PL151570B1

PL151570B1 - Stable therapeutic oil filled soft gelatin capsules

Info

Publication number: PL151570B1
Application number: PL1988271853A
Authority: PL
Inventors: Istvan Zambo; Erzsebet Szabo; Sandor Jancso; Gyorgy Vago; Bela Danos; Pal Kaposi; Peter Fetenyi; Gyorgy Bacsa; Zsuzsanna Emri; Zoltan Gombos
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1990-09-28
Also published as: DK209488A; ATA92888A; FI93080C; HU196559B; CA1333565C; AT395677B; JPS63277625A; NL194663C; FI881745A; FR2613933A1; DE3812169A1; DK175345B1; DK209488D0; RU1829933C; NO881643D0; JPH064532B2; NO881643L; FI93080B; SE8801407L; SE8801407D0

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	151 570

W	Patent dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: 88 04 15 /P. 271853/ Pierwszeństwo: 87 04 17 Węgry	CZYTEIRU OGÓLMY Int. Cl.⁵ A61K 9/48
URZĄD
PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 89 02 06
RP	Opis patentowy opublikowano: 1991 02 28

Twórca wynalazku --Uprawniony z patentu: Biogal Gyógyszergyar, Debre czyn /Węgry/

SPOSdB WYTWARZANIA MIĘKKICH KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH O WYSOKIEJ TRWAŁOŚCI ZAWIERAJĄCYCH OLEJE NATURALNE

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych o wysokiej trwałości, zawierających jako substancję czynną oleje naturalne, zwłaszcza oleje roślinne, wytłoczone na zimno. Kapsułki te są przeznaczone zwłaszcza do celów terapeutycznych.

Od dawna ludzkość zmierza do wykorzystania cennych, biologicznych właściwości olejów naturalnych, zwłaszcza olejów roślinnych. Najdłużej znanym, a także zrozumiałym jest wykorzystanie tych olejów do celów spożywczych. Nadto wiele olejów /np. olej migdałowy, olej arachidowy, olej sojowy/ okazało się niezawodnymi podstawami lub substancjami pomocniczymi w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym, np. jako nośniki do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych oraz jako podstawy maści. Niektóre oleje roślinne /np. olej z kiełków pszenicznych, olej z zarodków kukurydzy, olej z pestek dyni lub olej z nasion bawełny/ znajdują też zastosowanie do celów dietetycznych i jako środek zapobiegawozy w stwardnieniu tętnic. Do szerzej ujętych celów terapeutycznych jednak olejów roślinnych jeszcze dotychczas nie stosowano.

Pakt ten tylko częściowo tłumaczy.się okolicznością, iż nie ma do dyspozyoji żadnych pod względem biologicznym dokładnie zdefiniowanych roślin, z których można byłoby uzyskiwać oleje o określonym, długotrwale niezmiennym i powtarzalnym składzie.

Dużą przeszkodą dla terapeutycznego stosowania jest to, że składniki tworząoe substancje czynne olejów roślinnych, przede wszystkim lipidy, są w 90-95%-tach glicerydami nienasyconych lub wielokrotnie nienasyconyoh kwasów tłuszczowych, tj. związkami silnie podatnymi na utlenianie /jełczenie/. Tym uwarunkowane problemy stabilizowania nie zostały dotąd jeszcze rozwiązane zadowalająco.

Stosowanie kapsułek w przemyśle farmaceutycznym w ostatnim okresie bardzo nasiliło się. Przyczyną tego są liczne zalety kapsułek /szybka biodyspozycyjność, przedłużone działanie, stabilność/·

151 570

To, w jakiej mierze substancja czynna w kapsułce jest chroniona przed wpływami zewnętrznymi /tlen z powietrza, wilgoć, ciepło/, zależy przede wszystkim od tworzywa kapsułki. Ścianki miękkich kapsułek żelatynowych, popularnych m. in. również z powodu łatwości wytwarzania, zawierają oprócz żelatyny jeszcze pewne dodatki nietoksyczne, takie jak glikol polietylenowy, sorbit, glicerynę /opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 239 420/, co jest niezbędne ze względu na nowoczesne maszyny do kapsułkowania·

W miarę, jak miękkie kapsułki żelatynowe znajdowały coraz szersze zastosowanie, dążono do nadawania ściankom kapsułek większej odporności, by również szczególnie wrażliwe substancje czynne były chronione nawet w ekstremalnych warunkaoh /np. w klimacie tropikal nym/. I tak np. zamiast zwykle dodawanych podczas kapsułkowania separatorów faz, takich jak sole nieorganiczne, dodawano ujemnie naładowane organiczne polimery hydrofilowe /opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 800 457/ albo ujemnie naładowane nieorganiczne polimery hydrofilowe /opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 697 437/. Dodatki te z tworzącym ściankę kapsułki, dodatnio naładowanym polimerem hydrofilowym /żelatyną/ tworzą kompleks; ta warstwa kompleksowa tworzy ściankę wewnętrzną kapsułki, nadając jej większą odporność na oddziaływania z zewnątrz.

Próbowano też wyposażyć kapsułkę w odpowiednią powłokę zewnętrzną. W tym celu według brytyjskiego opisu patentowego nr 1 159 236 stosuje się powłokę składającą się z kwasu metakrylowego lub metakrylanu metylowego. Opisano też /Pharm. Ind. 1954, 518-520/ powłoki składające się z żywicy silikonowej.

Rozwiązania te, dotyczące stabilizowania miękkich kapsułek żelatynowych, mają tę wadę, że oprócz żelatyny muszą być jeszcze stosowane substancje obce.

Celem wynalazku było opracowania sposobu, za pomocą którego można byłoby bez takich dodatków wytwarzać miękkie kapsułki żelatynowe, zdolne do chronienia cennyoh terapeutycznie składników olejów naturalnych.

Sposób według wynalazku opiera się na rozpoznaniu, że ujemnie naładowana cząsteczka kwasu tłuszczowego, tworząca się z zawartych w oleju nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych, wchodzi we wzajemne oddziaływanie z żelatyną jako dodatnio naładowanym poli merem hydrofilowym i tworzy kompleks. Tak więc zewnętrzna ścianka miękkiej kapsułki żelatynowej składa się z dodatnio naładowanego polimeru hydrofiłowego /żelatyna/, ścianka wew nętrzna zaś z kompleksu składającego się z dodatnio naładowanego polimeru hydrofiłowego i z ujemnie naładowanych, zdysocjowanych cząsteczek kwasu tłuszczowego.

Tak powstająca ścianka nadaje kapsułce niezwykłą odporność na oddziaływania zewnętrzne Tworzy się nadto trwała przeszkoda, która równocześnie ogranicza wnikanie w ściankę kapsułki substancji czynnej znajdującej się w kapsułce.

Sposób według wynalazku polega na tym, że zawartość wolnych kwasów tłuszczowych w oleji nastawia się dodatkiem oleju o takim samym lub innym pochodzeniu, lecz wykazującego inną liczbę kwasową i to mniejszą od 4,5 na wartość 0,3-4,5 i olejem tym następnie napełnia się znaną drogą miękkie kapsułki żelatynowe, ewentualnie zawierające w żelatynie 1-10% wagowych substancji zapachowej. Dolna granica tego przedziału jest wyznaczona przez ilość wolnego kwasu tłuszczowego, która wystarcza do utworzenia podwójnej ścianki w kapsułce, górna granica zależy od wymagań jakościowych, stawianych olejowi.

Zawartość wolnych kwasów tłuszczowych w różnych olejach roślinnych może być bardzo różna i jest wyznaczona przez rozmaite czynniki. Dolna wartość graniczna jest dla danego gatunku roślin wartością charakterystyczną, zależną przede wszystkim od składu danego oleju ale również może na nią wywierać wpływ ilość osadu, miejsce uprawy, klimat, jakość gleby, itp. W niżej podanej tablicy 1 zestawiono liczby kwasowe kilku olejów z różnych miejsc pochodzenia.

151 570

Tablica 1

Liczby kwasowe wytłoczonych na zimno olejów z różnyoh miejsc pochodzenia

Nazwa oleju	Szekszard	Szilas	Osakanydoroszlo	Nadudvar	Szdce
Olej ogóreoznikowy /Borago offio./	31,0 '	6,0 . .		3,2
Olej słonecznikowy	3,7	-	. '	0,2 -	- ‘
Olej wiesiołkowy	2,7	1,1	1,5	-	-
Olej z pestek dyni	1,3	5,7	0,9	1,8	0,5
Olej kukurydziany	-	0,3	-	4,0	. J

Również w przypadku dokładnie zdefiniowanej odmiany rośliny różnioe w zawartośol kwasu mogą byó znaozne; zależą one od tego, jak składowano nasiona olejowe 1 jak wytłoczono olej, jak i jak długo składowano następnie olej itd· Dla liozby kwasowej oleju z pestek gatunku dyni Cuourbita pepo Citrullinie Styrica stwierdzono np·· że w zależności od składowania i obróbki liczba ta może mieśoió się w zakresie 0,5-2,5·

Zawartość wolnych kwasów w olejaoh jest zwłaszoza wyznaozona przez skłonność oleju do jełczenia· Jeżeli olej jełozeje, to zaohodzą w nim różne zmiany chemiczne· Zwłaszcza w przypadku nienasyconych lub wielokrotnie nienasyoonyoh kwasów tłuszozowyoh doohodzi do utleniająoego rozrywania łańcuchów, wskutek czego rośnie liczba kwasowa, a parametry jakościowe oleju, np. liczba nadtlenkowa, pogarszają się.

Stwierdzono, że oleje roślinne, by były zdatne do kapsułkowania, muszą zawierać wolne kwasy tłuszczowe w ilości odpowiadającej liczbie kwasowej oo najmniej 0,3-0,4· Ujemnie naładowane cząsteczki kwasu tłuszczowego, wywodzące się z dysoojacji tego kwasu tłuszczowego, powodują zamknięcie wewnętrznej ścianki kapsułkowej, składającej się z dodatnio naładowanej żelatyny. Okazało się jednak, że nieco wyższa wartość liczby kwasowej jest jeszcze korzystniejsza dla utworzenia ścianki podwójnej. Zawartość wolnych olejów tłuszczowych, odpowiadająca liczbie kwasowej 0,5-3,0 umożliwia stosowanie olejów do celów terapeutycznyoh, gdyż kapsułki te przechowują w ciągu roku substanoję czynną oleju w stanie niezmienionym.

Podczas dalszych prób stabilizowania miękkich kapsułek żelatynowyoh stwierdzono, że powyżej określonej liczby kwasowej poważnie słabnie stabilność zakapsułkowanej substanoji czynnej, prawdopodobnie z powodu rozpoczęcia prooesćw samorzutnego utleniania. W niżej podanej tablioy 2 przedstawiono zmiany liczby kwasowej oleju dyniowego i oleju wiesiołkowego o różnej liczbie kwasowej w funkoji czasu. Opróoz liczby kwasowej podano również liczbę nadtlenkową, bardziej znacząoą dla jakości oleju.

Tablioa 2

Liczba kwasowa 1 /w nawiasach/ liczba nadtlenkowa olejów w zależnośol od czasu

Olej	Przed kapsułkowaniem	2 tygod nie	1 miesiąc	6 miesięcy	2 lata	—
Olej z pestek dyni	0,6	0,75 '	0,6	0,8	0,6
I	/1,3/		/1,3/	/1,3/	/2,4/
Olej z pestek dyni	1,8	1,9 /4,5/	2,2	3,0	5,0
II	/4,0/	/6,2/	/9,0/	/26,0/
Olej wiesiołkowy I	I I I	2,7 /3,5/	2,7 / 3,5/	2,7 /3,7/	2,9 /6,0/
Olej wiesiołkowy II	5,0 /6,3/	5,5 /6,2/	5,8 /13,4/	6,2 /20,0/	9,0 /55,0/	___L

151 570

Z tablicy 2 widać, że wartość liczby kwasowej niezbędna dla wytworzenia stabilnych kapsułek jest w zależności od gatunku rośliny różna. Dlatego też wartości maksymalne ustala się dla każdego poszczególnego gatunku roślin. I tak np. maksymalna liczba kwasowa dla oleju z pestek dyni jest równa 1,7, natomiast w przypadku oleju ogórecznikowego można jeszcze kapsułkowaó oleje o liczbie kwasowej 4,0 i pozostają one stabilne.

Optymalną dla kapsułkowania liczbę kwasową nastawia się najłatwiej w ten sposób, że jako domieszkę wprowadza się olej z tego samego gatunku roślin lecz o innym składzie.

Liczba kwasowa tego wprowadzanego oleju nie może jednak być większa od liczby kwasowej uznanej za najwyższą dopuszożalną. Możliwe jest także nastawienie liczby kwasowej drogą zmieszania dwóch różnych olejów. Ze względu na swe korzystne właściwości, takie jak niska liczba kwasowa, niska liczba nadtlenkowa i wysoka zawartość tokoferolu, jest do tego celu szczególnie odpowiedni olej z pestek gatunku dyni Cutfurbita pepo Citrullinla Styriea.

Stwierdzono też, że składowanie części roślin /przeważnie ziarn/, z których ma być uzyskany olej, wywiera wpływ na jego właściwości. Również sposób uzyskiwania oleju nie jest obojętny. Dla celów wynalazku olej uzyskuje się drogą wytłaczania nawet wówczas, gdy dla danego rodzaju oleju praktykowane są technologie ekstrakcyjne /np· olejek czosnkowy/·

Dzięki temu pozostaje utrzymany pierwotny skład oleju, natomiast w przypadku ekstrahowania zachodzi przeważnie niepożądana selekcja z powodu różnej rozpuszczalności poszczególnych składników w stosowanym rozpuszczalniku· Także w celu utrzymania pierwotnego składu korzystne jest przechowywania części roślin /ziarn/ w temperaturze poniżej 15°C. Wytłaczanie również prowadzi się na zimno w temperaturze 5-10°C, a wytłoczony olej aż do chwili kapsułkowania przechowuje się korzystnie w temperaturze 5-10°C wobec wykluczenia dostępu powietrza, korzystnie w atmosferze azotu.

Korzystnie w sposobie według wynalazku postępuje się tak, że ze składowanych w temperaturze poniżej 15°C części roślin wytłacza się olej w temperaturze 5-10°C, a zawartość wolnych kwasów w tym oleju nastawia się na liczbę kwasową 0,3-4,5 drogą wprowadzenia domieszki oleju o odmiennej liczbie kwasowej, po czym olejem tym na znanej drodze napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe. Ponieważ istnieją oleje, których substancje zapachowe mają nieprzyjemną woń /np. olejek czosnkowy/, można w tych przypadkach ścianki kapsułek aromatyzować za pomocą syntetycznych substancji zapachowych, np. za pomocą aromatu kawy lub aromatu pomarańczowego.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. Olej z pestek dyni. Ze składowanych w temperaturze 0-5°C pestek gatunku dyni Cucurbita papo Citrullinla Styrica L. /Cucurbitaceae/ wytłacza się olej w temperaturze 5-10°C. Liczba kwasowa oleju wynosi 0,6, liczba nadtlenkowa zaś 0,8. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się w maszynie do kapsułkowania typu MARK. Jedna kapsułka zawiera 300 mg oleju. Kapsułki te są stabilne w ciągu 2 lat.

Przykład II. Olej z pestek dyni. W sposób omówiony w przykładzie I wytłacza się olej w temperaturze 10°C. Liczba kwasowa oleju jest równa 1,4· Olej ten miesza się z olejem z pestek dyni o liczbie kwasowej 0,6 w stosunku 1:1. Otrzymany olej wykazuje liczbę kwasową 1,0 i liczbę nadtlenkową 7,0. Miękkie kapsułki żelatynowe napełnia się tym olejem tak, jak w przykładzie I. W tej postaci olej jest stabilny w ciągu 2 lat.

Przykład III. Olej ogórecznikowy. Olej ogórecznikowy otrzymuje się ze składowanych w temperaturze 10-15°C liści i łodyg rośliny Borago officinalis L. /Bora-ginaceae/ na drodze prowadzonego w temperaturze 10°C wytłaczania. 7Z zależności od miejsca pochodzenia oleje wykazują różne liczby kwasowe, a mianowicie: Szilas: 3,B; Szekszard: 4,7; Budakalasz: 3,0; Nadudvar: 3,2.

Oleje te, z wyjątkiem oleju o liczbie kwasowej 4,7, miesza się ze sobą. Zmieszany olej wykazuje liczbę kwasową 3,5 oraz liczbę nadtlenkową 9,0, a kapsułkuje się go w sposób podany w przykładzie I. Jest on stabilny w ciągu 2 lat.

Przykład IV. Olej wiesiołkowy + olej z pestek dyni. Ze składowanyoh w temperaturze 8-10°C ziarn rośliny Oenothera biennis L. /Onagraceae/ wytłacza się olej w temperaturze 10°C. Oleje wywodzące się z różnych miejso uprawy roślin wykazują różne liczby kwasowe, a mianowicie: Budakalasz: 0,4; Szilas: 0,9; Szekszard: 2,6 i Csakanydoroszló: 1,5·

151 570

Olejami o liczbach kwasowych 0,4 i 0,9 napełnia się kapsułki w sposób podany w przykładzie I· Oleje o tych liczbach kwasowych miesza się w stosunku 3:1 z olejem z pestek dyni o liczbie kwasowej 0,6. Ta mieszanina olejowa wykazuje liczbę kwasową 1,5 i liczbę nadtlenkową 9,0. Napełnia się tą mieszaniną kapsułki w sposób podany w przykładzie I. Stabilność odpowiada okresowi 2 lat.

Przykład V. Olejek czosnkowy + olej wiesiołkowy. Olejek czosnkowy otrzymuje się z cebulek rośliny Allium sativum L. /Liliaceae/ drogą wytłaczania w temperaturze 10°C. Olejek czosnkowy miesza się w stosunku 1:8 z olejem wiesiołkowym. Mieszaninę tę kapsułkuje się w miękkiej żelatynie, zawierającej 3% wagowe dodatku substancji o zapachu kawowym. Jedna kapsułka zawiera 267 mg oleju wiesiołkowego i 33 mg olejku czosnkowego. Stabilność odpowiada okresowi 2 lat.

Przykład VI. Tran. Tran uzyskuje się z wątroby ryby Gadus morrbua L. i innych, do rodziny Gadus należących gatunków ryb. Ma on liozbę kwasową 2,0 i liczbę nadtlenkową 11,0. Olaj tan kapsułkuje się w sposób podany w przykładzie I w miękkiej żelatynie aromatyzowanej za pomooą 5% wagowych substancji o zapachu pomarańczowym.

Wytworzone sposobem według wynalazku, zawierająca jako substancję czynną naturalny olej, miękkie kapsułki żelatynowe nie zawierają ani środków konserwujących, ani innych dodatków.

Stabilność tych preparatów jest na lata zapewniona dzięki podwójnej ściance kapsułki. Podjęte próby biochemiczne i kliniczna wykazały, ża substancje czynne pozostają niezmienione w ciągu 2 lat. Badania toksykologiczne, farmakologiczne i kliniczne dowiodły, że preparaty te są wolne od działań ubocznych i są nietoksyczne.

Wyniki terapeutyczne, osiągnięte za pomocą zakapsułkowanego oleju z pestek dyni, są bardzo zadowalające. U pacjentów, klinicznie leczonych z powodu hiperlipidemii, obniżał się - średnio statystycznie po upływie 36,3 dni leczenia - stosunek cholestarol/HDL o 1,72; poziom trójglicerydów o 1,37 mmola/litr i poziom cholesterolu o 1,58 mmola/litr.

Na podstawie tych liczb można wnosić, że kapsułki te są jednym z nielicznych preparatów, które są zdolne do podwyższania poziomu HDL-cholesterolu, ważnego w zapobieganiu zwapnienia tętnic; dzięki temu wyraźnie obniża się poziom trójglicerydów. Polepsza się też stosunek całkowity cholesterol/HDL /skrót HDL oznacza -lipoproteiny o dużej gęstości/, co również przeciwdziała postępowi zwapnienia tętnic. Podobnie korzystne doświadczenia poczyniono także za pomocą oleju ogórecznikowego i oleju wiesiołkowego.

Zakapsułkowany olej z pestek dyni okazał się nadto bardzo skuteczny w leczeniu przerostu gruczołu krokowego. Kapsułki te wypróbowano klinicznie na 60-ciu pacjentach, leczenie trwało 8 tygodni. W przypadku 70% chorych zatrzymanie moczu związane z powiększeniem gruczołu krokowego ustało lub znacznie polepszył się stan chorego. W przypadku 95% chorych częstomocz cofnął się do poziomu normalnego. W przypadku 60% wszystkich chorych zaleganie moczu zanikło lub obniżyło się do minimum.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych o wysokiej trwałości, zawierających jako substancję czynną oleje naturalne, zwłaszcza oleje roślinne, wytłoczone na zimno, znamienny tym, że nastawia się zawartość wolnych kwasów tłuszczowych w oleju dodatkiem oleju o takim samym lub innym pochodzeniu, lecz wykazującego inną liczbę kwasową i to mniejszą od 4,5, na wartość 0,3-4,5 i olejem tym następnie napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe, ewentualnie zawierające w żelatynie 1-10% wagowych substancji zapachowej·
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się olej wytłoczony w temperaturze 0-20°C, korzystnie w temperaturze 5-10°C, z części roślin /ziarn/ składowanych w temperaturze poniżej 15°C.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wytłoczony olej przechowuje się w temperaturze poniżej 15°C, korzystnie w temperaturze 5-10°C, z wykluczeniem dostępu powietrza, korzystnie w atmosferze azotu.

151 570
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku zmiesza nia olejów różnego pochodzenia prowadzi aię nastawianie liczby kwasowej za pomocą oleju z pestek dyni, wykazującego liczbę kwasową 0,5-1,0.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się olej z pestek dyni, wytłoczony z nasion gatunku dyni Cururbita pepo Citrullinia Styrica L. /Cucurbitaceae/, nastawiony na liczbę kwasową 0,5-1,7, korzystnie 0,5-1,0.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamię η n y t y m, że stosuje się olej ogórecznikowy, wytłoczony z rośliny Borago officinalis L. /Boraginaceae/, nastawiony na liczbę kwasową 0,5-4,0, korzystnie 0,5-3,5.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się olej wiesiołkowy, wytłoczony z rośliny Oenothera biennis L. /Onagraceae/, nastawiony na liczbę kwasową O,4-3»O, korzystnie 0,4-2,0. ·
8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się tran, uzyskany z wątroby wątłusza /Gadus morrhua L./, nastawiony na liczbę kwasową 1,0-4,0, korzystnie 1,0-2,5.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł