SE500458C2 - Förfarande för framställning av högstabila mjukgelantinkapslar för terapeutiska ändamål - Google Patents

Description

SÜÜ 458 första linjen lipoiderna, till 90 - 95 % utgör omättade respektive fleromättade fettsyraglycerider, d.v.s. för- eningar, som är starkt benägna till oxidation (härsknar).

De därigenom betingade stabiliseringsproblemen har hit- tills inte lösts tillfredsställande.

Användningen av kapslar inom läkemedelsindustrin har på senare tid tílltagit starkt. Detta kan tillskrivas de talrika fördelarna med kapslar (snabb biologisk till- gänglighet, depåverkan, stabilitet).

I vilken utsträckning den aktiva substansen i kapseln är skyddad mot yttre påverkan (luftsyre, fuktighet, värme) beror i första hand på kapselns material. Väggarna hos den bland annat också på grund av dess lätta framställ- ningssätt lämpade mjukgelatinkapseln innehåller (för- utom gelatin) även visssa icke-toxiska tillsatser, såsom polyetylenglykol, sorbitol, glycerol (US-P 3 239 420) som kräves enligt moderna kapselmaskiner. _Allteftersom mjukgelatinkapseln fann större användning har man eftrsträvat att göra kapselns väggar motstånds- kraftiga, så att även särskilt mottagliga aktiva substan- ser skyddas också under extrema betingelser (t.ex. tro- piskt klimat). Istället för de vid inkapslingen vanligen tillsatta faseparatorerna tillsattes till exempel oorga- niska salter, negativt laddade organiska hydrofila poly- merer (US-P 2 800 457) eller negativt laddade oorganiska hydrofila polymerer (US-P 3 697 437). Dessa tillsatser bildar ett komplex med den positivt laddade hydrofila po- lymeren (gelatinet) bildande kapselväggen; detta komplex- skikt bildar innerväggen i kapseln och gör dessa mot- ståndskraftiga mot yttre påverkan.

Man har också försökt att förse kapseln med ett lämpligt yttre överdrag. Enligt den brittiska patentskrfiften num- g, s; U fi t "i mer 1 159 236 använder man för detta ändamål ett överdrag bestående av metakrylsyra eller metakrylsyrametylester. Överdrag av silikonharts har också beskrivits. (Pharm.

Indâ 1954, 518 - 520).

Dessa lösningar för att stabilisera mjukgelatinkapslar är behäftade med den nackdelen att man förutom gelatin även måste använda främmande substanser. Ändamålet med föreliggande uppfinning har varit utarbetan- det av ett förfarande enligt vilket högstabila mjukgela- tinkapslar utan tillsatser kan framställas, som är lämp- liga för att i terapeutiskt.avseende skydda värdefulla beståndsdelar i naturliga oljor.

Föreliggande uppfinning baserar sig på den upptäckten att de ur halten i oljan av mättade och omättade fettsyror genom dissociation bildande, negativt laddade fettsyra- molekylerna inträder i en växelverkan med gelatinet som en positivt laddad hydrofil polymer och bildar ett komplex. På detta sätt består mjukgelatinkapselns ytter- vägg av den positivt laddade hydrofila polymeren (gela- tinet), under det att innerväggen bildas av komplexet bestående av den positivt laddade hydrofila polymeren och de negativt laddade dissocierade fettsyramolekylerna.

Den på detta sätt uppstàende väggen gör kapseln utomor- dentligt motstàndskraftig mot yttre påverkan. Den bil- dar vidare ett stabilit hinder, som samtidigt förhind- rar inträngandet av den i kapslen befintliga aktiva sub- stansen i kapselväggen.

Enligt föreligande uppfinning inställes halten i den för terapeutiskt ändamål använda oljan, av fria fettsyror före påfyllning i kapslar på ett bestämt värde, som lig- ger inom ett intervall, som kan karakteriseras genom ol- jans syratal. Intervallets undre gräns bestämmes genom mängden fri fettsyra, som är tillräcklig för att bilda kapselns dubbelvägg, den övre oljan ställda kvalitetskraven.

Halten fria fettsyror i olika gränsen bestämmes av de på växtoljor kan vara mycket olika och bestämmas av skilda faktorer. Det undre gräns- värdet är ett för varje växtart karakteristiskt värde, som i första rummet beror på varje oljas sammansättning, men som emellertid även kan påverkas av nederbördsmängd, odlingsplats, klimat, markkvalitet och så vidare. I föl- jande tabell 1 anges syratalen hos några oljor med olika ursprungsorter.

Szek- Olja szard Boragolja (Borago offic.) 31,0 Solrosolja 3,7 Oenoteraolja 12,7 Pumpakärnolja 1,3 Majsolja ' - »TABELL 1 Szi- las Csaka- n frin-r'- ..§, ___., oszlo Svratal hos kallpressade oljor från olika ursorunqsorter Nadud- var Scoce lÄven då det gäller en exakt definierad växtsort kan skill- naderna i syrahalt vara ansenliga, beroende på hur olje- skörden lagrats och pressats, hur och hur länge oljan där- efter lagrats och så vidare. För oljans syratal, som ut- vunnits ur pumpasortens Cucurbita pepo Citrullinie Styrica kärnor konstaterades exempelvis att den beroende på lag-ä ring och upparbetning kan ligga mellan 0,5 och 2,5. .r......v,....”....~.,._...._ -fiw-...m F...

(Il Halten fria fettsyror i oljan bestämmes särskilt av ol- jans benägenhet att härskna. Då oljan härsknar sker olika kemiska förändringar däri, vid omättade och fleromättade fettsyror sker särskilt oxidativa kedjesprängningar, vari- genom syratalet stiger och kvalitetsparametrarna hos ölet, till exempel peroxidtalet, försämras.

Det konstaterades att växtoljorna för att vara inkaps- lingsbara åtminstone måste innehålla fria fettsyror mot- svarande ett syratal av 0,3 - 0,4. De genom dissociatio- nen av dessa fettsyror härstammande negativt laddade fett- syramolekylerna åstadkommer en förslutning av den inre kapselväggen bestående av positivt laddad hydrofil gela- tin. Det har dock visat sig att ett något högre värde av syratalet är än mer fördelaktigt för bildning av dubbel- väggen. En halt av fria fettsyror, som motsvarar ett sy- ratal av 0,5 - 3,0, möjliggör användningen av oljor för terapeutiska ändamål, eftersom kapslarna under flera år oförändrat bevarar den aktiva oljesubstansen.

Vid ytterligare försök avseende stabilitet av gelatinmjuk- kapslar konstaterades att ovanför ett bestämt syratal sjunker stabiliteten hos den inkapslade aktiva substansen betydligt, sannolikt mellan begynnelsen av den autooxida- tiva processen. I tabell 2 framställes syrataländringarna hos pumpakärnolja och oenoteraolja med olika syratal som en funktion av tiden. Förutom syratal ges också det för oljans kvalitet så viktiga peroxidtalet.

Tabell 2 Syratal och (inom parentes) peroxidtal hos oljor 'beroende Då tiden V Före in- 2 l 6 2 Olja kapslinq veckor månad månader år Pumpakärn- .olja I 0,8 0,75 0,8 0,8 0,8 (1,3) (1,3) (1,3) (1,5) (2,4) Pumpakërn- olja II 1,8 1,9 2,2 3,0 5,0 (4,0) (4,5) (6,2) (9,0) (25,Q) Oenoteraolja I 2,7 2,7 2,7 2,7_ 2,9_ i <2~S> <3,5> (Bm <6,0> Oenoteraolja II 75,0 I 5,5 5,8 6,2 9,0 (6,3) (8,2) (l3,4) (20,0) (55,0) Av tabell 2 framgår att för framställning av stabila kaps- lar erfordras olika värden på syratalet alltefter växt- sort. Dessutom fastlägges de enskilda maximala värdena för varje växtsort. Det maximala syratalet för pumpakärn- olja är exempelvis 1,7, däremot kan boragoolja också med ett syratal av 4,0 fortfarande inkapslas och förbli sta- bil.

Det för inkapsling optimala syratalet inställes lättast genom att man blandar till olja av samma växtsort men av annan sammansättning. Den tillblandade oljans syratal får emellertid inte vara högre än den för denna olja maximalt _ tillåtna. Det är också möjligt att inställa syratalet ge- nom blandning av två olika slags oljor; På grund av sina fördelaktiga egenskaper såsom låga syratal, låga peroxid- tal och hög halt av tokoferol är oljan från kärnorna av pumpasorten Cucurbita pepo Citrullinia Styrica särskilt flwvvfl' " vv ' w» švflvqm w, «- n ww, - wvwwu., » ;;, « 'mf-w' ' www, ~ _; w -» . --. .z ~ - . lämpliga för detta ändamål.

Man har även fastställt att lagringen av växtdelarna (för det mesta kärnor), ur vilka oljan skall utvinnas, utövar inverkan på egenskaperna och inte heller arten av oljans utvinning är likgiltig. För ändamålen med föreliggande uppfinning utvinnes oljan även därefter genom pressning då för den aktuella oljesorten i praktiken extraktions- teknologin är den vanliga (t.ex. vitlöksolja). Därvid er- hålles den ursprungliga sammansättningen hos oljan, under det att vid extrahering, som utnyttjar de skilda löslig- heterna hos enskilda komponenter, i använt lösningsmedel inträder för det mesta en oönskad selektion. För att er- hålla den ursprungliga sammansättningen är det likaså för- delaktigt att lagra växtdelarna (kärnorna) vid temperatu- rer under 15°C. Även pressningen företages i kyla vid 5 - - lO°C och den pressade oljan lagras fram till inkapsling- en företrädesvis vid 5 - 10°C under uteslutande av luft, företrädesvis i kväveatmosfär.

Enligt föreliggande uppfinning förfar man alltså företrä- desvis så att man pressar de vid temperaturer under l5°C lagrade växtdelarna vid 5 - l0°C och inställer halten i oljan av fria fettsyror på ett syratal av 0,3 - 4,5 genom att man blandar till en olja med avvikande syratal och därefter fyller oljan på i och för sig känt sätt på mjuk- gelatinkapslar. Då det även finnes oljor, vilkas aroma- tiska substanser har en oangenäm lukt (t.ex. vitlöks- olja) kan i dessa fall kapselns vägg aromatiseras med syntetiska aromatiska substanser, t.ex. med kaffearom el- ler apelsinarom.

Föreliggande uppfinning beskrives närmare med hjälp av följande exempel.

EXEMPEL 1 - Pumpakärnolja 'Ur de vid 0 - 5°C bita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) pressas oljan vid 5 - 10°C. Oljans syratal uppgår till 0,6, per- oxidtalet 0,8. Mjukgelatinkapslarna framställes på en kapselmaskin av typen MARK. En kapsel innehåller 300 mg lagrade kärnorna av pumpasorten Cucur- olja. Kapslarna är stabila i två år.

EXEMPEL 2 - Pumpakärnolja På det i exempel 1 beskrivna sättet pressas olja vid l0°C. Syratal: 1,4. Denna olja blandas med pumpakärnolja, syratal 0,6, i förhållandet 1:1. Den erhållna oljan har ett syratal av 1,0 och ett peroxidtal av 7,0. Den fyl- les såsom i exempel 1 på mjukgelatinkapslar och är sta- bil i två år i denna form.

EXEMPEL 3 - Boragoolja Boragooljan utvinnes genom pressning av de vid 10 - 15°C lagrade bladen och stjälkarna av Borago officinalis L.

(Boraginaceae) vid 10°C. Alltefter ursprungsort uppvisar oljorna olika syratal: Szekszard: 4,7 3,2 Szilas: 3,8 Budakalasz: 3,0 Nadudvar: Oljorna blandas - med undantag av oljan med syratalet 4,7. Den blandade oljan har syratalet 3,5, peroxidtalet är 9,0 och inkapslas på det i exempel 1 angivna sättet.

Stabilitet: 2 âr.

§§§M2§L_¿ - Oenotheraolja + pumpakärnolja Ur de vid 8 - 10°C lagrade kärnorna av Oenotera biennis L. (Onagraceae) pressas olja vid l0°C. De från olika fynd- platser stammande oljorna uppvisar olika syratal: Budakalasz: 0,4 Szilas: 0,9 Szekszard: 2,8 Csakanydoroszlo: 1,5 Oljorna med syratalen 0,4 och 0,9 fylles på det i exempel 1 angivna sättet på kapslar. Oljorna med syratalen blan- das i förhållandet 3:1 med pumpakärnolja, uppvisande sy- ratalet 0,6. Oljeblandningen har ett syratal av 1,5 och ett peroxidtal av 9,0. Den fyllas på det í exempel I an- givna sättet på kapslar. Stabilitet: 2 år. i EXEMPEL 5 - Vitlöksolja + oenotheraolja Vitlöksoljan utvinnes genom pressning vid l0°C ur löken av Allium sativum L. (Liliaceae). Vitlöksoljan blandas i förhållandet l:8 med oenotheraolja. Blandningen inkaps- las i mjukgelatin med 3 massa-% kaff aromtillsats. En a e kapsel innehåller 267 mg oenotheraolj och 33 mg vitlöks- olja. Stabilitet: 2 år.

EXEMPEL 6 - Levertran Levertran utvinnes ur levern av Gadus morrbua L. och andra till familjen Gadus hörande fisksorter. Syratal: 2,0, peroxidtal: ll,O.

Oljan inkapslas på det i exempel l angivna sättet i mjuk- gelatin aromatiserad med 5 massa% apelsinarom.

De enligt föreliggande uppfinning framställda mjukgela- tinkapslarna innehållande naturlig olja som aktiv sub- stans innehåller varken konserveringsmedel eller andra tillsatser. Stabiliteten hos dessa beredningar säkras för flera år genom den dubbla kapselväggen. De företagna bio- 10 kemiska och kliniska försöken har visat att den aktiva substansen förblir oförändrad under minst två år. Toxi- kologiska, farmakologiska och kliniska undersökningar på- visar att beredningarna är fria från biverkningar och atoxiska.

De med inkapslad pumpakärnolja vunna terapeutiska resul- taten är mycket tillfredsställande. I mot hyperlipidemi kliniskt behandlade patienter sjönk - i statistiskt ge- nomsnitt efter 36,3 behandlingsdagar - kolesterol/HDL-_ -förhållandet med 1,72, triglyceridvärdet med 1,37 mmol/l 'och kolesterolvärdet med 1,58 mmol/l.

På grund av dessa tal kan visas att dessa kapslar utgör ett av de få preparat, som har förmåga att höja den för förebyggande av artärförkalkning utomordentligt viktiga HDL-kolesterol-nivån. Därigenom sjunker triglyceridvär- det signifikant. Också förhållandet totalkolesterol/HDL förbättras, som likaså motverkar fortskridandet av är- tärförkalkningen. Liknande gynnsamma resultat ges även med Boragoolja och oenotheraolja.

Den inkapslade pumpakärnoljan visar sig dessutom också såsom mycket verksam vid terapi av prostata-hypertrofi.

Kapslarna provades kliniskt på 60 patienter och behand- lingstiden var 8 veckor. I 70 % av fallen upphörde den med prostataförstoringen förbundna urinkvarhållningen respektive förbättrades märkbart. I 95 % av fallen återgick den täta urinträngningen till normal omfatt- ning. För 60 % av de sjuka försvann urinresidium eller sänktes till ett minimum.

Claims (8)

w» w" f wav~< "\nv'vf'“' “" ^~ -' www' ll PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av högstabila mjukgela- tinkapslar, vilka som aktiv substans innehåller natur- liga, särskilt växt-, kallpressade oljor, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man inställer oljans halt av fria fettsyror genom tillsats av en olja uppvisande ett annat syratal, vilken olja har samma eller annat ur- sprung och vars syratal är lägre än 4,5, på ett värde mellan 0,3 och 4,5 och fyller oljan på känt sätt på mjukgelatinkapslar, vilka eventuellt innehåller 1 ~ 10 massa% aromatiska substanser i gelatinet.

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man pressar oljan ur under l5PC lagrade växtdelar (kärnor) vid 0 - 20°C, företrädesvis vid “5 - 1o°c.

3. Förfarande enligt något av kraven 1 eller 2, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man förvarar den pressade oljan vid 15°C, företrädesvis vid 5 - l0°C, lufttätt, lämpligen under kväveatmosfär.

4. Förfarande enligt något av kraven l - 3, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man genom blandning av oljor av olika ursprung företager inställning av syra- talet med pumpakärnolja uppvisande ett syratal av 0,5 - - 1,0.

5. Förfarande enligt något av kraven 1 - 4, k ä n n e - t e c k n a t att man använder en ur fröna hos pumpasorten Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. bitaceae) pressad på ett syratal av 0,5 - 1,7, företrä- desvis O,5 - 1,0 inställd pumpakärnolja. därav, (Cucur-

6. Förfarande enligt något av kraven 1 - 4, k ä n n e - T' -f-x u' _f\_ :W U f.) ~ \ w 12' t e c k n a t därav, att man använder ur växten Borago officinalis L. (Boraginaceae) pressad, på ett syratal av 0,5 - 4,0, företrädesvis 0,5 - 3,5, inställd boragoolja.

7. Förfarande enligt något av kraven 1 - 4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man som olja använder den ur 'växten oenothera biennis L. (Onagraceae) pressade, på ett syratal av 0,4 - 3,0, företrädesvis 0,4 - 2,0, inställda Oenotheraoljan.

8. Förfarande enligt något av kraven l - 4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man som olja använder den i kabeljolevern (Gadus morrhua L.) utvunna, på ett syratal av 1,0 - 4,0, företrädesvis 1,0 - 2,5, inställda lever- 'tranen.