NL8800974A

NL8800974A - Werkwijze voor de bereiding van hoogstabiele zachte gelatinecapsules voor therapeutische doeleinden.

Info

Publication number: NL8800974A
Application number: NL8800974A
Authority: NL
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1988-11-16
Also published as: DK209488A; ATA92888A; FI93080C; HU196559B; CA1333565C; AT395677B; JPS63277625A; NL194663C; FI881745A; FR2613933A1; DE3812169A1; DK175345B1; DK209488D0; RU1829933C; NO881643D0; JPH064532B2; NO881643L; FI93080B; SE8801407L; SE8801407D0

Description

*

NL 34998-Kp/vD

A

Werkwijze voor de bereiding van hoogstabiele zachte gelatine-capsules voor therapeutische doeleinden.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van als werkzame stof olie van natuurlijke, in het bijzonder plantaardige oorsprong bevattende hoogstabiele zachte gelatinecapsules. Volgens de uitvinding wordt 5 het gehalte van de olie aan vrije vetzuren ingesteld op een met een zuurgetal van 0,3 en 4,5 overeenkomstige waarde, waarbij men één van dezelfde of een andere plantebron afkomstige olie met een zuurgetal van ten hoogste 4,5 toevoegt en de olie op op zichzelf bekende wijze in zachte gelatine-10 capsules wordt overgebracht, die eventueel met synthetische aromastoffen zijn gearomatiseerd.

Sinds lange tijd heeft men ernaar gestreefd de waardevolle biologische eigenschappen van natuurlijke oliën, in het bijzonder van plantaardige oliën te benutten. Het 15 langst is bekend en ook de meest voor de hand liggend is de olie voor voedingsdoeleinden te gebruiken. Daarnaast bleken vele oliën (bijv. amandelolie, pindaolie, sojaolie) als grondstof resp. hulpstof in de kosmetische en geneesmiddelenindustrie goed te voldoen, bijv. als dragerstof voor percuta-20 ne en intramusculaire injecties en als grondstof voor zalven.

Sommige plantaardige oliën (bijv. tarwekiemolie, maïskiemolie, pompoenzaadolie, katoenpitolie) worden ook toegepast voor di-eetdoeleinden en als profylacticum tegen arteriosclerose.

Voor bredere therapeutische toepassing werden plantaardige 25 oliën echter tot nu toe niet gebruikt.

Deze feiten kunnen slechts ten dele worden verklaard door de omstandigheid, dat geen biologisch nauwkeurig gedefinieerde planten ter beschikking stonden, waaruit de olie bepaalde, indertijd constante en reproduceerbare samen-30 stelling kunnen worden gewonnen.

Een groter beletsel voor de therapeutische toepassing is het feit, dat de werkzame stof van de plantaardige olie-vormende bestanddelen in de eerste plaats de lipoïde tot 90-95% onverzadigde resp. meervoudig onverzadigde vetzuur-35 glyceriden zijn, d.w.z. verbindingen, die sterk gevoelig zijn voor oxidatie (ranzig worden). De daardoor vereiste stabili- 78800974 •τ - 2 -

A

'4 seringsproblemen zijn tot nu toe niet bevredigend opgelost.

De toepassing van capsules in de geneesmiddelenindustrie is in de laatste tijd sterk toegenomen. Dit is te danken aan de talrijke voordelen, verbonden aan capsules 5 (snelle biologische beschikbaarheid, depotwerking, stabiliteit) .

In welke mate de werkzame stof in de capsules beschermd is tegen invloeden van buitenaf (luchtzuurstof, vochtigheid, warmte) hangt in de eerste plaats af van het 10 materiaal van de capsule. De wanden die onder andere ook vanwege hun gemakkelijke bereiding van geschikte zachte gelati-necapsules naast gelatine nog zekere niet toxische toevoegsels, zoals polyethyleenglycol, sorbitol, glycerine (ameri-kaans octrooischrift 3.239.420) bevatten, welke stoffen nood-15 zakelijk zijn vanwege de toepassing van moderne capsule-machines.

In de mate dat de zachte gelatinecapsules steeds meer toepassing hebben gevonden heeft men ernaar gestreefd de wanden van de capsules meer bestendig te maken om zodoende 20 ook bijzonder gevoelige werkzame stoffen ook onder extreme omstandigheden (bijv. tropisch klimaat) beschermd blijven.

Zo werden bijvoorbeeld in plaats van de bij de capsulebe-reiding gewoonlijk toegepaste faseseparatoren, bijvoorbeeld anorganische zouten, negatief geladen organische hydrofiele 25 polymeren (Amerikaans octrooischrift 2.800.457) öf negatief geladen anorganische hydrofiele polymeren (Amerikaans octrooischrift 3.697.437) gebruikt. Deze toevoegsels vormen met de de wand van de capsules vormende positief geladen hydrofiel polymeer (gelatine) een complex; deze complexlaag vormt de 30 binnenwand van de capsule en maakt deze bestand tegen inwerkingen van buitenaf.

Bovendien heeft men getracht de capsules te voorzien van een geschikte buitenlaag. Volgens het Britse octrooischrift nr. 1.159.236 wordt daarvoor een uit methacrylzuur 35 of methacrylzuurmethylester bestaande laag gebruikt. Ook uit silicoonhars bestaande lagen werden beschreven (Pharm. Ind. 1954, 518-520)'.

Deze oplossingen voor het stabiliseren van zachte gelatinecapsules hebben het nadeel, dat naast de gelatine .8800974 - 3 - * £ nog vreemde stoffen dienen te worden gebruikt.

Een taak van de uitvinding was het ontwikkelen van een werkwijze, waarbij zonder toevoeging hoogstabiele zachte gelatinecapsules kunnen worden bereid, die geschikt zijn het 5 onder therapeutisch aspect waardevolle bestanddelen van natuurlijke oliën te beschermen.

De uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat de in de olie aanwezige verzadigde en onverzadigde vetzuren door dissociatie gevormde negatief geladen vetzuurmöleculen met de 10 gelatine als een positief geladen hydrofiel polymeer in wisselwerking treden en een complex vormen. Op die manier bestaat de buitenwand van de zachte gelatinecapsules uit het positief geladen hydrofiel polymeer (gelatine), terwijl de binnenwand daarvan uit het positief geladen hydrofiel poly-15 meer en de negatief geladen gedissocieerde vetzure moleculen bestaand complex wordt gevormd.

De op die manier gevormde wand maakt de capsule bijzonder bestand tegen inwerkingen van buitenaf. Zo wordt verder een stabiele hindernis gevormd, die tegelijkertijd het 20 indringen van de in de capsule aanwezige werkzame stoffen in de capsulewand verhindert.

Volgens de uitvinding wordt de hoeveelheid van de voor therapeutische doeleinden te gebruiken olie met vrije vetzuren voor het overbrengen in de capsule op een in een be-25 paalde, door het zuurgetal van de olie karakteriseerbare interval liggende waarde ingesteld. De ondergrens van de interval wordt vastgesteld afhankelijk van de hoeveelheid vrije vetzuren, die echter zodanig moet zijn, dat de dubbele wand van de capsule wordt gevormd, terwijl de bovengrens af-30 hankelijk is van de aan de olie gestelde kwaliteitseisen.

De hoeveelheid van de verscheidene plantaardige oliën met vrije vetzuren kan zeer verschillend zijn en wordt door verscheidene factoren bepaald. De ondergrenswaarde is een voor elke plantesoort karakteristieke waarde, die in de eerste 35 plaats afhankelijk is van de samenstelling van elke olie, echter ook van de neerslaghoeveelheid, de plaats van verbouw, het klimaat, bodemkwaliteit enz. In Tabel A zijn de zuurgetal-len van enkele oliën van verschillende herkomst vermeld.

. 880 0974 •y - 4 - ή,

TABEL· A

Zuurgetal van koud geperste olie van verscheidene oorsprongs-plaatsen.

Olie Szekszdrd Szilas Csakany- Nadudvar Szöce 2 _________________________________doroszlo______________________ boragolie 31,0 6,0 - 3,0 (Borago offic.) zonnebloemolie 3,7 - - 0,2 oenotherolie 2,7 1,1 1,5 10 pompoenzaadolie 1,3 5,7 0,9 1,8 0,5 malskiemolie - 0,3 - 4,0

Ook in geval van een nauwkeurig gedefinieerde plan-tesoort kunnen de verschillen in zuurgehalte aanzienlijk zijn; 15 het hangt ervan af hoe de oliezaden werden opgeslagen en uitgeperst, hoe en hoelang de olie daarna werd bewaard enz. Voor het zuurgetal van de uit de zaden van de pompoen Cucurbita pepo Citrullinie Styrica werd bijvoorbeeld gevonden, dat dit afhankelijk van de opslag en opwerking tussen 0,5 en 2,5 kan lig-20 gen.

Het gehalte aan vrije vetzuren in de olie hangt in het bijzonder af van de neiging van de olie om ranzig te worden. Wanneer de olie ranzig wordt vinden er verscheidene chemische veranderingen plaats, waarbij in het bijzonder bij on-25verzadigde en meervoudig onverzadigde vetzuren oxidatieve ketenbreuk plaatsvindt, waardoor het zuurgetal stijgt en de kwaliteitsparameter van de olie, bijvoorbeeld het peroxide-getal, verslechterd wordt.

Gevonden werd, dat de plantaardige olie, om inkap-30selbaar te zijn, tenminste een gehalte aan vrije vetzuren moet hebben, die overeenkomt met een zuurgetal van 0,3-0,4. De uit de dissociatie van deze vetzuren stammende negatief geladen vetzuurmoleculen zorgen voor een afsluiting van de uit de positief geladen hydrofiele gelatine bestaande inwendige cap-35sulewand. Het is gebleken, dat een enigszins hogere waarde van het zuurgetal, dat nog voordeliger is voor de opbouw van de dubbele wandi Een gehalte aan vrije vetzuren, dat overeenkomt met een zuurgetal van 0,5-3,0, maakt de toepassing van oliën voor therapeutische doeleinden mogelijk, waarbij de cap-40sules de werkzame olie onveranderd gedurende jaren kunnen be- .8800974

Jjr - 5 - 5 waren.

Bij verdere pogingen tot het stabiliseren van gelatine zachte capsules werd gevonden, dat naast een bepaald zuurgetal de stabiliteit van de ingekapselde werkzame stof 5 van belang is, waarschijnlijk vanwege het begin van auto-oxidatieve processen. In Tabel B zijn de zuurgetalveranderin-gen van pompoenzaadolie en oenotherolie met verschillend zuurgetal als functie van de tijd weergegeven. Naast het zuurgetal is ook het voor de kwaliteit van de olie eerder genoemde 10 peroxidegetal aangegeven.

TABEL B

Zuurgetal en (tussen haken) peroxidegetal van oliën in afhankelijkheid van de tijd

Olie voor het 2162 ^ inkapselen weken maand maanden jaren pompoenzaad- 0,8 0,75 0,8 0,8 0,8 °lie 1 (1/3) (1,3) (1,3) (1,5) (2,4) pompoenzaad- 1,8 1,9 2,2 3,0 5,0 20 °lie 11 (4,0) (4,5) (6,2) (9,0) (26,0) oenotherolie I 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9 (3,5) (3,5) (3,5) (3,7) (6,0) oenotherolie II 5,0 5,5 5,8 6,2 9,0 (6,3) (8,2) (13,4) (20,0) (55,0) 25--------------------------------------------------------------

Uit Tabel B blijkt, dat de voor de bereiding van de stabiele capsules vereiste waarde van het zuurgetal per plan-tesoort verschillend is. Om die reden werden de maximale waarden voor elke plantesoort afzonderlijk vastgesteld. Zo is 30 bijvoorbeeld het maximale zuurgetal voor pompoenzaadolie 1,7, terwijl daarentegen boragolie ook met een zuurgetal van 4,0 nog in de capsule kan worden opgenomen, waarbij deze stabiel blijft.

Hetvoor het verkapselen optimale zuurgetal wordt 35 het gemakkelijkst ingesteld, waarbij olie van de plantesoort, echter van andere samenstelling, wordt bijgemengd. Het zuurgetal van de bijgemengde olie mag echter niet hoger zijn dan dat voor deze olie als maximaal toelaatbaar erkent. Het is ook mogelijk het zuurgetal door vermengen van twee verschil- .8800074 t - 6 - 4 lende oliën in te stellen. Vanwege zijn voordelige eigenschappen, zoals laag zuurgetal, laag peroxidegetal, hoog gehalte aan tokoferol is hiervoor de olie uit de zaden van de pompoen Cucurbita pepo Citrullinia Styrica bijzonder geschikt.

5 Vastgesteld werd ook, dat de opslag van plante delen (meestal pitten), waaruit de olie wordt gewonnen, een invloed heeft op de eigenschappen van die olie en ook de wijze van winnen van de olie niet zonder invloed is. Voor de doeleinden van de uitvinding wordt de olie danook door persen 10 gewonnen, wanneer voor de betreffende oliesoort in de praktijk extractietechnologiën gebruikelijk zijn (bijvoorbeeld knoflookolie). Daardoor blijft de oorspronkelijke samenstelling van de olie behouden, terwijl bij het extraheren tengevolge van verschillende oplosbaarheid van de afzonderlijke 15 componenten in het gebruikte oplosmiddel tenminste éën ongewenste selectie optreedt. Bovendien is het voor het verkrijgen van de oorspronkelijke samenstelling voordelig de plantedelen (pitten) bij temperaturen beneden 15°C te bewaren. Ook het persen wordt bij voorkeur onder koele omstandigheden, bij 20 5-10°C uitgevoerd, terwijl de uitgeperste olie tot aan het inkapselen bij voorkeur bij 5-10°C onder afsluiting van lucht, bij voorkeur onder stikstofatmosfeer wordt bewaard.

Volgens de uitvinding gaat men bij voorkeur zo te werk, dat men de bij temperaturen van beneden 15°C opgeslagen 25 plantedelen bij 5-10°C uitperst en het gehalte van de olie aan vrije vetzuren op een zuurgetal van 0,3-4,5 instelt, waarbij men een olie met een afwijkend zuurgetal bijmengt en dan de olie op op zichzelf bekende wijze in zachte gelatinecapsu-les overbrengt. Daar er ook oliën zijn, waarvan de aromastof-30 fen een onaangename geur hebben (bijv. knoflookolie), kan men in dergelijke gevallen de wand van de capsule voorzien van synthetische aromastoffen, bijvoorbeeld koffiearoma, sinaas-appelaroma, enz.

De uitvinding wordt thans aan de hand van de vol-35 gende voorbeelden nader toegelicht.

VOORBEELD I

Pompoenpittenolie

Uit de bij 0-5°C opgeslagen pitten van de pompoen-Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) werd bij .8800974 * - 7 - £ 5-10°C de olie uitgeperst. Het zuurgetal van de olie bedroeg 0,6, het peroxidegetal 0,8. De zachte gelatinecapsules werden vervaardigd op een capsuleringsmachine van het type MARK.

Een capsule bevatte 300 mg olie. De capsules bleken gedurende 5 2 jaren stabiel te zijn.

VOORBEELD II Pompoenpittenolie

Op de in Voorbeeld I beschreven wijze werd bij 10° C de olie uitgeperst. Zuurgetal: 1,4. Deze olie werd vermengd een 10 met pompoenpittenolie met een zuurgetal van 0,6 in^verhouding van 1:1. De verkregen olie had een zuurgetal van 1,0 en een peroxidegetal van 7,0. De olie werd zoals in Voorbeeld I overgebracht in zachte gelatinecapsules in welke vorm de olie gedurende 2 jaar stabiel was.

15 VOORBEELD III

Boragolie

De boragolie werd uit de bij 10-15°C opgeslagen bladeren en stengels van borago officinalis L. (Boraginaceae) gewonnen door persen bij 10°C. Afhankelijk van de oorsprong 20 hebben de oliën verschillende zuurgetallen:

Szilas: 3,8 Szekszard: 4,7

Budakalasz: 3,0 Ncidudvar: 3,2.

De oliën werden - met uitzondering van de olie met een zuurgetal van 4,7 - met elkaar vermengd. De gemengde olie 25 had een zuurgetal van 3,5, een peroxidegetal van 9,0, welk mengsel vervolgens op de in Voorbeeld I beschreven wijze werd ingekapseld. Stabiliteit: 2 jaar.

VOORBEELD IV

Oenotherolie + pompoenpittenolie 30 Uit de bij 8-10°C bewaarde pitten van Oenothera biennis L. (Onagraceae) werd bij 10°C de olie uitgeperst. De van verschillende verbouwgebieden afkomstige oliën hebben verschillende zuurgetallen:

Budakaldsz: 0,4 35 Szilas: 0,9

Szekszard: 2,8

CsSkanydoroszló: 1,5

De oliën met zuurgetallen van 0,4 en 0,9 werden op de in Voorbeeld I beschreven wijze in capsules overgebracht.

.8800974 ï - 8 - *

De oliën met die zuurgetallen werden in een verhouding van 3:1 vermengd met pompoenpittenolie met een zuurgetal van 0,6. Het oliemengsel had een zuurgetal van 1,5 en een peroxide-getal van 9,0. Dit mengsel werd op de in Voorbeeld I beschre-5 ven wijze in capsules overgebracht. Stabiliteit: 2 jaar.

VOORBEELD V

Knoflookolie + oenotherolie

De knoflookolie werd uit knollen van Allium sativum L. (Liliaceae) door persen bij 10°C gewonnen. De knoflookolie 10 werd in een verhouding van 1:8 vermengd met oenotherolie. Het mengsel werd ingekapseld in een zachte gelatine met 3 gew.% koffiearoma. Eén capsule bevatte 267 mg oenotherolie en 33 mg knoflookolie. Stabiliteit: 2 jaar.

VOORBEELD VI 15 Levertraan

Levertraan werd uit de lever van Gadus morrbua L. en andere tot de familie Gadus behorende vissoorten gewonnen. Zuurgetal: 2,0, peroxidegetal: 11,0.

De olie werd op de in Voorbeeld I aangegeven wijze 20 overgebracht in een met 5 gew.% sinaasappelaroma gearomatiseerde zachte gelatine.

De volgens de uitvinding bereide als werkzame natuurlijke oliën bevattende zachte gelatinecapsules bevatten noch conserveringsmiddelen noch andere toevoegsels.

25 De stabiliteit van deze mengsels is tengevolge van de dubbele capsulewand in verloop van jaren aanwezig. De uitgevoerde biochemische en klinische proeven hebben aangetoond, dat de werkzame stoffen tenminste gedurende 2 jaren onveranderd blijven. Uit toxicologische, farmacologische en klini-30 sche onderzoekingen is gebleken, dat de mengsels vrij van bijwerkingen en atoxi zijn.

De met de gecapsuleerde pompoenpittenolie verkregen therapeutische resultaten zijn zeer bevredigend. Bij tegen hyperlipidemie klinische behandelde patiënten daalde - vol-35 gens het statistisch gemiddelde na 36,3 behandelingen - de cholesterin^/HDL-verhouding met 1,72, de triglyceridespiegel met 1,37 mmol/1 en de' cholèsterinespiegelmet 1,58 mmol/1.

Op grond van deze getallen kan worden geconcludeerd, dat deze capsules één van de weinige preparaten zijn, die de ,8800974 ’t - 9 - {- spiegel van het bij het voorkomen van arterieverkalking zeer belangrijke HDL-cholesterine verhogen; daardoor daalt de tri-glyceridespiegelsignificant. Ook de verhouding van het totale cholesterine/HDL wordt verbeterd, hetgeen een progressie van 5 de arterieverkalking eveneens tegenwerkt. Soortgelijke gunstige ervaringen werden opgedaan met borago-olie en oenother-olie.

De ingekapselde pompoenpittenolie bleek bovendien zeer werkzaam te zijn bij de therapie van prostaat-hypertro-10 fie. De capsules werden bij 60 patiënten klinisch beproefd, waarbij de behandelingsduur 8 weken bedroeg. Bij 70% van de patiënten bleek het met de prostaatvergroting gepaard gaande urinegedrag op te houden dan wel sterk verbeterd te zijn.

Bij 95% van de patiënten ging de herhaaldelijke neiging tot 15 urineren op het normale patroon terug. Bij 60% van alle patiënten verdween het urineresidu of werd tot een minimum beperkt.

.8800974

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van als werkzame stof natuurlijke, in het bijzonder plantaardige, koudgeperste oliën bevattende hoogstabiele zachte gelatinecapsules, met het kenmerk, dat men het gehalte van vrije vetzuren 5 in de olie instelt door toevoeging van een olie met een ander zuurgetal van gelijke of andere oorsprong, met een zuurgetal kleiner dan 4,5, op een waarde tussen 0,3 en 4,5 en dat de olie dan op een op zichzelf bekende wijze in zachte gelatinecapsules wordt overgebracht, die eventueel 1-10 gew.% aroma- 10 stoffen in de gelatine bevatten.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat men de olie uit bij onder 15°C opgeslagen plantedelen (pitten) bij 0-20°C, bij voorkeur bij 5-10°C uitperst .

3. Werkwij ze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk , dat men de uitgeperste olie beneden 15°C, bij voorkeur bij 5-10°C, van de lucht afgesloten, doelmatig onder stikstofatmosfeer bewaart.

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het 20 kenmerk , dat bij het vermengen van oliën van verschillende oorsprong het instellen van het zuurgetal plaatsvindt met behulp van pompoenpittenolie met een zuurgetal van 0,5-1,0.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, m e t het kenmerk , dat men uit het zaad van pompoen Cucurbita 25 pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) geperste, op een zuurgetal van 0,5-1,7, bij voorkeur 0,5-1,0, ingestelde pompoenpittenolie gebruikt.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1-4, met het kenmerk, dat men uit de plant

30 Borago officinalis L. (Boraginaceae) geperste,op een zuurgetal van 0,5-4,0, bij voorkeur 0,5-3,5, ingestelde borago-olie gebruikt.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1-4,met het kenmerk, dat men als olie uit de 35 plant Oenothera biennis L. (Onagraceae) geperste op een zuurgetal· van 0,4-3,0, bij voorkeur 0,4-2,0, ingestelde oenother- .8800974 ί - 11 - f * olie gebruikt.

8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1-4,met het kenmerk, dat men als olie uit de lever van kabeljauw (Gadus morrhua L.) gewonnen, op een zuur-5 getal van 1,0-4,0, bij voorkeur 1,0-2,5, ingestelde levertraan gebruikt. . 880 0S74