MXPA05006088A - Derivados de hidroxietilamina para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Derivados de hidroxietilamina para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de hidroxietilamina novedosos de formula (i) (ver formula (I)): que tienen actividad inhibidora de Asp2, secretasa, BACE1 o Memapsina; procedimientos para su preparacion; composiciones que los contienen; y su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentracion elevada de ¦-amiloide o depositos ¦-amiloides, particularmente la enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE HIDROXIET1LAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos de hidroxietilamina novedosos que tienen actividad inhibidora de Asp2 (ß-secretasa, BACE1 o Memapsina); procedimientos para su preparación; composiciones que los contienen; y su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide, particularmente la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral degenerativo en el cual la deposición extracelular de ?ß en forma de placas seniles representa una marca distintiva patológica de la enfermedad (Selkoe, D.J. (2001 ), Physiological Reviews, 81 : 741-766). La presencia de placas seniles va acompañada de una respuesta inflamatoria prominente y pérdida neuronal. El ß-amiloide (?ß) existe en formas fibrilares solubles e insolubles, y se ha identificado una forma fibrilar específica como la especie neurotóxica predominante (Vassar, R. y Citrón, M. (2000), Neuron 27: 4 9-422). Además, se ha reportado que la demencia se correlaciona más estrechamente con la concentración de amiloide soluble que con la carga de la placa (Naslund, J. y otros (2000), J. Am. Med. Assoc. 12: 571 -1577; Younkin, S. (2001 ) Nal Med. 1 : 8-19). Se sabe que el ?ß es producido por la descomposición de la proteína precursora de beta-amiloide (también conocida como APP) efectuada por una enzima aspartil proteasa conocida como Asp2 (también conocida como ß-secretasa, BACE1 o Memapsina) (De Strooper, B. y Konlg, G. (1999), Nature 402: 471-472). Por lo tanto, se ha propuesto que la inhibición de la enzima Asp2 reduciría el procesamiento de APP y consecuentemente reduciría la concentración de los péptidos Afi> encontrados en el cerebro. Por lo tanto, también se considera que la inhibición de la enzima Asp2 sería un blanco terapéutico efectivo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La APP es degradada por una variedad de enzimas proteolíticas (De Strooper, B. y Konig, G. (1999), Nature 402: 471-472). Las enzimas clave de la ruta amiloidogénica son Asp2 (ß-secretasa) y ?-secretasa; ambas son proteinasas aspárticas y la descomposición de APP efectuada por estas enzimas genera ?ß. Se ha mostrado que la ruta de a-secretasa, no amiloidogénica, que impide la formación de ?ß, es catalizada por varias proteinasas, siendo el mejor candidato ADAM10, una desintegrina y metaloproteinasa. Se ha afirmado que Asp1 muestra actividad tanto a-secretasa como ß-secretasa in vitro. El patrón de expresión de Asp1 y Asp2 es muy diferente, siendo expresada altamente Asp2 en el páncreas y cerebro, mientras que la expresión Asp1 ocurre en muchos otros tejidos periféricos. El ratón Asp2 knockout indica que la falta de Asp2 suprime la producción de ?ß y también muestra que en este modelo de animal la Asp1 endógena no puede sustituir la deficiencia de Asp2 (Luo, Y. y otros (2001), Nat Neurosci 4: 231- 232; Cai, H. y otros (2001), Nat Neurosci, 4: 233-234; Roberds, S.L. y otros (2001), Hum. Mol. Genet. 10: 3 7-1324). Para que un agente sea terapéuticamente útil en el tratamiento de la enfermedad Alzheimer, es preferible que dicho agente sea un inhibidor potente de la enzima Asp2, pero idealmente también debe ser selectivo de Asp2 sobre otras enzimas de la familia de aspartil proteinasa, por ejemplo la catepsina D (Connor, G.E. (1998) "Cathepsin D" en "Handbook of Proteolytic Enzymes", Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press Londres, p. 828-836). WO 01/70672, WO 20/02512, WO 02/02505, WO 02/02506 y WO 03/40096 (Elan Pharmaceuticals Inc.), describen una serie de compuestos de hidroxietilamina que tienen actividad ß-secretasa, lo que significa que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los autores de la presente han encontrado una serie novedosa de compuestos que son inhibidores potentes de la enzima Asp2, indicando así el potencial de estos compuestos como efectivos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I): <f) en donde: R1 representa alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, halógeno, alcoxi de C-i-6, amino, ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo o heterociclllo; R2a representa hidrógeno, alquilo de C-j.3, alcoxi de C-i-3 o halógeno; m y n representan, independientemente, 0, 1 ó 2; X representa CO, SO o S02; p representa un entero de 1 a 3; R2b representa hidrógeno, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6. halógeno, alcoxi de C e. amino, ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R3 representa halógeno, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alqu¡I(Ci-6)-arilo, -alquil(C1-6)-heteroarilo, -alquü(Ci-6)-heterociclilo, -aIqueniI(C2-6)-arilo, -alquenil(C2-6)-heteroarilo, -alquenil(C2-6)-heterociclilo, cicloalquilo de C3-8, -alquil(Ci-6)-cicloalquilo de C3-8, ciano, azido, nitro, -NR7R8, -NR9COR10, -NR11S02R12, -OR13, -S02R14, -SR15, -C=CR16, -alquil(C1-6)-(CF2)qCF3, -CONR17R18, COOR19, -alquil(Ci-6)-NR20R21 o -alquil(Ci.6)-N3, o R3 y R2b junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un anillo naftilo, o heterocíclico o heteroarilo benzofusionado, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C -6; R4 representa -alquinilo de C2-6, -alquil(Ci.6)-arilo, -alquil(C1-6)-heteroarilo o -alquiI(Ci-6)-heterociclilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de Ci-10, cicloalquilo de C3-io, cicloalquenilo de C3-io, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil(Ci-6)-c¡cloalquiIo de C3-i0, -c¡cloalquil(C3-io)-alquilo de Ci_i0, -cicloalqui Ca-ioj-alqui C-i^-arilo, -cicloalquil(C3-io)-arilo, -alqu¡l(C -6)-aril-heteroarilo, -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6, -C(RcRd)-CONH-cicloalquilo de C3-10, -alquil(Ci-6)-S-alquilo de C1-6, -alquil(C1-6)-NReRf, -alquil(C -6)-arilo, -aIquil(Ci.6)-heteroarilo, -alquil(Ci-6)-heterociclil-alqu¡l(Ci-6)-alcoxi(Ci-6)-ar¡lo, -alquil(C1-6)-alcoxi(Ci-6)-heteroarilo o -alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-heterociclilo; R7, R8, Rs, R10, R 3, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21, representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-B, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alqu¡l(Ci-6)-cicloalquilo de C3-8, -alquil(Ci-6)-arilo, -alquil(Ci.6)-heteroarilo, -aIquil(Ci-6)-heterociclilo o -CO-alquilo de C-i-6; R11, R 2, Ra, Rc, Re y Rf representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-e o cicloalquilo de C3-8; Rb y Rd representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de CZ-Q o -alquil(C1-6)-S02-alquilo de C1-6; q representa 1 a 3; en donde dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) halógeno, alquilo de Ci-6j alcoxi de C1-6, alquenoxi de C2-6> cicloalquilo de C3-8, amino, ciano o hidroxi; y en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclílo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1, 2 ó 3) alquilo de C-i.6, alquenilo de C2-Q, alquinilo de C2-6, halógeno, haloalquilo de C-i-6, -OCF3, oxo, alcoxi de C1-6, -alcoxi(C -6)-CN, amino, ciano, nitro, -NR22COR23, -CONR22R23, -COOR22, -S02R22, -alqui C^-NR^R23 (en donde R22 y R23 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6), -alquil(C-i-6)-alcoxi de Ci_6, -alcanol de Ci-5 o hidroxi; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto particular de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I) como se describe arriba, en donde: X representa CO o SO2; y R2a representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o halógeno; y R3 y R2b, junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo benzofusionado no sustituido; y R4 representa -alquil(Ci-6)-arilo, -alquil (C-i-6)-heteroarilo o -alquil(Ci-6)-heterociclilo; y R5 representa hidrógeno, -alquilo de C- O, -cicloalquilo de C3-8, -cicloalquenilo de C3-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil(Ci-6)-cicloalquilo de C3-8, -alquil(C1-6)-aril-heteroarilo, -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6, -C(RcRd)-CONH-cicloalquilo de C3-8, -alquil(Ci-6)-S-alquilo de Ci-6, -alquil(Ci-6)-NReRf, -alquil(C -6)-arilo, -alquilíC^-heteroarilo, -alquil(C -6)-heterocicIilo, -alquil(C1-6)-alcoxi(Ci-6)-arilo, -alqui Ci^-alcox C-i-eJ-heteroarilo o -alquil(Ci.6)-aIcoxi(Ci-6)- heterociclilo; y dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) halógeno, alcoxi de C-i-6, amino, ciano o hidroxi; y en donde dichos grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2 ó 3) alquilo de C-i-6, halógeno, -OCF3, oxo, alcoxi de Ci_6, amino, ciano, nitro, -NR22COR23, -alquil(Ci-6)-NR22R23 (en donde R22 y R23 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6), -aIquiI(C-i-6)-alcox¡ de C-t.6, -alcanol de Ci-6 o hidroxi. Las referencias a alquilo incluyen referencias a isómeros alifáticos de cadena recta y ramificada del alquilo correspondiente. Se apreciará que se deben interpretar similarmente las referencias a alquenilo y alquenoxi. También se apreciará que cuando un grupo alquenilo o alquenoxi esté unido a un átomo de O, N o S, el doble enlace no está en la posición alfa con respecto a dicho átomo O, N o S. Las referencias a cicloalquilo incluyen referencias a todos los isómeros alicíclicos (incluyendo los ramificados) del alquilo correspondiente. Cuando un grupo cicloalquilo está sustituido con dos o más grupos alquilo de C1-6, dichos grupos cicloalquilo, junto con cualesquiera de dos grupos alquilo, pueden formar un grupo cicloalquilo de puente, que incluye bicicloheptilo, adamantilo, biciclooctilo y similares. Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos monocíclicos carbocíclicos (por ejemplo fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo naftilo), o anillos carbocíclicos benzofusionados (por ejemplo cicloalquilo de C3.8 fusionado con un anillo de fenilo, tal como por ejemplo dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo). Las referencias a "héteroarilo" incluyen referencias a anillos aromáticos heterocíclicos mono- y bicíclicos que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen, por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, tetrazolilo y similares. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares. Las referencias a "heterociclilo" incluyen referencias a un anillo monocíclico no aromático de 5-7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de anillos no aromáticos heterocíclicos incluyen por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomoríolinilo, oxatianilo, ditianilo, dioxanilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y similares. Las referencias a "anillo heterocíclico o héteroarilo benzofusionado" incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrocromeno, benzotriazolilo, tetrahidroquinoxalinilo y similares. Preferiblemente, m es 0 ó 1 , de preferencia 0. Cuando m representa 1 , R es preferiblemente arilo (por ejemplo fenilo). Preferiblemente, n es 0 ó 1 , de preferencia 1. Cuando n representa 1 , R2a es preferiblemente alcoxi de Ci-3 (por ejemplo metoxi) o halógeno (por ejemplo flúor), de preferencia halógeno (por ejemplo flúor). Cuando n representa 1 , R2a está preferiblemente en la posición orto del anillo fenilo. Cuando X representa S02, p es preferiblemente 2 ó 3, de preferencia 2, y cuando X representa CO, p es preferiblemente 1 ó 2, de preferencia 1. Preferiblemente, R2b es: hidrógeno; halógeno (por ejemplo cloro o flúor); alquilo de Ci-6 (por ejemplo metilo); alcoxi de Ci-6 (por ejemplo metoxi); o heterociclilo (por ejemplo pirrolidinilo) sustituido opcionalmente con un grupo oxo (por ejemplo, 2-oxopirrolidin-1-ilo).
Muy preferiblemente, R es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor), de preferencia hidrógeno. Preferiblemente, R3 representa: alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o f-butilo), sustituido opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2 ó 3) hidroxi, halógeno (por ejemplo flúor) o alcoxi de C -6 (por ejemplo metoxi o etoxi); alquenilo de C2-6 (por ejemplo propenilo); cicloalquilo de C3-8 (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo); ciano; heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo o isotiazolidinilo) sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; -NR7R8; -OR13; -SR15; o -CONR17R18. También preferiblemente, R3 y R2b junto con el grupo fenilo al que están unidos, representan indolilo, indazolilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, dihidrocromenilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo o tetrahidroquinoxalinilo, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, f-butilo o pentilo). Muy preferiblemente, R3 y R2b junto con el grupo fenilo al que están unidos, representan un grupo benzoimidazolilo o indolilo sustituido con un grupo alquilo de Ci-6 (por ejemplo etilo). Muy preferiblemente, R3 representa: alquilo de C1-6 (por ejemplo n-propilo); -NR7R8; cicloalquilo de C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo); -OR13; o -CONR17R18. Preferiblemente, R7 y R8 representan independientemente: hidrógeno; alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ¡-butilo, sec-butilo, í-butilo, pentilo, i-propilo, i-butilo, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)CH2CH3 o -(CH2)2CH(CH3)2); cicloalquilo de C3-8 (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo); arilo (por ejemplo fenilo); -alquil(Ci-6)-cicloaIquilo de C3-8 (por ejemplo -CH2-ciclopropilo); -alquil(Ci-6)-arilo (por ejemplo -CH2-fenilo o -(CH2)2-feniio); o -CO-alquilo de Ci_6 (por ejemplo -COCH3). Muy preferiblemente, R7 representa hidrógeno y R8 representa alquilo de C1-6 (particularmente etilo o isopropilo, especialmente etilo). Preferiblemente, R13 representa alquilo de Ci-s (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o f-butilo o pentilo), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o alcoxi de C-i-6 (por ejemplo metoxi); de preferencia, R13 representa etilo o i-propilo.
Preferiblemente, R representa alquilo de C-i-6 (por ejemplo metilo o etilo). Preferiblemente, R17 y R18 representan alquilo de Ci-6 (por ejemplo, ambos representan propilo, o uno representa propilo y el otro representa metilo). Preferiblemente, R4 representa -alqu¡l(Ci-6)-arilo (por ejemplo bencilo) o -alquil(Ci-6)-heteroar¡lo (por ejemplo -CH2-piridiniIo, -CH2-tiazoliIo, -CH2-furanilo, -CH ienilo o -CH2-pirazolilo), sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de halógeno (por ejemplo cloro o flúor). Muy preferiblemente, R4 representa -alquil(Ci-6)-arilo (por ejemplo bencilo) sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de halógeno (por ejemplo cloro o flúor); de preferencia, R4 representa bencilo no sustituido. Preferiblemente, R5 representa: -alquilo de C-MO (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-6 (por ejemplo metilo), alcoxi de C1-6 (por ejemplo metoxi o -OCH2CH(CH3)2) o alquenoxi de C2-6 (por ejemplo -OCH2C(CH3)=CH2); -cicloalquilo de C3-io (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, bicicloheptilo, adamantilo o biciclooctilo), sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) o halógeno (por ejemplo flúor); -alqu¡l(Ci-6)-cicloalquilo de C3-10 (por ejemplo -CH2-ciclohexilo o -CH2-ciclopropilo); -arilo (por ejemplo fenilo, dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi o alcoxi de Ci-6 (por ejemplo metoxi); -alquil(Ci-6)-arilo (por ejemplo bencilo, -etil-feniio, -etil-naftilo, -propil-fenilo, -C(H)(Me)-fenilo, -C(H)(Et)-fenilo, -C(Me)(Me)-bencilo o -C( e)(Me)-fenilo), sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno (por ejemplo cloro, bromo o flúor), hidroxi, -OCF3, haloalquilo de C1-6 (por ejemplo -CH2CF3 o -CF3), alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o f-butilo), alquenilo de C2-6 (por ejemplo etenilo), alquinilo de C2-6. alcoxi de Ci-6 (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o metiletoxi), ciano, nitro, -COOR22 (por ejemplo COOH o COOMe), -S02R22 (por ejemplo -S02Me), -NR22COR23 (por ejemplo NHCOCH3), -alquil(C -6)-NR22R23 (por ejemplo -CH2N(CH3)2), -alquil(Ci-6)-alcoxi de C1-6 (por ejemplo -CH2OC(CH3)3), -alcanol de C -6 (por ejemplo -CH2OH) o -alcoxi(Ci. 6)-CN (por ejemplo OCH2CN); -alquil(C -6)-heteroar¡lo (por ejemplo, -CH2-furanilo, -CH2-quinolinilo, -CH2-tiofenilo, -CH2-¡ndolilo, -CH2-benzoimidazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-piridinilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-dihidrobenzofuranilo, -CH2-dihidrobenzodioxinilo o -CH2-dihidrocromenilo), sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C-i-6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o /-butilo), alquenilo de C2-6 (por ejemplo, etenilo o propenilo), alquinilo de C2-6, halógeno (por ejemplo, bromo o cloro), haloalquilo de Ci-6 (por ejemplo, fluoroetilo o trifluorometilo), ciano, alcoxi de C1-6 (por ejemplo, metoxi), -CONR22R23 (por ejemplo -CONHMe) o -COOR22 (por ejemplo, -COOMe); -heterociclilo (por ejemplo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo); -alquil(Ci-6)-heteroc¡cl¡lo (por ejemplo, -Chfe-tetrahidropiranilo); -cicloalqu¡l(C3-io)-alquilo de C-i- 0 (por ejemplo, -ciclobutil-isopropilo, -ciclobutil-etilo, -ciclobutll-propilo, -ciclopropil-etilo, -ciclopropil-propilo, -ciclopropil-isopropilo, -ciclopropil-t-butilo, -ciclopropil-CH2CH(CH3)2, -ciclopropil-(CH2)2CH(CH3)2, -ciclopropil-(CH2)2CH(CH3)2 o-ciclopropil-(CH2)3CH(CH3)2); -c¡cloalquil(C3--io)-alquil(C-i-6)-arilo (por ejemplo -ciclopropil-CH2-fenilo) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo cloro); -c¡cloalquil(C3.io)-arilo (por ejemplo, -ciclopropil-fenilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno (por ejemplo cloro, bromo o flúor), hidroxi, -OCF3, haloalquilo de Ci-6 (por ejemplo, -CH2CF3 o-CF3), alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ¡-butilo, sec-butilo o f-butilo), alquenilo de C2-6 (por ejemplo etenilo), alquinilo de C2-6, alcoxi de C-i-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi o metiletoxi), ciano, nitro, -COOR22 (por ejemplo, COOH o COOMe), -S02R22 (por ejemplo, -S02Me), -NR22COR23 (por ejemplo NHCOCH3), -alquil(Ci-6)-NR22R23 (por ejemplo -CH2N(CH3)2), -alquil(Ci-6)-alcox¡ de C-i-6 (por ejemplo - CH2OC(CH3)3), -alcanol de Ci-S (por ejemplo -CH2OH) o -alcoxi(C1-6)-CN (por ejemplo OCH2CN); -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6 (por ejemplo, -C(RaRb)-CONH-¡-butilo); -C(RcRd)-CONH-cicloalqu¡lo de C3-io (por ejemplo, C(RcRd)-CONH-cicIohexilo); -alquil(Ci-6)-S-alqu¡Io de C1-6 (por ejemplo, -propil-S-metilo o -dimetiletil-S-isobutilo); o -alquil(Ci-6)-NReRf (por ejemplo, -dimetilpropil-NReRf). Muy preferiblemente, R5 representa: -cicloalquilo de C3-10 (por ejemplo ciclohexilo); -alquil(Ci-6)-ar¡lo (por ejemplo, bencilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o flúor), -OCF3 o haloalquilo de C-i-6 (por ejemplo -CF3); -alquiI(Ci-6)-heteroar¡lo (por ejemplo, -CH2-tienilo, -CFb-pirazolilo o -CH2-isoxazolilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-6 (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, propilo o butilo) o haloalquilo de C-i-6 (por ejemplo CH2CF3); o -heterociclilo (por ejemplo, tetrahidropiranilo). Preferiblemente, q representa 1 ó 2. Preferiblemente, Ra representa hidrógeno o alquilo de Ci-6 (metilo) Preferiblemente, Rb y Rd representan independientemente alquilo de C-1.6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo) o -alquil(Ci-S)-S02-alquilo de C- 6 (por ejemplo, -CH2CH2-SO2CH3) sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi. Preferiblemente, Rc representa hidrógeno o alquilo de C-i-6 (metilo). Preferiblemente, Re y Rf representan ambos alquilo de C-i-6 (por ejemplo metilo). Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención incluyen los de los ejemplos E1-E744 mostrados más abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos muy preferidos de acuerdo con la invención incluyen: ácido fórmico - 5-ciclopentil-3-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-A/-[(1S,2R)-3-{[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]-2-fluorobenzamida (1 :1); ácido fórmico - 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 - -1 ,2-tiaz¡n-2-il)-2-fluoro-A/-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-5-[(1-metiletil)amino]benzamida (1 :1); ácido fórmico - 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-¡I)-A/-[(1 S,2R)-3-{[(1-etiI-1 H-pirazol-4-il)met¡l]am¡no}-2-hidroxi-1 ~(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-[(1-metiletil)amino]benzamida (1 :1 ); ácido fórmico - 3-(1,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)ox¡]fenil}metil)^ amino]propil}-5-[(1-metiIet¡l)amino]benzamida (1 :1); ácido fórmico - N-((1 S,2R)-1-bencil-3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)-bencil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (1 :1 ); 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-(etiiamino)-2-fluoro- ^-[(IS^RÍ^- idroxi-l-ífeniimeti -S-tt^-ítrifluorometi feninmeti^amino]-propil]benzamida; ácido fórmico - 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-3-{[(5-etil-3-tien¡l)metil]am¡no}-2-hidroxi-1-(feniimeíil)-propil]benzamida (1 :1); y ácido fórmico - 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fIuoro-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]-fen¡l}metil)amino]propil}benzamida (1 :1 ); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de los mismos. Se apreciará que para usar en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para el experto en la materia e incluyen las que se describen en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfates, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, nitratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1-hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, p- toluenosulfonatos, naftalenosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. La presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula (I). Como se usa aquí, el término "profármaco" significa un compuesto que es convertido en el cuerpo, por ejemplo por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene los efectos medicinales. Profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, de la serie A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Los ésteres pueden ser activos por sí solos o pueden ser hidrolizables bajo las condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster farmacéuticamente aceptables hidrolizables in vivo, que son adecuados incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o sal. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar solvatados opcionalmente, por ejemplo como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos), así como compuestos que contienen cantidades variables de solventes (por ejemplo agua). Algunos compuestos de fórmula (l) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diasterómeros y enantiomeros), y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y sus mezclas, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar una de otra mediante los métodos usuales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica y mezclas de las mismas. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) están en forma de un solo enantiómero de fórmula (la): Los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos se pueden preparar con los métodos descritos más adelante, que constituyen un aspecto adicional de esta invención. Un procedimiento de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de fórmula (I), comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un derivado activado y opcionalmente protegido del mismo, donde R1, m, X, p, R2a, n, R2b y R3 son como se define arriba, con compuesto de fórmula (III), en donde R4 y R5 son como se define arriba; o (b) preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (IV), en donde R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3 y R4 son como se define arriba, con un aldehido o cetona apropiada; o (c) desproteger un compuesto de fórmula (I), que está protegido; y opcionalmente, después: (d) interconversión de los compuestos de fórmula (l) con otros compuestos de fórmula (I). El procedimiento (a) comprende normalmente el uso de carbodümida soluble en agua, HOBT y una base adecuada tal como alquilamina terciaria o piridina, en un solvente adecuado como DMF, a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y la temperatura ambiente. El procedimiento (b) comprende normalmente el uso de borohidrurotriacetato de sodio en presencia de un solvente adecuado tal como etanol y diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y la temperatura ambiente. En el procedimiento (c), los ejemplos de grupos protectores y los medios para su remoción se pueden encontrar en T.W. Greene y P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 3a ed. 1999). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen arilsulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo acetilo), carbamoilo (por ejemplo benciloxicarbonllo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que pueden ser removidos por hidrólisis o hidrogenólisis según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3), que puede ser removido por hidrólisis catalizada con una base. Los grupos protectores de hidroxi adecuados serían los grupos basados en sililo tales como t-butildimetilsililo, que puede ser removido usando los métodos estándares, por ejemplo usando un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio.
El procedimiento (d) se puede realizar usando interconversiones convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática, hidrólisis de éster, formación o remoción de enlace amida y sulfonilación. Un ejemplo de dicha reacción de interconversión puede incluir la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa un grupo que contiene alquenilo de C2-6, a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R3 representa un grupo que contiene alquilo de Ci_6, usando condiciones reductivas o hidrogenación estándar. Un ejemplo adicional de dicha reacción de interconversión puede incluir la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa -alquil(C-i-6)-N3, a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R3 representa -alqu¡l(Ci-6)-NH2, usando hidrogenación estándar o condiciones reductivas. Un ejemplo más de dicha reacción de interconversión puede incluir la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa un grupo nitro, a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R3 representa H2, usando hidrogenación estándar o condiciones reductivas. Los compuestos de fórmula (II), o sus derivados activados y opcionalmente protegidos, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: en donde R2a, n, R2b, R3, p, X, R1 y m son como se define arriba, y L1 y L2 representan independientemente un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo yodo, cloro o bromo). El paso (i) comprende normalmente el uso de un solvente adecuado, tal como diclorometano, y una base adecuada como trietilamina. El paso (ii) comprende normalmente el uso de hidruro de sodio en presencia de un solvente adecuado como tetrahidrofurano, bajo nitrógeno. Los compuestos de fórmula (II), o los derivados activados y opcionalmente protegidos de los mismos, también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: en donde R2a, n, R2b, R3, p, X, R1 y m son como se define arriba, y L3 representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo yodo, cloro o bromo). El paso (i) comprende normalmente el uso de carbonato de cesio, 4,5-bis(d¡fenilfosfino)-9,9-dimet¡lxanteno y un catalizador adecuado, tal como tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0), bajo condiciones adecuadas, tales como reflujo bajo argón en presencia de un solvente adecuado como dioxano. Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: (X) en donde R4 y R5 son como se define arriba y P representa un grupo protector de amina adecuado, tal como t-butoxicarbonilo. El paso (i) comprende normalmente la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula NH2R5 en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo etanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo a reflujo. El paso (ii) comprende normalmente el uso de reacciones de desprotección adecuadas como se describe arriba para el procedimiento (c), por ejemplo cuando P1 representa t-butoxicarbonilo, la desprotección comprende normalmente el uso de ácido trifluoroacético en presencia de un solvente adecuado como diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: en donde R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3, R4 y P1 son como se define arriba, y P2 representa un grupo protector de amina adecuado diferente de P1, tal como -COOCH2-fenilo. El paso (i) comprende normalmente la reacción de un compuesto de fórmula (IX) en amoniaco acuoso, en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo etanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo a reflujo. Cuando P2 representa -COOChb-fenilo, el paso (ii) comprende normalmente el uso de ClCOOCI-b-fenilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y la temperatura ambiente. El paso (iii) comprende normalmente el uso de reacciones de desprotección adecuadas como se describe arriba para el procedimiento (c); por ejemplo, cuando P1 representa t-butoxicarbonilo, la desprotección comprende normalmente el uso de ácido trifluoroacético en presencia de un solvente adecuado como diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 0°C y la temperatura ambiente. El paso (iv) comprende normalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de carbodiimida soluble en agua y HOBT. El paso (iv) comprende normalmente el uso de reacciones de desprotección adecuadas como se describe arriba para el procedimiento (c); por ejemplo, cuando P2 representa -COOCH2-fenilo, la desprotección comprende normalmente el uso de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio, en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo agua y etanol, y en presencia de una fuente de hidrógeno adecuada, por ejemplo formiato de amonio, a una temperatura adecuada, por ejemplo 60°C. Los compuestos de fórmula (V) están disponibles comercialmente, o se pueden preparar por interconversión de compuestos disponibles comercialmente de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (VI), (VIII) y (IX) son conocidos, o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos. Como un aspecto adicional de la invención, se provee aquí un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un agente farmacéutico, particularmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide. En un aspecto adicional o alternativo, se provee un método de tratamiento de un sujeto humano o animal con una enfermedad caracterizada por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos ß-amiloides, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sai o solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
Como un aspecto adicional de la invención, se provee aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide. Será apreciado por el experto en la materia que al referirse aquí al tratamiento este se extiende a la profilaxis y también al tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para su administración por cualquier vía conveniente y, por lo tanto, la invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas para usar en la terapia de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide, que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, si fuera conveniente junto con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Será apreciará que las enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-ami!oide o depósitos ß-amiloides incluyen la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con ß-amiloidosis de tipo Dutch, angiopatía cerebral ß-amiloide y varios tipos de demencias degenerativas, tales como las asociadas con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical y la enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo difuso de Lewis. Muy preferiblemente, la enfermedad caracterizada por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide, es la enfermedad de Alzheimer. También se provee un procedimiento para preparar dicha formulación farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos. Ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos pueden ser los inhibidores de acetilcolina esterasa (tales como tetrahidroaminoacridina, clorhidrato de donepezilo y rivastigmina), inhibidores de gamma secretasa, agentes antiinflamatorios (tales como inhibidores de ciclooxigenasa II), antioxidantes (tales como vitamina E y ginkolidesor), estatinas o inhibidores de p-glicoproteína (P-gp) (tales como ciclosporina A, verapamilo, tamoxlfeno, quinidina, vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10,11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102 y 918). Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar ya sea de forma secuencial o simultánea por cualquier vía conveniente. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular por ejemplo para administración oral, inhalación, intranasal, bucal, enteral, parenteral, tópica, sublingual, intratecal o rectal, preferiblemente para administración oral. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa, croscarmelosa de sodio o almidón glicolato de sodio; o agentes de mojado tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ásteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, saborizantes, agentes colorantes o edulcorantes (por ejemplo manitol), según sea apropiado. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional. Los compuestos también se pueden formular como supositorios, por ejemplo conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden formular para administración parenteral por inyección de bolo o infusión continua, y se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo como ampolletas, frascos, infusiones de volumen pequeño o jeringas preparadas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservador. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones, en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, amortiguadores, agentes antimicrobianos o agentes ajustadores de tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución antes de usar con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. La presentación sólida seca se puede preparar cargando asépticamente un polvo estéril en recipientes estériles individuales, o cargando asépticamente una solución estéril en cada recipiente y secando por congelación. Cuando los compuestos de la invención se administran tópicamente, se pueden presentar como una crema, ungüento o parche. La composición puede contener de 0.1% a 99% en peso, de preferencia de 10% a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados varía como es usual según la seriedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0.05 a 3,000 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día (de preferencia una o dos veces); y dicha terapia se puede prolongar varias semanas, meses o años. Todas las publicaciones citadas en esta especificación, que incluyen sin limitación, patentes y solicitudes de patente, se incorporan aquí como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual es incorporada en la presente como referencia.
EJEMPLOS Preparación de intermediarios Descripción 1 Ester metílico de ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (D1 ) A una solución de ácido 3-amino-5-nitro-benzo¡co (65 g, 357 mmol, 1 eq.) en MeOH (650 mi), a 0°C, se le agregó a gotas SOCI2 (39 mi, 536 mmol, 1.5 eq.). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 h. Se agregó a gotas una porción más de SOCI2 (10 mi, 137 mmol, 0.4 eq.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, a 50°C durante 2 h, y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró con AcOEt/iso-hexano, para dar el éster metílico de ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (D1 ) (55 g, 78%) como un sólido amarillo claro.
Descripción 2 Ester metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-nitro-benzoico (D2) A una solución del éster metílico del ácido 3-amino-5-n¡tro-benzoico (D1) (38 g, 194 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (350 mi), se le agregó NEt3 (32 mi, 230 mmol, 1.2 eq.), seguido por cloruro de 4-clorobutirilo (24.7 mi, 220 mmol, 1.13 eq.), gota a gota durante 20 min. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 30 min. La fase orgánica se lavó entonces con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano y Et20, para dar el éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5nitro-benzoico D2 (56 g, 96%), como un sólido pardo.
Descripción 3 Ester metílico del ácido 3-(5-cloro-pentanoilamino)-5-nitro-benzoico (D3) Se agregó durante 2 min cloruro de 5-clorovalerilo (2.64 g, 17 mmol, 1.1 eq.) en CH2CI2 (5 mi) a una solución agitada de éster metílico de ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (D1 ) (3 g, 15.3 mmol, 1 eq.) y NEt3 (2.6 mi, 18 mmol, 1.2 eq.) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente y después se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con CH2CI2 para dar el éster metílico del ácido 3-(5-cloro-pentanoilamino)-5-nitro-benzoico D3 (6 g, 112%), como un aceite pardo.
Descripción 4a Ester metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-p¡rrolid¡n-1-il)-benzoico (D4a) Se cargó un matraz con éster metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B27) (5 g, 19 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 750 mg, 7.5% p/p), NH4COOH (11.9 g, 190 mmol, 10 eq.) H20 (30 mi) y MeOH (60 mi). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1.5 h, se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del MeOH se removió al vacío y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un sólido blanquecino. Después, el catalizador se lavó tres veces con DMF y la fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se combinó con el material obtenido previamente y se trituró con Et20, para dar el éster metílico del ácido amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (3.9 g, 88%) como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 4a (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) A una solución del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D6) (2.2 g, 10 mmol, 1 eq.) en MeOH/Et20 (1 :1 , 20 mi), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), DMAP (112 mg, 1 mmol, 0.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h; después se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con EÍ20, para dar el éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (1.6 g, 68%) como un sólido blanco.
Descripción 4b Ester metílico del ácido 3-am¡no-5-(2-oxo-p¡peridin-1-i0-benzoico (D4b) El compuesto de la descripción 4b se preparó de manera análoga a la descripción 4a, a partir de éster metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-1 -il)-benzoico (B82).
Descripción 5 Acido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D5) A una solución de ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (17.6 g, 96.6 mmol, 1 eq.) en solución acuosa de HBr al 48% (180 mi), a 0°C, se le agregó en porciones NaN02 (8.67 g, 126 mmol, 1.3 eq.) durante 20 min. La temperatura se mantuvo por debajo de 8°C durante esta adición. La mezcla resultante se agregó entonces a una suspensión de CuBr (9.7 g, 67.6 mmol, 0.7 eq.) en solución acuosa de HBr al 48% (50 mi), a 65°C durante 40 min. La temperatura se mantuvo por arriba de 60°C durante la adición. La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1L de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con Et20. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con H2O, se secó sobre MgSC y se concentró al vacío, para dar el ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D5) (21 g, 885) como un sólido pardo. [M-H]" = 245.7, t.r. = 2.82 min.
Descripción 6 Acido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D6) A una solución de ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A27) (4 g, 16 mmol, 1 eq.) en MeOH/H20 (9:1 , 40 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 800 mg, 0.1 eq. p/p). La mezcla resultante se agitó 6 h a presión atmosférica bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite y el solvente se removió al vacío. El residuo se secó a 60°C al vacío durante 16 h, para dar el ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D6) (3.34 g, 15.2 mmol, 95%) como un sólido pardo claro. [M-H]" = 218.8, t.r. = 1.86 min.
Descripción 7 Acido 3-bromo-5-vodo-benzoico (D7) El compuesto de la descripción 7 está disponible comercialmente de Avocado Research Chemicals Ltd.
Descripción 8a Ester metílico del ácido 3-bromo-5-vodo-benzoico (D8a) A una solución de ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D7) (14.6 g, 44.7 mmol, 1 eq.) en MeOH (150 mi), a 0 °C, se le agregó SOCI2 (3.9 mi, 53.6 mmol, 1.2 eq.). La solución resultante se puso en reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó dos veces con una solución acuosa de NaOH 2N y después con salmuera; se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8a) (14.8 g, 97%), como un sólido pardo claro.
Descripción 8b Ester fer-butílico del ácido 3-bromo-5-vodo-benzoico (D8b) A una solución de ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D7) (50 g, 153 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (500 mi), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (30.8 g, 160 mmol, 1.05 eq.), DMAP (14 g, 114 mmol, 0.75 eq.) y íer-butanol (90 mi, 917 mmol, 6 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Entonces se agregó DMAP (4.67 g, 38 mmol, 0.25 eq.) y la solución se agitó durante otras 24 h; después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de HCI 2N, una solución acuosa de NaOH 1 N y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (50.6 g, 86%), como un sólido pardo.
Descripción 8b (Procedimiento alternativo ) Ester fer-butílico del ácido 3-bromo-5-vodo-benzoico (D8b) A una solución de ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D7) (50 g, 153 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (500 mi), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbod¡imida (30.8 g, 160 mmol, 1.05 eq.), DMAP (14 g, 114 mmol, 0.75 eq.) y íer-butanol (90 mi, 917 mmol, 6 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se le agregó DMAP (4.67 g, 38 mmol, 0.25 eq.), y la solución se agitó durante otras 24 h; después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de HCI 2N, una solución acuosa 1 N de NaOH y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster íer-butílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (50.6 g, 86%) como un sólido pardo.
Descripción 9a Ester metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡0-benzo¡co (D9a) Un matraz se cargó, bajo nitrógeno, con éster metílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8a) (14.8 g, 43.4 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (21 g, 65 mmol, 1.5 eq.), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0) (794 mg, 0.87 mmol, 0.02 eq.), Xantphos (1.5 g, 2.6 mmol, 0.06 eq.) y dioxano (150 mi). Se le agregó pirrolidin-2-ona (5 mi, 5.54 mmol, 1.5 eq.) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 5 días; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y AcOEt y la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un residuo sólido. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 1/1), dio el éster metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9a) (6.4 g, 50%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 299.9, t.r. = 2.95 min.
Descripción 9a (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-il)-benzo¡co (D9a) A una solución de éster metílico del ácido 3-bromo-5-(4-cloro-butanoilamino)-benzoico (D13) (530 mg, 1.6 mmol, 1 eq.) en THF (5 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 64 mg, 1.7 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se le agregó H20 y la mezcla resultante se diluyó con AcOEt. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9a) (361 mg, 76%), como un sólido amarillo. [M-H]-= 296.3, t.r. = 2.49.
Descripción 9b Ester ter-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-il)-benzoico (D9b) Un matraz se cargó, bajo nitrógeno, con éster ter-butílico del ácido bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (11.5 g, 30 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (13.7 g, 42 mmol, 1.5 eq.), tris(dibenc¡lidenacetona)d¡paladio (0) (549 mg, 0.6 mmol, 0.02 eq.), Xantphos (1.04 g, 1.8 mmol, 0.06 eq.) y dioxano ( 00 mi). Entonces se le agregó pirrolidin-2-ona (2.5 mi, 33 mmol, 1.1 eq.) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 60 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y AcOEt y la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un residuo sólido que se trituró con Et20 para dar el áster ter-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9b) (6.63 g, 65%), como un sólido blanquecino. El filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 1/1), dio 1.46 g (14%) más del éster ter-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9b), como un sólido blanco. [ +H-tBu)f = 285.9, t.r. = 3.46 min.
Descripción 10 Ester ter-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-piperidin-1-i0-benzoico (D10) Un matraz se cargó, bajo nitrógeno, con éster ter-butílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (6.42 g, 16.7 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (7.6 g, 23.4 mmol, 1.4 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (307 mg, 0.33 mmol, 0.02 eq.), Xantphos (578 mg, 1 mmol, 0.06 eq.) y dioxano (120 mi). Entonces se le agregó d-valerolactama (1.9 mi, 20 mmol, 1.2 eq.) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 40 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y AcOEt y la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1) dio el éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoico (D10) (4 g, 68%) como un sólido blanco, ir. = 2.88 min.
Descripción 11 Ester metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D1 ) A una solución de ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D5) (22.3 g, 90.6 mmol, 1 eq.) en MeOH (300 mi), a 0°C, se le agregó SOCI2 (7.9 mi, 108 mmol, 1.2 eq.), gota a gota. La solución resultante se agitó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó dos veces con una solución acuosa de NaOH 2N y una vez con salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D11) (22.1 g, 94%) como un sólido pardo claro; t.r. = 3. 8 min.
Descripción 11 (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D11 ) A una solución enfriada con hielo de ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D5) (2.5 g, 10 mmol, 1 eq.) en MeOH (25 mi), se le agregó SOCI2 (1 mi, 15 mmol, 1.5 eq.), gota a gota. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a 60°C durante 3 h; se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D 1 ) (2.6 g, 100%) como un sólido amarillo; t.r. = 3.22 min.
Descripción 12 Ester metílico del ácido 3-amino-5-bromo-benzoico (D 2) A una solución de éster metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D 1 ) (12.1 g, 46.5 mmol, 1 eq.) en MeOH (200 mi), se le agregó SnCl2 (44 g, 233 mmol, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt enfriado con hielo y H20. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa de NaOH 2N, hasta que apareció un precipitado blanco; después lentamente con una solución acuosa 12.5N de NaOH, hasta que desapareció el precipitado. La temperatura se mantuvo a menos de 10 °C durante esta adición. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-amino-5-bromo-benzoico (D12) (9.9 g, 93%) como un sólido pardo.
Descripción 13 Ester metílico del ácido 3-bromo-5-(4-cloro-butanoilamino)-benzoico (D13) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-bromo-benzoico (D12) (460 mg, 2.0 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NEt3 (306 µ?, 2.2 mmol, 1.1 eq.) y después cloruro de 4-clorobutirilo (247, µ?, 2.2 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-(4-cloro-butanoilamino)-benzoico (D13) (530 mg, 79 %) como un aceite amarillo claro; t.r. = 2.88 s.
Descripción 14 Ester metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-nitro-benzoico (D14) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (D1) (45 g, 229 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (450 mi), se le agregó piridina (18.5 mi, 229 mmol, 1 eq.), DMAP (100 mg, 0.8 mmol, cantidad catalítica) y cloruro de 3-cloropropanosulfon¡lo (28 mi, 230 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 40 h, entonces se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se diluyó con una solución acuosa de HCI 2N. El sólido resultante se filtró para dar éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamlno)-5-nitro-benzoico (23 g, 32%). El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt e iso-hexano, para dar 50 g (65%) más de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-nitro-benzoico (D14), como un sólido pardo claro. [M-H]" = 334.9, t.r. = 3.11 min.
Descripción 15 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-¡l)-5-nitro-benzoico (D15) A una solución de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-nitro-benzoico (D14) (73g, 217 mmol, 1 eq.) en EtOH (600 mi), se le agregó Et3N (60 mi, 430 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano y AcOEt, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzoico (D15) (58 g, 88%) como un sólido pardo claro. [M+H+NH3]+ = 3 8.0, t.r. = 2.78 min.
Descripción 15 (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-(1 -Dioxo-1/6-isotiazolidin-2-iQ-5-nitro-benzoico (D15) Un matraz de 50 mi se cargó bajo nitrógeno con éster metílico del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D11 ) (1 g, 3.8 mmol, 1 eq.), CS2CO3 (536 mg, 4.4 mmol, 1.2 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5 mg, 0.0055 mmol, 0.0154 eq.), Xantphos (10 mg, 0.014 mmol, 0.04 eq.) y tolueno (15 mi). Después se le agregó , -dióxido de isotiazolidina (D22a) (536 mg, 4.4 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 y AcOEt. Las capas se separaron, la fase acuosa se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzoico (D15) (187 mg, 16%), como un sólido amarillo. [M+H+NH3]+ = 318.0, t.r. = 2. 81 min.
Descripción 16 Ester metílico del ácido 3-amino-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2- ¡?-benzoico (D16) Un matraz se cargó con éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzoico (D15) (25 g, 83 mmol, 1 eq.), paladio (0) al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 5 g, 10% p/p) y EtOH (500 mi). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 4 h, y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. El catalizador se lavó tres veces con DMF y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y se volvió a filtrar a través de celite para remover el catalizador residual. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar el éster metílico del ácido 3-amino-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-benzoico (D16) (18 g, 80%), como un sólido pardo claro. [M+H]+ = 271.0, ir. = 2.16 min.
Descripción 17 Ester er-butílico del ácido 3-bromo-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolídin-2-in-benzoico (D17) Un matraz se cargó, bajo nitrógeno, con éster ter-butílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico D8b (1 g, 2.6 mmol, 1 eq.), CS2CO3 (1.26 g, 3.9 mmol, 1.5 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (12 mg, 0.013 mmol, 0.005 eq.), Xantphos (22 mg, 0.038 mmol, 0.015 eq.) y tolueno (20 mi). Se agregó entonces 1 ,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) (350 mg, 2.9 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 16 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar el éster íer-butílico del ácido 3-bromo-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolldin-2-il)-benzoico (D17) (350 mg 38%), como un sólido blanco.
Descripción 18 Ester fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(1 ,1-dioxo-1/6-f1 ,21tiazinan-2-il)-benzoico (D181 El compuesto de la descripción 18 se preparó de manera análoga a la descripción 17b, a partir de éster íer-butílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (5.2 g, 13.6 mmol) y 1 ,1-dióxido de [1 ,2]tiazinano (D22b), produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (D18) (1.8 g, 34%). [M+H-íer-Bu]+ = 335.9, t.r. = 3.26 min.
Descripción 19 Ester metílico del ácido 3-bromo-5-(3-cloro-propano-1-sulfonilaminoV-benzoico (D19) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-bromo-benzoico (D12) (2.3 g, 10 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (30 mi), se le agregó piridina (1.6 mi, 20 mmol, 2 eq.), DMAP (320 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq.) y cloruro de 3-clorosulfonilo (1 .46 mi, 12 mmol, 1.2 eq.), a gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de HCI 2N, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-benzoico (D19) (3.36 g, 91 %), como un sólido rojo. [M-H]" = 369.9, t.r. = 3.25 min.
Descripción 20 Cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) A una mezcla de 2,2-dióxido de [1 ,2]oxatiano (D23) (50 g, 367 mmol, 1 eq.) y SOCI2 (29 mi, 401 mmol, 1.1 eq.), se le agregó D F (4 mi, 51.6 mmol, 0.14 eq.). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 70 °C durante 3 días. Se le agregó una segunda porción de SOCI2 (10 mi, 137 mmol, 0. 37 eq.). La mezcla se agitó a 70 °C otros 3 días y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con tolueno y después se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió y el residuo se secó al vacío durante 16 h, para dar cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo crudo (D20) (63 g, 90%).
Descripción 21 a 3-Cloro-1-propanosulfonamida (D21 a) A una solución enfriada con hielo de cloruro de 3-cloro-1-propanosulfonilo (Chem. Pharm. Bull, 40 (1), 75-84, 1999) (30 mi, 250 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (150 mi), se le agregó lentamente una solución acuosa de amoniaco (32%, 30 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se le agregó H20 (20 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 3-cloro-1-propanosulfonamida cruda (D21a) (27 g, 69%), como un sólido blanco [Chem. Pharm. Bull, 40 (1), 75-84, 1999].
Descripción 21 b 3-Cloro-1-butanosulfonamida (D21 b) A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) (43 g, 225 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (350 mi), se le agregó lentamente una solución acuosa de amoniaco (25%, 140 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 3-cloro-1-butanosulfonamida cruda (D2 b) (31g, 88%).
Descripción 22a 1 ,1 -Dióxido de isotiazolidina (D22a) A una solución de 3-cloro-1-propanosulfonamida (D21a) (27 g, 170 mmol, 1 eq.) en EtOH (250 ml), a temperatura ambiente, se le agregó NaOEt (11.7 g, 170 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se puso en reflujo durante 5 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido residual se extrajo exhaustivamente con CH2CI2 y el extracto se concentró al vacío, para dar el 1 ,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) (20 g, 100%).
Descripción 22b 1 ,1 -Dióxido de n,21tiazinano ÍD22b) A una solución de 3-cloro-1-butanosulfonamida (D21b) (31 g, 200 mmol, 1 eq.) en EtOH (500 ml), a temperatura ambiente, se le agregó NaOEt (14.9 g, 220 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se puso en reflujo durante 5 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido residual se extrajo exhaustivamente con CH2CI2 y el extracto se concentró al vacío. El sólido residual se trituró con Et20 para dar el 1 ,1-dióxido de [1 ,2]tiazinano como un sólido pardo claro (D22b) (18.7 g, 69%).
Descripción 23 Acido 4-cloro-3,5-dínitrobenzoico (D23) El compuesto de la descripción 23 está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Company.
Descripción 24 Acido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzoico (D24) A una solución de KOH (1.12 g, 20 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 mi) a 0°C, se le agregó en porciones ácido 4-cloro-3,5-dinitrobenzoico (D23) (4.93 g, 20 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se puso en reflujo 1 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una segunda porción de KOH (1.12 g, 20 mmol, 1 eq.), y la mezcla se puso en reflujo 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. La fase acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzoico crudo (D24) (4.49 g, 93%) como un sólido pardo claro.
Descripción 25 Ester metílico del ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzoico (D25) A una solución de ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzoico crudo (D24) (4.43 g, 17.3 mmol, 1 eq.) en MeOH (60 mi), se le agregó H2S04 concentrado (4 mi). La mezcla resultante se puso en reflujo 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y AcOEt. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 85/15), dio el éster metílico del ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzoico (D25) (2.84 g, 65%) como un sólido blanquecino. Se prepararon los compuestos de las siguientes descripciones de forma análoga a la descripción 25, a partir de materias primas disponibles comercialmente: Descripción 27a Ester metílico del ácido 3,5-d¡am¡no-4-cloro-benzo¡co (D27a) Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-3,5-dinitro-benzoico (D25a) (2.6 g, 10 mmol, 1 eq.) y SnCI2 (18.95 g, 100 mmol, 10 eq.) en MeOH (80 mi) se puso en reflujo 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa de NaOH 2N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O/iso-hexano 1 :1 , para dar el éster metílico del ácido 3,5-d¡amino-4-cloro-benzoico (D27a) (1.56 g, 78%), como un sólido anaranjado claro. Se prepararon los siguientes compuestos de forma análoga a la descripción 27a (usando 5 equivalentes de SnC para nitroarilos y 10 equivalentes para bis-nitroarilos), a partir de la materia prima indicada en el cuadro siguiente: Descripción Materia prima Ester metílico del ácido 3,5-diamino-4-metoxi- D25b benzoico (D27b) Descripción 28c Ester metílico del ácido 4-cloro-3-(4-cloro-butanoilamino)-benzoico (D28c) Se agregó cloruro de 4-clorobutirilo (2.82 g, 20 mmol, 2.0 eq.) en CH2CI2 (5 mi) durante 2 minutos, a una solución agitada de éster metílico del ácido 3-amino-4-cloro-benzoico (D27c) (1.66 g, 10 mmol, 1 eq.) y NEt3 (2.22 g, 22 mmol, 2.2 eq.) en CH2CI2 (40 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavó después con solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con CH2CI2, para dar el éster metílico del ácido 4-cloro-3-(4-cloro-butanoilamino)-benzoico (D28c) (1.81 g, 48%) como un sólido rosa claro. Se prepararon los siguientes compuestos de forma análoga al procedimiento descrito en D28c, a partir de la materia prima indicada en el cuadro siguiente: Descripción Precursor Ester metílico del ácido 4-doro-3,5-bis-(4-cloro- D27a butanoilamino)-benzoico (D28a) Ester metílico del ácido 3,5-bis-(4-cloro- D27b butanoilamino)-4-metoxi-benzoico (D28b) Descripción 30 Ester fer-butílico del ácido (bencil-etil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-1-¡n-benzoico (D30) Se cargó un matraz bajo nitrógeno con éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9b) (4.6 g, 13 mmol, 1 eq.), ter-butóxido de sodio (1.9 g, 19.5 mmol, 1.5 eq.), tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (395 mg, 0.65 mmol, 0.05 eq.), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (341 mg, 0.97 mmol, 0.075 eq.) y tolueno (100 mi). Se agregó después mediante jeringa N-etilbencilamina (2.9 mi, 19.5 mmol, 1.5 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 2 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y AcOEt. Las capas se separaron, la fase acuosa se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 1/2), dio el éster fer-butílico del ácido (bencil-etil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D30) (3 g, 60%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 395.0, t.r. = 3.70 min.
Descripciones 31-35 (D31-D35) Se prepararon los compuestos 31-35 de forma análoga a D30, a partir del bromuro de arilo adecuado y los materiales de partida de amina enlistados en el cuadro siguiente: Bromuro Descripción Amina t.r. [M+H]+ de arilo (min) Ester ter-butílico del ácido (benc¡l-metil-amino)-(2-oxo- D9b 381.1 3.59 pirrolidin-1-il)-benzoico (D31) Ester ter-butílico del ácido (bencil-metil-amino)-(2-oxo- D10 395.2 3.51 piperidin-1-il)-benzoico (D32) Ester ter-butílico del ácido (bencil-etil-amino)-(2-oxo- D10 piperidin-1-il)-benzoico (D33) Ester ter-butílico del ácido H (bencil-metil-amino)-(l , 1 -dioxo- D17 417.1 1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico 3.51 (D34) Ester ter-butílico del ácido (bencil-etil-amino)-(l ,1-dioxo- 1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-benzoico D18 445.2 3.82 (D35) . .
Descripción 36 Acido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D36) A una solución de ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co (D6) (280 mg, .25 mmol, 1 eq.) en una mezcla de solución acuosa de HCI 2N (2.5 mi) y MeOH (5 mi), a 0CC, se le agregó en porciones durante 20 minutos NaN3 (190 mg, 2.75 mmol, 2.2 eq.). Se le agregó H20 (5 mi) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 1 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt (20 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un producto crudo que se trituró con EtaO/MeOH para dar ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D36) (1 0 mg, 40%), como un sólido canela claro.
Descripción 37 Ester fer-butílico del ácido 3-hidrox¡-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡0-benzoico (D37) Se calentó a reflujo ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D36) (400 mg, 1.72 mmol, 1 eq.) en una mezcla de MeOH (20 mi) y H2S04 concentrado (4 gotas) durante 7 h. La solución se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D37) (300 mg, 74%) como un sólido pardo claro.
Descripción 37 (Procedimiento alternativo) Ester ter-butílico del ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilV benzoico (D37) Se disolvió éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (1.50 g, 6.4 mmol, 1 eq.) en una mezcla de solución acuosa de HCI 2N (25 mi) y MeOH (50 mi) a 0°C, y se trató en porciones con NaN3 (950 mg, 13.8 mmol, 2.2 eq.) durante 20 minutos. Se le agregó H20 (50 mi), y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 45 minutos; se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (300 mi). Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D37) (1.0 g, 67%) como un sólido canela.
Descripción 38 Ester metílico del ácido 3-(3-benciloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-iD-benzoico (D38) Una solución del éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-(2-oxopirrolidin-1-¡l)-benzoico (D37) (300 mg, 1.28 mmol, 1 eq.), 3-benciloxipropan-1-ol (0.28 mi, 1.79 mmol, 1.4 eq.) y trifenilfosfina (470 mg, 1.79 mmol, 1.4 eq.) en THF (10 mi), a temperatura ambiente, se trató gota a gota con DEAD (0.282 mi, 1.79 mmol, 1.4 eq.). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se concentró después al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/iso-hexano: 1/4 a 1/1), dio éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1 -il)-benzoico (D38).
Descripción 39 Se preparó el compuesto de la descripción 39 de forma análoga a la descripción 38, a partir del compuesto de la descripción 37, usando el alcohol adecuado indicado en el cuadro siguiente: Descripción Alcohol Ester metílico del ácido 3-(2-benciloxi-etox¡)-5-(2- pirrolidin-1-il)-benzoico (D39) Descripción 40 Acido 3-(2-benciIoxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzo¡co (D40) Se preparó el compuesto de la descripción 40 por saponificación del compuesto de la descripción 39, de acuerdo con procedimientos conocidos.
Descripción 41 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazol¡din-2-iQ-5-hidroxi-benzoico (D41 ) 1 -[3-Amino-5-(1 ,1 -dioxo-1 /6-¡sotiazolidin-2-il)-fenil]-propan-1 -ona (D16) (1.0 g, 3.7 mmol, 1 eq.) disuelta en una mezcla de solución acuosa de HCI 2N ( 5 mi) y MeOH (30 mi), se agitó a 0°C y se trató en porciones con nitrito de sodio (550 mg, 8.0 mmol, 2.2 eq.) durante 20 minutos. Se le agregó H2O (50 mi) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 45 minutos; se enfrió y se diluyó con Et20 (300 mi). Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1,1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroxi-benzoico crudo (D41) (800 mg, 80%) como un aceite pardo.
Descripción 41 (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-i0-5-hidroxi-benzoico (D41 ) Una mezcla de éster metílico del ácido 3-benciiox¡-5-(1 ,1-dioxo- 1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico (D54) (4.5 g, 12.5 mmol, 1 eq.), NH4COOH (7.7 g, 125 mmol, 10 eq.) y Pd al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1.0 g, 11 % p/p) en MeOH (150 mi) y H20 (10 mi), se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción fría se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. Se le agregó H20 (100 mi) al filtrado, que se extrajo después con AcOEt (150 mi). La solución orgánica se secó sobre gS04 y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó de Et20 para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroxi-benzoico (D41) (2.6 g, 77%), como un sólido blanco.
Descripción 42 Ester dimetílico del ácido 5-hidroxi-isoftálico (D42) El compuesto de la descripción 42 está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Company.
Descripción 43 Ester dimetílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D43) Se agregaron K2CO3 (31.6 g, 223 mmol, 2.23 eq.) y yodoetano (17.8 mi, 230 mmol, 2.3 eq.) a una solución de éster dimetílico del ácido 5-hidroxi-isoftálico (D42) (21 g, 100 mmol, 1 eq.) en acetona (500 mi), a temperatura ambiente. La solución resultante se puso a reflujo 16 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt, y la capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa de NaOH 2N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster dimetílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D43) (23 g, 96%) como un sólido blanco, t.r. = 3.13 min.
Descripción 44 Ester dimetílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D44) Se agregaron K2C03 (21 g, 153 mmol, 2 eq.) y bromuro de bencilo (11 mi, 92 mmol, 1.2 eq.) a una solución de éster dimetílico del ácido 5-hidroxi-isoftálico (D42) (16.1 g, 76.7 mmol, 1 eq.) en acetona (400 mi), a temperatura ambiente. La solución resultante se puso en reflujo 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H20 y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt, y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de NaOH 2N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster dimetílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D44) (24.2 g, 105%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 301.0, t.r. = 3.50 min.
Descripción 45 Ester monometílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D45) A una solución del éster dimetílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D43) (22 g, 92.4 mmol, 1 eq.) en MeOH (440 mi), se le agregó solución acuosa de NaOH 1 (87.8 mi, 87.8 mmol, 0.95 eq.), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mayor parte del MeOH se removió al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa de NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con AcOEt, se acidificó a pH 1 y se volvió a extraer con AcOEt. El segundo extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster monometílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D45) (17 g, 82%) como un sólido blanco. [M+H+NH3]+ 242.0, t.r. = 2.79 min.
Descripción 46 Ester monometílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D46) A una solución de éster dimetílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D44) (24 g, 80 mmol, 1 eq.) en MeOH (300 mi) se le agregó solución acuosa de NaOH 1 N (76 mi, 76 mmol, 0.95 eq.), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se agregó una segunda porción de solución acuosa de NaOH 1 N (15 mi, 15 mmol, 0.2 eq.), y la solución se agitó durante otras 6 h. La mayor parte del MeOH se removió al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa de NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con AcOEt, se acidificó a pH 1 y se volvió a extraer con AcOEt. El segundo extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O, para dar el éster monometílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D46) (15.5 g, 68%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 2.86.0, t.r. = 3.32 min.
Descripción 47 Ester metílico del ácido 3-benc¡lox¡carbonilamino-5-etox¡-benzoico (D47) Se agregaron NEt3 (14.2 mi, 102 mmol, 1.3 eq.) y difenilfosforil azida (22 mi, 102 mmol, 1.3 eq.) a una suspensión de éster monometílico del ácido 5-etoxi-isoftálico (D45) (17.6 g, 78.6 mmol, 1 eq.) en tolueno (250 mi), y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 h. Se agregó alcohol bencílico (12 mi, 18 mmol, 1.5 eq.), y la mezcla resultante se puso a reflujo 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (300 mi), y la solución resultante se lavó con solución acuosa de HCl 2N (100 mi), seguida de solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20, para dar el éster metílico del ácido 3-benciIoxicarbonilamino-5-etoxi-benzoico (D47) (15 g, 62%) como un sólido blanco. [M-H]" = 328.1, t.r. = 3.46 min.
Descripción 48 Ester metílico del ácido 3-benciloxi-5-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilaminoVbenzoico (D48) Se agregaron NEt3 (8.2 g, 81 mmol, 1.5 eq.) y difenilfosforil azida (22.3 g, 81 mmol, 1.5 eq.) a una suspensión de éster monometílico del ácido 5-benciloxi-isoftálico (D46) (15.5 g, 54.2 mmol, 1 eq.) en tolueno (120 mi), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 h. Se agregó 2-trimetilsililetanol (12.7 g, 108 mmol, 2 eq.), y la mezcla resultante se puso en reflujo 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (300 mi), y la solución resultante se lavó con solución acuosa de HCl 2N (100 mi), seguida de solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi); se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 e iso-hexano, para dar el éster metílico del ácido 3- benc¡lox¡-5-(2-tr¡metilsilan¡l-etox¡carbonilam¡no)-benzoico (D48) (8.5 g, 40%) como un sólido blanco.
Descripción 49 Ester metílico del ácido 3-amino-5-etoxi-benzoico (D49) Una mezcla de éster metílico del ácido 3-benciloxicarboniIamino-5-etoxi-benzoico (D47) (15 g, 45.5 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1.5 g, 5% p/p) y NH4COOH (15 g, 455 mmol, 10 eq.), H20 (50 mi) y MeOH (200 mi), se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del MeOH se removió al vacío, y el residuo se dividió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y AcOEt. La fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-amino-5-etoxi-benzoico (D49) (8.8 g, 99%) como un sólido verde claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 196.1 , t.r. = 2.49 min.
Descripción 50 Clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-5-benciloxi-benzoico (D50) Se trató éster metílico del ácido 3-benciloxi-5-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-benzoico (D48) (8.5 g, 21.2 mmol, 1 eq.) en THF (40 mi) con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (40 mi, 40 mmol, 1.9 eq.), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró después al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (200 mi) y se lavó con H20 (200 mi), se secó después sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en Et20/EtOAc y se trató con HCI 2N en Et20 para dar, después de filtración, clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-5-benciloxi-benzoico (D50) (5.0 g, 80%) como un sólido blanco.
Descripción 51 Ester metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etoxi-benzoico (D51) Se suspendió éster metílico del ácido 3-amino-5-etoxi-benzoico (D49) (4.0 g, 20.5 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (40 mi), y se trató a temperatura ambiente con NEt3 (2.32 g, 23 mmol, 1.1 eq.). La solución resultante se enfrió a 0°C, y se le agregó gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (3.1 g, 22 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 h, y después se dejó calentando a temperatura ambiente. La solución se lavó con solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butano¡Iam¡no)-5-etoxi-benzoico (D51 ) (7.0 g, 115%) como un aceite pardo.
Descripción 52 Ester metílico del ácido 3-benciloxi-5-(3-cloro-propan-1-sulfonilamino)-benzoico (D52) Una suspensión de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-5-benciloxi-benzoico (D50) (5.0 g, 17 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (100 mi) se trató gota a gota con DMAP (400 mg, 3.2 mmol) y piridina (3.5 g, 44 mmol, 2.6 eq.), seguido de cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (3.54 g, 20 mmol, 1.2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h y se concentró después al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (200 mi), y la solución resultante se lavó con solución acuosa de HCI 2N (100 mi) seguido de solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-benciloxi-5-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-benzoico (D52) (6.0 g, 97%) como un sólido rosa claro. [M+H]+ = 366.1 , t.r. = 2.34 min.
Descripción 53 Ester metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etoxi-benzoico (D53) Una suspensión de éster metílico del ácido 3-amino-5-etoxi-benzoico (D49) (4.0 g, 20.5 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (100 mi) se trató gota a gota con DMAP (400 mg, 3.2 mmol) y piridina (1.74 g, 22 mmol, 1.1 eq.) seguido de cloruro de 3-cloropropanosuIfonilo (3.89 g, 22 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h y se concentró después al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (200 mi), y la solución resultante se lavó con solución acuosa de HCI 2N (100 mi) seguido de solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi), se secó después sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etoxi-benzoico (D53) (6.7 g, 98%) como un sólido anaranjado claro.
Descripción 54 Ester metílico del ácido 3-benc¡loxí-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-in-benzoico (D54) Una solución de éster metílico del ácido 3-benciloxi-5-(3-cloro-propano-1-sulfon¡lamino)-benzoico (D52) (6.0 g, 17 mmol, 1 eq.) en EtOH (80 mi), se trató con NEt3 (3.4 g, 34 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se puso a reflujo 8 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-benc¡loxi-5-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico (D54) (4.5 g, 74%) como un sólido rosa claro.
Descripción 55 Ester d imetílico del ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftálico (D55) A una solución de éster dimetílico del ácido 5-hidroxi-isoftálico (D42) (21 g, 100 mmol, 1 eq.) en DMF (300 mi) a temperatura ambiente, se le agregó DABCO (14.6 g, 130 mmol, 1.3 eq.) seguido de cloruro de dimetiltiocarbamoilo (14.8 g, 120 mmol, 1.2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a 60°C durante 2 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H20, y la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La solución orgánica combinada se lavó secuencialmente con solución de ácido cítrico acuoso al 5%, solución acuosa de NaOH 2N y salmuera, se secó después sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster dimetílico del ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftálico (D55) (23.5 g, 79%) como un aceite amarillo claro. [M+H]+ = 298.0, t.r. = 3.06 min.
Descripción 56 Ester dimetílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D56) Se agitó éster dimetílico del ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftálico (D55) (15.5 g, 52.2 mmol, 1 eq.) a 200°C durante 24 h bajo nitrógeno, y se enfrió después a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 , después 3/1 ), dio éster dimetílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D56) (7.0 g, 45%), y se recuperó éster dimetílico del ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftáIico (D55) (2.77 g, 18%), ambos como sólidos blancos. [ +H]+ = 298.0, t.r. = 2.92 min.
Descripción 57 Ester monometílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico ÍD57) A una solución de éster dimetílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D56) (6 g, 20.2 mmol, 1 eq.) en THF (100 mi) a temperatura ambiente, se le agregó solución acuosa de NaOH 2N (9.6 mi, 19.2 mmol, 0.95 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 11 h, y se dividió después entre AcOEt y H20. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Después de acidificación a pH 1, la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La solución orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró después al vacío, para dar el éster monometílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D57) (4.54 g, 79%) como un sólido blanco.
Descripción 58 Ester metílico del ácido fer-butoxicarbonilamino-dimetilcarbamoil-sulfanil-benzoico (D58) A una solución de éster monometílico del ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico crudo (D57) (4.56 g, 16.1 mmol, 1 eq.) en tolueno (100 mi), se le agregó trietilamina (6.7 mi, 48 mmol, 3 eq.) y difenilfosforilazida (5.2 mi, 24 mmol, 1.5 eq.). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 3 h, y después se le agregó íer-butanol (4.6 mi, 48 mmol, 3 eq.). La solución se agitó a 80°C durante otras 16 h, y se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en AcOEt, y la solución resultante se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaOH 2N, solución acuosa de HCI 2N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 6/4), dio éster metílico del ácido íer-butoxicarbonilamino-dimetilcarbamoilsulfanil-benzoico (D58) (2.24 g, 40%) como un sólido blanco.
Descripción 59 Acido 3-fer-butoxicarbonilamino-5-mercapto-benzoico (D59) A una solución de éster metílico del ácido ter-butoxicarbonilamino-dimetilcarbamoilsulfanil-benzoico (D58) (2.24 g, 6.3 mmol, 1 eq.) en MeOH (30 ml) y H20 (23 ml), se le agregó solución acuosa de NaOH 2N (7 ml, 14 mmol, 2.2 eq.). La mezcla resultante se puso a reflujo 3 h, y se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa de NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo dos veces con AcOEt. Las soluciones orgánicas combinadas se secó sobre MgSO4 y se concentró después al vacío, para dar ácido 3-íer-butoxicarbon¡lamino-5-mercapto-benzoico (D59) (1.54 g, 90%) como un sólido blanco.
Descripción 60 Ester metílico del ácido 3-fer-butox¡carbonilam¡no-5-met¡lsulfanil-benzoico (D60) A una solución de ácido 3-fer-butoxicarbonilamino-5-mercapto-benzoico (D59) (0.68 g, 2.52 mmol, 1 eq.) en acetona (15 ml), se le agregó K2CO3 (3.5 g, 25.3 mmol, 10 eq.) y yodometano (473 pl, 7.59 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H2O.
La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se seco sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 85/15), dio éster metílico del ácido 3-ter-butoxicarbonllamino-5-metilsulfanil-benzo¡co (D60) (0.47 g, 63%) como un sólido blanco. [M-H]' = 296.1, t.r. = 3.51 min.
Descripción 61 Ester etílico del ácido 3-ter-butox¡carbonilamino-5-etilsulfan¡l-benzoico (D61) El compuesto de la descripción 61 se obtuvo a partir de 0.68 g (2.53 mmol) de éster metílico del ácido 3-íe/--butoxicarbon¡Iamino-5-metllsulfanll-benzoico (D59) y yodoetano, usando el procedimiento de la descripción 60, que dio el compuesto del título (D61 ) (0.58 g, 71%) como un sólido blanco. [M-H]" = 324.2, t.r.=3.79 min.
Descripción 62 Clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzoico (D62) Se disolvió éster metílico del ácido 3-fer-butoxicarbonilamino-5-metilsulfanil-benzoico (D60) (0.54 g, 1.82 mmol, 1 eq.) en dioxano (2 mi), y se le agregó HCI 4M en dioxano (16 mmol, 4 mi, 8.8 eq.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, dejando que la sal clorhidrato de la amina se precipitara. Este precipitado se filtró, se lavó con Et^O y se secó, dando clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzoico (D62) (0.224 g, 52%). [ +H]+ = 198.1 , t.r. = 2.68 min.
Descripción 63 Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzoico (D63) El compuesto de la descripción 63 se preparó a partir de 0.57 g (1.75 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 3-íer-butoxicarbonilamino-5-etilsulfanil-benzoico (D61 ), de forma análoga a la descripción 62, que dio 0.335 g (73%) de clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzoico (D63) como un sólido blanco. [M+H]+ = 226.1 , t.r. = 3.13 min.
Descripción 64 Ester metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzoico (D64) A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino- 5-metilsulfanil-benzoico (D62) (0.13 g, 0.556 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 seco (2 mi) a 0°C, se le agregó NEt3 (193 mi, 1.39 mmol, 2.5 eq.) y después cloruro de 4-clorobutirilo (69 mi, 0.612 mmol, 1.1 eq.), gota a gota, durante 2 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se diluyó después con AcOEt, se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCI 2N, solución acuosa saturada de NaHCC>3 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzoico (D64) (173 mg, 103%) como cristales amarillos claros. [M+Hf = 302.0, t.r. = 3.20 min.
Descripción 65 Ester etílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etilsulfanil-benzoico (D65) El compuesto de la descripción 65 se preparó a partir de 140 mg (0.535 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzoico (D63), de forma análoga a la descripción 64, lo cual dio 182 mg (103%) de éster etílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etilsuIfaniI-benzoico (D65), como cristales amarillos claros. [M+H]+ = 330.0, t.r. = 3.51 min.
Descripción 66 Ester metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1 -sulfonilamino)-5-metilsulfanil-benzoico (D66) A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino- 5-metilsulfanil-benzoico (D62) (130 mg, 0.556 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (2 mi), se le agregó gota a gota piridina (142 mi, 1.75 mmol, 3 eq.), DMAP (6.8 mg, 0.056 mmol, 0.1 eq.) y después cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (71 µ?, 0.584 mmol, 1.05 eq.) durante 2 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con AcOEt, se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCI 2N, solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar clorhidrato de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1 -sulfon¡Iamino)-5-metilsulfanil-benzoico (D66) ( 96 mg, 104%) como cristales pardos claros. [M-H]- = 336.0, t.r. = 3.20 min.
Descripción 67 Ester etílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etilsulfanil-benzoico (D67) El compuesto de la descripción 67 se preparó a partir de 140 mg (0.6 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzoico (D63), de forma análoga a la descripción 66, lo cual dio 200 mg (102%) de éster etílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etilsulfanil-benzoico crudo (D67), como cristales pardos claros. [M-H]* = 364.0, t.r. = 3.49 min.
Descripción 68 Ester fer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-(E/ZV propenil-benzoico (D68) A una solución de éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoico (D10) (500 mg, 1.4 mmol, 1 eq.) en DME (14 mi) y H20 (4 mi), se le agregó tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (81 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq.), y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se agregaron complejo de 2,4,6-triprofenilciclotriboroxano-piridina (394 mg, 1.4 mmol, 1 eq.) y K2C03 (193 mg, 1.4 mmol, 1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 ), dio éster fer-butílico del ácido 3-(2-oxo-p¡peridin-1-il)-5-(E/Z)-propenil-benzoico (D68) (480 mg, 100%) de aducto como un aceite amarillo claro. [M+H]+ = 316.2, t.r. = 3.41 min.
Descripciones 69-72 Los compuestos de las descripciones 69-72 se prepararon de forma análoga a la descripción 68, a partir del bromuro de arilo adecuado indicado en el cuadro siguiente, usando el complejo de 2,4,6-trialquenilciclotriboroxano-piridina adecuado, como es descrito por F. Kerins y D. F. O'Shea en J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971 : Descripción 73 Ester metílico del ácido 3-ciclopent-2-eníl-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-i0-benzoico; éster metílico del ácido 3-ciclopent-3-enil-5-(2-oxo-pirrol¡d¡n-1-¡0-benzoico; y éster metílico del ácido 3-ciclopent-1-en¡l-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡0-benzoico (D73) A una solución de éster metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9a) (686 mg, 2.3 mmol, 1 eq.) en DMF (3 mi), se le agregó ciclopenteno (409 µ?, 4.6 mmol, 2 eq.), acetato de paladio(ll) (26 mg, 0.12 mmol, 0.05 eq.), tri(o-tolil)fosfina (71 mg, 0.23 mmol, 0.1 eq.) y trietilamina (969 µ?, 7 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 125°C durante 16 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se dividió entre H2O y Et20. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar una mezcla de éster metílico del ácido 3-ciclopent-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico, éster metílico del ácido 3-ciclopent-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co y éster metílico del ácido 3-ciclopent-1-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D73) (562 mg, 85%) como un aceite pardo.
Descripción 74 Ester metílico del ácido 3-ciclohex-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-i0-benzoico; éster metílico del ácido 3-c¡clohex-3-enil-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-i0-benzoico; y éster metílico del ácido 3-ciclohex-1-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D74) Los compuestos de la descripción 74 se prepararon de forma análoga a la descripción 73, a partir de 686 mg (mmol) de éster metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9a) y ciclohexeno, lo cual dio 207 mg (30%) de éster metílico del ácido 3-cicIohex-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzolco, éster metílico del ácido 3-ciclohex-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico y éster metílico del ácido 3-ciclohex-1-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D74), después de purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/EtOAc: 5/1).
Descripción 75 Ester fer-butílico del ácido S-d ^l-dioxo-lAisotiazolidin^-in-S-O-hidroxi-3-metil-but-1 -iniO-benzoico (D75) A una solución de éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico (D17) (376 mg, 1 mmol, 1 eq.) en DME (5 mi) y H20 (5 mi), se le agregó K2C03 (345 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq.), Cul (8 mg, 0.04 mmol, 0.04 eq.), trifenilfosfina (21 mg, 0.08 mmol, 0.08 eq.) y paladio al 10% sobre carbón (21 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq.), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 2-metil-3-butin-2-ol (254 µ?, 2.5 mmol, 2.5 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 h y se enfrió después a temperatura ambiente. El catalizador se removió mediante filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCI 2N, solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 2/1 ), dio éster fer-butílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-benzoico (D75) (142 mg, 37%) como un aceite incoloro, que se solidificó en reposo.
Descripción 76 Ester fer-butilico del ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-1-iniQ-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzoico (D76) Se preparó el compuesto de la descripción 76 usando un procedimiento análogo al descrito para la descripción 75, a partir de 390 mg de éster fer-butílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzoico (D9b), lo cual dio 300 mg (76%) de éster fer-butílico del ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D76) como una espuma blanca.
Descripción 77 Ester monometílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D77) El compuesto de la descripción 77 está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Company.
Descripción 78 Ester 3-metílico - éster 1 -fer-butílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D78) Una mezcla de éster monometílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D77) (5.0 g, 22.2 mmol, 1 eq.), fer-BuOH (8.2 g, 111 mmol, 5 eq.), clorhidrato de EDAC (4.8 g, 25 mmol, 1.1 eq.) y DMAP (205 mg, 1.68 mmol, 0.07 eq.) disueltos en CH2CI2 (50 mi), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó después con CH2CI2 (50 mi), se lavó con solución acuosa de HCI 2N (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster 3-metílico - éster 1-ter-butílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D78) (5.3 g, 85%) como un aceite amarillo claro.
Descripción 79 Ester 3-metílico - éster 1-fer-butílico del ácido 5-amino-isoftálico ÍD79) Una mezcla de éster 3-metílico - éster 1-fer-butílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D78) (5.3 g, 19 mmol, 1 eq.), NH4COOH (11.9 g, 190 mmol, 0 eq.) y paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 0.75 g, 7% p/p) en EtOH (50 mi) y H2O (25 mi), se calentó a 50°C durante 30 minutos. Se le agregó MeOH (20 mi), y la solución resultante se calentó a 50°C durante otra hora, se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi), y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (150 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano, para dar el éster 3-metílico - ésfer-1-fer-butílico del ácido 5-amino-isoftálico (D79) (3.4 g, 71 %) como un sólido blanco.
Descripción 80 Ester 3-metflico - éster 1 -fer-butílico del ácido 5-(4-cloro-butanoilam¡no)-isoftálico (D80) Una suspensión de éster 3-metílico - éster 1 -fer-butílico del ácido 5-amino-¡softálico (D79) (3.4 g, 13.5 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (25 mi), se trató con NEt3 (2.32 g, 23 mmol, 1.1 eq.) y se enfrió a 0°C. Se le agregó gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (1.6 g, 15.7 mmol, 1.1 eq.), y la solución resultante se agitó a 0°C durante 3 h y se dejó después calentando a temperatura ambiente y se lavó con solución acuosa de HCl 2N, se secó sobre MgSC y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano y Et20, para dar el éster 3-metílico - éster 1 -¡fer-butílico del ácido 5-(4-cloro-butanoilamino)-isoftálico (D80) (4.5 g, 94%) como un sólido blanco.
Descripción 81 Ester 3-metílico - éster 1 -fer-butílico del ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfonNamino)-isoftálico (D8 ) A una solución de éster 3-metílico - éster 1 -fer-butílico del ácido 5-amino-isoftálico (D79) (5.0 g, 20 mmol, 1 eq.), DMAP (0.3 g, 2.46 mmol, 0.12 eq.) y piridina (1.64 g, 20 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (80 mi), se le agregó gota a gota cloruro de 3-cloropropanosulfoniIo (2.4 mi, 20 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h y se diluyó después con AcOEt ( 50 mi). La fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCI 2N y solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster 3-metílico - éster 1-íer-butílico del ácido 5-(3-cloro-propan-1-sulfonilamino)-isoftálico (D81 ) (7.8 g, 99%) como un sólido anaranjado claro.
Descripción 82 Ester 3-metílico - éster 1 -ter-butílico del ácido 5-(1.1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-isoftál¡co (D82) Una mezcla de éster 3-metílico - éster 1-íer-butílico del ácido 5-(3-cloro-propan-1-sulfonilamino)-isoftál¡co (D81 ) (7.8 g, 20 mmol, 1 eq.) y NEt3 (4.0 g, 40 mmol, 2 eq.) en EtOH (100 mi) se puso a reflujo 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt, y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCI 2N y solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster 3-metílico - éster 1-íer-butílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico (D82) (4.4 g, 62%) como un sólido blanco.
Descripción 83 Ester monometílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-isoftálico (D83) Una suspensión de éster 3-metílico - éster 1-fer-butílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolid¡n-2-¡l)-¡softálico (D82) (4.4 g, 12.4 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 mi) se trató con TFA (10 mi), y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se le agregó tolueno (10 mi), y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20, para dar el éster monometílico del ácido 5-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-isoftál'ico (D83) (3.6 g, 97%) como un sólido blanco.
Descripción 84 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-¡l)-5-hidroximetil-benzoico (D84) Una solución de éster monometílico del ácido 5-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico (D83) (500 mg, 1.67 mmol, 1 eq.) en THF (30 mi) se trató con BH3-Me2S (solución 2M en THF, 1.0 mi, 2 mmol, 1.2 eq.), y la mezcla se puso a reflujo 30 minutos y se enfrió después a temperatura ambiente. Se le agregó gota a gota MeOH (5 mi), y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (100 mi), y la solución resultante se lavó con solución acuosa de HCI 2N (100 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzo¡co (D84) (450 mg, 95%) como un aceite incoloro claro.
Descripción 85 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-iD-5-metanosulfoniloximetil-benzoico (D85) Una solución de ácido 3-(1,1-dioxo-1/6isotiazolindin-2-il)-5-etoximetil-benzoico (D84) (400 mg, 1.4 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (20 ml) se trató con NEt3 (303 mg, 3.0 mmol, 2.1 eq.) y anhídrido metanosulfónico (261 mg, 1.5 mmol, 1.1 eq.), y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se lavó después con solución acuosa de HCI 2N (30 ml) y solución acuosa saturada de NaHC03 (30 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró en Et20, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanosulfoniloximetil-benzoico (D85) (390 mg, 77%) como un sólido blanco.
Descripción 86 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-in-5-formil-benzoico (D86) Una solución de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-l/5-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzoico (D84) (500 mg, 1.8 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (20 mi) se trató con Mn02 (763 mg, 8.8 mmol, 4.9 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se le agregó una segunda porción de Mn02 (500 mg, 5.8 mmol, 3.2 eq.), y la mezcla se agitó durante 3 h cuando se agregó una tercera porción de n02 (300 mg, 3.5 mmol, 1.9 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h y se filtró después a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzoico (D86) (450 mg, 88%) como un sólido ceroso amarillo.
Descripción 87 Ester metílico del ácido 5-nitro-N.N-dipropil-isoftalámico (D87) Una suspensión de éster monometílico del ácido 5-nitro-isoftálico (D77) (1.0 g, 4.44 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (40 mi) se trató con (COCI)2 (655 mg, 5.2 mmol, 1.2 eq.), seguido de unas cuantas gotas de DMS. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se le agregó dipropilamina (1.65 g, 15 mmol, 3.4 eq.), y la solución resultante se agitó durante otros 30 minutos. La solución se lavó después con solución acuosa de HCI 2N (50 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 5-nitro-N,N-dipropil-isoftalámico (D87) (1.5 g, 110%) como un aceite amarillo claro.
Descripción 88 Ester metílico del ácido 5-amíno-N,N-diprop¡l-isoftalám¡co (D88) Una mezcla de éster metílico del ácido 5-nitro-N,N-dipropiI-isoftalámico (D87) (1.5 g, 4.9 mmol, 1 eq.), NH4COOH (3.0 g, 49 mmol, 10 eq.), Pd al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 250 mg, 0.082 equivalentes p/p), EtOH (20 mi) y H20 (10 mi), se calentó a 50°C durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (200 mi), y la solución resultante se lavó con solución de NaHC03 saturado (100 mi), se secó sobre MgSC y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalámico (D88) (1.2 g, 88%) como un sólido ceroso blanco.
Descripción 89 Ester metílico del ácido 5-(4-cloro-butano¡lamino)-N,N-dipropil-isoftalámico (D89) Una solución de éster metílico del ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalámico (D88) (1.2 g, 4.3 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 mi), se trató con NEt3 (525 mg, 5.2 mmol, 1.2 eq.). La solución se enfrió a 0°C, y se le agregó gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (733 mg, 5.0 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se dejó después calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se lavó con solución acuosa de HCI 2N (20 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 5-(4-cloro-butanoilamino)-N,N-dipropil-isoftalámico (D89) (1.7 g, 104%) como un aceite incoloro.
Descripción 90 Ester metílico del ácido 5-(5-cloro-pentanoilamino)-N,N-d¡propil-isoftalámico (D90) El compuesto de la descripción 90 se preparó de forma análoga a la descripción 89, a partir de éster metílico del ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalámico (D88) y cloruro de 5-clorovalerilo.
Descripción 91 Ester metílico del ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfon¡lamino)-N,N-dipropil-isoftalámico (D91) Una solución de éster metílico del ácido 5-amino-N,N-dipropil- ¡softalámico (D88) (1.4 g, 5.0 mmol, 1 eq.), DMAP (100 mg) y piridina (392 mg, 5.0 mmol, 1.1 eq.) en CH2CI2 (20 mi), se trató gota a gota con cloruro de 3-cloropropan-1-sulfonilo (946 mg, 5.3 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, y se diluyó después con AcOEt (100 mi). La solución resultante se lavó con solución acuosa de HCI 2N (50 mi) seguido de solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20, para dar el éster metílico del ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfonilam¡no)-N,N-dipropil-isoftalámico (D91) (1.8 g, 86%) como un sólido rosa.
Descripción 92 Ester metílico del ácido 5-(4-cloro-butano-1-sulfonilamino)-N,N-dipropil-isoftalámico (D92) El compuesto de la descripción 92 se preparó de forma análoga a la descripción 91 , a partir de éster metílico del ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalámico (D88) y cloruro de 4-cloro-butano-1-sulfonilo.
Descripción 93 Ester metílico del ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-((S>2-hidroxi-1-fenil-etilaminol-hexanoico (D93) El compuesto de la descripción 93 se obtuvo de acuerdo con Alker, D.; Hamblett, G.; Harwood, L. .; Robertson, S. M.; David, J.; Williams, C. E. Tetrahedron, 54 (22), 1998,6089-6098.
Descripción 94 Ester metílico del ácido (2S,3R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-hexanoico (D94) Ester metílico del ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-hexanoico (D93) (2.88 g, 10.25 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 2 g, 35% p/p), HCOOH (5 mi, en exceso) en MeOH (50 mi), se agitaron a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró después al vacío. El residuo se disolvió en dioxano/agua (1/1 , 50 mi), y después se agregaron NaHC03 (10 g, en exceso) y dicarbonato de d¡-ter-butilo (3.37 g, 15 mmoi, 1.5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró después al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de HCl 2N y solución acuosa saturada de NaHCOs, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (ChbC / eOH: 99/1), dio éster metílico del ácido (2S,3R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-hexanoico (D94) (1.88 g, 70%) como una goma incolora.
Descripción 95 Acido (,S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butírico (D95) El compuesto de la descripción 95 está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Company.
Descripción 96 Ester ter-butílico del ácido ((S)-1-isobutilcarbamoil-3-metilsulfanil-propilVcarbámico (D96) Acido (S)-2-fer-butoxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butír¡co (D95) (2.0 g, 8.0 mmol, 1 eq.), clorhidrato de EDAC (1.84 g, 9.6 mmol, 1.2 eq.), HOBT (1.47 g, 9.6 mmol, 1.2 eq.), 4-etilmorfolina (1.76 g, 16 mmol, 2 eq.) e iso-butilamina (952 mi, 9.6 mmol, 1.2 eq.) en CH2CI2 (10 mi), se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCI 2N, solución acuosa saturada de NaHCC>3 y salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar el éster ter-butílico del ácido ((S)-1- isobut¡lcarbamoil-3-metilsulfanil-propil)-carbámico (D96) (2.38 g, 98%) como un aceite incoloro.
Descripción 97 Ester etílico del ácido f3-metoxi-feni0-acético ÍD971 El compuesto de la descripción 97 está disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Company.
Descripción 98 Ester etílico del ácido 2-(3-metoxi-fen¡Q-2-metil-prop¡ón¡co (D98) A una solución de éster etílico del ácido (3-metoxi-fenil)-acético (D97) (19.72 g, 0.101 m, 1 eq.) en THF (200 mi), se le agregó NaH (8.8 g, 0.222 moles, 2.2 eq.) y después yodometano (26 mi, 0.4 moles, 4 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se dividió después entre AcOEt y una solución acuosa de NaHC03 saturado. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar el éster etílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D98) (20.85 g, 98%) como un aceite anaranjado.
Descripción 99 Acido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D99 A una solución de éster etílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D98) (20.95 g, 94 mmol, 1 eq.) en EtOH (200 ml), se le agregó solución acuosa de NaOH 2N (90 ml, 180 mmol, 1.9 eq ), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 h, y se enfrió después a temperatura ambiente. La mayor parte del EtOH se removió al vacío, y el residuo se extrajo con AcOEt y se acidificó después a pH 1. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt, y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D99) ( 5 g, 82%) como un aceite amarillo.
Descripción 100 Ester bencílico de ácido [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-et¡n-carbámico (D100) A una solución de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propión¡co (D99) (1 g, 5.15 mmol, 1 eq.) en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente, se le agregó NEt3 (1.07 ml, 7.72 mmol, 1.5 eq.) y después difenilfosforilazida (2.2 ml, 10.3 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se calentó después a 80°C durante 2 h, se le agregó después alcohol bencílico (1.61 ml, 15.45 mmol, 3 eq.) y la solución se calentó durante otras 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y una solución acuosa de aHC03 saturado. Las dos capas se separaron, la fase acuosa se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9/1), dio éster bencílico de ácido [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-carbámico (D100) (1 g, 65%) como una goma amarilla.
Descripción 101 Ester fer-butílico del ácido ((SVíSVI-oxiranil^-fenil-etiQ-carbámico (D101) El compuesto de la descripción 101 está disponible comercialmente de Chirex (ref. 18 9W94, lote #9924382).
Descripción 102 Ester fer-butílico del ácido ((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidrox¡-propiQ-carbámico (D 02) A una solución de éster fer-butílico del ácido ((S)-(S)-1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico (D101) (25 g, 95.1 mmol, 1 eq.)) en MeOH (350 mi), se le agregó amoníaco acuoso (32% p/p, 180 mi, 3.2 moles, 3.3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró después al vacío, para dar el éster fer-butílico del ácido ((1S,2R)-3-amino-1- bencil-2-h¡drox¡-propil)-carbámico (D102) (25.2 g, 95%) como un sólido blanco.
Descripción 103 Ester bencílico de ácido ((2R,3S)-3-fer-butoxicarbon¡lam¡no-2-hidroxi-4-feníl-butin-carbámico (D103) Una solución de éster fer-butílico del ácido ((1 S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxi-propil)-carbámico (D102) (25.6 g, 91.4 mmol, 1 eq.) en DMF (250 mi) a 0°C se trató con NEt3 (15 mi, 108 mmol, 1.2 eq.), y después se le agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (14 mi, 98 mmol, 1.1 eq.) en DMF (50 mi). La solución resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 h, y se concentró después al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado resultante se diluyó con H20 y se filtró, para dar el éster bencílico de ácido ((2R,3S)-3-fer-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbámico (D103) (3 .5 g, 83%) como un sólido blanco.
Descripción 104 Ester bencílico de ácido ((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbámico (D104) Una solución de éster bencílico de ácido ((2R,3S)-3-íer-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fen¡l-butil)-carbámico (D103) (31.5 g, 76.1 mmol, 1 eq.) en THF (300 mi), se trató con solución de HCI 4N en dioxano (40 mi, 160 mmol, 2.1 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró después al vacío. El residuo se trituró con EtaO/iso-hexano, para dar clorhidrato de éster bencílico de ácido ((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbámico (D104) (22.1 g, 83%) como un sólido blanco.
Descripción 105 Ester bencílico de ácido f(2R.3SV2-h¡droxi-3-(1-r3-(2-oxo-pirrolidin-1 -¡n-5-pentiloxi-fenill-metanoil)-amino)-4-fenil-butiH-carbámico (D105) A una suspensión de ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzoico (A13) (530 mg, 1.82 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (20 mi), se le agregó HOBT (300 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq.) y clorhidrato de EDAC (420 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq.). Después de agitación durante 5 minutos, se le agregó clorhidrato de ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzoico (D104) (570 mg, 1.82 mmol, 1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
La mezcla de reacción se diluyó después con CH2CI2 (20 mi), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC>3, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster bencílico de ácido [(2R,3S)-2-hidroxi-3-({1-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-5-pentiloxi-fen¡l]-metanoil}-amino)-4-fenil-but¡l]-carbámico (D105) (510 mg, 48%) como un sólido blanco.
Descripción 106 Ester bencílico de ácido f(2R.3S)-3-((1-r3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenin-metanoil)-amino)-2-hidroxi-4-fenil-but¡l1-carbámico (D106) El compuesto de la descripción 106 se preparó de forma análoga a la descripción 105, a partir de clorhidrato de ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzoico (D104) y ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A31).
Descripción 107 Ester bencílico de ácido f^R.SS S-fd-rS-isopro ilamino-S^-oxo-p¡rrolid¡n-1-in-fenin-metanoil|-amino)-2-h¡droxi-4-fen¡l-butill-carbámico (D107) El compuesto de la descripción 107 se preparó de forma análoga a la descripción 105, a partir de clorhidrato de ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-isopropilamino-benzoico (A44) y éster bencílico de ácido ((2R,3S)-3-amino-2- hidroxi-4-fenil-but¡l)-carbámico (D104).
Descripciones 108-119 Se prepararon los siguientes compuestos (D108-D119) a partir del compuesto de la descripción 104, de forma análoga al procedimiento de la descripción 105, usando el ácido adecuado.
Descripción Acido [(2R,3S)-3-({[3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)fenil]carbonil}amlno)-2-hidroxi-4-fenilbutilcarbamato A73 de fenilmetilo (D108) [(2R,3S)-3-({[3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)-2-fluorofenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4- A119 fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D109) [(2R,3S)-3-({[3-CicIopentii-5-(2-oxo-1- pirroIid¡nil)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato A107 de fenilmetilo (D110) [(2R,3S)-2-Hidroxi-3-({[3-[(1 -metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1 - pirrol¡dinil)fenil]carbonil}amino)-4-fenilbut¡l]carbamato de A12 fenilmetilo (D 1) {(2R,3S)-3-[({3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-[(1- metiletil)oxi]fenil}carbonil)amino]-2-hidrox¡-4- A168 fenilbutil}carbamato de fenilmetilo (D112) [(2R,3S)-3-({[3-Ciclopentil-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2- tiazin-2-il)fenil]carbonil}amino)-2-h'idroxi-4-fenilbutilcarbamato A126 de fenilmetilo (D113) [(2R,3S)-3-({[3-(Etiloxi)-5-(2-oxo-1- pirrol¡dinil)fenil]carbonil}am¡no)-2-hidroxi-4-fenilbutilcarbamato A11 de fenilmetilo (D114) [(2R,3S)-3-({[3-(1 ,1-Dioxido-2-isotiazolindinil)-5- (etiloxi)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de A18 fenilmetilo (D115) {(2R,3S)-3-[({3-(1 ,1 -Dioxido-2-isotiazolidin¡l)-5-[(1 - met¡letil)oxi]fenil}carbonil)am¡no]-2-hidroxi-4- A19 fenilbutil}carbamato de fenilmetilo (D116) [(2R,3S)-3-({[3-Ciclopentil-5-(1 ,1-dioxido-2- isotiazoIidinil)fenil]carbonil}am¡no)-2-hidrox¡-4- A169 fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D117) [(2R,3S)-3-({[3-(1,1-Dioxido-2-isotiazolidinil)-5- etilamino)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato A70 de fenilmetilo (D118) [(2R,3S)-3-({[3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-N)-5- (etilox¡)fenil]carbon¡l}am¡no)-2-hidroxi-4-fenilbut¡l]carbamato de A170 fenilmetilo (D 19) Descripciones 120-131 Se prepararon los siguientes compuestos (D120-D131), de forma análoga al procedimiento descrito para el ejemplo 182, usando el precursor adecuado: Descripción Precursor N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(feniImetiI)propil]-3-(1 ,1- dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida D108 (D120) N-fíIS^RJ-S-Amino^-hidroxi-l-ífenilmeti propi -S-íl .l- dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2- D109 fluorobenzamida (D121 ) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil- D110 5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida (D122) N-[(1 S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1- D111 metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil benzamida (D123) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1- dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida D112 (D124) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil- D113 5-( ,1-dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-i!)benzamida (DI 25) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)prop¡l]-3-(etiloxi)-5- D114 (2-OXO-1 -pirrolidinil)benzamida (D126) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1- D115 dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiIoxi)benzamida (D127) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetii)propil]-3-(1 ,1- D116 d ioxido-2-isotiazoiid i n il )-5-[( 1 -metiletil)oxi]benzamida (D128) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]-3-cicIopentil- D117 5-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzamida (D129) N-[(1S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1- D118 dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida (D130) N-[(1 S,2R)-3-Amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1- D119 dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida (D131) Descripción 132 3-Nitro-5-r(1 E/Z)-1-propen-1-¡nbenzoato de metilo (D132) Se preparó 3-nitro-5-[(1 E/Z)-1-propen-1 -il]benzoato de metilo (D132) a partir de 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (D1 1), de forma análoga a la descripción 68 (D68). Sin ion molecular, t.r. = 3.42 min.
Descripción 33 3-Amino-5-propilbenzoato de metilo (D 33) Se preparó 3-amino-5-propilbenzoato de metilo (D133) a partir de 3-nitro-5-[( E/Z)-1-propen-1 -¡[¡benzoato de metilo (D132), de forma análoga a la que se describe para el éster 116 (B116).
Descripción 134 3-r(3-Buten-1-ilsulfonil)aminol-5-propilbenzoato de metilo (D134) A una solución de 3-amino-5-propilbenzoato de metilo (D133) (2.49 g, 12.9 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (25 ml), se agregaron piridina (1.13 ml, 14 mmol, 1.1 eq.), cloruro de 2-propen-1-sulfonilo (2 g, 12.9 mmol, 1 eq.) y DMAP (350 mg, 2.9 mmol, 0.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La solución se diluyó con AcOEt, y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt 4:1), dio 3-[(3-buten-1-ilsulfonil)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D134) (1.3 g, 32%) como un aceite incoloro. [M-H]" = 310.0, t.r. = 3.39 min.
Descripción 135 3-IY3-Buten-1 -ilsulfonil)(2-propen-1 -il)amino1-5-propilbenzoato de metilo (D135) A una solución de 3-[(3-buten-1-ilsuIfon¡l)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D134) (1.3 g, 4.2 mmol, 1 eq.), 2-propen-1-ol (280 µ?, 4.2 mmol, 1 eq.) y trifenilfosfina (1.28 g, 4.9 mmol, 1.15 eq.) en tolueno (20 ml), a temperatura ambiente, se le agregó lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (964 ml, 4.9 mmol, 1.15 eq.). La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, y se concentró después al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (¡so-hexano/AcOEt: 4:1 ), dio 3-[(3-buten-1-ilsulfonil)(2-propen-1 -il)am¡no]-5-propilbenzoato de metilo (D135) (1.1 g, 75%) como un aceite amarillo. [M+H]+ = 352.1 , t.r. = 3.63 min.
Descripción 136 Acido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoico (D136) Una solución acuosa de HN03 al 70% (80 mi) se agregó gota a gota a H2SO4 (160 mi). La temperatura se mantuvo abajo de 10°C usando un baño de hielo. Se le agregó en porciones ácido 2-fluorobenzoico (14 g, 0.1 moles, 1 eq.) durante 5 minutos, y después la suspensión incolora se calentó lentamente a 90°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, y después a 100°C durante 3 h. La solución se enfrió entonces a temperatura ambiente y se vació cuidadosamente en hielo (1 I) diluido con H20 (1.5 I). La fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt, y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar ácido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoico (D136) (13.6 g, 59%), como un sólido amarillo claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Sin ion molecular, t.r. = 2.06 min.
Descripción 137 2-Fluoro-3,5-d¡nitrobenzoato de metilo (D137) Se preparó 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D137) de forma análoga a la descripción 25 (D25), a partir de ácido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoico (D136).
Descripción 138 3-Amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) A una solución de 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D137) (24.4 g, 0.1 moles, 1 eq.) en AcOH (1 I), se le agregó hierro (27.5 g, 0.5 moles, 5 eq.), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. La temperatura se mantuvo abajo de 35°C con un poco de enfriamiento usando un baño de hielo durante ese período. Se agregó tolueno (200 mi), y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite. La solución restante se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las dos capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar 3-am¡no-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) (17 g, 79%), como un sólido amarillo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M-H]~ = 212.9, t.r. = 2.68 min.
Descripción 139 3-í(4-Clorobutanoi0am¡no1-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D139) A una solución de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) (12 g, 56 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (150 ml) a temperatura ambiente, se le agregó NEÍ3 (11.7 ml, 84 mmol, 1.5 eq.) y cloruro de 4-clorobutanoilo (6.9 ml, 61.6 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 2 h, se lavó después con una solución acuosa de HCI 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt:4/1), dio 3-[(4-clorobutanoil)amino]-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D139) (16.2 g, 91%), como un sólido amarillo. [M+H]+ = 319.1, t.r. = 3.12 min.
Descripción 140 2-Fluoro-5-n¡tro-3-(2-oxo-1-p¡rrolidiniDbenzoato de metilo (D140) A una solución de 3-[(4-clorobutanoil)amino]-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D139) (8.5 g, 26.7 mmol, 1 eq.) en THF (100 ml), se le agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.17 g, 29.4 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se diluyó después con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt:2/1 ), dio 2-fluoro-5-nitro-3-(2-oxo-1-pirrolldinil) benzoato de metilo (D 40) (3.3 g, 43%) como un sólido amarillo. [M+H]+ = 283.1 , t.r. = 2.53 min.
Descripción 141 3-{B¡s[(3-cloropropil)sulfoninamino)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141 ) A una solución de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D 38) (500 mg, 2.34 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (50 mi), se le agregó NEt3 (840 µ?, 6.0 mmol, 2.6 eq.), después cloruro de 3-doro-1-propanosulfonilo (624 µ?, 5.0 mmol, 2.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se lavó después con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar 3-{bis[(3-cIoropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141) (900 mg, 78%) como una espuma parda que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Sin ion molecular, t.r. = 3.51 min.
Descripción 142 3-{B¡sr(4-clorobutil)sulfoninamino)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D142) El 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D142) se obtuvo a partir de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138), de forma análoga a la descrita para 3-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141), usando cloruro de 4-cloro-1-butanosuIfoniIo (D20) en lugar de cloruro de 3-cloro-1-propanosulfonilo. [M+H+NH3]+ = 540.1 , t.r. = 3.62 min.
Descripción 143 Acido 3-fí(3-cloropropinsulfoninamino)-2-fluoro-5-nitrobenzoico (D143) A una solución de 3-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo crudo (D141 ) (900 mg, 1.81 mmol, 1 eq.) en MeOH (25 mi), se le agregó una solución de MeOH acuoso 2N (15 mi, 30 mmol, en exceso), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mayor parte del MeOH se removió al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O/iso-hexano, para dar ácido 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5- nitrobenzoico (D143) (600 mg, 97%) como un sólido canela claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Sin ion molecular, t.r. = 3.05 min.
Descripción 144 Acido 3-([(4-clorobut¡nsulfonillamino}-2-fluoro-5-nitrobenzo¡co (D144) El ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-n¡trobenzoico (D144) se obtuvo a partir de 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D142) de forma análoga al procedimiento descrito para ácido 3-{[(3-cloropropil)suIfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzo¡co (D143).
Descripción 145 3-{f(3-Cloroprop¡nsulfon¡nam¡no)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (P145) El 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D145) se preparó de forma análoga a la descripción 25, a partir de ácido 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoico (D143). [M-H]" = 353.0, t.r. = 3.05 min.
Descripción 146 3-|[(4-clorobutiOsulfonH1aminoV2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D146) El 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D146) se preparó de forma análoga a la descripción 25, a partir de ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-n¡trobenzoico (D144). [M+H+NH3]+ = 386.1 , ir. = 3.13 min.
Descripción 147 3-(1 , 1 -D¡ox¡do-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D147) A una solución de 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D145) (300 mg, 0.85 mmol, 1 eq.) en EtOH (30 mi), se le agregó NEt3 (280 µ?, 2 mmol, 2.3 eq.), y la solución resultante se puso a reflujo 1.5 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt/Et20, para dar 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazol¡dinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D147) (150 mg, 55%) como un sólido canela claro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H+NH3]+ = 336.3, t.r. = 2.50 min.
Descripción 148 3-(1.1 -Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-nitro-benzoato de metilo (D148) El 3-( ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D148) se preparó de forma análoga al procedimiento para 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D147), a partir de 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-n¡trobenzoato de metilo (D146). [M+H+NH3]+ = 350.1 , t.r. = 2.79 min.
Descripción 149 3-(1.1-Dioxidotetrahidro-2H-1.2-tiazin-2-il)-2-(metiloxi)-5-nitro-benzoato de metilo (D149) A una solución de 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D 46) (1.5 g, 4.1 mmol, 1 eq.) en MeOH (30 mi) se le agregó NEt3 (1.2 mi, 8.6 mmol, 2.1 eq.), y la solución resultante se puso a reflujo 1.5 h, se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgSC y se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt Et20, para dar 3-(1 ,1-díoxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D149) (1.2 g, 55%), como un sólido pardo claro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
[M+H]+ = 345.1 , ir. = 2.80 min.
Descripción 150 5-Amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150) A una solución de 2-fluoro-5-nitro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil) benzoato de metilo (D140) (3.3 g, 1 1.7 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mi) y H20 (10 mi), se le agregó NH4COOH (7.4 g, 1 17 mmol, 10 eq.) y paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 660 mg, 10% p/p), y la mezcla resultante se puso a reflujo 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite, y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H2O, y las dos capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)benzoato de metilo (D150) (1.85 g, 63%), como un sólido amarillo claro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 253.0, t.r. = 2.12 min.
Descripciones 151-153 (D151-153) Los siguientes compuestos se obtuvieron del precursor adecuado, de forma análoga al procedimiento descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)benzoato de metilo (D150).
Descripción 154 2-Fluoro-5-f([4-(metiloxi)fen¡nmetil)amino)-3-(2-oxo-1-p¡rrolidinin-benzoato de metilo (D 54) El 2-fluoro-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D154) se preparó a partir de 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150), de forma análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando 4-(metiloxi)benzaldehído en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 373.4, t.r. = 2.85 min.
Descripción 155 5-(Etil(f4-(metiloxi)fenilimetiljaminoV2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidiniQ-benzoato de metilo (D155) El 5-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)benzoato de metilo (D 55) se preparó a partir de 2-fluoro-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-3-(2-oxo-1-pirrolidinil) benzoato de metilo (D154), de forma análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 401.4, ir. = 3.11 min.
Descripción 156 5-Bromo-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolid¡niDbenzoato de metilo (D156) A una solución de 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirroIidinil)-benzoato de metilo (D 50) (650 mg, 2.6 mmol, 1 eq.) en una solución acuosa de HBr al 48% a 0°C se le agregó en porciones NaN02, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se le agregó CuBr (260 mg, 1.82 mmol, 0.7 eq.) en una solución acuosa de HBr al 48% (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre H2O y AcOEt. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso- hexano/AcOEt: 2/1), dio 5-bromo-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D156) (145 mg, 18%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 318.1, t.r. = 2.51 min.
Descripciones 157-158 (D157-158) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la descripción 156 (D156), a partir de la anilina apropiada: Descripciones 159-161 (D159-161) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la descripción 68 (D68), a partir del bromuro de arilo apropiado indicado en el cuadro siguiente: Descripción 162 4-Metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) El 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) se preparó de manera análoga a la descripción 25, a partir de ácido 4-metil-3,5-dinitrobenzoico disponible comercial mente. [M+H]+ = 240.2, t.r. = 3.07 min.
Descripción 163 3-Amino-4-(met¡loxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D 63) A una solución de 4-(metiloxi)-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D25) (5.0 g, 19.5 mmol, 1 eq.) en AcOH (150 mi), a temperatura ambiente, se le agregó en porciones polvo de fierro (9.0 g, 161 mmol, 8.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Se le agregó tolueno (500 mi) y la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de celite y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La trituración del residuo con Et20/iso-hexano dio 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163) (3.65 g, 83%) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 226.9, t.r. = 2.76 min.
Descripción 164 3-Amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D164) El 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D164) se obtuvo de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) de manera análoga al procedimiento descrito para 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163). [M+H]+ = 211.0, ir. = 2.81 min.
Descripción 165 3-Yodo-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D165) A una solución de 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163) (370 mg, 1.64 mmol, 1 eq.) en tolueno (20 mi), a 0°C, se le agregó yodo (218 mg, 0.86 mmol, 0.5 eq.) y después nitrito de 1 ,1-dimetiletilo (200 mg, 1.75 mmol, 1.1 eq.); la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h; después se dividió entre AcOEt y salmuera. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice dio 3-yodo-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D165) (280 mg, 51 %), como un sólido pardo claro. Sin ion molecular, t.r. = 3.33 min.
Descripción 166 4-(Metilox¡)-3-n¡tro-5-[(1E Z)-1-propen-1-¡nbenzoato de metilo (D166) El 4-(metiIoxi)-3-n¡tro-5-[(1E Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D 66) se preparó de 3-yodo-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D 65) de manera análoga al procedimiento de la descripción 68 (D68). Sin ion molecular, t.r. = 3.46 min.
Descripción 167 3-Amino-4-(metilox¡)-5-r(1E/Z)-1-propen-1-¡nbenzoato de metilo (D167) A una solución de 4-(metiloxi)-3-nitro-5-[(1E Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D166) (1.0 g, 4.0 mmol, 1 eq.) en AcOH (150 mi), a temperatura ambiente, se le agregó en porciones polvo de fierro (1.4 g, 25 mmol, 6.25 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se le agregó polvo de fierro (1 g, 17.9 mmol, 4.2 eq.) y la mezcla se agitó otra hora. Entonces se agregó nuevamente polvo de fierro (1 g, 17.9 mmol, 4.2 eq.) y la mezcla se agitó a 45°C durante 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 14 h. Se le agregó tolueno (200 mi) y la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de celite; después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío para dar 3-amino-4-(metiloxi)-5-[(1 E Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D 67) (800 mg, 90%), como un aceite pardo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 222.1, t.r. = 2.99 min.
Descripción 168 3-(bisr(4-ClorobutinsulfonillaminoV4-(metiloxiV5-í(1E/Z)-1-propen-1-¡nbenzoato de metilo (D168) A una solución de 3-amino-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D167) (800 mg, 3.6 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (50 mi), se le agregó NEt3 (1.5 mi, 10.8 mmol, 3.0 eq.) y después cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) (2 g, 10.8 mmol, 3.0 eq.); la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La fase orgánica se lavó entonces con una solución acuosa de HCI 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 3/1 ), dio 3-{bis[(4-clorobutil)suIfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1 E Z)-1 -propen-1 -¡Qbenzoato de metilo (D168) (1.0 g, 52%) como un aceite amarillo claro.
Descripción 169 Acido 3-(f(4-clorobutil)sulfonil1aminoM-(metiloxi V5-IT1 EJZ A -propen-1-illbenzoico (D169) A una solución de 3-{bis[(4-clorobuíil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)- 5-[(1E Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D168) (1.0 g, 1.88 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (10 mi, 20 mmol, exceso) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mayor parte del MeOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O/iso-hexano, para dar ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1 E Z)-1-propen-1-il]benzoico (D169) (470 mg, 69%), como un sólido cremoso claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M-H]"= 360.0, t.r. = 3.19 min.
Descripción 170 3-{f(4-Clorobutil)sulfonillamino)-4-( metiloxi)-5-r( 1 E)-1 -propen-1 -inbenzoato de metilo (D170) El 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1 E Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D 70) se preparó de ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(met¡loxi)-5-[(1E Z)-1 -propen-1 -il]benzo¡co (D169), de manera análoga a la descripción 25 (D25).
Descripciones 171-172 (D171-172) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 2 (D2): Descripciones 173-174 (D173-174) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 14 (D14): Descripciones 175-176 (D 75-176) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 14 (D14), usando cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) en lugar de cloruro de 3-cloro-1-propanosulfonilo: Descnpción Precursor [M+Hf t.r. (min) 3-{[(4-Clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5- D163 nitrobenzoato de metilo (D175) 3-{[(4-Clorobutil)sulfonil]amino}-4-metil-5- D164 362.8 3.21 nitrobenzoato de metilo (D176) Descripciones 177-178 (D177-178) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 27 (B27): Descripciones 179-182 (D179-182) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 15 (D15): Descripción Precursor [M+H]+ t.r. (min) 3-(1 ,1 -Dioxido-2-isotiazolidinil)-4-(met¡lox¡)-5- D173 331.0 2.78 nitrobenzoato de metilo (D179) 3-(1 ,1-D¡oxido-2-isotiazolidinil)-4-metil-5- D174 nitrobenzoato de metilo (D 80) 3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-4- D175 345.0 2.90 (metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D181 ) 3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-4- D176 329.0 2.93 metil-5-nitrobenzoato de metilo (D182) Descripciones 183-188 (D183-188) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de síntesis de ia descripción 16 (D16), usando el precursor apropiado indicado en el cuadro siguiente: Descripción 189 Ester etílico del ácido 4-((27E)-but-2-enilam¡no)-3,5-divodo-benzoico (D189) A una solución de éster etílico del ácido 4-amino-3,5-diyodo-benzoico (disponible comercialmente de Maybridge) (72.6 g, 0.17 mmol, 1 eq.), en DMF (450 mi), a 0°C y bajo nitrógeno, se le agregó en porciones NaH (60% en aceite mineral, 7.3 g, 0.18 mmol, 1.05 eq.) durante 2 min. Después de 10 min se le agregó durante 5 min bromuro de crotilo (21.5 mi, 0.21 mmol, 1.2 eq.) en DMF (50 mi), por medio de una cánula; la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Se le agregaron 5 mi de EtOH y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con H2O. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster etílico del ácido 4-((2/E)-but-2-enilamino)-3,5-diyodo-benzoico (D189) (82 g, 100%) como un sólido rosa, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 472.0, t.r. = 4.93 min.
Descripción 190 Ester etílico del ácido 3-etil-7-vodo-1H-¡ndol-5-carboxílico (D190) A una solución de éster etílico del ácido 4-((2 E)-but-2-enilamino)-3,5-diyodo-benzoico (D189) (15 g, 31.8 mmol, 1 eq.) en DMF (150 mi), a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, se le agregó Pd(OAc)2 (357 mg, 1.6 mmol, 0.05 eq.), NaCOOH (6.5 g, 95.6 mmol, 3 eq.), Na2CO3 (8.4 g, 79.6 mmol, 2.5 eq.) y NBu4CI (8.0 g, 35.0 mmol, 1.1 eq.). La suspensión resultante se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante 30 min; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H2O y las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9/1), dio el éster etílico del ácido 3-etil-7-yodo-1/- -indol-5-carboxílico (D190) (6.3 g, 58%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 344.0, t.r. = 3.86 min.
Descripción 191 3-Bromo-5-(2-oxo-5-fenil-1-piper¡dini0benzoato de 1 ,1-dimetiletilo (D191) Un matraz bajo nitrógeno se cargó con éster metílico del ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (D8b) (840 mg, 2.2 mmol, 1.1 eq.), Cs2C03 (900 mg, 2.8 mmol, 1.4 eq.), tr¡s(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0) (92 mg, 0.1 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (120 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq.) y tolueno (40 mi). Se agregó entonces 5-fenil-2-piperidinona (Koelsch, J. Am. Chem. Soc. 1943, (65), 2093; 350 mg, 2 mmol, 1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2.5 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un residuo sólido. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 1/1), dio 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)benzoato de 1 ,1-dimetiletilo (D191 ) (480 mg, 51 %) como un sólido blanco. [M+H]+ = 432.2, t.r. = 3.82 min.
Descripción 192 3-(2-Oxo-5-fenil-1 -piperidinil)-5-[(1 E Z)-1 -propen-1 -illbenzoato de 1 ,1-dimetiletilo (D192) El 3-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)-5-[(1 E Z)-1 -propen-1 -iljbenzoato de 1 ,1-dimetiletilo (D192) se preparó de manera análoga al procedimiento de la descripción 68 (D68), a partir de 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-1 -piper¡dinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (D191). [M+H]+ = 392.3, t.r. = 3.83 min.
Descripción 193 3-(1 , 1 -Dioxidotetrahidro-2/-/- ,2-tiazin-2-il)-5-n¡trobenzoato de metilo (DI93) El 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (D193) se obtuvo de 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (D11), de manera análoga al procedimiento de la descripción 15 (D15) (procedimiento alternativo), usando 1 ,1-dióxido de tetrahldro-2 -/-1 ,2-tiazina (D22b) en lugar de 1,1-dióxido de isotiazolidina (D22a). [M+H+NH3]+ = 332.2, t.r. = 2.75 min.
Descripción 194 3-Amino-5-( , 1 -dioxidotetrahidro-2f/-1 ,2-tiaz¡n-2-il)benzoato de metilo (D194) El 3-amino-5-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D194) se obtuvo de 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (D193), de manera análoga al procedimiento de la descripción 2 (D2). [M+H]+ = 285.1 , t.r. = 2.12 min.
Descripción 195 3-r(4-Clorobutanoil)amino1-5-( 1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-benzoato de metilo (D195) El 3-[(4-clorobutanoil)amino]-5-(1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-benzoato de metilo (D195) se obtuvo de 3-amino-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D16), de manera análoga al procedimiento de la descripción 13 (D13).
Descripción 196 3-Amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D 96) A una solución de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) (30 g, 0.125 mmol, 1 eq.) en MeOH (150 mi) y ciciohexeno (300 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 3 g, 5% p/p), y la suspensión resultante se puso en reflujo 7 h; después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El precipitado formado se separó por filtración para dar 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D196) (22 g, 84%), como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 21 1.0, t.r. = 2.81 min.
Descripción 197 4-N¡tro-1 Wndazol-6-carboxilato de metilo (D197) A una suspensión de 3-am¡no-4-metil-5-n¡trobenzoato de metilo (D196) (3.5 g, 16.7 mmol, 1 eq.) en H20 (100 mi), a 0°C, se le agregó una solución acuosa de HCI al 36% (15 mi), y la suspensión resultante se trató con NaNC>2 (1.35 g, 19.6 mmol, 1.2 eq.); después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 h. El material insoluble se removió por filtración y se le agregaron pequeñas cantidades de urea a los licores madre. La solución resultante se diluyó con H20 (500 mi) y se trató con H2SO4 (17.5 mi); después se calentó a 50°C durante 15 min, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH para dar 4-nitro-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo (D197) (0.8 g, 22%), como un sólido cremoso que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 222.1 , t.r. = 2.84 min.
Descripción 198 1-Etil-4-nitro-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (D198) A una solución de 4-nitro-1 - -indazol-6-carboxilato de metilo (D197) (500 mg, 2.3 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó K2C03 (346 mg, 2.5 mmol, 1.1 eq.) y después yoduro de etilo (200 µ?, 2.5 mmol, 1.1 eq.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después a 40°C durante 30 min; se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 2/1 ), dio 1-etil-4-nitro-1/-/-indazol-6-carboxilato de metilo (D198) (200 mg, 35%) como un sólido amarillo claro. [M+H]+ = 250.1 , t.r. = 3.1 1 min.
Descripción 199 4-Amino-1-etil-1 -indazol-6-carboxilato de metilo (D199 A una solución de 1-etil-4-nitro-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (D198) (2.2 g, 8.8 mmol, 1 eq.) en MeOH (100 mi) y H20 ( 0 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 700 mg, 16% p/p), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 30 min; después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHC03, y las dos capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre gS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano para dar 4-amino-1-etil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (D199) (1.55 g, 80%), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 220.1 , t.r. = 3.31 min.
Descripción 200 4-r(E)-2-(D¡met¡lamino)eten¡n-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) A una solución de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) (20 g, 83.3 mmol, 1 eq.) en DMF (30 mi), se le agregó dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (35 mi, exceso), y la solución resultante se agitó a 45°C durante 30 min; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La trituración del residuo con Et20/iso-hexano dio 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) (20 g, 81%) como un sólido rojo oscuro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 201 4-Amino-1 fí-indol-6-carboxilato de metilo (D201 ) A una solución de 4-[(E)-2-(dimetiIamino)etenil]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) (10 g, 34 mmol, 1 eq.) en MeOH (250 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1.0 g, 5% p/p), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 h. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt/iso-hexano para dar 4-amino-1 - -indol-6-carboxilato de metilo (D201) (5 g, 77%) como un sólido rosa oscuro. [M+H]+ = 191.0, t.r. = 1.20 min.
Descripción 202 4-Amino-1-etil-1 fí-indol-6-carboxilato de metilo (D202) A una solución de 4-amino-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (D201) (900 mg, 4.74 mmol, 1 eq.) en DMF (25 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 200 mg, 5 mmol, 1.05 eq.), y después de 15 min se le agregó yoduro de etilo (400 µ?, 5 mmol, 1.05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 1/1), dio un aceite que se diluyó con Et20 y se trató con una solución de HCI 4N en Et20. El precipitado obtenido se separó por filtración para dar 4-amino-1-etil-1H-indol-6-carboxilato de metilo, sal clorhidrato (D202) (800 mg, 66%), como un sólido blanco. [M+Hf = 219.0, t.r. = 2.50 min.
Descripción 203 4-Amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) El 4-amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) se preparó de manera análoga a la descripción 25 a partir de ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzoico, disponible comercialmente. [M-H]"= 240.1 , t.r. = 2.42 min.
Descripción 204 3,4-D¡amino-5-nitrobenzoato de metilo (D204) A una solución de 4-amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) (3.0 g, 12.4 mmol, 1 eq.) en MeOH (40 mi) y ciciohexano (80 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 2.0 g, 33% p/p), y la mezcla resultante se puso en reflujo 30 min; después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y se lavó con DMF. La fase orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo se trituró con Et2O/iso-hexano, para dar 3,4-diamino-5- nitrobenzoato de metilo (D204) (2.1 g, 80%), como un sólido rojo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 212.2, t.r. = 2.46 min.
Descripción 205 4-Amino-3-(etilam¡no)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) A una solución de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D204) (1.5 g, 7.1 mmol, 1 eq.) en DMF (30 mi), a temperatura ambiente, se le agregó K2C03 (2.2 g, 16.0 mmol, 2.25 eq.) y después yoduro de etilo (1.28 mi, 16.0 mmol, 2.25 eq.). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 2 h y después se le agregó yoduro de etilo (1 mi, 12.5 mmol, 1.8 eq.); la mezcla resultante se agitó otras 6 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar 4-amino-3-(etilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) (0.85 g, 50%), como un sólido rojo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 240.2, t.r. = 2.95 min.
Descripción 206 1-Etil-4-nitro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D206) Se disolvió 4-amino-3-(etilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) (850 mg, 3.55 mmol, 1 eq.) en ácido fórmico (20 mi), y la solución resultante se agitó a 100°C durante 45 min; después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt (200 mi). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 1-etil-4-nitro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D206) (700 mg, 79%) como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 250.1 , t.r. = 2.41 min.
Descripción 207 4-Am¡no-1-etil-1fí-benzo¡midazol-6-carboxilato de metilo (D207) A una solución de 1-etil-4-nitro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D206) (700 mg, 2.81 mmol, 1 eq.) en MeOH (50 mi) y H20 (5 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 400 mg, 28% p/p) y NH4COOH (1.77 g, 28.1 mmol, 10 eq.); la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la mayor parte del MeOH se removió al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar 4-amino-1 -etil-1 /-/-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D207) (500 mg, 81 %), como un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 220.2, t.r. = 2.17 min.
Descripción 208 4-r(2-Cloroet¡0amino1-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D208) A una solución de 4-cloro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D25a) (5.0 g, 19.2 mmol, 1 eq.) en MeOH (300 ml), se le agregó clorhidrato de 2-cloroetilamina (4.64 mg, 40 mmol, 2.1 eq.) y NEt3 (5.5 ml, 40 mmol, 2.1 eq.) y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 5 min; después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó al vacío y el residuo se filtró para dar 4-[(2-cloroetil)amino]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D208) (9 g, 156%) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 304.1 , t.r. = 3.06 min.
Descripción 209 S-Nitro-I ^.S^-tetrahidro-G-quinoxalincarboxilato de metilo (D209) A una solución de 4-[(2-cloroetil)amino]-3,5-dinitrobenzoato de metilo crudo (D208) (9 g, 19.2 mmol, 1 eq.) en MeOH (75 mi) y ciciohexeno (150 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 4.5 g, 25% p/p), y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N, y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 1/1) dio 8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D209) (1.5 g, 34%), como un sólido rojo. [M-H]"= 236.2, t.r. = 2.65 min.
Descripción 210 4-Etil-8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-qu¡noxalincarboxilato de metilo (D210) Se preparó 4-etil-8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-qu¡noxalin-carboxilato de metilo (D210) a partir de 8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D209), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 266.3, t.r. = 3.07 min.
Descripción 211 8-Amino-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D211 ) El 8-amino-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxal¡ncarbox¡lato de metilo (D211) se preparó a partir de 4-etil-8-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D210), de manera análoga al procedimiento de la descripción 207 (D207). [M+H]+ = 236.2, t.r. = 2.23 min.
Descripción 212 4-Amino-3-nitrobenzoato (D212) de etilo El 4-amino-3-nitrobenzoato de etilo (D212) se preparó de manera análoga a la descripción 25 a partir de ácido 4-amino-3-nitrobenzoico disponible comercialmente, usando EtOH como solvente en lugar de MeOH.
Descripción 213 4-Amino-3-bromo-5-n¡trobenzoato de etilo (D213) A una solución de 4-amino-3-nitrobenzoato de etilo (D212) (21.0 g, 100 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (500 mi), a temperatura ambiente, se le agregó bromo (6.7 mi, 130 mmol, 1.3 eq.), y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 4 h; después se le agregó bromo (2 mi, 40 mmol, 0.4 eq.) y la mezcla resultante se puso en reflujo otras 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa de Na2S203 al 0% y dos veces con H2O; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (D213) (27.1 g, 94%) como un sólido amarillo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 214 3-Bromo-5-nitro-4-r(trifluoroacetiQamino1benzoato de etilo (D214) A una solución de 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (D213) (27.1 g, 93.1 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (500 mi), a temperatura ambiente, se le agregó N,A/-diisopropiletilam¡na (22 mi, 130 mmol, 1.4 eq.) y anhídrido de ácido trifluoroacético (15.8 mi, 1 11.7 mmol, 1.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Se le agregó A/,//-di¡sopropiletilamina (22 mi, 130 mmol, 1.4 eq.) y anhídrido de ácido trifluoroacético (15.8 mi, 11 .7 mmol, 1.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante otras 2 h. Se le agregó H20 y las dos capas se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa de HCI 2N, H20, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 3/1 ), dio 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil)amino]benzoato de etilo (D214) (29.4 g, 82%) como un sólido amarillo.
Descripción 215 3-Bromo-4-r(3-metil-2-buten-1-il)(trifluoroacetil)amino1-5-nitrobenzoato de etilo (D215) A una solución de 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil)amino]-benzoato de etilo (D214) (12.0 g, 31.3 mmol, 1 eq.) en CH3CN (100 mi), se le agregó K2C03 (5.6 g, 40 mmol, 1.3 eq.) y 1-bromo-3-metil-2-buteno (5.1 mi, 43.8 mmol, 1.4 eq.), y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado formado se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y se lavó con CH3CN. La capa orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 4/1 ), dio 3-bromo-4-[(3-metil-2-buten-1-il)(trifluoroacetil)amino]-5-nitrobenzoato de etilo (D215) (12.9 g, 91 %) como un aceite naranja.
Descripciones 216-217 (D216-217) Los siguientes compuestos se obtuvieron de 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil)amino]benzoato de etilo (D214) de manera análoga, usando el bromuro de alilo apropiado: Descripción Bromuro de alilo 3-Bromc~4-[(2E/Z)-2-buten-1 - il(trifluoroacetil)amino]-5- nitrobenzoato de eti!o(D2 6) 3-Bromo-5-nitro-4-[2-propen-1 - il(trifluoroacetil)amino]benzoato de eíiio (D217) Descripción 218 3-(1-Metiletin-7-nitro-1H-indol-5-carboxilato de etilo (D2 8) A una solución de 3-bromo-4-[(3-metil-2-buten-1-iI)- (trifluoroacetil)amino]-5-nitrobenzoato de etilo (D2 5) (12.9 g, 28.5 mmol, 1 eq.) en DMF (130 mi), se le agregó HCOONa (1.94 g, 28.5 mmol, 1 eq.), Na2C03 (7.54 g, 71.2 mmol, 2.5 eq.), Bu NCI (8.7 g, 31.3 mmol, 1.1 eq.) y acetato de paladio (II) (320 mg, 1.42 mmol, 0.05 eq.), y la mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H20 y las dos capas se separaron. El material insoluble en la fase acuosa se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la capa acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 3-(1-metiIetíl)-7-nitro-1H-indol-5-carboxílato de metilo (D218) (10.1 g, 128%), como un sólido negro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripciones 219-220 (D219-220) Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga, usando el precursor apropiado: Descripción 221 7-Am¡no-3-(1-met¡let¡n-1 H-¡ndol-5-carboxilato de etilo (D221 ) A una solución de 3-(1-metiletil)-7-nitro-1H-indol-5-carboxilato de etilo crudo (D218) (10.1 g, 28.5 mmol, 1 eq.) en MeOH (250 mi) y H20 (25 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1.5 g, 8% p/p) y NH COOH (17 g, 280 mmol, 10 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la mayor parte del MeOH se removió al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1 ), dio 7-amino-3-(1-metiietil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (D221 ) (1.47 g, 21 %) como un sólido blanco.
Descripciones 222-223 (D222-223) Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga al procedimiento de la descripción 221 , usando el precursor apropiado: Descripciones 224-230 (D224-230) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 2 (D2): Descripción Precursor [M+H]+ t.r. (min) 7-[(4-Clorobutanoil)amino]-3-metil-1 H-indol-5- D223 carboxilato de etilo (D224) 7-[(4-Clorobutanoil)amino]-3-etil-1 -/-indol-5- D222 carboxilato de etilo (D225) 7-[(4-Clorobutanoil)amino]-3-(1 -metiletil)-1 H- D221 indol-5-carboxilato de etilo (D226) 4-[(4-Clorobutanoil)amino]-1-etil-1/-/- D207 benzoimidazol-6-carbox¡Iato de metilo (D227) 4-[(4-Clorobutanoil)amino]-1H-indol-6- D201 295.0 2.63 carboxilato de metilo (D228) 4-[(4-Clorobutanoil)amino]-1-etil-1H-indazol-6- D199 324.3 2.70 carboxilato de metilo (D229) 8-[(4-Clorobutanoil)amino]-4-etil-1 ,2,3,4- D21 1 340.2 2.73 tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D230) Descripción 231 4-(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-ilV1 -/-indol-6-carboxilato de metilo (D231) El 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2W-1 ,2-tiazin-2-il)-1W-indol-6-carboxilato de metilo (D231) se obtuvo de ácido 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1 H-indol-6-carboxílico (A155), de manera análoga a la descripción 25 (D25).
Descripción 232 6-Metil-4-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-1.2-tiazin-2-¡n-1 Y-indol-1.6-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletilo) (D232) A una solución de 4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-¡l)-1 -/-indol-6-carboxilato de metilo (D231) (308 mg, 1.0 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 mi), se le agregó NEt3 (166 µ?, 1.2 mmol, 1.2 eq.), dicarbonato de bis(1 ,1-dimetiletilo) (251 mg, 1.15 mmol, 1.15 eq.) y DMAP (12 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La trituración en Et20/iso-hexano dio 6-metil-4-(1,1-d¡oxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1H-¡ndol-1 ,6-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetilet¡lo) (D232) (150 mg, 37%), como un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H+NH3]+ = 426.2, t.r. = 3.38 min.
Descripción 233 6-Metil-4-(1.1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il>2,3-dihidro-1 H-indol-1.6-dicarboxilato de 1-(1 ,1 -dimetiletilo) (D233) El 6-metil-4-(1 ,1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2,3-dih¡dro-1H-indol-1 ,6-dicarboxilato de 1 -(1 ,1 -dimetiletilo) (D233) se obtuvo de 6-metil-4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)- H-indol- ,6-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletilo) (D232), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 116 (B116). Sin ion molecular, t.r. = 3.23 min.
Descripción 234 Sal clorhidrato de 4-(1.1-dioxidotetrah¡dro-2^/-1 ,2-t¡azin-2-in-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (D234) Se disolvió 6-metil-4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 7-1 ,2-tiazin-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1 ,6-dicarboxilato de 1 -(1 , -dimetiletilo) (D233) (500 mg, 1.2 mmol, 1 eq.) en una solución de HCI 4N en Et2Ü (10 mi, 40 mmol, exceso), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente 1 h; después se concentró al vacío. La trituración del residuo con EÍ20 dio la sal clorhidrato de 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-il)-2,3-dihidro-1 -/-indol-6-carboxilato de metilo (D234) (430 mg, 100%), como un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 31 1.0, ir. = 2.16 min.
Descripción 235 1 -Acetil-4-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-ilV2,3-dihiciro-1 H- ¡ndol-6-carboxilato de metilo (D235) A una solución de la sal clorhidrato de 4-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (D234) (350 mg, 1.0 mmol, 1 eq.) en AcOEt (5 mi), se le agregó NEt3 (140 mi, 1.0 mmol, 1 eq.) y anhídrido acético (0.5 mi, 5.6 mmol, 5.6 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 min; después se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, seguido por una solución acuosa saturada de NaHC03; después se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 1-acetil-4-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazín-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxi!ato de metilo (D235) como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [ +H]+ = 353.2, t.r. = 2.24 min.
Descripción 236 4-(bisr(3-Cloropropil)sulfoninaminol-1-etil-1 - -indol-6-carboxilato de metilo (D236) A una solución de la sal clorhidrato de 4-amino-1-etil-1H-indol-6-carboxilato de metilo (D202) (1.7 g, 6.68 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (50 mi), se le agregó NEt3 (4.2 mi, 30 mmol, 4.5 eq.) y después cloruro de 3-cloro-1-propanosulfonilo (1.8 mi, 15.0 mmol, 2.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/1), dio 4-{bis[(3-cloropropil)suIfonil]amino}-1-etil-1/-/-indol-6-carbox¡Iato de metilo (D236) ( .85 g, 55%), como un sólido de color canela claro. [M-H]" = 498. , t.r. = 3.51 min.
Descripción 237 4-{b¡sr(3-Cloropropil)sulfonil1am¡no)-1-etil-1H-indazol-6-carboxílato de metilo (D237) El 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]am¡no}-1-etiI-1 -/-indazoi-6-carboxilato de metilo (D237) se obtuvo de 4-amino-1-etil-1H-indazol-6-carboxiiato de metilo, de manera análoga al procedimiento descrito para 4-{bis[(3-cioropropil)sulfonil]amino}-1-etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (D236). [M+H]+ = 500.1 , t.r. = 3.50 min.
Descripción 238 8-{bisr(3-Cloropropil)sulfonil1amino)-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D238) El 8-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D238) se obtuvo de 8-amino-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D211 ), de manera análoga al procedimiento descrito para 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1-etil- H-indol-6-carboxilato de metilo (D236). [M+H]+ = 517.2, t.r. = 3.32 min.
Descripción 239 4-{bisr(3-Cloropropil)sulfoninam¡no)-1-etil-1 --benzoímidazol-6-carboxilato de metilo (D239) El 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1-etil-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D239) se obtuvo de 4-amino-1-etil-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D207), de manera análoga al procedimiento descrito para 4-{bis[(3-cloropropil)sulfon¡l]amino)-1-et¡l-1 -/-indol-6-carboxilato de metilo (D236). [M+H]+ = 500.3, t.r. = 3.20 min.
Descripción 240 Acido 4-(1 (3-Cloropropil)sulfon¡namino)-1-etil-1 /- -indol-6-carboxílico (D240) A una solución de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}- -etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (D236) (1.8 g, 3.6 mmol, 1 eq.) en MeOH (100 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (20 mi, 40 mmol, exceso), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mayor parte del MeOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar ácido 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1-etil-1 H-indol-6-carboxílico (D240) (930 mg, 75%), como un aceite pardo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 241 4-{r(3-Cloropropil)sulfonil)amino)-1 -etil-1 fí-indol-6-carboxilato de metilo (D241 ) El 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1 -etil- H-indol-6-carboxilato de metilo (D24 ) se obtuvo de ácido 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílico (D240), de manera análoga a la descripción 25 (D25). [M+H]+ = 359.2, t.r. = 3.12 min.
Descripción 242 7-{rf4-Clorobutil)sulfonillamino)-3-etil-1 /- -indol-5-carboxilato de etilo (D242) A una solución de 7-amino-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de etilo (D222) (150 mg, 0.65 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó piridina (1 15 µ?, 1.42 mmol, 2.2 eq.), cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) (259 mg, 1.36 mmol, 2.1 eq.) y DMAP (8 mg, 0.065 mmol, 0.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h; entonces se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución acuosa de HCI 2N y salmuera; después se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío para dar 7-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-3-etil-1 /-/-indol-5-carboxilato de etilo (D242) (230 mg, 92%), como un aceite púrpura que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 387.3, t.r. = 3.35 min.
Descripción 243 7-{r(3-cloroprop¡nsulfon¡llamino)-3-etil-1fí-¡ndol-5-carboxilato de etilo (D243) El 7-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-3-etil-1 H-indol-5-carboxilato de etilo (D243) se obtuvo de 7-amino-3-etil-1 -/-indol-5-carboxilato de etilo (D222), de manera análoga al procedimiento de la descripción 242 (D242), usando cloruro de 3-cloro-1-propanosuIfonilo en lugar de cloruro de 4-cloro-1- butanosulfonilo (D20). [M+H]+ = 373.0, t.r. = 3.49 min.
Descripción 244 Acido 3,4-diamino-5-nitrobenzoico (D244) A una solución de ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzoico (10 g, 44 mmol, 1 eq.) en DME (100 mi) y CHCI3 (10 mi), bajo nitrógeno, se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1 g, 5% p/p), y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno (2.45 kg/cm2) durante 15 h. Se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1 g, 5% p/p) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (2.45 kg/cm2) otras 15 h. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró al vacío, para dar ácido 3,4-diamino-5-nitrobenzoico (D244) (9.85 g, 1 13%), como un sólido rojo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M-H]"= 196.1 , t.r. = 2.15 min.
Descripción 245 3,4-Diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) El 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) se preparó de manera análoga a la descripción 25, a partir de ácido 3,4-diamino-5-nitrobenzoico (D244). [M+H]+ = 212.2, t.r. = 2.40 min.
Descripción 246 4-Nitro-1H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D246) A una solución de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) (2.5 g, 12 mmol, 1 eq.) en AcOH (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaNC½ (900 mg, 13 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h; se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La trituración del residuo en Et20/iso-hexano dio 4-nitro-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D246) (2.08 g, 78%), como un sólido naranja que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 223.3, t.r. = 2.31 min.
Descripción 247 4-Amino-1A7-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D247) El 4-amino-1H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D247) se obtuvo de 4-nitro-1/-/-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D246), de manera análoga al procedimiento descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150). [M+H]+ = 193.3, t.r. = 2.01 min.
Descripción 248 4-í(4-Clorobutanoil)am¡no1-1 HA ^S-benzotriazol-G-carboxilato de metilo (D248) El 4-[(4-clorobutanoil)amino]-1H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D248) se obtuvo de 4-amino-1H-1 ,2,3-benzotr¡azol-6-carboxilato de metilo (D247), de manera análoga al procedimiento de la descripción 2 (D2). Sin ion molecular, t.r. - 3.19 min.
Descripción 249 4-(2-Oxo-1 -pirrolidiniD-1 HA ,2.3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D249) El 4-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)-1/- -1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D249) se obtuvo de 4-[(4-clorobutanoil)amino]-1 HA ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (D248), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 27 (B27). [M+H]+ = 261.2, t.r. = 2.25 min.
Descripción 250 4-Nitro-1 H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D250) Una solución de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) (1.3 g, 6.16 mmol, 1 eq.) en HCOOH (20 mi) se agitó a 100°C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de NaOH 2N, y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 4-nitro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D250) (1.5 g, 110%) como un sólido pardo claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 222.3, t.r. = 2.29 min.
Descripción 251 4-Amino-1f -benzo¡midazol-6-carboxilato de metilo (D251 ) El 4-am¡no-1f/-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D251) se obtuvo de 4-nitro- f -benzo¡midazol-6-carboxilato de metilo (D250), de manera análoga al procedimiento descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzoato de metilo (D150). [M+H]+ = 192.3, t.r. = 1.55 min.
Descripción 252 4-lí(4-Clorobut¡nsulfonillam¡no|-1fí-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D252) A una solución de 4-amino-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D251) (1.1 g, 5.76 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (80 mi), a temperatura ambiente, se le agregó piridina (1.02 mi, 12.67 mmol, 2.2 eq.), cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (D20) (2.31 g, 12.1 mmol, 2.1 eq.) y D AP (704 mg, 5.76 mmol, 1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h; después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N y salmuera, entonces se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 2/3), dio 4-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-1 - -benzoim¡dazol-6-carbox¡lato de metilo (D252) (1 g, 50%), como un aceite incoloro. [M+H]+ = 346.1 , t.r. = 2.97 min.
Descripción 253 4-? ,1-Dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-t¡azin-2-i0-1 H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D253) A una solución de 4-{[(4-cIorobutil)sulfonil]am¡no}-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D252) (1 g, 3.23 mmol, 1 eq.) en EtOH (50 mi), se le agregó NEt.3 (2 mi, exceso), y la solución resultante se agitó a 70°C durante 2 días. Después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La fase acuosa se saturó con NaCI y se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH: 96/4 a 90/10), dio 4-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D253) (250 mg, 25%), como un sólido amarillo claro. [M+H]+ = 3 0.3, t.r. =2. min.
Descripción 254 4-Hidroxi-3,5-divodobenzoato de metilo (D254) El 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoato de metilo (D254) se preparó de manera análoga a la descripción 25 (D25), partiendo de ácido 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoico, disponible comercialmente.
Descripción 255 4-r(2E Z)-2-Buten-1-iloxil-3.5-divodobenzoato de metilo (D255) A una solución de 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoato de metilo (D254) (26.9 g, 66.7 mmol, 1 eq.) en acetona (250 ml), a temperatura ambiente, se le agregó K2C03 (13.8 g, 100 mmol, 1.5 eq.) y 1-bromo-2-buteno (8.25 ml, 80 mmol, 1.2 eq.), y la suspensión resultante se agitó a 55°C durante 15 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H20 y las dos capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH 2N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 4-[(2EZ)-2-buten-1-¡Ioxi]-3,5-diyodobenzoato de metilo (D255) (28.6 g, 94%), como un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 256 3,5-Divodo-4-(2-propen-1-iloxi)benzoato de metilo (D256) El 3,5-diyodo-4-(2-propen-1-iloxi)benzoato de metilo (D256) se obtuvo de 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoato de metilo (D254), de manera análoga al procedimiento de la descripción 255 (D255), usando 3-bromo-1-propeno en lugar de 1-bromo-2-buteno.
Descripción 257 4-(3-Buten-1-iloxO-3,5-divodobenzoato de metilo (D257) El 4-(3-buten-1-iloxi)-3,5-diyodobenzoato de metilo (D257) se obtuvo de 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoato de metilo (D254), de manera análoga al procedimiento de la descripción 255 (D255), usando 4-bromo-1-buteno en lugar de 1-bromo-2-buteno. [M+H = 458.8, t.r. = 4.05 min.
Descripción 258 4-r(2E/Z)-2-Buten-1-iloxn-3-vodo-5-(2-oxo-1-pirrolidin¡nbenzoato de metilo (D258) A una solución de 4-[(2£/Z)-2-buten-1-iloxi]-3,5-diyodobenzoato de metilo (D255) (5 g, 11 mmol, 1 eq.) en tolueno (50 mi), se le agregó 2- pirrolidinona (1.08 g, 13 mmol, 1.2 eq.), K3P04 (4.46 g, 21 mmol, 2 eq.), Cul (105 mg, 0.55 mmol, 0.05 eq.) y dimetiletilendiamina (117 µ?, 1.1 mmol, 0.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 15 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H20 y las capas se separaron. La fase orgánica se secó bajo MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/1 ), dio 4-[(2E Z)-2-buten-1 -iloxi]-3-yodo-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzoato de metilo (D258) (1.4 g, 31%), como un aceite incoloro. [M+H]+ = 415. 9, t.r. = 3.27 min.
Descripción 259 3-Yodo-5-(2-oxo-1 -pirrolid¡n¡n-4-(2-propen-1 -iloxObenzoato de metilo (D259) El 3-yodo-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-4-(2-propen-1 -iloxi)benzoato de metilo (D259) se obtuvo de 3,5-diyodo-4-(2-propen-1-iloxi)benzoato de metilo (D256), de manera análoga al procedimiento de la descripción 258 (D258).
Descripción 260 4-(3-Buten-1 -iloxi)-3-vodo-5-(2-oxo-1 -pirrolidiniQbenzoato de metilo (D260) El 4-(3-buten-1-iloxi)-3-yodo-5-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)benzoato de metilo (D260) se obtuvo de 4-(3-buten-1-ilox¡)-3,5-d¡yodobenzoato (D257) de metilo, de manera análoga al procedimiento de la descripción 258 (D258). [M+H]+ = 416.0, t.r. = 3.02 min.
Descripción 261 4-Metil-8-(2-oxo-1-pirrolidinilV2H-cromeno-6-carboxilato de metilo y 4-(et¡loxi)-3-retil(propanoinamino1-5-(1-metiletenil)benzoato de metilo (D261 ) El 4-metil-8-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-cromeno-6-carboxilato de metilo y 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metiletenil)benzoato de metilo (D261), se obtuvieron de 4-(3-buten-1-iloxi)-3-yodo-5-(2-oxo-1-pirrolid¡nil)-benzoato de metilo (D260), de manera análoga al procedimiento descrito para 3-etil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B163). [M+H]+ = 288.1 , t.r. = min.
Descripción 262 3-Bromo-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D262) El 3-bromo-5-(1 ,1-dioxido-2-isot¡azol¡dinil)benzoato de metilo (D262) se obtuvo de 3-bromo-5-yodobenzoato de metilo (D8a), de manera análoga al procedimiento de la descripción 17 (D17), usando D8a en lugar de D8b como material de partida.
Descripción 263 3-Bromo-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiaz¡n-2-il)benzoato de metilo (D263) El 3-bromo-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D263) se obtuvo de 3-bromo-5-yodobenzoato de metilo (D8a), de manera análoga al procedimiento de la descripción 18 (D18), usando D8a en lugar de D8b como material de partida.
Descripción 264 3-(3-Ciclopenten-1 -il)-5-( 1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo; S-^-ciclopenten-l-iD-S-d .l-dioxido^-isotiazolidininbenzoato de metilo; 3-(1-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidininbenzoato de metilo (D264) El 3-(3-ciclopenten-1-il)-5-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazol¡dinil)benzoato de metilo y 3-(1-cic!openten-1-il)-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D264), se obtuvieron de 3-bromo-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-benzoato de metilo (D262), de manera análoga al procedimiento de la descripción 73 (D73).
Descripción 265 3-(1-Ciclopenten-1-in-5-(1,1-d¡oxidotetrariidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-¡l)-benzoato de metilo; 3-(2-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-d¡ox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-ihbenzoato de metilo; 3-(3-ciclopenten-1-il)-5-n -d¡oxidotetrahidro-2 -/-1,2-t¡azin-2-inbenzoato de metilo (D265) El 3-(1-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo, y 3-(3-ciclopenten-1-¡l)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D265), se obtuvieron de 3-bromo-5-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2/7-1 ,2-t¡az¡n-2-il)benzoato de metilo (D263), de manera análoga al procedimiento de la descripción 73 (D73).
Descripción 266 3-? ,1-Dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-iQ-5-nitrobenzoato de metilo (D266) El 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-nitrobenzoato de metilo (D266) se obtuvo de 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (D11 ), de manera análoga al procedimiento de la descripción 15 (D15), usando el compuesto de la descripción 22b (D22b) en lugar del compuesto de la descripción D22a (D22a).
Descripción 267 3-Amino-5-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2 Y-1 ,2-tiazin-2-i0benzoato de metilo (D267) El 3-amino-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/- ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D267) se obtuvo de 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (D266), de manera análoga al procedimiento de la descripción 16 (D16).
Descripción 268 3-(1 ,1 -Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡0-5-hidroxibenzoato de metilo (D268) A una solución de 3-amino-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin- 2-il)benzoato de metilo (D267) (7.5 g, 26.4 mol, 1 eq.) en una solución acuosa de HCI 2N (75 mi) y MeOH (75 mi), a 0°C, se le agregó en porciones NaN02 (4.0 g, 58.1 mmol, 2.2 eq.) durante 20 min. Se le agregó MeOH (50 mi) y H20 (200 mi) y la mezcla resultante se agitó a 95°C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del MeOH se removió al vacío y la fase acuosa resultante se extrajo con AcOEt. El material insoluble se separó por filtración para dar 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D) (0.63 g, 8%). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un residuo pardo que se volvió a disolver en AcOEt. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa saturada de Na2C03 y la fase acuosa se extrajo tres veces con Et20; después se acidificó a pH 1 y se volvió a extraer tres veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D268) (2.2 g, 30%).
Descripción 269 5-(1 -Ciclopenten-1 -in-3-(1.1 -dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-in-2-fluorobenzoato de metilo; 5-(2-ciclopenten-1-il)-3-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2 - -1 ,2-tiazin-2-in-2-fluorobenzoato de metilo; y 5-(3-ciclopenten-1-il)-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2fí-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (D269) El 5-(1 -ciclopenten-1 -il)-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo, 5-(2-ciclopenten-1-il)-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo, y 5-(3-ciclopenten-1-il)-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (D269), se obtuvieron de la descripción 158 (D158), de manera análoga al procedimiento de la descripción 73 (D73) Descripción 270 2-Met¡l-2-r3-(tr¡fluorometiDfen¡npropanoato de etilo (D270) El 2-metil-2-[3-(trifluoromet¡l)fenil]propanoato de etilo (D270) obtuvo de [3-(trifIuorometil)fenil]acetato de etilo, de manera análoga procedimiento de la descripción 98 (D98).
Descripción 271 Acido 2-metil-2- 3-(trifluorometil)fenillpropanoico (D271 ) El ácido 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (D271) se obtuvo de 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fen¡I]propanoato de etilo (D270), de manera análoga al procedimiento de la descripción 99 (D99).
Descripción 272 (1-Metil-1-r3-(trifluorometil)fen¡netil)carbamato de fenilmetilo (D272) El {1-metil-1-[3-(trifluoromet¡l)fenil]etil}carbamato de fenilmetilo (D272) se obtuvo de ácido 2-met¡I-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (D271 ), de manera análoga al procedimiento de la descripción 100 (D100).
Descripción 273 Metanosulfonato de 2-((f(1 ,1-dimetilet¡l)ox¡lcarbonil)amino)-2-metilpropilo (D273) A una solución de (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5.1 g, 27 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (100 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NEt3 (11.3 mi, 81 mmol, 3 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (28.3 mmol, 2.2 mi, 1.05 eq.), y la solución resultante se agitó durante 2 h; después se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las dos capas se separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para dar metanosulfonato de 2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metilpropilo (D273) (7.8 g, 108%), como un aceite amarillo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 274 f1 ,1-Dimetil-2-(fenilox¡)etillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D274) A una solución de fenol (2.1 g, 22.4 mmol, 3 eq.) en DMF (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 360 mg, 9.0 mmol, 1.2 eq.) y después de 10 min se le agregó metanosulfonato de 2-({[(1 ,1-dimetiletiI)oxi]carbonil}amino)-2-metilpropilo (D273) (2 g, 7.5 mmol, 1 eq.); la solución resultante se agitó a 50°C durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (¡so-hexano/AcOEt: 9/1 a 6/1), dio [1 ,1-dimetil-2-(feniloxi)etil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D274) (180 mg, 9%), como un aceite amarillo.
Descripción 275 (1 -D¡metil-2-[(fenilmetil)oxi1etil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo ÍD275) El {1 ,1-dimetil-2-[(fenilmetil)oxi]etil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D275) se preparó a partir de metanosulfonato de 2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metilpropilo (D273), de manera análoga al [1 ,1-dimetil-2-(feniloxi)et¡l]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D274), usando fenilmetanol en lugar de fenol.
Descripción 276 {1 ,1-Dimetil-2-r(2-metilpropil)tioletil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D276) El {1 ,1-dimetil-2-[(2-metilpropil)tio]etil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D276) se preparó de metanosulfonato de 2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metilpropilo (D273), de manera análoga al [1 ,1-dimetil-2-(feniloxi)etil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D274), usando 2-metil-1-propanotiol en lugar de fenol.
Descripción 277 (4,4-Difluorociclohexil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D277) A una solución de (4-oxociclohexil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 g, 4.69 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (15 mi), se le agregó DAST (1.05 mi, 7.98 mmol, 1.7 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 15 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 1 h. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar (4,4-difluorociclohexiI)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D277) (1.03 g, 93%), como un sólido de color beige que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripciones 278-281 (D278-281 ) Los siguientes ácidos se obtuvieron por alquilación de ácido ciclobutanocarboxílico como se describe en: K. Tani, A. Naganawa, A. Ishida, K. Sagawa, H. Harada, M. Ogawa, T., Maruyama, S. Ohuchida, H. Nakai, K. Kondo, M. Toda, Bio. Med. Chem. 2002, 10, 093-1106: Descripción Acido 1-etilciclobutanocarboxílico (D278) Acido 1-propilciclobutanocarboxílico (D279) Acido 1-(1-metiletil)ciclobutanocarboxílico (D280) Acido 1-[(3-clorofenil)metil]ciclobutanocarboxíl¡co (D281) Descripciones 282-285 (D282-285) Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores, de manera análoga al procedimiento de la descripción 100 (D100): Descripción Precursor (l-Etilciclobutil)carbamato de fenilmetilo (D282) D278 (l-Propilciclobutil)carbamato de fenilmetilo (D283) D279 [1-(1-Met¡letil)ciclobutiI]carbamato de fenilmetilo (D284) D280 {1-[(3-Clorofenil)metil]ciclobutil}carbamato de fenilmetilo D281 (D285) Descripciones 286-293 (D286-293) Las siguientes amidas se obtuvieron por medio de una reacción Ritter como se describe en: M. Mousseron, Bull. Soc. Chim. Fr. 1957, 596: Descripción Precursor ?/-(1 -Metilciclohexil)acetam¡da (D286) ?/-(1 -Etilciclohexil)acetamida (D287) -Metilciclopentil)acetamida (D288) ?/-(1 -Propilcíclopentil)acetamida (D289) ?/-(1 -Propilciclohexii)acetamida (D290) /V-(1 ,1-Dimetilhexil)acetamida (D291 ) A/-[2-(3-Clorofenil)-1 ,1-dimetiletil]acetamida (D292) A/-{1 ,1-Dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil]etil}acetam¡da (D293) Descripción 294 4,4-Dimetilciclohexanona (D294) La 4,4-dimetilciclohexanona (D294) se obtuvo de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona, de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 116 (B116).
Descripción 295 3,3-Dimetilciclopentanona (D295) La 3,3-dimetilciclopentanona (D295) se obtuvo de 4,4-dimetil-2-ciclopenten-1-ona, de manera análoga al procedimiento descrito para 4,4-dimetilciclohexanona (D294).
Descripción 296 Oxima de 4,4-dimetilciclohexanona (D296) A una solución de 4,4-dimetilciclohexanona (D294) (9.2 g, 73 mmol, 1 eq.) en EtOH (50 mi) y H20 (50 mi), se le agregó NH2OH.HCI (6.6 g, 94.5 mmol, 1.3 eq.) y Na2C03 (10.06 g, 94.5 mmol, 1.3 eq.), y la solución turbia resultante se puso en reflujo durante 2 h; después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar la oxima de 4,4- dimetilciclohexanona (D296) (10 g, 97%), como un sólido incoloro que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Descripciones 297-298 (D297-298) Las siguientes oximas se obtuvieron de sus precursores, de manera análoga al procedimiento de la descripción (D296).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de (2S)-2-(1 -metiletil)-3,6-bis(metiloxi)-2,5-dihidropiraz¡na, de acuerdo con el procedimiento general descrito en: P. dalla Croce, C. la Rosa, E. Pizzatti, Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11 , 2635-2642: Descripción 3,5-Difluoro-L-fenilalaninato (D299) 3-Fluoro-L-fenilalaninato (D300) 3,4-Difluoro-L-fenilalaninato (D301 ) 2-Cloro-L-fenilalaninato (D302) eti ?-3-cloro-L-fenilalaninato (D303) Meti ?-4-cloro-L-fenilalaninato (D304) Meti l-3-(2-tienil)-L-alaninato (D305) Meti I-3-(3-tienil)-L-alaninato (D306) Meti l-3-(2-furanil)-L-alaninato (D307) Meti l-3-(2-pirid¡n¡l)-L-alaninato (D308) Meti l-3-(1 ,3-tiazol-2-il)-L-alaninato (D309) Meti l-3-(1 H-pirazol-1 -il)-L-alaninato (D310) Meti l-3-(3-piridinil)-L-alaninato (D311 ) Descripciones 312-313 (D312-313) Los compuestos de las descripciones 312-313 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas que se indican en el cuadro siguiente Descripción 314 1 -r3-( etiloxnfen¡nc¡clohexanol (D3 4) A una solución de bromuro de 3-metoxifenil-magnesio (1 M en THF, 61 mi, 61 mmol, 1 eq.), a 0°C, se le agregó lentamente ciciohexanona (6g, 61 mmol, 1 eq.) en Et20 (30 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se vació en H20 a 0°C. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con Et20. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 1-[3-(met¡Iox¡)fenil]ciclohexano! (D314) (12.4 g, 100%) como un aceite amarillo claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 315 1-(1-Azidociclohexil)-3-(metiloxi)benceno (D315) A una solución de 1-[3-(metiloxi)fenil]ciclohexanol (2.93 g, 14.22 mrnol, 1 eq.) en CH2CI2 (25 mi), bajo nitrógeno y a 0°C, se le agregó azida de sodio (1.85 g, 28.44 mmol, 2 eq.) y después TFA (4.4 mi, 56.89 mmol, 4 eq.), lentamente. Después se le agregaron 40 mi de CH2CI2 y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h; después se dividió entre Et20 y H20. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H20 y una solución acuosa de NaOH 1N, entonces se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 1-(1-azidociclohexil)-3-(metiloxi)benceno (D315) (2.78 g, 85%), como un aceite transparente que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripción 316 Oxima de (1E Z)-propanal (D316) La oxima de (1£XZ)-propanal se obtuvo de propanal, de manera similar al procedimiento de la descripción 296 (D296).
Descripción 317 2-Prop¡n-1-¡lcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D317) A una solución de 2-propin-1 -amina (2 g, 36.4 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (20 mi), se le agregó NEt3 (5.3 mi, 38.18 mmol, 1.05 eq.) y dicarbonato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (8.32 g, 38.18 mmol, 1.05 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después de vació en una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, entonces se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 2-propin-1-ilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D317) (4.05 g, 72%) como un cristal incoloro.
Descripción G33 Ester ter-butílico del ácido ((1S,2R)-2-hidroxi-1-¡sobutilcarbamoil-pentiD-carbámico (G33) El éster metílico del ácido (2S,3R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-hexanoico (D94) (1.57g, 6.02 mmol, 1 eq.) se puso en reflujo en iso-butilamina (10 mi) durante 2 h. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, para dar el éster ter-butílico del ácido ((1S,2R)-2-hidroxi-1-isobutilcarbamoil-pentil)-carbámico (G33) (1.52g, 84%) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga a la descripción 96a, usando el ácido (disponible comercialmente) y la amina apropiada: Nombre Ester fer-butílico del ácido ((S)-1-ciclohexilcarbamoil-3-metilsulfanil- propil)-carbámico (G6) Ester fer-butílico del ácido [(S)-1-(3,3-dirneíil-buti¡carbamoií)-eíil]- 1 carbámico (G36) Descripción G38 Ester ter-butílico del ácido ((S)-1-isobutilcarbamoil-3-metano-sulfonil-propin-carbámico (G38) Al éster fer-butílico del ácido ((S)-1-isobutiIcarbamoil-3-metilsulfanil-propil)-carbámico (D96) (1.19 g, 3.9 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (25 mi), a 0°C, se le agregó en porciones ácido m-cloroperbenzoico (50-55%, 4.0 g, 1 1.6 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó 2 h a 0°C y entonces se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster fer-butílico del ácido ((S)-1-isobutilcarbamoil-3-metanosulfonil-propil)-carbámico (G38) (1.06 g, 81 %), como un sólido incoloro.
Descripción G157 f(3-Et¡l-5-isoxazolil)metillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (G157) A una solución de oxima de (1 E Z)-propanal (D316) (4g, 54.8 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (200 mi), a temperatura ambiente, se le agregó N-cloro-succinamida (7.44 g, 55.8 mmol, 1.02 eq.), y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 2.5 h; después se le agregó NEt3 (20 mi, exceso) y la mezcla resultante se agitó 2 h. Se le agregó DIPEA (9.52 mmol, 55.8 mmol, 1.02 eq.) y 2-propin-1-ilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D317) (1.34 g, 8.76 mmol, 0.16 eq.), y la solución se agitó 48 h; después se vació en una solución acuosa de HCI 1 M. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, entonces se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 3/1 ), dio [(3-etil-5-isoxazolil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (G157) (1.28 g, 63%). Descripción F5 1 ,1 ,5-Trimetil-hexilamina (F5) El compuesto de la descripción F5 se obtuvo de acuerdo con S. S. Berg y D. T. Cowling, J. Chem. Soc. (C) 1971 , 653-1658.
Descripción F33 Sal clorhidrato de la isobutil-amida del ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-hexanoico (F33) Se disolvió el éster metílico de ácido (2S,3R)-2-íer-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-hexanoico (G33) (235 mg, 0.86 mmol, 1 eq.) en HCI 4M en dioxano (4 mi), y la solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente; después se concentró al vacío. El residuo se trituró con EÍ20 para dar la sal clorhidrato de la isobutil-amida del ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-hexanoico (F33) ( 76 mg, 95%), como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se obtuvieron (como sus sales clorhidrato) del precursor apropiado, como se indica en el cuadro siguiente, de acuerdo con una forma análoga a la Descripción F33: Descripción F15 1 -(3-Metoxi-fenil)-1 -metil-etilamina (F15) Un matraz se cargó con éster bencílico del ácido [1 -(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-carbámico (D 00) (1 g, 3.34 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 100 mg, 10% p/p), NH4COOH (2.1 g, 33 mmol, 10 eq.), EtOH (40 mi) y H20 (8 mi). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración usando una almohadilla de celite. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se diluyó con solución acuosa de HCI 1 N. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y después se basificó a pH 13 y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para producir 1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etilamina (F15) (290 mg, 53%) como una goma amarilla.
Descripción F40 2-f3-(Trifluorometinfenil1-2-propanamina (F40) La 2-[3-(trifluorometil)fenil]-2-propanamina (F40) se obtuvo de {1-metil-1-[3-(trifluoromet¡l)fenil]et¡l}carbamato de fenilmetilo (D272), de manera análoga al procedimiento de la descripción F15 (F15).
Descripción F41 l1-13-(Metilox0fenil1ciclohexil)amina (F41) A una solución de 1-(1-azidociclohexil)-3-(metiloxi)benceno (D315) (2.78 g, 12.0 mmol, 1 eq.) en THF (20 mi), a temperatura ambiente, se le agregó LiAIH4 (1 M en THF, 36 mi, 36 mmol, 3 eq.), y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después, la mezcla se inactivo cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH 1 N (6 mi, 60 mmol, 1 eq.) y después H20. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite; después se acidificó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi). Las dos capas se separaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 9 usando una solución acuosa de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo tres veces con Et20 y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04; después se concentró al vacío para dar {1-[3-(metiloxi)fenil]ciclohexil}amina (F41 ) (1.55 g, 63%) como un aceite transparente, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 189.0, t.r. = 1.90 min.
Descripciones F48, F61 , F81 y F110-114 Las siguientes aminas se obtuvieron de sus amidas correspondientes, de manera análoga al procedimiento de la descripción F5 (F5): Descripción Precursor 2-Metil-2-heptanamina (F48) D291 2-Metil-1 -[3-(metilox¡)fenil]-2-propanamina (F61 ) D293 1- etilciclohexanamina (F81) D286 1-Metilciclohexanamina (F110) D287 1-Metilciclopentanamina (F111 ) D288 1-Propilciclopentanamina (F112) D289 -Propilciclohexanamina (F113) D290 1-(3-Clorofenil)-2-metil-2-propanamina (F114) D292 Descripción F52 7-(MetiloxQ-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (F52) La 7-(met¡loxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (F52) se obtuvo de 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona, de manera análoga al procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,132,737.
Descripciones F54-56 y F155 Las siguientes aminas se prepararon de su precursor, de análoga al procedimiento descrito para la amina 1 (C1 ): Descripciones F63, F73-75 y F77-80 Las siguientes aminas se prepararon de sus nitrilos correspondientes de acuerdo con el método general descrito en: P. Bertus, J. Szymoniak, Chem. Comm., 2001 , 1792: Descripción Precursor 1 -[3-(Metiloxi)fenil]c¡clopropanamina (F63) 1 -(4-Metilpentil)ciclopropanamina (F73) -Etilciclopropanamina (F74) 1-(1-Metiletil)ciclopropanam¡na (F75) r 1-Propilciclopropanamina (F77) 1 -(3-metilbutil)ciclopropanamina (F78) 1 -(2-metiipropil)ciclopropanamina (F79) 1 -[(3-Clorofenil)metil]ciclopropanamina (F80) N.. i: y Descripciones F69 y F148-150 Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores, de manera análoga al procedimiento de la descripción F15 (F15): Descripción F70 2-Metil-1 -r(2-metilpropi0oxn-2-propanamina (F70) La 2-metil-1-[(2-metilpropil)oxi]-2-propanamina (F70) se obtuvo de 2-metil-1-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]-2-propanamina (F71), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 166 (B116).
Descripción F71 2-Metil-1-r(2-metil-2-propen-1-il)oxil-2-propanamina (F71) A una solución de NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 2.0 g, 50 mmol, 1 eq.) en DMF, a 0°C, se le agregó 2-amino-2-metil-1 -propanol (4.8 mi, 50 mmol, 1 eq.) y después de 1 h, 3-bromo-2-metiI-1-propeno (5.5 mi, 55 mmol, 1.1 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se dividió entre AcOEt y FfeO. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se destiló (45°C, P = 150 mbar), para dar 2-metil-1-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]-2-propanamina (F71 ), como un sólido rosa claro.
Descripción F83 4,4-Dimetilciclohexanamina (F83) La oxima de 4,4-dimetilciclohexanona (D296) (10 g, 71 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mi), se agitó con Ni de Raney (1 g, 10% p/p) bajo una atmósfera de H2 (3.5 kg/cm2) durante 4 días. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y se le agregó HCI (1 en Et20, 100 mi, 100 mmol, 1.4 eq.). El precipitado formado se separó por filtración y se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó con Et2O y se hizo fuertemente básica con pellas de KOH; después se extrajo dos veces con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar 4,4-dimetilciclohexanamina (F83) (8 g, 89%) como un aceite transparente, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Descripciones F86 y F92 Las siguientes aminas se obtuvieron de su precursor, de manera análoga al procedimiento descrito para 4,4-dimetilciclohexanamina (F83): Amina Precursor 2,2-Dimetil-ciclohexanamina (F86) D297 3,3-Dimetil-ciclopentanamina (F92) D298 Descripción F 57 f(3-Et¡l-5-isoxazoliQmetiriamina (F 57) La [(3-et¡l-5-isoxazolil)metil]amina (F 57) se obtuvo de [(3-etil-5-isoxazolil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (G157), de manera análoga al procedimiento descrito en la descripción F33 (F33).
Preparación de ésteres Ester 1 Ester metílico del ácido 3-met¡lsulfan¡l-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-iQ-benzoico (B1) A una solución del áster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfan¡l-benzoico crudo (D64) (0.17 g, 0.56 mmol, 1 eq.), en THF (2 mi), a 0°C, se le agregó en porciones NaH (60% en aceite mineral, 24.6 mg, 0.616 mmol, 1.1 eq.) durante 2 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se le agregó una gota de MeOH para destruir el NaH remanente. La mezcla resultante se diluyó entonces con AcOEt, se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCI 2N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera; se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 1/1 ), dio el éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzoico (B1 ) (122 mg, 82%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 266.0, t.r. = 2.86 min.
Ester 2 Ester etílico del ácido 3-et¡lsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-iQ-benzoico (B2) El éster 2 se preparó de 177 mg (0.54 mmol) de éster etílico de ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-et¡lsulfanil-benzo¡co (D65), de manera análoga que para el éster 1 , produciendo 129 mg (82%) del éster etílico de ácido 3-etilsulfaniI-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B2) como una goma incolora transparente, después de purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 60/40). [M+H]+ = 294.1 , t.r. = 3.23 min Ester 3 Ester metílico del ácido 3-(1.1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-¡l)-5-metilsulfanil-benzoico (B3) A una solución de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfoniIamino)-5-metilsulfanil-benzoico (D66) (183 mg, 0.54 mmol, 1 eq.) en MeOH (3 mi), se le agregó NEt3 (150 µ?, 1.08 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó una porción más de NEt3 (75 µ?, 0.54 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h, cuando se le agregó otra porción de NEt3 (75 pl, 0.54 mmol, 1 eq.). Después de otras 2 h a 80 °C, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa de HCI 2N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 60/40), dio éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzoico (B3) (150 mg, 92%). [M+H]+ = 302.0 t.r. = 2.89 min.
Ester 4 Ester etílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-i0-5-etilsulfanil-benzoico (B4) El éster 4 se preparó de 190 mg (0.52 mmol) de éster etílico de ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etiIsulfanil-benzoico (D67), de una manera análoga al éster 3, produciendo 154 mg (90%) de éster etílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzoico (B4), después de purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 60/40). [M+H]+ = 330.0, t.r. = 3.24 min Ester 11 Ester metílico del ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico 0311) A éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D37) (0.80 g, 3.4 mmol, 1 eq.) disuelto en DMF (10 mi), se le agregó K2C03 (0.94 g, 6.8 mmol, 2 eq.) y yoduro de etilo (1.1 g, 6.8 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 4 h; se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa de HCI 2N (50 mi) y se extrajo con Et20 (50 mi). La fase orgánica se lavó entonces con agua (50 ml), se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B11) (0.85 g, 95%), como un aceite pardo que solidificó lentamente hasta quedar un sólido de color canela.
Ester 1 (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B11): El éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etoxi-benzoico (D51) (7 g, 20 mmol, 1 eq.) en THF (50 ml), se trató en porciones con NaH (60% en aceite mineral, 0.88 g, 22 mmol, 1.1 eq.) durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y entonces se diluyó con AcOEt (300 ml). La solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (200 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La recristalización del residuo de Et20/hexano, dio el éster metílico del ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co (B11) (3.5 g, 66%) como un sólido blanco. Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al éster 11 de D37, usando un reactivo apropiado disponible comercialmente: Ester 14 El siguiente éster se preparó de manera análoga a la descripción 38 a partir del compuesto de la descripción 37, usando el alcohol apropiado indicado en el cuadro siguiente: Ester Alcohol Ester metílico del ácido 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzoico (B14) Ester 15 Eter metílico del ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡Q-benzoico (B15) El éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D38) en MeOH (15 mi), se hidrogenó inicialmente con Pd 10% sobre carbón (50% en húmedo, 0.25 g, 0.25 eq. p/p), a presión atmosférica durante 24 h, y después se le agregaron 0.25 g más de Pd 10% sobre carbón (50% en húmedo, 0.25 g, 0.25 eq. p/p), y la mezcla se hidrogenó a 3.5 kg/cm2 por 48 h más. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/1 ), dio el éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B15) (260 mg, 69%, 2 pasos). [M+H]+ = 294.0 Ester 17 Ester metílico del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co (B17) El éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B 5) (127 mg, 0.43 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (2 mi), se trató con esponja de protón (279 mg, 1.30 mmol, 3 eq.) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (192 mg, 1.30 mmol, 3 eq.). Después de 3 h, se le agregó más esponja de protón (93 mg, 0.43 mmol, 1 eq.) y tetrafluoroborato de tn'metiloxonio (65 mg, 0.43 mmol, 1 eq.) y la agitación se continuó 2 h más. La mezcla se dividió después entre AcOEt y solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, solución acuosa de HCI 2N y salmuera, y después se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/iso-hexano: 1/4 a 1/3), dio el éster metílico del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B17) (76 mg, 58%). [M+H]+ = 308.1 Ester 18 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azolidin-2-il)-5-etoxi-benzoico (B18) El éster metílico del ácido 3-(1 , 1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroxi-benzoico (D41) (0.80 g, 3.0 mmol, 1 eq.) se disolvió en DMF (10 mi) y se le agregó K2C03 (0.94 g, 6.8 mmol, 2 eq.) y yoduro de etilo (1.1g, 6.8 mmol, 2 eq.); la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 4 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución acuosa de HCI 2N (50 mi). La fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mi). La fase orgánica se lavó con H20 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso- hexano: 1/1 ), dio el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzoico (B18) (220 mg, 25%) como un aceite amarillo claro.
Ester 18 (Procedimiento alternativo) Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzoico (B181 Una solución de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-5-etoxi-benzoico (D53) (6.7 g, 20 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mi), se trató con NEt3 (4.0 g, 40 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se puso en reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (200 mi), y la solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (100 mi), seguido por solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi); después se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un aceite pardo. La cristalización de Et2Ü/hexano dio el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzoico (B18) (4.7 g, 78%), como un sólido de color canela claro.
Ester 19 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1 -dioxo-1/6-isotiazolidin-2-¡l)-5-¡sopropoxi-benzoico (B19) El éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolid¡n-2-il)-5- hidroxi-benzoico (D41 ) (0.30 g, 1.1 mmol, 1 eq.) se disolvió en DMF (5 mi) y se le agregó K2C03 (0.306 g, 2.2 mmol, 2 eq.) y 2- yodopropano (374 mg, 2.2 mmol, 2 eq.); la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución acuosa de HCI 2N (50 mi). La fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con H20 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-isopropoxi-benzoico (B19) (290 mg, 88%), como un aceite amarillo claro. Los siguientes ésteres se prepararon de la descripción 41 , de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 19, usando los reactivos apropiados disponibles comercialmente: Ester Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/B-isotiazolid¡n-2-il)-5-metoxi- benzoico (B20) Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/b-isotiazol¡din-2-il)-5-propoxi- benzoico (B21 ) Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/ -isotiazolidin-2-il)-5-pentiloxi- I benzoico (B22) Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al procedimiento de la descripción 30, a partir del bromuro de arilo y amina apropiados indicados en el cuadro siguiente: Ester 24 Ester metílico del ácido 3,5-bis-(2-oxo-pirrolid¡n-1-i0benzoico (B24) A una solución de éster metílico del ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (D8a) (588 mg, 1.72 mmol, 1.5 eq.) en dioxano (10 mi) se le agregó pirrolidin-2-ona (120 µ?, 1.14 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (720 mg, 2.21 mmol, 2 eq.), Xantphos (51 mg, 0.09 mmol, 0.08 eq.) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (28 mg, 0.03 mmol, 0.026 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente; se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) produjo el éster metílico del ácido 3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-1-il)benzoico (B24) (4 1 mg, 79%), como un sólido amarillo claro. [M+H]+ = 303.2.
Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al éster 23, a partir de las materias primas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: Ester 27 Ester metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co ÍB2JJ A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-cloro-butanoílamino)-5-n¡tro-benzoico (D2) (56 g, 186 mmol, 1 eq.) en THF (500 mi), bajo nitrógeno, se le agregó en porciones NaH (60% p/p, en aceite mineral, 8 g, 200 mmol, 1.07 eq.) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se enfrió a 0 °C, y se le agregó a gotas MeOH hasta que terminó el burbujeo. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano para dar el éster metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-il)-benzo¡co (B27) (38.5 g, 78%), como un sólido de color canela claro.
Ester 30 Ester metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-fenilamino-benzoico (B30) Un matraz se cargó bajo nitrógeno con éster metílico del ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D9a) (298 mg, 1 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (488 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (18.3 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq.), 2-(di-fer-butilfosfino)bifenilo (18 mg, 0.06 mmol, 0.06 eq.) y DME (8 mi). Después se le agregó anilina (136, µ?, 1.5 mmol, 1.5 eq.) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h; después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y AcOEt. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1), dio el éster metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)-5-fenilamino-benzoico (B30) (100 mg, 32%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 311.0, t.r. = 3.14 min Ester 31 Ester fer-butílico del ácido 3-etílamino-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-iD-benzoico (B31) Un matraz se cargó con éster fer-butílico del ácido (bencil-etil-amino)-2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D30) (3 g, 7.6 mmol, 1 eq.), Pd 10% sobre carbón (50% en húmedo, 600 mg, 10% p/p), NH COOH (4.8 g, 76 mmol, 10 eq.), MeOH (30 mi) y H20 (50 mi). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración usando una almohadilla de celite. La mayor parte del MeOH se removió al vacío y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el éster ter-butílico del ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-il)-benzoico (B31 ) (2.2 g, 95%), como un aceite amarillo. [M+H]+ = 305.2, t.r. = 3.11 min Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 31 (B31) a partir del precursor de bencilanilina apropiado, indicado en el cuadro siguiente: Ester 33 Ester metílico del ácido dietilam¡no-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B33) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (100 mg, 0.43 mmol, 1 eq.) en (CH2CI)2 (1.5 mi), se le agregó acetaldehído (0.072 mi, 1.29 mmol, 3 eq.) y tnacetoxiborohidruro de sodio (273 mg, 1.29 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AcOEt (20 mi) y se lavó con una solución acuosa 2N de NaOH (20 mi); se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido dietilamino-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B33) (110 mg, 98%), como un aceite amarillo claro. Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 33 (B33), usando el aldehido apropiado y la anilina apropiada indicada en el cuadro siguiente: Ester Anilina [?+? t.r. (min) Ester metílico del ácido dimetilamino-(2-oxo-pirrolidin-1- D4a 263.0 2.63 il)-benzoico (B34) Ester metílico del ácido dietilamino-(1 ,1-dioxo-1/b- D16 327.0 2.96 isotiazolidin-2-il)-benzoico (B63) Ester metílico del ácido dietilamino-(2-oxo-piperidin-1-il)- D4b benzoico (B60) Ester 35 Ester metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-prop¡lam¡no-benzoico (B35) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)-benzoico (D4a) (500 mg, 2,14 mmol, 1 eq.) en (CH2CI)2 (10 mi), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (640 mg, 3.02 mmol, 1.4 eq.), propionaldehído (0.156 mi, 2.14 mmol, 1 eq.) y CH3COOH (0.125 mi, 2.18 mmol, 1.02 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi); se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (¡so-hexano/AcOEt: 3/2), dio el éster metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-propilamino-benzoico (B35) (250 mg, 42%), como un aceite incoloro. Los siguientes ésteres se obtuvieron de manera análoga al procedimiento que se describe para el éster 35 (B35), usando el aldehido apropiado y la anilina apropiada indicada en el cuadro siguiente: Ester 43 Ester metílico del ácido 3-(1-etil-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-in-benzoico (B43) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (200 mg, 0.87 mmol, 1 eq.) en (CH2CI)2 (5 mi), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.536 g, 5.22 mmol, 6 eq.), 3-pentanona (0.546 mi, 5.22 mmol, 6 eq.) y AcOH (0.050 mi, 0.87 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi); se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOH: 3/2), dio el éster metílico del ácido 3-(1-etiI-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B43) (106 mg, 40%) como un aceite incoloro. [M+H]+ = 305.0, t.r. = 3.19. Los siguientes ésteres se obtuvieron de manera análoga al éster 43 (B43), usando la cetona apropiada y la anilina apropiada indicada en el cuadro siguiente: Ester 47 Ester fer-butílico del ácido (acetil-metil-amino)-(etil-propionil- aminoVbenzoico (B47) A una solución de éster íer-butílico del ácido 3-metilamino-5-(2- oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B32) (200 mg, 0.69 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (5 mi), se le agregó NEt.3 (278 µ?, 2 mmol, 2.9 eq.) y anhídrido acético (195 µ?, 2 mmol, 2.9 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16h, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster íer-butílico del ácido (acetil-metil-amino)-(etil-prop¡onil-amino)-benzoico (B47) (203 mg, 89%), como un aceite amarillo claro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 333.1 , ir. = 2.76 min. Los siguientes ésteres se prepararon de manera análoga al procedimiento que se describe para el éster 47, a partir de la amina apropiada: Ester Amina Ester metílico del ácido (acetil-propil-amino)-(2-oxo- B35 pirrolidin-1-il)-benzoico (B48) Ester metílico del ácido acet¡I-isopropil-am¡no)-(2-oxo- B44 pirrolidin-1-il)-benzoico (B49) Ester 50 Ester metílico del ácido 3-acetilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il> benzoico (B50) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-íl)-benzoico (D4a) (80 mg, 0.34 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (10 ml), se le agregó NEt3 (0.142 ml, 1.02 mmol, 2 eq.) y anhídrido acético (0.078 ml, 0.82 mmol, 2.4 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La reacción se diluyó entonces con AcOEt (20 ml), se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (20ml), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar el éster metílico del ácido 3-acetilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B50) (67 mg, 71%), como una espuma de color amarillo claro.
Ester 51 Ester fer-butílico del ácido (metanosulfonil-met¡l-amino)-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B51) A una solución de éster fer-butílico del ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B32) (200 mg, 0.69 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (5 ml), se le agregó [\IEt3 (278 1 , 2 mmol, 2.9 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (162 µ?, 2 mmol, 2.9 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03; se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar el éster íer-butílico del ácido (metanosulfonil-metil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B51) (203 mg, 89%), como un aceite amarillo claro. [M+H]+ = 313.0, t.r. = 2.95 min.
Ester 52 Ester metílico del ácido (metanosulfonil-propil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B52) El éster 52 se preparó de éster metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-propilamino-benzoico (B35), de manera análoga a la descrita para el éster 51 (B51).
Ester 53 Ester metílico del ácido 3-metanosulfonilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B53) A una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D4a) (200 mg, 0.85 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (5 ml) y DMF (5 ml), se le agregó NEt3 (0.181 ml, 1.3 mmol, 1.5 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (0.071 ml, 1 mmol, .2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AcOEt (30 ml) y se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (30 ml); se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con EÍ2Ü y después se filtró para dar el éster metílico del ácido 3-metanosulfoniIamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzo¡co (B53), como un sólido amarillo claro (100 mg, 38%).
Ester 74 Ester 3-metílico 1-fer-butílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-iQ-isoftálico (B74) Una solución de éster 1-ter-butílico éster 3-metílico (D80) (4.5 g, 12.7 mmol, 1 eq.) en THF (60 mi), se trató en porciones con NaH (60%, suspensión en aceite mineral, 560 mg, 14 mmol, 1.1 eq.) durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después se le agregó MeOH (5 mi) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (200 mi) y la fase orgánica se lavó con H2O (100 mi), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el éster 1-íer-butílico éster 3-metílico de ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-isoftálico (B74) (3.9 g, 97%), como un sólido blanco.
Ester 76 Ester metílico del ácido 3-hidroximet¡l-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1 -inbenzoico (B76) Una suspensión de éster monometílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-isoftálico (A75) (200 mg, 0.76 mmol, 1 eq.) en THF (20 mi), se enfrió a O °C y se trató con BH3-Me2S (solución 2M en THF, 0.64 mi, 1.28 mmol, 1.3 eq.). La mezcla resultante se puso en reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se le agregó MeOH (5 mi) y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (50 mi) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y solución acuosa de HCI 2N (30 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-hidroximetil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B76) (70 mg, 37%), como un aceite amarillo claro.
Ester 77 Ester metílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)-/\/-prop¡l-isoftalámico (B77) Una suspensión de éster monometílico del ácido 5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-isoftál¡co (A75) (200 mg, 76 mmol, 1 eq.) en CH2C12 (20 mi), a temperatura ambiente, se trató con unas gotas de D F, seguida por (COCI)2 (100 mg, 0.8 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y después se le agregó propilamina (140 mg, 2.4 mmol, 3.3 eq.); la solución resultante se agitó durante 30 min. La solución se lavó entonces con solución acuosa de HCI 2N (30 mi) y solución acuosa saturada de NaHCC>3 (30 mi); se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-A/-prop¡l-¡softalámico (B77) (127 mg, 55%), como un sólido ceroso cremoso.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la que se describe para el éster 77, a partir de éster monometílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-¡softálico (A75) y la amina apropiada: Ester 80 Ester metílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-A/,A -dipropil-isoftalámico (B80) Una solución de éster metílico del ácido 5-(4-cloro-butanoilam¡no)-N,/V-diprop¡l-isoftalám¡co (D89) (1 .7 g, 4.4 mmol, 1 eq.) en THF (20 mi), se trató en porciones con NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 180 mg, 4.5 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h y entonces se diluyó con AcOEt (100 mi). La solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-A/,/V-dipropil-isoftalámico (B80) (1.38 g, 91 %), como un aceite incoloro.
Ester 8 Ester metílico del ácido 5-(2-oxo-piper¡din-1-¡l)-A/, /-d¡propil-isoftalámico (B81) El éster 81 se preparó de manera análoga al éster 80 a partir de éster metílico del ácido 5-(5-cloro-pentanoilamino)-/V,/V-diprop¡l-¡softalámico (D90).
Ester 82 Ester metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoico (B82) Se agregó en porciones NaH (60% p/p en aceite mineral, 680 mg, 17 mmol, 0.9 eq.) a una solución de éster metílico del ácido 3-(5-cloro-pentanoilamino)-5-nitro-benzoico (D3) (6 g, 19 mmol, 1 eq.) en THF (40 mi), bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se le agregó a gotas MeOH. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/2), dio el éster metílico del ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoico (B82) (2.8 g, 53%), como un aceite naranja claro.
Ester 83 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azolidin-2-in-5-fluorometil-benzoico (B83) Una solución de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzoico (D84) (400 mg, 1.4 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (40 mi), a 0 °C, se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (240 mg, 1.5 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (40 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azolidin-2-il)-5-fluoromet¡l-benzoico (B83) (250 mg, 62%), como un sólido blanco.
Ester 84 Ester metílico del ácido 3-dimetilaminometil-5-(dioxo-1/6-isotiazolidin-2-iP-benzoico (B84) Una solución de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/s-isotiazolidin-2-il)-5-metanosulfoniloximetil-benzoico (D85) (200 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) en EtOH (3 mi), se trató con dimetilamina (33% en EtOH, 3 mi, exceso). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y después se concentró al vacío y se reevaporó con tolueno (5 mi). El residuo se disolvió en AcOEt (50 mi) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-dimet¡laminometil-5-(dioxo-1/6-isot¡azolidin-2-il)-benzo¡co (B84) (170 mg, 99%), como un sólido ceroso amarillo.
Ester 85 Ester metílico del ácido 3-azidometil-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico (B85) Una solución de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/8-isotiazolidin-2-il)-5-metanosulfoniloximetil-benzoico (D85) (200 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) en DMF (2 mi), se trató con NaN3 (39 mg, 0.6 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, entonces se diluyó con AcOEt (50 mi). La solución resultante se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCI 2N (30 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y H20 (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster metílico del ácido 3-az¡dometil-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotíazolidin-2-il)-benzoico (B85), como un sólido blanco (129 mg, 76%).
Ester 89 Ester metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-iO-5-(Z)-propenil-benzoico (B89) Una suspensión de bromuro de (etil)trifenilfosfonio (371 mg, 1.0 mmol, 1.4 eq.) en THF (20 mi) se trató con KOtBu (112 mg, 1.0 mmol, 1.4 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se le agregó una solución de éster metílico del ácido 3-(1,1-dioxo-1/s-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzoico (D86) (200 mg, 0.7 mmol, 1 eq.) en THF (10 mi), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente; después se diluyó con AcOEt (100 mi). La solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (100 mi), se secó sobre gSO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/iso-hexano: 1/1), dio el éster metílico del ácido 3-(1 ,1 -dioxo-1/8-isotiazolidin-2-il)-5-(E/Z)-propenil-benzo¡co (B89) (135 mg, 65%) como un aceite incoloro. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 89, a partir de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzoico (D86) y la materia prima apropiada disponible comercialmente: Ester 92 Ester metílico del ácido 5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-¡0-isoftalámico (B92) Una suspensión de éster monometílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo- 1/6-isotiazolidin-2-¡l)-isoftálico (D83) (750 mg, 2.5 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (30 mi), se trató con (COCI)2 2M en CH2CI2 (1.5 mi, 3.0 mmol, 1.2 eq.), seguido por unas gotas de DMF. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se le agregó amoniaco acuoso al 32% (5 mi, exceso). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y entonces se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi). El precipitado blanco resultante se filtró para dar el éster metílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-isoftalámico B92 (650 mg, 87%), como un sólido blanco.
Ester 93 Ester metílico del ácido 3-c¡ano-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolid¡n-2-¡n-benzoico (B93) Una suspensión de éster metílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azol¡din-2-il)-isoftalámico (B92) (500 mg, 1.68 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 ( 00 mi), se trató con NEt3 (404 mg, 4.0 mmol, 2.4 eq.) y anhídrido trifluoroacético (378 mg, 1 .8 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se trató con porciones adicionales de NEt3 (404 mg, 4.0 mmol, 2.4 eq.) y anhídrido trifluoroacético (378 mg, 1.8 mmol, 1.1 eq.), y se agitó otros 45 min. La solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi), se secó sobre gSC , y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar el éster metílico del ácido 3-ciano-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzoico (B93) (350 mg, 75%), como un sólido blanco.
Ester 94 Ester metílico del ácido 5-(1.1 -dioxo-1/6-isotiazolid¡n-2-iO- /\/-dipropil-isoftalámico (B94) Una solución de éster metílico del ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-N,N-dipropiI-isoftalámico (D91 ) (1 .7 g, 4.0 mmol, 1 eq.) en EtOH (20 mi), se trató con NEt3 (799 mg, 7.9 mmol, 2 eq.), y la mezcla se puso en reflujo durante 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (100 mi) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar el éster metílico del ácido 5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-/V,/V-d¡prop¡l-isoftalámico (B94) (1.2 g, 78%), como un sólido blanco.
Ester 95 Ester metílico del ácido 5-(1 ,1-dioxo-1/6-H ,21-tiazinan-2-iQ-A/,A/-dipropil-isoftalámico (B95) El éster 95 se preparó de manera análoga al éster 94 a partir de éster metílico del ácido 5-(4-cloro-butano-1-sulfonilamino)-A/,/V-dipropil-¡softalámico (D92).
Ester 100 Ester metílico del ácido fluoro-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-trifluorometil-benzoico (B100 El éster metílico del ácido 3-bromo-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico (D29a) (500 mg, 1.95 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (950 mg, 2.92 mmol, 1.5 eq.), pirrolidin-2-ona (248 mg, 2.92 mmol, 1.5 eq.), Xantphos (68 mg, 0.117 mmol, 0.06 eq.) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (36 mg, 0.039 mmol, 0.02 eq.), se pusieron en reflujo bajo argón en dioxano (7 mi) durante 18h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/4 a 1/2), dio el éster metílico del ácido fluoro-(2-oxo- pirrolidin-1-¡l)-trifluorometil-benzoico (B100) (195 mg, 32%). [M+H]+ 306.2. Los siguientes compuestos (ásteres 101-102) se prepararon de manera análoga a la descripción 68 a partir del bromuro de arilo apropiado indicado en el cuadro siguiente, usando el complejo de 2,4,6-trialquenilciclotriboroxano-piridina apropiado, como lo describen F. Kerins y D. F. O'Shea, en J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971 : Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para éster íer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)- 5-propil-benzoico (B1 16): Ester Alqueno [M+H]+ t.r. (min) Ester metílico del ácido 3-isopropil-5-(2- D71 248.1 2.77 oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B104) Ester metílico del ácido 3-(2-oxo-pirrolidin- D72 262.1 3.04 1-il)-5-propil-benzoico B106 Ester metílico del ácido 3-ciclopentil-5-(2- D74 288.1 3.26 oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B107) Ester metílico del ácido 3-ciclohexil-5-(2- D74 oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B108) Ester íer-butílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo- D69 1 /6-[ ,2]tiazinan-2-il)-5-propil-benzoico (B112) Ester 109 Ester fer-butílico del ácido 3-et¡nil-5-(2-oxo-pirrol¡dín-1-iQ-benzoico (B109) El éster 109 se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 1 1, de 300 mg (mmol) de éster fer-butílico del ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (D76), produciendo 220 mg (88%) del éster fer-butílico del ácido 3-etinil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B109), como un sólido blanquecino.
Ester 11 Ester fer-butílico del ácido 3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazol¡din-2-i0-5-etinil-benzoico (B111 ) A una solución de éster fer-butílico del ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-benzoico (D75) (142 mg, 0.37 mmol, 1 eq.) en tolueno (20 mi), se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 4 mg, 0.1 mmol, 0.3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el éster íer-butílico del ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etinil-benzoico (B111) (142 mg, 118%), como un aceite amarillo claro.
Ester 116 Ester ter-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-i0-5-prop¡l-benzoico (B1 16) A una solución de áster íer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-(E/Z)-propenil-benzoico (D68) (485 mg, 1.5 mmol, 1 eq.) en EtOH (10 mi) y H20 (2 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 485 mg, 5% p/p) y NH4COOH (945 mg, 15 mmol, 10 eq.). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar el éster ter-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-propil-benzoico (B116) (300 mg, 70%), como un aceite incoloro.
Ester 117 3-f1 ,1-D¡oxido-6,7-dihidro-1 ,2-tiazepin-2(3H)-il)-5-propilbenzoato de metilo (B1 17) A una solución de 3-[(3-buten-1-ilsulfonil)(2-propen-1-il)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D135) (1 g, 2.8 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (200 mi), se le agregó dicloruro de bis(triciclohexilfosfino)bencilideno-rutenio (IV) (117 mg, 0.14 mmol, 0.05 eq.), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h; después se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 9:1), dio 3-(1 ,1-dioxido-6,7-dih¡dro-1 ,2-tiazepin-2(3H)-¡l)-5-propilbenzoato de metilo (B117) (700 mg, 76%), como un aceite púrpura claro. [M+H]+ = 324.4, t.r. = 3.10 min.
Ester 118 5-(Etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-1 -pirrolidiniPbenzoato de metilo (B118) A una solución de 5-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-fluoro-3- (2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D155) (7 g, 17.5 mmol, 1 eq.) en EtOH (150 mi), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 1.4 g, 10% p/p), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 h. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt/iso-hexano, para dar 5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (B118) (4.8 g, 98%) como un sólido verdoso claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [ +H]+ = 28 .2, t.r. = 2.35 min. Los siguientes ásteres se obtuvieron del precursor apropiado de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el éster ter-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-propil-benzo¡co (B116), partiendo de su precursor apropiado: Ester 121 3-(2-Oxo-5-fen¡l-1-p¡per¡diniD-5-propilbenzoato de 1. -dimetiletilo (B121) El 3-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)-5-propilbenzoato de 1 ,1-dimetiletilo (B121) se preparó de 3-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)-5-[( E Z)-1-propen-1-il]benzoato de 1 ,1 -dimetiletilo (D192), de manera análoga al procedimiento descrito para éster íer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piper¡din-1-il)-5-propil-benzoico (B116). [M+H]+ = 394.3, t.r. = 3.88 min.
Ester 123 3-(1 ,1-Dioxido-4-f6niltetrahidro-2/- -1 ,2-tiazin-2-in-5-nitrobenzoato de metilo (B123) Un matraz se cargó bajo nitrógeno con 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (D11 ) (136 mg, 0.52 mmol, 1 ,1 eq.), Cs2C03 (216 mg, 0.66 mmol, 1.4 eq.), tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0.023 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (27 mg, 0.047 mmol, 0.1 eq.) y tolueno (10 mi). Después se agregó 1 ,1-dióxido de 4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-tiazina (J. Morris, D. G. Wishka, J. Org. Chem. 1991 , 56, 3549-3556; 100 mg, 0.47 mmol, 1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante 5 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre H2O y AcOEt y la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 7/3), dio 3-(1 ,1-dioxido-4-feniltetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-n¡trobenzoato de metilo (B123) (110 mg, 60%), como un aceite amarillo. [M+H+NH3]+ = 408.3, t.r. = 3.24 min.
Ester 124 3-Amino-5-(1 ,1-dioxido-4-fen¡ltetrahidro-2fí-1 ,2-tiazin-2-iQbenzoato de metilo (B124) El 3-amino-5-(1 , 1 -dioxido-4-feniltetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-benzoato de metilo (B124) se obtuvo de 3-(1 ,1-d¡oxido-4-feniItetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (B123), de manera análoga al procedimiento de la descripción 16 (D16). [M+Hf = 361.3, t.r. = 2.91 min.
Ester 125 3-(1 ,1-D¡oxido-4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-in-5-(et¡lam¡no)-benzoato de metilo (B125) El 3-(1 , 1 -dioxido-4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(etilamino)-benzoato de metilo (B125) se obtuvo de 3-amino-5-(1 ,1-dioxido-4-feniltetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-il)benzoato de metilo (B124), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 389.4, t.r. = 3.23 min.
Ester 126 3-C¡clopentil-5-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2 - -1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (B126) El 3-ciclopentil-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-benzoato de metilo (B126) se obtuvo de 3-(1-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-¡l)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo, y 3-(3-cicIopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)benzoato de metilo (D265), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 107 (B107).
Ester 127 3-(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-¡n-5-r(1-metilet¡naminol-benzoato de metilo (B127) El 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin~2-il)-5-[(1 -metiletil)-amino]benzoato de metilo (B127) se obtuvo de 3-amino-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2f/-1 ,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D 94), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetona en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 327.2, ir. = 2.82 min.
Ester 128 3-rEtil(met¡l)am¡no1-5-(2-oxo-1-pirrolidín¡l)benzoato de 1 ,1-dimetiletilo (B128) El 3-[etil(met¡l)amino]-5-(2-oxo-1-pirrolid¡niI)benzoato de 1 ,1-dimetiletilo (B128) se obtuvo de 3-(metiIamino)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de 1, -dimetiletilo (B32), de manera análoga al procedimiento que se describe para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído. [M+H]+ = 3 9.4, t.r. = 3.17 min. Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 35 (B35), usando acetaldehído en lugar de propionaldehído y el precursor apropiado indicado en el cuadro siguiente.
Ester 135 3-(Dietilamino 5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-in-4-metilbenzoato de metilo (B135) El 3-(dietilamino)-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2tf-1 ,2-tiazin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo (B 35) se obtuvo como un subproducto durante la síntesis de 3-(1 ,1 -d¡oxidotetrahidro-2 - -1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etiIamino)-4-metil-benzoato de metilo (B131 ) a partir de 3-amino-5-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo (D188). [M+H]+ = 355.1 , t.r. = 2.95 min.
Ester 136 3-í 1 ,1 -Dioxidotetrahidro-2H-1.2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-r(1 E/Z)-1 -propen-1-¡nbenzoato de metilo (B136) A una solución de 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5- [(1 E Z)-1 -propen-1-il]benzoato de metilo (D170) (650 mg, 1.72 mmol, 1 eq.) en EtOH (50 mi), se le agregó NEt3 (500 µ?, 3.6 mmol, 2.1 eq.) y la solución resultante se puso en reflujo durante 6 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso-hexano/AcOEt: 3/1 ), dio 3-(1 ,1 -d¡oxidotetrahidro-2H-1 ,2- tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (B136) (450 mg, 77%), como un aceite amarillo claro. [M+H]+ = 340.0, t.r. = 3.14 min.
Ester 138 3-(1 A -Dioxido-2-isotiazolidiniQ-5-(2-oxo-1 -pirrolidiniQbenzoato de metilo (B138) El 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazoIidinil)-5-(2-oxo-1 -pirrolidiniQbenzoato de metilo (B138) se obtuvo de 3-[(4-clorobutanoil)amino]-5-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D195), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 27 (B27). [M+H]+ = 339.0, t.r. = 2.41 min.
Ester 140 1 -Etil-4-(2-oxo-1 -pirrol¡dinil)-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (B140) A una solución de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (B154) (500 mg, 1.94 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 84 mg, 2.1 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó 15 min. Se le agregó yoduro de etilo (200 µ?, 2.5 mmol, 1.3 eq.) y la solución resultante se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/4 a 1/1), dio 1-etil-4-(2-oxo-1-pirrolldinil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (B140) (400 mg, 72%), como un sólido blanquecino. [M+H]+ = 287.0, t.r. = 2.73 min. Los siguientes compuestos se obtuvieron de sus precursores correspondientes de manera análoga al procedimiento de la descripción 2 (D2): Ester 142 3-Etil-1-metil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1 -/-indol-5-carboxilato de etilo (B142) A una solución de 3-etil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)- r/-indol-5-carboxilato de etilo (B141) (658 mg, 2.3 mmol, 1 eq.) en D F (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 120 mg, 3.0 mmol, 1.3 eq.), y la mezcla resultante se agitó 15 min a esta temperatura. Se le agregó yoduro de etilo (187 µ?, 3.0 mmol, 1.3 eq.) y la solución resultante se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con iso-hexano para dar 3-etil-1-metil-7-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)-1 -/-indol-5-carboxilato de etilo (620 mg, 90%) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Ester 143 4-(1 , 1 -Dioxido-2-isotiazolidinil)-1 -etil-1 /- -indol-6-carboxilato de metilo (B143) A una solución de 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1 -etil-1 H-indol-6-carboxiiato de metilo (D241) (900 mg, 2.5 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mi), se le agregó NEt3 (1 mi, 7.3 mmol, 3 eq.), y la solución resultante se puso en reflujo durante 1.5 ; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N; se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar 4-(1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-1 -etil-1 /7-indol-6-carboxilato de metilo (B143) (386 mg, 48%) como un aceite pardo, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Ester 144 7-(1 ,1-Dioxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-1/-/-indol-5-carboxilato de etilo (B 44) El 7-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de etilo (B144) se obtuvo de 7-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-3-etil-1/-/-indol-5-carboxilato de etilo (D243), de manera análoga al procedimiento descrito para 4-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazolidinil)-1-etil-1H-indol-6-carboxílato de metilo (B143). [M+H]+ = 337.1, t.r. = 3.23 min.
Ester 145 4-(1 , 1 -Dioxidotetrahidro-2H-1.2-tiazin-2-il)-1 -etil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (B 45) A una solución de 1-acetil-4-(1 -diox¡dotetrahkJro-2H-1 ,2-tiaz¡n- 2-¡l)-2,3-dihidro-1^/-indol-6-carboxilato de metilo (D235) (300 mg, 0.85 mmol, 1 eq.) en THF (20 mi), a temperatura ambiente, se le agregó BH3 (1.5 M en THF, 2 mi, 3 mmol, 3.5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se le agregó EtOH (5 mi) y la mezcla resultante se concentró al vacío después de 5 min. El residuo se dividió entre una solución acuosa de HCI 2N (20 mi) y CH2CI2 (20 mi), y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 3 h. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/2), dio 4-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1-etil-2,3-dihidro-1 /- -indol-6-carboxiIato de metilo (B145) (200 mg, 70%) como un sólido de color amarillo muy claro. [M+H = 339.2, t.r. = 2.92 min.
Ester 146 7-(1 ,1-D¡oxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-1-metil-1 -/-indol-5-carboxilato de etilo (B146) El 7-(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-1 -metil-1 H-indol-5-carboxilato de etilo (B146) se preparó de 7-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolid¡nil)-3-etil-1 /-/-indol-5-carboxilato de etilo (B144), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 142 (B142).
Ester 147 4-(1 , 1 -Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1 -etil- fflndol-6-carboxilato de metilo (B147) A una solución de 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2f -1,2-tiazin-2-il)-1 V-indol-6-carboxilato de metilo (D231) (180 mg, 0.58 mmol, 1 eq.) en DMF (3 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 24 mg, 0.6 mmol, 1 eq.) y la mezcla resultante se agitó 15 min a esta temperatura. Se le agregó yoduro de etilo (64 µ?, 0.8 mmol, 1.4 eq.) y la solución resultante se agitó durante 1 h; después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, dio ^(l ^-dioxidotetrahidro^H-l ^-tiazin^-i -l-etil-IH-indol-G-carboxilato de metilo (B147) (110 mg, 51 %), como un sólido amarillo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 337.0, t.r. = 2.82 min.
Ester 148 7-f 1 , 1 -Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-i0-3-etil-1 H-indol-5-carboxilato de etilo (B148) A una solución de 7-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-3-etil-1H-¡ndol-5-carboxilato de etilo (D242) (230 mg, 0.59 mmol, 1 eq.) en EtOH (10 mi), se le agregó NEt3 (249 pl, 1.78 mmol, 3 eq.), y la solución resultante se agitó a 70°C durante 3 h. Se le agregó NEt.3 (1 mi, exceso), y la solución se agitó a la misma temperatura durante 15 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 3/7), dio 7-(1,1-dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-il)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de etilo (B148) (150 mg, 72%), como un aceite incoloro. [M-H]" = 349.3, t.r. = 3.10 min.
Ester 150 4-(1 ,1-Diox¡do-2-isotiazolidinilV1-etil-1/-/-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (B150) El 4-(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-1 -etil-1 V-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (B 50) se obtuvo de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1 -etil-1 r7-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (D239), de manera análoga al procedimiento descrito para 4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-1-et¡l-1f/-indazol-6-carboxilato de metilo (B153). [M+H]+ = 324.5, t.r. = 2.10 min.
Ester 151 4-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-in-1 -etil-1 H-benzoímidazol-6-carboxilato de metilo (B151) A una solución de 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1 H-benzo¡midazol-6-carboxilato de metilo (D253) (230 mg, 0.74 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 33 mg, 0.82 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó 5 min a esta temperatura. Se le agregó yoduro de etilo (66 µ?, 0.82 mmol, 1.1 eq.), y la solución resultante se agitó durante 30 min a 60°C; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de ácido cítrico al 5%. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se saturó con NaCI y se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre gS04 y se concentró al vacío, para dar 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-t¡azin-2-¡l)-1-etil-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo (B151) (400 mg, 160%) como un aceite viscoso de color amarillo claro, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 338.1 , t.r. = 2.43 min.
Ester 153 4-(1 ,1-Dioxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-1 -/-indazol-6-carboxilato de metilo (B153) A una solución de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1-etil- H-indazol-6-carboxilato de metilo (D237) (1.5 g, 3 mmol, 1 eq.) en EtOH (20 mi), se le agregó NEt3 (920 µ?, 6.6 mmol, 2.2 eq.), y la solución resultante se puso en reflujo durante 3 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 2N, se secó sobre gSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con AcOEt/iso-hexano, para dar 4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (B153) como un sólido pardo claro que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. [M+H]+ = 324.5, t.r. = 2.35 min. Los siguientes compuestos se obtuvieron del éster 154 (B154) de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 140 (B140), usando el reactivo de alquilación apropiado: Ester 159 3-Metil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B159) El 3-metil-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 -benzofuran-5-carboxilato de metilo (B 59) se obtuvo de 3-yodo-5-(2-oxo-1-p¡rroIidinil)-4-(2-propen-1-iloxi)benzoato de metilo (D259), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 163 (B163). [M+H]+ = 274.0, t.r. = 2.97 min.
Ester 162 1 -Metil-3-? -metiletil V7-(2-oxo-1 -pirrolidin¡l)-1 r -indol-5-carboxilato de etilo (B162) El 1 -met¡l-3-(1 -met¡letil)-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 tf-indol-5-carboxilato de etilo (B 62) se obtuvo de 3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1 H-indol-5-carboxilato etilo (B161), usando un procedimiento análogo al de 3-etil-1 -metil-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-indol-5-carboxilato etilo (B 2).
Ester 163 3-Etil-7-(2-oxo-1-pirrolid¡nil)-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B163) A una solución de 4-[(2E/Z)-2-buten-1-iloxi]-3-yodo-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoato de metilo (D258) (1.4 g, 3.37 mmol, 1 eq.) en DMF (20 mi), a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, se le agregó Pd(OAc)2 (38 mg, 0.17 mmol, 0.05 eq.), NaCOOH (688 mg, 10.1 mmol, 3 eq.), Na2C03 (893 mg, 8.4 mmol, 2.5 eq.) y NBu4CI (845 mg, 3.71 mmol, 1.1 eq.). La suspensión resultante se agitó bajo nitrógeno a 120°C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H20 y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (iso- hexano/AcOEt: 1/1 ), dio 3-etil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B163) (250 mg, 26%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 288.1 , t.r. = 3.02 min.
Ester 164 4-(Etiloxi')-3-retil(propanoil)amino1-5-(1-metilet¡nbenzoato de metilo (B164) El 4-(etiloxi)-3-[etii(propanoil)amino]-5-(1 -metiletil)benzoato de metilo (B164) se obtuvo de 4-metil-8-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-cromeno-6-carboxilato de metilo y 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metileten¡l)benzoato de metilo (D261), de manera análoga al procedimiento descrito para éster fer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-propil-benzoico (B116).
Ester 165 3-Etil-7-(2-oxo-1-piperidinin- H-indol-5-carboxilato de etilo (B 65) A una solución de 3-etil-7-yodo-1 -/-indol-5-carboxilato de etilo (D190) (1 g, 2.91 mmol, 1 eq.) en tolueno (10 mi), se le agregó 2-piperidinona (346 mg, 3.50 mmol, 1.2 eq.), K3P04 (1.24 g, 5.83 mmol, 2 eq.), Cul (56 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq.) y dimetiletilendiamina (62 µ?, 0.58 mmol, 0.2 eq.), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 15 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y H2O y las capas se separaron. La fase orgánica se secó bajo MgS0 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 1/0), dio 3-etil-7-(2-oxo-1-p¡perid¡nil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (B165) (250 mg, 27%) como un sólido blanquecino. [M+H]+ = 315.4, t.r. = 2.98 min.
Ester 166 3-Etil-7-(2-oxo-4-fenil-1-pirrolidinil)-1 /- -indol-5-carboxilato de etilo (B166) El 3-etil-7-(2-oxo-4-fenil-1 -pirrolidin¡l)-1 H-indol-5-carboxiIato de etilo (B166) se obtuvo de 3-etil-7-yodo-1H-indol-5-carboxilato de etilo (D166), de manera análoga al procedimiento descrito para 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-1-piperidinil)benzoato de ,1-dimetiletilo (D190), usando 4-fenil-2-pirrolidinona (Koelsch, J. Am. Chem. Soc. 1943, (65), p. 2093) en lugar de 5-fenil-2-piperidinona. [M+H]+ = 377.2, t.r. = 3.60 min.
Ester 167 1-Etil-4-(2-oxo-1-pirrolidiniD-1 -/-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (B167) A una solución de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1 H- ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de etilmetilo (D249) (400 mg, 1.54 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mi), a temperatura ambiente, se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral, 60%, 68 mg, 1.69 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla resultante se agitó 5 min a esta temperatura. Se le agregó yoduro de etilo (135 µ?, 1.69 mmol, 1.1 eq.) y la solución resultante se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/iso-hexano: 100/0), dio 1-etil-4-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)-1H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metilo (270 mg, 61%), como un aceite amarillo claro. [M+H]+ = 289.3, t.r. = 2.47 min.
Ester 168 3-(1 ,1-Dioxidotetrahidro-2H-1.2-t¡azin-2-¡n-5-(etilox¡)benzoato de metilo (B168) El 3-( ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzoato de metilo (B168) se obtuvo de 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2f -1 ,2-tiazin-2-il)-5- hidroxibenzoato de metilo (D268), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 18 (B18) de la descripción 41 (D41).
Ester 169 3-Ciclopentil-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazol¡dinil)benzoato de metilo (B169) El 3-ciclopentil-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidin¡l)benzoato de metilo (B169) se obtuvo de 3-(3-ciclopenten-1-il)-5-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidiniI)benzoato de metilo y 3-(1-ciclopenten-1-il)-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D264), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 107 (B107).
Ester 170 3-(1 ,1-D¡oxidotetrah¡dro-2H-1,2-tiaz¡n-2-¡n-5-r(1-metilet¡noxn-benzoato de metilo (B170) El 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metilet¡l)oxi]-benzoato de metilo (B170) se obtuvo de 3-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-hidroxibenzoato de metilo (D268), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 18 (B18) de la descripción 41 (D41), usando 2-yodopropano en lugar de yodoetano.
Ester 172 8-(1.1-Dioxido-2-isotiazolidin¡n-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalinacarboxilato de metilo (B172) El 8-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (B 72) se obtuvo de 8-{bis[(3-cloropropil)-sulfonil]am¡no)-4-etil-1 ,2,3,4-tetrariidro-6-quinoxalincarboxilato de metilo (D238), de manera análoga al procedimiento descrito para 4-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazolidinil)-1-et¡l-1W-¡ndazol-6-carboxilato de metilo (B153). [M+H]+ = 340.2, t.r. = 3.32 min.
Ester 175 3-(1. -Dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-in-2-f luoro-5-f( 1 -metiletilV aminolbenzoato de metilo (B175) El 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-[(1-metiletil)amino]benzoato de metilo (B175) se obtuvo de la descripción 152 (D152) de manera análoga al procedimiento descrito para el éster 43 (B43), usando acetona en lugar de 3-pentanona.
Ester 176 5-Ciclopent¡l-3-(1 ,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (B176) El 5-ciclopentil-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (B176) se obtuvo de la descripción (D269) de manera análoga al procedimiento descrito para el éster B116 (B116).
Preparación de epóxidos Epóxido K1 {(1S)-2-(3,5-D¡fluorofenin-1-r(2S)-2-oxiran¡net¡l>carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (K1) El {(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-ox¡ranil]etil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (K1) se obtuvo de 3,5-difIuoro-L-fenilalaninato (D299), de acuerdo con el procedimiento descrito en ia patente de E.U.A. No. 2003/0004360 A1. Los siguientes epóxidos se obtuvieron de manera análoga al procedimiento descrito para el epóxido K1 , usando el alaninato apropiado: Epóxido Precursor {(1S)-2-(3-fluorofenil)-1-[(2S)-2-ox¡ranil]etil}carbamato de 1 ,1- D300 dimetiletilo (K2) {(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(2S)-2-oxiranil]etil}carbamato de 1 ,1- D301 dimetiletilo (K3) {(1 S)-2-(2-clorofenil)-1 -[(2S)-2-oxiranil]etil}carbamato de 1 ,1- D302 dimetiletilo (K4) {(13)-2-(3-cloroíenü)-1 -[(23)-2-oxiranil]etii}carbamato de 1 ,1- D303 dimetiletilo (K5) {(1 S)-2-(4-clorofenil)-1 -[(2S)-2-oxiranil]etil}carbamato de 1 ,1- D304 dimetiletilo (K6) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(2-tieniI)etil]carbamato de 1 ,1- D305 dimetiletilo (K7) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(3-tienil)etil]carbamato de 1 ,1- D306 dimetiletilo (K8) {(1S)-2-(2-furanil)-1-[(2S)-2-oxiranil]etil}carbamato de 1 ,1- D307 dimetiletilo (K9) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(2-piridinil)etil]carbamato de 1 ,1- D308 dimetiletilo (K10) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(1 ,3-tiazol-2-il)etil]carbamato de 1 ,1- D309 dimetiletilo (K11) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(1 H-pirazol-1 -il)etil]carbamato de 1,1- D310 dimetiletilo (K12) [(1 S)-1 -[(2S)-2-oxiranil]-2-(3-piridinil)etil]carbamato de 1 ,1- D31 dimetiletilo (K13) Preparación de aminas BOC-proteqidas Amina BOC-protegida 1 (H1) Ester ter-butílico del ácido ((1S,2R)-1-benc¡l-3-ciclohexilamino-2-hidroxi-propiO-carbámico (H1 ) El éster fer-butílico del ácido ((S)-(S)-1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico (D101) (10 g, 38 mmol, 1 eq.) [Chirex 1819W94 Lote #9924382] se disolvió en EtOH (100 mi) y se le agregó ciciohexilamina (13 mi, 114 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se enfrió y el solvente se removió por evaporación al vacío. El sólido blanco resultante se lavó con H2O y después con Et20, antes de secar al vacío, para dar el éster ¡fer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-3-ciclohexiiamino-2-h¡droxi-propil)-carbámico (H1) (9.0 g, 66%). [M+H]+ = 363.2. Las aminas BOC-protegidas H2-H20, H24-H33 y H36 se prepararon de manera análoga a la amina BOC-protegida H1, sustituyendo la ciclohexilamina con las aminas indicadas en el cuadro siguiente (a menos que las aminas estuvieran disponibles comercialmente): Amina BOC-protegida Precursor Ester fer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-3- - ciclobutilamino-2-h¡droxi-propil)-carbám¡co (H2) Ester fer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3- - isobutilamino-propil)-carbámico (H3) Ester fer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3- - propilamino-propil)-carbámico (H4) Ester íer-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3- F5 (1 ,1 ,5-trimetil-hexilamino)-propil]-carbámico (H5) Amina BOC-protegida Precursor Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1- F6 ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (H6) Ester fer-butílico del ácido {(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(R)-1-(3- -metoxi-fenil)-etilamino]-propil}-carbámico (H7) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-metil- -1 -fenil-etilamino)-propil]-carbámico (H8) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metil- -butilam¡no)-propil]-carbámico (H9) Ester fer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-3-ter-butilamino-2- -hidroxi-propil)-carbámico (H10) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidrox¡-3-(3- -trifluorometox¡-bencilam¡no)-propil]-carbámico (H11) Ester fer-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidrox¡-3- -(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-propil]-carbámico (H12) Ester ter-butílico del ácido [(1S)2R)-1-bencil-3-(2,2,3I3,4J4,4- -heptafluoro-butilam¡no)-2-h¡droxi-propin-carbámico (H13) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3- -metoxi-bencilamino)-propil]-carbámico (H 4) Ester ter-butílico del ácido {(1S,2R)-1-bencil-2-hidrox¡-3-[1-(3- F15 metoxi-fenil)-1 -metil-etilamino]-propil}-carbámico (H15) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3- -trifluoromet¡l-bencilamino)-propil]-carbámico (H 6) Ester ter-butílico del ácido {(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3- -metoxi-fenil)-etilamino]-propil}-carbámico (H17) Ester ter-butílico del ácido {(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3- -metox¡-fenil)-etilam¡no]-propil}-carbámico (H18) Ester ter-butílico del ácido [( S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(5-metil- -hex¡lamino)-propil]-carbámico (H19) Ester fer-butílico del ácido [( S,2R)-1-bencil-3-(1,5-dimetil- -hexilam¡no)-2-h¡droxi-propil]-carbámico (H20) Ester fer-butílico del ácido (( S,2R)-1-bencil-3-etilamino-2-hidroxi- -propil)-carbámico (H24) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(bis-trifluorometil- -bencilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (H25) Ester ter-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-3-ciclopropilamino-2- -hidroxi-propil)-carbámico (H26) Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidrox¡-3-(4- -metoxi-bencilamino)-propil]-carbámico (H27) Ester ter-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3- -isopropilamino-propil)-carbámico (H28) . Ester ter-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidrox¡-3-(2- -metoxi-bencilamino)-propil]-carbámico (H29) Amina BOC-protegida Precursor Ester fer-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-((S)-1- - fenil-etilamino)-propil]-carbámico (H30) Ester fer-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-((R)-1- - fenil-etilamino)-propil]-carbámico (H31 ) Ester fer-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-(4-metil- - pentilamino)-propil]-carbámico (H32) Ester fer-butílico dei ácido [(1 S,2R)-i-benci¡-2-hidroxi-3-((R)-2- F33 hidroxi-1-isobutilcarbamo¡l-pentilam¡no)-prop¡l]-carbámico (H33) Ester fer-butílico del ácido [(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-((S)-1- F36 isobutilcarbamoil-pentilamino)-propil]-carbámico (H36) Las aminas BOC-protegidas H40-H114 se prepararon de manera análoga a la amina BOC-protegida H1 , sustituyendo la ciclohexilamina con las aminas indicadas en el cuadro siguiente (a menos que las aminas estuvieran disponibles comercialmente): Amina BOC-protegida Precursor [(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)-3-({[3- F40 trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]carbamato de 1,1- dimetiletilo (H40) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-[3-(metiloxi)fenil]ciclohexil}amino)-1- F41 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H41 ) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[(1-metil-1 W-pirazol-4-il)metil]amino}-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H42) [(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-(tetrahidro-2 - -piran-4- ilamino)propiI]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H43) [(1 S,2R)-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (H44) {(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1 , 1 ,3,3- tetrametilbutil)amino]propil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H45) [(1 S,2R)-3-[(1 ,3-dimet¡lbut¡l)amino]-2-hidrox¡-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H46) [(1 S,2R)-3-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2- hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H47) [(1 S,2R)-3-[(1 ,1-dimetilhexil)amino]-2-hidroxi-1- F48 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H48) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[2-metil-5-(trifIuorometil)fenil]metil}amino)- 1-(fenilmetil)propillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H49) Amina BOC-protegida Precursor [(1 S,2R)-3-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilam¡no]-2-hidroxi-1 -(fen¡lmet¡l)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H50) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[(1 S,2R)-2- idroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H51) [(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-{[6-(met¡loxi)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 - F52 illamino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de ,1-dimetiletilo (H52 [(1S,2R)-2- idroxi-3-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden- -il]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de ,1-dimetiletilo (H53) [(1S,2R)-3-({1 ,1-dimetil-2-[(2-metilpropil)tio]etil}amino)-2-hidroxi- F54 1-(fenilmet¡l)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H54) [(1 S,2R)-3-{[1 , 1 -dimetil-2-(feniloxi)etil]amino}-2-h¡droxi-1 - F55 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H55) [(1S,2R)-3-({1 ,1-dimetil-2-[(fenilmetil)oxi]etil}amino)-2-hidroxi-1- F56 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H56) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[3-(metilox¡)fenil]am¡no)-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H57) [(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-({2-[3-tr¡fluorometil)fenil]et¡l}am¡no)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H58) [(1 S,2R)-3-[(1 ,1-dimetil-2-feniletil)amino]-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H59) [(1S,2R)-2-hidroxi-3-{[2-(1-naftalenil)etil]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H60) [(1 S,2R)-3-({1 ,1-dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil]et¡l}amino)-2-hidroxi- F61 1 ~(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H61) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(fenilamino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H62) [(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-[3-(metiloxi)fenil]ciclopropil}amino)-1- F63 (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H63) [(1 S,2R)-3-[(c¡clohexilmetil)amino]-2-h¡droxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H64) {(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-amino]propil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H65) [(1S,2R)-2-hidroxi-1-(feniImetil)-3-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H66) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpropil)amino]-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H67) [(1 S,2R)-3-{[4-(1 ,1 -dimetiletil)ciclohexil]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H68) [(1 S,2R)-3-[(1 -etilciclobutil)amino]-2-hidroxi-1 - F69 (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H69) [1 S,2R)-3-({1 , 1 -d¡metil-2-[(2-met¡lpropil)oxi]et¡l}amino)-2-hidroxi- F70 1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H70) Amina BOC-protegida Precursor [(1S,2R)-3-[(3,3-dimetilciclopentiI)am¡no]-2-hidroxi-1- F92 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H92) [(1S,2R)-2-hidroxi-3-(met¡lamino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H93) [(1 S,2R)-2-hidrox¡- -(fenilmetil)-3-(tr¡ciclo[3.3.1.1 a/]dec-1 -ilamino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H94) [(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenilamino)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H95) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({2-[3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H96) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({2-[4-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H97) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({2-[2-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1 -(feniImet¡l)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H98) [(1 S,2R)-3-{[2-(2-clorofenil)et¡l]am¡no}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H99) [(1 S,2R)-3-{[2-(3-clorofenil)et¡l]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H100) [(1 S,2R)-3-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2- idroxi-1 -(feniImetil)prapil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H101 ) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}-1 -(fenilmet¡l)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H 02) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[2-(2-metilfenil)etil]amino}-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H103) [(1S,2R)-3-{[2-(3,4-diclorofenil)et¡l]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H104) [(1S,2R)-3-{[2-(2,4-d¡clorofenil)etil]am¡no}-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H105) [(1SI2R)-3-({2-[3,5-bis(metiloxi)fenil]etil}amino)-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H106) [(IS^RVS-^-p.S-bisímetiloxiJfeni etilíamino^-hidroxi- -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H107) {(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3- (feniImetil)amino]propil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H108) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-feniletil)amino]-1 -(fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H109) [(1S,2R)-3-[(1-etilc¡clohexil)amino]-2-hidrox¡-1- F110 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H110) [(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilciclopentil)amino]-1 - F111 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H111 ) Amina BOC-protegida Precursor {(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)-3-[(1 -propilciclopentil)- F112 amino]prop¡l}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H112) {(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(feni!metil)-3-[(1 -propilciclohexil)- F113 amino]propil}carbamato de ,1-dimetiletilo (H113) [(1S,2R)-3-{[2-(3-clorofenil)-1 ,1-d¡metilet¡l]am¡no}-2- F114 h¡droxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H114) Las siguientes aminas BOC-protegidas H115-H147 se prepararon de manera análoga a la amina BOC-protegida H1, usando el epóxido apropiado y la amina apropiada indicada en el siguiente cuadro (solo se dan las aminas no comerciales): Las aminas BOC-protegidas H148-H156 se prepararon de manera análoga a la amina BOC-protegida H1 , sustituyendo la ciclohexilamina con las aminas indicadas en el cuadro siguiente (si las aminas no están disponibles comercial mente): Amina BOC-protegida Precursor [(1 S,2R)-3-[(1 r,4R)-biciclo[2.2.1]hept-1 -ilamino]-2-h¡droxi-1 - (fenilmetil)prop¡l]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H152) [(1S,2R)-3-(biciclo[2.2.2]oct-1-ilamino)-2-hidroxi-1- (feniimetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H153) [(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1 - (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H154) [(1S,2R)-3-[(4,4-d!f!uorQcic!ohex!!)amino]-2-hidroxi-1- F155 (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H155) [(1S,2R)-3-({(3,4-bis(met¡loxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H 156) Amina BOC-protegida H157 r(1 S,2R)-3-(r(3-Etil-5-¡soxazolinmet¡naminoV2-hidroxi-1-(fenilmetiQpropiUcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H157) El [(1 S,2R)-3-[[(3-etil-5-isoxazolil)met¡l]amino}-2-hidrox¡-1 - (fenilmetil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (H157) se preparó de la descripción F 57, de manera análoga al procedimiento descrito para la amina BOC-protegida H1.
Preparación de ácidos Acido 1 Acido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-in-benzoico (A1 ) A una solución de éster metílico del ácido 3-metilsuIfan¡l-5-(2- oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B1 ) (115 mg, 0.433 mmol, 1 eq.) en MeOH (8 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (0.65 mi, 1.3 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 4 h, se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (1 mi, mmol, eq.), y la solución resultante se agitó durante 16 h; después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con Et^O. La capa acuosa se acidificó usando una solución acuosa de HCI 2N, y el precipitado blanco formado se extrajo dos veces con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, para dar ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A1) (109 mg, 100%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 252.0, t.r. = 2.61 min.
Acido 2 Acido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-i0-benzoico (A2) El ácido 2 se preparó de 125 mg (0.426 mmol) de éster metílico del ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)-benzoico (B2), de manera análoga al ácido 1 , produciendo 11 mg (98%) de ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A2) como un sólido blanco. [M+H]+ = 266.1 , t.r. = 2.82 min.
Acido 3 Acido 3-(1.1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzoico ÍA3) A una solución de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-met¡lsulfanil-benzoico (B3) (144 mg, 0.48 mmol, 1 eq.) en eOH (10 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (2.4 mi, 4.8 mmol, 10 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h y a 40 °C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCI 2N y el precipitado blanco formado se extrajo dos veces con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzoico (A3) (136 mg, 100%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 288.0, t.r. = 2.63 min Acido 4 Acido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-etilsulfan¡l-benzoico ÍA4) A una solución de éster etílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzoico (B4) (145 mg, 0.44 mmol, 1 eq.) en MeOH (5 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (2.2 mi, 4.4 mmol, 10 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCI 2N y el precipitado blanco formado se extrajo dos veces con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzoico (A4) (133 mg, 100%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 302.0, t.r. = 2.83 min.
Acido 5 Acido 3-metanosulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilVbenzoico (A5) A una solución de ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A1) (59 mg, 0.235 mmol, 1 eq.) en MeOH/H20 (3:1, 24 mi), se le agregó oxona (578 mg, 0.94 mol, 4 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y ?2? y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, para dar un sólido que se trituró con Et2O, para dar ácido 3-metanosulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A5) (57 mg, 86%) como un sólido blanco. [M+H]+ = 284.0, t.r. = 2.05 min.
Acido 6 Acido 3-etanosulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-in-benzoico (A6) El ácido 6 se preparó de 59 mg (0.22 mmol) de ácido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A2), de manera análoga al ácido 5, produciendo 59 mg (89%) de ácido 3-etanosulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A6) como un sólido blanco. [M+H]+ = 298.0, t.r. = 2.08 min.
Acido 7 Acido 3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazolid¡n-2-il)-5-rnetanosulfonil-benzoíco (A7) El ácido 7 se preparó de 78 mg (0.27 mmol) de ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzoico (A3), de manera análoga al ácido 6, produciendo 78 mg (90%) de ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/5-isotiazolidin-2-il)-5-metanosulfoniI-benzoico (A7) como un sólido blanco. [M-H]" = 318.0, t.r. = 2.07 min.
Acido 8 Acido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-¡n-5-etanosulfonil-benzoico ÍA8) El ácido 8 se preparó de 72 mg (0.24 mmol) de ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzoico (A4) (73 mg, 91 %), de manera análoga al ácido 7, produciendo ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-5-etanosulfonil-benzoico A8, como un sólido blanco. [M-H]" = 332.0, t.r. = 2.14 min. Los ácidos A9-A15 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al que se describe para A1 13 o A114 (indicado en el cuadro siguiente).
Acido 16 Acido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A16) El ácido 6 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al que se describe para el éster 15, a partir de ácido 3-(2-benciloxi-etox¡)-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzoico (D40). Los ácidos A17-A22 y A24-A27 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al de A113 o A114 (indicado en el cuadro siguiente).
Acido 27 (Procedimiento alternativo) Acido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A27) Un matraz se cargó, bajo nitrógeno, con ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (D5) (12.3 g, 50 mmol, 1 eq.), Cs2C03 (24.4 g, 75 mmol, 1.5 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (229 mg, 0.25 mmol, 0.005 eq.), Xantphos (433 mg, 0.75 mmol, 0.0 5 eq.) y dioxano (120 mi). Después se le agregó 2-p¡rrolidin-2-ona (5.7 mi, 75 mmol, 1.5 eq.) por medio de una jeringa, y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 60 h; después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H20 y solución acuosa de NaOH 1 N, y se extrajo dos veces con Et2Ü. La fase acuosa se acidificó entonces a pH 1 y se extrajo tres veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A27) (9.3 g, 75%), como un sólido pardo claro. Los ácidos A28-A74 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al de A113 o A114 (indicado en el cuadro siguiente).
Los ácidos A75-A85 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al de A1 13 o A1 4 (indicado en el cuadro siguiente).
Acido 86 Acido 3-( ,1 -dioxo-1/6-isotia2ol¡din-2-¡l)-5-metoximet¡l-benzoico (A86) Una suspensión de éster metílico del ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazoIidin-2-il)-5-metanosulfoniIoximetil-benzoico (D85) (200 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) en MeOH (100 mi), se trató con solución acuosa de NaOH 2N (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt ( 00 mi) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi), se secó sobre MgSC¼ y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20, para dar el ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoximetil-benzoico (A86) (140 mg, 89%), como un sólido blanco.
Acido 87 Acido 3-(1 ,1 -dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-etoximetil-benzoico ÍA87J Una suspensión de éster metílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡d¡n-2-il)-5-metanosulfonilox¡metil-benzoico (D85) (200 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mi), se trató con solución acuosa de NaOH 2N (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (100 mi) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa de HCI 2N (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con EÍ20, para dar el ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazoIidin-2-il)-5-etoximetil-benzoico (A87) (100 mg, 61 %), como un sólido blanco. Los ácidos A88-95 y A100-A 02 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al de A 13 o A1 14 (indicado en el cuadro siguiente).
Los siguientes compuestos se prepararon del alqueno correspondiente, de manera análoga al procedimiento descrito para el éster ter-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-propil-benzoico (B116): Los ácidos A104, A106-A109 y A11 -A112 se prepararon del éster correspondiente indicado en el cuadro siguiente, usando un procedimiento análogo al de A113 o A 14 (indicado en el cuadro siguiente).
Acido 113 Acido 3-(2-oxo-pirrolidin-1-¡n-5-pirrolidin-1-il-benzoico (A113) A una solución de éster metílico del ácido 3-(2-oxo-pirroIid¡n-1-il)-5-pirroIidin-1-il-benzo¡co (B113) (85 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) en THF (5 mi), se le agregó solución acuosa de NaOH 1 N (0.60 mi, 0.6 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 14 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H20 y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó usando una solución acuosa de HCI 2N, y el precipitado blanco formado se extrajo dos veces con AcOEt. La solución orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar ácido 3-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-5-pirrolidin-1-il-benzoico (A 13) (77 mg, 95%), como un sólido blanco. [M+Hf = 275.0, t.r. = 2.72 min.
Acido 114 Acido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-¡n-5-p¡rrol¡din-1-il-benzo¡co (A114) Una solución de éster íer-butílico del ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-benzoico (B114) (106 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) en DCM/TFA (1/1, 4 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. Se removieron trazas del solvente por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se trituró con Et20 para dar ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-1-iI-benzoico (A114) (86 mg, 96%), como un sólido pardo claro. [M+H]+ = 3 1.1 , t.r. = 2.75 min.
Acido 15 Acido 3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-benzoico (A115) A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (B115) (296 mg, 0.93 mmol, 1 eq.) en THF (10 mi), se le agregó una solución acuosa de NaOH 1 N (1.8 mi, 1.8 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 14 h y después se concentró al vacío. El sólido residual se extrajo exhaustivamente con MeOH y el extracto se concentró al vacío para dar ácido 3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A115) (390 mg, 138%) como un sólido blanquecino. [M+H]+ = 304.0, t.r. = 1.64 min.
Acido 116 Acido 3-(2-oxo-piperidin-1-iD-5-propil-benzoico (A116) El ácido 116 se preparó del éster 116 de manera análoga al procedimiento descrito para el ácido 14. A117-A136, A138-A154 y A156-A176 se prepararon de los ésteres B117-B136, B138-B154 y B156-B176, respectivamente, usando un procedimiento análogo al de A113 o A114 (indicado en el cuadro siguiente).
Acido 37 Acido 3-(1.1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1.2-tiazin-2-¡n-4-(metiloxi 5-propilbenzoico (Ai 37^ El ácido 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2/-/-1,2-tiazin-2-il)-4-(metiIox¡)-5-propilbenzoico (A137) se preparó de ácido 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-[(1E)-1-propen-1-il]benzoico (A136), de manera análoga al procedimiento descrito para el éster fer-butílico del ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-prop¡I-benzoico (B116).
Acido 155 Acido 4-( 1-dioxidotetrahidro-2H-l2-tiazin-2-in-1/--indol-6-carboxílico (A155) A una solución de 4-am¡no-1/-/-indol-B-carboxiIato de metilo (D201) (1.0 g, 5.3 mmol, 1 eq.) en CH2CI2 (50 ml), se le agregó piridina (0.55 g, 6.5 mmol, 1.2 eq.), cloruro de 4-cloro-1-butanosulfonilo (1.14 g, 6 mmol, 1.1 eq.) y DMAP (300 mg, 2.45 mmol, 0.5 eq.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5h. Se le agregó NEt3 (1 ml, 7.2 mmol, 1.3 eq.) y la solución resultante se agitó 2 h y entonces se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución acuosa 2N, una solución acuosa saturada de NaHC03; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se trató con una solución acuosa de NaOH 2N (10 ml, 20 mmol, exceso). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se removió al vacío la mayor parte del MeOH. El residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa de HCI 2N. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH: 9/1), dio ácido 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2fy-1 ,2-tiazin-2-il)-1H-¡ndol-6-carboxílico (A155) (320 mg, 20%) como un sólido rosa claro. [M+H]+ = 295.0, ir. = 1.90 min.
Preparación de Aminas Amina 1 (CP Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-ciclohexilam¡no-4-fenil-butan- 2-ol (CP El éster íer-butílico del ácido ((1S,2R)-1-bencii-3-ciclohexilamino-2-hidroxi-propil)-carbámico (amina BOC-protegida 1 (H1 )) (9 g, 25 mmol, 1 eq.), se disolvió en MeOH (70 mi) y después se le agregó una solución 4M de HCI en dioxano (60 mi, exceso). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después los solventes se removieron por evaporación al vacío. El residuo resultante se lavó con AcOEt y después con Et20, antes de secar al vacío para dar el compuesto del título (C1) como un sólido blanco (7.4g, 88%). [M+H]+ 335.31. Las aminas C2-C20, C24-C33 y C36 se prepararon de sus aminas BOC-protegidas correspondientes (H2-H20, H24-H33 y H36, respectivamente), de manera análoga a la que se describe en C1. Para las aminas C8-C19, C25-C26 y C29-C32, el HCI 4M en dioxano se reemplazó con 3 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico para producir las sales de ácido tosílico.
Amina [M+H]+ t.r.(min) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-(bis-trifluorometil- - - bencilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C25) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-ciclopropilamino-4-fenil- - - butan-2-ol (C26) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(4-metoxi-bencilamino)- - - 4-fenil-butan-2-ol (C27) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-isopropilamino-4-fenil- - - butan-2-ol (C28) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-(2-metoxi-bencilamino)-4- 301.1 1.7 fenil-butan-2-ol (C29) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-((S)-1-fenil- - - etilamino)-butan-2-ol (C30) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(RR)-1-fenil- - - et¡lamino)-butan-2-ol (C31 ) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-(4-metil-pentilamino)-4-fen¡l- - - butan-2-ol (C32) Diclorhidrato de ¡sobutilamida del ácido (R)-2-((2R,3S)-3- - - amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-3-hidroxi-hexanoico (C33) Diclorhidrato de ¡sobutilamida del ácido (S)-2-((2R,3S)-3- - - amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-hexanoico (C36) Las aminas C40-C114 se prepararon de sus aminas BOC-protegidas correspondientes H40-H 14, respectivamente, de manera análoga a la descrita en C1.
Amina [M+H]+ t.r.(min) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1-metiI-1-[3- 367.2 2.44 (trifluorometil)fenilletil}amino)-4-fenil-2-butanol (C40) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({1-[3- (metiloxi)fenil]ciclohexil}amino)-4-fenil-2-butanol (C41 ) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[(1-metil- H-pirazol-4- il)metil]amino}-4-fenil-2-butanol (C42) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-2-butanol (C43) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[(3,3- 265.3 1.52 dimetilbutiI)amlno]-4-fen¡I-2-butanol (C44) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1 -[(1 ,1 ,3,3- 293.3 1.76 tetrametilbutil)amino]-2-butanol (C45) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,3- 265.3 1.53 dimetilbutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C46) Amina [M+H]+ t.r.(min) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({[4-fluoro-3- 357.3 1.79 (trifluorometiI)fenil]metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C47) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,1- 293.2 2.06 dimetilhexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C48) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({[2-met¡l-5- 353.1 2.09 (trifluorometil)fenil]metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C49) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[( S)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ilamino]-4-fenil-2-butanol (C50) Ditosilato de (1S,2R)-1-{[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4- 313.1 1.83 feniIbutil]amino}-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (C51 ) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[6-(metiIoxi)-2,3- 327. 5 1.82 dihidro-1H-inden-1-iI]amino}-4-fenil-2-butanol (C52) Ditosilato de (1R,2S)-1-{[(2R,3S)-3-amino-2-hidrox¡-4- 313.4 1.56 fenilbutil]amino}-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (C53) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1 ,1-dimet¡I-2-[(2-metilpropil)tio]etiI}amino)-4-fenil-2-butanol (C54) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[1 ,1-d¡met¡l-2-(feniloxi) etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C55) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1 ,1-d¡metil-2- 343.5 1.92 [(fenilmetil)oxi]etil}amino)-4-feriil-2-butanol (C56) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[3-(metiloxi)fenil]- 287.4 2.11 amino}-4-fenil-2-butanol (C57) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-({2-[3- 353.4 2.00 (trifluorometil)fenil]etil}amino)-2-butanol (C58) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,1-d¡metil-2- 313.5 1.98 feniletil)amino]-4-fenil-2-butanol (C59) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(1-naftalenil)- 335.4 2.04 etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C60) Ditosilato de (2R,3S)-3-am¡no-1-({1 ,1-dimetil-2-[3- 343.3 1.93 metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C61 ) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(fenilamino)-2- 257.4 2.06 butanol (C62) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1-[3-(metiloxi)fenil] 327.5 1.90 ciclopropil}amino)-4-fenil-2-butanol (C63) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[(ciclohexilmetil)amino]-4-fenil-2-butanol (C64) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetiI)amino]-2-butanol (C65) (2R,3S)-3-Amino-4-fenil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamino)-2-butanol (C66) Amina [M+H]+ t.r.(min) Ditosilato de (2R,3S)-3-am¡no-1-[(1-metilpropil)am¡no]-4- -fenil-2-butanol (C67) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-{[4-(1 ,1-dimetiletil)- -cicIohexil]amino)-4-fen¡I-2-butanol (C68) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1-etilciclobutil)amino]- - . 4-fenil-2-butanol (C69) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1 ,1-dimet¡l-2-[(2- -metilpropil)oxi]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C70) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({1,1-dimetil-2-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C71 ) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-[( R)-2,3-dih¡dro-1H-inden- 577.2 2.67 1 -ilamino]-4-fenil-2-butanol (C72) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[1-(4-metilpentil)cicloprop¡l]amino}-4-fen¡I-2-butanol (C73) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1-etilciclopropil) amino]-4-fenil-2-butanol (C74) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1-etilciclopropil) amino]-4-fenil-2-butanol (C75) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(butilamino)-4-fenil-2-butanol (C76) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(1-propilciclopropil)amino]-2-butanol (C77) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[1-(3-metilbutil)ciclopropil]amino}-4-fenil-2-butanol (C78) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-{[1-(2-met¡lprop¡l)ciclopropil]amino}-4-fenil-2-butanol (C79) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({1-[3-clorofenil)metil]ciclopropil}amino)-4-fenil-2-butanol (C80) Diclorhidrato de (2R,(3S)-3-amino-1-[(1-metilciclohexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C81 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-iIamino]-4-fenil-2-butanol (C82) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(4,4-dimetiIciclohexil)amino]-4-fenii-2-butanol (C83) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-{[(1R)-1,2,2-trimetilpropil]amino}-2-butanol (C84) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-{[( S)-1,2,2-trimetilpropil]amino}-2-butanol (C85) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(2,2-dimetilciclohexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C86) Amina [M+Hf t.r.(min) (2R,3S)-3-Amino-1 -(penti!amino)-4-fenil-2-butano! (C87) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(hexilamino)-4-fen¡l-2-butanol (C88) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(3,3-dimetilbutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C89) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amíno-1-[(1 ,1-dimeti!propil)amino]-4-feni!-2-butanQ! (C90) Clorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(cicIopropilmetil)amino]-4-fenil-2-butanol (C91 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(3,3-dimetilciclopentil)amino]-4-fenil-2-butanol (C92) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-(metilamino)-4-fenil-2-butanol (C93) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(tricic!o[3.3.1.13J]-dec-1-ilamino)-2-butanol (C94) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftaleniIamino)-2-butanol (C95) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({2-[3-(metiloxi)fenil]etilamino)-4-fenil-2-butanol (C96) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({2-[4-(metiloxi)feniletil}-amino)-4-fenil-2-butanol (C97) Diclorhidrato de (2R,3S)-amino-1-({2-[2-(metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C98) Diclorhidrato de (2R,3S)-amino-1-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanoi (C99) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(3-clorofenil) et¡I]amino}-4-fenii-2-butanol (C100) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C 0 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(4-metiIfenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C102) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(2-metilfenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C103) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C104) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanoI (C105) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({2-[3,5-bis-(metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C106) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({2-[2,3-bis-(metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C107) Amina [ +H]+ t.r.(min) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1- [(fenilmetil)amino]-2-butanol (C108) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(2- feniletil)amino]-2-butanol (C109) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1- etilciclohexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C110) Diciorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1-metilciclopentil)- aminol-4-fenil-2-butanol (C111 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(1- prop¡Iciclopentil)amino]-2-butanol (C112) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-{(1- propilciclohexil)amino]-2-butanol (Cl 13) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[2-(3-clorofenil)-1 ,1- dimetiletil]amino}-4-fenil-2-butanol (C114) Las aminas C115-C147 se prepararon de sus aminas BOC-protegidas correspondientes H1 5-H147, respectivamente, de manera análoga a la descrita en C1.
Amina [M+H]+ t.r.(min) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(ciclohex¡lamino)-4-(2-furanii)-2-butanol (C120) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,5-dimetilhexil)-amino]-4-(2-furaniI)-2-butanol (C 21 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-furan¡l)-1-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]-2-butanol (C122) Tridorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-({[3-(meti1oxi)fenil]metil}amino)-4-(2-piridinil)-2-butanol (C123) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(4-clorofenil)-1-(ciclohexilamino)-2-butanol (C124) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(4-clorofen¡l)-1-({[3-(metiloxi)feniI]metil}amino)-2-butanol (C125) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-butanol (C126) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3]5-d¡fluorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C127) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(1 ,5-dimetilhexil)amino]-2-butanol (C128) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(ciclohexilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-butanol (C129) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(1 ,1 ,5- trimetilhexil)amino]-2-butanol (C130) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,4-difluorofeniI)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C131) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-(ciclohexilamino)-4-(3,4-difluorofenil)-2-butanol (C 32) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)-1-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]-2-butanol (C133) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-clorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C134) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-clorofeni!)-1-(ciclohexilamino)-2-butanol (C135) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C136) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-1-(ciclohexilamino)-2-butanol (C137) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-1-[(1 ,5-dimetilhexil)amino]-2-butanol (C138) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-clorofenil)-1-[(1 ,5-dimetilhexil)amino]-2-butanol (C139) Amina [M+Hf t.r.(min) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-fluorofen¡l)-1-({[3- (metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C140) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,5-dimetilhexil amino]-4-(3-fluorofenil)-2-butanol (C141 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1 -({[3- (metiloxi)fenil]metil}amino)-4-(2-tienil)-2-butanol (C142) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,5-dimetilhexil)- amino]-4-(2-tienil)-2-butanol (C143) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({[3-(metiloxi)- fenil]metil}amino)-4-(1 V-pirazol-1-il)-2-butanol (C144) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-[(1 ,5- dimetilhexil)amino]-4-(1 H-pirazol-1 -il)-2-butanol (C145) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({(3-(metiloxi)fenil]- metil}amino)-4-(3-tienil)-2-butanol (C146) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1 ,5-dimetilhex¡l)- amino]-4-(3-tienil)-2-butanol (C147) Las aminas C148-C156 se prepararon de sus aminas BOC-protegidas correspondientes H148-H156, respectivamente, de manera análoga a la descrita en C1. Amina [M+Hf t.r.(min) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenii-1-[(1- propilcicIobutil)amino]-2-butanol (C148) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[1-(1-metiletil)- ciclobutil]amino}-4-feniI-2-butanol (C149) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-({1-[(3-clorofenil)- metil]ciclobutil}amino)-4-fenil-2-butanol (C150) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(triciclo- [3.3.1. 3J]dec-2-ilamino)-2-butanol (C151 ) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(1r,4R)-bicicIo [2.2.1]- hept-1 -ilamino]-4-fenil-2-butanol (C152) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-(biciclo[2.2.2]oct-1- ilamino)-4-fenil-2-butanol (C 53) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[(1-etil-1H-pirazol-4- 289.5 1.13 il)metil]amino}-4-fenil-2-butanol (C154) Diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-[(4,4-difluorociclohexil)- 299. 3 1.65 amino]-4-fenil-2-butanol (C 55) Ditosilato de (2R,3S)-3-amino-1-({[3,4-bis(metiloxi)fenil]- metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C 56) Amina 157 Diclorhidrato de (2R,3S)-3-am¡no-1-{r(3-etil-5-¡soxazoli0metil1-amino)-4-fenil-2-butanol (C157) El diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-1-{[(3-etil-5-isoxazoI¡l)-metil]amino}-4-fenil-2-butanol (C 57) se obtuvo de la amina BOC-protegida H157, de manera análoga al procedimiento descrito para la amina C1.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 N-r(1S,2RM-Bencil-3-((S)-1-c8clohexilcarbamo¡letilamino)-2- hidroxipropHl-5-(2-oxopirroi¡dín-1-il)-N',N'-dipropiHsoftalarnida (E1) A una solución de ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-1-iI)-N,/V-dipropil-isoftalámico (A80) (66 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) en DMF (5 mi), a temperatura ambiente, se le agregó EDAC.HCI (46 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq.), HOBT (37 mg, 0.24 mmol, 1 .2 eq.), 4-etilmorfolina (153 µ?, 1.2 mmol, 6 eq.) y diclorhidrato de (S)-2-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-/V-ciclohexiI-propionamida (C6) (82 mg, 0.2 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó en CH2CI2 y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de aHCOs, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por LC preparativa / MS, dio la N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoil-etnam¡no)-2-hidrox¡prop¡l]-5-(2-oxopiTO (E1) (78 mg, 60%), como una espuma blanca. [M+H]+ = 648.3, ir. = 2.70.
EJEMPLOS 2-62 Los compuestos de los ejemplos 2-62 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el siguiente cuadro: EJEMPLO 63 3-Amino-N-r(1S,2R)-1-bencil-3-f(S)-1-ciclohexilcarbamoíletilamino)-2- hidroxipropin-5-(2-oxop¡rrolidin-1 -iObenzamida (E63) Una mezcla de A/-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidrox¡- propil]-3-n¡tro-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-il)-benzamida (E62) (40 mg, 0.07 mmol, 1 eq.), Pd 10% sobre carbón (50% en húmedo, 10 mg, 12.5% p/p), NH4COOH (55 mg, 0.90 mmol, 13 eq.), EtOH (5 mi) y H20 (2.5 mi), se agitó a 50°C durante 2 h, y después se enfrió a temperatura ambiente; el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre gS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar 3-amino-A/-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxo-pirroIidin-1 -il)-benzamida (E63) (15mg, 38%), como un sólido amarillo claro. [M+H]+ = 536.1 , t.r. = 2.27 min.
EJEMPLOS 64-65 Los ejemplos 64-65 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el siguiente cuadro: EJEMPLO 66 N-f(1 S,2R)-3-Amino-1-benc¡l-2-hidroxipropin-3-etilamino-5-f2 oxopírrolidin-1 -i'Dbenzamida (E66) El compuesto del ejemplo 66 (E66) se preparó de manera análoga al ejemplo 182, a partir de éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-({1-[3-etilamino-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-fenil]-metanoil}-amino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico (D106).
EJEMPLOS 67-87 Los ejemplos 67-87 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el siguiente cuadro: EJEMPLO 88 N-((1S,2R)-3-Amino-1-benc!l-2-hidroxipropil)-3-isopropilam¡no-5-(2- oxopirrolidin-1 -iQbenzamida (E88) El compuesto del ejemplo 88 se preparó de manera análoga al ejemplo 182, a partir del éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-({1-[3-isopropilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-metanoil}-am¡no)-2-hidroxi-4-fenil- but¡l]-carbám¡co (D107). [M+H]+ EJEMPLOS 89-102 Los compuestos de los ejemplos 89-102 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el siguiente cuadro: EJEMPLOS 103-170 Los ejemplos 103-170 se prepararon por medio de aminación reductiva, usando N-((1 S,2R)-3-amino-1 -bencil-2-h¡droxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (E66), en un procedimiento análogo al descrito para E183.
EJEMPLOS 171-181 Los compuestos de los ejemplos 171-181 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el siguiente cuadro: EJEMPLO 182 N-((1S,2R)-3-Amino-1 -bencil-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin pentiloxibenzamida (E182) Una mezcla de éster bencílico de ácido [(2R,3S)-2-hidroxi-3-({1- [3-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)-5-pentiloxi-fenil]-metanoil}-amino)-4-fenil-butil]-carbámico (D105) (820 mg, 1.4 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 100 mg, 6% p/p), NH4C02H (800 mg, 12.7 mmol, 9 eq.), EíOH (25 mi) y H20 (10 mi), se agitó a 60 °C durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y H2O. La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar A/-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxi-propil)-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzamida (420 mg, 66%), como un sólido blanco. [M+Hf = 454.0, t.r. = 2.63 min.
EJEMPLO 183 N-r(1S,2R)-1-Bencil-2-h¡droxi-3-(1-propilbutilamino)-propin-3-(2- oxopirrolidin-1-il)-5-pentilox¡benzamida (E183) A una solución de N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxi-propil)- 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzamida (E182) (30 mg, 0.066 mmol, 1eq.) en (CH2CI)2 (5 mi), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0.094 mmol, 1.4 eq.), 4-heptanona (10 µ?, 0.070 mmol, 1.1 eq.) y CH3COOH (4 µ?, 0.070 mmol, 1 ,1 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 92 horas, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs; se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (isohexano/acetato de etilo: 3/2), dio A/-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-propil-butilamino)-propil]-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5-pentiloxi-benzamida (4.2 mg, 1 1 %), como un aceite incoloro. [M+H]+ = 552.2, t.r. = 2.98 min.
EJEMPLOS 184-192 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 183, a partir de ácido 3-pentoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico (A 3) y el aldehido o cetona apropiada: EJEMPLOS 193-204 Los compuestos de los ejemplos 193-204 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 205 3-Am¡nometil-N-n S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletHamino)-2 hidroxiprop¡n-5-( 1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E205) Una mezcla de 3-azidometil-A/-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexiIcarbamoil-et¡lamino)-2-hidroxi-propil]-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzamida (E204) (70 mg, 0.12 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 20 mg, 15% p/p), NH4COOH (65 mg, 1 mmol, 9 eq.), EtOH (5 mi) y H2O (2.5 mi), se agitó a 50°C durante 2 h; después se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et20 para dar 3-aminometiI- \/-[(1S,2R)-1-benciI-3-((S)-1-cidohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-prop¡l]-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-benzamida (20 mg, 30%), como un sólido blanco. [M+H]+ = 586.2, t.r. = 1.98 min.
EJEMPLOS 206-207 Los compuestos de los ejemplos 206-207 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 208 N-rflS^Rl-l-Bencil-S-ÍÍS I-cicIohexilcarbamoiletilamino)^- hidroxipropin-3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etil-benzamida (E208) El compuesto del ejemplo 208 se preparó del compuesto del ejemplo 214 de manera análoga al ejemplo 213. [M+H]+ = 585.2, t.r. = 2.56 min.
EJEMPLOS 209-212 Los compuestos de los ejemplos 209-212 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 213 N-r(1S,2R)-1 -Bencil-3-f(S)-1-c¡clohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropin-3-í1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-íl)-5-propilbenzaiTiida (E213) Una mezcla de A/-[(1 S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohexilcarbamoil-etilam¡no)-2-h¡droxi-propiI]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazol¡d'm-2-il)-5-propeniI-benzamida (E211 ) (50 mg, 0.083 mmol, 1 eq.), paladio al 10% sobre carbón (50% en húmedo, 15 mg, 15% p/p), NH4COOH (50 mg, 0.79 mmol, 9 eq.) y EíOH (5 mi), se agitó a 60°C durante 1 h; después se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La mayor parte del EtOH se removió al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O para dar la /V-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1 ,1 -dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-propil-benzamida (45 mg, 90%), como un sólido blanco. [M+HJ+ = 599.2, ir. = 2.63 min.
EJEMPLO 214 N-r 1S,2R)-1-Bencil-3- (S)-1-ciclohexilcarbamoiletílam¡no)-2- . hidroxipropin-3-but¡l-5-(1,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E214) El compuesto del ejemplo 214 se preparó de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(Z/E)-but-1-enil-5-(1 ,1-dioxo-i 6-isotiazoI¡din-2-il)benzam¡da (E212), de manera análoga al ejemplo 213. [M+H]+ = 613.2, ir. = 2.75 min.
EJEMPLOS 215-216 Los compuestos de los ejemplos 215-216 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 217 N-f 1 -Bencil-3-(1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-h¡droxi-propin-3-(1.1- dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-isobutilbenzamida (E217) El compuesto del ejemplo 217 se preparó del compuesto del ejemplo 215 de manera análoga al ejemplo 213. [M+H]+ = 613.3, t.r. = 2.72 min. EJEMPLOS 218-220 Y 222 Los compuestos de los ejemplos 218-220 y 222 se prepararon de manera análoga al ejemplo 2 3, a partir de la amina apropiada indicada en el cuadro siguiente: EJEMPLOS 221 Y 223-226 Los compuestos de los ejemplos 221 y 223-226 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 227 3-Amino-N-r(1 S,2R)-1 -benc¡l-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2- hidroxipropin-5-(2-oxopiperidin-1 -iDbenzamida (E227) El compuesto del ejemplo 227 se preparó del compuesto del ejemplo 226, de manera análoga al procedimiento descrito para el ejemplo 63. [M+H]+ = 550.1 , t.r. = 2.31 min.
EJEMPLOS 228-251 Los compuestos de los ejemplos 228-251 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLO 252 N-f(1S,2R)-1 -Bencil-2-hidroxi-3-(3 rifluorometil-benc8lamino)-propin-3- (1 ,1 -dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-1 -il-benzamida, sal formiato (E252) A una solución de ácido 3-(1 ,1-dioxo-1/6-isoíiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-benzoico (A114) (62 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) en DMF (5 ml), a temperatura ambiente, se le agregó (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(3-tr¡fluoromet¡I-bencilamino)-butan-2-ol (C16) (82 mg, 0.2 mmol, 1 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (46 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq.), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (37 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq.) y 4-etilmorfolina (152 pl, 1.2 mmol, 6 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por trituración con Et20, para producir la ?/-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-bencilamino)-propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-1 -il-benzamida, como un sólido blanco (46 mg, 36%). [M+H]+ = 631.2, t.r. = 2. 65 min.
EJEMPLOS 253-289 Los compuestos de los ejemplos 253-289 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido y las aminas apropiadas indicadas en el cuadro siguiente: EJEMPLOS 290-427 (E290-E427) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 183, a partir de la amina apropiada y el aldehido o cetona apropiada: e amno enzam a EJEMPLOS 428-570 (E428-E570) Los compuestos de los ejemplos E428-E570 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido apropiado y las aminas indicadas en el cuadro siguiente: trmet ex amnoprop enzam a EJEMPLOS 571-572 (E571-E572) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 183, a partir de la amina apropiada y el aldehido apropiado: - met amnoprop enzam a : EJEMPLOS 573-695 (E573-E695) Los compuestos de los ejemplos E573-695 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1, a partir del ácido apropiado y las aminas indicadas en el cuadro siguiente: n o- -car oxam a EJEMPLO 696 3-f1 -D¡oxidotetrahidro-1 ,2-tiazepin-2(3H)-il)-N-r(1S,2R)-2-hidroxi-3- 3-(metiloxi)fenil1metil>amino)-1-(fenilmetil)propin-5-propilbenzamida (E696) El compuesto del ejemplo 696 se preparó a partir del compuesto de la descripción 313, de manera análoga al ejemplo 213. [M+H]+ = 594.4, t.r. = 2.77 min.
EJEMPLO 697 3-(1 ,1 -Dioxidotetrahidro-1 ,2-tiazepin-2(3H)-¡n-N-1 G 1 S,2R)-2-hidroxí-1 - (fenilmetíl)-3-(ir3-(trifluorometil)fenil1rnetil)amino)propin-5- propilbenzamida (E697) El compuesto del ejemplo 697 se preparó a partir del compuesto de la descripción 312, de manera análoga al ejemplo 213. [M+H]+ = 632.1 , t.r. = 3.00 min.
EJEMPLOS 698-703 (E698-703) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 183, a partir de la amina apropiada y el aldehido o cetona apropiada: EJEMPLO 704 El compuesto del ejemplo E704 se preparó de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido apropiado y la amina indicada en el cuadro siguiente: EJEMPLOS 705-709 (E705-709) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 183, a partir de la amina apropiada y el aldehido o cetona apropiada: Ejemplos 710-744 (E710-744) Los compuestos de los ejemplos E710-E744 se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 , a partir del ácido apropiado y las aminas indicadas en el cuadro siguiente: La actividad biológica in vitro de los compuestos de la invención puede probar de acuerdo con las pruebas siguientes. (1) Prueba de inhibición de Asp-2 Para cada compuesto a probar, se agrega en una placa de 384 cavidades: (a) 1 µ? de una solución del compuesto de prueba en DMSO (en la curva de CI5o se utilizan diez diluciones en serie de 1 en 2 desde 500 µ ). (b) 10 µ? de solución de substrato (FAM- SEVNLDAEFK-TAMRA) en amortiguador. Esta se prepara diluyendo 2 mi de una solución del substrato en DMSO 2 mM, en 400 mi de amortiguador (acetato de sodio 100 mM, pH = 4.5, agua 1 I Miili-Q, Tritón X-100 al 0.06% (0.5 ml/l), pH ajustado a 4.5 usando ácido acético glacial). La aminometilfluoresceína (FAM) y la tetrametilrodamina (TAMRA) son moléculas fluorescentes que cooperan para emitir fluorescencia a 535 nm tras la separación del péptido SEVNLDAEFK. (c) 10 pl de solución de enzima. Esta se prepara diluyendo 16 mi de una solución 500 nM de enzima en 384 mi de amortiguador (preparado como arriba). En cada placa se incluyen cavidades de blanco (la solución de enzima se reemplaza con amortiguador) como controles. Las cavidades se incuban 1 h a temperatura ambiente y la fluorescencia se lee usando un fluorímetro/espectrofotómetro Tecan Ultra (485 nm de excitación, 535 nm de emisión). (¡1) Prueba de inhibición de catepsina D Para cada compuesto a probar, se agrega en una placa de 384 cavidades: (a) 1 µ? de una solución del compuesto de prueba en DMSO (en la curva de Cl50 se utilizan diez diluciones en serie de 1 en 2 desde 500 µ?). (b) 10 µ? de solución de substrato (FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA) en amortiguador. Esta se prepara diluyendo 2 mi de una solución del substrato en DMSO 2 mM, en 400 mi de amortiguador (acetato de sodio 100 mM, pH = 4.5, agua 1 l Milli-Q, Tritón ?-10? al 0.06% (0.5 ml/l), pH ajustado a 4.5 usando ácido acético glacial). (c) 10 µ? de solución de enzima. Esta se prepara diluyendo 1.6 mi de una solución de enzima de 200 unidades/ml (en HCI 10 mM), en 398.4 mi de amortiguador (preparado como arriba). En cada placa se incluyen cavidades de blanco (la solución de enzima se reemplaza con amortiguador) como controles. Las cavidades se incuban 1 h a temperatura ambiente y la fluorescencia se lee usando un fluorímetro/espectrofotómetro Tecan Ultra (485 nm de excitación, 535 nm de emisión).
Datos farmacológicos Los compuestos E1-E744 se analizaron en las pruebas (I) y (II) y mostraron inhibición en la siguiente escala: 1-10000 nM (Asp-2) y 10- 0000 nM (CatD). Más particularmente, los compuestos de E12, 22, 30, 31 , 33, 50, 54-56, 60, 65, 86,102, 179, 218, 222-223, 241 , 245-246, 249, 255, 266, 270, 271 , 277-278, 280-289, 296, 299, 303, 313-315, 317-318, 320-322, 325, 327, 329, 332-333, 361-363, 373, 375, 406-408, 559-560, 562, 583-584, 587, 632, 641-642, 647-648, 656, 680, 690-691 , 694-695, 700, 703, 708, 713, 716-718, 720-721 , 725, 727, 730-731 y 733, mostraron inhibición en la siguiente escala: 1-50 nM (Asp-2) y 100-10000 nM (CatD). Más particularmente, los compuestos de E30-31 , 33, 270, 562, 584, 700 y 721, mostraron inhibición en la siguiente escala: 1-10 nM (Asp-2) y 500-10000 nM (CatD).
Abreviaciones DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DMAP dimetilaminofenol DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DME éter dimetílico EDAC N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida THF tetrahidrofurano DEAD dicarboxilato de dietilacetileno DCM diclorometano TFA ácido trifluoroacético HOBT N-hidroxibenzotriazol FAM carboxifluoresceína TAMRA carboxitetrametilrodamina [ ] código de aminoácido de una letra para la secuencia de péptido

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: R representa alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, halógeno, alcoxi de C-i-6, amino, ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R2a representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3 o halógeno; m y n representan, independientemente, 0, 1 ó 2; X representa CO, SO o SO2; p representa un entero de 1 a 3; R2b representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, halógeno, alcoxi de C1-6, amino, ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R3 representa halógeno, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil(Ci-6)-arilo, -alquiI(Ci_6)-heteroarilo, -aIquil(C -6)-heterocicl¡lo, -alquenil(C2-6)-arilo, -alquenil(C2-6)-heteroarilo, -alquenil(C2-6)-heterociclilo, cicloalquilo de C3-8, -alquil(Ci-6)-cicloalquilo de C3-8, ciano, azido, nitro, -NR7R8, -NR9COR10, -NR11S02R12, -OR13, -SO2R14, -SR15, -C=CR16, -alquiI(C1-6)-(CF2)qCF3, -CONR17R18, COOR 9, -alquiiíd-eJ-NR^R21 o -alquiI(C1-6)-N3, o R3 y R2b junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un anillo naftilo, o heterocíclico o heteroarilo benzofusionado, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C-i_ s; R4 representa -alquinilo de C2-6, -alquil(Ci_6)-arilo, -alquil(Ci-6)-heteroarilo o -aIqu¡I(Ci.6)-heterociclilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-io, cicloalquenilo de C3-io, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil(Ci-6)-cicloalquilo de C3-io, -c¡cloalquil(C3-io)-alquilo de C-i_10, -cicIoalquil(C3- 0)-alquil(Ci-6)-arilo, -c¡cloalquil(C3-io)-arilo, -alquil(Ci_6)-aril-heteroarilo, -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6, -C(RcRd)-CONH-cicloalquilo de C3-10, -alquil(C1-6)-S-alquilo de Ci-6, -alquil(Ci-6)-NReRf, -alquii(Ci-6)-arilo, -alqu¡l(Ci-6)-heteroar¡lo, -alqui d-e^heterocidil-aiqui C-i^-alcoxiiC!-eJ-arilo, -alquil(C -6)-alcoxi(C -6)-heteroarilo o -alquil(Ci-6)-alcoxi(C -5)-heterocicliIo; R7, R8, R9, R10, R 3, R 4, R 5, R16, R17, R18, R19, R20 y R2 , representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, alqueniio de C2-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil(Ci.6)-cicIoalquilo de C3-8, -alquil(Ci-6)-arilo, -alquil(Ci-6)-heteroarilo, -alquil(C1-6)-heterociclilo o -CO-alquilo de C1-6; R 1, R12, Ra, Rc, Re y Rf representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-8; Rb y Rd representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6) cicloalquilo de C3-s o -alqu¡l(Ci-6)-S02-alquilo de C-i-e; q representa 1 a 3; en donde dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci-6, alquenoxi de C2.6, cicloalquilo de C3-8, amino, ciano o hidroxi; y en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2 ó 3) alquilo de C-1.6, alquenilo de C-2-6, alquinilo de C2-6, halógeno, haloalquilo de d-6, -OCF3, oxo, alcoxi de Ci-6, -aIcoxi(C -6)-CN, amino, ciano, nitro, -NR22COR23, -CONR22R23, -COOR22, -SO2R22, -alqu¡l(C-,.6)-NR22R23 (en donde R22 y R23 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6), -alquil(C1-6)-alcoxi de Ci-6, -alcanol de o hidroxi; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque n es 1.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2a representa alcoxi de Ci-3 o halógeno.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X representa SO2 y p es 2 o 3.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X representa CO y p es 1 o 2.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C-i.6, alcoxi de C1.6 o un heterociclilo, dicho heterociclilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, ciano, heterociclilo, -NR7R8, -OR13, -SR 5, o -CONR17R18, en donde dicho grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2 o 3) hidroxi, halógeno o alcoxi de C-i.6, y en donde dicho grupo heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 representa alquilo de C-1.6, -NR7R8, cicloalquilo de C3-8, -OR13, o -CONR 7R18.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 representa -alquil(Ci-6)-arilo o -aIquil(Ci-6)-heteroarilo.
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R5 representa: -alquilo de Cwo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci. 6, alcoxi de Ci_6 o alquenoxi de C2-6; -cicloalquilo de C3-10, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C -6 o halógeno; -alqu¡I(Ci-6)-cicloalqullo de C3-10; -arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi o alcoxi de Ci-6; -aIquil(C1-6)-arilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxi, -OCF3, haloalquilo de C-i-6, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, ciano, nitro, -COOR22, -S02R22, -NR22COR23, -alquil(C1-6)-NR22R23, -aIquil(C1-6)-alcoxi de C1-6, -alcanol de Ci-6 o -alcoxi(C1-6)-CN; -aIquil(Ci.6)-heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6> halógeno, haloalquilo de C -6, ciano, alcoxi de C1-6, -CONR22R23 o -COOR22; -heterociclilo; -aIquil(Ci-6)-heterociclilo; -cicloalquil(C3-i0)-alquilo de Ci- 0; -cicloalquil(C3-io)-alquil(Ci.6)-arilo, sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; -c¡cloa!quil(C3-io)-arilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxi, -OCF3, haloalquilo de C-i.6, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci-6, ciano, nitro, -COOR22, -SO2R22, -NR22COR23, -alquil(Ci-6)-NR22R23, -alquil(Ci-6)-alcoxi de C -6, -alcanol de C1-6 o -alcoxi(C1-6)-CN; -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6; -C(R°Rd)-CONH-cicloalquilo de 03.10; -aIquil(Ci-6)-S-alquilo de Ci-6; o -alquil(Ci-6)-NReRf.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R5 representa: cicloalquilo de C3-i0; -alquil(Ci-6)-arilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, -OCF3, o haloalquilo de C1.6; -alquil(Ci_6)-heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-6 o haloalquilo de C1-6; o -heterociclilo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X representa CO o SO2; y R2a representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o halógeno; y R3 y R2b, junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo benzofusionado no sustituido; y R4 representa -alquil(Ci.6)-arilo, -alquil(Ci-6)-heteroarilo o -aIquil(Ci-6)-heteroc¡clilo; y R5 representa hidrógeno, -alquilo de C - 0, -cicloalquilo de C3.8, -cicloalquenilo de C3-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - alquiI(C1-6)-cicloalqu¡lo de C3-8, -alquil(C1-6)-ar¡l-heteroariIo, -C(RaRb)-CONH-alquilo de C1-6, -C(RcRd)-CONH-cicloalquilo de C3.8, -alqu¡l(C -6)-S-alquilo de Ci-6, -alquil(C1-6)-NReRf, -alquil(Ci-6)-arilo, -alquil(Ci-6)-heteroarilo, -aIquil(C-i-6)-heterociclilo, -alqui Ci-eJ-alcoxiíCi-eJ-arilo, -alqui Ci^-alcox Ci-ei-heteroarilo o -alqu¡l(Ci-6)-alcoxi(Ci-6)-heteroc¡cliIo; y dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) halógeno, alcoxi de d-6, amino, ciano o hidroxi; y en donde dichos grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2 ó 3) alquilo de C1-5, halógeno, -OCF3, oxo, alcoxi de C -s, amino, ciano, nitro, -NR22COR23, -alquil(C1-6)-NR22R23 (en donde R22 y R23 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-e), -alquil(Ci-6)-alcoxi de Ci-6, -alcanol de Ci-6 o hidroxi.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-N',N'-dipropilisoftalamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-iI)-N',N'-dipropilisoftalamida; éster metílico del ácido N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-isoftalámico; éster ter-butílico del ácido N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-isoftalámico; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-N'-propilisoftalamida; N-[(1S,2R)-1-bencil- 3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilammo)-2-hidroxipropil]-N',N'-climetil-5-(2-oxop¡rrolidin-1-il)-isoftalamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidrox¡prop¡l]-N'-met¡l-5-(2-oxopirrolid¡n-1-il)-¡softalamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -c¡cloh8xilcarbamoilet¡lamino)-2-h¡drox¡propil]-3-h¡droximetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-(3-metoxibencilam¡no)-propil]-3-(2-oxopirrol¡din-1-¡l)-5-((E)-est¡r¡l)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -benc¡l-2-hidroxi-3-(3-metoxibencilamino)-propil]-3-(2-oxopirrol¡din-1-¡l)-5-fenetilbenzam¡da; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-2-hidroxi-3-(3-metox¡bencilamino)-propil]-3-c¡clopentil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohexilcarbamoiletilamino)-2-h¡droxiprop¡l]-3-ciclopent¡l-5-(2-oxopirrol¡din-1-il)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-c¡clohex¡lcarbamoiletilamino)-2-hidroxiprop¡l]-3-ciclohex¡l-5-(2-oxopirrol¡d¡n-1-¡l)benzam¡da; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-h¡drox¡-3-(3-metox¡-bencilamino)-propil3-3-ciclohexil-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡droxi-3-(3-metox¡benc¡lam¡no)propil]-3-(2-oxop¡rrolidin-1 -il)-5-propil-benzamida; N-(1-bencil-3-ciclohexilamino-2-hidroxiprop¡I)-3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-5-prop¡lbenzamida; N-[1 -bencil-2-h¡drox¡-3-(3-metox¡-bencilamino)propil]-3-(2-metil-propenil)-5-(2-oxopirroIidin-1 -il)benzamida; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-metox¡benc¡lamino)propil]-3-isobut¡l-5-(2-oxop¡rrolidin-1-il)-benzamida; N-(1 -benc¡l-3-ciclohexilam¡no-2-hidrox¡prop¡I)-3-isopropil-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzam¡da; N-(1 -bencil-3-ciclohexilam¡no-2-h¡droxipropil)-3-isobutil-5-(2-oxop¡rrolidin-1 -il)benzamida; N-(1 -bencil-3-ciclohex¡lam¡no-2-hidroxipropil)-3-ciclopent¡l-5-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzamida; N-[1-bencil-2- h¡droxi-3-(3-trifluorometiIbenc il)benzamida; N-[1-bencil-2-h¡droxi-3-(3-trifluorometilbenc¡Iam¡no)prop¡l]-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-3-(1 ,5-dimetilhexilamino)-2-hidrox¡propil]-3-(2-oxopirrolid¡n-1-il)-5-prop¡lbenzamida, sal formiato; N-[1-benc¡l-2-h¡droxi-3-(3-tr¡fluorometilbenc¡lam¡no)propil]-3-etinil-5-(2-oxop¡rrolidin-1 -il)benzamida; N-[1 -bencil-3-(1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-h¡droxipropil]-3-(2-oxopirrolid¡n-1 -il)-5-propilbenzamida; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluoromet¡lbencilamlno)propiI]-2-fluoro-3-(2-oxop¡rrolidin-1-¡l)-5-trifIuorometil-benzamida, sal formiato; 5-ciclopentil-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-A/-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-({[3-trifluorometil)feniI]metil}-amino)propil]-benzamida; 5-ciclopentil-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-¡l)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1-[3-(metoxi)fenil]etil}amino^ (fen¡lmetil)propil]-benzamida; 5-ciclopentil-3-(1 , 1 -dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-A/-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-metil]amino}-2-hidrox¡-1 -(fenilmet¡l)propil]-2-fluorobenzam¡da; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H- ,2-tiaz¡n-2-il)-2-fluoro-/V-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)-3-({[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}-amino)propil]-5-[(1-met¡let¡l)amino]-benzam¡da; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro- V-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi)fenil]-etiI}amino)-1-(fenilmet¡l)propil]-5-[(1-metiletiI)amino]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-A/-[(1S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-p¡razol-4-ii)-metiI]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]-2-fluoro-5-[(1-metiletil)-amino]-benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fIuoro-/V-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexN)amino]-propi1}-5-[(1-metile benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro- V-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(feniImetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-5-[(1-metiletil)-amino]-benzannida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; 3-acetilamino-N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiIeii!amino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metanosulfonilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5-propilaminobenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentilamino-5-(2-oxopirrol¡din-1-¡I)-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohexil-carbamoiIetilamino)-2-hidroxipropil]-3-dietilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-morfoI¡n-4-¡l-5-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡I-3-((S)-1-ciclohexilcarbamo¡letilam¡no)-2-hidrox¡propil]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexiIcarbamoiIetiIamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-piperidin-1 -il-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-pirrolidin-1-N-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-fenilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1- bencil-3-((S)-1-ciclohex¡lcarbamoiIet¡lam¡no)-2-hidroxipropil]-4-metoxi-3,5-b¡s-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoi1etilam¡no)-2-hidroxipropil]-4-cloro-3,5-bis-(2-oxop¡rrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -benc¡l-3-((S)-1 -c¡clohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; 3-bencilamino-N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -c¡clohexiicarbamoiIetilamino)-2-h¡droxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-ü)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxiprop¡l]-3-(3-metilbut¡lam¡no)-5-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -benciI-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropiI]-3-ciclohexilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-benc¡I-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5-pentilaminobenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropiI]-3-(1-et¡Ipropilam¡no)-5-(2-oxopirrol¡din-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiIetilamino)-2-hidroxipropil]-3-but¡lamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxiprop¡l]-3-(2,2-d¡metilpropilamino)-5-(2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamo¡let¡lamino)-2-hidroxipropil]-3-(c¡cloprop¡lmetilam¡no)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzam¡da; 3-(acetil-propiIam¡no)-N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡lcarbamoiletilamino)-2-h¡droxiprop¡I]-5-(2-oxopirroIidin-1 -¡l)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-(1 ,5-dimetilhex¡lam¡no)-2-hidroxiprop¡l]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-i benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-c¡clohexilcarbamo¡let¡lamino)-2- hidroxipropil]-3-nitro-5-(2-oxopirroIidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-nitro-5-(2-oxopirrolidin-^ il)-benzamida; 3-amino-N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiIetilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; 3-(acetilisopropilamino)-N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bendl-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(metanosulfonil-propilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil- 2- hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-cicIopropiIamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirroIidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-iI)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-etilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-¡l)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(4-metoxibencilamino)-propiI]- 3- etiIamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbencilamino)-propiI]-3-etilamino-5-(2-oxopirroiidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-propil]-3-etiIamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilam¡no)-2-hidrox¡prop¡l]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -N)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(R)-1 -fen¡Iet¡lamino)propil]-3-et¡lamino-5-(2-oxopirrol¡din-1 -il)benzamida; N- [(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-((S)-1 -feniletilamino)propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(R)-1-(3-metoxifenil)-et¡lam¡no]-propil}-3-etiIam N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(S)-1 -(3-metoxifenil)-etiIamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-isobutilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-dimetilamino-5-(2-oxopirroIidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-metil-1-feniletilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-ter-butilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-2-hidroxi-3-(3-tr¡fluorometoxibenciIamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metilbut¡lamino)-prop¡l]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzamida; N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil)-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-h¡droxiprop¡l]-3-metilam¡no-5-(2-oxop¡rrol¡din-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(metanosulfonil-metilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; 3-(acetilmetilamino)-N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2- oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-ciclopentilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(4-metilpentilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin^ il)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(5-metiihexilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(1 ,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-etiIamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-(1 -bencil-3-ciclobutilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-(1 -bencil-3-cicIoheptiIamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-(1-bencil-2-hidroxi-3-isobutilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(1 ,1,5-trimetil-hexilamino)propil]-3-etiIamino-5-(2-oxopirrolid¡n-1-¡I)benzamida; N-(1-benciI-2-hidroxi-3-propilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirroIidin-1-il)benzamida; N-{1-bencil-2-hidroxi-3-[1-(3-metoxifenil)-1-metiletilamino]propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etiIamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-benciIamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-fluoro-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(4-trifluorometil-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propiI}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(quinolin-4- iImetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(tiofen-2-¡lmet¡I)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -benci!-2-hidroxi-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencn-3-(2,3-dicloro-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilam (2-oxo-pirroIidin-l -H)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-(4-acetiIamino-bencilamino)-1 -bencil-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilarnino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-fenetiIamino-prop¡I)-3-et¡Iam¡no-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-benzam¡da; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1H-indol-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-lH benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-fenil-butilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzam¡da; N-{(1 S,2R)-3-[(1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(4-isopropoxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-((E)-3-p-toiil-alilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(2-etiI-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3- etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-(2-met¡l-3-fenil-propilamino)-propil]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-¡l)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-2-h¡droxi-3-(3-metox¡-4-nitro-bencilam¡no)-propil]-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1 -i'l)-benzam¡da; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-(5-ciano-2-metoxi-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-benc¡l-3-[(c¡clohex-3-enilmetil)-am¡no]-2-h¡droxi-propil}-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(2 enil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-(3-met¡lsulfanil-prop¡lamino)-propiI]-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(3-ciano-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{( S,2R)-1-benc¡l-2-hidrox¡-3-[(5-metil-t¡ofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrol¡din-1 -il)-benzam¡da; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-5-met¡l-bencilam¡no)-prop¡l]-3-etilamino-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-3-[(benzofuran-2-¡lmetü)-am¡no]-1 -benc¡l-2-h¡droxi-prop¡I}-3-et¡Iamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(3-fluoro-bencilamino)-2-h¡drox¡-propil]-3-et¡Iam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡I-2-hidroxi-3-(2-p-tolil-etilamino)-prop¡I]-3-et¡Iamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(dimetilam¡no-d¡metiI-propilamino)-2-hidroxi-prop¡l]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzam¡da; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-[(1 H-indoI-5-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -¡l)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo- pirroIidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(2-benciloxi-etilamino)-2-hidrox¡-prop¡I]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -benciI-3-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benciI-2-hidroxi-3-(3-nitro-benciIamino)-prop¡l]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3-cloro-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3-etoxi-benciIamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etiIamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetiI)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzam'ida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-hidroximetil-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-prop¡Iamino]-propil}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-dimetiIaminometil-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etiIamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3,4-difIuoro-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etiiamino-5-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(5-metoximetil-furan-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-et¡Iam¡no-5-(2-oxo-pirroIidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencN-2-hidroxi-3-(3-propoxi-bencilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo- pirrolid¡n-1-¡l)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-benc¡l-3-(4-ciano-3-metox¡-benciIam¡no)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-(3-¡midazol-1-¡I-benc¡lamino)-prop¡l]-3-etilamino-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-il)-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-h¡drox¡-3-(3-pirim¡din-5-il-bencilam¡no)-propil]-3-etilam¡no-5-(2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-h¡drox¡-3-[(6-metox¡-piridin-3-ilmet¡l)-amino]-propiI}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-[(6-metox¡-piY¡din-2-ilmet¡l)-amino]-prop¡l}-3-et¡Iam¡no-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(3-ter-butoximetil-bencilamino)-2-hidrox¡-propil]-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-prop-2-iniloxi-bencilamino)-prop¡l]-3-etiIamino-5-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-3-(3-acetiIam¡no-benc¡lamino)-1-bencil-2-h¡droxi-prop¡I]-3-et¡lam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[3-(3-meíoxi-fen¡l)-propilamino]-prop¡l}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-p¡rrolid¡n-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-2-hidrox¡-propil}-3-etiIamino-5-(2-oxo-pirroI¡din-1-¡I)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-p-toIil-prop¡lamino)-prop¡l]-3-et¡lamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzam¡da; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡droxi-3-[3-(2 -/-tetrazol-5-il)-bencilamino]-prop¡l}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[3-(1H-pirazo!-3-il)-benc¡lamino]-propii}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolid¡n-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -benc¡l-2-hidrox¡-3-[3-(1H-im¡dazol-2-il)-bencilam¡no]-propil}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-fluoro-3-metoxi- bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencn-3-[2,2-dimetil-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-2-h¡droxi-propil}-3-etilam¡no-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzamida; N-{(1 S,2R)-3-[(benzotiazol-6-i1metil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirro!idin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoil-et¡lamino)-2-h¡drox¡propil]-3-(2-oxopirrolid¡n-1-il)-5-propoxibenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metoxi-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1 S ,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoiIetiIamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil)-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiIetilamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-metoxipropoxi)-5-(2-oxop¡rrolidin-1-¡l)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡Icarbamo¡let¡lam¡no)-2-hidroxiprop¡l]-3-(2-hidroxietox¡)-5-(2-oxopirro!idin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-metoxietoxi)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-((S)-1-isobutilcarbamoil-pentilamino)-propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-bencilamino)propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicloh8xilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil)-3-(2- oxopirrol¡din-1-¡l)-5-pentiloxibenzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-2-hidrox¡-3-(1-propilbutilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)-5-pentiloxibenzam¡da; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-(3-metox¡bencilamino)-propil]-3-(2-oxopirrol¡din-1 -il)-5-pentiloxibenzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-benciIamino-2-h¡drox¡prop¡l)-3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1 -il)-5-pentiloxibenzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-et¡lamino-2-hidrox¡propil)-3-(2-oxop¡rrol¡din-1 -il)-5-pentiloxi-benzam¡da; N-((1 S,2R)-1 -benc¡l-2-hidrox¡-3-fenet¡laminopropil)-3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-5-pentiloxibenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡droxi-3-(2-fen¡lprop¡lamino)-propil]-3-(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)-5-pentilox¡benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-ciclohexilamino-2-hidrox¡propil)-3-(2-oxopirroIidiri-1 -il)-5-pentiloxibenzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-metilpiperidin-4-¡lamino)-propil]-3-(2-oxopirroIidin-1 -il)-5-pent¡lox¡benzam¡da; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-metilbutilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(1S,2R)-1-b6nc¡l-3-(1-etilprop¡lamino)-2-h¡droxipropil]-3-(2-oxopirrol¡din-1-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(1 ,5-dimetil-hexilamino)-2-hidrox¡-propil]-3-¡sopropoxi-5-(2-oxop¡rrol¡din-1 -N)benzam¡da; N-[1 -bencil-2-hidrox¡-3-(3-trifluorometil-bencilamino)propii]-3-etox¡-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzam N-[1-benc¡l-3-(1 ,5-dimet¡Ihexilamino)-2-hidroxiprop¡I]-3-etox¡-5-(2-oxopirrol¡din-1 -il)-benzam¡da; N-(1 -bencil-3-ciclohex¡lamino-2-hidroxipropil)-3-etox¡-5-(2-oxop¡rrol¡din-1-il)-benzamida; N-[1-bencil-2-h¡droxi-3-(3-metoxibencilamino)-prop¡I]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexil-carbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-metanosulfonil-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzam¡da; N-[1 -bencil-2-hidrox¡-3-(3-trifluorometil- bencilam¡no)propil]-3-metilsulfan¡l-5-(2-oxop¡rrolid¡n-1 -il)-benzamida; N-[1 -benc¡l-2-hidroxi-3-(3-tr¡fluorometilbencilamino)prop¡l]-3-et¡lsulfanil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-tr¡fIuorometil-benc¡Iamino)propil]-3-etanosuIfonil-5-(2-oxop¡rrolid¡n-1 -il)-benzam¡da; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-tri7luorometil-benci1amino)propiI]-3-metanosuIfoniI-5-(2-oxopirrolidin-1-¡l)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-c¡clohex¡lcarbamoil-etilamino^-hidroxipropill-S-íl.l-dioxo-l/^isotiazolidin^-iQ-N'.N'-dipropilisoftalamida; 3-az¡domeíil-N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-ciclohex¡l-carbamo¡letilamino)-2-hidrox¡prop¡l]-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-benzamida; 3-aminomet¡l-N-[1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxiprop¡I]-3-d¡metilaminometil-5-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-b6ncil-3-((S)-1-c¡clohexilcarbamoiletilamino)-2-hidrox¡prop¡l]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-vinil-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-benciI-3-((S)-1-ciclohexiI-carbamo¡let¡lamino)-2-h¡droxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolid¡n-2-il)-5-etn benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencíl-3-((S)-1 -ciclohexil-carbamo¡letilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoximetilbenzami N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexii-carbamo¡let¡lamino)-2-h¡droxipropiI]-3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolid¡n-2-il)-5-etoximet¡lbenzam¡da; N-[(1 S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-ciclohexil-carbamo¡let¡lamino)-2-hidrox¡propil]-3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-5-(Z/E)-propenilbenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoiletilam¡no)-2-hidrox¡prop¡l]-3-(Z/E)-but-1-en¡l-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6- isot¡azolidin-2-il)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxiprop 5-prop¡lbenzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bendl-3-((S)-1-ciclohexiIcarbamoiletilam¡no)- 2- hidrox¡prop¡l]-3-but¡l-5-(1 ,1 -dioxo-1/6-¡sot¡azolidin-2-¡l)benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-c¡clohexil-carbamoilet¡lamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo- 1/6-¡sotiazol¡din-2-il)-5-(2-metilpropen¡l)-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 /5-¡sot¡azoIidin-2-il)-5-fluorometilbenzamida; N-[1 -bencil-3-(1 -cicIohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-isobutilbenzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbencilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-3-(1 ,5-d¡metilhexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzam¡da; N-(1-bencil- 3- cicIohexilamino-2-hidroxiprop¡I)-3-(1,1-dioxo-1/6-isotiazoIidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencN-2-hidroxi-3-(3-metoxibencilamino)-propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-propil-benzamida; N-[1-benciI-3-(1-ciclohexil-carbamoiletilam¡no)-2-hidroxipropil]-5-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazoIidin-2-il)isoftalamida; N-[1 -bencil-3-(1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxiprop¡l]-3-ciano-5-(1 ,1 -dioxo-1 /6-¡sotiazolidin-2-il)-benzamida; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometiIbencilamino)propil]-3-ciano-5-(1 , 1 -dioxo-1 /6-¡sotiazolidin-2-il)benzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-tr¡fIuorometilbencilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-8tinil-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexiicarbamoiietilamino)-2-hidrox¡propil]-3-nitro-5-(2-oxopiperidin-1-il) benzamida; 3-am¡no-N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexi!carbamoil- et¡lamino)-2-hidrox¡propil]-5-(2-oxopiperidin-1-¡l)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡lcarbamoil-et¡lamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxop¡peridin-1-¡I)-5-propilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamo¡letilam¡no)-2-hidrox¡prop¡l]-3-d¡et¡Iamino-5-(2-oxop¡perid¡n-1-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-cicIohex¡Icarbamo¡l-etilamino)-2-h¡drox¡propil]-3-et¡lamino-5-(2-oxopiper¡din-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡lcarbamo¡l-et¡lamino)-2-hidrox¡propil]-3-met¡Iamino-5-(2-oxopiperidin-1-¡l)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexil-carbamoil-et¡lam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopiperidin-1-iI)-5-piper¡d¡n-1-ilbenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexiIcarbamoil-etilam¡no)-2-h¡droxipropil]-3-morfolin-4-¡l-5-(2-oxop¡pend¡n-1-¡l)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamo¡l-etilam¡no)-2-hidroxipropiI]-3-(2-oxopiperidin-1-¡l)-5-p¡rrolid¡n-1-¡l-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡l-carbamoiletilamino)-2-hidroxiprop¡l]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-isopropilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-((1S,2R)-2-hidrox¡-1-¡sobut¡lcarbamoil-pentilamino)-propil]-3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzamida; 3-bencilam¡no-N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -c¡clohex¡lcarbamoiletilamino)-2-hidrox¡-propil]-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-¡l)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexiIcarbamo¡let¡Iamino)-2-hidroxipropil]-3-butilamino-5-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isot¡azolid¡n-2-il)-benzamida; N-[(1 S ,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -c¡clohexilcarbamo¡l-et¡lam¡no)-2-h¡drox¡prop¡l]-3-(1 , 1 -d¡oxo-1/s-isot¡azol¡d¡n-2-¡l)-5-(3-metilbutilamino)-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-h¡drox¡prop¡l]-3-(1,1-d¡oxo-1/6- isotiazol¡din-2-¡l)-5-fenetílamino-benzamicla; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexiIcarbamoil-6tilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1 -dioxo-1 /e-isotiazolidin-2-il)-5-pentilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡l-3-((S)-1-ciclohexilcarbamoil-????3 ?'??)-2-??^G???'?G????]-3-(1,1^????-1/6-?3???'3?????'?-2-??)-5-?G????3 ?'??-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropiI]-3-(1 ,1 -dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((S)-1-ciclohex¡lcarbamoii-et¡lamino)-2-h¡droxipropiI]-3-dietiIamino-5-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sot¡azoIidin-2-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡I-3-(1 ,5-d¡metii exilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azolidin-2-il)-5^ etiiaminobenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(1 , 5-dimetilhexilamino)-2-hidrox¡propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazoIidin-2-il)-5-isopropNam¡nobenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-((S)-1 -ciclohexilcarbamo¡l-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(c¡cIoprop¡l-metilamino)-5-(1 ,1 -dioxo-1 /6-¡sotiazol¡d¡n-2-il)-benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenciIamino)propil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-etilamino-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-bencNamino)propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-¡sotiazolidin-2-il)-5-etilaminobonzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-ciclohex¡lamino-2-hidroxiprop¡I)-3-(1 ,1 -dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-tr¡fluorometiIbenc¡lamino)propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-morfoli 4-il-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-bencilam¡no)-propil]-3-(1,1-d¡oxo-1/6-isotiazol¡din-2-il)-5-pirrolidin-1-iI-benzam¡da; N-[1-bencil-2-hidrox¡-3-(3-trifluorometil-bencilamino)propil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 -16-isotiazolidin-2-¡I)-5-metiIaminobenzamida, sal formiato; N-[(1S,2R)-1-bencil-3- ((S)-1-ciclohex¡IcarbamoiIet¡lam¡no)-2-h¡droxiprop¡l]-3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzam¡da; N-[1-bencil-2- idroxi-3-(3-trifluorometil-benc¡lamino)prop¡l]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isot¡azol¡d¡n-2-il)-5-etox¡-benzamida; N-[1-bencil-3-(1 ,5-dimetilhexilamino)-2-hidroxipro^ ¡l)-5-etox¡benzamida; N-[1 -bencil-2-hidroxi-3-(3-metox¡bencilamino)-prop¡l]-3-(1,1-d¡oxo-1/6-isot¡azolid¡n-2-il)-5-etoxibenzam¡da; N-(1-benc¡l-3-ciclohexilamino-2-h¡drox¡prop¡l)-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-[1 -benc¡I-3-(1 -c¡clohex¡lcarbamo¡letilam¡no)-2-hidrox¡propil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isot¡azol¡din-2-¡l)-5-isopropoxibenzam¡da; N-[1-bencil-3-(1-cicIohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-¡sotiazolidin-2-il)-5-propoxibenzamida; N-[1 -bencil-3-(1 -ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentiloxibenzanriida; N-[1-bencil-3-(1-ciclohexilcarbamo¡Ietilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-metoxibenzamida; N-(1-bencil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxo-1 /6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxibencilamino)prop¡l]-3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-¡sotiazol¡d¡n-^^ il)-5-etoxibenzamida; N-[1-benciI-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbencilamino)-propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6isotiazolidin-2-il)-5-metiIsulfanilbenzamida; N-[1-benc¡l-2-h¡droxi-3-(3-trifluorometilbencilamino)propil]-3-(1,1 -dioxo-1 /6-isotiazol¡din-2-il)-5-etiIsulfaniIbenzamida; N-[1-bencii-2-hidroxi-3-(3-trifluoromet¡l-benciIamino)propil]-3-(1 ,1-d¡oxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-5-etanosulfoniI-benzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorornetiI-bencilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-isotiazolidin-2-iI)-5-metanosulfonilbenzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3- ((S)-1-ciclohexil-carbamo¡let¡lamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopiperidin-1-¡l)-N'.N'-dipropilisoftalamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2f -1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(tr¡fluorometil)oxi]fen¡l}metil)-am¡no]propil}-5-[(1-met¡let¡l)amino]benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-3-{[(3-etil-5-isoxazolil)-metil]amino}-2-hidroxi-1-(feniimet¡l)propil]-2-fluorobenzamida; 4-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-1-etil-A/-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmet¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)propil]-1 W-benzoimidazol-6-carboxamida; 8-(1 , 1 -dioxido-2-isotiazol¡dinil)-4-et¡l-N-[(1S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fen¡lmet¡l)-3-(tetrahidro-2H-p¡ra ilamino)propil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-quinoxalincarboxamida; 8-(1 ,1-dioxido-2-isot¡azol¡d¡n¡l)-4-etil-N-[(1S,2R)-3-{[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]am¡no}-2-h^ 1-(fenilmetil)propil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxamida; 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-^ metiletil)amino]-1-(fenilmet¡l)propil]-1/-/-benzo¡midazol-6-carboxamida; 8-(1 ,1-d¡oxido-2-isot¡azolidin¡l)-4-etil-A/-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1 -metiletil)amino]-1 - (fenilmetil)propil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-qu¡noxalincarboxam¡da; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-S-ÍÍSJ-l-cicIohexilcarbamoiletilamino^-hidroxipropi^-S-íl .l-dioxo-l/6-[l^ltiazinan^-i -N'.N'-dipropilisoftalamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbencilaminoJpropilj-S^I .I-dioxo-l/^II^^iazinan^-ii^N'.N'-dipropilisoftalamida; N-(1-bencil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-5-(1 ,1-dioxo-lAíl ^^iazinan^-i -N'.N'-dipropilisoftalamida; N-[1-bencil-2-hidrox¡-3-(3-trifluoromet¡lbencilam¡no)prop¡l]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-[1 ,2]t¡azinan-2-iI)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-2-hidrox¡-3-(3-metoxibencilamino)propil]-3-(1 ,1- dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-3-(1 ,5-dimetilhexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-3-(1-c¡clohex¡lcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metoxibencilamino)-propil]-5-(1 ,1-dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-?',?'-dipropil-isoftaIamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxi-bencilaminoJpropill-S-íl .l-dioxo-lAll^l-tiazinan^-i -N'^'-dipropil-isoftalamida; N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(3-tr¡fluorometil-benc¡Iamino)-prop¡l]-3-(1,1-dioxo-1/6-[1 ,2]-tiazman-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[1-benc¡I-2-hidrox¡-3-(3-metoxibencilamino)-propil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[1-benciI-3-(1 ,5-dimetilhexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[1-bencil-3-(1-ciclohexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxo-1/6-[1 ,2]tiazinan-2-iI)-5-etilaminobenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencii)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dióxido- ,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(2-fluoro-5-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,5-dimetilbencil)amino]-2- idroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido- ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-benciI-3-[(3,5-difluorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[3-nitro-5-(trifluorometil)bencil]amino}propil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-benc¡l-3-{[(5-cianopir¡d¡n-3-il)metil]amino}-2-hidrox¡propil)-3-(1,1-d¡ox¡do-1 ,2-tiaz¡nan-2-¡l)-5-(et¡lamino)benzamida; N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-cloro-5-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-¡l)-5-(etilamino)benzam¡da; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3-bromo-5-fluorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 5-{[((2R,3S)-3-{[3-(1 ,1 -d¡oxido-1 ,2-t¡azinan-2-¡l)-5-(etilam¡no)benzoil]am¡no}-2-h¡droxi-4-fen¡lbutil)amino]rnetil}-N-metilnicotinamida; N-{(1S,2R)-1-benciI-3-[(3-bromo-5-metoxibenc¡i)am¡no]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-t¡azinan-2-il)-5-(etiIamino)benzamida; 5-{[((2R,3S)-3-{[3-(1 ,1-diox¡do-1 ,2-t¡azinan-2-¡l)-5-(et¡lamino)benzoil]am¡no}-2-hidroxi-4-fenilbutiI)am¡no]metil}nicotinato de metilo; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-di-ter-butilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-benc¡l-2-hidroxi-3-{[3-metil-5-(metilsulfonil)bencil]amino}propil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-5-metilbencil)am¡no]propil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; 5-{[((2R,3S)-3-{[3-(1 , 1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)-amino]metil}isoftalato de dimetilo; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diisopropoxibencil)amino]-2-hidroxiprop¡l}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-benciI-3-{[(4-bromo-2-t¡enil)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dioxido-1 ,2-t¡azinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(2,3-dihidro-1 -benzofuran-6-ilmetil)am¡no]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1-bencil-3-{[(4-cloro-1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-metil]amino}-2-hidroxiprop¡l)-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIam¡no)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[(2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzam¡da; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[(4-bromo-1 W-pirrol-2-il)metil]amino}-2-hidroxiprop¡l)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1-bencil-3-{[(2-butil-1 H-imidazol-4-il)metil]am¡no}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3-bromobencil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-nitrobencil)am¡no]propil}-3-(1 ,1 -d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(3-tienilmetil)-amino]propil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-t¡azinan-2-i (etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -benc¡l-3-{[(4-bromo-1 -metil-1 AV-pirazol-3-¡l)metil]amino}-2-h¡droxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)-benc¡I]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(3-vinilbencil)amino]propil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino benzamida); N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[(4-metoxi-3-tien¡l)metii]amino}prop¡I)-3-(1 , -dioxido-1 , 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; ácido 3-{[((2R,3S)-3-{[3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino]metil}benzoico; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,4-dimetoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[(5-etil-2- furil)metil]am¡no}-2-hidrox¡propil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-etoxi-4-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropii}-3-(1 , 1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[(5-etil-2-tienil)me^ 1 ,2-tiazinan-2-¡l)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-3-[(3-cloro-4-fluorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-. (etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(et¡lamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -b6ncil-3-{[(1 -etil-3-metil-1 A -pirazol-4-il)metil]amino}- 2- hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[(2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metil]am¡no}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1-bencil-3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-2-hidroxipropii)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(et¡Iamino)-benzam¡da; N-((1S,2R)-1-bencii-2-hidroxi-3-{[(6-metiIp¡ridin-2-¡l)metil]amino}propil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-¡l)-5-(etilam¡no)benzamida; N-{( S,2R)-1-bencil-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxiprop¡l}-3-(1 , -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-((1 S,2R)-1-bencil- 3- {[(1-etiI- H-pirazol-4-il)met¡l]amino}-2-hidroxipropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxop¡rroI¡din-1-il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-4- metilbenc¡l)am¡no]prop¡l}-3-(1 ,1-diox¡do-1 ,2-tiaz¡nan-2-¡I)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(3-metox¡-2-metilbencil)am¡no]propil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-t¡azinan-2-¡l)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-(etilam¡no)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1 -metilbut¡l)-am¡no]-1 -(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1 ,1 -d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(et¡lamino)-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-[(1-propilbutil)amino]-propil}benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpentil)^ (fen¡Imet¡l)prop¡l]-benzam¡da; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,4-dimet¡lpent¡I)-am¡no]-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2f -1 ,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-[(3-metilbutil)amino]-1-(fen¡lmetil)propil]-benzam¡da; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1^ (fenilmetil)-3-(propilamino)propil]benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-clorofenil)-propil]am¡no}-2-hidroxi-1-(feni!met¡l)prop¡l]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-1-pirroiidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-clorofenil)-prop¡l]amino}-2-h¡droxi-1-(fenilmet¡l)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-¡l)-5-(etilam¡no)-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-[(4-met¡Ipentil)amino]-1-(fenilmetiI)propil]-benzam¡da; 3-(1,1-dioxidotetrahidro-2 /-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(etilam¡no)-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-[(5-met¡lhexil)am¡no (fenilmetil)propilj-benzamida; 3-(1 ,1 -d¡oxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilam¡no)-N-[( S,2R)-2-h¡droxi-3-[(1-metilprop¡l)amino]-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-(etilamino)-N- [(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiIhexil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-3-[(1 -metil6til)ox¡]-5-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)benzam¡da; N-{(1S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fen¡Imet¡l)-3-[(fenilmetil)am¡no]prop¡I}-3-[(1-met¡let¡l)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[(3-bromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-3-[(1 -metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1 -pirrol¡d¡n¡l)benzamida; N-(1S,2R)-3-({[3-(eti!oxi)fenil]metil}am ^ metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(3-cIorofenil)-met¡l]amino}-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)propil]-3-[(1 -metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1 -pirro!idinil)benzamida; N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(tnfluorometi!)-oxi]fenil}metil)amino]propil}-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]m8til}amino)-2- idroxi-1 -(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirroIidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-diciorofeniI)met¡l]am¡no^^ met¡letil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzam¡da; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-diTluorofenil)meti ]amino}-2-hidroxi-1-(fenHmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-({[3- (trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-3-[(1-metiIetil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-1-pirroIidinil)benzamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[(3-metilfenil)metil]amino}-1 -(fen¡lmetiI)prop¡l]-3-[(1-met¡let¡l)oxi]-5-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2W-1,2-tiazin-2-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmeti!)-3-({[3- (tr¡fluorometil)fenil]met¡l}am¡no)propil]-5-[(1-met¡letiI)oxi]benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]met¡l}am¡no)-1-(fenilmet¡I)prop¡l]-5-[(1-met¡letil)ox¡]benzam¡da; 3-(1 ,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmet¡!)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]prop¡l}-5-[(1 -metiletil)oxi]benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetN propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-¡l)-5-[(1-metiletil)ox¡]benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-b¡s(metiloxi)fenil]met¡l}amino)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)propi 3-(1 ,1 -dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-[(1 -metiletil)oxi]benzam¡da; N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-met¡l]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmet¡l)propi¡]-3- (1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-[(1-met¡letil)oxi]benzamida; 3-cidopentiI-5-(1 ,1 -dioxido-tetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fen¡lmet¡l)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}-am¡no)prop¡l]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1 ,1 -d¡oxido-tetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-ii)-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(metiloxi)fenil]met¡l}amino)-1 -(fen¡lmetil)propil]benzamida; 3-cicIopentil-5-(1 ,1 -diox¡do-tetrahidro-2W-1 ,2-tiazin-2-il)-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmet¡l)-3-[({3-[(tr¡fluorometil)oxi]fenil}-met¡l)am¡no]propil}benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propiI]^ (1,1-d¡oxido-tetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)-fenil]metil}am¡no)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]-3-cicl^ diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-il)benzam¡da; 3-ciclopentil-N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fen¡Imet¡l)propil]-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-il)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2- tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(tr¡fIuorometiI)oxi]fenil}-metil)amino]propil}benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propiI]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)-fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1^ dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida; 3-(etiloxi)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil-3-[({3-[(trifIuorometiI)oxi]fenil}metil)-amino]propil}-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-bis- (trifluorometil)feniI]-metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5 oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-bis(m8tiloxi)-fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-1-pirroIidinil)-benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; 3-ciclopentil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetü)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fen¡l}metil)amino]-propil}-5-(2-oxo-1 -pirrolidiniI)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)-fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; 3-ciclopentii-N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-1-pirrolidinii)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(metHoxi)-fenil]metn}amino)-2-hidroxM^ oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metil]amino}-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(tr¡fIuorometil)fen¡l]metil}am¡no)-2-hidrox¡-1-(fenilm prop¡I]-3-(1,1-dioxido-2-isotiazolid¡n¡l)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)-fenil]metil}am¡no)-2-h¡droxi-1-(fenilmet¡l)prop¡l]-3-(1,1-dioxid isotiazolidin¡l)-5-(etiloxi)benzam¡da; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metiI]-am¡no}-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]-3-(1 ,1-d¡oxido-2-¡sotiazol¡dinil)-5-(etiloxi)benzamida; 3-(1 ,1-diox¡do-2-isotiazolidinil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoromet¡l)f8n¡l]met¡l}amino)prop¡l]-5-[(1 -metiletil)-oxi]benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazol¡d¡n¡l)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(metilox¡)fen¡l]metil}-amino)-1-(fenilm 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(tr¡fluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-[(1-metiletiI)oxi]benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(tr¡fluorometil)feni1]metil}am¡no)-2-h¡droxi-1-(fen¡lm prop¡l]-3-(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1 -metilet¡l)oxi]benzamida; N-[(1 S,2R)-S-^fS^-bi ítrifluorometiOfeniljmeti^^ diox¡do-2-isotiazol¡d¡nil)-5-[(1-met¡let¡l)ox¡]benzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazoIidinil)-5-[(1-metiletil)oxi]-benzam¡da; 3-c¡clopentil-5-(1 ,1-diox¡do-2-¡sotiazolid¡nil)-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-1-(fenilmet¡l)-3-({[3-(trifluorom met¡l}amino)propil]-benzamida; 3-cicIopentil-5-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidin¡l)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(met¡loxi)fenil]met¡l}am¡no)-1-fen¡lmetil)propi^ benzamida; 3-ciclopent¡l-5-(1,1-dioxido-2-isotiazoIidinil)-N-{(1S,2R)-2-h¡drox¡-1- (fenilmetil)-3-[({3-[(tr¡fIuorometil)oxi]fenil}metil)am¡no]propil}-benzam¡da; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fen propil]-3-c¡clopentil-5-(1 ,1 -dioxido-2-isot¡azol¡diniI)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({[3,5-b¡s(metiloxi)fenil]metil}am¡no)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)propil]-3-c¡clopentil^ 5-(1,1-diox¡do-2-¡sot¡azol¡dinil)-benzam¡da; 3-ciclopentil-N-[(1S,2R)-3-{[(3,5-d¡bromofen¡l)metil]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-propil]-5-(1 ,1 -dioxido-2-¡sot¡azolidinil)benzamida; 3-(1 ,1-d¡oxido-2-isotiazolid¡nil)-5-(etilamino)-N-{(1S,2R)-2-hidrox¡-1-(fenilmet¡l)-3-[({3-[(trifluoromet¡l)oxi]fen¡l}m amino]propil}-benzam¡da; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]met¡l}-amino)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-5- (etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,5-bis-(metilox¡)-fenil]metil}amino)-2-h¡droxi-1-(feniimetil)propil]-3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolid¡nil)-5-(et¡Iam¡no)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofeniI)-metil]amino}-2-hidroxi-1 - (fenilmetil)propil]-3-(1,1-diox¡do-2-isotiazol¡dinil)-5-(et¡lamino)benzamida; 3-(1 ,1 -diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-(etiIoxi)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 - (fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]meti1}-amino)propil]benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-(etiloxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}am¡no)-1-(fenilmetil)propil]-benzam¡da; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilox¡)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorom N-[(1S,2R)-3-({[3,5-b¡s(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidrox¡-1-(fenilm propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(1S!2R)-3-({[3,5-b¡s(metilox¡Henii]metil}am¡no)-2-h¡drox¡-1-(fen¡lmetil)prop¡l]-3- (1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-¡l)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[1-(3-clorofenil)-propil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-(etilamino)benzamida; 3-cicIopentil-5-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2tf-1 ,2-tiazin-2-il)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1 -metilbutil)amino]-1-feniImetil)propil]-benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1 SI2R)-1-bencil-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-2-h¡droxiprop¡l]-3-ciclopent¡I-5-(2-oxop¡rrolid¡n-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-¡l)-5-(et¡lamino)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1 , 2,3,4- (etilamino)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)am¡no]-prop¡l}-3-c¡clopent¡l-5-(2-oxop¡rrolidin-1-¡l)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclopentii-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidrox¡propil}-3-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5-isopropoxibenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-dicIorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclopentil-5-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 , 1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- etoxibenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-isopropoxibenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-dicIorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclopentil-5-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1- N)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,5-diclorobencil)amino]-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-{[1^ metilpentil)ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-3-[(1-etil-ciclopropil)amino]-2-hidroxi-1 -(feniImetil)-propil]benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-^^ metiletil)ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(1S,2R)-3-(butilam¡no)-2-hidrox¡-1-(fen¡lmet¡l)prop¡l]-3-(1 ,1-dioxido-tetrah¡dro-2 V-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-5-(et¡Iamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/--1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1-propilciciopropil)-amino]propil}-benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 ,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(3-metilbutil)ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(et¡lamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-{[1 -(2-metilpropil)ciclopropil]amino}-1 - (fenilmetil)propil]benzamida; N-[(1 S,2R)-3-({1 -[(3-clorofenil)metiI]ciclopropil)-amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1-metilciclohexil)- amino]propil}-3-(1 ,1-dioxido-l ,2-tiazinan-2-H)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(1S,2S,4R)-biciclo[2 .1]hept-2-iIamino]-2-hidroxipropii}-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4,4-dimetilciclohexil)amino]-2-hidroxiprop (etilamino)-benzamida; N-^IS^RJ-l-bencil^-hidroxi-a-ÍKIRJ-I .Z^-tr¡met¡lprop¡I]amino}propil)-3-(1 ,1-dioxido-1,2-t¡azinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[(1 S)-1 ,2,2-trimetilpropil]amino}-propil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(1S,2R)-1-benc¡I-3-[(2,2-dimet¡lc¡clohexil)am¡no]-2-h¡droxipropil}-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazinan-2-H)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3- (pentilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-h¡droxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIamino)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(1 ,1-dimetilpropil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopropiimetil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-iI)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3,3-dimetiIciclopentil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxido- 1 ,2-tiazinan-2-iI)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(IS^RJ-l-bencil-S-íetilamino^-hidroxipropill-S-íl .l-dioxido-l^-tiazinan^-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilam benzamida; N-[(1S,2R)-3-(1-adamantilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil)etil]-amino}propil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}propil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[2-(2-metoxifenil)etiI]amino}propil)-3-(1 , -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-( ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metilfenil)etil]-amino}propil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[2-(2-metilfenil)etil]amino}propil)-3-(1 ,1-dioxM 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1-bencii-3-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dioxido- ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[2-(2,4-didorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1- dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-3-{[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2H (etilamino)-benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -benciI-3-(bencilamino)-2-hidroxipropiI]-3-(1 ,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etiIamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(2-feniletil)amino]propil}-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(1 -etilciclo exil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1-metilcic!opentil)amino]propiI}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-t¡az¡nan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1-propilc¡clopentil)am¡no]prop¡l}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiaz¡nan-2-iI)-5-(et¡Iam¡no)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-[(1 -propilciciohexil)amino]propil}-3-(1 ,1-dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-3-{[2-(3-clorofenil)-1 ,1-dimetiletiI]amino}-2-hidroxipropil)-3-( ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]-1 -(piridin-3-i!metil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-H)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(3-m8toxibencil)amino]-1 -(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-propil]benzamida; N-[(1S,2R)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-(1 ,3-tiazol-2-metil)propil]-3-( ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,5-dimetilhexil)-amino]-2-hidroxi-1-(1 ,3-tiazol-2-ilmetiI)propil]-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; 3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(1^ metoxibencil)amino]propil}-benzamida; N-[(1S,2R)-3-(ciclohexilamino)-1-(2- furilmetil)-2-hidroxipropiI]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,5-dimetilhexil)-amino]-1-(2-furilmetil)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(et¡Iamino)-benzam¡da; 3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(1 S,2R)-1 -(2-furilmetil)-2-hidroxi-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-benzamida; 3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]-1 -(piridin-2-ilmetil)propil]benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -[(4-clorofenil)metil]-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1-[(4-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2 /-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-ciclopentil-IM-[(1 S,2R)-1 -[(3,5-difIuorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propi!]-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-1 -[(3,5-difluorofenil)-metil]-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-5-(etilam¡no)benzamida; N-[(1 S,2R)-1-[(3,5-difIuorofenil)-metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)feni!]meti!}-amino)prop N)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -[(3,5-difluorofenil)-metil]-3-[(1 ,5-dimet¡Ihexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxidotetrah¡dro-2 -/- ,2-tiazin-2-il)-5-(8tilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)-1 -[(3,5-difIuorofenil)-metil]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2f/-1 ,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-[(3,5-difluorof6nil)-metil]-2-hidroxi-3-[(1 ,1 ,5-tnmetilhexil)amino]-propil}-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etHamino)benzamida; N-[(1S,2R)-1 -[(3,4-d/fluorofenil)-meiil]-2-hidroxi-3-({[3- (met¡loxi)fenil]-metil}am¡no)pro (etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)-1 -[(3,4-difluorofenil)-metil]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-[(3,4-difIuorofenil)-metil]-2-h¡drox¡-3-[( ,1 ,5-trimet¡lhexil)amino]-prop¡l}-3-(1 ,1-d¡ox¡dotetrahidro-2W-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -[(3-clorofenil)meti!]-2-hidrox¡-3-({[3- (met¡loxi)fenil]met¡l}am¡no)-prop¡l]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-t¡az¡n-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -[(3-clorofen¡l)metil]-3-(c¡clohex¡lamino)-2-h¡droxiprop¡I]-3-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/7-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -[(2-clorofenil)meíil]-2-hidrox¡-3-({[3- (metiloxi)fenil]metil}-amino)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -[(2-clorofenil)metil]-3-(ciclohexilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-(1 , 1 -d¡ox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-iI)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-3-[(1 ,5-dimet¡lhex¡l)-amino]-2-h¡droxipropil}-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-5- (etiiamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -[(3-clorofenil)met¡l]-3-[(1 ,5-dimet¡lhex¡l)-amino]-2-hidrox¡propil}-3-(1 ,1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-1-[(3-f!uorofenil)met¡l]-2-hidrox¡-3-({[3-(metiloxi)fen¡l]-met¡I}amino)propil]benzamida; N-{(1 S,2R)-3-[(1 ,5-d¡metilhexil)amino]-1-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidrox¡prop¡l}-3-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2/-/-1 ,2-tiaz¡n-2-¡I)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2 -/-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(2-tieniImetil)- propiljbenzamida; N-[(1S,2R)-3-[(1 ,5-dimetilhexil)-amino]-2-hidroxi-1-(2-tienilmetil)-propil]-3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propil]benzamida; N-[(1S,2R)-3-[(1,5-dimetilhexil)-amino]-2-hidroxi-1-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metllo^ propil]benzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,5-dimet¡lhex¡l)-amino]-2-hidroxi-1 -(3-tieniImetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2fV-1 ,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(1,1-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etiIamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-metiI-1-[3-(trifluorometil)fenii]etil}amino)-propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[2-metil-5-(trifluorometil)bencil]amino}propil)-3-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[(1 S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 -il]amino}propil)-3-etiIamino)-5-(2-oxopirrolidin-1 -ii)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -benciI-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)amino]propil}-3-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzam N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[(1 R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}propil)-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N- ((1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡drox¡-3-{[2-(isobut¡lt¡o)-1 , 1 -dimetiletil]amino}prop¡l)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolid¡n-1-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-benciI-3-[(1 ,1-dimet¡l-2-fenox¡et¡l)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(et¡lamino)-5-(2-oxopirrol¡din-1-¡l)benzamida; N-(( S,2R)-1-bencil-3-{[2-(bencilox¡)-1 ,1-dimetiIet¡l]am¡no}-2-hidroxiprop¡l)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxifenil)amino]propil}-3-(et¡lamino)-5-(2-oxop¡rrolidin-1 -il)benzam¡da; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡droxi-3-({2-[3-(tr¡fluorometil)fenil]et¡l}-am¡no)prop¡l]-3-(et¡lam¡no)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-benc¡l-3-[(1 ,1-d¡metil-2-fen¡letil)amino]-2-h¡droxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxop¡rroI¡d¡n-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[2-(1-naftil)etil]-amino}propil)-3-(etilam¡no)-5-(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-{[2-(3-metoxifenil)-1 ,1-dimet¡let¡l]am¡no}prop¡l)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[(1S,2R)-3-an¡lino-1-benc¡I-2-hidroxipropiI]-3-etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡drox¡-3-{[1 -(3-metox¡fenil)cicloprop¡l]amino}propii)-3-(et¡lamino)-5-(2-oxopirrol¡d¡n-1 -il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-benc¡l-3-[(c¡clohexilmetil)amino]-2-hidroxiprop¡l}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]prop¡l}-3-(et¡lam¡no)-5-(2-oxopirrolidin-1-¡l)benzam¡da; N-[(1S,2R)-1-bencil-2-h¡droxi-3-(tetrahidro-2H-t¡opiran-4-ilam¡no)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxop¡rrol¡din-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(isopropilamino)pro 5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-(c¡clohexilam¡no)-2-hidroxipropil]-3-etil-7-(2-oxopirroIidin-1 -il)-1 H-indol-5-carboxamida; N-{(1 S,2R)-1 -benciI-2-hidrox¡- 3-[(1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-1-il)- H-indol-5-carboxamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propil}-7-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-etil-1/- -indol-5-carboxarnida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-7-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin^ 2-il)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxipropil]-7-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-iI)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isopropilamino)propil]-7-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metox¡fenil)-1-metilet¡l]am¡no}prop¡l)-7-(1 ,1-d¡oxido¡sotiazol¡d¡n-2-il)-3-etil-1 -indol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3- (trifluorometil)fenil]etil}amino^ indoi-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-(sec-butilamino)-2-hidroxipropil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrol¡d¡n-1-iI)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ter-butilciclohex¡l)-amino]-2-h¡drox¡propil}-3-(etilam¡no)-5-(2-oxop¡rroIidin-1-il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -benciI-3-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i!amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(2-isobutoxi-1 ,1-dimetiletil)amino]propil}-3-(etiIam oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-3-({1 , 1 -dimetil-2-[(2-metilprop-2-en-1-il)oxi]etil}amino)-2-hidroxipropil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-3-[(1 R)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ilamino]-2-hidroxipropil-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(1 R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(1 S,2R)-1-bencil-2- hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propil}-3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-h¡drox¡-3-{[1 -(3-metoxifenil)-1 -metiletil]-amino}propil)-3-[etil-(metil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)ciclohexil]amino}propiI)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)cicIohexil]amino}propil)-3-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[1-metiI-1 H-pirazol-4-il)metil]amino}propil)-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiaz¡nan-2-¡l)-5-(etilam¡no)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-{[1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metiI]amino}propil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; N-[( S,2R)-1-bencil-3-(cicIohexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-iI)benzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(1 ,1 -dioxido-1 ,2-tiazinan- 2- i!)-benzamida; N-{(1 S,2R)-1 -bencil-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)amino]propiI}-3-(1,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil- 3- [(1 ,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-2-fluorobenzamida; N-[(1 S,2R)-1 -bencil)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxipropiI]-3-(1 ,1 -dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)-benzamida; N- ((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-(¡soprop¡Iamino)propil]-3-(1 ,1 -dioxido- 1 ,2-tiazinan-2-iI)-5-(isopropilamino)benzamida; N-[( S,2R)-1-benc¡l-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(tr¡fluorometil)fenil]etil}amino)-propil]-3-(1 ,1-d¡oxido-1 ,2-tiazi 5-(isopropilamino)benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propiI}-3-(1 ,1-dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5- (isopropilamino)benzamida; N-((1 S,2R)-1 -bencil-2-hidrox¡-3-{[3- (trifluorometil)bencil]amino}propil)-3-(1 , 1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)-benzamida; N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-3-(1 ,1 -dioxido- ,2-tiaz¡nan-2-il)-5-(isoprop¡lamino)-benzamida; N-((1 S,2R)-1 -benc¡I-3-{[4-fIuoro-3-(trifluorometil)benc¡l]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1 , 1 -dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)-5-(et¡lamino)-2-fluorobenzamida; 3-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-1 -piperidinil)-benzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,5-dimetilhexil)amino]-2-hidrox¡-1-(fen¡lmetil)-propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-1-piperidinil)-benzamida; 3-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-5-(2-oxo-1-piperidinil)benzamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)p oxo-1 -piperid¡nil)-5-propiIbenzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(1 ,5-dimetilhexil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-propil]-3-(2-oxo-1 -piperidinil)-5-propilbenzamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(feni!metil)-3-({[3-(tr¡fluoromet¡l)feniI]metil}amino)pr^ (2-0X0-1 -piperidinil)-5-propilbenzamida; N-[(1S,2R)-3-{[(1 S)-2-(ciclohexiIamino)-1-metil-2-oxoet¡l]amino}-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)prop¡I]-3-(2-oxo-1 -piperidinil)-5-propil benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazoI¡dinil)-5- (etilamino)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)-amino]propil}benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-¡I)-5- (etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[([1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]metil}ami 1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-({[1 -(2,2, 2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]metil}amino)propil]benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiIoxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; 3-(etiloxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amm^ benzamida; 3-(1 ,1-d¡oxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilox¡)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(trifluorometiI)feniI]etil}amino)-1-(fenilmetil)-propil]benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2tf-1 ,2-tiaz^^ ({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)-propil]benzamida; 1 -etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metiM (fenilmet¡I)-propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-indol-6-carboxamida; 3-(etiloxi)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(metiloxi)fenil]8til}amino)-1-(fenilme^ 5-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; 1 -etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-2-oxo-1-pirroIidin)-1 H-i carboxamida; 3-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 /-/-indol-5-carboxamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1^ (metiloxi)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-benzamida; 3-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi^ pirrolidinil)-1H-indol-5-carboxamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-il)-5-(etilam¡no)-2-f!uoro-N-[(1S,2R)-2-h¡drox¡-3-({[3-(metiloxi)fenil]meti^ (fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2/--1 ,2-tiazin-2-il)-5-(et¡lam¡no)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(feniImetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fen¡l]-metil}am¡no)propil]benzam¡da; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-5- (etilam¡no)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]et¡l}amino)-1-(feniImetil)-propil]-benzam¡da; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilam¡no)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi)-fen¡l]etil}amino)-1-(fenilmetil)-propil]benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; 2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]nrietil}amino)-1-(feniImetiI)propil]-3-(2-oxo-1-pirroIidinil)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fen¡lmetil)-3-( ^ (2-???-1 -pirrolid¡n¡l)-5-propilbenzam¡da; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(met¡lox¡)-fenil]-metil}amino)-1 -(fen¡lmetil)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-1 -piperidin¡I)-5-propilbenzamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilet¡l)am¡no]-1-(fenilmetil)-propil]-3-(2-oxo-5-fenil-1 -p¡peridinil)-5-propilbenzamida; N-[(1 S,2R)-3- (c¡clohexilamino)-2-hidroxi-1-(fen¡lmet¡l)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-1-piperidin¡l)-5-propiíbenzamida; 5-(etiIamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(tr¡fluorometil)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)propiI]-3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; -[(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)propil]-5-(et¡lamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-1 -pirrol¡dinil)benzam¡da; 5-(et¡lamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-[(1 -metiletil)amino]-1-(feniImetil)propil]-3-(2-oxo-1-pirroIidinil)benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-met¡l-1-[3-(met¡Ioxi)fenil]e^ amino)-1 -(fenilmet¡l)propil]-3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)benzamida; 3-(1 ,1 -d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-¡l)-5-(et¡lam¡no)-2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimet¡Ihex¡l)am¡no]-propil}benzamida; N-[(1 S,2R)-3-(c¡clohex¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(fenilmetil)prop¡l]-3-(1 ,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(et¡lamino)-2-fluorobenzamida; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-¡l)-5-(etilam¡no)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fen¡Imetil)propil]benzam¡da; 4-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazol¡dinil)-1-et¡l-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiIoxi)fenil]metil}-amino)-1-(feniImet¡I)propi^ carboxamida; 4-(1 ,1-diox¡do-2-isotiazolidin¡l)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]metil}amino)propil]-1H-indazol-6-carboxamida; 4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidin¡l)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1 -[3-(metiloxi)fenil]et¡l}am¡no)-1 -(fenilmetil)propil]-1 -/-indazol-6-carboxamida; 4-(1,1-d¡oxido-2-isotiazol¡din¡l)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-(fenilmet¡l)-prop¡l]-1H-ind carboxamida; 4-(1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidin¡l)-1 -et¡l-N-{(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fen¡Imetil)-3-[(1 ,1 ,5-tr¡met¡lhexil)amino]prop¡l}-1H-indazol-6-carboxamida; N-[(1S,2R)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-(fGnilmetil)propil]-4-(1 ,1-dioxid isotiazolidinil)-1-et¡I-1H-indazol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-diox¡do-2-isotiazolid¡n¡!)-1 -etil-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-3-[(1 -metiletil)amino]-1 -(fen¡lmetil)propil]-1 H-indazol-6-carboxamida; 3-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metilox¡)-fenil]met¡I}amino)-1 - (fenilmetil)prop¡l]-1 -metil-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-indol-5-carboxamida; 3-etiI-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(metilox¡)fen¡l]et¡l}amino)-1-(fen¡Imet¡l)-propil]-1 -met¡l-7-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)-1 H-indol-5-carboxamida; 3-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(trifIuorometil)fenil]etil}amino)-^ propil]-1-metil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1 /-/-indol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-3-(c¡clohexilamino)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)propil]-3-et¡l-1-metil-7-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)-1 H-¡ndol-5-carboxam¡da; 3-et¡l-N-{(1S,2R)-2-hidrox¡-1-(fen¡lmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]prop¡l}-1 -metil-7-(2-oxo-1 -pirroIidinil)-1 H-indol-5-carboxamida; 3-etil-N-{( S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)-amino]propil}-1-metil-7-(2-oxo-1-p¡rrolid¡nil)-1 W-indol-5-carboxamida; 3-(1 ,1-d¡oxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(etiIamino)-N-{(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmet¡l)-3~[(1 ,1 ,5-trimetiIhexil)amino]propil}-benzamida; N-[(1 S,2R)-3- (ciclohexilam¡no)-2-h¡droxi-1-(fenilmetiI)propil]-3-(1 ,1-diox¡do-2-isotiazoIidi 5-etilamino)-2-fluorobenzamida; 7-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolid¡niI)-3-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fe^ metil-1 H-indol-5-carboxamida; 7-(1 ,1 -d¡oxido-2-isotiazoIidinil)-3-et¡i-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fen¡Imetil)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}amino)prop¡l]-1 -metil-1 H-indol-5-carboxannida; 7-(1 ,1-d¡oxido-2-isotiazolidin¡l)-3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metiI-1-[3-(metilox¡)-fen¡l]etil}amino)-1-(fenilmet¡l)propil]-1-metN 1 H-indol-5-carboxamida; 7-(1 ,1-diox¡do-2-¡sot¡azol¡din¡l)-3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]et¡l}amino)-1 -(fenilmetil)-propil]-1-metil-1H-indol-5-carboxamida; 7-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolid¡nil)-3-etiI-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-1 -metil-1 H- indol-5-carboxamida; N-[(1S,2R)-3-(ciclohexilam¡no)-2-hidrox prop¡l]-7-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-1-metil-1W-indol-5-carboxamid 3-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenN^ amino)propil]-4-met¡I-5-(2-oxo-1 -pirroIid¡n¡l)-benzamida; 3-(1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(et¡lamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)-3-({[3- (trifIuorometiI)fen¡l]metil}amino)propil]-4-met¡lbenzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(et¡lam¡no)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetiI)-3-({[3-(trifluoromet¡l)fenil]meti1}amino)propil]-4-metilbenzam¡da; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2f/-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etilam¡no)-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fenilmetil)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(metilox¡)benzamid 3-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fen¡lmet¡l)-3-({[3-(trifluorom amino)propil]-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isot¡azolid¡n¡l)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3^ (trifluorometil)fen¡I]metil}amino)prop¡l]-4-(metiloxi)b8nzamida; 3-(dietilamino)-5-( -diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡^^^ ({[3-(trifIuorometil)fenil]met¡I}amino)prop¡l]-4-met¡Ibenzam¡da; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)-3-({[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}am¡no)propil]-4-(metiloxi)-5-[(1 E)-1 -propen-1 -il]benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fen¡lmet¡l)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]met¡l}am¡no)propil]-4-(metiloxi)-5-propilbenzamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)-3-({[3-(trifIuoromet¡l)fenil]-metil}amino)propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 /- -¡ndol-6-carboxam¡da; 1 -etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fenil]met¡l}amino)prop¡l]-4- (2-0X0-1 -p¡rrol¡din¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(met¡loxi)-fenil]met¡l}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolid¡nil)-1 H-indoI-6-carboxamida; 4-(1,1-d¡ox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-fenilmet¡l)propil]-1H-¡ndol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-d¡oxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-m^^ carboxamida; N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(met¡loxi)fenil]metil}-amino)-1 - (fenilmetil)propil]-3-(1-metiletil)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(metilox¡)fenil]-metil}am¡no)-1-(fenilmeti1)prop¡l]-1-metil-4-(2-oxo 1-pirrolidinil)-1/-/-indol-6-carboxam¡da; 3-(1 ,1~dioxido-2-isotiazoIid¡n¡l)-N-[(1S,2R)-2-h¡drox¡-3-({[3-(metilox¡)fenil]metil}am¡no)-1-(feni1metil)propil] oxo-1 -pirrolidinil)-benzamida; 1-butiI-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(metox¡)-fen¡l]metil}amino)-1-(fenilmetil)prop¡l]-4-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)-1H-indoI^ carboxamida; N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(met¡loxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1-pentil-1 --indol-6-carboxam¡da; 3-(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etílamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidin¡l)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetn (trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3- (metilox¡)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)-propü]benzamida; 3-( , 1 - dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-({1-metil-1 3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1-(fen¡lmetiI)prop¡l]benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2 iazin-2-¡l)-5-(et¡lam¡no)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1-[3-(tr¡fluoromet¡I)fenil]etil}amino)-1-(fen¡lmetil)prop¡l]ben 4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(meti metil}am¡no)-1-(fen¡lmetil)propil]-1 H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-dioxido-2-¡sotiazoNd¡nil)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidrox ^ fenil]metil}am¡no)propil]-1 H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-diox¡do-2-isot¡azol¡din¡I)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(metilox¡)-fenil]et¡l}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-1 H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-d¡ox¡do-2-isotiazolidin¡l)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-3-({1-metil-1-[3-(trifluoromet¡I^ fen¡I]etil}amino)-1 -(fenilmetil)-propil]-1 H-indol-6-carboxamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]met¡l}am¡no)-1-(fenilmet¡l)propil]-2-(metilox¡)-benzamida; 3-(1 ,1 -diox¡dotetrahidro-2/-/-1 ,2-t¡az¡n-2-N)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1 -(fenilmet¡l)-3-({[3-(trifluorometiI)fenil]metil}am¡no)propil]-2-(metiloxi)benzamida; S-íl .l-dioxidotetrahidro^H-l^-tiazin^-i -N'-KIS^R)^-hidroxi-S-ííl-metil-l-p-ímetiloxiHeni etilaminoJ-l-ífenilmetiOpropilJ-N.N-dipropil-1 ,3-bencenodicarboxamida; 5-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2 -M ,2-tiazin-2-il)-N'-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)-propil]-N,N-d¡propil-1 ,3-bencenodicarboxamida; 1-etii-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(met¡loxi)-fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1 -/-indazoI-6-carboxamida; 1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]met¡l}^ 6-carboxamida; 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1-[3-(metilox¡)fen¡l]etii}-amino)-1 -(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-indazol-6-carboxamida; 1 -etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -(fenilmetil)-propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-indazol-6-carboxamida; 4-(1 ,1 -d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1 -etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fen¡l]-metil}am¡no)-1 -(fenilmetil)propil]-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1 -d¡ox¡dotetrahidro-2W-1 ,2-tiazin-2-il)-1 -etil-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]propil}-1H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-dioxido^-isotiazolidini -l -etil-N-^IS^R^-hidroxi-l-ífenilmeti -S-Kl . S-trimetilhexil)amino]propii}-1 H-indol-6-carboxamida; 1 -etiI-N-{(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]prop¡l}-4-(2-oxo-1-p¡rrolid¡nil)-1 H-¡ndol-6-carboxamida; N-[(1 S,2R)-3-(cicIohexilamino)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-propil]-4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1-etil-1H-indol-6-carboxamida; N-[(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -(fen¡lmetil)prop¡l]-4-(1 ,1 -dioxido-2-isot¡azolid¡nil)-1 -etil-1 /-/-¡ndol-6-carboxam¡da; N-[(1 S,2R)-3-(c¡clohexilam¡no)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)propil]-1-etil-4-(2-oxo-1-p¡rroI¡d¡nil)-1 H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-1-etil-N- [(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)feniI]metil}amino^ 1H-indol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1-[3-(met¡loxi)fenil]et¡l}amino)-1-(fen¡lmet¡l)prop¡ 1/- -¡ndol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-N)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)-propii]-1 H-indol-6-carboxamida; 7-[acetil(etil)amino]-N-[(1S,2R)-2- idroxi-1- (fenilmet¡l)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-3-met¡l-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoromet¡l)fenil]-met¡l}-am¡no)prop¡l]-3-met¡l-7-(2-oxo-1 -pirrolidin¡l)-1 H-indol-5-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-( ^ (1 -metiIetil)-7-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-¡ndoI-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-1 -(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-1 -metil-3-(1 -metiletil)-7-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)-1 H-¡ndoi-5-carboxamida; 3-etil-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmet¡l)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metiI}am¡no)prop¡l]-7-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoromet¡l)fenil]metil}-amino)propil]-4-metil-8-(2-oxo-1 -pirroIidin¡l)-3,4-dih¡dro-2 --cromeno-6-carboxamida; 3-et¡l-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]metil}am¡no)propil]-7-(2-oxo-1-p¡rrolid¡n¡l)-1f/-indol-5-carboxamida; 3-etil-N-[(1S,2R)-2-h¡drox¡-1-(feniimet¡l)-3-({[3-(tr¡fluorometil)-fenil]met¡l}amino)propil]-1 -metil-7-(2-oxo-1 -pirrolid¡nil)-1 /7-indol-5-carboxamida; 7-(1 -dioxido-2-isotiazolidinil)-3-etii-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-1 /-/-¡ndol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(metiloxi)fenil]-met¡l}a (2-0X0-1 -pirrol¡d¡nil)-1H-indo!-5-carboxamida; 3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(met¡loxi)fenil]met¡l}amino)-1 -(fen¡lmetil)-propil]-7-(2-oxo-1 -pirrolidin¡l)-1 H-indol-5-carboxamida; 1-et¡l-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(met¡loxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)-propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolid¡nil)-1 H-benzoimidazol-6-carboxamida; 7-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-¡l)-3-et¡l-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(met¡loxi)fenil]metil}amino)-1 -(feniImetil)prop¡l]-1 H-indol-5-carboxamida; 3-etil- N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(met¡lox¡)fenil]metil}am¡no)-1-(fenilmetil)-propi (2-0X0-1 -piperidinil)-1/-/-indol-5-carboxam¡da; 3-(1 ,1-d¡ox¡do-4-feniltetrah¡dro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(metiloxi)feniI]-metil}am (feniImetil)propil]-5-nitrobenzamida; 3-(1 ,1-dioxido-4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etilam¡no)-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)- 1- (fenilmetil)propil]-benzam¡da; 3-amino-5-(1 ,1-dioxido-4-feniltetrahidro-2/-/-1 ,2-tiaz¡n-2-¡l)-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(metilox¡)fen¡l]metil}amino)-1^ (fenilmetil)propil]-benzam¡da; 3-et¡I-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metilox¡)-feniI]met¡I}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-4-fen¡l-1 -p¡rrolidinil)-1 f/-indol-5-carboxamida; N-[(1 S,2R)-3-(ciclohex¡lamino)-2-hidrox¡-1 -(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxido-4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(etilamino)-benzamida; 3-(1 ,1 -dioxido-4-feniltetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fen¡lmetil)prop¡l]benzamida; 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]metil)-amino)propil]-4-(2-oxo-1-p¡rrol¡din¡l)-1H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxam¡da; 4-(1,1-d¡oxidotetrahidro-2W-1 ,2-t¡azin-2-il)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-3-({[3-(met¡loxi)fenil]meti^ (fenilmetil)propil]-1 H-benzoim¡dazol-6-carboxam¡da; 1-et¡l-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]met¡I}amino)prop¡l]-4-(2-oxo-1-pirrol¡din¡l)-1H-benzoimidazol-6-carboxamida; 1-etil-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-({1-metil-1 -[3-(tr¡fluoromet¡I)fen¡I]etil}amino)-1 -(fenilmet¡l)propil]-4-(2-oxo-1 -pirroIidinil)-1 H-benzoimidazol-6-carboxamida; N-[(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)- 2- h¡drox¡-1-(fenilmet¡l)prop¡l]-1-etil-4-(2-oxo-1-pirrolid¡nil)-1 H-benzoimidazol-6-carboxamida; 1-etil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-[(1 ,1 ,5-tr¡met¡lhex¡l)- amino]propil}-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-1H-benzoimidazol-6-carboxamida; 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetN)-propil]-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-1 H-benzoimidazol-6-carboxamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-1 ,2-tiazepin-2(3H)-il^ fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-1 ,2-tiazepi^ ({[3-(tr¡fluorometil)fenil]met¡l)amino)propil]-5-prop¡lbenzamida; N-[(1S,2R)-3-{[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2W- ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-{[2-(3-clorofeni1)-1-metileti1]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-1-ciclopentil-5- (1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)benzamida; 3-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-n)-5-(etilami'no)-N-^ hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)-3-{[(4^ (fenilmetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2/- -1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fen¡Imetil)prop¡l]benzam¡da; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmeti1)-3-{[(1-propil-1H-pirazoi-4-il)-metil]amino}propii)benzamida; N-[(1 S,2R)-3-(biciclo[2.2.2]oct-1 -ilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 -1 ,2-tiazin-2-il)-5- (etiiamino)benzamida; S-íl.l-dioxidotetrahidro^H-l ^-tiazin^-i -N-fíIS^R)^-{[(5-etenil-3-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]-5-(etilamino)benzamida; 3-( ,1-dioxidotetrahidro-2H- ,2-tiazin-2-il)-N-[(1 S,2R)-3- {[(4-etenil-2-furan¡l)-metil]amino}-2-h¡droxi-1-fen¡lmet¡l)prop¡l]-5-(etilamino)benzamida; 3-( ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -(fen¡lmetil)-3-({[1 -(2-propen-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-metil}amino)propil]benzamida; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-iI)-N-[(1 S,2R)-3-{[(4-eten¡l-2-tien¡l)-metil]amino}-2-h¡droxi-1 -(fenilmetil)propiI]-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2 7-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-3-({[1-(2-fIuoroetil)-1H-pirazol-4-il]metil}am¡no)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)propil]benzam¡da; 3-c¡clopentil-N-[(1S,2R)-3-{[(1-et¡l-1H-pirazol-4-¡l)metil]am¡no}-2-hidroxi-1-(fen¡lmet¡l)prop¡l]-5-(2-oxo-1-pirrol¡din¡l)-benzamid 3-(etiloxi)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-¡l)metil]amino}-2-h¡droxi-1 - (fenilmetil)-propíl]-5-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrah¡dro-2H-1 ,2-t¡az¡n-2-¡I)-5-(et¡lamino)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-p¡razol-4-il)metil]am¡no}-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)prop¡l]benzamida; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-¡l)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; N-[(1 S,2R)-3-[(4,4-dffluorociclohexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1 ,1-dioxidotetrah 2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzam¡da; 4-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-8-(2-oxo-1-pirrolidini 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-quinoxalincarboxam¡da; 4-(1,1-dioxido-2-isot¡azol¡din¡l)-1-etil-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(met¡loxi)fenil]-metil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-1/- -benzoimidazol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-diox¡do-2-isot¡azolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]met¡l}ami 1/- -benzoimidazol-6-carboxamida; 4-(1 ,1-d¡ox¡do-2-¡sotiazol¡d¡n¡l)-1-etil-N- [(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-({1 -metil-1 -[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]etii}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-1 /-/-benzoimidazol-6-carboxamida; 4-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-1-et¡l-N-[(1 S,2R)-2-h¡drox¡-3-({1 -metil-1 -[3-(tr¡fluorometil)fen¡I]etil}am carboxamida; 8-(1 ,1-dioxido-2-isot¡azol¡dinil)-4-et¡l-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]met¡l}am¡no)prop¡l]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-quinoxalincarboxamida; 3-(1 ,1-d¡ox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5- (et¡lamino)-2-fluoro-N-{(1 S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fenilmet¡l)-3-[({3-[(trifIuorometil)ox¡]-fenil}met¡l)amino]-prop¡l}benzam¡da; 3-(1 ,1-d¡ox¡do-2-isotiazoI¡dinil)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-¡l)metil]amino}-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-propilbenzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isot¡azolidinil)-2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidrox¡-1-(fen¡lmetil)-3-[(1 ,1 ,5-trimetilhexil)amino]prop¡I}-5-prop¡lbenzamida; 3-(1 ,1-d¡oxido-2-isot¡azolidin¡l)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi)fenil]et¡l}am¡no)-1-(fenilmetil)-propil]-5-prop¡lbenzamida; 3-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolid¡nil)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-1-(fenilmetil)-3-({[3- (tr¡fluorometil)fenil]metil}amino)propil]-5-propilbenzamida; N-[(1S,2R)-3-[(1 r,4R)-biciclo-[2.2.1]hept-1-ilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)prop¡l]-3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-t¡azin-2-il)-N-[(1 S,2R)-3-{[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil]am¡no}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-propilbenzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmet¡l)-3-(tetrah¡dro-2ry-piran-4-ilamino)prop¡l]-5-propilbenzam¡da; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2 V-1 ,2-tiazin-2-il)^ [3-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)-1-(fen¡lmet¡l)prop¡l]-5-propilbenzamida; 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2W-1 ,2-tiaz¡n-2-il)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-1-(fenilmetil)-3-({[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]metil}amino)propil]-5-propilbenzamid 3-(1 ,1 -dioxidotetrahidro-2W-1 ,2-t¡az¡n-2-il)-2-fluoro-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({[3-(metilox¡)-fenil]metil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-5-prop¡lbenzamida; 2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)prop¡l]-3-(2-oxo-1 -pirrolidin¡l)-5-propilbenzam¡da; N-[(1S,2R)-3-{[(1-etil-1H-pirazol-4-¡l)-metil]amino}-2-h¡droxi-1-(fen¡lmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)-5-propilbenzamida; N-[(1S,2R)-3-({[3,4-b¡s(met¡loxi)feniI]metil}-am¡no)-2-hidroxi-1-(fen¡lmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-1-p¡rrolid¡nil)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-h¡droxi-3-[(1-metiletil)-amino]-1-(fenilmet¡I)propil]-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-propilbenzam¡da; N-[(1 S,2R)-3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-1-p¡rrol¡dinil)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-h¡drox¡-1-(fenilmet¡l)-3-[(1 ,1 ,5-ta^ pirrolid¡n¡l)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidrox¡-3-({1-metil-1-[3-(tr¡fluorometil)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-1-pirrol¡din propilbenzamida; 2-fIuoro-N-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-({1 -metil-1 -[3-(metiloxi)fen¡l]-etil}amino)-1 -(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-5-propilbenzam¡da; 3-(1 ,1-diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2^^^^ etilciclobutil)-amino]-2-hidroxi-1-(feniImetil)propil]-benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-il)-5-(etilam¡no)-N-{(1S,2R)-2-hidro^ (feniImet¡l)-3-[(1-propilciclobut¡l)-amino]propil}benzamida; 3-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-1 ,2-tiaán^ metiletil)cicIobutil]am¡no}-1 -(fenilmetil)propil]benzam¡da; N-[(1 S,2R)-3-({1 -[(3-cIorofenil)metil]ciclobutil}amino)-2- idrox¡-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,^ dioxidotetrahidro-2 -/-1 ,2-t¡az¡n-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1 ,1 -diox¡dotetrahidro-2H-1 ,2-tiazin-2-¡l)-5-(et¡lamino)-N-[(1S,2R)-2-h (fenilmetil)-3-(tric¡clo[3.3 .1~37~]-dec-2-ilamino)propil]benzamida; o una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
16. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un agente farmacéutico.
17.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide.
18.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por concentración elevada de ß-amiloide o depósitos de ß-amiloide.
19.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) (N) o un derivado activado y opcionalmente protegido del mismo, en donde R , m, X, p, R2a, n, R2b y R3 son como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (III), (f! ) en donde R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 ; o (b) preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (IV), (IV) en donde R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1 , con un aldehido o cetona apropiada; o (c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y opcionalmente, después: (d) interconversión de los compuestos de fórmula (I) con otros compuestos de fórmula (I).
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