JP2006514634A - アルツハイマー病の治療用のヒドロキシエチルアミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する、新規ヒドロキシエチルアミン化合物、その調製法、それを含む組成物および高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患、特にアルツハイマー病の治療における使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する、新規ヒドロキシエチルアミン化合物、その調製法、それを含む組成物および高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患、特にアルツハイマー病の治療における使用に関する。
アルツハイマー病は、老人プラークの形態でのＡβの細胞外沈殿が疾患の重要な病理学的特性である、退行性脳障害である（Selkoe, D. J. (2001) Physiological Reviews 81: 741-766）。老人プラークの存在は、顕著な炎症性応答およびニューロン欠損を伴う。β−アミロイド（Ａβ）は、可溶性および不溶性線維形態で存在し、特定の線維形態は、有力な神経毒性種として同定されている（Vassar, R. and Citron, M. (2000) Neuron 27: 419-422）。加えて、痴呆は、プラーク負担よりも、むしろ可溶性アミロイドのレベルに、より密接に関連していることが報告されている（Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoc. 12: 1571-1577; Younkin, S. (2001) Nat. Med. 1: 8-19）。Ａβは、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとしても知られている）として知られているアスパルチルプロテアーゼ酵素による、ベータアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰとしても知られている）の開裂を介して産生されることが知られている（De Strooper, B.およびKonig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。
したがって、Ａｓｐ２酵素の阻害は、ＡＰＰプロセシングのレベルを減少させ、その結果、脳内に見られるＡβペプチドのレベルを減少させるだろうことが提案されている。したがって、また、Ａｓｐ２酵素の阻害は、アルツハイマー病の効果的な治療標的であるだろうと考えられている。
ＡＰＰは、種々の蛋白質分解酵素により開裂される（De Strooper, B. and Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。アミロイド生成経路における主要な酵素は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ）およびγ−セクレターゼであり、その両方ともがアスパラギン酸プロテイナーゼであり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂により、Ａβが生成する。Ａβ形成を妨げる、非アミロイド生成α−セクレターゼ経路は、多くのプロテイナーゼにより触媒されることが示されており、最も良好な候補はＡＤＡＭ１０、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼである。Ａｓｐ１は、インビトロで、α−およびβ−セクレターゼ活性の両方を示すことが要求されている。Ａｓｐ１およびＡｓｐ２の発現パターンは、全く異なるものであり、Ａｓｐ２は、膵臓および脳において最も高レベルで発現されるが、Ａｓｐ１発現は、多くの他の末端組織で起こる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠損によりＡβ産生が停止することを示し、また、この動物モデルにおいて、内因性Ａｓｐ１は、Ａｓｐ２欠乏に代わるものではないことが示されている（Luo, Y. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232; Cai, H. et. al. (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234; Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324）。
アルツハイマー病の治療において治療的に有用である薬剤に関して、該薬剤は、Ａｓｐ２酵素の有力な阻害剤であることが好ましいが、アスパルチルプロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えばカテプシンＤ（Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press London. pp828-836）よりもＡｓｐに対して選択的であることが理想的である。
ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６およびＷＯ０３／０４００９６（Elan Pharmaceuticals Inc.）は、β−セクレターゼ活性を有し、アルツハイマー病の治療に有用であることが示されている、一連のヒドロキシエチルアミン化合物を記載している。
本発明者らは、Ａｓｐ２酵素の強力な阻害剤である新規な一連の化合物を見出し、したがって、これらの化合物がアルツハイマー病に有効である可能性を示している。
かくして、本発明の第１の態様により、式（Ｉ）：
Figure 2006514634
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｘは、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ１−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３であるか、あるいはＲ３およびＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい、ナフチルまたはベンゼン縮合ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルまたは−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
ＲｂおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、１〜３であり；
ここに、該アルキル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケンオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基により置換されていてもよく；
該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＮ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（ここに、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルカノールまたはヒドロキシ基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の一の特定の態様において：
Ｘが、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、非置換ベンゼン縮合ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４が、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ５が、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロサイクリルであり；
該アルキル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基により置換されていてもよく；
該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基が、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（ここに、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルカノールまたはヒドロキシ基により置換されている、
である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
アルキルへの言及は、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖脂肪族異性体の両方を含む。アルケニルおよびアルケンオキシへの言及は同様に解釈すべきであることは明らかだろう。また、アルケニルまたはアルケンオキシ基が、Ｏ、ＮまたはＳ原子に結合した場合、該Ｏ、ＮまたはＳ原子のアルファ位には二重結合はないことは明らかだろう。
シクロアルキルへの言及は、対応するアルキルのすべての脂環式（分枝したものを含む）異性体への言及を含む。シクロアルキル基が２個またはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されている場合、該シクロアルキル基は、２個のアルキル基と一緒になって、ビシクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ−オクチル等を含む架橋シクロアルキル基を形成していてもよい。
「アリール」への言及は、単環式カルボサイクリック芳香環（例えば、フェニル）および二環式カルボサイクリック芳香環（例えば、ナフチル）またはカルボサイクリックベンゼン縮合環（例えば、フェニル環、例えばジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニルに縮合したＣ３−８シクロアルキル）への言及を含む。
「ヘテロアリール」への言及は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環および二乾式ヘテロサイクリック芳香環への言及を含む。単環式ヘテロサイクリック芳香環の例としては、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、テトラゾリルが挙げられる。二環式ヘテロサイクリック芳香環の例としては、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルが挙げられる。
「ヘテロサイクリル」への言及は、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族単環を含む。ヘテロサイクリック非芳香族環の例としては、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサチアラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルが挙げられる。
「ベンゼン縮合ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環」への言及は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロクロメン、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノキサリニルを含む。
好ましくは、ｍは０または１であり、好ましくは０である。ｍが１である場合、Ｒ１は、好ましくは、アリール（例えば、フェニル）である。
好ましくは、ｎは、０または１、より好ましくは、１．
ｎが１である場合、Ｒ２ａは、好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロゲン（例えば、フッ素）であり、より好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）である。
ｎが１である場合、Ｒ２ａは、好ましくは、フェニル環のオルト位に位置する。
ＸがＳＯ２である場合、ｐは、好ましくは、２または３であり、より好ましくは２であり、ＸがＣＯである場合、ｐは、好ましくは、１または２であり、より好ましくは１である。
好ましくは、Ｒ２ｂは：
水素；
ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）；
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）；または
オキソ基により置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニル）（例えば、２−オキソピロリジン−１−イル）；
である。
より好ましくは、Ｒ２ｂは水素またはハロゲン（例えば、フッ素）であり、最も好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ３は：
１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシまたはエトキシ）により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）；
Ｃ２−６アルケニル（例えば、プロペニル）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
シアノ；
１個またはそれ以上のオキソ基により置換されていてもよい、ヘテロサイクリル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニルまたはイソチアゾリジニル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
−ＯＲ１３；
−ＳＲ１５；または
−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８；
である。
また、好ましくは、Ｒ３およびＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、１または２個のＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル）基により置換されていてもよい、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロクロメニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはテトラヒドロキノキサリニルを意味する。より好ましくは、Ｒ３およびＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル基と一緒になってＣ１−６アルキル基（例えば、エチル）により置換されている、ベンズイミダゾリルまたはインドリルを意味する。
より好ましくは、Ｒ３は：
Ｃ１−６アルキル（例えば、ｎ−プロピル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
−ＯＲ１３；または
−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８．
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
アリール（例えば、フェニル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）；
−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル）；または
−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＣＨ３）、
を意味する。
より好ましくは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はＣ１−６アルキル（特に、エチルまたはイソプロピル、具体的にはエチル）である。
好ましくは、Ｒ１３は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルまたはペンチル）であり、より好ましくは、Ｒ１３はエチルまたはｉ−プロピルである。
好ましくは、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８の両方は、Ｃ１−６アルキルである（例えば、両方ともプロピルまたは一方がプロピルで、他方がメチルである）。
好ましくは、Ｒ４は、１または２個のハロゲン原子（例えば、塩素またはフッ素）により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）または−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニルまたは−ＣＨ２−ピラゾリル）である。より好ましくは、Ｒ４は、１または２個のハロゲン原子（例えば、塩素またはフッ素）により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）であり、最も好ましくは、Ｒ４は非置換ベンジルである。
好ましくは、Ｒ５は：
１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）またはＣ２−６アルケンオキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）；
１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）またはハロゲン（例えば、フッ素）基により置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、アダマンチルまたはビシクロ−オクチル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロプロピル）；
１個またはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニル）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素、臭素またはフッ素）、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはメチルエトキシ）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ２２（例えば、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅ）、−ＳＯ２Ｒ２２（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３）、−Ｃ１−６アルカノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）または−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＮ（例えば、ＯＣＨ２ＣＮ）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル、−エチル−フェニル、−エチル−ナフチル、−プロピル−フェニル、−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−フェニル、−Ｃ（Ｈ）（Ｅｔ）−フェニル−Ｃ（Ｍｅ）（Ｍｅ）−ベンジルまたは−Ｃ（Ｍｅ）（Ｍｅ）−フェニル）；
１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロペニル）、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン（例えば、臭素または塩素）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、フルオロエチルまたはトリフルオロエチル）、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）または−ＣＯＯＲ２２（例えば、−ＣＯＯＭｅ）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−ベンゾイミダゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−ジヒドロベンゾフラニル、−ＣＨ２−ジヒドロベンゾジオキシニルまたは−ＣＨ２−ジヒドロクロメニル）；
−ヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル）；
−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル（例えば、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル）；
−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル（例えば、−シクロブチル−イソプロピル、−シクロブチル−エチル、−シクロブチル−プロピル、−シクロプロピル−エチル、−シクロプロピル−プロピル、−シクロプロピル−イソプロピル、−シクロプロピル−ｔ−ブチル、−シクロプロピル−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２または−シクロプロピル−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）２）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素）原子により置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、−シクロプロピル−ＣＨ２−フェニル）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素、臭素またはフッ素）、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはメチルエトキシ）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ２２（例えば、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅ）、−ＳＯ２Ｒ２２（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３）、−Ｃ１−６アルカノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）または−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＮ（例えば、ＯＣＨ２ＣＮ）基により置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール（例えば、−シクロプロピル−フェニル）；
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−ｉ−ブチル）；
−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−プロピル−Ｓ−メチルまたは−ジメチルエチル−Ｓ−イソブチル）；または
−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ（例えば、−ジメチルプロピル−ＮＲｅＲｆ）；
である。
より好ましくは、Ｒ５は：
−Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素、臭素またはフッ素）、−ＯＣＦ３またはハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）；
１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルまたはブチル）またはハロＣ１−６アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）基により置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ピラゾリルまたは−ＣＨ２−イソオキサゾリル）；または
−ヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）；
である。
好ましくは、ｑは１または２である。
好ましくは、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキル（メチル）である。
好ましくは、ＲｂおよびＲｄは、独立して、１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）または−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３）である。
好ましくは、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキル（メチル）である。
好ましくは、ＲｅおよびＲｆの両方は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１〜Ｅ７４４またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明のより好ましい化合物は：
ギ酸−５−シクロペンチル−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−フルオロベンズアミド（１：１）；
ギ酸−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］−５−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンズアミド（１：１）；
ギ酸−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−フルオロ−５−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンズアミド（１：１）；
ギ酸−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝−５−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンズアミド（１：１）；
ギ酸−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−５−（エチルアミノ）−２−フルオロベンズアミド（１：１）；
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］ベンズアミド；
ギ酸−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（５−エチル−３−チエニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］ベンズアミド（１：１）；および
ギ酸−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（１：１）
またはその医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）で示される化合物はその酸付加塩を形成しうる。医薬における使用のために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、例えば、無機または有機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を含む。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲に内に含む。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。本明細書において用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血中での加水分解で、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」 Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、これらは各々出典明示により本明細書に組み入れる。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体においてインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体においてすぐに分解して、その親酸またはその塩を放出する。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶性または非結晶性形態で調製されていてもよく、結晶形態である場合、溶媒和物、例えば水和物であってもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を範囲内に含む。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在していてもよく、本発明はこれら立体異性体形態の各々およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性体形態は、通常の方法により他から分離するか、またはいずれの所定の異性体を、立体異性的合成または不斉合成により得ることもできる。また、本発明は、いずれの互変異性体形態およびその混合物を範囲内に含む。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2006514634
 で示される単独のエナンチオマーの形態である。
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、さらなる本発明の態様を含む、下記する方法により調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の調製に関する本発明の方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｐ、Ｒ２ａ、ｎ、Ｒ２ｂおよびＲ３は上記の通りである］
で示される化合物またはその活性化および保護されていてもよい誘導体を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ４およびＲ５は上記の通りである］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｐ、Ｒ２ａ、ｎ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は上記の通りである］
で示される化合物を、適当なアルデヒドまたはケトンで還元アルキル化することを含む、式（Ｉ）で示される化合物を調製すること；または
（ｃ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；および所望により、下記
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される他の化合物に相互変換すること；
を含む。
工程（ａ）は、典型的には、水溶性カルボジイミド、ＨＯＢＴおよび適当な塩基、例えば三級アルキルアミンまたはピリジンを、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で、適当な温度、例えば０℃〜室温で用いることを含む。
工程（ｂ）は、典型的には、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムを、適当な溶媒、例えばエタノールおよびジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば、０℃〜室温で用いることを含む。
工程（ｃ）において、保護基の例およびその除去手段は、T. W. Greene and P.G.M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」(J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999）に記載されている。適当なアミン保護基は、アリールスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル）、カルバモイル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは加水分解または要すれば水素化分化により除去することができる。別の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を含む、塩基触媒加水分解により除去することができる。適当なヒドロキシ保護基は、シリルを元にした基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、標準的な方法、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸またはフッ素源、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて除去することができる。
工程（ｄ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または除去およびスルホニル化を用いて行うことができる。かかる相互変換反応の例としては、Ｒ３がＣ２−６アルケニル含有基である式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ３がＣ１−６アルキル含有基である式（Ｉ）で示される対応する化合物に、標準的な加水分解または還元条件を用いて相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらなる例としては、標準的な水素化条件または還元条件を用いて、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３である式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２である式（Ｉ）で示される対応する化合物に相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらなる例としては、Ｒ３がニトロ基である式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）で示される対応する化合物に、標準的な水素化条件または還元条件を用いて相互変換することを含む。
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性化および保護されていてもよい誘導体は、下記の方法により調製することができる：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、ｐ、Ｘ、Ｒ１およびｍは上記の通りであり、Ｌ１およびＬ２は、独立して、適当な脱離基、例えばハロゲン原子例えば、ヨウ素、塩素または臭素）である］
工程（ｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適当な塩基、例えばトリエチルアミンの使用を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、水素化ナトリウムの適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、窒素雰囲気下での使用を含む。
また、式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性化および保護されていてもよい誘導体は、下記方法に従って調製することができる：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、ｐ、Ｘ、Ｒ１およびｍは上記の通りであり、Ｌ３は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）である］
工程（ｉ）は、適当には、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタンおよび適当な触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の、適当な条件、例えば還流温度、アルゴン雰囲気下、適当な溶媒、例えばジオキサンの存在下での使用を含む。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記の方法に従って調製することができる：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ４およびＲ５は上記の通りであり、Ｐ１は、適当なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＸ）で示される化合物の式ＮＨ２Ｒ５で示される化合物との、適当な溶媒、例えばエタノール中、適当な温度、例えば、還流温度での反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、上記方法（ｃ）に記載したような適当な脱保護反応の使用を含み、例えばＰ１がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、典型的には、トリフルオロ酢酸の、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば、０℃〜室温での使用を含む。
式（ＩＶ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することができる：
Figure 2006514634
 ［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｐ、Ｒ２ａ、ｎ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＰ１は上記の通りであり、Ｐ２は、Ｐ１とは別の適当なアミン保護基、例えば−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである］
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＸ）で示される化合物の、水性アンモニア中、適当な溶媒、例えばエタノールの存在下、適当な温度、例えば還流温度での反応を含む。
Ｐ２が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである場合、工程（ｉｉ）は、典型的には、ＣｌＣＯＯＣＨ２−フェニルの、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適当な温度、例えば０℃〜室温の温度での使用を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、上記方法（ｃ）のような適当な脱保護反応の使用、例えば、Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、典型的には、トリフルオロ酢酸の、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中での、適当な温度、例えば０℃〜室温での使用を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＸＩＩ）で示される化合物の、式（ＩＩ）で示される化合物との、水溶性カルボジイミドおよびＨＯＢＴの存在下での反応を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には、上記工程（ｃ）のような適当な脱保護反応の使用を含む、例えば、Ｐ２が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルである場合、脱保護は、典型的には、適当な触媒、例えばパラジウムの、適当な溶媒、例えば水およびエタノール中、適当な水素供給源、例えばギ酸アンモニウムの存在下、適当な温度、例えば６０℃での使用を含む。
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または市販されている式（Ｖ）で示される化合物の相互変換により調製することができる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、公知であるか、または公知の方法により調製することができる。
かくして、本発明のさらなる態様として、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を患っている患者の治療用の医薬の製造において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の他の態様により、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿．により特徴付けられる疾患を患っている患者の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
さらにまたは別の態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
かくして、本発明のさらなる態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患を治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本明細書における治療への言及は、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の予防ならびに治療に及ぶことは当業者には明らかだろう。
本発明の化合物は、いずれの慣用的な方法での投与用に処方することができ、したがって、また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により、１種またはそれ以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療において用いるための医薬組成物を範囲内に含む。
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患は、アルツハイマー病、軽度認識障害、ダウン症、ダッチタイプのβ−アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳β−アミロイド血管障害および種々の型の変性痴呆、例えばパーキンソン病に付随するもの、進行性核上麻痺、皮質基礎変性およびアルツハイマー病の広範性ルイス体を含むことは明らかだろう。
最も好ましくは、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患は、アルツハイマー病である。
また、成分を混合することを含む、かかる医薬処方の製造方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かかる他の治療剤の適当な例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジルヒドロクロリドおよびリバスティグミン）、ガンマセクレターゼ阻害剤、抗炎症剤（例えば、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤）、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびジンコリデソル（ginkolidesor））、スタチンまたはｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０、１１−メタのジベンゾスベラン、フェノチアジン、アクリジン誘導体、例えばＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２および９１８）が挙げられる。
化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、いずれの慣用的な経路で、別個にまたは同時に投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、経口、吸入、鼻腔内、口腔、経腸、非経口、局所、舌下、くも膜下または直腸投与用に、好ましくは、経口投与用に処方処方することができる。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチの粘液、セルロースまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸塩カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムスターチグリコレート；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えば、安息香酸メチルまたは安息香酸プロピルｐ−ヒドロキシまたはソルビン酸を含有していてもよい。また、製剤は、用寿玲馬、緩衝塩、フレーバー、着色料および／または甘味料（例えば、マンニトール）を含有していてもよい。
口腔投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方される、錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
また、化合物は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有する坐剤として処方することもできる。
また、本発明の化合物は、ボーラス注射または連続吸入による非経口投与用に処方することもでき、単回投与形態、例えばアンプル、バイアル、少量吸入または予備充填シリンジとして、あるいは、保存剤を添加した複数回投与用容器で提供することができる。組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンとして提供することができ、処方剤、例えば酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または等張補助剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、滅菌、発熱物質不含の水で使用前に復元する粉末形態であってもよい。乾燥固体製剤は、滅菌粉末を、個々の滅菌容器に、無菌で充填し、滅菌溶液を、個々の容器に無菌で充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
本発明の化合物が局所投与される場合、これらはクリーム、軟膏またはパッチとして提供されていてもよい。
組成物は、０．１％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を、投与方法に応じて含有しうる。
上記した障害の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の重症度、患者の体重および他の同様の因子により慣用的に変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨される適当な単位投与量は、０．０５〜３０００ｍｇであり得；かかる投与量は、１日に１回以上、例えば１日に１、２、３または４回（好ましくは、１または２回）で投与することができ；かかる治療は、数週間、数ヶ月または数年続けてもよい。
限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
実施例
中間体の調製
記載１
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）
ＭｅＯＨ（６５０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（６５ｇ、３５７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（３９ｍｌ、５３６ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下した。得られた溶液を室温に加温し、１６時間撹拌した。さらにＳＯＣｌ２（１０ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、０．４等量）を滴下し、溶液を室温で５時間、５０℃で２時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＡｃＯＥｔ／イソヘキサンでトリチュレートして、３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（５５ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。
記載２
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（３８ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（３２ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、ついで、４−クロロブチリルクロライド（２４．７ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ、１．１３等量）を２０分にわたって滴下した。得られた混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ついで、有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルＤ２（５６ｇ、９６％）を褐色固体として得た。
記載３
３−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の５−クロロバレリルクロライド（２．６４ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．１等量）を、２分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１等量）およびＮＥｔ３（２．６ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、１．２等量）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、３−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルＤ３（６ｇ、１１２％）を褐色油として得た。
記載４ａ
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）
フラスコに、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ２７）（５ｇ、１９ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、７５０ｍｇ、７．５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（１１．９ｇ、１９０ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を充填した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。ついで、触媒をＤＭＦで３回洗浄し、合した有機相を減圧下で濃縮した。残渣を前に得られた物質と合し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（３．９ｇ、８８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載４ａ（別法）
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）
ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２０ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（１．６ｇ、６８％）を白色固体として得た。
記載４ｂ
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ｂ）
記載４ｂを、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８２）から、記載４ａと類似の方法で調製した。
記載５
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ５）
４８％のＨＢｒ水溶液（１８０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（１７．６ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（８．６７ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．３等量）を２０分にわたって滴下した。添加の間、温度を８℃以下に保った。ついで、得られた混合物を、４８％のＨＢｒ水溶液（５０ｍｌ）中のＣｕＢｒ（９．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、０．７等量）の懸濁液に６５℃で４０分にわたって加えた。添加の間、温度を６０℃以上に保った。得られた混合物を７０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、１Ｌの水で希釈した。水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ５）（２１ｇ、８８％）を褐色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２４５．７、ＲＴ＝２．８２分
記載６
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、４０ｍｌ）中の３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２７）（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、８００ｍｇ、０．１等量ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気大気圧下で６時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を減圧下６０℃で１６時間乾燥して、３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）（３．３４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、９５％）を淡褐色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２１８．８、ＲＴ＝１．８６分
記載７
３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸（Ｄ７）
記載７は、Avocado Research Chemicals Ltd.から市販されている。
記載８ａ
３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸メチルエステル（Ｄ８ａ）
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸（Ｄ７）（１４．６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（３．９ｍｌ、５３．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。得られた溶液を２時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸メチルエステル（Ｄ８ａ）（１４．８ｇ、９７％）を淡褐色固体として得た。
記載８ｂ
３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸（Ｄ７）（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３０．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０５等量）、ＤＭＡＰ（１４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、０．７５等量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍｌ、９１７ｍｍｏｌ、６等量）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した。ついで、ＤＭＡＰ（４．６７ｇ、３８ｍｍｏｌ、０．２５等量）を加え、溶液をさらに２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、２ＮのＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）（５０．６ｇ、８６％）を褐色固体として得た。
記載８ｂ（別法）
３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸（Ｄ７）（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１等量）の得溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３０．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０５等量）、ＤＭＡＰ（１４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、０．７５等量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍｌ、９１７ｍｍｏｌ、６等量）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌し、ついで、ＤＭＡＰ（４．６７ｇ、３８ｍｍｏｌ、０．２５等量）を加え、溶液をさらに２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、連続して、２ＮのＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）（５０．６ｇ、８６％）を褐色固体として得た。
記載９ａ
３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルＤ９ａ
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸メチルエステル（Ｄ８ａ）（１４．８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７９４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．０２等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０６等量）およびジオキサン（１５０ｍｌ）を充填した。ついで、ピロリジン−２−オン（５ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ、１．５等量）をシリンジにより加え、得られた混合物を５５℃で５日間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１ｔｏ１／１）により精製して、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）（６．４ｇ、５０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．９、ＲＴ＝２．９５分
記載９ａ（別法）
３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１３）（５３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％、６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。２層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）（３６１ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．３、ＲＴ＝２．４９．
記載９ｂ
３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９ｂ）
フラスコに、窒素雰囲気下で、ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）（１１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．０２等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．０６等量）およびジオキサン（１００ｍｌ）を充填した。ついで、ピロリジン−２−オン（２．５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ、１．１等量）をシリンジにより加え、得られた混合物を６０℃で６０時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９ｂ）（６．６３ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１〜１／１）により精製して、さらに１．４６ｇ（１４％）の３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９ｂ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）］＋＝２８５．９、ＲＴ＝３．４６分
記載１０
３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）（６．４２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．４等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．０２等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．０６等量）およびジオキサン（１２０ｍｌ）を加えた。ついで、δ−バレロラクタム（１．９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、１．２等量）をシリンジを介して加え、得られた混合物を６０℃で４０時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜１／１）により精製して、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）（４ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＲＴ＝２．８８分
記載１１
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ５）（２２．３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（７．９ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下した。得られた溶液を４時間還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）（２２．１ｇ、９４％）を淡褐色固体として得た。ＲＴ＝３．１８分
記載１１（別法）
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ５）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）の氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下した。得られた溶液を室温に加温し、ついで、６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）（２．６ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＲＴ＝３．２２分
記載１２
３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１２）
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）（１２．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳｎＣｌ２（４４ｇ、２３３ｍｍｏｌ、５等量）を加えた。得られた混合物を４時間還流温度で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷冷ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。水相を２ＮのＮａＯＨ水溶液で沈殿が生じるまで塩基性化し、ついで、ゆっくりと、１２．５ＮのＮａＯＨ水溶液で、沈殿が無くなるまで塩基性化した。添加の間、温度は１０℃以下に保持した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１２）（９．９ｇ、９３％）を褐色固体として得た。
記載１３
３−ブロモ−５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１２）（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮＥｔ３（３０６μｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を、ついで、４−クロロブチリルクロライド（２４７μｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１３）（５３０ｍｇ、７９％）を淡黄色油として得た。ＲＴ＝２．８８ｓ
記載１４
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１４）
ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（４５ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（１８．５ｍｌ、２２９ｍｍｏｌ、１等量）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、触媒）および３−クロロプロパンスルホニルクロライド（２８ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を４０時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。得られた固体を濾過して、３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、３２％）を得た。濾液を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびイソヘキサンでトリチュレートして、さらに５０ｇ（６５％）の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１４）を淡褐色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３３４．９、ＲＴ＝３．１１分
記載１５
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１５）
ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１４）（７３ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０ｍｌ、４３０ｍｍｏｌ、２等量）を加え、得られた混合物を３時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサンおよびＡｃＯＥｔでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１５）（５８ｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３１８．０、ＲＴ＝２．７８分
記載１５（別法）
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１５）
５０ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１１）（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２等量）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、０．０１５４等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０４等量）およびトルエン（１５ｍｌ）を充填した。ついで、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ａ）（５３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１５）（１８７ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３１８．０、ＲＴ＝２．８１分
記載１６
３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１６）
フラスコに、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１５）（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ、１等量）および１０％の炭素担持パラジウム（０）（５０％ｗｅｔ、５ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＥｔＯＨ（５００ｍｌ）を充填した。得られた懸濁液を水素雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌し、触媒をセライトのパッドで濾過した。触媒を、ＤＭＦで３回洗浄し、合した有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、セライトで再び濾過して、残った触媒を除去した。有機相を、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１６）（１８ｇ、８０％）を淡褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０、ＲＴ＝２．１６分
記載１７
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤ８ｂ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．００５等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０１５等量）およびトルエン（２０ｍｌ）を充填した。ついで、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ａ）（３５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）（３５０ｍｇ３８％）を白色固体として得た。
記載１８
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）
記載１８を３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８ｂ）（５．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ｂ）から、記載１７ｂと類似の方法で調製して、標題化合物（Ｄ１８）（１．８ｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ］＋＝３３５．９、ＲＴ＝３．２６分
記載１９
３−ブロモ−５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１９）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１２）（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（１．６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、２等量）、ＤＭＡＰ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５等量）および３−クロロスルホニルクロライド（１．４６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下した。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を、連続して、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ１９）（３．３６ｇ、９１％）を赤色固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３６９．９、ＲＴ＝３．２５分
記載２０
４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）
［１，２］オキサチアン２，２−ジオキシド（Ｄ２３）（５０ｇ、３６７ｍｍｏｌ、１等量）およびＳＯＣｌ２（２９ｍｌ、４０１ｍｍｏｌ、１．１等量）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ、０．１４等量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３日間撹拌した。第２のＳＯＣｌ２（１０ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、０．３７等量）を加えた。混合物を７０℃でさらに３日間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、ついで、減圧下で濃縮した。この方法を繰り返して、残渣を減圧下で１６時間乾燥して、粗４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）（６３ｇ、９０％）を得た。
記載２１ａ
３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（Ｄ２１ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライド（Chem. Pharm. Bull, 40(1), 75-84, 1999）（３０ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、１等量）の氷冷溶液に、アンモニア溶液（３２％、３０ｍｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（Ｄ２１ａ）（２７ｇ、６９％）を白色固体として得た［Chem. Pharm. Bull, 40(1),75-84,1999］。
記載２１ｂ
３−クロロ−１−ブタンスルホンアミド（Ｄ２１ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）（４３ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１等量）の氷冷溶液に、アンモニア水溶液（２５％、１４０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗３−クロロ−１−ブタンスルホンアミド（Ｄ２１ｂ）（３１ｇ、８８％）を得た。
記載２２ａ
イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ａ）
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の３−クロロ−１−プロパンスルホンアミド（Ｄ２１ａ）（２７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温で、ＮａＯＥｔ（１１．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を５時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を減圧下で濃縮して、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ａ）（２０ｇ、１００％）を得た。
記載２２ｂ
［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ｂ）
ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中の３−クロロ−１−ブタンスルホンアミド（Ｄ２１ｂ）（３１ｇ、２００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温で、ＮａＯＥｔ（１４．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた混合物を５時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。残った固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ｂ）（１８．７ｇ、６９％）を淡褐色固体として得た。
記載２３
４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（Ｄ２３）
記載２３はSigma-Aldrich Companyから市販されている。
記載２４
４−メトキシ−３，５−ジニトロ−安息香酸（Ｄ２４）
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（Ｄ２３）（４．９３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）を滴下した。得られた混合物を１時間還流し、ついで、室温に冷却した。ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）を加え、混合物を９０分間還流し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。水相をｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４−メトキシ−３，５−ジニトロ−安息香酸（Ｄ２４）（４．４９ｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。
記載２５
４−メトキシ−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２５）
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の粗４−メトキシ−３，５−ジニトロ−安息香酸（Ｄ２４）（４．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。２層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５）により精製して、４−メトキシ−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２５）（２．８４ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。
下記記載の化合物を、市販の出発物質から記載２５と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載２７ａ
３，５−ジアミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２７ａ）
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の４−クロロ−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２５ａ）（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）およびＳｎＣｌ２（１８．９５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１０等量）の混合物を、１時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＮａＯＨ水溶液間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、３，５−ジアミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２７ａ）（１．５６ｇ、７８％）を淡橙色固体として得た。
下記記載の化合物を、下記表に示した出発物質から、記載２７ａと類似の方法（ニトロアリールに関しては５等量のＳｎＣｌ２およびビスニトロアリールに対しては１０等量を用いる）で調製した：
Figure 2006514634
記載２８ｃ
４−クロロ−３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ２８ｃ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０等量）を、２分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２７ｃ）（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）およびＮＥｔ３（２．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．２等量）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、４−クロロ−３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ２８ｃ）（１．８１ｇ、４８％）を淡桃色固体として得た。
下記記載の化合物を、下記表に示した出発物質からＤ２８に記載のものと類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載３０
（ベンジル−エチル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）
フラスコに、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９ｂ）（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、１等量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０５等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．０７５等量）およびトルエン（１００ｍｌ）を充填した。ついで、Ｎ−エチルベンジルアミン（２．９ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５等量）をシリンジで加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、（ベンジル−エチル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）（３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．０、ＲＴ＝３．７０分
記載３１〜３５（Ｄ３１〜Ｄ３５）
記載３１〜３５を、下記表に示した適当な臭化アリールおよびアミン出発物質から、Ｄ３０と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載３６
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ３６）
２ＮのＨＣｌ水溶液（２．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ６）（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ＮａＮ３（１９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．２等量）を、２０分にわたって滴下した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間加熱し、ついで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で２回洗浄した。合した有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨでトリチュレートして、３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ３６）（１１０ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。
記載３７
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ３６）（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１等量）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（４滴）の混合物中で７時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）（３００ｍｇ、７４％）を淡褐色固体として得た。
記載３７（別法）
３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１等量）を、２ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物中に０℃で溶解し、ＮａＮ３（９５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２．２等量）を２０分にわたって滴下して処理した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で４５分間加熱し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈した。２層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）（１．０ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。
記載３８
３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３８）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１等量）、３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（０．２８ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ、１．４等量）およびトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．４等量）の溶液を、室温にて、ＤＥＡＤ（０．２８２ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ、１．４等量）を滴下して処理した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン：１／４〜１／１）により精製して、３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３８）を得た。
記載３９
記載３９を、記載３７から、下記表に示す適当なアルコールを用いて記載３８と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載４０
３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ４０）
記載４０を、公知の方法に従って、記載３９を鹸化することにより調製した。
記載４１
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）
２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中に溶解した１−［３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロパン−１−オン（Ｄ１６）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１等量）を、０℃で撹拌し、硝酸ナトリウム（５５０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．２等量）で２０分にわたって処理した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を９０℃に４５分間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈した。２層を分離し、有機相ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）（８００ｍｇ、８０％）を褐色油として得た。
記載４１（別法）
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５４）（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１等量）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１０等量）および１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、１．０ｇ、１１％ｗ／ｗ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を濾液に加えて、ついで、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）（２．６ｇ、７７％）を白色固体として得た。
記載４２
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４２）
記載４２はSigma-Aldrich Companyから市販されている。
記載４３
５−エトキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４３）
Ｋ２ＣＯ３（３１．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ、２．２３等量）およびヨウドエタン（１７．８ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ、２．３等量）を、アセトン（５００ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４２）（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を１６時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−エトキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４３）（２３ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＲＴ＝３．１３分
記載４４
５−ベンジルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４４）
Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ、１５３ｍｍｏｌ、２等量）および臭化ベンジル（１１ｍｌ、９２ｍｍｏｌ、１．２等量）を、アセトン（４００ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４２）（１６．１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて加えた。得られた溶液を１８時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで溶出し、合した有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ベンジルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４４）（２４．２ｇ、１０５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０、ＲＴ＝３．５０分
記載４５
５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４５）
ＭｅＯＨ（４４０ｍｌ）中の５−エトキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４３）（２２ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（８７．８ｍｌ、８７．８ｍｍｏｌ、０．９５等量）を加え、得られた溶液を、室温にて１７時間撹拌した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液間で分配した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、ｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで再抽出した。大地の有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４５）（１７ｇ、８２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝２４２．０、ＲＴ＝２．７９分
記載４６
５−ベンジルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４６）
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４４）（２４ｇ、８０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（７６ｍｌ、７６ｍｍｏｌ、０．９５等量）を加え、得られた溶液を室温にて１７時間撹拌した。第２の１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、０．２等量）を加え、溶液をさらに６時間撹拌した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液間で分配した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、ｐＨ１に酸性化し、再びＡｃＯＥｔで抽出した。第２の有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５−ベンジルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４６）（１５．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２．８６．０、ＲＴ＝３．３２分
記載４７
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４７）
ＮＥｔ３（１４．２ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、１．３等量）およびジフェニルホスホリルアジド（２２ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、１．３等量）を、トルエン（２５０ｍｌ）中の５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４５）（１７．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。ベンジルアルコール（１２ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ、１．５等量）を加え、得られた混合物を４時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、（３００ｍｌ）および得られた溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４７）（１５ｇ、６２％）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２８．１、ＲＴ＝３．４６分
記載４８
３−ベンジルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４８）
ＮＥｔ３（８．２ｇ、８１ｍｍｏｌ、１．５等量）およびジフェニルホスホリルアジド（２２．３ｇ、８１ｍｍｏｌ、１．５等量）を、トルエン（１２０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ４６）（１５．５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に加え、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。２−トリメチルシリルエタノール（１２．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２等量）を加え、得られた混合物を４時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏおよびイソヘキサンでトリチュレートして、３−ベンジルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４８）（８．５ｇ、４０％）を白色固体として得た。
記載４９
３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４９）
Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４７）（１５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１．５ｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１５ｇ、４５５ｍｍｏｌ、１０等量）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＡｃＯＥｔ間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで再抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４９）（８．８ｇ、９９％）を淡緑色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１、ＲＴ＝２．４９分
記載５０
３−アミノ−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ５０）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４８）（８．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１等量）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、１．９等量）中の１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理し、得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌで処理し、濾過した後、３−アミノ−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ５０）（５．０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
記載５１
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５１）
３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４９）（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１等量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に懸濁し、室温にてＮＥｔ３（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、４−クロロブチリルクロライド（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、ついで、室温に加温した。溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５１）（７．０ｇ、１１５％）を褐色油として得た。
記載５２
３−ベンジルオキシ−５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の３−アミノ−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ５０）（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ピリジン（３．５ｇ、４４ｍｍｏｌ、２．６等量）、ついで、３−クロロプロパンスルホニルクロライド（３．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．２等量）を室温にて滴下した。ついで、得られた混合物を１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ベンジルオキシ−５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５２）（６．０ｇ、９７％）を淡桃色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１、ＲＴ＝２．３４分
記載５３
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４９）（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ピリジン（１．７４ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１等量）、ついで、３−クロロプロパンスルホニルクロライド（３．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下した。得られた混合物を１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５３）（６．７ｇ、９８％）を淡橙色固体として得た。
記載５４
３−ベンジルオキシ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５４）
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５２）（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液をＮＥｔ３（３．４ｇ、３４ｍｍｏｌ、２等量）で処理した。得られた混合物を６時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３−ベンジルオキシ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ５４）（４．５ｇ、７４％）を淡桃色固体として得た。
記載５５
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５５）
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ４２）（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＤＡＢＣＯ（１４．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．３等量）、ついで、ジメチルチオカルバモイルクロライド（１４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間、６０℃で２時間撹拌し、ついえ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、水相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液を、連続して５％のクエン酸水溶液、２ＮのＮａＯＨ水溶液およびブライン、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５５）（２３．５ｇ、７９％）を淡黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝３．０６分
記載５６
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５６）
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５５）（１５．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１等量）を、２００℃で２４時間窒素雰囲気下で撹拌し、ついで、室温に冷却した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１、ついで、３／１）により精製して、５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５６）（７．０ｇ、４５％）および再回収した５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５５）（２．７７ｇ、１８％）を、両方白色固体で得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝２．９２分
記載５７
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ５７）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジエチルエステル（Ｄ５６）（６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて２ＮのＮａＯＨ水溶液（９．６ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ、０．９５等量）を加えた。得られた混合物を１１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。ｐＨ１に酸性化した後、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ５７）（４．５４ｇ、７９％）を白色固体として得た。
記載５８
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ５８）
トルエン（１００ｍｌ）中の粗５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ５７）（４．５６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、３等量）およびジフェニルホスホリルアジド（５．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌し、ついで、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、３等量）で加えた。溶液を８０℃でさらに１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＮａＯＨ水溶液、２ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜６／４）により精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ５８）（２．２４ｇ、４０％）を白色固体として得た。
記載５９
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｄ５９）
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ５８）（２．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。得られた混合物を３時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液間で分配した。水相をｐＨ１で酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｄ５９）（１．５４ｇ、９０％）を白色固体として得た。
記載６０
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６０）
アセトン（１５ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｄ５９）（０．６８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１０等量）およびヨウドメタン（４７３μｌ、７．５９ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６０）（０．４７ｇ、６３％）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．１、ＲＴ＝３．５１分
記載６１
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６１）
記載６１を０．６８ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ５９）およびヨウドエタンから、記載６０に記載の方法を用いて調製して、標題化合物（Ｄ６１）（０．５８ｇ、７１％）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２４．２、ＲＴ＝３．７９分
記載６２
３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ６２）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６０）（０．５４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１等量）を、ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（１６ｍｍｏｌ、４ｍｌ、８．８等量）中の４ＭのＨＣｌを加えた。溶液を室温にて２時間撹拌し、アミンの塩酸塩を沈殿させた。この沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ６２）（０．２２４ｇ、５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．１、ＲＴ＝２．６８分
記載６３
３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｄ６３）
記載６３を、０．５７ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチル（Ｄ６１）から、記載６２に記載のものと類似の方法を用いて調製し、０．３３５ｇ（７３％）の３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｄ６３）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１、ＲＴ＝３．１３分
記載６４
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６４）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ６２）（０．１３ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＮＥｔ３（１９３ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ、２．５等量）を加え、ついで、４−クロロブチリルクロライド（６９ｍｌ、０．６１２ｍｍｏｌ、１．１等量）を２分間にわたって滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間、ついで、室温で３０分間撹拌した。ついで、溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６４）（１７３ｍｇ、１０３％）を淡黄色結晶として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０、ＲＴ＝３．２０分
記載６５
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６５）
記載６５を、１４０ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｄ６３）から、記載６４に記載のものと類似の方法を用いて調製して、１８２ｍｇ（１０３％）の３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６５）を淡黄色結晶として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０、ＲＴ＝３．５１分
記載６６
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｄ６２）（１３０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（１４２ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、３等量）、ＤＭＡＰ（６．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、ついで、３−クロロプロパンスルホニルクロライド（７１μｌ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．０５等量）を２分にわたって滴下した。得られた混合物を、室温にて２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６６）（１９６ｍｇ、１０４％）を淡褐色結晶として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３３６．０ＲＴ＝３．２０分
記載６７
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６７）
記載６７を、１４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｄ６３）から、記載６６に記載のものと類似の方法を用いて調製して、２００ｍｇ（１０２％）の粗３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６７）を淡褐色結晶として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３６４．０、ＲＴ＝３．４９分
記載６８
３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−（Ｅ／Ｚ）−プロペニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６８）
ＤＭＥ（１４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。２，４，６トリプロペニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（３９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）およびＫ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−（Ｅ／Ｚ）−プロペニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６８）（４８０ｍｇ、１００％）を淡黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２、ＲＴ＝３．４１分
記載６９〜７２
記載６９〜７２を、下記表に示した適当な臭化アリールの出発物質から、記載６８に記載のものと類似の方法で、F. Kerins and D. F. O' Shea in J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971に記載されている：適当な２，４，６トリアルケニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体を用いて調製した。
Figure 2006514634
記載７３
３−シクロペント−２−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−シクロペント−３−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；および
３−シクロペント−１−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７３）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）（６８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、シクロペンタン（４０９μｌ、４．６ｍｍｏｌ、２等量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５等量）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１等量）およびトリエチルアミン（９６９μｌ、７ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−シクロペント−２−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、３−シクロペント−３−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルおよび３−シクロペント−１−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７３）の混合物（５６２ｍｇ、８５％）を褐色油として得た。
記載７４
３−シクロヘキセ−２−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−シクロヘキセ−３−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；および
３−シクロヘキセ−１−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７４）
記載７４を、６８６ｍｇ（ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）およびシクロヘキセンから、記載７３に記載のものと類似の方法で調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）に付して、２０７ｍｇ（３０％）の３−シクロヘキセ−２−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、３−シクロヘキセ−３−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルおよび３−シクロヘキセ−１−エニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７４）を得た。
記載７５
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７５）
ＤＭＥ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１７）（３７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５等量）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０４等量）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０８等量）、１０％の炭素担持パラジウム（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２等量）を加え、溶液を室温にて１５分間撹拌した。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２５４μｌ、２．５ｍｍｏｌ、２．５等量）を加え、得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１〜２／１）により精製して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７５）（１４２ｍｇ、３７％）を、静置して固体化させて無色の油として得た。
記載７６
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７６）
記載７６を、３９０ｍｇの３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９ｂ）から、記載７５に記載のものと類似のほうほうを用いて調製して、３００ｍｇ（７６％）の３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７６）を白色泡沫体として得た。
記載７７
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ７７）
記載７７はSigma-Aldrich Companyから市販されている。
記載７８
５−ニトロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７８）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解した５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ７７）（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１等量）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ、５等量）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＤＭＡＰ（２０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．０７等量）の混合物を、１時間室温にて撹拌した。ついで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７８）（５．３ｇ、８５％）を淡黄色油として得た。
記載７９
５−アミノ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７９）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中の５−ニトロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７８）（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１等量）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（１１．９ｇ、１９０ｍｍｏｌ、１０等量）および１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、０．７５ｇ、７％ｗ／ｗ）の混合物を、５０℃で３０分間加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、得られた溶液を５０℃でさらに１時間加熱し、室温に冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、水相をＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、５−アミノ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７９）（３．４ｇ、７１％）を白色固体として得た。
記載８０
５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の５−アミノ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７９）（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、ＮＥｔ３（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、０℃に冷却した。４−クロロブチリルクロライド（１．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下し、得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、ついで、室温に加温し、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を残渣をイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８０）（４．５ｇ、９４％）を白色固体として得た。
記載８１
５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８１）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の５−アミノ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ７９）（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１２等量）およびピリジン（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロライド（２．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、１等量）を滴下した。得られた混合物を１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８１）（７．８ｇ、９９％）を淡橙色固体として得た。
記載８２
５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８２）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８１）（７．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）およびＮＥｔ３（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を３時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８２）（４．４ｇ、６２％）を白色固体として得た。
記載８３
５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ８３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８２）（４．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を２時間室温にて撹拌した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ８３）（３．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。
記載８４
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８４）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ８３）（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、１．０ｍｌ、２ｍｍｏｌ、１．２等量）で処理し、混合物を３０分間還流し、ついで、室温に冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８４）（４５０ｍｇ、９５％）を透明な無色の油として得た。
記載８５
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシメチル−安息香酸（Ｄ８４）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮＥｔ３（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．１等量）および無水メタンスルホン酸（２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、３０分室温にて撹拌した。ついで、溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）（３９０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
記載８６
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８４）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＭｎＯ２（７６３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、４．９等量）で処理し、得られた混合物を３時間室温にて撹拌した。第２のＭｎＯ２（５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、３．２等量）を加え、混合物を３時間撹拌し、第３のＭｎＯ２（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．９等量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８６）（４５０ｍｇ、８８％）を黄色ワックス状固体として得た。
記載８７
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８７）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ７７）（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、（ＣＯＣｌ）２（６５５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．２等量）で、ついで、数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、ついで、ジプロピルアミン（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ、３．４等量）を加え、得られた溶液をさらに３０分間撹拌した。ついで、溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８７）（１．５ｇ、１１０％）を淡黄色油として得た。
記載８８
５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８７）（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１等量）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（３．０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１０等量）、１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、２５０ｍｇ、０．０８２等量ｗ／ｗ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物を、５０℃に９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）（１．２ｇ、８８％）を白色ワックス性固体として得た。
記載８９
５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮＥｔ３（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．２等量）で処理した。溶液を０℃に冷却し、４−クロロブチリルクロライド（７３３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下した。ついで、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８９）（１．７ｇ、１０４％）を無色の油として得た。
記載９０
５−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９０）
記載９０を、５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）および５−クロロバレリルクロライドから記載８９と類似の方法で調製した。
記載９１
５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１等量）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびピリジン（３９２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．１等量）の溶液を、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロライド（９４６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下して処理した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９１）（１．８ｇ、８６％）を桃色固体として得た。
記載９２
５−（４−クロロ−ブタン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９２）
記載９２を、５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８８）および４−クロロ−ブタン−１−スルホニルクロライドから記載９１と類似の方法で調製した。
記載９３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（Ｄ９３）
記載９３を、Alker, D.; Hamblett, G.; Harwood, L. M.; Robertson, S. M.; David, J.; Williams, C. E. Tetrahedron, 54 (22), 1998, 6089-6098に従って調製した。
記載９４
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｄ９４）
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（Ｄ９３）（２．８８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、２ｇ、３５％ｗ／ｗ）、ＨＣＯＯＨ（５ｍｌ、過剰）を、１時間６０℃で撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、ジオキサン／水（１／１、５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｇ、過剰）中に溶解させ、ついで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｄ９４）（１．８８ｇ、７０％）を無色のガムとして得た。
記載９５
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−酪酸（Ｄ９５）
記載９５はSigma-Aldrich Companyから市販されている。
記載９６
（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−酪酸（Ｄ９５）（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１等量）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢＴ（１．４７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）、４−エチルモルホリン（１．７６ｇ、１６ｍｍｏｌ、２等量）およびイソブチルアミン（９５２ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を、室温にて１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９６）（２．３８ｇ、９８％）を無色の油として得た。
記載９７
（３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｄ９７）
記載９７はSigma-Aldrich Companyから市販されている。
記載９８
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｄ９８）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｄ９７）（１９．７２ｇ、０．１０１ｍ、１等量）の溶液に、ＮａＨ（８．８ｇ、０．２２２ｍｏｌ、２．２等量）、ついで、ヨウドメタン（２６ｍｌ、０．４ｍｏｌ、４等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。２層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｄ９８）（２０．８５ｇ、９８％）を橙色油として得た。
記載９９
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｄ９９）
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｄ９８）（２０．９５ｇ、９４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（９０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ、１．９等量）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、ｐＨ１に酸性化した。ついで、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｄ９９）（１５ｇ、８２％）を黄色油として得た。
記載１００
［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１００）
トルエン（２０ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｄ９９）（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。ついで、得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで、ベンジルアルコール（１．６１ｍｌ、１５．４５ｍｍｏｌ、３等量）を加え、溶液をさらに２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびａ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。２層を分離し、水相ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１００）（１ｇ、６５％）を黄色ガムとして得た。
記載１０１
（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０１）
記載１０１は、Chirex（ｒｅｆ１８１９Ｗ９４、ロット＃９９２４３８２）から市販されている。
記載１０２
（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０２）
ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）中の（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０１）（２５ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１等量））の溶液に、アンモニア水溶液（３２％ｗ／ｗ、１８０ｍｌ、３．２ｍｏｌ、３．３等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０２）（２５．２ｇ、９５％）を白色固体として得た。
記載１０３
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０３）
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０２）（２５．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、０℃で、ＮＥｔ３（１５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ、１．２等量）で、ついで、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（１４ｍｌ、９８ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下して処理した。得られた溶液を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。得られた沈殿物をＨ２Ｏで希釈し、濾過して、（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０３）（３１．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。
記載１０４
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０４）
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０３）（３１．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２．１等量）で処理した。得られた溶液を、室温にて２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンで処理して、（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（Ｄ１０４）（２２．１ｇ、８３％）を白色固体として得た。
記載１０５
［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−安息香酸（Ａ１３）（５３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＨＯＢＴ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２等量）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。５分間撹拌した後、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−安息香酸塩酸塩（Ｄ１０４）（５７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。ついで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０５）（５１０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
記載１０６
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛１−［３−エチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０６）
記載１０６を、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−安息香酸塩酸塩（Ｄ１０４）および３−エチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ３１）から、記載１０５と類似の方法で調製した。
記載１０７
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛１−［３−イソプロピルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０７）
記載１０７を、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−イソプロピルアミノ−安息香酸塩酸塩（Ａ４４）および（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０４）から、記載１０５と類似の方法で調製した。
記載１０８−１１９
下記化合物（Ｄ１０８〜Ｄ１１９）を、適当な酸を用いて、記載１０５に記載された方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
記載１２０〜１３１
下記化合物（Ｄ１２０〜Ｄ１３１）を、適当な前駆体を用いて、実施例１８２に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載１３２
３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１３２）
３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１３２）を、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１１）から、記載６８（Ｄ６８）に記載のものと類似の方法で調製した。分子イオンなし。ＲＴ＝３．４２分
記載１３３
３−アミノ−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３３）
３−アミノ−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３３）を、３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１３２）から、エステル１１６（Ｂ１１６）に記載のものと類似の方法で調製した。
記載１３４
３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の３−アミノ−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３３）（２．４９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（１．１３ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、１．１等量）、２−プロペン−１−スルホニルクロライド（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１等量）およびＤＭＡＰ（３５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．２等量）を得、得られた混合物を、室温にて４日間撹拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４：１）により精製して、３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３４）（１．３ｇ、３２％）を無色の油として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３１０．０、ＲＴ＝３．３９分
記載１３５
３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）（２−プロパン−１−イル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３５）
トルエン（２０ｍｌ）中の３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３４）（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１等量）、２−プロパン−１−オール（２８０μｌ、４．２ｍｍｏｌ、１等量）およびトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．１５等量）の溶液に、室温にて、ゆっくりと、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９６４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ、１．１５等量）を加えた。得られた溶液を３０分間この温度で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４：１）により精製して、３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）（２−プロパン−１−イル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３５）（１．１ｇ、７５％）を黄色油として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１、ＲＴ＝３．６３分
記載１３６
２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸（Ｄ１３６）
７０％のＨＮＯ３の水溶液（８０ｍｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍｌ）に滴下した。温度を氷浴を用いて１０℃以下に保った。２−フルオロ安息香酸（１４ｇ、０．１ｍｏｌ、１等量）を、５分間にわたって加え、ついで、無色の懸濁液を９０℃にゆっくりと加温し、この温度で１時間、１００℃で３時間撹拌した。ついで、溶液を室温に冷却し、氷（１ｌ）に注意深く注ぎ、Ｈ２Ｏ（１．５ｌ）で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸（Ｄ１３６）（１３．６ｇ、５９％）淡黄色固体としてこれをさらに精製することなく次の工程に用いた。分子イオンなし、ＲＴ＝２．０６分
記載１３７
２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３７）
２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３７）を、２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸（Ｄ１３６）から記載２５（Ｄ２５）と類似の方法で調製した。
記載１３８
３−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３８）
ＡｃＯＨ（１ｌ）中の２−フルオロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３７）（２４．４ｇ、０．１ｍｏｌ、１等量）の溶液に、鉄（２７．５ｇ、０．５ｍｏｌ、５等量）を加え、得られた懸濁液を１時間激しく撹拌した。この期間、氷浴を用いて温度を３５℃以下に保った。トルエン（２００ｍｌ）を加え、懸濁液をセライトのパッドで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３８）（１７ｇ、７９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝２１２．９、ＲＴ＝２．６８分
記載１３９
３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３８）（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮＥｔ３（１１．７ｍｌ、８４ｍｍｏｌ、１．５等量）および４−クロロブタノイルクロライド（６．９ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３９）（１６．２ｇ、９１％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１、ＲＴ＝３．１２分
記載１４０
２−フルオロ−５−ニトロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１４０）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３９）（８．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１．１７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて１．５時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、２−フルオロ−５−ニトロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１４０）（３．３ｇ、４３％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１、ＲＴ＝２．５３分
記載１４１
３−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３８）（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（８４０μｌ、６．０ｍｍｏｌ、２．６等量）を、ついで、３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライド（６２４μｌ、５．０ｍｍｏｌ、２．１等量）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ついで、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４１）（９００ｍｇ、７８％）を褐色泡沫体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。分子イオンなし、ＲＴ＝３．５１分
記載１４２
３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４２）
３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４２）を、３−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１３８）から、３−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４１）に関して記載されたものと類似の方法で、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）を３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝５４０．１、ＲＴ＝３．６２分
記載１４３
３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４３）
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の粗３−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４１）（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、過剰）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４３）（６００ｍｇ、９７％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。分子イオンなし、ＲＴ＝３．０５分
記載１４４
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４４）
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４４）を、３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４２）から、３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４３）に関して記載の方法と類似の方法で調製した。
記載１４５
３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４５）
３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４５）を、３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４３）から、記載２５のものと類似の方法で調製した、［Ｍ−Ｈ］−＝３５３．０、ＲＴ＝３．０５分
記載１４６
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４６）
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４６）を、３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ１４４）から、記載２５と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３８６．１、ＲＴ＝３．１３分
記載１４７
３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４７）
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の３−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４５）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２８０μｌ、２ｍｍｏｌ、２．３等量）を加え、得られた溶液を１．５時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４７）（１５０ｍｇ、５５％）を淡黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３３６．３、ＲＴ＝２．５０分
記載１４８
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４８）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４８）をを、３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４７）に関する方法と類似の方法で、３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４６）から調製した。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３５０．１、ＲＴ＝２．７９分
記載１４９
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４９）
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４６）（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１．２ｍｌ８．６ｍｍｏｌ、２．１等量）を加え、得られた溶液を１５時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１４９）（１．２ｇ、５５％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１、ＲＴ＝２．８０分
記載１５０
５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１４０）（３．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（７．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１０等量）および１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、６６０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を２時間還流し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、および溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。および２層を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）（１．８５ｇ、６３％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．０、ＲＴ＝２．１２分
記載１５１〜１５３（Ｄ１５１〜１５３）
下記化合物を、５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）に関する方法と類似の方法で、適当な前駆体から調製した。
Figure 2006514634
記載１５４
２−フルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５４）
２−フルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５４）を、５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）から、エステル３５（Ｂ３５）に関する方法と類似の方法で、４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、ＲＴ＝２．８５分
記載１５５
５−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５５）
５−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５５）を、２−フルオロ−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５４）から、エステル３５（Ｂ３５）に関する方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４、ＲＴ＝３．１１分
記載１５６
５−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５６）
４８％のＨＢｒ水溶液中の５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。４８％のＨＢｒ水溶液（１ｍｌ）中のＣｕＢｒ（２６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．７等量）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。２層を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５６）（１４５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１、ＲＴ＝２．５１分
記載１５７〜１５８（Ｄ１５７〜１５８）
下記化合物を、記載１５６（Ｄ１５６）に記載の方法と類似の方法で、適当なアニリンを用いて調製した：
Figure 2006514634
記載１５９〜１６１（Ｄ１５９〜１６１）
下記化合物を記載６８（Ｄ６８）に記載の方法と類似の方法で、適当なアリールから調製した：
Figure 2006514634
記載１６２
４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６２）
４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６２）を、記載２５の方法と類似の方法で、市販の４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２、ＲＴ＝３．０７分
記載１６３
３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６３）
ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）中の４−（メチルオキシ）−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２５）（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて鉄粉（９．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ、８．２等量）を滴下し、得られた混合物を３時間撹拌した。トルエン（５００ｍｌ）を加え、有機相をセライトのパッドで濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６３）（３．６５ｇ、８３％）を黄色固体としてこれをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．９、ＲＴ＝２．７６分
記載１６４
３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６４）
３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６４）を、４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６２）から、３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６３）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０、ＲＴ＝２．８１分
記載１６５
３−ヨウド−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６５）
トルエン（２０ｍｌ）中の３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６３）（３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ヨウ素（２１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．５等量）を、ついで、１，１−ジメチルエチルニトリル（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて１５時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよびブライン間で分配した。２層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより処理し、３−ヨウド−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６５）（２８０ｍｇ、５１％）を淡褐色固体として得た。分子イオンなし。ＲＴ＝３．３３分
記載１６６
４−（メチルオキシ）−３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６６）
４−（メチルオキシ）−３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６６）を、３−ヨウド−４−（メチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６５）から、記載６８（Ｄ６８）の方法と類似の方法で調製した。分子イオンなし。ＲＴ＝３．４６分
記載１６７
３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６７）
ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）中の４−（メチルオキシ）−３−ニトロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６６）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて鉄粉（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、６．２５等量）を加え、得られた混合物を３時間室温にて撹拌した。鉄粉（１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．２等量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ついで、鉄粉（１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．２等量）を再び加え、混合物を４５℃で３時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、この温度で１４時間撹拌した。トルエン（２００ｍｌ）を加え、有機相をセライトのパッドで濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６７）（８００ｍｇ、９０％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１、ＲＴ＝２．９９分
記載１６８
３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６８）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−アミノ−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］ベンゾエート（Ｄ１６７）（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０等量）を、ついで、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０等量）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ついで、有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１ｔｏ３／１）により精製して、３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６８）（１．０ｇ、５２％）を淡黄色油として得た。
記載１６９
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸（Ｄ１６９）
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−｛ビス［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１６８）（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、過剰）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸（Ｄ１６９）（４７０ｍｇ、６９％）を淡クリーム固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝３６０．０、ＲＴ＝３．１９分
記載１７０
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１７０）
３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１７０）を、３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸（Ｄ１６９）から、記載２５（Ｄ２５）と類似の方法で調製した。
記載１７１〜１７２（Ｄ１７１〜１７２）
下記化合物を、記載２（Ｄ２）の方法と類似の方法で態様する前駆体から調製した：
Figure 2006514634
記載１７３〜１７４（Ｄ１７３〜１７４）
下記化合物を、記載１４（Ｄ１４）の方法と類似の方法で、対応する前駆体から調製した：
Figure 2006514634
記載１７５〜１７６（Ｄ１７５〜１７６）
下記化合物を、記載１４（Ｄ１４）の方法と類似の方法で、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）を３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライドを用いて対応する前駆体から調製した：
Figure 2006514634
記載１７７〜１７８（Ｄ１７７〜１７８）
下記化合物を、エステル２７（Ｂ２７）の方法と類似の方法で、対応する前駆体から調製した：
Figure 2006514634
記載１７９〜１８２（Ｄ１７９〜１８２）
下記化合物を、記載１５（Ｄ１５）の方法と類似の方法で、対応する前駆体から調製した：
Figure 2006514634
記載１８３〜１８８（Ｄ１８３〜１８８）
下記化合物を、記載１６（Ｄ１６）の合成方法と類似の方法で、下記表に示す適当な前駆体を用いて調製した：
Figure 2006514634
記載１８９
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｄ１８９）
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Maybridgeから市販されている）（７２．６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中６０％、７．３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）を２分にわたって滴下した。１０分後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の臭化クロチル（２１．５ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２等量）をカニューレで５分にわたって加え、得られた混合物を３０分にわたって室温に加温し、５ＭｌのＥｔＯＨを加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３、５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｄ１８９）（８２ｇ、１００％）を桃色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０、ＲＴ＝４．９３分
記載１９０
３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ１９０）
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｄ１８９）（１５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＮａＣＯＯＨ（６．５ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、３等量）、Ｎａ２ＣＯ３（８．４ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、２．５等量）およびＮＢｕ４Ｃｌ（８．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２層を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ１９０）（６．３ｇ、５８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０、ＲＴ＝３．８６分
記載１９１
３−ブロモ−５−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９１）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ヨウド−安息香酸メチルエステル（Ｄ８ｂ）（８４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．４等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１等量）およびトルエン（４０ｍｌ）を充填した。５−フェニル−２−ピペリジノン（Koelsch, J. Am. Chem. Soc. 1943, (65), 2093、３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を１００℃で２．５時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１ｔｏ１／１）により精製して、３−ブロモ−５−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９１）（４８０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２、ＲＴ＝３．８２分
記載１９２
３−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９２）
３−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９２）を、記載６８（Ｄ６８）の方法と類似の方法で、３−ブロモ−５−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９１）から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３、ＲＴ＝３．８３分
記載１９３
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１９３）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１９３）を、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１１）から、記載１５（Ｄ１５）（別法）に記載の方法と類似の方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ｂ）の代わりにイソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｄ２２ａ）を用いることにより調製した。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３３２．２，ＲＴ＝２．７５分
記載１９４
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ１９４）
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ１９４）を、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１９３）から、記載２（Ｄ２））の方法と類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１、ＲＴ＝２．１２分
記載１９５
３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１９５）
３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１９５）を、３−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１６）から、記載１３（Ｄ１３）の方法と類似の方法で調製した。
記載１９６
３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１９６）
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびシクロヘキセン（３００ｍｌ）中の４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６２）（３０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、３ｇ、５％ｗ／ｗ）を加え、得られた懸濁液を７時間還流し、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過し、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。形成した沈殿物を濾過し、３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１９６）（２２ｇ、８４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０、ＲＴ＝２．８１分
記載１９７
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９７）
Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）中の３−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（Ｄ１９６）（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、０℃で、３６％のＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を、ＮａＮＯ２（１．３５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）で処理し、ついで、室温に冷却し、１．５時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、少量の尿素を、母液に加えた。得られた溶液をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２ＳＯ４（１７．５ｍｌ）で処理し、ついで、５０℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨでトリチュレートして、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９７）（０．８ｇ、２２％）をクリーム固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１、ＲＴ＝２．８４分
記載１９８
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９８）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９７）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＫ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１等量）を、ついで、ヨウ化エチル（２００μｌ、２．５ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた懸濁液を室温にて１５分間、ついで、４０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液．間で分配した。２層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９８）（２００ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１、ＲＴ＝３．１１分
記載１９９
４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９９）
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９８）（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、７００ｍｇ、１６％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、２層を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１９９）（１．５５ｇ、８０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１、ＲＴ＝３．３１分
記載２００
４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２００）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１６２）（２０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３５ｍｌ、過剰）を加え、得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２００）（２０ｇ、８１％）を暗黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２０１
４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０１）
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２００）（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１．０ｇ、５％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下で７時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／イソヘキサンでトリチュレートして、４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０１）（５ｇ、７７％）を暗桃色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．０、ＲＴ＝１．２０分
記載２０２
４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０２）
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０１）（９００ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加え、１５分後、ヨウ化エチル（４００μｌ、５ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで、溶媒のほとんどを減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して油を得、これをＥｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の４ＮのＨＣｌ溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過して、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｄ２０２）（８００ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０
ＲＴ＝２．５０分
記載２０３
４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０３）
４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０３）を、市販の４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸から、記載２５と類似の方法で調製した。
［Ｍ−Ｈ］−＝２４０．１、ＲＴ＝２．４２分
記載２０４
３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０４）
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）およびシクロヘキサン（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０３）（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１等量）溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、２．０ｇ、３３％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を３０分間還流し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過し、ＤＭＦで洗浄した。合した有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０４）（２．１ｇ、８０％）を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．２、ＲＴ＝２．４６分
記載２０５
４−アミノ−３−（エチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０５）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０４）（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２５等量）、ついで、ヨウ化エチル（１．２８ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２５等量）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌し、ついで、ヨウ化エチル（１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ、１．８等量）を加え、得られた混合物をさらに６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。２層を分離し、有機相をＨ２Ｏ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、４−アミノ−３−（エチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０５）（０．８５ｇ、５０％）を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２、ＲＴ＝２．９５分
記載２０６
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０６）
４−アミノ−３−（エチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０５）（８５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１等量）をギ酸（２０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を１００℃で４５分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）で希釈し、有機相を２ＮのＮａＯＨ水溶液、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０６）（７００ｍｇ、７９％）を黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１、ＲＴ＝２．４１分
記載２０７
４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０７）
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０６）（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、４００ｍｇ、２８％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１．７７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１０等量）を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０７）（５００ｍｇ、８１％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２、ＲＴ＝２．１７分
記載２０８
４−［（２−クロロエチル）アミノ］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０８）
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２５ａ）（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩（４．６４ｍｇ、４０ｍｍｏｌ、２．１等量）およびＮＥｔ３（５．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、２．１等量）を加え、得られた混合物を５分間還流し、ついで、室温に冷却した。溶媒のほとんどを減圧下で蒸発させ、残渣を濾過して、４−［（２−クロロエチル）アミノ］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０８）（９ｇ、１５６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１、ＲＴ＝３．０６分
記載２０９
８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２０９）
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）およびシクロヘキセン（１５０ｍｌ）中の粗４−［（２−クロロエチル）アミノ］−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２０８）（９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、４．５ｇ、２５％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を３時間還流し、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドを用いて濾過し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配し、２層を分離した。水相をＡｃＯＥｔで二回抽出し、合した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２０９）（１．５ｇ、３４％）を赤色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２３６．２、ＲＴ＝２．６５分
記載２１０
４−エチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１０）
４−エチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１０）を、８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２０９）からエステル３５（Ｂ３５）の方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３、ＲＴ＝３．０７分
記載２１１
８−アミノ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１１）
８−アミノ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１１）を、４−エチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１０）から、記載２０７（Ｄ２０７）に関する方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．２、ＲＴ＝２．２３分
記載２１２
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１２）
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１２）を、記載２５と類似の方法で、市販の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸から、溶媒としてＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用いて調製した。
記載２１３
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１２）（２１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、臭素（６．７ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた混合物を４時間還流し、ついで、臭素（２ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、０．４等量）を加え、得られた混合物をさらに３時間還流し、室温に冷却した。有機相を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で２回、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１３）（２７．１ｇ、９４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２１４
３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸エチル（Ｄ２１４）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１３）（２７．１ｇ、９３．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ、１．４等量）およびトリフルオロ酢酸無水物（１５．８ｍｌ、１１１．７ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ、１．４等量）およびトリフルオロ酢酸無水物（１５．８ｍｌ、１１１．７ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、２層を分離した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１ｔｏ３／１）により精製して、３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸エチル（Ｄ２１４）（２９．４ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
記載２１５
３−ブロモ−４−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１５）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸エチル（Ｄ２１４）（１２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．３等量）および１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（５．１ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、得られた混合物を１時間還流し、室温に冷却した。得られた沈殿物をセライトのパッドで濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１〜４／１）により精製して、３−ブロモ−４−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１５）（１２．９ｇ、９１％）を橙色油として得た。
記載２１６〜２１７（Ｄ２１６〜２１７）
下記化合物を、３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸エチル（Ｄ２１４）から、適当な臭化アリルを用いて類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載２１８
３−（１−メチルエチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２１８）
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸エチル（Ｄ２１５）（１２．９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＨＣＯＯＮａ（１．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１等量）、Ｎａ２ＣＯ３（７．５４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、２．５等量）、Ｂｕ４ＮＣｌ（８．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．１等量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２層を分離した。水相の不溶性物質を、セライトのパッドで濾過し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１−メチルエチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ２１８）（１０．１ｇ、１２８％）を暗色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２１９〜２２０（Ｄ２１９〜２２０）
下記化合物を、適当な前駆体を用いて類似の方法で調製した。：
Figure 2006514634
記載２２１
７−アミノ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２２１）
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中の粗３−（１−メチルエチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２１８）（１０．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１．５ｇ、８％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１７ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１０等量）を加え、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜１／１）により精製して、７−アミノ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ２２１）（１．４７ｇ、２１％）を白色固体として得た。
記載２２２〜２２３（Ｄ２２２〜２２３）
下記化合物を、適当な前駆体を用いて、記載２２１と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載２２４〜２３０（Ｄ２２４〜２３０）
下記化合物を、対応する前駆体から、記載２（Ｄ２）の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載２３１
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３１）
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３１）を、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ａ１５５）から、記載２５（Ｄ２５）の方法と類似の方法で調製した。
記載２３２
１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３１）（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１６６μｌ、１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（２５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１５等量）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートして、１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３２）（１５０ｍｇ、３７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝４２６．２、ＲＴ＝３．３８分
記載２３３
１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３３）
１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３３）を、１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３２）から、エステル１１６（Ｂ１１６）の方法と類似の方法で調製した。分子イオンなし、ＲＴ＝３．２３分
記載２３４
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｄ２３４）
１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（Ｄ２３３）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１等量）を、Ｅｔ２Ｏ中の４ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、過剰）に溶解し、得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｄ２３４）（４３０ｍｇ、１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０、ＲＴ＝２．１６分
記載２３５
１−アセチル−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３５）
ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）中の４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｄ２３４）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１４０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１等量）および無水酢酸（０．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、５．６等量）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−アセチル−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３５）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２、ＲＴ＝２．２４分
記載２３６
４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｄ２０２）（１．７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、４．５等量）を、ついで、３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライド（１．８ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ、２．２等量）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／１）により精製して、４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）（１．８５ｇ、５５％）を淡黄褐色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝４９８．１、ＲＴ＝３．５１分
記載２３７
４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３７）
４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３７）を、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルから、４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１、ＲＴ＝３．５０分
記載２３８
８−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２３８）
８−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２３８）を、８−アミノ−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２１１）から、４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２，ＲＴ＝３．３２分
記載２３９
４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３９）
４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３９）を、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０７）から、４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３，ＲＴ＝３．２０分
記載２４０
４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｄ２４０）
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３６）（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、過剰）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｄ２４０）（９３０ｍｇ、７５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２４１
４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４１）
４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４１）を、４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｄ２４０）から、記載２５（Ｄ２５）と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２、ＲＴ＝３．１２分
記載２４２
７−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２２２）（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ピリジン（１１５μｌ、１．４２ｍｍｏｌ、２．２等量）、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．１等量）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、７−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４２）（２３０ｍｇ、９２％）を淡色油として得え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３、ＲＴ＝３．３５分
記載２４３
７−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４３）
７−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４３）を、７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２２２）から、記載２４２（Ｄ２４２）に記載の方法と類似の方法で、３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライドを４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）の代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．０、ＲＴ＝３．４９分
記載２４４
３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ２４４）
ＤＭＥ（１００ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気げ、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１ｇ、５％ｗ／ｗ）を加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下窒素（３５ｐｓｉ）で１５時間撹拌した。．１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１ｇ、５％ｗ／ｗ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）でさらに１５時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ２４４）（９．８５ｇ、１１３％）を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝１９６．１、ＲＴ＝２．１５分
記載２４５
３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２４５）
３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２４５）を、記載２５に記載の方法と類似の方法で、３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸（Ｄ２４４）から調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．２，ＲＴ＝２．４０分
記載２４６
４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４６）
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２４５）（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＮＯ２（９００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび５％のクエン酸水溶液間で分配し、ついで、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／イソヘキサンで抽出し、４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４６）（２．０８ｇ、７８％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．３、ＲＴ＝２．３１分
記載２４７
４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４７）
４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４７）を、４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４６）から、５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）の方法と類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．３、ＲＴ＝２．０１分
記載２４８
４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４８）
４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４８）を、４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４７）から、記載２（Ｄ２）の方法と類似の方法で調製した。分子イオンなし、ＲＴ＝３．１９分
記載２４９
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４９）
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４９）を、４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４８）から、エステル２７（Ｂ２７）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２、ＲＴ＝２．２５分
記載２５０
４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５０）
ＨＣＯＯＨ（２０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２４５）（１．３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＮａＯＨ水溶液間で分配し、層を分離した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５０）（１．５ｇ、１１０％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．３、ＲＴ＝２．２９分
記載２５１
４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５１）
４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５１）を、４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５０）から、５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５０）の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．３、ＲＴ＝１．５５分
記載２５２
４−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５１）（１．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ピリジン（１．０２ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ、２．２等量）、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（Ｄ２０）（２．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．１等量）およびＤＭＡＰ（７０４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：２／３）により精製して、４−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５２）（１ｇ、５０％）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１、ＲＴ＝２．９７分
記載２５３
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５３）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の４−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５２）（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２ｍｌ、過剰）を加え、得られた溶液を７０℃で２日間撹拌した。ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を５％の水性クエン酸溶液で洗浄した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６／４〜９０／１０）により精製して、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５３）（２５０ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．３、ＲＴ＝２．１１分
記載２５４
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５４）
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５４）を、記載２５（Ｄ２５）の方法と類似の方法で、市販の４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸から調製した。
記載２５５
４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５５）
アセトン（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５４）（２６．９ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．５等量）および１−ブロモ−２−ブテン（８．２５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、得られた懸濁液を５５℃で１５時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２層を分離した。有機相を２ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５５）（２８．６ｇ、９４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２５６
３，５−ジヨウド−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５６）
３，５−ジヨウド−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５６）を、４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５４）から、記載２５５（Ｄ２５５）の方法と類似の方法で、３−ブロモ−１−プロペンを１−ブロモ−２−ブテンの代わりに用いて調製した。
記載２５７
４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５７）
４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５７）を、４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５４）から、記載２５５（Ｄ２５５）の方法と類似の方法で、４−ブロモ−１−ブテンを１−ブロモ−２−ブテンの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．８、ＲＴ＝４．０５分
記載２５８
４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２５８）
トルエン（５０ｍｌ）中の４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５５）（５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２−ピロリジノン（１．０８ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２等量）、Ｋ３ＰＯ４（４．４６ｇ、２１ｍｍｏｌ、２等量）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０５等量）およびジエチルエチレンジアミン（１１７μｌ、１．１ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／１）により精製して、４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２５８）（１．４ｇ、３１％）を無色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．９、ＲＴ＝３．２７分
記載２５９
３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５９）
３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５９）を、３，５−ジヨウド−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５６）から、記載２５８（Ｄ２５８）の記載と類似の方法で調製した。
記載２６０
４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６０）
４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６０）を、４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３，５−ジヨウド安息香酸メチル（Ｄ２５７）から、記載２５８（Ｄ２５８）の記載と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０、ＲＴ＝３．０２分
記載２６１
４−メチル−８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルおよび４−（エチルオキシ）−３−［エチル（プロパノイル）アミノ］−５−（１−メチルエテニル）安息香酸メチル（Ｄ２６１）
４−メチル−８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルおよび４−（エチルオキシ）−３−［エチル（プロパノイル）アミノ］−５−（１−メチルエテニル）安息香酸メチル（Ｄ２６１）を、４−（３−ブテン−１−イルオキシ）−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６０）から、３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（Ｂ１６３）の記載と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１、ＲＴ＝分
記載２６２
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６２）
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６２）を、３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸メチル（Ｄ８ａ）から、記載１７（Ｄ１７）の記載と類似の方法で、出発物質としてＤ８をＤ８ｂの代わりに用いて調製した。
記載２６３
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６３）
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６３）を、３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸メチル（Ｄ８ａ）から、記載１８（Ｄ１８）の記載と類似の方法で、出発物質としてＤ８ａをＤ８ｂの代わりに用いて調製した。
記載２６４
３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル；
３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル；
３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６４）
３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル；
３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチルおよび
３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６４）を、３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６２）から、記載７３（Ｄ７３）の記載と類似の方法で調製した。
記載２６５
３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル；３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル；３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６５）
３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル，３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチルおよび３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６５）を、３−ブロモ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６３）から記載７３（Ｄ７３）の記載と類似の方法で調製した。
記載２６６
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２６６）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２６６）を、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１１）から、記載１５（Ｄ１５）の記載と類似の方法で、記載２２ｂ（Ｄ２２ｂ）を記載Ｄ２２ａ（Ｄ２２ａ）の代わりに用いて調製した。
記載２６７
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６７）
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６７）を、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２６６）から、記載１６（Ｄ１６）の記載と類似の方法で調製した。
記載２６８
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２６８）
２ＮのＨＣｌ水溶液（７５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６７）（７．５ｇ、２６．４ｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（４．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、２．２等量）を２０分間にわたって滴下した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を９５℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、得られた水相をＡｃＯＥｔで抽出した。不溶性物質を濾過し、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ）（０．６３ｇ、８％）を得た。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得、これをＡｃＯＥｔに再び溶解した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出し、ついで、ｐＨ１に調節し、再びＡｃＯＥｔで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２６８）（２．２ｇ、３０％）を得た。
記載２６９
５−（１−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル；５−（２−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル；５−（３−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｄ２６９）
５−（１−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル；５−（２−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル；５−（３−シクロペンテン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｄ２６９）を、記載１５８（Ｄ１５８）から、記載７３（Ｄ７３）の方法と類似の方法で調製した。
記載２７０
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（Ｄ２７０）
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（Ｄ２７０）を、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチルから、記載９８（Ｄ９８）の方法と類似の方法で調製した。
記載２７１
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ２７１）
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ２７１）を、２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（Ｄ２７０）から、記載９９（Ｄ９９）の方法と類似の方法で調製した。
記載２７２
フェニルメチル｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（Ｄ２７２）
フェニルメチル｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（Ｄ２７２）を、２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ２７１）から、記載１００（Ｄ１００）の方法と類似の方法で調製した。
記載２７３
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（Ｄ２７３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバメート（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮＥｔ３（１１．３ｍｌ、８１ｍｍｏｌ、３等量）およびメタンスルホニルクロライド（２８．３ｍｍｏｌ、２．２ｍｌ、１．０５等量）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。２層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（Ｄ２７３）（７．８ｇ、１０８％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２７４
１，１−ジメチルエチル［１，１−ジエチル−２−（フェニルオキシ）エチル］カルバメート（Ｄ２７４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のフェノール（２．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、３等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、１０分後に、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホン酸（Ｄ２７３）（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１ｔｏ６／１）により精製して、１，１−ジメチルエチル［１，１−ジエチル−２−（フェニルオキシ）エチル］カルバメート（Ｄ２７４）（１８０ｍｇ、９％）を黄色油として得た。
記載２７５
１，１−ジメチルエチル｛１，１−ジエチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝カルバメート（Ｄ２７５）
１，１−ジメチルエチル｛１，１−ジエチル−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝カルバメート（Ｄ２７５）を、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（Ｄ２７３）から、１，１−ジメチルエチル［１，１−ジエチル−２−（フェニルオキシ）エチル］カルバメート（Ｄ２７４）と類似の方法で、フェニルメタノールをフェノールの代わりに用いて調製した。
記載２７６
１，１−ジメチルエチル｛１，１−ジエチル−２−［（２−メチルプロピル）チオ］エチル｝カルバメート（Ｄ２７６）
１，１−ジメチルエチル｛１，１−ジエチル−２−［（２−メチルプロピル）チオ］エチル｝カルバメート（Ｄ２７６）を、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（Ｄ２７３）から、１，１−ジメチルエチル［１，１−ジエチル−２−（フェニルオキシ）エチル］カルバメート（Ｄ２７４）と類似の方法で、２−メチル−１−プロパンチオールをフェノールの代わりに用いて調製した。
記載２７７
１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（Ｄ２７７）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０５ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ、１．７等量）を加え、得られた混合物を１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた塩基性混合物を１時間激しく撹拌した。２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（Ｄ２７７）（１．０３ｇ、９３％）をベージュの固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２７８〜２８１（Ｄ２７８〜２８１）
以下の酸をシクロブタンカルボン酸を：K. Tani, A. Naganawa, A. Ishida, K. Sagawa, H. Harada, M. Ogawa, T. Maruyama, S. Ohuchida, H. Nakai, K. Kondo, M. Toda Bio. Med. Chem. 2002, 10, 1093-1106に記載のようにアルキル化することにより調製した：
Figure 2006514634
記載２８２〜２８５（Ｄ２８２〜２８５）
以下の化合物を、その前駆体から、記載１００（Ｄ１００）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載２８６〜２９３（Ｄ２８６〜２９３）
以下のアミドを、M. Mousseron Bull. Soc. Chim. Fr. 1957, 596に記載のリッター（Ritter）反応により調製した：
Figure 2006514634
記載２９４
４，４−ジメチルシクロヘキサノン（Ｄ２９４）
４，４−ジメチルシクロヘキサノン（Ｄ２９４）を、４，４−ジエチル−２−シクロヘキセン−１−オンから、エステル１１６（Ｂ１１６）の方法と類似の方法で調製した。
記載２９５
３，３−ジメチルシクロペンタノン（Ｄ２９５）
３，３−ジメチルシクロペンタノン（Ｄ２９５）を、４，４−ジエチル−２−シクロペンテン−１−オンから、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（Ｄ２９４）の方法と類似の方法で調製した。
記載２９６
４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｄ２９６）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（Ｄ２９４）（９．２ｇ、７３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６．６ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．３等量）およびＮａ２ＣＯ３（１０．０６ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた曇った溶液を２時間還流し、ついで、室温に冷却した。ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去し、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｄ２９６）（１０ｇ、９７％）を無色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載２９７〜２９８（Ｄ２９７〜２９８）
以下のオキシムを、その前駆体から、記載（Ｄ２９６）の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
記載２９９〜３１１（Ｄ２９９〜３１１）
以下の化合物を、（２Ｓ）−２−（１−メチルエチル）−３，６−ビス（メチルオキシ）−２，５−ジヒドロピラジンから、P. dalla Croce, C. la Rosa, E. Pizzatti Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2635-2642に記載の一般方法に従って調製した：
Figure 2006514634
記載３１２〜３１３（Ｄ３１２〜３１３）
記載３１２〜３１３を、実施例１の方法と類似の方法で、下記表に示す適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
記載３１４
１−［３−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキサノール（Ｄ３１４）
３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ、６１ｍｌ、６１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でゆっくりとＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中のシクロヘキサノン（６ｇ、６１ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を４時間室温にて撹拌し、Ｈ２Ｏ中に０℃で注いだ。２層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキサノール（Ｄ３１４）（１２．４ｇ、１００％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載３１５
１−（１−アジドシクロヘキシル）−３−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ３１５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の１−［３−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキサノール（２．９３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素を０℃で、アジ化ナトリウム（１．８５ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ、２等量）に加え、ついで、ＴＦＡ（４．４ｍｌ、５６．８９ｍｍｏｌ、４等量）をゆっくりと加えた。ついで、４０ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、ついで、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、有機相をＨ２Ｏおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（１−アジドシクロヘキシル）−３−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ３１５）（２．７８ｇ、８５％）を透明な油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載３１６
（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシム（Ｄ３１６）
（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシムを、プロパナールから、記載２９６（Ｄ２９６）に記載の方法と類似の方法で調製した。
記載３１７
１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３１７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−プロピン−１−アミン（２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（５．３ｍｌ、３８．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（８．３２ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）を得られた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ。２層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３１７）（４．０５ｇ、７２％）を無色の結晶として得た。
記載Ｇ３３
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−イソブチルカルバモイル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｄ９４）（１．５７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１等量）を、イソブチルアミン（１０ｍｌ）中で２時間還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−イソブチルカルバモイル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ３３）（１．５２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
以下の化合物を、記載９６と類似の方法で、適当な（市販の）酸およびアミンを用いて調製した：
Figure 2006514634
記載Ｇ３８
（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−３−メタンスルホニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ３８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ９６）（１．１９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１等量）に、０℃で、ｍ−クロロペル安息香酸（５０〜５５％、４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３等量）を滴下した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−３−メタンスルホニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ３８）（１．０６ｇ、８１％）を無色の固体として得た。
記載Ｇ１５７
１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｇ１５７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシム（Ｄ３１６）（４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、Ｎ−クロロスクシニミド（７．４４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．０２等量）を加え、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、ついで、ＮＥｔ３（２０ｍｌ、過剰）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．５２ｍｍｏｌ、５５．８ｍｍｏｌ、１．０２等量）および１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３１７）（１．３４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、０．１６等量）を加え、溶液を４８時間撹拌し、ついで、１ＭのＨＣｌ水溶液に加えた。２層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１ｔｏ３／１）により精製して、１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｇ１５７）（１．２８ｇ、６３％）を得た。
記載Ｆ５
１，１，５−トリメチル−ヘキシルアミン（Ｆ５）
記載Ｆ５をS. S. Berg and D. T. Cowling, J. Chem. Soc. (C) 1971, 1653-1658に従って調製した。
記載Ｆ３３
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸イソブチル−アミド塩酸塩塩（Ｆ３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｇ３３）（２３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１等量）をジオキサン（４ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌ溶液中に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ヘキサン酸イソブチル−アミド塩酸塩塩（Ｆ３３）（１７６ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
以下の化合物（その塩酸塩として）を、下記表に示した適当な前駆体から、記載Ｆ３３の方法と類似の方法に従って調製することができる：
Figure 2006514634
記載Ｆ１５
１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ１５）
フラスコに、［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１００）（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（２．１ｇ、３３ｍｍｏｌ、１０等量）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）を充填した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを用いて濾過した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、ついで、ｐＨ１３に塩基性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。これらの合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ１５）（２９０ｍｇ、５３％）を黄色ガムとして得た。
記載Ｆ４０
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロパンアミン（Ｆ４０）
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロパンアミン（Ｆ４０）を、フェニルメチル｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（Ｄ２７２）から、記載Ｆ１５（Ｆ１５）に記載の方法と類似の方法で調製した。
記載Ｆ４１
｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アミン（Ｆ４１）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−（１−アジドシクロヘキシル）−３−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ３１５）（２．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、３等量）を加え、得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。ついで、混合物を注意深く、１ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ、１等量）、ついで、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で酸性化した。２層を分離し、水相のｐＨを、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて９に調節した。水相をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アミン（Ｆ４１）（１．５５ｇ、６３％）を透明な油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．０、ＲＴ＝１．９０分
記載Ｆ４８、Ｆ６１、Ｆ８１およびＦ１１０〜１１４
以下のアミンを、対応するアミドから、記載Ｆ５（Ｆ５）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載Ｆ５２
７−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｆ５２）
７−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｆ５２）を、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから、米国特許第４、１３２、７３７号に記載の方法と類似の方法で調製した。
記載Ｆ５４〜５６およびＦ１５５
以下のアミンを、その前駆体から、アミン１（Ｃ１）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載Ｆ６３、Ｆ７３〜７５およびＦ７７〜８０
以下のアミンを、その対応するニトリルから、P. Bertus, J. Szymoniak Chem. Comm., 2001, 1792に記載の一般方法に従って調製した：
Figure 2006514634
記載Ｆ６９およびＦ１４８〜１５０
以下の化合物を、その前駆体から、記載Ｆ１５（Ｆ１５）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載Ｆ７０
２−メチル−１−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−プロパンアミン（Ｆ７０）
２−メチル−１−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−プロパンアミン（Ｆ７０）を、２−メチル−１−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］−２−プロパンアミン（Ｆ７１）から、エステル１６６（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。
記載Ｆ７１
２−メチル−１−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］−２−プロパンアミン（Ｆ７１）
ＤＭＦ中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（４．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、１等量）を０℃で加え、１時間後、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（５．５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた溶液を室温にて１５分間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留（４５℃、Ｐ＝１５０ｍｂａｒ）して、２−メチル−１−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］−２−プロパンアミン（Ｆ７１）を淡桃色固体として得た。
記載Ｆ８３
４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｆ８３）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の４、４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｄ２９６）（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ、１等量）を、ラネーＮｉ（１ｇ、１０％ｗ／ｗ）と、Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で４日間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、１．４等量）を加えた。形成した沈殿を濾過し、水に溶かした。水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＫＯＨペレットで強塩基にし、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｆ８３）（８ｇ、８９％）を透明な油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
記載Ｆ８６およびＦ９２
以下のアミンを、その前駆体から、４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｆ８３）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
記載Ｆ１５７
［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミン（Ｆ１５７）
［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミン（Ｆ１５７）を、１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｇ１５７）から、記載Ｆ３３（Ｆ３３）に記載の方法と類似の方法で調製した
エステルの調製
エステル１
３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１）
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の粗３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６４）（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２４．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、１．１等量）を２分にわたって滴下し、得られた混合物を室温にて４０分間撹拌し、１滴のＭｅＯＨを加え、残ったＮａＨを処理した。ついで、得られた混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、連続して、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ１）（１２２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０、ＲＴ＝２．８６分
エステル２
３−エチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（Ｂ２）
エステル２を、１７７ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６５）から、エステル１に記載の方法と類似の方法で調製して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製した後、１２９ｍｇ（８２％）の３−エチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（Ｂ２）を透明な無色のガムとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１、ＲＴ＝３．２３分
エステル３
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ３）
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｄ６６）（１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、ついで、室温に一晩冷却した。さらにＮＥｔ３（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）を加え、さらにＮＥｔ３（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ、１等量）を加えながら混合物を８０℃で３時間撹拌した。さらに８０℃で２時間後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ３）（１５０ｍｇ、９２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０ＲＴ＝２．８９分
エステル４
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｂ４）
エステル４を、１９０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｄ６７）から、エステル３と類似の方法で調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製して、１５４ｍｇ（９０％）の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｂ４）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０、ＲＴ＝３．２４分
エステル１１
３−エトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した３−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３７）（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１等量）に、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２等量）およびヨウ化エチル（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で希釈ｓい、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。ついで、有機相を水（５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−エトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１）（０．８５ｇ、９５％）を褐色油として得、これを固体化して黄褐色固体を得た。
エステル１１（別法）
３−エトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１）：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５１）（７ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１等量）を１５分にわたって室温にて滴下して処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（３００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化して、３−エトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１）（３．５ｇ、６６％）を白色固体として得た。
以下のエステルを、エステル１１と類似の方法で、Ｄ３７から、適当な市販の試薬を用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル１４
以下のエステルを、記載３８と類似の方法で、記載３７から、下記表に示す適当なアルコールを用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル１５
３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１５）
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ３８）を、最初に１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、０．２５ｇ、０．２５等量ｗ／ｗ）で大気圧下で２５時間水素化し、ついで、さらに０．２５ｇの１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、０．２５ｇ、０．２５等量ｗ／ｗ）を加え、混合物を５０ｐｓｉ下でさらに４８時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／１）により精製して３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１５）（２６０ｍｇ、２工程にわたって６９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０
エステル１７
３−（３−メトキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１５）（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１等量）を、プロトンスポンジ（２７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３等量）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１９２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３等量）で処理した。３時間後、さらにプロトンスポンジ（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１等量）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１等量）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。ついで、混合物をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン：１／４〜１／３）により精製して、３−（３−メトキシ−プロポキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１７）（７６ｍｇ、５８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１
エステル１８
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１８）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１等量）に、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２等量）およびヨウ化エチル（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２等量）を加え、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／１）により精製して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１８）（２２０ｍｇ、２５％）を淡黄色油として得た。
エステル１８（別法）
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１８）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ５３）（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、２等量）で処理した。得られた混合物を４時間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１８）（４．７ｇ、７８％）を淡黄褐色固体として得た。
エステル１９
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１９）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｄ４１）（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１等量）に、Ｋ２ＣＯ３（０．３０６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２等量）および２−ヨウドプロパン（３７４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２等量）を得、混合物を５０℃に４時間加熱し、ついで、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（Ｂ１９）（２９０ｍｇ、８８％）を淡黄色油として得た。
以下のエステルを、記載４１から、エステル１９に記載の方法と類似の方法で、適当な市販の試薬を用いて調製した：
Figure 2006514634
以下のエステルを、記載３０に記載の方法と類似の方法で、出発物質として下記の表に示された適当な臭化アリールおよびアミンから調製した：
Figure 2006514634
エステル２４
３，５−ビス−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｂ２４）
ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸メチルエステル（Ｄ８ａ）（５８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、ピロリジン−２−オン（１２０μｌ、１．１４ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０８等量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２６等量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，５−ビス−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（Ｂ２４）（４１１ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２
下記エステルを、エステル２３と類似の方法で、下記表に示した適当な出発物質ｓから調製した：
Figure 2006514634
エステル２７
３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ２７）
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ２）（５６ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中６０％、８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０７等量）を１０分にわたって滴下した。得られた混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、ＭｅＯＨを発泡が終わるまで加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ２７）（３８．５ｇ、７８％）を淡黄褐色固体として得た。
エステル３０
３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｂ３０）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ９ａ）（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２等量）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０６等量）およびＤＭＥ（８ｍｌ）を充填した。ついで、アニリン（１３６μｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．５等量）をシリンジで加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜１／１）により精製して、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｂ３０）（１００ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０、ＲＴ＝３．１４分
エステル３１
３−エチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ３１）
フラスコに、（ベンジル−エチル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３０）（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、６００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４．８ｇ、７６ｍｍｏｌ、１０等量）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で充填した。得られた混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドにより濾過した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−エチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ３１）（２．２ｇ、９５％）を黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２、ＲＴ＝３．１１分
以下のエステルを、エステル３１（Ｂ３１）に記載の方法と類似の方法で、下記の表に示した適当なベンジルアニリン前駆体から調製した：
Figure 2006514634
エステル３３
ジエチルアミノ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ３３）
（ＣＨ２Ｃｌ）２（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、アセトアルデヒド（０．０７２ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ、３等量）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ジエチルアミノ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ３３）（１１０ｍｇ、９８％）を淡黄色油として得た。
以下のエステルを、エステル３３（Ｂ３３）に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当なアルデヒドおよび適当なアニリンを用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル３５
３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｂ３５）
（ＣＨ２Ｃｌ）２（１０ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．４等量）、プロピオンアルデヒド（０．１５６ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ、１等量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１２５ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０２等量）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／２）により、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｂ３５）（２５０ｍｇ、４２％）を無色の油として得た。
以下のエステルを、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、以下の表に示した適当なアルデヒドおよび適当なアニリンを用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル４３
３−（１−エチル−プロピルアミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ４３）
（ＣＨ２Ｃｌ）２（５ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．５３６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、６等量）、３−ペンタノン（０．５４６ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ、６等量）およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＨ：３／２）により精製して、３−（１−エチル−プロピルアミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ４３）（１０６ｍｇ、４０％）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０ＲＴ＝３．１９
以下のエステルを、エステル４３（Ｂ４３）の方法と類似の方法で、適当なケトンおよび適当なアニリンを用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル４７
（アセチル−メチル−アミノ）−（エチル−プロピオニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ４７）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の３−メチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ３２）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２７８μｌ、２ｍｍｏｌ、２．９等量）および無水酢酸（１９５μｌ、２ｍｍｏｌ、２．９等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（アセチル−メチル−アミノ）−（エチル−プロピオニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ４７）（２０３ｍｇ、８９％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１、ＲＴ＝２．７６分
以下のエステルを、エステル４７に記載の方法で、出発物質としてアミンを用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル５０
３−アセチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（０．１４２ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ、２等量）および無水酢酸（０．０７８ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ、２．４等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。ついで、反応物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アセチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ５０）（６７ｍｇ、７１％）を淡黄色泡沫体として得た。
エステル５１
（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ５１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の３−メチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ３２）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２７８μｌ、２ｍｍｏｌ、２．９等量）およびメタンスルホニルクロライド（１６２μｌ、２ｍｍｏｌ、２．９等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ５１）（２０３ｍｇ、８９％）を淡黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．０、ＲＴ＝２．９５分
エステル５２
（メタンスルホニル−プロピル−アミノ）−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ５２）
エステル５２を、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｂ３５）から、エステル５１（Ｂ５１）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル５３
３−メタンスルホニルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ５３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｄ４ａ）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（０．１８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．５等量）およびメタンスルホニルクロライド（０．０７１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏトリチュレートし、ついで、濾過して、３−メタンスルホニルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ５３）を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、３８％）。
エステル７４
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｂ７４）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｄ８０）（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、５６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１等量）を５分間にわたって室温で滴下して処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）で希釈し、有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｂ７４）（３．９ｇ、９７％）を白色固体として得た。
エステル７６
３−ヒドロキシメチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ７６）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ａ７５）（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．６４ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３等量）で処理した。得られた混合物を、還流温度で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ヒドロキシメチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ７６）（７０ｍｇ、３７％）を淡黄色油として得た。
エステル７７
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ７７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ａ７５）（２００ｍｇ、７６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、数滴のＤＭＦ、ついで、（ＣＯＣｌ）２（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、プロピルアミン（１４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．３等量）を加え、得られた溶液を３０分撹拌した。ついで、溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ７７）（１２７ｍｇ、５５％）をクリーム色のワックス状固体として得た。
以下の化合物を、エステル７７に記載の方法と類似の方法で、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ａ７５）および適当なアミンから調製した：
Figure 2006514634
エステル８０
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ８０）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ８９）（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１等量）を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下して処理し、得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ８０）（１．３８ｇ、９１％）を無色の油として得た。
エステル８１
５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ８１）
エステル８１を、エステル８０と類似の方法で、５−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９０）から調製した。
エステル８２
３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８２）
ＮａＨ（鉱油中６０％、６８０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ、０．９等量）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｄ３）（６ｇ、１９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨを滴下した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／２）により精製して、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８２）（２．８ｇ、５３％）を淡橙色油として得た。
エステル８３
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Ｂ８３）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８４）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、０℃で三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に加温した。溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−フルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Ｂ８３）（２５０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
エステル８４
３−ジメチルアミノメチル−５−（ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８４）
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３ｍｌ、過剰）で処理した。得られた混合物を１５分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、トルエン（５ｍｌ）で再び蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ジメチルアミノメチル−５−（ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８４）（１７０ｍｇ、９９％）を黄色のワックス状固体として得た。
エステル８５
３−アジドメチル−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８５）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮａＮ３（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−アジドメチル−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ８５）白色固体として（１２９ｍｇ、７６％）を得た。
エステル８９
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−（Ｚ）−プロペニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ８９）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（エチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．４等量）の懸濁液を、ＫＯｔＢｕ（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．４等量）で処理し、得られた混合物を１５分間室温にて撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８６）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を加え、得られた混合物を１時間室温にて撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン：１／１）により精製して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−（Ｅ／Ｚ）−プロペニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ８９）（１３５ｍｇ、６５％）を無色の油として得た。
以下の化合物を、エステル８９に記載の方法と類似の方法で、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８６）および適当な市販の出発物質を用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル９２
５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ９２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｄ８３）（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．２等量）中の２Ｍの（ＣＯＣｌ）２で、ついで、数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで、３２％のアンモニア水溶液（５ｍｌ、過剰）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた白色沈殿を濾過して、５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタルアミド酸メチルエステルＢ９２（６５０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
エステル９３
３−シアノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ９３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ９２）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、ＮＥｔ３（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．４等量）およびトリフルオロ無水酢酸（３７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理した。得られた混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、さらにＮＥｔ３（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．４等量）およびトリフルオロ無水酢酸（３７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、さらに４５分間撹拌した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−シアノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ９３）（３５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
エステル９４
５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ９４）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の５−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９１）（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮＥｔ３（７９９ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、２等量）で処理し、混合物を３時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ９４）（１．２ｇ、７８％）を白色固体として得た。
エステル９５
５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２］チアジナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｂ９５）
エステル９５を、エステル９４に記載の方法と類似の方法で、５−（４−クロロ−ブタン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸メチルエステル（Ｄ９２）から調製した。
エステル１００
フルオロ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Ｂ１００）
３−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（Ｄ２９ａ）（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ピロリジン−２−オン（２４８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．０６等量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０２等量）を、アルゴン雰囲気下ジオキサン（７ｍｌ）中で１８時間還流した。冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／４〜１／２）により精製して、フルオロ−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Ｂ１００）（１９５ｍｇ、３２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．２
下記の化合物（エステル１０１〜１０２）を、記載６８に記載のほうほうと類似の方法で、下記表に示した適当な臭化アリール出発物質から、F. Kerins and D. F. O' Shea in J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971に記載の適当な２，４，６トリアルケニルシクロトリブロキサン−ピリジン複合体を用いて調製した：
Figure 2006514634
以下の化合物を３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
エステル１０９
３−エチニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１０９）
エステル１０９を、エステル１１１に記載の方法と類似の方法で３００ｍｇ（ｍｍｏｌ）の３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７６）から調製し、２２０ｍｇ（８８％）の３−エチニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１０９）を灰白色固体として得た。
エステル１１１
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１１）
トルエン（２０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７５）（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．３等量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１１）（１４２ｍｇ、１１８％）を淡黄色油として得た。
エステル１１６
３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−（Ｅ／Ｚ）−プロペニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６８）（４８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、４８５ｍｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（９４５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１０等量）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）（３００ｍｇ、７０％）を無色の油として得た。
エステル１１７
３−（１，１−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１，２−チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−５−プロピル安息香酸メチル（Ｂ１１７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−［（３−ブテン−１−イルスルホニル）（２−プロパン−１−イル）アミノ］−５−プロピル安息香酸メチル（Ｄ１３５）（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５等量）を得、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９：１）により精製して、３−（１，１−ジオキシド−６，７−ジヒドロ−１，２−チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−５−プロピル安息香酸メチル（Ｂ１１７）（７００ｍｇ、７６％）を淡色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．４、ＲＴ＝３．１０分
エステル１１８
５−（エチルアミノ）−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１１８）
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の５−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１５５）（７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１．４ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／イソヘキサンでトリチュレートして、５−（エチルアミノ）−２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１１８）（４．８ｇ、９８％）を淡緑色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２、ＲＴ＝２．３５分
以下のエステルを、適当な前駆体から、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した：
Figure 2006514634
以下の化合物を、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で、その適当な前駆体を用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル１２１
１，１−ジメチルエチル３−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）−５−プロピル安息香酸メチル（Ｂ１２１）
３−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）−５−プロピル安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｂ１２１）を、３−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９２）から、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３、ＲＴ＝３．８８分
エステル１２３
３−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１２３）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１１）（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．４等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１等量）およびトルエン（１０ｍｌ）を加えた。ついで、４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド（J. Morris, D. G. Wishka J. Org. Chem. 1991, 56, 3549-3556、１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）で精製して、３−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１２３）（１１０ｍｇ、６０％）を黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝４０８．３、ＲＴ＝３．２４分
エステル１２４
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ１２４）
３−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ１２４）を、３−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１２３）から、記載１６（Ｄ１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３、ＲＴ＝２．９１分
エステル１２５
３−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）安息香酸メチル（Ｂ１２５）
３−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）安息香酸メチル（Ｂ１２５）を、３−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ１２４）から、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．４、ＲＴ＝３．２３分
エステル１２６
３−シクロペンチル−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ１２６）
３−シクロペンチル−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ１２６）を、３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル、３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチルおよび３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ２６５）から、エステル１０７（Ｂ１０７）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル１２７
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−［（１−メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｂ１２７）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−［（１−メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｂ１２７）を、３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ１９４）から、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、アセトンをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２、ＲＴ＝２．８２分
エステル１２８
３−［エチル（メチル）アミノ］−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｂ１２８）
３−［エチル（メチル）アミノ］−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｂ１２８）を、３−（メチルアミノ）−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｂ３２）から、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．４、ＲＴ＝３．１７分
以下の化合物を、下記表に示したその対応する前駆体から、エステル３５（Ｂ３５）に記載の方法と類似の方法で、アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル１３５
３−（ジエチルアミノ）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−メチル安息香酸メチル（Ｂ１３５）
３−（ジエチルアミノ）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−メチル安息香酸メチル（Ｂ１３５）を、３−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−メチル安息香酸メチル（Ｄ１８８）からの３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルアミノ）−４−メチル安息香酸メチル（Ｂ１３１）の合成の間の副生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１、ＲＴ＝２．９５分
エステル１３６
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｂ１３６）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の３−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｄ１７０）（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（５００μｌ、３．６ｍｍｏｌ、２．１等量）を加え、得られた溶液を還流温度で６時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸メチル（Ｂ１３６）（４５０ｍｇ、７７％）を淡黄色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．０、ＲＴ＝３．１４分
エステル１３８
３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１３８）
３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１３８）を、３−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ１９５）から、エステル２７（Ｂ２７）に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．０、ＲＴ＝２．４１分
エステル１４０
１−エチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４０）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５４）（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、ヨウ化エチル（２００μｌ、２．５ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／４〜１／１）により精製して、１−エチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４０）（４００ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０、ＲＴ＝２．７３分
下記の化合物を、対応する前駆体から、記載２（Ｄ２）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
エステル１４２
３−エチル−１−メチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４２）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４１）（６５８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた混合物を１５分間この温度で撹拌した。ヨウ化エチル（１８７μｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、３−エチル−１−メチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（６２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
エステル１４３
４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４３）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２４１）（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（１ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ、３等量）を加え、得られた溶液を１．５時間還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４３）（３８６ｍｇ、４８％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
エステル１４４
７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４４）
７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４４）を、７−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４３）から、４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４３）に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１，ＲＴ＝３．２３分
エステル１４５
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４５）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−アセチル−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３５）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＢＨ３（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３．５等量）を加え、得られた混合物を室温にて１５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮し、５分後、残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）間で分配し、塩基性混合物を３時間激しく撹拌した。２層を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／２）により精製して、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４５）（２００ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、ＲＴ＝２．９２分
エステル１４６
７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４６）
７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４６）を、７−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４４）から、エステル１４２（Ｂ１４２）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル１４７
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４７）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３１）（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化エチル（６４μｌ、０．８ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１４７）（１１０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．０、ＲＴ＝２．８２分
エステル１４８
７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４８）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の７−｛［（４−クロロブチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ２４２）（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２４９μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、３等量）を加え、得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。ＮＥｔ３（１ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１５時間同じ温度で撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：３／７）により精製して、７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４８）（１５０ｍｇ、７２％）を無色の油として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３４９．３、ＲＴ＝３．１０分
エステル１５０
４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５０）
４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５０）を、４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３９）から、４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５３）に記載の方法と類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．５、ＲＴ＝２．１０分
エステル１５１
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２５３）（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を５分間室温で撹拌した。ヨウ化エチル（６６μｌ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた溶液を３０分間６０℃で撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび５％クエン酸水溶液間で分配した。２層を分離し、水相をＮａＣｌで飽和させ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５１）（４００ｍｇ、１６０％）を淡黄色粘性油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１、ＲＴ＝２．４３分
エステル１５３
４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５３）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２３７）（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（９２０μｌ、６．６ｍｍｏｌ、２．２等量）を加え、得られた溶液を３時間還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／イソヘキサンでトリチュレートして、４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１５３）を淡褐色固体として得で、さらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．５、ＲＴ＝２．３５分
以下の化合物を、エステル１５４（Ｂ１５４）から、エステル１４０（Ｂ１４０）に記載の方法と類似の方法で、適当なアルキル化剤を用いて調製した：
Figure 2006514634
エステル１５９
３−メチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（Ｂ１５９）
３−メチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（Ｂ１５９）を、３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−（２−プロパン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（Ｄ２５９）から、エステル１６３（Ｂ１６３）に記載の方法と類似の方法で調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０、ＲＴ＝２．９７分
エステル１６２
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６２）
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６２）を、３−（１−メチルエチル）−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６１）から、３−エチル−１−メチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１４２）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル１６３
３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（Ｂ１６３）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イルオキシ］−３−ヨウド−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２５８）（１．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＮａＣＯＯＨ（６８８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３等量）、Ｎａ２ＣＯ３（８９３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、２．５等量）およびＮＢｕ４Ｃｌ（８４５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下１２０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（Ｂ１６３）（２５０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１、ＲＴ＝３．０２分
エステル１６４
４−（エチルオキシ）−３−［エチル（プロパノイル）アミノ］−５−（１−メチルエチル）安息香酸メチル（Ｂ１６４）
４−（エチルオキシ）−３−［エチル（プロパノイル）アミノ］−５−（１−メチルエチル）安息香酸メチル（Ｂ１６４）を、４−メチル−８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルおよび４−（エチルオキシ）−３−［エチル（プロパノイル）アミノ］−５−（１−メチルエテニル）安息香酸メチル（Ｄ２６１）から、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル１６５
３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６５）
トルエン（１０ｍｌ）中の３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ１９０）（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２−ピペリジノン（３４６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．２等量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、２等量）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１等量）およびジエチルエチレンジアミン（６２μｌ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２等量）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。および層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４下で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１／０）により精製して、３−エチル−７−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６５）（２５０ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．４、ＲＴ＝２．９８分
エステル１６６
３−エチル−７−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６６）
３−エチル−７−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｂ１６６）を、３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル（Ｄ１６６）から、１，１−ジメチル３−ブロモ−５−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９０）に記載の方法と類似の方法で、４−フェニル−２−ピロリジノン（Koelsch J. Am. Chem. Soc. 1943, (65), p 2093）を５−フェニル−２−ピペリジノンの代わりに用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２、ＲＴ＝３．６０分
エステル１６７
１−エチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｂ１６７）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸エチルメチル（Ｄ２４９）（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を５分間この温度で撹拌した。ヨウ化エチル（１３５μｌ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／イソヘキサン：１００／０）により精製して、１−エチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、６１％）を淡黄色油として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．３、ＲＴ＝２．４７分
エステル１６８
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルオキシ）安息香酸メチル（Ｂ１６８）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−（エチルオキシ）安息香酸メチル（Ｂ１６８）を、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２６８）から、記載４１（Ｄ４１）からのエステル１８（Ｂ１８）の方法と類似の方法で調製した。
エステル１６９
３−シクロペンチル−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１６９）
３−シクロペンチル−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｂ１６９）を、３−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル、３−（２−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチルおよび３−（１−シクロペンテン−１−イル）−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）安息香酸メチル（Ｄ２６４）から、エステル１０７（Ｂ１０７）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エステル１７０
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｂ１７０）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（Ｂ１７０）を、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｄ２６８）から、記載４１（Ｄ４１）からのエステル１８（Ｂ１８）の方法と類似の方法で、２−ヨウドプロパンをヨウドエタンの代わりに用いて調製した。
エステル１７２
８−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｂ１７２）
８−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｂ１７２）を、８−｛ビス［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル（Ｄ２３８）から、４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルに記載の方法と類似の方法で調製した。（Ｂ１５３）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２、ＲＴ＝３．３２分
エステル１７５
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−５−［（１−メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｂ１７５）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ−５−［（１−メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｂ１７５）を、記載１５２（Ｄ１５２）から、エステル４３（Ｂ４３）に記載の方法と類似の方法で、アセトンを３−ペンタノンの代わりに用いて調製した。
エステル１７６
５−シクロペンチル−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｂ１７６）
５−シクロペンチル−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル（Ｂ１７６）を、記載（Ｄ２６９）から、エステルＢ１１６（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。
エポキシドの調製
エポキシドＫ１
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝カルバメート（Ｋ１）
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝カルバメート（Ｋ１）を、３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニナート（Ｄ２９９）から、米国特許第２００３／０００４３６０Ａ１号に記載の方法と類似の方法に従って調製した。
以下のエポキシドを、エポキシドＫ１に記載の方法と類似の方法で、適当なアラニナートを用いて調製した：
Figure 2006514634
ＢＯＣ−保護アミンの調製
ＢＯＣ−保護アミン１（Ｈ１）
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ１）
（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０１）（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１等量）［Ｃｈｉｒｅｘ１８１９Ｗ９４ロット番号９９２４３８２］をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、シクロヘキシルアミン（１３ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流温度に加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた白色固体をＨ２Ｏで、ついで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ１）（９．０ｇ、６６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２
ＢＯＣ−保護アミンＨ２〜Ｈ２０、Ｈ２４〜Ｈ３３およびＨ３６を、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で、シクロヘキシルアミンの代わりに下記表に示したアミン（市販されていない場合を除き）を用いて調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
ＢＯＣ−保護アミンＨ４０〜Ｈ１１４を、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で、シクロヘキシルアミンの代わりに下記表に示したアミン（市販されていない場合を除き）を用いて調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
下記のＢＯＣ−保護アミンＨ１１５〜Ｈ１４７を、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した（唯一の市販されていないアミンを与える）適当なエポキシドおよび適当なアミンを用いて調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
ＢＯＣ−保護アミンＨ１４８〜Ｈ１５６を、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法を用いて、シクロヘキシルアミンの代わりに下記表に示す（アミンが市販されていない場合）アミンを用いて調製した：
Figure 2006514634
ＢＯＣ−保護アミンＨ１５７
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ１５７）
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ１５７）を、記載Ｆ１５７から、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
酸の調製
酸１
３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１）
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１）（１１５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ、ｍｍｏｌ、等量）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、形成した白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１）（１０９ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０、ＲＴ＝２．６１分
酸２
３−エチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２）
酸２を、１２５ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）の３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ２）から、酸１に記載の方法と類似の方法で調製し、１１ｍｇ（９８％）の３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１、ＲＴ＝２．８２分
酸３
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸（Ａ３）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｂ３）（１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．４ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ、１０等量）を加えた。得られた混合物を室温にて３．５時間、４０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、形成した白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸（Ａ３）（１３６ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０、ＲＴ＝２．６３分
酸４
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸（Ａ４）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｂ４）（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ、１０等量）を加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、形成した白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸（Ａ４）（１３３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０、ＲＴ＝２．８３分
酸５
３−メタンスルホニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ５）
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、２４ｍｌ）中の３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１）（５９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、オキソン（５７８ｍｇ、０．９４ｍｏｌ、４等量）を加えた。得られた混合物を室温にて５０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、３−メタンスルホニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ５）（５７ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０、ＲＴ＝２．０５分
酸６
３−エタンスルホニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ６）
酸６を、５９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−エチルスルファニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２）から調製して、酸５に記載の方法と類似の方法で調製し、５９ｍｇ（８９％）の３−エタンスルホニル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ６）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、Ｒｔ＝２．０８分
酸７
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（Ａ７）
酸７を７８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル−安息香酸（Ａ３）から、酸６に記載の方法と類似の方法で調製して、７８ｍｇ（９０％）の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（Ａ７）を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３１８．０、ＲＴ＝２．０７分
酸８
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エタンスルホニル−安息香酸（Ａ８）
酸８を、７２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチルスルファニル−安息香酸（Ａ４）７３ｍｇ（９１％）から、酸７に記載の方法と類似の方法で調製して、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エタンスルホニル−安息香酸Ａ８を白色固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３３２．０、ＲＴ＝２．１４分
酸Ａ９〜Ａ１５を、下記表に示した対応するエステルから、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
酸１６
３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１６）
酸１６を、エステル１５に記載の方法と類似の方法で、３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ｄ４０）から調製した。
酸Ａ１７〜Ａ２２およびＡ２４〜Ａ２７を、下記表に示した対応するエステルから、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
酸２７（別法）
３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２７）
フラスコに、窒素雰囲気下で、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｄ５）（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ、１等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．００５等量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０１５等量）およびジオキサン（１２０ｍｌ）を充填した。ついで、２−ピロリジン−２−オン（５．７ｍｌ、７５ｍｍｏｌ、１．５等量）をシリンジで加え、得られた混合物を６０時間還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。ついで、水相をｐＨ１で酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ２７）（９．３ｇ、７５％）を淡褐色固体として得た。
酸Ａ２８〜Ａ７４を、下記表に示した対応するエステルから、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
酸Ａ７５〜Ａ８５を、下記表に示した対応するエステル から、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
酸８６
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メトキシメチル−安息香酸（Ａ８６）
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を４時間室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メトキシメチル−安息香酸（Ａ８６）（１４０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
酸８７
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシメチル−安息香酸（Ａ８７）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸メチルエステル（Ｄ８５）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液を、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を４時間室温にて撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エトキシメチル−安息香酸（Ａ８７）（１００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
酸Ａ８８〜９５およびＡ１００〜Ａ１０２を、下記に示した対応するエステルからＡ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
以下の化合物を、対応するアルカンから、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した：
Figure 2006514634
酸Ａ１０４、Ａ１０６〜Ａ１０９およびＡ１１１〜Ａ１１２を、下記表に示した対応するエステルから、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
酸１１３
３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸（Ａ１１３）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１３）（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．６０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を１４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、形成した沈殿物を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸（Ａ１１３）（７７ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０、ＲＴ＝２．７２分
酸１１４
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸（Ａ１１４）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、４ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１４）（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、室温にて２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残った溶媒をトルエンと共沸させて除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸（Ａ１１４）（８６ｍｇ、９６％）を淡褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１、ＲＴ＝２．７５分
酸１１５
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１１５）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ１１５）（２９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を１４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残った固体をＭｅＯＨで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮して、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１１５）（３９０ｍｇ、１３８％）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０、ＲＴ＝１．６４分
酸１１６
３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸（Ａ１１６）：
酸１１６を、エステル１１６から、酸１１４に記載の方法と類似の方法で調製した。
Ａ１１７〜Ａ１３６、Ａ１３８〜Ａ１５４およびＡ１５６〜Ａ１７６を、それぞれエステルＢ１１７〜Ｂ１３６、Ｂ１３８〜Ｂ１５４およびＢ１５６〜Ｂ１７６から、Ａ１１３またはＡ１１４のいずれかの（下記表に示す）方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
酸１３７
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルオキシ）−５−プロピル安息香酸（Ａ１３７）
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルオキシ）−５−プロピル安息香酸（Ａ１３７）を、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−１−プロパン−１−イル］安息香酸（Ａ１３６）から、３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−５−プロピル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ１１６）に記載の方法と類似の方法で調製した。
酸１５５
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ａ１５５）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ２０１）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２等量）、４−クロロ−１−ブタンスルホニルクロライド（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．５等量）を加え、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。ＮＥｔ３（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｎの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、過剰）で処理した。得られた溶液を室温にて１５時間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。２層を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ａ１５５）（３２０ｍｇ、２０％）を淡桃色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０、ＲＴ＝１．９０分
アミンの調製
アミン１（Ｃ１）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−ブタン−２−オールジ−塩化水素（Ｃ１）
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ−保護アミン１（Ｈ１））（９ｇ、２５ｍｍｏｌ、１等量）をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、ついで、ジオキサン（６０ｍｌ、過剰）中の４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を３時間室温に加温し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＡｃＯＥｔ、ついで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｃ１）を白色固体として得た（７．４ｇ、８８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．３１．
アミンＣ２〜Ｃ２０、Ｃ２４〜Ｃ３３およびＣ３６を、対応するＢＯＣ−保護アミン（それぞれ、Ｈ２〜Ｈ２０、Ｈ２４〜Ｈ３３およびＨ３６）から、Ｃ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
アミンＣ８〜Ｃ１９、Ｃ２５〜Ｃ２６およびＣ２９〜Ｃ３２に関しては、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを、３等量のｐ−トルエンスルホン酸に置き換えて、トシル酸塩を得た。
Figure 2006514634
Figure 2006514634
アミンＣ４０〜Ｃ１１４を、対応するＢＯＣ−保護アミン（それぞれ、Ｈ４０〜Ｈ１１４）から、Ｃ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
アミンＣ１１５〜Ｃ１４７を、それぞれ、その対応するＢＯＣ−保護アミンＨ１１５〜Ｈ１４７から、Ｃ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
Figure 2006514634
アミンＣ１４８〜Ｃ１５６を、対応するＢＯＣ−保護アミン（それぞれ、Ｈ１４８〜Ｈ１５６）から、Ｃ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2006514634
アミン１５７
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−４−フェニル−２−ブタノール二塩酸塩（Ｃ１５７）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−４−フェニル−２−ブタノール二塩酸塩（Ｃ１５７）を、ＢＯＣ−保護アミンＨ１５７から、アミンＣ１に記載の方法と類似の方法で調製した。
実施例
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミド（Ｅ１）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸（Ａ８０）（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）、４−エチルモルホリン（１５３μ、１．２ｍｍｏｌ、６等量）および（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（Ｃ６）（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミド（Ｅ１）（７８ｍｇ、６０％）を白色泡沫体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．３
ＲＴ＝２．７０．
実施例２〜６２
実施例２〜６２を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例６３
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ６３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ６２）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持Ｐｄ（５０％ｗｅｔ、１０ｍｇ、１２．５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１３等量）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド（Ｅ６３）（１５ｍｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１
ＲＴ＝２．２７分
実施例６４〜６５
実施例６４〜６５を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製することができる：
Figure 2006514634
実施例６６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−エチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ６６）
実施例６６（Ｅ６６）を実施例１８２に記載の方法と類似の方法で、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛１−［３−エチルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０６）から調製した。
実施例６７〜８７
実施例６７〜８７を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンを用いて調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例８８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ８８）
実施例８８を、実施例１８２に記載の方法と類似の方法で、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛１−［３−イソプロピルアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０７）から調製した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２，ＲＴ＝２．２０分
実施例８９〜１０２
実施例８９〜１０２を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例１０３〜１７０
実施例１０３〜１７０を、Ｅ１８３に記載の方法と類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−エチルアミノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ６６）を用いる還元アミノ化により調製した。
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例１７１〜１８１
実施例１７１〜１８１を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例１８２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシベンズアミド（Ｅ１８２）
［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ１０５）（８２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ、６％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯ２Ｈ（８００ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９等量）、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−ベンズアミド（４２０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０、ＲＴ＝２．６３分
実施例１８３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルブチルアミノ）−プロピル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシベンズアミド（Ｅ１８３）
（ＣＨ２Ｃｌ）２（５ｍｌ）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−ベンズアミド（Ｅ１８２）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．４等量）、４−ヘプタン（１０μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（４μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．１等量を加えた。得られた混合物を室温にて９２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル：３／２）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−プロピル−ブチルアミノ）−プロピル］−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−ペンチルオキシ−ベンズアミド（４．２ｍｇ、１１％）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２、ＲＴ＝２．９８分
実施例１８４〜１９２
以下の化合物を、実施例１８３の記載と類似の方法で、３−ペントキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（Ａ１３）および適当なアルデヒドまたはケトンから調製した：
Figure 2006514634
実施例１９３〜２０４
実施例１９３〜２０４を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２０５
３−アミノメチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｅ２０５）
３−アジドメチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−ベンズアミド（Ｅ２０４）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、２０ｍｇ、１５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、９等量）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３−アミノメチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−ベンズアミド（２０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２
ＲＴ＝１．９８分
実施例２０６〜２０７
実施例２０６〜２０７は、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２０８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−エチル−ベンズアミド（Ｅ２０８）
実施例２０８を実施例２１４から、例えば、２１３に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．２、ＲＴ＝２．５６分
実施例２０９〜２１２
実施例２０９〜２１２は、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当なアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２１３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−プロピルルベンズアミド（Ｅ２１３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−プロペニル−ベンズアミド（Ｅ２１１）（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１５ｍｇ、１５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、９等量）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドで濾過した。ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−プロピル−ベンズアミド（４５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２、ＲＴ＝２．６３分
実施例２１４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロピル］−３−ブチル−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｅ２１４）
実施例２１４を、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−（Ｚ／Ｅ）−ブト−１−エニル−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｅ２１２）から、実施例２１３に記載のように調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２，ＲＴ＝２．７５分
実施例２１５〜２１６
実施例２１５〜２１６を、実施例１に記載の方法に従って、下記表に記載の適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２１７
Ｎ−［１−ベンジル−３−（１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−イソブチルベンズアミド（Ｅ２１７）
実施例２１７を、実施例２１５から、実施例２１３に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．３、ＲＴ＝２．７２分
実施例２１８〜２２０および２２２
実施例２１８〜２２０および２２２を、実施例２１３に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当なアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２２１および２２３〜２２６
実施例２２１および２２３〜２２６を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例２２７
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｅ２２７）
実施例２２７を、実施例２２６から、例えば、６３に記載の方法と類似の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．１、ＲＴ＝２．３１分
実施例２２８〜２５１
実施例２２８〜２５１を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示された適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例２５２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドギ酸塩（Ｅ２５２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸（Ａ１１４）（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール（Ｃ１６）（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）および４−エチルモルホリン（１５２μｌ、１．２ｍｍｏｌ、６等量）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを白色固体として得た（４６ｍｇ、３６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．２、ＲＴ＝２．６５分
実施例２５３〜２８９
実施例２５３〜２８９を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例２９０〜４２７（Ｅ２９０〜Ｅ４２７）
下記化合物を、実施例１８３に記載の方法と類似の方法で、適当なアミンおよび適当なアルデヒドまたはケトンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
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Figure 2006514634
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実施例４２８〜５７０（Ｅ４２８〜Ｅ５７０）
実施例Ｅ４２８〜Ｅ５７０を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示された適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
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Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例５７１〜５７２（Ｅ５７１〜Ｅ５７２）
以下の化合物を、実施例１８３に記載の方法と類似の方法で、適当なアミンおよび適当なアルデヒドから調製した：
Figure 2006514634
実施例５７３〜６９５（Ｅ５７３〜Ｅ６９５）
実施例Ｅ５７３〜６９５を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
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Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
実施例６９６
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−１，２−チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル］−５−プロピルルベンズアミド（Ｅ６９６）
記載３１３から、例えば、２１３に記載の方法と類似の方法で実施例６９６を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４、ＲＴ＝２．７７分
実施例６９７
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−１，２−チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］−５−プロピルルベンズアミド（Ｅ６９７）
記載３１２から、例えば、２１３に記載の方法と類似の方法で実施例６９７を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．１、ＲＴ＝３．００分
実施例６９８〜７０３（Ｅ６９８〜７０３）
以下の化合物を、実施例１８３に記載の方法と類似の方法で、適当なアミンおよび適当なアルデヒドまたはケトンから調製した：
Figure 2006514634
実施例７０４
実施例Ｅ７０４を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
実施例７０５〜７０９（Ｅ７０５〜７０９）
下記化合物を、実施例１８３に記載の方法と類似の方法で、適当なアミンおよび適当なアルデヒドまたはケトンから調製した：
Figure 2006514634
実施例７１０〜７４４（Ｅ７１０〜７４４）
実施例Ｅ７１０〜Ｅ７４４を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な酸およびアミンから調製した：
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
Figure 2006514634
本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってインビトロで生物活性を試験することができる：
（Ｉ）Ａｓｐ−２阻害アッセイ
アッセイする各々の化合物に関して、３８４ウェルプレートに以下のものを加える：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は、５００μＭからの２連続希釈体の内の１０種の希釈体を用いる）。
ｂ）緩衝液中の１０μｌの基質（ＦＡＭ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ＝４．５、１ｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％のトリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）中に、２ｍｌの基質の２ｍＭのＤＭＳＯ溶液を希釈することにより調製する。アミノメチルフルオレセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドが開裂した場合に、５３５ｎｍで蛍光を発光するように同時作用する蛍光分子である。
ｃ）１０μｌ酵素溶液。これは、１６ｍｌの５００ｎＭの酵素溶液を、３８４ｍｌの緩衝液（上記のように調製した）中に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液に置き換えた）を、対照として、各々のプレートでインキュベートする。ウェルを、室温で１時間インキュベートし、蛍光をＴｅｃａｎＵｌｔｒａ蛍光分析計／分光光度計を用いて読み取る（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）。
（ＩＩＩ）カテプシンＤ阻害アッセイ
アッセイされる各々の化合物に関して、３８４ウェルプレートに下記のものを加える：
ａ）試験化合物の１μｌのＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は、５００μＭからの２連続希釈体の内の１０種の希釈体を用いる）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中の基質（ＦＡＭ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの基質の２ｍＭのＤＭＳＯ溶液を、４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ＝４．５、１ｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％のトリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節）中に希釈することより調製する。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１．６ｍｌの２００単位／ｍｌ（１０ｍＭのＨＣｌ中）酵素溶液を、３９８．４ｍｌの緩衝液（上記のように調製する）に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液で置き換える）を、対照として、各々のプレートにおいてインキュベートする。ウェルを室温で１時間インキュベートし、蛍光を、ＴｅｃａｎＵｌｔｒａ蛍光分析計／分光光度計を用いて読み取る（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）。
薬理学的データ
Ｅ１〜Ｅ７４４の化合物を、アッセイ（Ｉ）および（ＩＩ）において試験し、以下の範囲：１〜１００００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および１０〜１００００ｎＭ（ＣａｔＤ）での阻害を示した。より特別には、Ｅ１２、２２、３０、３１、３３、５０、５４〜５６、６０、６５、８６、１０２、１７９、２１８、２２２〜２２３、２４１、２４５〜２４６、２４９、２５５、２６６、２７０、２７１、２７７〜２７８、２８０〜２８９、２９６、２９９、３０３、３１３〜３１５、３１７〜３１８、３２０〜３２２、３２５、３２７、３２９、３３２〜３３３、３６１〜３６３、３７３、３７５、４０６〜４０８、５５９〜５６０、５６２、５８３〜５８４、５８７、６３２、６４１〜６４２、６４７〜６４８、６５６、６８０、６９０〜６９１、６９４〜６９５、７００、７０３、７０８、７１３、７１６〜７１８、７２０〜７２１、７２５、７２７、７３０〜７３１および７３３の化合物は、以下の範囲：１〜５０ｎＭ（Ａｓｐ〜２）および１００〜１００００ｎＭ（ＣａｔＤ）内の阻害を示した。さらにより特別には、Ｅ３０〜３１、３３、２７０、５６２、５８４、７００および７２１の化合物は、以下の範囲：１〜１０ｎＭ（Ａｓｐ−２）および５００〜１００００ｎＭ（ＣａｔＤ）の阻害を示した。
略語
Figure 2006514634

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006514634
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
    Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲンであり；
    ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
    Ｘは、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
    ｐは、１〜３の整数であり；
    Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ１−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３であるか、あるいはＲ３およびＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいナフチルまたはベンゾ縮合ヘテロサイクリック環またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ４は、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルであり；
    Ｒ５は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ−ヘテロサイクリルであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルまたは−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
    ＲｂおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
    ｑは、１〜３であり；
    ここに、該アルキル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケンオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基により置換されていてもよく；
    該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３）のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＮ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（ここに、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルカノールまたはヒドロキシ基により置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
  2. Ｅ１〜Ｅ７４４の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  3. 請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
  4. 医薬として用いるための請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療における、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  6. 高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  7. 高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療または予防方法であって、患者に、有効量の請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
  8. 高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療において用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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