DD268625A5 - Verfahren zur Herstellung hochstabiler Weichgelatinekapseln fürtherapeutische Zwecke - Google Patents
Verfahren zur Herstellung hochstabiler Weichgelatinekapseln fürtherapeutische ZweckeInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung hochstabiler Weichgelatinekapseln fuer therapeutische Zwecke. Die erfindungsgemaessen Kapseln enthalten als Wirkstoff natuerliche Oele, insbesondere pflanzlichen Ursprungs. Fuer das Verfahren ist kennzeichnend, dass man die vorzugsweise kalt gepressten Oele auf eine Saeurezahl zwischen 0,3 und 4,5 einstellt, wozu man zum Einstellen ein eine andere Saeurezahl aufweisendes Oel gleichen oder anderen Ursprungs verwendet. Dann wird das Oel in Weichgelatinekapseln abgefuellt. Die Kapseln sind ohne Veraenderung ihres Inhalts wenigstens 2 Jahre lang lagerbar.
Description
17 753 58
-ι- zcnis
Verfahren zur Herstellung hochstabiler Weichgelatinekapseln für therapeutische Zwecke Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff öle natürlichen, insbesondere pflanzlichen Ursprungs enthaltenden hochstabilen Weichgelatinekapseln. Erfindungsgemäß wird der Gehalt des Öls an freien Fettsäuren auf einen einer Säurezahl zwischen 0,3 und 4,5 entsprechenden Wert eingestellt, indem man ein von der gleichen oder einer anderen Pflanzenart stammendes öl mit einer Säurezahl von höchstens 4,5 zumischt und das öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt, die gegebenenfalls mit synthetischen Aromastoffen aromatisiert sind. Charakteristik des bekannten Standes der Technik:
Seit langem sind die Menschen bestrebt, die wertvollen biologischen Eigenschaften der natürlichen öle, insbesondere der pflanzlichen öle, auszunutzen. Am längsten bekannt und auch am naheliegendsten ist es, die öle für Speisezwecke zu nutzen. Daneben haben sich viele öle (zum Beispiel Mandelöl, Erdnußöl, Sojaöl) als Grundlagen beziehungsweise Hilfsstoffe in der kosmetischen und Arzneimittelindustrie gut bewährt, zum Beispiel als Trägerstoff für percutane und intramuskuläre Injektionen und als Salbengrundlage. Manche pflanzlichen öle (zum Beispiel Weizenkeimöl, Maiskeimöl, Kürbiskernöl, Baumwollkernöl) finden auch für Diätzwecke und als Prophylaktikum gegen Arteriosklerose Verwendung. Für breitere therapeutische Zwecke wurden pflanzliche öle jedoch bisher noch nicht eingesetzt
Diese Tatsache ist nur teilweise durch den Umstand zu erklären, daß keine biologisch genau definierten Pflanzen zur Verfügung standen, aus denen öle bestimmter, dauernd gleicher und reproduzierbarer Zusammensetzung gewonnen werden können.
A 4233-741 To
7/ F/ /С
Ein größeres Hindernis für die therapeutische Anwendung ist, daß die die Wirkstoffe der Pflanzenöle bildenden Bestandteile, in erster Linie die Lipoide, zu 90-95 % ungesättigte beziehungsweise mehrfach ungesättigte Fettsäureglyceride sind, d.h. Verbindungen, die stark anfällig gegen Oxydation sind (ranzig werden). Die dadurch bedingten Stabilisierungsprobleme sind bisher noch nicht befriedigend gelöst worden.
Die Verwendung von Kapseln in der Arzneimittelindustrie hat in der letzten Zeit stark zugenommen. Dies ist auf die zahlreichen Vorteile der Kapseln zurückzuführen (schnelle biologische Verfügbarkeit, Depotwirkung, Stabilität).
In welchem Maße der Wirkstoff in der Kapsel vor äußeren Einflüssen (Luftsauerstoff, Feuchtigkeit, Wärme) geschützt ist, hängt in erster Linie vom Material der Kapsel ab. Die Wände der unter anderem auch wegen ihrer leichten Herstellbarkeit beliebten Weichgelatinekapsel enthalten außer Gelatine noch gewisse nicht-toxische Zusätze wie Polyäthylenglycol, Sorbitol, Glycerin (US-P 3 239 420), was wegen der modernen Verkapselungsmaschinen erforderlich ist.
In dem Maße, wie die Weichgelatinekapsel immer mehr Anwendung fand, war man bestrebt, die Wände der Kapseln widerstandsfähiger zu machen, damit auch besonders empfindliche Wirkstoffe auch unter extremen Bedingungen (z.B. tropisches Klima) geschützt sind. Zum Beispiel wurden statt der beim Verkapseln üblicher— weise zugesetzten Phasenseparatoren, zum Beispiel anorganische Salze, negativ geladene organische hydrophile--Polymere (US-P 2 800 457) oder negativ geladene anorganische hydrophile Polymere (US-P 3 697 437) zugesetzt. Diese Zusätze bilden mit dem die Wand der Kapsel bildenden positiv geladenen hydrophilen Polymer (der Gelatine)
einen Komplex; diese Komplexschicht bildet die innere Wand der Kapsel und macht diese widerstandsfähiger gegen Einwirkungen von außen.
Es ist auch versucht worden, die Kapsel mit einem geeigneten äußeren Überzug zu versehen. Gemäß der britischen Patentschrift Nr. 1 159 236 wird dafür ein aus Methacrylsäure oder Methacrylsäuremethylester bestehender Oberzug verwendet. Auch aus Silikonharz bestehende Überzüge wurden beschrieben (Pharm. Ind. 1954, 518-520) .
Diese Lösungen zur Stabilisierung von Weichgelatinekapseln haben den Nachteil, daß außer der Gelatine noch Fremdsubstanzen verwendet werden müssen.
Aurgabe der brtindung war die Ausarbeitung eines
Verfahrens, mit dem ohne Zusätze hochstabile Weichgelatinekapseln hergestellt werden können, die geeignet sind, die unter therapeutischem Aspekt wertvollen Bestandteile natürlicher "Öle zu schützen
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die sich aus dem Gehalt der öle an gesättigten und ungesättigten Fettsäuren durch Dissoziation bildenden, negativ geladenen Fettsäuremoleküle mit der Gelatine als einem positiv geladenen hydrophilen Polymer in Wechselwirkung treten und einen Komplex bilden. Auf diese Weise besteht die äußere Wand der Weichgelatinekapsel aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer (der Gelatine), während die Innenwand von dem aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer und den negativ geladenen dissoziierten Fettsäuremolekülen bestehenden Komplex gebildet wird.
Die auf diese Weise entstehende Wand macht die Kapsel außerordentlich widerstandsfähig gegen äußere Einwirkungen Sie bildet ferner ein stabiles Hindernis, das gleichzeitig das Eindringen des in der Kapsel befindlichen Wirkstoffes in die Kapselwand verhindert.
Erfindungsgemäß wird der Gehalt des für therapeutische Zwecke einzusetzenden Öls an freien Fettsäuren vor dem Einfüllen in die Kapsel auf einen in einem bestimmten, durch die Säurezahl des Öls charakterisierbaren Intervall liegenden Wert eingestellt. Die untere Grenze des Intervalls wird von der Menge an freier Fettsäure bestimmt, die ausreichend ist, die Doppelwand der Kapsel zu bilden, die obere Grenze hängt von den an das öl gestellten Qualitätsanforderungen ab.
Der Gehalt unterschiedlicher Pflanzenöle an freien Fettsäuren kann sehr unterschiedlich sein und wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Der untere Grenzwert ist ein für die jeweilige Pflanzenart charakteristischer Wert, der in erster Linie von der Zusammensetzung des jeweiligen Öls abhängt, jedoch auch von der Niederschlagsmenge, dem Anbauort, dem Klima, der Bodenqualität usw. beeinflußt werden kann. In der folgenden Tabelle 1 sind die Säurezahlen einiger öle verschiedener Herkunftsorte angegeben.
Tabelle 1 Säurezahlen kaltgepreßter öle verschiedener Ursprungsorte
öl Szekszärd Szilas Csakäny- Nädudvar Szöce
doroszlo__ _
3,0 0,2
1,8 0,5 4,0
Auch im Falle einer genau definierten Pflanzensorte können die Unterschiede im Säuregehalt beträchtlich sein; es hängt davon ab, wie die ölsaat gelagert und ausgepreßt wurde, wie und wie lange das öl dann gelagert wurde usw. Für die Säurezahl des aus den Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinie Styrica wurde zum Beispiel
| Bo ragoöl (Borago offic.) | 31,0 | 6,0 | — | .5 |
| Sonnenblumenöl | 3,7 | - | - | ,9 |
| Oenotheraöl | 2,7 | 1,1 | 1 | |
| Kürbiske rnöl | 1,3 | 5,7 | O | |
| Maiskeimöl | 0,3 | _ | ||
gefunden, daß er abhängend von der Lagerung und Aufarbeitung zwischen 0,5 und 2,5 liegen kann.
Der Gehalt der öle an freien Fettsäuren wird besonders von der Neigung des Öles zum Ranzigwerden bestimmt. Wenn das öl ranzig wird, laufen verschiedene chemische Veränderungen in ihm ab, insbesondere kommt es bei ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu oxydativen Kettenbrüchen, wodurch die Säurezahl ansteigt und die Qualität sparameter des Öls, zum Beispiel die Peroxydzahl, verschlechtert werden.
Es wurde gefunden, daß die pflanzlichen öle, um einkapselbar zu sein, wenigstens einer Säurezahl von 0,3-0,4 entsprechend freie Fettsäuren enthalten müssen. Die aus der Dissoziation dieser Fettsäuren stammenden negativ geladenen Fettsäuremoleküle bewirken einen Verschluß der aus der positiv geladenen hydrophilen Gelatine bestehenden inneren Kapselwand. Es hat sich jedoch erwiesen, daß ein etwas höherer Wert der Säurezahl für die Herausbildung der Doppelwand noch vorteilhafter ist. Ein Gehalt an freien Fettsäuren, der einer Säurezahl von 0,5-3,0 entspricht, ermöglicht die Verwendung von ölen für therapeutische Zwecke, weil die Kapseln den Wirkstoff öl unverändert über 3ahre hinweg bewahren.
Bei weiteren Versuchen zur Stabilität von Gelatine weichkapseln wurde gefunden, daß oberhalb einer bestimmten Säurezahl die Stabilität des eingekapselten Wirkstoffes beträchtlich nachläßt, wahrscheinlich wegen des Beginns autooxydativer Prozesse. In der Tabelle 2 sind die Säurezahländerungen von Kürbiskernöl und Oenotheraöl mit unterschiedlicher Säurezahl als Funktion der Zeit dargestellt. Außer der Säurezahl ist auch die für die Qualität des Öles eher aussagekräftige Peroxydzahl angegeben.
Säurezahl und (in Klammern) Peroxydzahl von Ölen in Abhängigkeit von der Zeit
* vor demi 2 1
; Einkap-iWochen JMonat sein
•i
б г 2
IMonate } Jahre I
(6,3) |(8,2) 1(13,4) (20,0)
Kü rbiskernöl I
j Kürbis kern·
!öl и
lOenothera-•öl I
Oenotheraöl II
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß der zur Herstellung stabiler Kapseln erforderliche Wert der Säurezahl je nach Pflanzenart verschieden ist. Deshalb wurden die maximalen Werte für jede Pflanzenart einzeln festgelegt. Zum Beispiel ist die maximale Säurezahl für Kürbiskernöl 1,7, hingegen Boragoöl kann auch mit einer Säurezahl von 4,0 noch verkapselt werden und bleibt stabil
Die zum Verkapseln optimale Säurezahl wird am einfachsten eingestellt, indem öl der gleichen Pflanzenart, jedoch von anderer Zusammensetzung, zugemischt wird. Die Säurezahl des zugemischten Öles darf jedoch nicht hoher sein als die für dieses öl als maximal zulässig erkannte. Es ist auch möglich, die Säurezahl durch Vermischen zweier unterschiedlicher öle einzustellen. Wegen seiner vorteilhaften Eigenschaften wie niedrige Säurezahl, niedrige Peroxydzahl, hoher Gehalt an Tokoferol ist hierfür das 01 aus den Kernen der Kurbisart Cucurbita pepo Citrullima Styrica besonders geeignet.
Es wurde auch festgestellt, daß die Lagerung der Pflanzenteile (meistens Kerne), aus denen das öl gewonnen werden soll, auf die Eigenschaften einen Einfluß ausübt, und auch die Art der Gewinnung des Öles nicht gleichgültig ist. Für die Zwecke der Erfindung wird das öl auch dann durch Pressen gewonnen, wenn für die betreffende ölart in der Praxis Extraktionstechnologien üblich sind (zum Beispiel Knoblauchöl). Dadurch bleibt die ursprüngliche Zusammensetzung des Öles erhalten, während beim Extrahieren wegen der unterschiedlichen Löslichkeit der einzelnen Komponenten in dem verwendeten Lösungsmittel meistens eine unerwünschte Selektion eintritt. Ebenfalls zur Erhaltung der ursprünglichen Zusammensetzung ist es vorteilhaft, die Pflanzenteile (Kerne) bei Temperaturen unter 15 C zu lagern. Auch das Pressen wird vorzugsweise kühl, bei 5-10 C vorgenommen, und das gepreßte Öl wird bis zum Einkapseln vorzugsweise bei 5-10 0C, unter Luftabschluß, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, gelagert,
Erfindungsgemäß geht man also vorzugsweise so vor, daß man die bei Temperaturen von unter 15 C gelagerten Pflanzenteile bei 5-10 0C auspreßt und den Gehalt des Öles an freien Fettsäuren auf eine Säurezahl von 0,3-4,5 einstellt, indem man ein öl mit abweichender Säurezahl zumischt, und dann das öl in an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt. Da es auch öle gibt, deren Aromastoffe einen unangenehmen Geruch haben (z.B. Knoblauchöl), kann in diesen Fällen die Wand der Kapsel mit synthetischen Aromastoffen, zum Beispiel mit Kaffeearoma, Orangenaroma, aromatisiert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Kürbiskernöl
Aus den bei 0-5 0C gelagerten Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) wird bei 5-10 0C das öl gepreßt. Die Säurezahl des Öls beträgt 0,6, die Peroxydzahl 0,8. Die Weichgelatinekapseln werden auf einer Verkapselungsmaschine des Typs MARK hergestellt. Eine Kapsel enthält 300 mg öl. Die Kapseln sind 2 Oahre lang stabil.
Kürbiskernöl
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird bei 10 0C öl gepreßt. Säurezahl: 1,4. Dieses öl wird mit Kürbiskernöl der Säurezahl 0,6 im Verhältnis 1:1 vermischt. Das erhaltene öl hat eine Säurezahl von 1,0 und eine Peroxydzahl von 7,0. Es wird wie in Beispiel
1 in Weichgelatinekapseln gefüllt und ist in dieser Form zwei Dahre stabil.
Boragoöl
Das Boragoöl wird aus den bei 10-15 0C gelagerten Blättern und Stengeln von Borago officinalis L. (Boraginaceae) durch bei 10 C vorgenommenes Pressen gewonnen. De nach Ursprungsort haben die öle verschiedene Säurezahlen:
Szilas: 3,8 Szekszärd: 4,7
Budakaläsz: 3,0 Nadudvar: 3,2.
Die öle werden - mit Ausnahme des Öls mit der Säurezahl 4,7 - miteinander vermischt. Das gemischte öl hat eine Säurezahl von 3,5, eine Peroxydzahl von 9,0 und wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise gekapselt . Stabilität:
2 Oahre.
Oenotheraöl + Kürbiskernöl
Aus den bei 8-10 C gelagerten Kernen von
Oenothera biennis L. (Onagraceae) wird bei IO 0C Öl gepreßt. Die von unterschiedlichen Anbaugebieten stammenden öle haben verschiedene Säurezahlen: Budakalasz: 0,4 Szilas : 0,9 Szekszard: 2,8 Csäkänydoroszlo: 1,5
Die öle mit den Säurezahlen 0,4 und 0,9 werden auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt. Die öle mit den Säurezahlen werden im Verhältnis 3:1 mit Kürbiskernöl der Säurezahl 0,6 vermischt. Das ölgemisch hat eine Säurezahl von 1,5 und eine Peroxydzahl von 9,0. Es wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt. Stabilität: 2 3ahre
Knoblauchöl + Oenotheraöl
Das Knoblauchöl wird aus der Zwiebel von Allium sativum L. (Liliaceae) durch Pressen bei 10 0C gewonnen. Das Knoblauchöl wird im Verhältnis 1:8 mit Oenotheraöl vermischt. Das Gemisch wird in Weichgelatine mit 3 Masse% Kaffeearomazusatz verkapselt. Eine Kapsel enthält 267 mg Oenotheraöl und 33 mg Knoblauchöl. Stabilität: 2 CJahre,
Lebert ran
Lebertran wird aus der Leber von Gadus morrbua L. und anderer zur Familie Gadus gehörender Fischarten gewonnen. Säurezahl: 2,0, Peroxydzahl: 11,0. Das öl wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in mit 5 Masse% Orangenaroma aromatisierte Weichgelatine gekapselt.
Die erfindungsgemäß hergestellten, als Wirkstoff natürliche öle enthaltenden Weichgelatinekapseln enthalten weder Konservierungsmittel noch sonstige Zusätze.
Ζά, / G ZS
Die Stabilität dieser Formulierungen ist durch die doppelte Kapselwand über Dahre hinaus gewährleistet. Die vorgenommenen biochemischen und klinischen Versuche haben gezeigt, daß die Wirkstoffe wenigstens zwei CJahre lang unverändert bleiben. Toxikologische, pharmakologische und klinische Untersuchungen erwiesen, daß die Formulierungen frei von Nebenwirkungen und atoxisch sind.
Die mit gekapseltem Kürbiskernöl erworbenen therapeutischen Ergebnisse sind sehr zufriedenstellend. Bei wegen Hyperlipidämie klinisch behandelten Patienten sank - im statistischen Durchschnitt nach 36,3 Behandlungstagen - das Cholesterin/HDL-Verhältnis um 1,72, der Triglyceridpegel um 1,37 mMol/1 und der Cholesterinpegel um 1,58 mMol/1.
Auf Grund dieser Zahlen kann gefolgert werden, daß diese. Kapseln eines der wenigen Präparate sind, die den Spiegel des in der Vorbeugung gegen Arterienverkalkung entscheidend wichtigen HDL-Cholesterins zu erhöhen vermögen; dadurch sinkt der Triglyceridpegel signifikant. Auch das Verhältnis Gesamtcholesterin/HDL wird verbessert, was einer Progression der Arterienverkalkung ebenfalls entgegenwirkt. Ahnlich günstige Erfahrungen wurden auch mit Boragoöl und Oenotheraöl gemacht.
Das gekapselte Kürbiskernöl erwies sich außerdem als sehr wirksam in der Therapie von Prostata-Hypertrophie. Die Kapseln wurden an 60 Patienten klinisch erprobt, der Behandlungszeitraum betrug 8 Wochen. Bei 70 % der Kranken hörte die mit der Prostatavergrößerung verbundene Harnverhaltung auf beziehungsweise besserte sich stark. Bei 95 % der Kranken ging der häufige Reiz zum Wasserlassen auf das normale Maß zurück. Bei 60 % aller Kranken verschwand das UrinresidLum o-der wurde auf ein Minimum gesenkt
Claims (8)
- - ii - Z&j(,isPatentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff natürliche, insbesondere pflanzliche, kaltgepreßte öle enthaltenden hochstabilen Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man den Gehalt des Öls an freien Fettsäuren durch Zusatz eines eine andere Säurezahl aufweisenden Öles gleichen oder anderen Ursprungs, dessen Säurezahl kleiner als 4,5 ist, auf einen Wert zwischen 0,3 und 4,5 einstellt und das öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abfüllt, die gegebenenfalls 1-10 Masse% Aromastoffe in der Gelatine enthalten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das öl aus bei unter 15 C gelagerten Pflanzenteilen (Kernen) bei 0-20 0C, vorzugsweise bei 5-10 0C preßt.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das ausgepreßte öl unterhalb von 15 C, vorzugsweise bei 5-10 C, von der Luft abgeschlossen, zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre, aufbewahrt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Vermischen von ölen unterschiedlichen Ursprungs das Einstellen der Säurezahl mit Kürbiskernöl einer Säurezahl von 0,5-1,0 vornimmt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Samen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (C.ucurbitaceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 0,5-1,7, vorzugsweise 0,5-1,0, eingestelltes Kürbiskernöl verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der Pflanze Borago officinalis- 12 - ZifGL. (Boraginaceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 0,5-4,0, vorzugsweise 0,5-3,5, eingestelltes Boragoöl verwendet .
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als öl aus der Pflanze Oenothera biennis L. (Onagraceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 0,4-3,0, vorzugsweise 0,4-2,0, eingestelltes Oenotheraöl verwendet.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als öl aus der Leber des Kabeljaus (Gadus morrhua L.) gewonnenen, auf eine Säurezahl von 1,0-4,0, vorzugsweise 1,0-2,5, eingestellten Lebertran verwendet.
Family
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