NO168793B - Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper - Google Patents

Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper Download PDF

Info

Publication number
NO168793B
NO168793B NO865215A NO865215A NO168793B NO 168793 B NO168793 B NO 168793B NO 865215 A NO865215 A NO 865215A NO 865215 A NO865215 A NO 865215A NO 168793 B NO168793 B NO 168793B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
monomers
catamers
stated
group
catamer
Prior art date
Application number
NO865215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO865215L (no
NO168793C (no
Inventor
Hendrik Mario Geysen
Original Assignee
Coselco Mimotopes Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/AU1986/000110 external-priority patent/WO1986006487A1/en
Application filed by Coselco Mimotopes Pty Ltd filed Critical Coselco Mimotopes Pty Ltd
Publication of NO865215L publication Critical patent/NO865215L/no
Publication of NO168793B publication Critical patent/NO168793B/no
Publication of NO168793C publication Critical patent/NO168793C/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6878—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids in eptitope analysis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Exchange Systems With Centralized Control (AREA)
  • Control Of Eletrric Generators (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotopen, en sekvens av monomer-molekyler som er en topografisk ekvivalent av ligandmolekylet som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse. Disse og andre trekk ved fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse fremgår av patentkravene.
Mimotopen som bestemmes ved hjelp av denne fremgangsmåte behøver ikke å ha noen åpenbar eller noen direkte forbindelse med den naturlige ligand, men vil dele dennes evne til å reagere med reseptoren, og den således bestemte mimotop kan modifiseres til å omfatte spesifikke eller ytterligere egenskaper i reaksjonen med reseptoren. En slik mimotop vil så kunne anvendes til å erstatte den naturlige ligand i behandling eller forebygging av spesielle sykdommer, eller den kan anvendes til å formidle en spesiell biologisk virkning.
Betegnelsene slik de anvendes i den foreliggende beskrivelse har følgende betydninger:
Reseptor:
Et molekyl eller molekylkompleks som vil kombinere spesifikt med sitt spesielle ligandmolekyl. Det er disse reseptorer som ved binding med deres spesielle ligand (ligander) formidler en biologisk funksjon som er av stor interesse. Eksempler på reseptorer omfatter, men er ikke begrenset til, den vanlige gruppen av reseptorer som er assosiert med over-flatemembranen hos celler og omfatter, f.eks. de immunolo-gisk viktige reseptorer hos B-celler, T-celler, makrofager og lignende. Et annet eksempel er reseptorer for acetylcholin på nerveceller som fører til at en nervepuls overføres langs hele lengden av neuronet når reseptoren reagerer med sin ligand, acetylcholin.
Epitop:
Den spesifikke overflaten på et antigenmolekyl som er beskrevet ved det område som reagerer med undergruppen av reseptorer kjent som antistoff.
Katamer:
Et polymermolekyl som har en nøyaktig definert lineær sekvens dannet ved kondensering (sammenføyning) av små molekyler. Det bør merkes at dette uttrykket omfatter molekyler hvor det anvendes forskjellige typer kondense-ringsreaksjoner for å binde sammen de små molekyler. Et tall foran ordet "katamer" innbefatter at katameren er dannet ved kondensering av et gitt antall små molekyler, og 8-katamer betyr f.eks. at katameren utgjøres av 8 små molekyler. Eksempler på katamerer omfatter ethvert gitt peptid og ethvert gitt oligo-sakkarid.
Monomer:
Et element fra gruppen av små molekyler som kan kondenseres til å danne en katamer. Gruppen av monomerer omfatter, men er ikke begrenset til, f.eks. gruppen av vanlige L-aminosyrer, gruppen av D-aminosyrer, gruppen av syntetiske aminosyrer, gruppen av nukleotider og gruppen av pentoser og heksoser.
Peptid:
En katamer hvor de små molekyler er alfa-aminosyrer som er bundet sammen ved hjelp av peptidbindinger. I oppfinnelsens sammenheng kan aminosyrene være den L-optiske isomer eller den D-optiske isomer.
Mimotop:
En katamer som i minst en av sine konformasjoner har et over-flateområde med ekvivalent molekylær topologi med bindings-overflaten på ligandmolekylet som den er en etterligning av. I forbindelse med immunologiske reseptorer etterligner mimotopen epitopen av antigenet.
Komplementær:
Viser til at de reagerende overflater hos et ligandmolekyl passer sammen med dets reseptor. Således kan reseptoren og dens ligand beskrives som komplementære, og videre er kontaktoverflatens egenskaper komplementære til hverandre.
Paratop:
Bindingsstedet for et antistoff som er komplementært til en spesiell epitop.
Ligandmolekyl:
Det molekyl som binder til en spesiell reseptor. Når molekylet er bundet til den ovennevnte reseptor formidler det den biologiske funksjon som er knyttet til denne spesielle reseptor.
Eksempler på reseptorer som kan undersøkes ved hjelp av den foreliggende metode omfatter, men er ikke begrenset til:
Hormonreseptorer:
For eksempel reseptorer for insulin og veksthormon, idet bestemmelse av mimotopene av ligandene som binder til disse reseptorer kan føre til utvikling av en oral erstatning for de daglige injeksjoner som diabetikere må ta for å unngå diabetessymptomer, og i det andre tilfellet, en erstatning for det sjeldne humane veksthormon som bare kan oppnås fra kadavere eller ved rekombinant DNA teknikk. Andre eksempler er de karforsnevrende hormonreseptorer idet bestemmelse av mimotopen av liganden som binder til disse reseptorer kan føre til utvikling av medikamenter for blodtrykkskontroll.
Opiat-reseptorer:
Bestemmelse av mimotoper av ligandene som binder til opiat-reseptorene i hjernen og som kan føre til utvikling av mindre vanedannende erstatninger for morfiner og lignende medikamenter .
Mikroorganisme-reseptorer:
Bestemmelse av mimotoper av ligandene som binder til en reseptor slik som spesifikke transportproteiner eller enzymer som er viktige for mikroorganismenes overlevelses-evne kan føre til en ny gruppe antibiotika. Antibiotika mot protozoer og de bakterier som er resistente overfor de antibiotika som nå anvendes vil være av spesiell verdi.
Enzymer:
For eksempel de enzymer som er ansvarlige for spalting av nervetransmittere idet bestemmelse av mimotoper som er i stand til å modulere aktiviteten av enzymene som spalter de forskjellige nervetransmittere kan føre til utvikling av medikamenter som kan anvendes i behandling av uregelmessig-heter i forbindelse med nervetransmisjon, og
Antistoffer:
For eksempel det ligand-bindingssted på antistoffmolekylet som kombinerer med epitopen av et antigen av interesse idet bestemmelse av en mimotop for epitopen kan føre til utvikling av vaksiner hvor antigenet er basert på en eller flere mimotoper, eller diagnostiske preparater eller forbindelser som er nyttige ved terapeutisk behandling av autoimmune sykdommer.
Eksempler på ligander som kan undersøkes ved hjelp av den foreliggende metode omfatter, men er ikke begrenset til:
Toksiner og gifter:
For eksempel det bindingssted på. toksin-molekylet som reagerer med en spesiell reseptor i kroppen til å gi det eller de spesielle symptomer på. forgiftning idet bestemmelse av mimotoper til bindingsstedet på liganden kan føre til utvikling av medikamenter som kan anvendes ved behandling av forgiftning fra slanger eller andre giftige dyr uten bivirkninger av heterologe antivenener.
Virus og andre mikroorganisme-kapsidmolekyler:
For eksempel det bindingssted på virus-kappemolekylet som reagerer med en spesiell reseptor på cellemembranen i kroppen og som tillater at viruset slipper inn og således infiserer den spesielle celle idet bestemmelse av mimotoper til dette bindingssted kan føre til utvikling av medikamenter som spesifikt forhindrer intracellulær inntrenging av viruset og som således forhindrer dets replikasjon.
Et vesentlig formål ved fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er å påvise eller bestemme en eller flere korte sekvenser av monomerer (katamerer) som selektivt kombinerer med en spesiell reseptor for å formidle dennes biologiske funksjon. Disse katamerer er ntimotopene av liganden. Denne informasjon er uvurderlig for utformingen av svært spesifikke diagnostiske og terapeutiske preparater.
Den vanligste gruppen av små molekyler som kan sammenføyes til å danne en katamer er gruppen av alfa-aminosyrer. Andre molekyler som imidlertid svarer til en annen valgt kjemi kan også anvendes som f.eks. katamerer som er dannet fra den spesifiserte sekvensielle kondensering av nukleotider eller sakkarider. En annen gruppe små molekyler kan være de ikke-genetisk kodede aminosyrer som beta-aminosyrer som med fordel kan anvendes for å tilføye en ytterligere binding på spesielle steder innen katameren.
Fremgangsmåten i overensstemmelse med oppfinnelsen er basert på den oppfatning at en gitt reseptor vil reagere spesifikt med en katamer som er mimotopen for liganden hvortil reseptoren er rettet. Den bygger videre på moderne immunologiske teknikker for å påvise reaksjonen mellom en reseptor og dens ligand når begge er tilstede.
I Australsk patentskrift nr. 45339/85 er det foreslått å fremstille mimotoper som er basert på en total lengde på omtrent 8 monomerer. Det er nå klart at den foretrukne metode for fremstilling av mimotoper er fra kortere katamerer (med lengde på 2 eller 3 monomerer), fremstilt fra alle kombinasjoner av monomerer og fra enten:
(i) to grupper av monomerer som kan være identiske; eller (ii) tre grupper av monomerer, hvor den midtre monomer i katameren er valgt fra en gruppe av spesielt valgte monomerer som gir kjente romforhold til de andre to monomerer, idet de resterende monomerer i katameren kommer fra to monomergrupper som eventuelt er identiske.
Det er nå videre vist at sensitiviteten for påvisning av binding til reseptorer er redusert i noen tilfeller der monomerene er syntetisert i katamerpreparater som angitt i det ovennevnte patentskrift.
Det er nå vist at en reaksjon lett kan påvises mellom en reseptor og korte mimotoper. Disse korte mimotoper vil, når de er sammenføyet, binde til reseptoren med enten større affinitet eller med større spesifisitet for denne reseptor. Denne reaksjon kan påvises selv når den korte mimotop som legges frem for reseptoren er så liten som to monomermole-kyler. Ved bestemmelse av den optimale korte mimotop i hvert trinn og deretter utprøve ytterligere varianter, kan den endelige struktur av en sterkt-bindende mimotop bestemmes.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotopen, sekvensen av monomerer som er en topografisk ekvivalent av liganden, som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse. Tidligere kunnskap angående identitet, struktur og sekvens av reseptoren eller dens ligand er uten betydning. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter følgende trinn:
1. Syntetisering av et flertall katamerer, idet hver ovennevnte katamer har den generelle formel:
hvori Di er en gitt monomer som er valgt fra en første
gruppe av monomerer og D2 er en gitt monomer som er valgt fra en annen gruppe av monomerer som kan være identisk med eller forskjellig fra ovennevnte første gruppe av monomerer; idet ovennevnte flertall av katamerer omfatter katamerer hvor hver gitte monomer varieres systematisk til å inneholde enheter fra den respektive gruppen av monomerer; 2. bringing av hver katamer i kontakt med reseptoren av interesse, og
3. påvisning eller bestemmelse av nærvær eller fravær
av binding mellom hver katamer og ovennevnte reseptor.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter også ytterligere trinnene med: a. syntetisering av et ytterligere flertall av katamerer,
idet hver katamer har den generelle formel:
hvori Di og D2 er som angitt over og foretrukket en kombinasjon av monomerer som svarer til en katamer som binder til ovennevnte reseptor, og D3 er en gitt monomer som er valgt fra en tredje gruppe av monomerer som kan være lik eller forskjellig fra enten den første eller den andre gruppen av monomerer, og
b. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som beskrevet over med
det ytterligere flertall av katamerer.
Fremgangsmåten som angitt i trinnene a. og b. kan gjentas for ytterligere å "utvide" katamerene ved at ytterligere monomerer tilføyes systematisk til katamerene, og med utprøving på samme måte som i det ovennevnte trinn b.
Ut fra et annet viktig aspekt kan fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte trinnene med:
A. syntetisering av et flertall ytterligere katamerer, idet hver ovennevnte ytterligere katamer har den generelle formel:
hvori T>i og D2 er som angitt over og Sp er et overgangsmolekyl som kan modifisere den relative orientering av monomerene og D2; og
B. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over med
flertallet av de ytterligere katamerer.
Overgangsmolekylet "Sp" som beskrevet over kan også innføres systematisk i alle mulige posisjoner i de "utvidede" katamerer som angitt over og med utprøving på samme måte som i det ovennevnte trinn B.
I et annet aspekt kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte trinnet med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av de ovennevnte katamerer med deres optiske isomerer, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over.
I et ytterligere aspekt kan fremgangsmåten omfatte trinnet med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av de ovennevnte katamerene som binder med reseptoren av interesse, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, med andre monomerer valgt fra den eller de respektive grupper av monomerer, og med påfølgende gjen-nomføring av trinnene 2 og 3 som angitt over.
I forbindelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kreves det således ingen forutgående informasjon angående ligandens natur og det kreves spesielt ingen forkunnskap om sekvensen av monomerer som utgjør liganden. Det er ikke nødvendig å kjenne kilden, identiteten eller naturen av den ligand som reseptoren er rettet mot. Ifølge fremgangsmåten for oppfinnelsen påvises eller bestemmes mimotoper av diskontinuerlige såvel som kontinuerlige ligander. Mimotopen kan eventuelt bestå av enheter av den samme gruppe av monomerer som utgjør liganden som den er en etterligning av.
Flertallet av katamerene som syntetiseres ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av enhver kjent metode som gjelder katamer-syntese. Når monomerene er aminosyrer anvendes foretrukket en fast-fase-teknikk som beskrevet i Australsk patentskrift nr. 25429/84, hvor hver katamer syntetiseres på en bærer av polyetylen.
I det påfølgende vises en detaljert beskrivelse av en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved bestemmelse av en mimotop for en ligand som er i stand til å binde til en reseptor når reseptoren er et antistoff.
I denne sammenheng omtales vanligvis liganden som epitopen for antistoffet. Foretrukket utføres fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved at et flertall syntetiserte katamerer screenes mot antistoffet av interesse. Ideelt sett er antistoffet et monoklonalt antistoff som kan fremstilles ved hjelp av enhver av de vanlig anvendte metoder. Polyklonalt antiserum fra mennesker og dyr kan anvendes dersom monoklonalt antistoff med ønskede egenskaper ikke er tilgjengelig, men analyse av de oppnådde data kan imidlertid kompliseres fordi den observerte reaksjon kan være fra flere enn ett monoklonalt antistoff. Når det anvendes polyklonalt antiserum, kan det være nødvendig å redusere uensartetheten av antistoffer ved anvendelse av teknikker som er kjent for den fagkyndige på området som f.eks. isoelektrisk fokusering, HPLC-basert kromatografi eller affinitetskromatografi. Gjeldende indikasjoner foreslår at en epitop etterlignes ved hjelp av en katamer som vanligvis har en lengde på omtrent 6 monomerer når monomerene kommer fra gruppen av alfa-aminosyrer. Det er imidlertid underforstått at fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til sekvenser som er dannet fra 6 monomerer. Den evnen som 6-katameren har til å være mimotopen av epitopen er ikke kritisk avhengig av at hver posisjon har en gitt monomer. Det er funnet at visse posisjoner i de fleste mimotoper ikke er begrenset til en eneste gitt monomer for binding med reseptoren.
A. Svntese av et flertall av katamerer
Som nevnt over syntetiseres katamerene foretrukket på en fast bærer. I den foreliggende utførelsesform har flertallet av katamerer alle den generelle formel:
hvor "Lk" er et bindingsmolekyl som tilveiebringer en passende endegruppe for kondensering av monomerene til den faste bærer. "D^" og "D2" er angitte posisjoner som omfatter monomerer som er valgt fra kjente grupper av monomerer; men som forandres systematisk mellom katamerene. Det skal bemerkes at gruppen av monomerer som anvendes for den D^-designerte posisjon behøver ikke å være den samme gruppen av monomerer som anvendes for den D2~designerte posisjon. "Y" i den generelle formel er en endegruppe i katameren og kan være, men er ikke begrenset til, f.eks. et hydrogenatom eller en acetylgruppe. "Y" kan også være et annet molekyl som er bundet til katameren for å opprettholde særlige egenskaper i forbindelse med molekylære forhold for en peptidbinding i den gitte aminoterminale posisjon.
Dersom i er et antall enheter.i gruppen av monomerer som skal sammenføyes i D^-posisjonen og j er et antall enheter i gruppen av monomerer som skal sammenføyes i D2~posisjonen, vil det totalt syntetiseres i"x j forskjellige katamerer.
I den foreliggende utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles bærerkjedene slik at monomerene kan bindes til disse ved at et passende bindingsmolekyl bindes.
For binding i D^-posisjonen behandles hver kjede med en reaksjonsblanding som bare inneholder en eneste monomer slik som en beskyttet aminosyre eller lignende. I denne posisjon bindes hver av i-monomerene til j-kjedene. For binding i D2-posisjonen behandles hver kjede med en reaksjonsblanding som inneholder en eneste monomer slik som en beskyttet aminosyre eller lignende. Hver av j-kjedene som har en spesiell monomer i D^-posisjonen vil ha en forskjellig monomer bundet i D2~posisjonen. På denne måten vil enhver kombinasjon av enhetene i en eller flere grupper av monomerer bli funnet i i x j-kjedene.
Den ønskede endegruppe "Y" bindes deretter ved anvendelse av en passende teknikk.
Etter syntese av flertallet av katamerer fjernes enhver sidekjede-beskyttende gruppe fra katamerene ved anvendelse av passende teknikker, hvorpå de kjede-bundne katamerer vaskes.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse syntetiseres mer enn én gruppe av flertall av katamerer til hjelp ved analysering av informasjon. Således kan katamerer med ovennevnte generelle formel
syntetiseres såvel som ytterligere grupper av katamerer med den generelle formel
hvori "Sp" er et overgangsmolekyl som kan begrense den relative orientering av monomerene i de gitte posisjoner til en eller flere spesielle geometriske konfigurasjoner. Over-
gangsmolekylet kan også bevisst velges til å gi større fleksibilitet til den relative geometriske konfigurasjon mellom monomerer i de gitte posisjonene D^ og D2. Det skal bemerkes at enheter i gruppen av overgangsmolekyler kan fremstilles fra kondensering av mer enn én monomer. Eksempler på overgangsmolekyler omfatter, men er ikke begrenset til, glycin (omtrent lineær utstrekning), beta-alanin (økt fleksibilitet), prolin (tvungen bøyning), glycyl-prolin (utvidet bøyning, ellers kjent som omvendt bøyning innen proteinstrukturterminologien) og o-aminobenzosyre (plan bøyning).
Ved å analysere resultatene fra disse katamergrupper kan de foretrukne romlige forhold mellom monomerene i mimotopene utledes, noe som vil bli vist i de etterfølgende eksempler.
B. Utprøving av flertallet av katamerer
Flertallet av katamerer fremstilt som angitt i A. bringes deretter i kontakt med det spesielle antistoff av interesse. Reaksjonen mellom antistoffet, og hver katamer kan deretter påvises ved hjelp av en rekke vanlig anvendte metoder som f.eks. radioimmunoassay (RIA). Den foretrukne metode for påvisning er imidlertid anvendelse av den velkjente enzym-bundne immunoabsorberende påvisning (ELISA).
Etter hver påvisning kan antistoffer fjernes fra katamerene ved f.eks. vasking med en løsning av 8M urea, 0,1 % 2-merkap-toetanol og 0,1 % natrium-dodecylsulfat etterfulgt av flere vaskinger i fosfat-buffret saltløsning. På denne måten kan flertallet av katamerer anvendes for utprøving med en rekke andre antistoffer.
C. Analvse av informasjon
Ved utprøvingen av en gruppe katamerer med antistoff er det funnet at visse katamerer vil fremvise påviselig binding med antistoffet. Disse reagerende katamerer identifiserer nyttige kombinasjoner av enhetene i en eller flere grupper av monomerer. Disse kombinasjoner av monomerer er korte mimotoper som, når de er utstrakt, kan binde til antistoffet med større affinitet eller forandre spesifisitet. Analyse av informasjon eller data er forenklet ved at et antall kontroll-peptider inkluderes i syntesen, noe som letter bestemmelsen av signifikante responser. Ytterligere analyser av data kan utføres på en rekke måter. Disse omfatter at:
1. hver av disse reagerende kombinasjoner av monomerer ombyttes til å danne en liste av katamerer som vil omfatte mimotoper som binder til paratopen; idet hver katamer på denne liste kan anses som en mulig mimotop; 2. kandidater utvelges fra listen av reagerende kombinasjoner av monomerer og grupper av katamerer syntetiseres hvor den kjente reagerende kombinasjon av monomerer holdes konstant og ytterligere monomerer tilføyes systematisk på hver side. Som angitt i det ovennevnte eksempel vil en passende gruppe av slike katamerer omfatte katamerer med formelen og
hvori Ai og A2 utgjør den reagerende kombinasjon av monomerer fra de foregående resultater og D3 er den nye gitte posisjon hvor hver av enhetene i gruppen av monomerer varieres systematisk; og
3. resultatene fra de ulike grupper av flertall av katamerer kombineres og analyseres for å utlede en enkel sekvens av monomerer eller et lite antall av slike sekvenser som vil binde til antistoffet av interesse. Analyse av denne informasjon er mulig da de reagerende kombinasjoner av monomerer, når de er i nabostilling til hverandre, nå er kjent, såvel som de reagerende kombinasjoner av monomerer når de har spesielle geometriske konfigurasjoner seg imellom. På denne måte kan denne informasjon tolkes til å forutsi strukturen av mimotopen når den er bundet til antistoffet. Dette fremskritt vil være svært nyttig når antistoffet som anvendes for å utprøve flertallet av katamerer er et monoklonalt antistoff.
Fremgangsmåten som angitt i det ovennevnte punkt 2 kan gjentas inntil det ikke oppnås videre binding med ytterligere utvidelse av mimotopen. Ideelt sett bør mimotopens sekvens undersøkes ved regelmessig syntetisering og utprøv-ning av utskiftingsmønsteret for mimotopen for oppnåelse av den optimalt bindende mimotop for videre utvidelse som beskrevet i Australsk patentskrift nr. 25428/84.
D. Svntese av utvalgte katamerer
De utvalgte katamerer kan syntetiseres ved anvendelse av lignende metoder som dem anvendt under det foregående punkt A. Etter at de utvalgte katamerer er syntetisert reageres de med antistoffet av interesse. Det er deretter enkelt å utvelge den katamer som binder seg sterkest til antistoffet.
Bindingen av mimotopen med antistoffet kan forbedres ytterligere ved syntetisering av et ytterligere flertall katamerer basert på sekvensen av den sterkest bindende mimotop. Dette flertall katamerer omfatter systematisk tilsetning av overgangsmolekyler (-Sp-) i alle mimotopens posisjoner og med systematisk erstatning av hver av katamerens monomer med dens optiske isomer der det er mulig. Utprøving av denne gruppen av katamerer med antistoffet vil gi uvurderlig informasjon om monomerenes relative orientering og om deres stereokjemi som kreves for binding med antistoffet.
I eksemplene 1, 2, 3 og 4 i det etterfølgende bestemmes mimotopene for antigenet mot hvilket forskjellige monoklonale antistoffer ble dannet. Den angitte gruppen av monomerer er gruppen av vanlige L-alfasyrer dersom ikke noe annet er angitt. Bindingsmolekylet, -Lk-, var 3-amino-N<1->(6-aminohek-syl)propanamid og endegruppen, Y-, var acetyldelen. I eksempel 5 i det etterfølgende bestemmes mimotopen for en antigen determinant av humant chorionisk gonadotrofin som bevirket et monoklonalt antistoff. Bindingsmolekylet, -Lk-, er det samme som det som er anvendt i de tidligere eksempler. Endegruppen, Y-, er enten p-alanyl-|3-alanin eller p-alanin. Den gitte gruppe av monomerer ble utvidet til å omfatte de D-optiske isomerer av de vanlige alfa-aminosyrene og en rekke uvanlige aminosyrer. I eksempel 6 i det etterfølgende bestemmes mimotopen for et reseptorsete på virus. Bindingsmolekylet, -Lk-, er det samme som i de tidligere eksempler. Endegruppen, Y-, er enten (J-alanyl-fi-alanin eller (J-alanin. Den definerte gruppe av monomerer ble utvidet som beskrevet
i eksempel 5.
EKSEMPEL 1
Et monoklonalt antistoff ble dannet mot spermhvalmyoglobin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette monoklonale antistoff ble testet mot en katamergruppe med generell formel:
Tre par reagerende monomerer bindes sammen til katamerer med omtrent lik respons som var betydelig større enn for andre monomerpar. Sekvensene var E-F, E-L og E-H.
Det ble syntetisert en ytterligere katamergruppe som omfatter alle 4-katamerer som vil kunne fremstilles fra monomergrup-pen: glutaminsyre (E), fenylalanin (F), histidin (H) og leucin (L). Følgende katamerer ble funnet å binde betydelig sterkere enn de gjenblivende katamerer:
Denne lille gruppe korte mimotoper kan så forlenges ytterligere.
EKSEMPEL 2
Det ble dannet et monoklonalt antistoff mot spermhvalmyoglobin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette monoklonale antistoff ble utprøvd mot en katamergruppe med generell formel:
Tre par reagerende monomerer bindes sammen til katamerer med omtrent lik respons som var betydelig større enn for andre monomerpar. Sekvensene var E-F, E-L og E-H.
Ytterligere seks katamergrupper ble syntetisert ved anvendelse av parene E-F, E-L og E-H som utgangspunkt. Ved anvendelse av E-F paret som et eksempel, hadde katamerene i hver gruppe den generelle formel:
hvor Sp er et overgangsmolekyl valgt fra gruppen av beta-alanin, glycin og L-prolin. Videre ble den D-optiske isomer av både glutaminsyre og fenylalanin systematisk anvendt i stedet for den L-optiske isomer.
Katamerene som ga den beste respons fra hver katamergruppe var:
D-glutaminsyre - L-prolln - L-fenylalanin
L-glutaminsyre - L-leusin, og
D-glutaminsyre - L-prolin - D-histidin.
Disse resultatene viser at monomerene F og H var bedre plassert når de ikke var i nabostilling til E. Videre var E og L bedre plassert når de var i nabostilling til hverandre. De optiske isomerer i de katamerer som ga den beste binding foreslår en struktur for en sterkt bindende mimotop som vist i det etterfølgende.
Det skal bemerkes at spermhval-myoglobinmolekylet har et område som likner den forutsagte mimotop. Denne forutsagte mimotop vil således kunne forlenges videre.
Strukturen som er vist i det etterfølgende, er en todimen-sjonal fremstilling av det romlige forhold mellom aminosyrene, F, E, L og H når de er bundet til et monoklonalt antistoff mot spermhvalmyoglobin (se eksempel 2). Det skal bemerkes at dette kun er en illustrasjon og må ikke forklares til å bety at katameren som er vist er plan. Videre er bindingene som binder F til E og L til H ment å representere en avstand som er større enn den for en peptidbinding.
Når denne struktur sammenlignes med røntgenkrystallografi-strukturen for myoglobin er det svært interessant å merke seg at sekvensen -f-l-e-L- fremkommer i posisjonene 135 og 138 og at der er to histidinrester (i posisjonene 81 og 82) i umiddelbar nærhet av glutaminsyren i posisjon 136. Dette fester lit til den postulerte struktur av epitopen av. det monoklonale antistoff.
EKSEMPEL 3
En mimotop til et monoklonalt antiserum som er utviklet
overfor munn og klovsykevirus ble beskrevet til å ha sekvensen W-Q-M-G-H-S. En serie katamerer ble syntetisert hvor en beta-alaninrest ble systematisk innført mellom monomerene. Sekvensen W-Q-M-p-G-H-S gav en respons som var betydelig større enn den for basissekvensen, idet p represen-
terer beta-alanin. Det ble videre funnet at det ble oppnådd utmerket binding til antistoffet med sekvensene:
i.
som foreslår av glysinet i utgangsmimotopen var et overgangsmolekyl mellom de to reagerende elementer, W-Q-M og H-S. Det kan således klart sees at mimotopen er oppbygd av to deler og videre at sammenbindingen av disse to deler ikke er kritisk for at mimotopen skal kunne reagere sterkt med antistoffet.
En ytterligere katamergrupp ble syntetisert hvor den D-optiske isomer systematisk erstattet den L-optiske isomer-monomer i utgangsmimotopen. Resultatene fra utprøving med antistoffet viste at for den sterkeste binding bør monomerene i hvert element ha den samme optiske isomer og at monomerene i W-Q-M elementet foretrukket er D-optiske isomerer mens monomerene i elementet H-S bør være L-optiske isomerer. Disse resultatene kan forklares til å bety at epitopen til antistoffet utgjøres av to nærliggende anti-parallelle kjeder hvor kjederetningen er M-Q-W og den andre kjede er H-S. Dette fører til forslaget om at en annen mimotop til det monoklonale antistoff ville være:
Denne ble syntetisert og funnet til å reagere med tilsvarende binding til antistoffet som den sterkt bindende katameren:
Den måte som de to elementer W-Q-M og H-S er bundet sammen på er således uten betydning for evnen til å kombinere med antistoffet så lenge deres relative posisjoner forblir de samme. Den beste mimotop som potensiell immunogen vil være en hvor disse elementer er bundet sammen fra begge sider for å minimalisere konformasjonsmessig mobilitet.
19
EKSEMPEL 4 <*>
Et monoklonalt antistoff (S093-7) som var dannet mot munn- og klovsykevirus ble utprøvd med katamerer med generell formel:
Det ble funnet at dipeptidet Q-F reagerte betydelig sterkere med det monoklonale antistoff enn noe annet dipeptid.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel: og
Når disse katamergrupper reageres med antiserumet, ble det funnet at følgende katamerer reagerte betydelig bedre med det monoklonale antistoff enn noen av de andre:
Denne lille gruppen av korte mimotoper kan så forlenges ytterligere.
EKSEMPEL 5
Et monoklonalt antistoff (S218-4) ble dannet mot human chorionisk gonadotrofin ved anvendelse av vanlige teknikker. Dette ble utprøvd med katamerer med generell formel:
Y1-D2-D1-Lk-(fast bærer)
hvor Yi~ er p-alanyl-p-alanin. Det ble funnet at det dipeptid i de gitte posisjoner som bandt sterkest til det monoklonale antistoff var F-A.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvori Sp er et overgangsmolekyl som er et element valgt fra gruppen (null eller p-alanin), og hvori Y2- er endegruppen P-alanyl. Gruppen av monomerer som anvendes i den gitte posisjon D3 ble utvidet til å omfatte både L- og D-optiske isomerer av de vanlige alfa-aminosyrer, og de uvanlige aminosyrene a-amino-smørsyre, "y-amino-smørsyre, L-norleucin, sarkosin, ornitin, L-norvalin, L-homofenylalanin og p-alanin. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff ble det funnet at de katamerer som reagerte sterkest var: og
hvor Pd og Aq er de D-optiske isomerer av henholdsvis prolin og alanin.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvor den forlengede monomergruppe ble anvendt i den gitte posisjon D4. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff, ble det funnet at den katamer som reagerte sterkest med antistoffet var:
hvori Dp er den D-optiske isomer av asparaginsyre.
Det ble syntetisert ytterligere katamergrupper med generell formel:
og hvor den forlengede monomergruppe ble anvendt i den gitte posisjon D5. Når disse katamergrupper reageres med det monoklonale antistoff ble det funnet at den katamer som reagerte sterkest med antistoffet var:
hvori p er p-alanin som i syntesen av katameren var inkludert som et overgangsmolekyl.
Forbehandling av det monoklonale antistoff med human chorionisk gonadotrofin fjernet fullstendig antistoffets evne til å reagere med katameren P-Rd-P-Pd-F-A-Dq noe som således viser mimotopens spesifisitet.
EKSEMPEL 6
Dette eksempel illustrerer påvisning av en mimotop til en reseptor som ikke er et antigen hvortil et antistoff er dannet og påviser mimotoper av en reseptor hvortil et virus binder. I dette tilfellet må testsystemet for påvisning av binding til katamerer modifiseres. I dette eksempel reageres de syntetiserte katamerer med influensavirus-partikler (stamme A-Shearwater/1/72). Etter reaksjonen vaskes katamerene for å fjerne ubundne viruspartikler. Tilstede-værelsen av bundne viruspartikler ble påvist ved reaksjon med et polyklonalt antistoff (S227-1) som var dannet mot hemag-glutininet av influensavirus A/Shearwater/1/72. Antistoffer
som reagerte med det bundne virus ble påvist på vanlig måte ved hjelp av ELISA.
Det ble syntetisert en katamergruppe med generell formel:
hvor endegruppen, Y^-, er (J-alanyl-|3-alanin. Gruppen av monomerer som ble anvendt i de gitte posisjoner D^ og D2 omfattet D- og L-optiske isomerer av vanlige alfa-aminosyrer. Når katamerene reagerte med en suspensjon av influensavirus stamme A/Shearwater/1/72, bindes partikler til dipeptider i de gitte posisjoner: og
hvor indeksen "D" indikerer den D-optiske isomer av den indikerte aminosyre. Etter at det bundne virus var fjernet fra katamerene, ble katamerene reagert med det polyklonale antistoff S-227-1 i samme konsentrasjon som den som ble anvendt for å påvise bundet virus, for å sikre at toppene som ble funnet skyldes binding av virus og ikke av det polyklonale antistoff.
Det ble syntetisert ytterligere grupper av katamerer med generell formel:
hvori Yi~ er (5-alaninendegruppen og Sp er et element fra gruppen av overgangsmolekyler (null eller p-alanin). Gruppen monomerer som ble anvendt i den gitte posisjon D3 var den forlengede gruppe som beskrevet i eksempel 5. Når disse
grupper av katamerer ble reagert med influensavirus stamme A/Shearwater/1/72, binder virus meget sterkt til katameren:
Dette eksempel viser at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes for påvisning eller bestemmelse av mimotoper av reseptormolekyler og ligander generelt.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for påvisning eller bestemmelse av mimotoper, sekvenser av monomerer som er en topografisk ekvivalent av liganden, som er komplementær til en spesiell reseptor av interesse, karakterisert ved følgende trinn: 1. syntetisering av et flertall av katamerer, idet hver overnevnte katamer har den generelle formel: hvori Di er en gitt monomer som er valgt fra en første gruppe av monomerer og D2 er en gitt monomer som er valgt fra en annen gruppe av monomerer som kan være identisk med eller forskjellig fra ovennevnte første gruppe av monomerer; idet ovennevnte flertall av katamerer omfatter katamerer hvor hver gitte monomer varieres systematisk til å inneholde enheter fra den respektive monomergruppe; 2. bringing av hver katamer i kontakt med reseptoren av interesse, og 3. påvisning eller bestemmelse av nærvær eller fravær av binding mellom hver katamer og ovennevnte reseptor.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved de ytterligere trinn: a. syntetisering av et ytterligere flertall av katamerer, idet hver katamer har den generelle formel: hvori Di og D2 er som angitt i krav 1, og D3 er en gitt monomer valgt fra en tredje gruppe av monomerer som kan være lik eller forskjellig fra enten den første eller den andre gruppen av monomerer, og b. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1 med det ovennevnte ytterligere flertall av katamerer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at trinnene a. og b. gjentas med systematisk tilsetting av ytterligere monomerer til katamerene.
4. Fremgangsmåte som angitt i'krav 1-3, karakterisert ved trinnene: A. syntetisering av et flertall ytterligere katamerer, idet hver ytterligere katamer har den generelle formel: hvori Di og D2 er som angitt i krav 1 og Sp er et overgangsmolekyl som kan modifisere den relative orientering av monomerene D^ og D2; og B. gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1 med det ovennevnte flertall ytterligere katamerer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at trinnene a. og b. gjentas med den systematiske innføring av et overgangsmolekyl Sp som angitt i krav 4 i alle mulige posisjoner i det ytterligere flertall katamerer som angitt i krav 2 eller 3.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved et ytterligere trinn omfattende systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av katamerene som angitt over med deres optiske isomerer, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved det ytterligere trinn med systematisk utbytting av monomerene i hvilken som helst av katamerene som binder med reseptoren av interesse, enten individuelt eller i kombinasjoner av monomerer, med andre monomerer valgt fra den eller de respektive grupper av monomerer, og med påfølgende gjennomføring av trinnene 2 og 3 som angitt i krav 1.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hvert av det ovennevnte flertall katamerer syntetiseres på en fast bærer og har den generelle formel: Y-D2-Di~Lk-(fast bærer) hvori Di og D2 er som angitt i krav 1, Lk er et bindingsmolekyl, og Y er en endegruppe i katameren.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at hvert av det ovennevnte flertall ytterligere katamerer syntetiseres på en fast bærer, og har den generelle formel: Y-D2-Sp-Di~Lk-(fast bærer) hvori Di og D2 er som angitt i krav 1, Sp er som angitt i krav 4, og Lk og Y er som angitt i krav 8.
NO865215A 1985-04-22 1986-12-22 Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper NO168793C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPH024085 1985-04-22
PCT/AU1986/000110 WO1986006487A1 (en) 1985-04-22 1986-04-22 Method for determining mimotopes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO865215L NO865215L (no) 1986-12-22
NO168793B true NO168793B (no) 1991-12-23
NO168793C NO168793C (no) 1992-04-01

Family

ID=3771065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO865215A NO168793C (no) 1985-04-22 1986-12-22 Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4833092A (no)
EP (1) EP0220245B1 (no)
JP (1) JPS62502568A (no)
AT (1) ATE78097T1 (no)
CA (1) CA1267084A (no)
DE (1) DE3685930T2 (no)
DK (1) DK165197C (no)
MY (1) MY102884A (no)
NO (1) NO168793C (no)
NZ (1) NZ215865A (no)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866363A (en) 1985-08-28 1999-02-02 Pieczenik; George Method and means for sorting and identifying biological information
JP2525798B2 (ja) * 1987-03-12 1996-08-21 第一製薬株式会社 ペプチド誘導体
US5300425A (en) * 1987-10-13 1994-04-05 Terrapin Technologies, Inc. Method to produce immunodiagnostic reagents
US5217869A (en) * 1987-10-13 1993-06-08 Terrapin Technologies, Inc. Method to produce immunodiagnostic reagents
US5200320A (en) * 1987-12-07 1993-04-06 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Method for identifying useful polypeptide vaccines
US5266684A (en) * 1988-05-02 1993-11-30 The Reagents Of The University Of California Peptide mixtures
US6346413B1 (en) 1989-06-07 2002-02-12 Affymetrix, Inc. Polymer arrays
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5925525A (en) * 1989-06-07 1999-07-20 Affymetrix, Inc. Method of identifying nucleotide differences
US6955915B2 (en) * 1989-06-07 2005-10-18 Affymetrix, Inc. Apparatus comprising polymers
US6309822B1 (en) 1989-06-07 2001-10-30 Affymetrix, Inc. Method for comparing copy number of nucleic acid sequences
US6379895B1 (en) 1989-06-07 2002-04-30 Affymetrix, Inc. Photolithographic and other means for manufacturing arrays
US6551784B2 (en) 1989-06-07 2003-04-22 Affymetrix Inc Method of comparing nucleic acid sequences
US6919211B1 (en) * 1989-06-07 2005-07-19 Affymetrix, Inc. Polypeptide arrays
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5424186A (en) * 1989-06-07 1995-06-13 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis
US6406844B1 (en) 1989-06-07 2002-06-18 Affymetrix, Inc. Very large scale immobilized polymer synthesis
US5547839A (en) * 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US20030225254A1 (en) * 1989-08-07 2003-12-04 Rathjen Deborah Ann Tumour necrosis factor binding ligands
DE69027121T3 (de) 1989-08-07 2001-08-30 Peptech Ltd., Dee Why Bindeligande für tumornekrosisfaktor
US5959087A (en) * 1989-08-07 1999-09-28 Peptide Technology, Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US6506558B1 (en) 1990-03-07 2003-01-14 Affymetrix Inc. Very large scale immobilized polymer synthesis
US6759392B1 (en) * 1990-06-11 2004-07-06 Gilead Sciences, Inc. High affinity RNA ligands of basic fibroblast growth factor
US5707796A (en) * 1990-06-11 1998-01-13 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for selecting nucleic acids on the basis of structure
US5503978A (en) * 1990-06-11 1996-04-02 University Research Corporation Method for identification of high affinity DNA ligands of HIV-1 reverse transcriptase
US5543293A (en) * 1990-06-11 1996-08-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. DNA ligands of thrombin
US6177557B1 (en) 1990-06-11 2001-01-23 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity ligands of basic fibroblast growth factor and thrombin
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
US5650489A (en) * 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5476839A (en) * 1990-07-10 1995-12-19 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Basophil granule proteins
US6197529B1 (en) 1990-11-21 2001-03-06 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Linear substituted oligoalkyleneimine libraries
DE69126301T2 (de) * 1990-11-27 1998-01-02 Biogen, Inc., Cambridge, Mass. Hiv-induzierte synzytien blockierender anti-cd-4-antikörper
WO1992010588A1 (en) 1990-12-06 1992-06-25 Affymax Technologies N.V. Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
TW304957B (no) * 1991-06-18 1997-05-11 Lilly Co Eli
US5698391A (en) * 1991-08-23 1997-12-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthetic unrandomization of oligomer fragments
US5747253A (en) * 1991-08-23 1998-05-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial oligomer immunoabsorbant screening assay for transcription factors and other biomolecule binding
WO1993004204A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic unrandomization of oligomer fragments
US5639603A (en) * 1991-09-18 1997-06-17 Affymax Technologies N.V. Synthesizing and screening molecular diversity
AU669489B2 (en) * 1991-09-18 1996-06-13 Affymax Technologies N.V. Method of synthesizing diverse collections of oligomers
US6764681B2 (en) * 1991-10-07 2004-07-20 Biogen, Inc. Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction
US5270170A (en) * 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5733731A (en) * 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US6468740B1 (en) 1992-11-05 2002-10-22 Affymetrix, Inc. Cyclic and substituted immobilized molecular synthesis
ATE293011T1 (de) * 1991-11-22 2005-04-15 Affymetrix Inc A Delaware Corp Kombinatorische strategien für die polymersynthese
US6864101B1 (en) 1991-11-22 2005-03-08 Affymetrix, Inc. Combinatorial strategies for polymer synthesis
US6943034B1 (en) 1991-11-22 2005-09-13 Affymetrix, Inc. Combinatorial strategies for polymer synthesis
US5871734A (en) * 1992-01-13 1999-02-16 Biogen, Inc. Treatment for asthma with VLA-4 blocking agents
US5932214A (en) * 1994-08-11 1999-08-03 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers
AU675446B2 (en) * 1992-07-27 1997-02-06 Terrapin Technologies, Inc. Sorbent families
US5721099A (en) * 1992-10-01 1998-02-24 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US6503759B1 (en) 1992-10-01 2003-01-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US5565324A (en) * 1992-10-01 1996-10-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
AU687790B2 (en) * 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
US5367053A (en) * 1993-05-19 1994-11-22 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Opioid peptide inhibitors
US6632613B1 (en) 1993-06-02 2003-10-14 University Of Utah Research Foundation Compositions and kits for fluorescence polarization assay of large molecules
US5480971A (en) * 1993-06-17 1996-01-02 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Peralkylated oligopeptide mixtures
US5846731A (en) * 1993-06-17 1998-12-08 Torry Pines Institute For Molecular Studies Peralkylated oligopeptide mixtures
US5380668A (en) * 1993-07-06 1995-01-10 University Of Utah Research Foundation Compounds having the antigenicity of hCG
US6576419B1 (en) * 1993-07-23 2003-06-10 University Of Utah Research Foundation Assay procedure using fluorogenic tracers
CN1525171A (zh) * 1993-10-01 2004-09-01 ŦԼ�и��ױ��Ǵ�ѧ���� 用标示物编码的多元组合化学库
WO1995010296A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Glycomed Incorporated A library of glyco-peptides useful for identification of cell adhesion inhibitors
US5503805A (en) * 1993-11-02 1996-04-02 Affymax Technologies N.V. Apparatus and method for parallel coupling reactions
US6165778A (en) * 1993-11-02 2000-12-26 Affymax Technologies N.V. Reaction vessel agitation apparatus
US6287787B1 (en) 1993-11-24 2001-09-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Dimeric oligopeptide mixture sets
WO1995019567A1 (en) * 1994-01-13 1995-07-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthetic receptors, libraries and uses thereof
US5593853A (en) * 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US6936477B2 (en) * 1994-04-13 2005-08-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US5846841A (en) * 1994-05-20 1998-12-08 Selectide Corporation Motif Libraries
US7378236B1 (en) 1994-06-17 2008-05-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for analyzing gene expression patterns
US7323298B1 (en) 1994-06-17 2008-01-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Microarray for determining the relative abundances of polynuceotide sequences
US5582997A (en) * 1994-08-24 1996-12-10 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Lysine/leucine polypeptides, mixture sets and libraries thereof
US5645996A (en) * 1994-08-24 1997-07-08 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Melittin-related polypeptides, mixture sets and libraries thereof
US5885782A (en) * 1994-09-13 1999-03-23 Nce Pharmaceuticals, Inc. Synthetic antibiotics
US6020312A (en) * 1994-09-13 2000-02-01 Nce Pharmaceuticals, Inc. Synthetic antibiotics
US5602097A (en) * 1994-09-13 1997-02-11 Ceres Technologies, Inc. Synthetic antibiotics
US8236493B2 (en) * 1994-10-21 2012-08-07 Affymetrix, Inc. Methods of enzymatic discrimination enhancement and surface-bound double-stranded DNA
US5747458A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Chiron Corporation Urokinase receptor ligands
US5958792A (en) * 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
EP0880598A4 (en) 1996-01-23 2005-02-23 Affymetrix Inc RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM
WO1998014569A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Bloch Donald B Leukocyte-specific protein and gene, and methods of use thereof
US6096496A (en) 1997-06-19 2000-08-01 Frankel; Robert D. Supports incorporating vertical cavity emitting lasers and tracking apparatus for use in combinatorial synthesis
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
CN100473417C (zh) * 1998-08-31 2009-04-01 安斯泰来美国有限责任公司 Cd2-结合剂调节记忆效应t-细胞的制药用途和组合物
ES2319831T3 (es) 1998-09-14 2009-05-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Metodos de tratamiento de mieloma multiple y resorcion osea inducida por mieloma usando antagonistas de la union receptor/integrina.
US6545264B1 (en) 1998-10-30 2003-04-08 Affymetrix, Inc. Systems and methods for high performance scanning
EP1187914B1 (en) * 1999-06-14 2005-05-25 Genentech, Inc. A structured peptide scaffold for displaying turn libraries on phage
US20030166003A1 (en) * 1999-06-14 2003-09-04 Cochran Andrea G. Structured peptide scaffold for displaying turn libraries on phage
EP1242118B1 (en) 1999-12-16 2009-11-11 Biogen Idec MA Inc. Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
EP1930023A3 (en) 2001-04-09 2008-08-06 East Carolina University Erythropoietin ameliorates chemotherapy-induced toxicity in vivo
US20020169128A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-14 Geroge Sigounas Erythropoietin ameliorates chemotherapy-induced toxicity in vivo
US6914123B2 (en) * 2001-04-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Hairpin peptides with a novel structural motif and methods relating thereto
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
KR100628425B1 (ko) 2001-06-20 2006-09-28 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20030013208A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
US7858095B2 (en) * 2001-07-24 2010-12-28 Astellas Us Llc Method for treating or preventing sclerotic disorders using CD-2 binding agents
AU2002330015B2 (en) 2001-09-18 2008-02-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1326076A3 (en) * 2001-10-26 2004-01-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Methods for indentification of ligands or modulators of 2871 receptor, a g-protein coupled receptor
CA2471431A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1482963A4 (en) * 2002-03-08 2010-06-09 Univ Texas CONTROLLED MODULATION OF LATERAL CHAIN LENGTH OF AMINO ACIDS OF ANTIGENS PEPTIDES
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
SI1540335T1 (sl) 2002-08-19 2010-10-29 Helicon Therapeutics Inc Izloäśilni postopki za kognitivne pospeĺ evalce
ZA200501839B (en) * 2002-08-29 2006-10-25 Genentech Inc Achaete-scute like-2 polypeptides and encoding nucleic acids and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6910785B2 (en) * 2003-01-22 2005-06-28 Cooper Technologies Company Industrial luminaire with prismatic refractor
US20040185499A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-23 Jolley Michael E. Method of epitope scanning using fluorescence polarization
US8613922B2 (en) 2003-04-24 2013-12-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP)
DE10329087B4 (de) * 2003-06-27 2014-02-13 Biomedical International R + D Gmbh Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie
MX341074B (es) 2003-07-08 2016-08-05 Genentech Inc Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
US20050095648A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Mario Geysen Method for designing linear epitopes and algorithm therefor and polypeptide epitopes
CA2545697C (en) 2003-11-14 2016-12-20 Richard Mulligan Self-cleaving ribozymes and uses thereof
SI2295073T1 (sl) 2003-11-17 2014-07-31 Genentech, Inc. Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
EP2135619A1 (en) 2003-12-10 2009-12-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
EP1718329A4 (en) * 2004-02-06 2008-09-10 Astellas Us Llc METHOD FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
EP1722771B1 (en) 2004-03-02 2014-04-23 McGill University Compositions and methods for preventing or treating an inflammatory response
CA2565804A1 (en) * 2004-05-04 2005-12-01 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Haplotype markers and methods of using the same to determine response to treatment
WO2005115436A1 (en) * 2004-05-07 2005-12-08 Astellas Us Llc Soluble lfa-3 polypeptide for treating viral disorders
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
CN101102792A (zh) * 2004-11-19 2008-01-09 比奥根艾迪克Ma公司 治疗多发性硬化
JP2008535796A (ja) 2005-03-10 2008-09-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 脈管の完全性を調節するための方法及び組成物
US8071559B2 (en) 2005-05-02 2011-12-06 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for cancer diagnosis and treatment
NZ563341A (en) 2005-06-06 2009-10-30 Genentech Inc Methods for identifying agents that modulate a gene that encodes for a PRO1568 polypeptide
WO2006138429A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 The Feinstein Institute For Medical Research Antibodies against hmgb1 and fragments thereof
CA2619577A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US8945573B2 (en) 2005-09-08 2015-02-03 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Targeted identification of immunogenic peptides
JP2009516514A (ja) 2005-11-21 2009-04-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 新規遺伝子破壊、それらに関する組成物および方法
RU2426742C2 (ru) 2005-12-02 2011-08-20 Дженентек, Инк. Составы и способы лечения заболеваний и нарушений, связанных с передачей сигналов цитокинами
ZA200807714B (en) 2006-02-17 2010-01-27 Genentech Inc Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US20090142259A1 (en) * 2006-05-12 2009-06-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of bladder and urinary tract tumors
US20080015145A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Maria Gyongyossy-Issa Mimotope receptors and inhibitors for platelet-platelet and platelet-endothelium interactions
EP2057465A4 (en) 2006-08-09 2010-04-21 Homestead Clinical Corp SPECIFIC ORGAN PROTEINS AND METHODS OF USE
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
AU2008218199B2 (en) 2007-02-22 2013-10-31 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
WO2009043104A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Bionomics Limited Markers of endothelial cells and uses thereof
ES2662845T3 (es) 2007-11-07 2018-04-10 Genentech, Inc. IL-22 para su uso en el tratamiento de trastornos microbianos
US9182406B2 (en) 2008-08-04 2015-11-10 Biodesy, Inc. Nonlinear optical detection of molecules comprising an unnatural amino acid possessing a hyperpolarizability
CN102245640B (zh) 2008-12-09 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
CA2758548A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods to treat acute myelogenous leukemia
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
CA2772945A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Xoma Technology Ltd. Screening methods
JP5850840B2 (ja) * 2009-09-29 2016-02-03 ダート ニューロサイエンス （ケイマン） エルティーディー 神経発生およびその調節に関連する遺伝子、方法および組成物
WO2011041789A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Piscine reovirus immunogenic compositions
ES2564207T3 (es) 2009-10-22 2016-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para modular la activación con hepsina de la proteína estimuladora de macrófagos
JP2013510878A (ja) * 2009-11-12 2013-03-28 テキサス テック ユニバーシティー 高増殖性障害を処置する組成物および方法
EP3002297B1 (en) 2009-11-30 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211)
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
AR080243A1 (es) 2010-02-23 2012-03-21 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores
PL2558499T3 (pl) 2010-04-16 2017-10-31 Biogen Ma Inc Przeciwciała anty-VLA-4
KR20130079384A (ko) 2010-05-03 2013-07-10 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2012071436A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Genentech, Inc. Method of treating autoimmune inflammatory disorders using il-23r loss-of-function mutants
WO2012129347A1 (en) 2011-03-21 2012-09-27 Biodesy, Llc Classification of kinase inhibitors using nonlinear optical techniques
US10352936B2 (en) 2011-04-14 2019-07-16 Apoplogic Pharmaceuticals, Inc. Use of tumor Fas expression to determine response to anti-cancer therapy
WO2012143488A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 The University Court Of The University Of Aberdeen Protein for use as a medicament
JP6243838B2 (ja) 2011-05-31 2017-12-06 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｐｍｌの危険性を査定する方法
TW202114735A (zh) 2011-08-01 2021-04-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
EP2756300A1 (en) 2011-09-15 2014-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of promoting differentiation
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
BR112014017626A2 (pt) 2012-01-18 2018-05-22 Genentech Inc métodos para tratar uma doença ou disfunção, métodos de identificação de um indivíduo, método para prever se um indivíduo com uma doença ou disfunção tem mais ou menos probabilidade para desenvolver toxicidade ao tratamento, método para determinar se um indivíduo com uma doença ou disfunção deve continuar ou suspender o tratamento que compreende um modulador de fgf19, método de otimização de eficácia terapêutica e método de ensaio
MX366804B (es) 2012-02-11 2019-07-25 Genentech Inc Translocaciones de la r-espondina y sus metodos de uso.
US9139863B2 (en) 2012-03-16 2015-09-22 Genentech, Inc. Engineered conformationally-stabilized proteins
JP2015511598A (ja) 2012-03-16 2015-04-20 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐａｋ１阻害剤を用いて黒色腫を治療する方法
MX2014010943A (es) 2012-03-16 2014-11-26 Genentech Inc Proteinas estabilizadas conformacionalmente de ingenieria.
GB2517857A (en) 2012-04-25 2015-03-04 Biodesy Inc Methods for detecting allosteric modulators of proteins
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
BR112014029887A8 (pt) 2012-05-31 2021-09-14 Genentech Inc Método para tratar ou retardar a progressão do câncer, kits e uso de um antagonista de ligação do eixo pd-1, oxaliplatina, leucovorina e 5-fu
WO2014114812A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Danmarks Tekniske Universitet A single or multistage mycobacterium avium subsp. paratuberculosis subunit vaccine
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
SG10201701380TA (en) 2013-03-15 2017-04-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
LT2970422T (lt) 2013-03-15 2018-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Il-22 polipeptidai ir il-22 su fc sulieti baltymai bei panaudojimo būdai
WO2014144850A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
JP6636920B2 (ja) 2013-07-16 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びｔｉｇｉｔ阻害剤を使用するがんの治療方法
WO2015095410A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
EP3757224A3 (en) 2014-02-27 2021-03-17 Biogen MA Inc. Method of assessing risk of pml
MX2016014504A (es) 2014-05-05 2017-05-23 Regeneron Pharma Animales c5 y c3 humanizados.
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｉｔバイオマーカーとその使用方法
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
SG10202007111TA (en) 2014-07-15 2020-09-29 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
EP3188746B1 (en) 2014-09-05 2024-06-19 The Johns Hopkins University Targeting capn9 activity as a therapeutic strategy for the treatment of myofibroblast differentiation and associated pathologies
EP3789402B1 (en) 2014-11-20 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules and pd-1 axis binding antagonists
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
WO2016106286A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Biodesy, Inc. Attachment of proteins to interfaces for use in nonlinear optical detection
CA2981068C (en) 2015-03-26 2021-12-14 Women & Infants Hospital Of Rhode Island Therapy for malignant disease comprising the inhibition of human epididymal secretory protein e4 and immune checkpoint inhibitors
AU2016267059B2 (en) 2015-05-22 2020-08-13 Translational Drug Development Llc Benzamide and active compound compositions and methods of use
US20180188257A1 (en) 2015-06-19 2018-07-05 University Of Rochester Septin proteins as novel biomarkers for detection and treatment of müllerian cancers
JP6873060B2 (ja) 2015-06-26 2021-05-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 自閉症を診断および治療するための抗原性ペプチドおよびその使用
CA3000386A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
WO2017079442A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods of treating tumors and cancer, and identifying candidate subjects for such treatment
WO2017112956A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response
JP2019518017A (ja) 2016-02-09 2019-06-27 アレクサンダー・クランツ トレースレス親和性標識を使用したタンパク質の部位選択的官能化
EP3448881B1 (en) 2016-04-26 2023-06-07 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Treatment of hippo pathway mutant tumors and methods of identifying subjects as candidates for treatment
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2017363337B2 (en) 2016-11-23 2021-07-01 Translational Drug Development, Llc Benzamide and active compound compositions and methods of use
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
CA3054167A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized model of kidney and liver disorders
EP3624820A1 (en) 2017-04-21 2020-03-25 H. Hoffnabb-La Roche Ag Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
US11236151B2 (en) 2017-04-25 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of Epstein Barr virus infection
US11654135B2 (en) 2017-06-22 2023-05-23 Moonshot Pharma Llc Methods for treating colon cancer with compositions comprising amlexanox and immune checkpoint inhibitors
WO2019018629A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services ANTIBODIES AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING INFECTION WITH HEPATITIS B VIRUS
JP2021502418A (ja) 2017-11-04 2021-01-28 アドバンスト・プロテオーム・セラピューティクス・インコーポレイテッド ポリペプチドを修飾するための組成物及び方法
WO2019126472A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
EP3800999A4 (en) 2018-06-04 2022-06-01 Biogen MA Inc. ANTI-VLA-4 ANTIBODIES WITH REDUCED EFFECTOR FUNCTION
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
JP2023503057A (ja) 2019-11-20 2023-01-26 インターベット インターナショナル ベー． フェー． ヘモフィルス・パラスイスに対する新規ワクチン
US20220378900A1 (en) 2019-11-20 2022-12-01 Intervet Inc. A novel vaccine against heamophilus parasuis
WO2021099446A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Intervet International B.V. A novel vaccine against heamophilus parasuis
WO2022084210A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhitibors
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
WO2022258600A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554101A (en) * 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
JP2598893B2 (ja) * 1983-01-21 1997-04-09 プリマス，フレデリック ジェームス 特異性ｃｅａファミリー抗原に対し特異性の抗体を使用するイム／アッセイ
NZ207394A (en) * 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
ATE45285T1 (de) * 1983-11-07 1989-08-15 Wistar Inst Durch antiidiotype antikoerper induzierte immune antwort zu tumoren und viren.
WO1986000991A1 (en) * 1984-07-24 1986-02-13 Commonwealth Serum Laboratories Commission Method for determining mimotopes

Also Published As

Publication number Publication date
ATE78097T1 (de) 1992-07-15
DK624986D0 (da) 1986-12-22
NO865215L (no) 1986-12-22
EP0220245A1 (en) 1987-05-06
EP0220245A4 (en) 1988-01-26
NO168793C (no) 1992-04-01
DK624986A (da) 1987-02-22
JPS62502568A (ja) 1987-10-01
DK165197B (da) 1992-10-19
EP0220245B1 (en) 1992-07-08
MY102884A (en) 1993-03-31
DK165197C (da) 1993-03-01
US4833092A (en) 1989-05-23
NZ215865A (en) 1988-10-28
CA1267084A (en) 1990-03-27
DE3685930D1 (de) 1992-08-13
DE3685930T2 (de) 1992-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168793B (no) Fremgangsmaate for paavisning eller bestemmelse av mimotoper
WO1986006487A1 (en) Method for determining mimotopes
CA2424611C (en) Identification of protein binding sites
Geysen et al. Strategies for epitope analysis using peptide synthesis
US5194392A (en) Method of determining mimotopes
Jemmerson et al. Topographic antigenic determinants on cytochrome c. Immunoadsorbent separation of the rabbit antibody populations directed against horse cytochrome.
Tribbick Multipin peptide libraries for antibody and receptor epitope screening and characterization
CA2072637A1 (en) Method to identify analyte-binding ligands
RU2009143671A (ru) Высокочувствительные иммуноанализы и наборы для определения представляющих интерес пептидов и белков
JP5611831B2 (ja) リウマチ性関節炎自己抗体との免疫反応性合成ペプチド
Babos et al. Role of N-or C-terminal biotinylation in autoantibody recognition of citrullin containing filaggrin epitope peptides in rheumatoid arthritis
EP1328811A2 (en) Hcv mosaic antigen composition
Andresen et al. Development of peptide microarrays for epitope mapping of antibodies against the human TSH receptor
Fiordalisi et al. Site-Directed Mutagenesis of. kappa.-Bungarotoxin: Implications for Neuronal Receptor Specificity
EP1414860A2 (en) Pan-specific monoclonal antibody
Peyton et al. Dimerization of native and proteolytically modified neurophysins as monitored by proton magnetic resonance spectroscopy: proximity of tyrosine-49 to the subunit interface
AU592560B2 (en) Improved method for determining mimotopes
JPH10259197A (ja) ペプチド混合物の製造方法
Herfurth et al. Determination of peptide regions exposed at the surface of the bacterial ribosome with antibodies against synthetic peptides
Briand et al. Synthetic Peptides for the Analysis of B‐cell Epitopes in Autoantigens
Yu Epitope scanning and peptide-mediated diagnosis of lyme disease
WO1999032513A1 (en) Protein binding polypeptides
CA2641448A1 (en) Synthetic antigen mimetics matrices immuno-reactive with rheumatoid arthritis auto-antibodies
JPWO2004022599A1 (ja) 融合抗体及びその作成方法