CS273751B1

CS273751B1 - Stable soft gelatine capsules

Info

Publication number: CS273751B1
Application number: CS258888A
Authority: CS
Inventors: Istvan Zambo; Erszebet Szabo; Sandor Dr Jancso; Gyorgy Ing Vago; Bela Dr Danos; Pal Dr Ing Kaposi; Peter Dr Ing Tetenyi; Gyorgy Dr Bacsa; Zsuzsanna Dr Emri; Zoltan Ing Gombos
Original assignee: Istvan Zambo; Erszebet Szabo; Jancso Sandor; Vago Gyoergy; Danos Bela; Kaposi Pal; Tetenyi Peter; Bacsa Gyoergy; Emri Zsuzsanna; Gombos Zoltan
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1991-04-11
Also published as: DK209488A; ATA92888A; FI93080C; HU196559B; CA1333565C; AT395677B; JPS63277625A; NL194663C; FI881745A; FR2613933A1; DE3812169A1; DK175345B1; DK209488D0; RU1829933C; NO881643D0; JPH064532B2; NO881643L; FI93080B; SE8801407L; SE8801407D0

Description

Vynález se týká stabilních měkkých želatinových kapali, obaahujícich Jako účinnou látku oleje přirozeného, zejména rostlinného původu. Podle vynálezu eo obsah volných kyselin v oleji nestaví no číslo kyselosti na hodnotu odpovídající 0,3 až 4,5 tin,že ae přimíchá Jeden z olejů pocházejíc! ze stejného rostlinného druhu nebo z jiného rostlinného druhu a číslem kyselosti maximálně 4,5 a olej ee potom náplni známým způsobem do měkkých želatinových kapell, které jeou popřípadě aromatizovány syntetickými aromatickými látkami®

Lidé ee odedávna snaží využívat cenné biologické vlastnosti přirozených olejů, zejména rostlinných olejů® Nejdéle známé β také nasnadě jsoucí Je využíváni olejů pro potravinářské účely® Vedle toho ee řada olejů (například mandlový olej, podzemnicový olej, sojový olej) dobře osvědčily Jeko podklady popřípadě pomocné látky v kosmetickém průmyslu a v průmyslu výroby léčiv, například jako nosiče porkutánnich a intramuekulórnich injekci a jako masfové základy, ffada rostlinných olejů (například olej z pšeničných klíčků, olej z kukuřičných kličkůe bavlnikový olej) ss používají také pro účely diet a jako profylaktikum proti artoriosklcroec. Pro širší terapeutické účely nebyly ale rostlinné oleje dosud použity.

Tuto skutečnost lze vysvětlit pouze zčásti tlo, že nebyly k dispozici rostliny o biologicky přesnou definici, ze kterých ae mohou získávat oleje určitého, trvalého a reprodukovatelného složeni®

Velkou zábranou pro terapeutické použiti znamená to, že aložky rostlinných olejů, které Jsou účinnými látkami,' v první řadě lipoidy, jsou z 90 až 95 % nenasycené, popřípadě vícenásobně nenasycené glyceridy vyěěich karboxylových kyaelln, tj, sloučeniny, která jsou velmi citlivé na oxidaci (žluknou). Tim podmíněné problémy stabilizace nebyly až dosud uspokojivě vyřešeny.

Použiti kapell v průmyslu výroby léčiv se v poeledni době značně znásobilo. Toto lze přičítat četným přednostem kapali (rychlá biologická použitelnost, depotni účinek, stálost)*

Oakou měrou je účinná látka v kapali chráněna před vnějšími vlivy (vzdušným kyslíkem, vlhkosti, teplem), závis! v prvni řadě na materiálu kapele® Stíny měkké želatinovó kapsle,· oblíbené mimo jiné i pro jeji snadnou vyrobitelnost, obeahuji vedle želatiny Ještě určité netoxické přísady Jako polyathylenglykol, sorbitol, glycerin (US patentní spis č. 3 239 420), což s ohledem na moderní stroje pro uzavírání kapslí Je nezbytné®

Ve stejné míře v jaké se stále častěji používají měkké želatinovó kapsle, byla vyvíjena snaha, vyrobit stěny kapslí odolnější, aby byly chráněny 1 obzvláště citlivé látky, a to i za extrémních podmínek (například před tropický· klimatem)® Tak ee například místo děličů fázi, přidávaných obvykle při uzavíráni kapsli, přidávaly anorganické sole, negativní nabité organická hydrofilni polymery (US patentní spis č® 2 800 457) nebo negativně nabité anorganické hydrofilni polymery (US patentní spis č. 3 697 437)» Tyto přísady tvoři a pozitivně nabitým hydrofilni» polymerem (želatinou) tvořící stěnu kapsle kosplexj tato vrstva komplexu tvoří vnitřní stěnu kapele a čini jí odolnější vůči vnějším vlivům.

Také se zkoušelo opatřit kapsli vhodným vnějším povlakem. Podle brlt, patentního spisu č. 1 169 236 ®e pro tento účel používá povlak sestávající z kyseliny netakrylové nebo methylesteru kyseliny metakrylové, Také byly popsány povlaky tvořené silikonovou pryskyřici (Pharm. Ind®, 1954, 518 - 520).

Tato řešeni sloužící pro stabilizaci měkkých želatinových kapsli mají ten nedostatek,· že muei kromě želatiny používat ještě cizí ..látky.

Cíle» vynálezu bylo získat takové vysoce stabilní míkké želatinovó kapsle, které jsou vhodné k tomu,· aby a přihlédnutí· k terapeutickému aspektu chránily cenné složky přirozených olejů®

Stabilní měkká želatinovó kapsle podle vynálezu, obsahující Jako účinnou látku přirozené,· zejména za studená lisované rostlinné oleje, te vyznačují tím,že obsahují olej nebo aměe olejů a číslem kyaeloeti mezi O_fi3 až 4,5, přičemž hodnota čísla kyselosti je

C3 273751 Bl zabezpečena přídavkem oleje stejného nebo rozdílného původu a volnými karboxylovými kyselinami C^g ežC^ β čielem kyselosti menším, než 4,5,

Tyto kapele mohou být tvořeny želatinou, které popřípadě obsahuje 1 až 10 % hmot, aromatických látek.

Vynález spočívá na poznatku, že negativně nabité molekuly vyšších karboxylových kyselin,¹ tvořící se disociaci nasycených a nenasycených vyšších karboxylových kyselin obsažených v oleji, vstupuji se želatinou jakožto pozitivně nabitým hydrofilnim polymerem do interakce a tvoři komplex* Takto Je vnější stěna měkké kapsle z pozitivně nabitého hydrofilniho polymeru (želatiny), zatímco vnitři atěna je vytvořena z komplexu, sesté· vajiciho z pozitivně nabitého hydrofilniho polymeru a negativně nabitých dlaociovaných molekul vyšších karboxylových kyselin,

Timto způsobem vznikající stěna dodává kapali mimořádně válkou odolnoat vůči vnějším vlivům. Dále vytváří stabilní překážku,· která současně zabraňuje vnikáni účinné látky,* nacházející se v kapsli, do stěny kapalo.

Kapele podle vynálezu obsahuji olej pro určité terapeutické účely, jehož číslo kyselosti bylo nestaveno na hodnotu pohybujíc! ae v intervalu mezi 0,3 až 4,5, přičemž hodnota čísla kyselosti Je zabezpečena přídavkem oleje stejného nebo rozdílného původu e volnými karboxylovými kyselinami až · číslem kyselosti menším, než 4,5,

Obaah různých volných vyšších karboxylových kyselin v rostlinných olejích může být velmi rozdílný a Je určován různými faktory. Dolní mezni hodnota ja hodnota, které je charakteristické pro ten který rostlinný druh a závisí v prvni řadě na složeni toho kterého oleje, ale může být ovlivněn i množstvím srážek, mlatem pěstováni, klimatem, kvalitou půdy atd. V následující tabulce 1 Jsou uvedena čísla kyaeloati několika olejů různých mlet původu.

Tabulka 1

Čísla kyselosti olejů lisovaných za chladu z různých mlet původu

olej	Szekazérd	Szilaa	Caékény- doroezló	Nádudvar	SzVce
olej z borago oficinalie	31,0	6,0		3.0
slunečnicový olej	3.7	a*	-	0,2
olej z pupalky	2,7	1.1	1.5	-	-
olej z Ja'der dýně	1,3	5.7	0.9	Ii8	0,5
olej z kukuřičných klíčků	-	0,3	-	4.0	-

Ale i v případě přesně definovaného druhu rostlin mohou být rozdíly v obsahu kyselin dosti značné} to závisí na tom, jak bylo olejnaté pelvo skladováno a vylisováno. Jak a jak dlouho byl potom olej skladován atd. Pro číslo kyselosti oleje z jader druhu Cucurbitaceae Cucurblta pepo Citrulllnie Styrica bylo například nalezeno, že v závislosti na skladováni a zpracováni sa aůže toto číslo pohybovat mezi 0,5 až 2,5,

Obsah volných vyšších karboxylových kyselin v oleji je stanoven zejména s ohledem na eklon oleje ke žluknuti. Když olej zežlukna,^; probíhají v něm různé chemické reakce, zejména dochází u nenasycených a vícenásobně nenasycených vyšších karboxylových kyselin k oxidačním rozštěpením řetězců, čímž se Číslo kyselosti zvýši a parametry kvality oleje například peroxidické číslo, ss zhorší.

Bylo zjištěno, že aby bylo možné uzavřít rostlinné oleje do kapsli, muai tyto mit v souladu s volnými vyššími karboxylovými kyselinami,, číslo kyselosti alespoň 0,3 až 0,4

Negativně nabité molekuly vyšších karboxylových kyeelin,' pocházející z dlaociace těchto vyšších karboxylových kyeelin, způsobuji uzavřeni vnitřní etěny kapalo, sestávající z po

CS 273781 Bl zltlvně nebité hydrofllni želatiny. Av*»k ukálelo ·«» i· jeltí výhednljM je pro vytvořeni dvojité stíny jedna o nice vyMi hodnot· čiala kyeelesti· Obsah volných vyáiich karboxylovýoh kysalln, který odpovídá čialu kyselosti 0,6 ®ž 3,0« umoíituj· použiti olejů pro terapeutické účely, protože kapele uchovávají celá léta účinnou látku olej v nezmíněném stavu,

Pfi dalěich pokusech, týkejíoioh aa atabllity měkkých želatinových kapell, bylo xjiíténo, že aa atabilita účinná látky uzavřená v kapell znační enííuje nad určitým dálen kyealoetl, pravděpodobné v důuledku počátku autooxldečnich procesů. V tabulce 2 jeou znázorněny změny člela kyeeloatl olej· z jader dýně β oleje z pupalky a rozdílnými čísly kyeeloatl jako funkce čaau. Kromě Čiala kyeeloatl je uvedeno 1 peroxldlcké číslo, které vypovidá vice o kvalitě oleje·

Tabulka 2

Clalo kyeeloatl a / v závore·/ peroxodlcká činle oleji v závielostl na čaoe alej pře<

I olej z jader dýně

II olej z jader dýně

I olej z pupalky

II olej z pupalky

		týdny	měsíc	měsíců	roky
				------
0,8		0,75	0/8	0,8	0,8
/ 1/3	/	/ 1.3 /	/ 1,3 /	/ 1,5 /	/ 2,4 /
1,8		1,9	2,2	3,0	6,0
/ 4,0	/	/ 4/5 /	/ 6,2 /	/ 9,0 /	/26,0 /
2,7		2,7	2,7	2,7	2,8
/ 3,5	/	/ 3,'5 /	/ 3/5 /	/ 3/7 /	/ 6,0 /
5,0		5,'5	6,18	6,2	9,0
/ 6/3	/	/ 8.2 /	/13,4 /	/20,0 /	/55,0 /
,že hodnot»	čísle kyselosti	nezbytná pro	výrobu stabilních

kapali·' Je podle druhu rostliny rozdílná» Proto byly stanoveny maximální hodnoty pro každý roetlinný druh· Napřiklad maximální hodnota’δίβΐβ kyselosti pre olej z Jader dýně je 1,7,· naproti tonu olej z borago oficinalia může být uzavřen v kapell i JeStě při čialu kyselosti 4,0 a zůstane atebllni.

Optimální čielo kyeeloatl pro uzavíráni kapali so nejjednoduiejl stanoví tim,; že ae přimíchá olej stejného druhu rostliny, avíek Jiného složeni. Cielo kyselosti přimíchaného oleje nesmi být ale vySái, než čielo kyselosti, která bylo pro tento olej stanoven® Jako maximálně přípustné· Taká Je nožná nestavit čielo kyselosti smícháním dvou rozdílných olejů, S ohledem na evé výhodné vlaatnoeti Jako nízké čielo kyeeloatl,; nízké peroxldlcké čielo,· vysoký obaah tokoferolu je zejména vhodný olej z Jader druhu Cuourbltaceae Cucurbita pepo Citrullinia Styrica.

Také bylo konstatováno, že skladováni části rostlin (nejčaetěji jader), ze kterých •e má ziakat olej, má vliv na vlaatnoeti a také není lhostejný způsob získáváni oleje.

Pro účely vynálezu ae olej ziakává lisováním i tehdy, když pro dotyčný druh oleje Je v pra xi obvyklá technologie extrakce (například pre česnekový olej), Tlm ae zachová původní slo žení oleje, zatímco při extrakci docházi a ohledem ne rozdílnou rozpustnost jednotlivých •ložak v použitém rozpouětědle k nežádoucí eolakci. Pro zachování původního složeni Je teké výhodné,¹ skladovat roetllnnó čáetl (jádra) při teplotách pod 15 °C. I lisováni je výhod né provádět ze studená,' při 5 až 10 °C,, β vylisovaný olej ee skladuje až do jeho uzavřeni do kapell výhodně při 5 až 10 °C, za vyloučeni přístupu vzduchu,; β výhodou pod atmosférou dueiku.

Podle vynálezu ae tedy a výhodou postupuje tak/ že ee rostlinné čáati, skladované při teplotách pod 16 ®C, vylisuji při 5 až 10 °C · obsažené volné vySSi karboxylové kysel!

ny se nastaví na čialo kyselosti 0,3 až 4,5 tim, že ·β přimíchá olej β odliěným číslem kyselosti a potom ae olej naplní o sobě žnáaýe způsoben do měkkých želatinových kapsli.

>

Λ.

CS 273751 Bl

Vzhledem k tomu, že ee Jedná i o oleje, jejichž aromatické látky mají nepříjemný pach (například čeanekový olej),! může aa v těchto případech stěna kapala aromatizovat syntetickými aromatickými látkami,¹ například kafrovým aroma, pomerančovým aroma.

Vynález je dále blíže vysvětlen pomoci následujících příkladů*

Přiklad 1

Olej z Jader dýně

Z jader druhu Cucurbltaoeae Cucurblta pspo Citrulli nla Styrlca L»» skladovaných při O až 5 °C, ee vylisuje při 5 až 10,°C> «laj· Clalo kyselosti oleje Činí 0,6, paroxidické číslo 0,8» Měkká žslatlnová kapsle ss vyrobí na zařízeni pro uzavíráni kapali typu MARK. Kapele obsahuje 300 mg oleje. Kapala jaou stabilní 2 roky*

Přiklad 2

Olej z Jader dýně

Způsobem popsaným v přikladu l'aa lisuje olej při 10 °C, Clalo kyaalosti » 1,4, Tento olej ee emlchá a olejem z Jader.dýně a číslem kyselosti O,'6 v poměru 1 t 1, Získaný olej má číslo kyselosti 1,0 a peroxidlcká čiele 7,'O, Naplní ee stejně jako v přikladu 1 do měkkých želatlnovýoh kapali a v táto formě jo 2 roky stabilní·'

Přiklad 3

Olej z borago officinalie

Olej z borago officinalia sa zlakává z listů a stonků skladovaných při 10 až 15 °C (Boraginaceae) lisováním prováděným při 10 °C, Vždy podle mleta půvadu mají oleje rozdílná čísla kyseloatit

Szilaa t 3,8 Szekezárd t 4,.7

Budakaláaz t 3,O Nádudvar t 3,2

Oleje se - a výjimkou oleje a číslem kyaalosti 4,7 - navzájem spolu smíchají· Smíchaný olej má číslo kyselosti 3,5,' peroxidlcká číslo 9,O a uzavře aa do kapsli způsobem uvedeným v příkladě 1, Stabilita t 2 roky·

Přiklad 4

Olej z pupalky + olej z jader dýně

Z jader Oenothera blennia L, (Onagrecess),' skladovaných při 8 až 10 °C ao liauja při 10 °C olej· Oleje pooházajicl z různých oblasti pěstováni aaji různá číala kysolostlt

Budakaláaz t 0,4 Szilaa i 0»9 Szekezárd t 2,8 Ceákánydoroezlč t 1,'5

Oleje s čísly kyselosti 0,'4 a 0,9 aa plni způsobem popsaným v přikladu 1 do kapali* Oleje β čísly kyselosti ae smlsl v poměru 3 t 1 a olejem z jader dýně a Číslem kyselosti 0,6« Směs olejů má člalo kyselosti 1,5 a peroxidlcká číslo 9,O. Naplní sa způsobem popsaným v přikladu 1 do kapali· Stabilita-t 2 roky·

Přiklad 5 čeanekový olej + olej z pupalky

Česnekový olej ae zlakává z cibule Allium eativua L, (Liliaceea) lisováním při 10 C· Čeanekový olej se smíchá a olejem pupalky v poaáru-1 j-8· Směs sa naplní spolu s přlaadou 3 % hmot* kávového aroma do měkkých želatlnovýoh kapali· 3edna kapala obsahuje 267 mg oleje z pupalky a 33 mg česnekového oleje· Stabilita » 2 roky·

Přiklad 6

Rybí tuk z jater 7

Ryb! tuk z Jater aa zlakává z jater Gadus morrbua L, a jiných druhů ryb patřících

CS 273751 Bl do rodiny Gadue· Cielo kyseloeti s 2,0»¹ peroxidlckó číslo j 11,0»

Olej ee uzavře epolu β 5 % hmot* pomerančového aroma do aromatizovaných měkkých želatinových kapsli způsobe® popsaným v přikladu 1.

Měkké želatinové kapele podle vynálezu, a obsahující jako účinnou látku přirozené oleje, neobsahuji ani konzervační prostředky ani Jiné přísady. Stabilita této formulace je zaručena po celá léta dvojitou stěnou kapelo. Provedené biochemické a klinické pokusy ukázaly, že účinné látky zůstanou minimálně dva roky beze změny. Toxikologické^ fermakologickó a klinická pokusy dokazuji, že formulace nemají žádné vedlejší účinky a nejsou toxické.

Terapeutické výsledky zlekené β olejen z Jader dýně ozavřenóm do kapell Jeou velmi uspokojivé, U pacientů léčených klinicky na Jayperlipeeil klesl - při statistikée průměru po 36,'3 dnech léčení - poměr choleeterinu a HOL o 1,72,' hladina triglyceridu o 1,37 maolu /1 a hladina choleeterinu o 1,53 mmolu/l*

Na základě těchto čišel lze usuzovat, že tyto kapelo jaou Jedním z mála preparátů»! které jaou schopny zvýšit hladinu důležitého HDL-cholesterlnu rozhodující v prevenci proti zvápněni arteriíj tím klené významně hladina triglyceridu, I poměr celkového oholeaterinu/HDL ae zlepši, což také působ! proti postupu zvápněni arterií. Podobné příznivé zkušenosti byly učiněny i s olejen z borago officinalis a olejem z pupalky.

Olej z Jader dýně uzavřený do kapslí so ukázal být kromě toho Jako volni účinný při léčení hypertrofie prostaty. Kapele byly vyzkoušeny klinicky na 60 pacientech, časový prostor léčeni činil 8 týdnů. U 70 % nemocných ustala porucha vyměšováni moči v důsledku zvětšení proataty a velmi významně oe zlepšil otav pacientů» II 95 % nemocných přestalo časté nuceni močit a atav ae normslizoval. U 60 % všech nemocných zmizela realduální boč nebo ae reeiduum Boče snížilo na elninue®

Claims

1. Stabilní měkké želatinové kapele, obsahující Jako účinnou látku přirozené, zejména za studená lisované rostlinné oleje, vyznačující se tím« že obsahuji olej nebo směs olejů a číslem kyselosti nazí 0,3 až 4y5, přičemž hodnota čiala kyselosti je zabezpečena přídavkem oleje stejného nebo rozdílného původu s volnými karboxylovýml kyselinami C^_g až C₂₂ a číslem kyselosti menším než 4,’5.

2-, Stabilní měkké želatinové kapele podle bodu 1, vyznačující ae tim,l že želatina měkkých želatinových kapell popřípadě obsahuje 1 až 10 % hmot. aromatických látek.

2, Stabilní želatinové kapsle podle bodu 1»' vyznačující se tím,' že přídavným olejem je olej z jader dýně s číslem kysloeti 0,)5 až 1,0®

4. Stabilní měkké želatinové kapele podle bodu 1, vyznačující se tím,' že olejem z jader dýně je olej vylisovaný ze semen druhu Cucurbita pepo Citrullinia Styrlca (Cucurbitaceae),· nastavený na číslo kyselosti 0,5 až 1,7, β výhodou 0,).5 až 1,0.

5. Stabilní měkké želatinové kapele podle bodu 1, vyznačující se tím/ že přídavným olejem je olej vylisovaný z rostliny Borago officinalis L.· (Boraginaceae)nastavený na číslo kyselosti 0,5 až 4,0,' β výhodou na 0,'5 až 3,5.

6» Stabilní měkké želatinové kepsle podle bodu 1/ vyznačující ea tim, že přidavCS 273751 Bl ný· olaj·· je olaj vylisovaný z rostliny Oenothera biennis L, (Onagraceaa),' nastavený na číslo kysalo·ti 0,14 až 3,0 i) a výhodou 0,14 až 2,0·

7, Stabilní nikká želatinové kapsle podle bodu 1,' vyznačující se tlm,'že přídavný· oleje· je olej získaný z jater tresky Gadua aorrhua L,,1 nastavený na číslo kyselosti 1,0 až 4,0,1 s výhodou 1,0 až 2^5,