220245A1 (en) | 1987-05-06 |
US4833092A (en) | 1989-05-23 |
NO865215L (no) | 1986-12-22 |
DK624986D0 (da) | 1986-12-22 |
ATE78097T1 (de) | 1992-07-15 |
NO168793C (no) | 1992-04-01 |
DK165197B (da) | 1992-10-19 |
JPS62502568A (ja) | 1987-10-01 |
EP0220245A4 (en) | 1988-01-26 |
EP0220245B1 (en) | 1992-07-08 |
MY102884A (en) | 1993-03-31 |
NZ215865A (en) | 1988-10-28 |
DE3685930D1 (de) | 1992-08-13 |
DK165197C (da) | 1993-03-01 |
DE3685930T2 (de) | 1992-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO168793B (no) | Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper | |
WO1986006487A1 (en) | Method for determining mimotopes | |
CA2424611C (en) | Identification of protein binding sites | |
Geysen et al. | Strategies for epitope analysis using peptide synthesis | |
US5194392A (en) | Method of determining mimotopes | |
Jemmerson et al. | Topographic antigenic determinants on cytochrome c. Immunoadsorbent separation of the rabbit antibody populations directed against horse cytochrome. | |
Tribbick | Multipin peptide libraries for antibody and receptor epitope screening and characterization | |
CA2072637A1 (en) | Method to identify analyte-binding ligands | |
RU2009143671A (ru) | Высокочувствительные иммуноанализы и наборы для определения представляющих интерес пептидов и белков | |
JP5611831B2 (ja) | リウマチ性関節炎自己抗体との免疫反応性合成ペプチド | |
Babos et al. | Role of N-or C-terminal biotinylation in autoantibody recognition of citrullin containing filaggrin epitope peptides in rheumatoid arthritis | |
Andresen et al. | Development of peptide microarrays for epitope mapping of antibodies against the human TSH receptor | |
EP1328811A2 (en) | Hcv mosaic antigen composition | |
Fiordalisi et al. | Site-Directed Mutagenesis of. kappa.-Bungarotoxin: Implications for Neuronal Receptor Specificity | |
EP1414860A2 (en) | Pan-specific monoclonal antibody | |
Peyton et al. | Dimerization of native and proteolytically modified neurophysins as monitored by proton magnetic resonance spectroscopy: proximity of tyrosine-49 to the subunit interface | |
AU592560B2 (en) | Improved method for determining mimotopes | |
JPH10259197A (ja) | ペプチド混合物の製造方法 | |
Herfurth et al. | Determination of peptide regions exposed at the surface of the bacterial ribosome with antibodies against synthetic peptides | |
Briand et al. | Synthetic Peptides for the Analysis of B‐cell Epitopes in Autoantigens | |
Yu | Epitope scanning and peptide-mediated diagnosis of lyme disease | |
ARNON | Structural Aspects of Lysozyme–From the Viewpoint of an Antibody | |
WO1999032513A1 (en) | Protein binding polypeptides | |
JPWO2004022599A1 (ja) | 融合抗体及びその作成方法 |