JPS63277625A - 高安定性の軟質ゼラチンカプセル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野■ 本発明は作用物質として天然の、中でも植物起源の油を
含む安定性の高い軟質ゼラチンカプセルの製造方法に関
する。本発明に従えば上記の油の中の遊離脂肪酸の含有
量を、同一または異なった種類の植物に由来し且つ最高
で４．５　　までの酸価を有する油の添加混合より、酸
価として０．３　　ないし４．５　　の値に相当する量
に調節し、そしてこれを次に、場合により合成芳香物質
で芳香性にされている軟質ゼラチンカプセルの中に公知
の態様で充填する。

［従来の技術］ 既に古くから種々の天然の油、中でも植物性の油の価値
ある生物学的諸特性を利用することが試みられている。

極めて古くから種々の油を料理用に利用することが公知
であって、また自明でもある。加えて多くの油脂類（例
えばアーモンド油、落花生油、大豆油等）は化粧品工業
及び医薬品工業において基材又は助剤として、例えば皮
下注射及び筋肉的注射用のキャリヤ物質として、また軟
膏の基材として充分に実証されている。多数の植物油（
例えば麦芽油、とうもろこし胚芽油、かぼちゃ種子油、
綿実油等）が動脈硬化症に対しての食養生および予防の
目的で用いられている。しかしながらこれまで植物油は
より広い医療目的には未だ用いられていない。

これは一つには、特定の常に等しくて再現性のある組成
の油を得ることができるような、生物学的に厳密に定義
された植物を手に入れることができなかったという事情
によって説明することかできよう。

医療目的に使用することに対する大きな阻害因子の一つ
は植物油の作用物質を構成する成分、主として脂質類が
９０−９５　％　　まで不飽和の、または多重不飽和の
脂肪酸グリセライドであって、すなわち強く酸価を受は
易い（腐敗し易い）化合物であるということである。そ
れによって条件付けられる安定化の問題はこれまで未だ
満足に解決されていない。

医薬品工業においてカプセル類の使用は近年ますます増
大している。これはカプセルの多くの利点に基づくもの
である（生物学的に迅速に処理できること、体内滞留効
果、安定性等）。

カプセル内の作用物質が外部の作用（空気中酸素、湿分
、温度等）に対してどのような態様で保護されるかとい
うことは先ず第一にそのカプセルの材料に依存する。特
にその容易に製造できることからも望ましい軟質ゼラチ
ンカプセルの壁物質は、ゼラチンに加えてなお特定の無
毒性の添加物質、例えばポリエチレングリコール、ソル
ビトール、グリセリン等をも含有しており（米国特許第
３．２３９，４２０号公報）、これは最近のカプセル化
機械によれば必要である。

軟質ゼラチンカプセルがますます多く利用されるように
なるに従ってカプセルの壁部をより抵抗性のあるものに
し、それによって特に敏感な作用物質を極端な条件のも
と（例えば熱帯の気候）においても保護できるようにす
ることが企てられている。例えばカプセル充填に際して
通常添加される相分離剤の代りに例えば種々の無機塩類
、負荷電の有機親木性ポリマー（米国特許第２，８００
，４５７号公報）又は負荷電の無機性親木性ポリマー（
米国特許第３，６９７，４３７　　号公報）を添加する
ことが行なわれた。これらの添加剤はそのカプセルの壁
部を構成している正荷電の親水性ポリマー（ゼラチン）
と共に錯化合物を形成し、この錯化合物はそのカプセル
の壁の内層を構成してこれを外部作用に対してより抵抗
性の高いものにする。

カプセルに適当な外部被覆を設けることも試みられた。

英国特許第１，１５９，２３６　　号によれば、この目
的のためにメタクリル酸またはメタクリル酸メチルエス
テルよりなる被覆が用いられている。

シリコーン樹脂よりなる被覆も報告されている（Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｉｎｄ、　（＋９５４）　５１８−５２０）。

軟質ゼラチンカプセルの上述のような安定化手段はゼラ
チンの他に異物質をも使用しなければならないという欠
点を有する。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の課題は医療的観点において価値のある種々の天
然油の成分を保護するのに適した安定性の高い軟質ゼラ
チンカプセルを添加剤なしに製造することができるよう
な方法を提供することである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は油の中の飽和および不飽和の脂肪酸の部分から
解離によって形成された負荷電の脂肪酸分子が正荷電の
親木性ポリマーとしてのゼラチンと相互作用を生じて錯
化合物が形成されると言う知見に基づくものである。そ
のようにしてその軟質ゼラチンカプセルの外壁層は正荷
電の親水性ポリマー（ゼラチン）よりなり、一方その内
壁層はこの正荷電の親木性ポリマーと負荷電の解離した
脂肪酸分子とから形成される錯化合物によって構成され
ている。

［作用］ そのようにして形成されたカプセル壁はこのカプセルを
外部の種々の影響に対して極めて抵抗性の高いものにす
る。これは更に安定な阻ＩＦ層を構成し、これは同時に
カプセル中に存在する作用物質のカプセル壁内への侵入
を阻止する。

本発明に従えば医療目的に使用することのできる油の中
の遊離脂肪酸の含有量はこれをカブセル中に充填するに
先立ってその油の酸価によって特徴付けられる成る特定
の範囲内に存在する値に調節される。この範囲の下限は
カプセルの二重壁を形成するのに充分なその遊離脂肪酸
の量により定められ、そして上限はその油に要求される
品質条件によって左右される。

それぞれ異なった植物油の中の遊離脂肪酸の含有量は非
常に異なっていることができて、種々の因子により定め
られる。その下限の値は個々の植物の種類に特有の値で
あり、これは先ず第一にそれぞれの油の組成に依存する
が、しかしながらまたこれはその植物の栽培地、その地
の降雨量、天候、土壌品質等によっても影響されるであ
ろう。

下記第１表に異なった栽培地の幾つかの油の酸価の値を
挙げる。

第１表 ＊）：　［ｌｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃ。

厳密に定義された植物種の場合でもその酸の含有量の差
異は著しい場合があり、これはその油の種子がどのよう
に貯蔵されて搾油されたか、次いでその油がどのように
、またどれだけの期間にわたって貯蔵されたか等により
左右される。かぼちゃの一種であるＣｕｃｕｒｂｉｔａ
　ｐｅｐｏ　Ｃ１ｔｒｕｌｌｉｎｉｅＳｔｙｒｉｃａか
ら得られた油の酸価については例えば貯蔵や処理に依存
して０．５　　と２．５　　との間であり得ることが見
出されている。

油の中の遊離脂肪酸の含有量は特にその油の腐敗傾向に
よって定まる。油が腐敗し始めると種々の化学的変化が
その中で開始され、中でも不飽和並びに多重不飽和の脂
肪酸は酸化による結合鎖の解裂を来し、それによって酸
価が上昇し且つ油の品質の表示となる、例えば過酸化物
価等が悪化する。

本発明者等は、種々の植物油がカプセル化であるために
は少なくとも０．３−０．４　　の酸価に相当する遊離
脂肪酸を含んでいなければならないと言うことを見出し
た。これらの脂肪酸の解離に基づく負荷電の脂肪酸分子
はその正荷電の親水性ゼラチンよりなるカプセル内壁層
の密封をもたらす。

しかしながら、その酸価の値は若干高い方・がこの二重
壁を形成するのにより有利であることが見出された。０
．５−３．０の酸価に相当する遊離脂肪酸含有量によっ
て種々の油の医療目的への使用が可能となり、と言うの
はそれらカプセルは作用物質である油を変化させること
なく多年にわたり貯蔵できるからである。

ゼラチン軟質カプセルの安定性についての更に多くの研
究に際して、そのカシセル内に充填される作用物質の安
定性が成る特定の酸価以上の値において著しく低下し、
これは自動酸化過程の開始によるものであるらしいこと
が見出された。第２表に異なった酸価を有するかぼちや
種子油とまつよい草油との酸価の時間の関数としての変
化を示す。酸価に加えて油の品質に対してより証言力の
ある過酸化物価もあげである。

＄）表中の各下行にあげた値 第２表から、安定なカプセルを製造するのに必要な酸価
の値が植物の種類によって異なることが明らかである。

従ってそれぞれの種類の植物に対する最大値を個別に求
めた。例えばかぼちや種子油の最大酸価の値は１．７　
　であるが、これに対してるりちしゃ油は酸価４．０　
　のものでもカプセル化することができて且つ安定に保
たれる。

カプセル化のために最適な酸価の値は簡単に調節でき、
すなわち同一植物種の油であって異なった組成のものを
互いに混合するのである。しかしながらそれら混合され
る油の酸価はこの油に対して知られている許容最大値よ
りも高くてはならない。酸価を異なった２つの油の混合
によって調節することも可能である。これには、それら
油の有利な種々の性質、例えば酸価が低いこと、過酸化
物価が低いこと、トコフェロールの含有量が高いこと等
により、かぼちゃの１種であるＣｕｃｕｒｂｉｔａｐｅ
ｐｏ　Ｃ１ｔｒｕｌｌｉｎｉｅ　５ｔｙｒｉｃａ　　の
種子からの油が特に適している。

油をそのものから採取すべき植物体部分（多くは種子）
の貯蔵もそれらの特性に影響を与えること、及びその油
の採取の方式も等価ではないということも確認された。

本発明の目的のためには、その対象とする油について実
際には抽出法が一般的であるとき（例えばにんにく油）
でも、圧搾によって油が採取される。これによってその
油の元の組成が保たれるが、一方抽出の場合にはそれぞ
れの成分のその用いた溶剤中への溶解度が異なるために
望ましくない選択性が現われる。同様にまた、元の組成
を保つためにはその植物体部分（種子）を１５℃以下の
温度において貯蔵するのが有利である。上記の圧搾も、
好ましくは寒冷において、例えば５ないし１０℃におい
て行ない、そしてその圧搾して得られた油はカプセル充
填まで好ましくは５ないし１０℃において空気の遮断の
もとに、好ましくは窒素ガス雰囲気のもとで貯蔵するの
がよい。

従って本発明によれば１５℃以下の温度において貯蔵さ
れた植物体部分を５−１０℃において圧搾し、そしてそ
の得られた油の遊離脂肪酸含有量を０．：ｌ　−４，５
の酸価の値になるように調節するのが好ましく、その際
酸価の異なった油を添加混合して次にこれを軟質ゼラチ
ンカプセルの中に公知の態様で充填する。香気物質が不
快な臭気を有するような油（例えばにんにく油）も存在
するのでこのような場合にはカプセルの壁材料を合成香
気物質、例えばコーヒーの香気物質、オレンジの香気物
質等によって芳香化することもできる。

［実施例］ 以下本発明を幾つかの例によって更に詳細に説明する。

涯−ユ かぼちゃ種子油 かぼちゃの１種であるＣｕｃｕｒｂｉｔａ　ｐｅｐｏ　
Ｃ１ｔｒｕ−１１ｉｎｉａ　５ｔｙｒｉｃａ　Ｌ、　　
（瓜科）の０−５℃において貯蔵した種子から５−１０
℃において圧搾して油を採取する。この油の酸価は０．
６　　であり、過酸化物価は０．８　　である。軟質ゼ
ラチンカプセルをＭＡＲに型のカプセル化機械で製造す
る。カプセル１個は３００　ｍｇの油を、含有する。そ
れらのカプセルは２年間安定である。

例−−ス かぼちゃ種子油 例１に記述した方法で１０℃において油を圧搾採取する
。酸価＝１．４゜この油を酸価０．６　　のかぼちゃ種
子油と１：１の割合で混合する。得られた油は酸価０．
６　　および過酸化物価７．０　　を有する。この油を
例１と同様に軟質ゼラチンカプセル中に充填しするが、
このものはこの形で年間安定である。

例−」− るりちしゃ油 るりちしゃ油を１０−１５　　℃において貯蔵した口ｏ
ｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　Ｌ、　　（むらさ
き科）の葉および茎から　１０℃で圧搾することにより
採取する。

栽培地に従ってこの油は異なった酸価を有するニジラス
　（Ｓｚｉｌａｓ）のもの　　３．８セクサールド　（
Ｓｚｅｋｓｚａｒｄ）　　４．７ブダカラース　（Ｂｕ
ｄａｋａｌａｓｚ）　　３．０ナトウドパル（Ｎａｄｕ
ｄｖａｒ）　　　：１．２これらの油を酸価が４．７　
　のものを除いて互いに混合する。この混合された油は
酸価３．５　　および過酸化物価９．０　　を有し、そ
して例１に記載したと同様にカプセルに充填する。安定
性：２年間まつよい草油＋かぼちゃ種子油 ８−１０℃において貯蔵した０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉ
ｅｎ−ｎｉｓ　Ｌ、　（あかばな科）の種子を１０℃に
おいて梓油する。異なった栽培地から得られた油は異な
った酸価を有する： ブダカラース　（口ｕｄａｋａｌａｓｚ）　　　　０．
４シラス　（Ｓｚｉ　Ｉａｓ）　　　　　　　　　０．
９セクサールド　（Ｓｚｅｋｓｚａｒｄ）　　　　２．
８チヤカニユドロスロー　（Ｃｓａｋａｎｙｄｏｒｏｓ
ｚ　Ｉｏ）１．５ 上記の酸価が０．４　　の油と０．９　　の油とを例１
に記述した態様でカプセルに充填する。これらの酸価の
値を有するそれぞれの油を酸価０．６　　のかぼちゃ種
子油と３：１の比率で混合する。この混合油は１．５　
　の酸価および９．０　　の過酸化物価を有する。例１
に記述したと同様にこのものをカプセルに充填する。安
定性：２年間 仮−１ にんにく油＋まつよい草油 にんにく油は＾ｌｌｉｕＬＩｌｓａＬｉｖｕｍ　Ｌ、　
（ゆり科）の球根から　１０℃における圧搾によって採
取する。

このにんにく油を１：８の比率でまつよい草油と混合す
る。この混合物を３質量％のコーヒー香気成分の添′加
された軟質ゼラチンのカプセルに充填する。カプセル１
個は２６７　ｒｎｇまつよい草油と３３　ｍｇのにんに
く油とを含んでいる。安定性＝２年間。

舛−互 肝油 肝油をＤａｄｕｓ　ｍｏｒｒｂｕａ　Ｌ、および他の、
たら科に属する魚の肝臓から採取する。酸価＝２．０、
過酸化物価＝　１１．０゜この油を例１に記述したと同
様に５％のオレンジ香気成分で芳香化された軟質ゼラチ
ンカプセルの中に充填する。

［発明の効果］ 本発明に従い製造された、作用物質として種々の天然油
脂を含有する軟質ゼラチンカプセルは保存剤もその他の
添加剤も含有していない。この調剤の安定性はカプセル
の壁が二重構造になっていることによって２年以上保証
される。生物化学的および臨床的な実験によってそれぞ
れの作用物質は少なくとも２年以上にわたり変化するこ
となく保たれると言うことが示されている。毒物学的、
薬物学的および臨床的実験によって本発明に従う調剤が
副作用や毒作用を持たないことが実証されている。

カプセル化されたにんにく油を用いて得られる治療学的
結果は非常に満足なものである。高脂質血症のために臨
床的に処置された患者の場合に、３６．３　　日間の処
置期間の後の統計的平均においてコレステリン／　）Ｉ
ＤＬ比が１．７２だけ、トリグリセライド水準が１．３
７　　ｍＭｏ１／ＩＬだけ、そしてコレステリン水準が
１．５８　　ｎ＋Ｍｏｌ／１だけ低下した。

このような数値に基づいてこれらのカプセルは動脈壁石
灰沈着に対する予防において極めて重要なＨＤＬコレス
テリンの水準を高める能力のある稀少な調剤の一つであ
ると結論することができ、それによってトリグリセライ
ド水準を著しく低下させる。全コレステリン／ＩＩＤＬ
の比率も改善され、これは動脈壁石灰沈着の進行に対し
て同様に阻止作用を示す。同様に好ましい経験がるりち
しゃ油およびまつよい草油を用いても得られた。

カプセル化されたにんにく油は特に前立腺肥大の治療に
おいて非常に有効であることが示されている。それらの
カプセルを６０人の患者に臨床的に試験したが、その処
置期間は８週間であった。

それら患者の７０％において前立腺の肥大に結び付く尿
閉が止り、または強く改善された。それら患者の９５　
％において頻繁な尿意が正常の程度に戻った。全患者の
６０％において残尿症がなくなるか、または最小限に低
下した。

以下に本発明の実施態様を列記する。

（１）上記油が１５℃以下の温度において貯蔵された植
物の部分体（核果）から０ないし２０℃、なかでも５な
いし１０℃において圧搾採取されたものである、請求項
１に記載の方法。

（２）圧搾採取された油が１５℃以下、好ましくは５−
１０℃において空気の遮断のもとに、好都合には窒素雰
囲気のもとで貯蔵される、請求項１または上記（１）に
記載の方法。

（３）異なった起源の油を混合する際に０．５　　ない
し１．０　　の酸価を有するしかぼちや種子油を用いて
酸価の調節を行なう、請求項１、または上記（１）また
は（２）に記載の方法。

（４）かぼちゃの１種であるＣｕｃｕｒｂｉｔａ　ｐｅ
ｐ。

ＧｉＬｒｕｌｌｉｎｉａ　５ｔｙｒｉｃａ　Ｌ、　（瓜
科）の種子から圧搾採取して０．５−１．７、好ましく
は０．５−１．０　　の酸価に調節されたかぼちや種子
油を用いる、請求項１、および上記（１）ないしく３）
のいずれかに記載の方法。

（５）植物種Ｂｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　
Ｌ、　（むらさき科）から圧搾採取して０．５−４．０
．好ましくは０．５−３．５の酸価に調節したるりちし
ゃ油を特徴する請求項１、およびト記（１）ないしく３
）のいずれかに記載の方法。

（６）油として０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　
Ｌ、　　（あかばな科）の植物から圧搾採取して０．４
−３．’Ｏ１好ましくは０．４−２．０　　の酸価に調
節したまつよい草油を特徴する請求項１、および上記（
１）ないしく３）のいずれかに記載の方法。

（７）油としてたら（Ｇａｄｕｓ　ｍｏｒｒｈｕａ　Ｌ
、）の肝臓から得られて　１．０−４．０、好ましくは
　１．０−２．５の酸価に調節された肝油を特徴する請
求項１、および上記（１）ないしく３）のいずれかに記
載の方法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）天然の、中でも植物性の冷間圧搾して得られた油
   を作用物質として含有する高安定性の軟質ゼラチンカプ
   セルを製造するに当り、 上記の油の中の遊離脂肪酸の含有量を同一起源の、また
   は異なった起源の、４．５よりも小さな異なった酸価の
   油の添加によって０．３ないし４．５の酸価に相当する
   量に調節し、そしてこの油を次に、場合により１−１０
   質量％の芳香物質がゼラチン中に含まれているような軟
   質ゼラチンカプセルの中に公知の態様で充填することを
   特徴とする、上記軟質ゼラチンカプセルの製造方法。