JPH064532B2 - 高安定性の軟質ゼラチンカプセル及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は作用物質として天然の、中でも植物起源の油を
含む安定性の高い軟質ゼラチンカプセル及びその製造方
法に関する。本発明に従えば上記の油の中の遊離脂肪酸
の含有量を、同一または異なった種類の植物に由来し且
つ最高で４．５までの酸価を有する油の添加混合より、
酸価として０．３ないし４．５の値に相当する量に調節
し、そしてこれを次に、場合により合成芳香物質で芳香
性にされている軟質ゼラチンカプセルの中に公知の態様
で充填する。

［従来の技術］ 既に古くから種々の天然の油、中でも植物性の油の価値
ある生物学的諸特性を利用することが試みられている。
極めて古くから種々の油を料理用に利用することが公知
であって、また自明でもある。加えて多くの油脂類（例
えばアーモンド油、落花生油、大豆油等）は化粧品工業
及び医薬品工業において基材又は助剤として、例えば皮
下注射及び筋肉内注射用のキヤリヤ物質として、また軟
膏の基材として充分に実証されている。多数の植物油
（例えば麦芽油、とうもろこし胚芽油、かぼちゃ種子
油、綿実油等）が動脈硬化症に対しての食養生および予
防の目的で用いられている。しかしながらこれまで植物
油はより広い医療目的には未だ用いられていない。

これは一つには、特定の常に等しくて再現性のある組成
の油を得ることができるような、生物学的に厳密に定義
された植物に手を入れることができなかったという事情
によって説明することができよう。

医療目的に使用することに対する大きな阻害因子の一つ
は植物油の作用物質を構成する成分、主として脂質類が
90-95％ まで不飽和の、または多重不飽和の脂肪酸グ
リセライドであって、すなわち強く酸化を受け易い（腐
敗し易い）化合物であるということである。それによっ
て条件付けられる安定化の問題はこれまで未だ満足に解
決されていない。

医薬品工業においてカプセル類の使用は近年ますます増
大している。これはカプセルの多くの利点に基づくもの
である（生物学的に迅速に処理できること、体内滞留効
果、安定性等）。

カプセル内の作用物質が外部の作用（空気中酸素、湿
分、温度等）に対してどのような態様で保護されるかと
いうことは先ず第一にそのカプセルの材料に依存する。
特にその容易に製造できることからも望ましい軟質ゼラ
チンカプセルの壁物質は、ゼラチンに加えてなお特定の
無毒性の添加物質、例えばポリエチレングリコール、ソ
ルビトール、グリセリン等をも含有しており（米国特許
第3,239,420号公報）、これは最近のカプセル化機械に
よれば必要である。

軟質ゼラチンカプセルがますます多く利用されるように
なるに従ってカプセルの壁部をより抵抗性のあるものに
し、それによって特に敏感な作用物質を極端な条件のも
と（例えば熱帯の気候）においても保護できるようにす
ることが企てられている。例えばカプセル充填に際して
通常添加される相分離剤の代りに例えば種々の無機塩
類、負荷電の親水性有機ポリマー（米国特許第2,800,45
7号公報）又は負荷電の親水性無機ポリマー（米国特許
第3,697,437号公報）を添加することが行なわれた。こ
れらの添加剤はそのカプセルの壁部を構成している正荷
電の親水性ポリマー（ゼラチン）と共に錯化合物を形成
し、その錯化合物はそのカプセルの壁の内層を構成して
これを外部作用に対してより抵抗の高いものにする。

カプセルに適当な外部被覆を設けることも試みられた。
英国特許第1,159,236号によれば、この目的のためにメ
タクリル酸またはメタクリル酸メチルエステルよりなる
被覆が用いられている。シリコーン樹脂よりなる被覆も
報告されている〔Pharm.Ind.(1954)518-520〕。

軟質ゼラチンカプセルの上述のような安定化手段はゼラ
チンの他に異物質をも使用しなければならないという欠
点を有する。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の課題は医療的観点において価値のある種々の天
然油の成分を保護するのに適した安定性の高い軟質ゼラ
チンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルを添加剤ないし
製造することができるような方法を提供することであ
る。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は油の中の飽和および不飽和の脂肪酸の部分から
解離によって形成された負荷電の脂肪酸分子が正荷電の
親水性ポリマーとしてのゼラチンと相互作用を生じて錯
化合物が形成されると言う知見に基づくものである。そ
のようにしてその軟質ゼラチンカプセルの外壁層は正荷
電の親水性ポリマー（ゼラチン）よりなり、一方その内
壁層はこの正荷電の親水性ポリマーと負荷電の解離した
脂肪酸分子とから形成される錯化合物によって構成され
ている。

［作用］ そのようにして形成されたカプセル壁はこのカプセルを
外部の種々の影響に対して極めて抵抗性の高いものにす
る。これは更に安定な阻止層を構成し、これは同時にカ
プセル中に存在する作用物質のカプセル壁内への侵入を
阻止する。

本発明に従えば医療目的に使用することのできる油中の
遊離脂肪酸分はこれをカプセル中に充填するに先立って
その油の酸価によって特徴付けられる或る特定の範囲内
に存在する値に調節される。この範囲の下限はカプセル
の二重壁を形成するのに充分なその遊離脂肪酸の量によ
り定められ、そして上限はその油に要求される品質条件
によって左右される。

それぞれ異なった植物油の中の遊離脂肪酸の含有量は非
常に異なっていることができて、種々の因子により定め
られる。その下限の値は個々の植物の種類に特有の値で
あり、これは先ず第一にそれぞれの油の組成に依存する
が、しかしながらまたこれはその植物の栽培地、その他
の降雨量、天候、土壌品質等によっても影響されるであ
ろう。下記第１表に異なった裁培地の幾つかの油の酸価
の値を挙げる。

厳密に定義された植物種の場合でもその酸の含有量の差
異は著しい場合があり、これはその油の種子がどのよう
に貯蔵されて搾油されたか、次いでその油がどのよう
に、またどれだけの期間にわたって貯蔵されたか等によ
り左右される。かぼちゃの一種であるCucurbita pepo C
itrullinie Styricaから得られた油の酸価については例
えば貯蔵や処理に依存して０．５と２．５との間であり
得ることが見出されている。

油の中の遊離脂肪酸の含有量は特にその油の腐敗傾向に
よって定まる。油が腐敗し始めると種々の化学的変化が
その中で開始され、中でも不飽和並びに多重不飽和の脂
肪酸は酸化による結合鎖の解裂を来し、それによって酸
価が上昇し且つ油の品質の表示となる、例えば過酸化物
価等が悪化する。

本発明者等は、種々の植物種をカプセルに収容するため
には少なくとも０．３−０．４の酸価に相当する遊離脂
肪酸を含んでいなければならないと言うことを見出し
た。これらの脂肪酸の解離に基づく負荷電の脂肪酸分子
はその正荷電の親水性ゼラチンよりなるカプセル内壁層
の密封をもたらす。しかしながら、その酸価の値は若干
高い方がこの二重壁を形成するのにより有利であること
が見出された。０．５−３．０の酸価に相当する遊離脂
肪酸含有量によって種々の油の医療目的への使用が可能
となり、と言うのはそれらカプセルは作用物質である油
を変化させることなく多年にわたり貯蔵できるからであ
る。

ゼラチン軟質カプセルの安定性についての更に多くの研
究に際いて、そのカプセル内に充填される作用物質の安
定性が或る特定の酸価以上の値において著しく低下し、
これは自動酸化過程の開始によるものであるらしいこと
が見出された。第２表に異なった酸価を有するかぼちゃ
種子油とまつよい草油との酸価の時間の関数としての変
化を示す。酸価に加えて油の品質に対してよりその状態
を言い表している過酸化物価もあげてある。

第２表から、安定なカプセルを製造するのに必要な酸価
の値が植物の種類によって異なることが明らかである。
従ってそれぞれの種類の植物に対する最大値を個別に求
めた。例えばかぼちゃ種子油の最大酸価の値は１．７で
あるが、これに対してるりちしゃ油は酸価４．０のもの
でもカプセル化することができて且つ安定に保たれる。

カプセル化のために最適な酸価の値は簡単に調節でき、
すなわち同一植物種の油であって異なった組成のものを
互いに混合するのである。しかしながらそれら混合され
る油の酸価はこの油に対して知られている許容最大値よ
りも高くてはならない。酸価を異なった２つの油の混合
によって調節することも可能である。これには、それら
油の有利な種々の性質、例えば酸価が低いこと、過酸化
物価が低いこと、トコフェロールの含有量が高いこと等
により、かぼちゃの１種であるCucurbita pepo Citrull
inie Styricaの種子からの油が特に適している。

油をそのものから採取すべき植物体部分（多くは種子）
の貯蔵もそれらの特性に影響を与えること、及びその油
の採取の方式も等価ではないということも確認された。
本発明の目的のためには、その対象とする油について実
際には抽出法が一般的であるとき（例えばにんにく油）
でも、圧搾によって油が採取される。これによってその
油の元の組成が保たれるが、一方抽出の場合にはそれぞ
れの成分のその用いた溶剤中への溶解度が異なるために
望ましくない選択性が現われる。同様にまた、元の組成
を保つためにはその植物体部分（種子）を１５℃以下の
温度において貯蔵するのが有利である。上記の圧搾も、
好ましくは寒冷において、例えば５ないし１０℃におい
て行ない、そしてその圧搾して得られた油はカプセル充
填まで好ましくは５ないし１０℃において空気の遮断の
もとに、好ましくは窒素ガス雰囲気のもとで貯蔵するの
がよい。

従って本発明によれば１５℃以下の温度において貯蔵さ
れた植物体部分を５−１０℃において圧搾し、そしてそ
の得られた油の遊離脂肪酸含有量を０．３−４．５の酸
価の値になるように調節するのが好ましく、その際酸価
の異なった油を添加混合して次いこれを軟質ゼラチンカ
プセルの中に公知の態様で充填する。香気物質が不快な
臭気を有するような油（例えばにんにく油）も存在する
のでこのような場合にはカプセルの壁材料を合成香気物
質、例えばコーヒーの香気物質、オレンジの香気物質等
によつて芳香化することもできる。

［実施例］ 以下本発明を幾つかの例によって更に詳細に説明する。

例 １ かぼちゃ種子油 かぼちゃの１種であるCucurbita pepo Citrullinia Sty
rica L.（瓜科）の０−５℃において貯蔵した種子から
５−１０℃において圧搾して油を採取する。この油の酸
化は０．６であり、過酸化物価は０．８である。同様の
方法で１０℃において油を圧搾採取する。酸化は１．４
である。これらの油を１：１の割合で混合する。得られ
た油は酸化１．０および過酸化物価７．０を有する。こ
の油をＭＡＲＫ型のカプセル化機械を用いて軟質ゼラチ
ンカプセルに充填する。カプセル１個は３００mgの油を
含有する。これらのカプセルはこの状態で２年間安定で
ある。

例 ２ るりちしゃ油 るりちしゃ油を１０−１５℃において貯蔵したBorago o
fficinalis L.（むらさき科）の葉および茎から１０℃
で圧搾することにより採取する。栽培地に従ってこの油
は異なった酸価を有する： シラス（Szilas）のもの ３．８ セクサールド（Szekszard） ４．７ ブダカラース（Budakalasz） ３．０ ナドゥドバル（Nadudvar） ３．２ これらの油を酸価が４．７のものを除いて互いに混合す
る。この混合された油は酸価３．５および過酸化物価
９．０を有し、そして例１に記載したと同様にカプセル
に充填する。安定性：２年間 例 ３ まつよい草油＋かぼちゃ種子油 ８−１０℃において貯蔵たOenothera biennis L.（あか
ばな科）の種子を１０℃において搾油する。異なった裁
培地から得られた油は異なった酸価を有する： ブタカラース（Budakalasz） ０．４ シラス（Szilas） ０．９ セクサールド（Szekszard） ２．８ チャカニュドロスロー（Csakanydoroszlo） １．５ 上記の酸価が０．４の油と０．９の油とを例１に記述し
た態様でカプセルに充填する。これらの酸価の値を有す
るそれぞれの油を酸価０．６のかぼちゃ種子油と３：１
の比率で混合する。この混合油は１．５の酸価および
９．０の過酸化物価を有する。例１に記述したと同様に
このものをカプセルに充填する。安定性：２年間 例 ４ にんにく油＋まつよい草油 にんにく油はAllium sativum L.（ゆり科）の球根から
１０℃における圧搾によって採取する。このにんにく油
を１：８の比率でまつよい草油と混合する。この混合物
を３質量％のコーヒー香気成分の添加された軟質ゼラチ
ンのカプセルに充填する。カプセル１個は２６７mgまつ
よい草油と３３mgのにんにく油とを含んでいる。安定性
＝２年間。

例 ５ 肝油 肝油をDadus morrbua L.および他の、たら科に属する魚
の肝臓から採取する。酸価＝２．０、過酸化物価＝１
１．０。この油を例１に記述したと同様に５％のオレン
ジ香気成分で芳香化された軟質カプセルゼラチンの中に
充填する。

［発明の効果］ 本発明に従い製造された、作用物質として種々の天然油
脂を含有する軟質ゼラチンカプセルは保存剤もその他の
添加剤も含有していない。この調剤の安定性はカプセル
の壁が二重構造になっていることによって２年以上保証
される。生物化学的および臨床的な実験によってそれぞ
れの作用物質は少なくとも２年以上にわたり変化するこ
となく保たれると言うことが示されている。毒物学的、
薬物学的および臨床的実験によって本発明に従う調剤が
副作用や毒作用を持たないことが実証されている。

カプセル化されたにんにく油を用いて得られる治療学的
結果は非常に満足なものである。高脂質血症のために臨
床的に処置された患者の場合に、３６．３日間の処置期
間の後の統計的な平均においてコレステリン／HDL比が
１．７２だけ、トリグリセライド水準が１．３７mMol/
だけ、そしてコレステリン水準が１．５８mMol/だ
け低下した。

このような数値に基づいてこれらのカプセルは動脈壁石
灰沈着に対する予防において極めて重要なHDLコレステ
リンの水準を高める能力のある稀少な調剤の一つである
と結論することができ、それによってトリグリセライド
水準を著しく低下させる。全コレステリン／HDLの比率
も改善され、これは動脈壁石灰沈着の進行に対して同様
に阻止作用を示す。同様に好ましい経験がるりちゃ油お
よびまつよい草油を用いても得られた。

カプセル化されたにんにく油は特に前立腺肥大の治療に
おいて非常に有効であることが示されている。それらの
カプセルを６０人の患者に臨床的に試験したが、その処
置期間は８週間であった。それらの患者の７０％におい
て前立腺の肥大に結び付く尿閉が止り、または強く改善
された。それら患者の９５％において頻繁な尿意が正常
の程度に戻った。全患者の６０％において残尿症がなく
なるか、または最小限に低下した。

以下に本発明による製造方法の実施態様を列記する。

（１）上記油が１５℃以下の温度において貯蔵された植
物の部分体（核果）から０ないし２０℃、なかでも５な
いし１０℃において圧搾採取されたものである、請求項
８に記載の方法。

（２）圧搾採取された油が１５℃以下、好ましくは５−
１０℃において空気の遮断弐のもとに、好都合には窒素
雰囲気のもとで貯蔵される、請求項８または上記（１）
に記載の方法。

（３）異なった起源の混合する際に０．５ないし１．０
の酸価を有するしかぼちゃ種子油を用いて酸価の調節を
行なう、請求項８、または上記（１）または（２）に記
載の方法。

（４）かぼちゃの１種であるCucurbita pepo Citrullin
ia Styrica L.（瓜科）の種子から圧搾採取して０．５
−１．７、好ましくは０．５−１．０の酸価に調節され
たかぼちゃ種子油を用いる、請求項８、および上記
（１）ないし（３）のいずれかに記載の方法。

（５）植物種Borago officinalis L.（むらさき科）か
ら圧搾採取して０．５−４．０、好ましくは０．５−
３．５の酸価に調節したるりちしゃ油を使用する、請求
項８、および上記（１）ないし（３）のいずれかに記載
の方法。

（６）油としてOenothera biennis L.（あかばな科）の
植物から圧搾採取して０．４−３．０、好ましくは０．
４−２．０の酸価に調節したまつよい草油を使用する。
請求項８、および上記（１）ないし（３）のいずれかに
記載の方法。

（７）油としてたら（Gadus morrhua L.）の肝臓から得
られて１．０−４．０、好ましくは１．０−２．５の酸
価に調節された肝油を使用する、請求項８、および上記
（１）ないし（３）のいずれかに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェルジー ヴァーゴー ハンガリー国 ブダペスト ハルミ ウッ ツァ ３ (72)発明者 ベーラ ダーノシュ ハンガリー国 ブダペスト ケーセグ ウ ッツァ 46 (72)発明者 パール カポシ ハンガリー国 ブダペスト センドレイ ウッツァ 32 (72)発明者 ペーター テーテニュイ ハンガリー国 ブダペスト ネープシュタ ディオン ウッツァ ９ (72)発明者 シェルジー バチャ ハンガリー国 デブレツェン チャポー ウッツァ 92 (72)発明者 ジュジャンナ エムリ ハンガリー国 デブレツェン カルターチ ュ ウッツァ 36 (72)発明者 ゾルターン ゴンボシュ ハンガリー国 デブレツェン シモニュイ ウッツァ 30／ベー

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】冷間圧搾して得られる天然油を含有する高
   安定性の軟質ゼラチンカプセルにおいて、 ０．３〜４．５の酸価を有し、異なる酸価であって起源
   が同じか異なる２の油の混合物からなる油を含有するこ
   とを特徴とする軟質ゼラチンカプセル。
2. 【請求項２】前記油が１５℃以下の温度において貯蔵さ
   れた植物の部分体から圧搾採取されたものであることを
   特徴とする請求項１に記載の高安定性の軟質ゼラチンカ
   プセル。
3. 【請求項３】酸価が０．５〜１．０のかぼちゃ種子油を
   含有していることを特徴とする請求項１または２に記載
   の高安定性の軟質ゼラチンカプセル。
4. 【請求項４】前記かぼちゃ種子油が、かぼちゃの１種で
   あるCucurbita pepo Citrullinia Styrica L.（瓜科）
   の種子に由来したものであることを特徴とする請求項３
   に記載の高安定性の軟質ゼラチンカプセル。
5. 【請求項５】前記油が、植物Borago officinalis L.
   （むらさき科）に由来するルリチシャ油を含有している
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の
   高安定性の軟質ゼラチンカプセル。
6. 【請求項６】前記油が、植物Oenothera biennis L.（あ
   かばね科）に由来するまつよい草油を含有していること
   を特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の高安
   定性の軟質ゼラチンカプセル。
7. 【請求項７】前記油が、たら（Gadus morrhua L.）の肝
   臓に由来する肝油を含有していることを特徴とする請求
   項１〜３のいずれか一項に記載の高安定性の軟質ゼラチ
   ンカプセル。
8. 【請求項８】冷間圧搾して得られた天然油を作用物質と
   して含有する高安定性の軟質ゼラチンカプセルの製造方
   法において、 前記油中の遊離脂肪酸分を、起源が同じか異なる４．５
   よりも小さい別の酸価を有した油の添加によって、０．
   ３〜４．５の値に調整し、次いで当該油を公知のように
   して軟質ゼラチンカプセル中に充填することを特徴とす
   る軟質ゼラチンカプセルの製造方法。