MXPA05000595A - Proceso para preparacion de dispersiones de nano-particulas cristalinas. - Google Patents

Proceso para preparacion de dispersiones de nano-particulas cristalinas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una dispersion de nano-particulas cristalinas en un medio acuoso que comprende combinar (i) una primera solucion que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un solvente organico miscible en agua con; (ii) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, para formar una dispersion de particulas amorfas; y (iii) soneter a sonicacion la dispersion de particulas amorfas por un periodo suficiente para formar nano-particulas cristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua. El proceso proporciona nano-cristales con un diametro hidrodinamico promedio de menos de 1 micra, particularmente menos de 300 nm y son particularmente utiles para la preparacion de dispersiones nano-cristalinas de sustancias farmaceuticas.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE DISPERSIONES DE NANO-PARTICULAS CRISTALINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una dispersión de nano-particulas cristalinas, particularmente una dispersión de nano-particulas cristalina en un medio acuoso y más particularmente a un proceso para la preparación de una dispersión de nano-particulas cristalinas que comprende un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso. Las dispersiones de un material sólido en un medio liquido son útiles en un número de aplicaciones incluyendo pinturas, tintas, dispersiones de pesticidas y otros agroquimicos, dispersiones de insecticidas y dispersiones de compuestos farmacológicamente activos. En el campo farmacéutico muchos compuestos farmacológicamente activos tienen muy baja solubilidad acuosa lo cual puede resultar en baja biodisponibilidad cuando tales compuestos se administran a un paciente. Generalmente, la biodisponibilidad de tales compuestos se mejora reduciendo el tamaño de particula del compuesto, particularmente a un tamaño de sub-micras, debido a que esto mejora la proporción de disolución y en consecuencia la absorción del compuesto. Ref.161020 La formulación de un compuesto farmacológicamente activo como una suspensión acuosa, par icularmente una suspensión con un tamaño de partícula de sub-micras, hace posible que el compuesto se administre intravenosamente proporcionando por esto una ruta alternativa de administración la cual puede incrementar la biodisponibilidad comparada con la administración oral . Se conoce en la técnica que la formación de suspensiones de nano-partículas cristalinas (nano-cristales) a través de la precipitación directa es problemática. La precipitación rápida necesaria para lograr tamaño de partícula pequeño frecuentemente resulta inicialmente en una suspensión de material amorfo. Aunque las partículas amorfas frecuentemente se cristalizarán tiempo extra, el lento crecimiento de cristales tiende a resultar en la formación de cristales grandes con un tamaño de partícula de >1 miera. El intento de precipitar material cristalino por precipitación directa generalmente es difícil de controlar y resulta en la formación y crecimiento de cristales grandes (>1 miera) . La US 4,826,689 describe un proceso para la preparación de partículas amorfas de un sólido infusionando un líquido de precipitación acuoso en una solución del sólido en un líquido orgánico bajo condiciones controladas de temperatura y proporción de infusión, controlando por esto el tamaño de partícula. La US 4,997,454 describe un proceso similar para la preparación de partículas amorfas en el cual el líquido de precipitación no es acuoso. La US 5,118,528 también describe un proceso para preparar una dispersión coloidal de partículas usando un proceso de precipitación de solvente/anti-solvente . La US 5,780,062 describe un proceso para preparar partículas estables pequeñas en donde una solución de una sustancia en un solvente orgánico se precipita en una solución acuosa que contiene complejos de polímero/anfifilo . Generalmente, la solubilidad amorfa de una sustancia es significativamente mayor que la solubilidad cristalina de la sustancia. Por consiguiente, las partículas amorfas están dispuestas a proporciones mayores de crecimiento de partícula a través de los mecanismos de crecimiento de partícula impulsados por la solubilidad tal como maduración de Ostwald comparadas con partículas cristalinas. Por lo tanto, las suspensiones cristalinas tienden a ser estables significativamente por más tiempo que las dispersiones de partículas amorfas debido a que la maduración de Ostwald ocurre a una proporción más lenta en las partículas cristalinas. Las dispersiones de partícula amorfa también están dispuestas a re-cristalizarse como una forma cristalina más estable resultando en el crecimiento incontrolado de cristales grandes. La WO98/23350 y WO99/59709 describe procesos en los cuales una fusión de un compuesto orgánico se dispersa en un liquido para formar una emulsión. La emulsión luego se somete a ultrasonido para producir una dispersión cristalina. Las partículas preparadas usando el proceso son del orden de 2 a 10 mieras. Se conoce en la técnica que las dispersiones cristalinas obtenidas directamente por precipitación son influenciadas por agitación de las soluciones. Varios métodos de agitación son conocidos en la técnica (véase por ejemplo, WO 01/92293) , por ejemplo mezclado mecánico, vibración, tratamiento con micro-ondas y sonicación. La WO 96/32095 describe un proceso para la formación directa de cristales introduciendo una solución de una sustancia en un solvente en una forma de gotitas o como un chorro en un anti-solvente agitado. La agitación se logra usando un número de técnicas incluyendo agitación ultrasónica. Los cristales resultantes generalmente tienen un diámetro medio de masa de 1 a 6 mieras. La US 5,314,506 describe un proceso de cristalización en el cual un chorro de una solución que contiene una sustancia se hace chocar con un segundo chorro que contiene un anti-solvente para la sustancia. El mezclado rápido producido por el choque de los chorros resulta en una reducción de los cristales así formados comparado con los procesos de' cristalización lenta convencionales. Los cristales más pequeños descritos son de aproximadamente 3 mieras y la mayoría están en el intervalo de 3 a 20 mieras. La WO 00/44468 describe una modificación al aparato descrito en la US 5,314,506 en donde se aplica energía ultrasónica en el punto de choque de los dos chorros para mejorar adicionalmente el mezclado localizado y se establece para producir la formación directa de cristales pequeños con un diámetro de menos de 1 miera. Generalmente, las partículas cristalinas descritas tienen un tamaño promedio de 0.5 mieras. La WO00/38811 describe un aparato y proceso en donde las partículas cristalinas adecuadas para la inhalación se preparan por precipitación de una sustancia a partir de la solución usando un anti-solvente en una cámara de mezclado de celda de flujo en la presencia de radiación ultrasónica en el punto de mezclado del sistema de solvente y anti-solvente. Este método resulta en la cristalización directa de partículas típicamente que tienen un tamaño de partícula promedio de 4 a 10 mieras. La WO02/00199 y WO03/035035 describen las modificaciones al proceso descrito en WO00/38811 las cuales reducen la aglomeración de cristales y hacen posible el aislamiento más eficiente de los cristales así formados. En un nuevo método de obtención de nano-partículas cristalinas, Kasai et al (Jpn. J. Appl. Phys . , 31, L1132 (1992) ) precipitó partículas por la adición en forma de gotas de una solución de etanol de un compuesto orgánico (típicamente 50 µ? con una concentración de 30 mM) en 10 mi de agua vigorosamente agitada produciendo una concentración total de aproximadamente 0.15 mM. La agitación luego se continuó por unos cuantos minutos y el tamaño de partícula obtenido fue aproximadamente 300 nm. Encontraron que el tamaño de partícula podría ser reducido por precipitación a concentraciones aún inferiores. Por el mismo procedimiento Kasai et al (Bull Chem Soc Jpn, 71, 2597 (1998) ) se formaron suspensiones acuosas de nano-cristales de perileno a concentraciones entre 2.5 y 20 uM. Sin embargo, tales bajas concentraciones generalmente requieren que la muestra sea concentrada, por ejemplo por ultrafiltración, antes del uso. Además, si la concentración inicial total de los compuestos orgánicos se incrementa entonces el tamaño de las partículas obtenidas por tales métodos es >1 um. (véase por ejemplo F. Ruch, E. Matijevic, Journal of Colloid and Interface Science, 229, 207 (2000) ) . La EP 275 607 describe un proceso en donde se aplica energía ultrasónica a una suspensión de cristales en una fase líquida, el ultrasonido se usa para fragmentar los cristales pre-formados . Generalmente, el diámetro medio de volumen de los cristales resultantes fue 10 a 40 mieras. Un procedimiento alternativo a la precipitación directa es reducir el tamaño de partícula del material previo a la suspensión, por ejemplo por molienda como se describe en la US 5,145,684, sin embargo esto puede ser desventajoso en cuanto a que puede ser difícil lograr un tamaño de cristal suficientemente uniforme. Particularmente es importante que el tamaño de partícula en una dispersión de un compuesto farmacológicamente activo sea tan uniforme como sea posible debido a que una diferencia en el tamaño de partícula es probable que afecte la biodisponibilidad y en consecuencia la eficacia del compuesto. Además, si la dispersión es requerida para administración intravenosa, las partículas grandes en la dispersión pueden volver la dispersión inadecuada para este propósito, posiblemente conduciendo a efectos colaterales adversos o peligrosos. Por lo tanto, existe una necesidad de procesos alternativos que hagan posible que se formen nano-cristales , particularmente nano-cristales de menos de 500 nm, más particularmente menos de 400 nm, especialmente menos de 280 nm y más especialmente menos de 250 nm con una distribución de tamaño de partícula estrecha. Sorprendentemente se ha encontrado que las dispersiones de nano-cristales en un medio acuoso se pueden preparar usando un proceso de precipitación directa, en donde la cristalización es inducida por la aplicación de ultrasonido.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una dispersión de partículas nano-cristalinas en un medio acuoso que comprende: combinar con el mezclado rápido: a) una primera solución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un solvente orgánico miscible en agua con; b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, y después someter a sonicación la mezcla resultante por un periodo suficiente para formar partículas sólidas nano-cristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente remover el solvente orgánico miscible en agua. Más particularmente se proporciona un proceso para la preparación de una dispersión de partículas nano-cristalinas en un medio acuoso que comprende: combinar (preferiblemente bajo condiciones de mezclado rápido) : a) una primera solución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un solvente orgánico miscible en agua con; b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, para formar una dispersión de partículas amorfas; y c) someter a sonicación la dispersión de partículas amorfas por un período suficiente para formar partículas nano-cristalinas de la sustancia sustancialmente insoluole en agua; y opcionalmente remover el solvente orgánico miscible en agua. En esta especificación, por nano-partículas cristalinas o nano-cristales o partículas nano-cristalinas, se entiende partículas cristalinas con un tamaño de partícula de menos de una miera. Los cristales en la dispersión preferiblemente tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 1 um y más preferiblemente menos de 500 nm. Es especialmente preferido que los cristales en la dispersión tengan un tamaño de partícula promedio de 10 a 500 nm, más particularmente de 10 a 280 nm, más particularmente de 30 a 280 nm, especialmente de 50 a 250 nm y aún más especialmente de 100 a 200 nm. Por el término "tamaño de partícula promedio" usado en la presente se entiende el diámetro hidrodinámico promedio de una partícula (por ejemplo, las partículas cristalinas o amorfas presentes en la dispersión) cuando se mide usando técnicas convencionales, por ejemplo por difusión de luz dinámica usando un aparato BeckmanCoulter N4 plus . La difusión de luz dinámica permite que el coeficiente de difusión D, se determine, del cual el diámetro hidrodinámico se puede calcular usando la ecuación de Stoke-Einstein: D=kT/ (3p???) / donde k es la constante de Boltzmann, T temperatura, ? la viscosidad del solvente y dH el diámetro hidrodinámico (por ejemplo como se describe en "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", D.J. Shaw, Butterworths, 1980) . Los cristales también se pueden examinar adecuadamente y su tamaño y forma se determinan usando crio Microscopía Electrónica por Transmisión, por ejemplo un Zeiss EM 902 (véase por ejemplo H. Moh ald, Y. Talmon, Current Opinión in Colloid and Interface Science, 2, 129 (1997)). Las condiciones de microscopía adecuadas se describen en la presente bajo la sección de ejemplos. Las partículas nano-cristalinas preparadas de acuerdo con la presente invención exhiben una distribución de tamaño de partícula estrecha, por lo cual se entiende que en general el 99% (en una base de volumen) de las partículas cae dentro de ± 150 nm del diámetro hidrodinámico promedio. La distribución de tamaño de partícula se puede calcular por desconvolución usando por ejemplo él algoritmo CONTIN y un índice refractivo de partícula supuesto de 1.59. Las partículas nano-cristalinas preparadas de acuerdo con el presente proceso sustancialmente están libres de material nano-cristalino, por lo cual se entiende que las partículas nano-cristalinas son al menos 70, 80, 85, 90, 95, 99% y particularmente 100% cristalinas. El grado de cristalinidad se puede determinar usando técnicas conocidas adecuadas, por ejemplo análisis de cristalografía de rayos X y/o calorimetría de exploración diferencial (DSC) y/o espectroscopia de Raman. La sustancia sustancialmente insoluble en agua en la primera solución preferiblemente es una sustancia orgánica sustancialmente insoluble en agua. Por sustancialmente insoluble se entiende una sustancia que tiene una solubilidad en agua a 25°C de menos de 0.5 mg/ml, preferiblemente menos de 0.1 mg/ml y especialmente menos de 0.05 mg/ml. La solubilidad de la sustancia en agua se puede medir usando una técnica convencional. Por ejemplo, una solución saturada de la sustancia se prepara adicionando una cantidad en exceso de la sustancia a agua a 25°C y se deja que la. solución se equilibre por 48 horas. Los sólidos en exceso se remueven por centrifugación o " filtración y la concentración de la sustancia en agua se determina por una técnica analítica adecuada tal como CLAR. El proceso de acuerdo con la presente invención se puede usar para preparar dispersiones acuosas de partículas nano-cristalinas de un amplio intervalo de sustancias sustancialmente insolubles en agua. Las sustancias adecuadas son aquellas las cuales se conoce que son capaces de cristalizarse en al menos un sistema de solvente-no-solvente. Las sustancias adecuadas incluyen, pero no se limitan a, pigmentos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, insecticidas industriales, cosméticos y compuestos farmacológicamente activos . Un aspecto adicional de la invención comprende partículas nano-cristalinas de una sustancia hecha por el proceso de la invención actual . En una modalidad preferida, la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua. Numerosas clases de compuestos farmacológicamente activos que son adecuadas para el uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cancerigenos sustancialmente insolubles en agua, esteroides, preferiblemente glucocorticoesteroides (especialmente glucocorticoesteroides anti-inflamatorios, por ejemplo budesonida) , agentes antihipertensivos (por ejemplo, felodipina o prazosina) , beta-bloqueadores (por ejemplo, pindolol o propanolol) , inhibidores ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, agentes hipolipidémicos, anticoagulantes, antitrombóticos, agentes antifúngicos (por ejemplo, griseofulvina) , agentes antivirales, antibióticos, agentes antibacterianos (por ejemplo, ciprofloxacina) , agentes antipsicóticos, antidrepresivos, sedantes, anestésicos, agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, cetoprofeno) , antihistaminicos, hormonas (por ejemplo, testosterona) , inmunomodificadores, o agentes anticonceptivos. Los ejemplos particulares de compuesto farmacológicamente sustancialmente insoluble en agua incluyen agentes anti-cancerigenos tales como bicalutamida, antagonistas de receptor de angiotensina II tal como candersartan cilexitil, agentes antihipertensivos tales como felodipina y moduladores CBi (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) útiles en el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos por ejemplo aquellos descritos en EP 656354, WO00/46209, WO01/70700, números de solicitud de PCT PCT/GB02/05736 y PCT/GB02/05742.
Solvente Orgánico Miscible en. Agua El solvente orgánico miscible en agua en la primera fase preferiblemente es miscible con agua en todas las proporciones. El solvente orgánico miscible en agua también deberá ser un solvente para la sustancia sustancialmente insoluble en agua. El solvente orgánico miscible en agua se selecciona de modo que la sustancia sustancialmente insoluble en agua tenga una solubilidad suficiente en el solvente orgánico miscible en agua para hacer posible que se forme un precipitado de la sustancia sustancialmente insoluble en agua cuando la primera solución se combina con la fase acuosa. Adecuadamente, la sustancia sustancialmente insoluble en agua tiene una solubilidad de 10 mg/ml o más en el solvente orgánico miscible en agua.
Generalmente, se prefiere que la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el solvente orgánico miscible en agua sea tan alta como sea posible para ayudar a la precipitación eficiente y reducir la cantidad de solvente orgánico requerido. La concentración superior de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el solvente orgánico miscible en agua se determina por la solubilidad de la sustancia en el solvente. Sin embargo, se ha encontrado que un amplio intervalo de concentraciones se puede usar en el presente proceso. Típicamente, una concentración de sustancia sustancialmente insoluble en agua de 1% en peso o más en el solvente orgánico es adecuada. La sustancia sustancialmente insoluble en agua se deberá disolver completamente en el solvente orgánico miscible en agua. La presencia de partículas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua puede resultar en pobre control de la distribución de tamaño de partícula en la dispersión. Si se requiere, la solubilidad de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el solvente orgánico miscible en agua se puede incrementar calentando una mezcla de la sustancia sustancialmente insoluble en agua y solvente orgánico miscible en agua para proporcionar una solución. La solución luego se mantiene a temperatura elevada hasta que se combina con la fase acuosa en el proceso.
Como se entenderá, la selección de solvente orgánico miscible en agua será dependiente de la naturaleza de la sustancia sustancialmente insoluble en agua. Cuando la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un compuesto orgánico el solvente orgánico miscible en agua deberá tener una constante dieléctrica suficientemente baja para que sea capaz de disolver la sustancia sustancialmente insoluble en agua. Los solventes miscibles en agua adecuados para disolver una sustancia orgánica sustancialmente insoluble en agua incluyen, un alcohol miscible en agua, por ejemplo metanol, etanol, alcohol n-propilico, alcohol isopropilico, alcohol terc-butilico, etilenglicol o propilenglicol; dimetilsulfóxido; dimetilformamida; N-metilpirrolidona; un éter miscible en agua, por ejemplo tetrahidrofurano; un nitrilo miscible en agua, por ejemplo acetonitrilo; una cetona miscible en agua, por ejemplo acetona o metil etil cetona; dimetilacetamida o una mezcla de dos o más de los solventes orgánicos miscibles en agua mencionados anteriormente .
Precipitación En el presente proceso la primera solución y la fase acuosa se pueden combinar, por ejemplo, adicionando la primera solución a la fase acuosa, o adicionando la fase acuosa a la primera solución, o combinando la primera solución y la fase acuosa sustancialmente de forma simultánea bajo condiciones las cuales promueven la formación de una dispersión de partículas amorfas. Convenientemente, la primera solución y la fase acuosa se pueden combinar adicionando la primera solución a la fase acuosa con mezclado rápido . Preferiblemente, la primera solución y la fase acuosa se mezclan rápidamente durante la combinación para promover un alto grado de turbulencia y la formación de una dispersión uniforme de partículas amorfas. En una modalidad de la presente invención, el mezclado rápido de la primera solución y la fase acuosa se logra convenientemente por sonicación durante la combinación. Alternativamente, otros métodos de agitación conocidos en la técnica se pueden usar, siempre que la proporción de agitación sea suficientemente alta para resultar en partículas amorfas, preferiblemente con un tamaño de partícula de <1 um. Los ejemplos de métodos adecuados los cuales se pueden usar para el mezclado rápido de la primera solución y fase acuosa incluyen, agitación rápida durante el mezclado usando agitación convencional para promover la turbulencia durante la combinación. Alternativamente, la primera solución y fase acuosa se pueden combinar por mezclado a chorros, por ejemplo usando el aparato descrito en la US 5,314,506 o WO 00/44468, siempre que las condiciones de precipitación se controlen, para producir una dispersión inicial de partículas amorf s . La precipitación también se puede realizar usando un proceso en lotes en donde un lote del primer líquido se combina con un volumen fijo de la fase acuosa en un recipiente de mezclado adecuado. Alternativamente, la combinación se puede operar en una base continua o semi-continua usando, por ejemplo una celda de flujo como un medio para mezclar una corriente fluente de la primera solución con una corriente fluente de la fase acuosa. La dispersión resultante de partículas amorfas luego se puede colectar en unos recipientes corriente abajo para la conversión y sonicación subsiguiente a la suspensión de partículas nano-cristalinas . Como se discutió anteriormente, las condiciones de precipitación se deberán controlar para proporcionar una dispersión amorfa de partículas en la combinación de la primera solución y la fase acuosa. Por "dispersión amorfa de partículas" se entiende una dispersión de partículas amorfas en un medio líquido el cual está sustancialmente libre de partículas cristalinas cuando la primera solución y la fase acuosa se combinan. Los inventores han encontrado que la presencia de cantidades aún pequeñas de material cristalino en la dispersión amorfa previo a la sonicación promueve la formación de cristales grandes durante la sonicación subsiguiente, previniendo por esto la formación de la dispersión uniforme de partículas nano-cristalinas deseada. Adecuadamente, la suspensión de partículas amorfas deberá contener menos de 0.01% en peso, particularmente menos de 0.001% y más particularmente menos de 0.0001% en peso de partículas cristalinas para evitar la formación indeseable de cristales grandes durante las etapas subsiguientes del proceso. Por ejemplo, la dispersión inicial de partículas amorfas podrá contener 0.00001 a 0.0001% en peso de material cristalino, aunque como se mencionó anteriormente se prefiere que ningún material cristalino detectable esté presente. La "pureza" requerida (es decir, sin cristalinidad) de la dispersión amorfa inicial será probada por la etapa de sonicación subsiguiente en el proceso. Si el material cristalino está presente, la sonicación resultará en el crecimiento indeseable de partículas grandes (>1 miera) antes que las partículas nano-cristalinas requeridas. Las condiciones de precipitación requeridas para la formación de una dispersión amorfa de partículas dependerán de algún grado de, por ejemplo, el material particular, el solvente usado, el aparato de precipitación particular usado y el método para agitación/combinación de la primera solución y la fase acuosa. Las condiciones de precipitación rápida usadas en el presente proceso favorecen la formación de partículas amorfas cinéticamente estables. Las condiciones requeridas se pueden determinar usando experimentación de rutina para optimizar las condiciones de precipitación para la formación de partículas amorfas . Los inventores han encontrado que cuando la primera solución se adiciona a la fase acuosa o viceversa, la concentración final de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la solución combinada es influyente en la formación de una dispersión amorfa. Generalmente, una concentración de sustancia sustancialmente insoluble en agua de aproximadamente 10 mM o menos, en la solución combinada y fase acuosa minimizará la formación de material cristalino (como se entenderá, las concentraciones molares usadas en la presente se refieren a una concentración molar por litro) . Las concentraciones mayores de sustancia sustancialmente insoluble. en agua pueden resultar en la formación de material cristalino en la dispersión formada durante la precipitación. Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención la concentración de sustancia sustancialmente insoluble en agua es de 0.2 a 10 mM, particularmente de 0.5 a 5 mM y más particularmente de 0.5 a 3 mM, de forma especial aproximadamente 1 mM, en donde la concentración se refiere a la concentración molar de sustancia sustancialmente insoluble en agua de la primera solución combinada y fase acuosa (y donde la concentración se refiere a la cantidad total de sustancia presente en los líquidos combinados, incluyendo las partículas amorfas suspendidas y cualquier sustancia que se puede disolver en el medio liquido combinado) . En una modalidad preferida, la primera solución y la fase acuosa se combinan rápidamente. Los inventores han encontrado que la combinación rápida promueve la formación de partículas amorfas pequeñas (generalmente de un tamaño de nano-partícula) . Por lo tanto, en modalidades donde, por ejemplo, la primera solución se adiciona a una fase acuosa agitada es preferido que la primera solución se adicione a la fase acuosa como una carga única de material, antes que como una infusión lenta en la fase acuosa. En la escala menor esto se puede lograr vertiendo simplemente toda la primera solución directamente en la fase acuosa agitada. En una escala mayor la adición rápida se puede lograr bombeando la primera solución en la fase acuosa a una alta proporción de transferencia de masa. Preferiblemente, la combinación de la primera solución y fase acuosa toma lugar en menos de 1 minuto, más preferiblemente menos de 30 segundos y particularmente menos de 10 segundos, más particularmente menos de 5 segundos, por ejemplo de 1 a 10 segundos de modo que la combinación sustancialmente es instantánea. El tamaño de partícula de las partículas amorfas formadas por la precipitación inicial no necesita ser menor de 1 miera. Sin embargo, es preferido que el tamaño de partícula de las partículas amorfas sea similar a aquel de las nano-partículas cristalinas requeridas. Por consiguiente, es preferido que la combinación de la primera solución y la fase acuosa produzca una dispersión uniforme de partículas amorfas con un tamaño de partícula medio de menos de 1 um y más preferiblemente menos de 500 nm. Es especialmente preferido que las partículas amorfas tengan un tamaño de partícula medio de 10 a 500 nm, particularmente de 10 a 280 nm, más particularmente de 30 a 280 nm, más especialmente de 50 a 250 nm y aún más especialmente de 100 a 200 nm. La temperatura durante la precipitación no se considera que sea crítica y convenientemente se puede realizar a aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, 15 a 25°C) , aunque temperaturas mayores o inferiores se pueden usar si se requiere. Sin embargo, en modalidades de la invención puede ser ventajoso enfriar la fase acuosa para incrementar la relación entre la solubilidad amorfa y cristalina, por consiguiente, incrementando la proporción de nucleación y super-saturación para obtener partículas más pequeñas como se discute posteriormente con relación a la sonicación. Por consiguiente, en una modalidad particular de la invención, el primer líquido se combina con la fase acuosa bajo condiciones de alta turbulencia (por ejemplo por agitación rápida, sonicación o por una combinación de agitación rápida y sonicación) , en donde la combinación toma lugar rápidamente (preferiblemente en menos de 30 segundos, más preferiblemente menos de 10 segundos por ejemplo de 1 a 10 segundos) , y en donde la concentración final de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la primera solución combinada y fase acuosa es 10 mM o menos (preferiblemente menos de 5 mM y particularmente una concentración final de aproximadamente 1 mM) . Los inventores han encontrado que estas condiciones promueven la formación de una dispersión uniforme de partículas amorfas con un tamaño de partícula medio de menos de 1 miera. Algunas partículas se precipitarán y formarán una dispersión uniforme de partículas amorfas sin la necesidad de un estabilizador en la fase acuosa. Sin embargo, se ha encontrado que las partículas amorfas frecuentemente se agregan en la precipitación o durante la sonicación subsiguiente a menos que esté presente un estabilizador en la fase acuosa. Los estabilizadores adecuados para la prevención de agregación de partículas en dispersión son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los estabilizadores adecuados incluyen dispersantes y tensioactivos los cuales pueden ser aniónicos, catiónicos o no iónicos. Los dispersantes adecuados incluyen, un dispersante polimérico, por ejemplo una polivinilpirrolidona, un polivinilalcohol o un derivado de celulosa, particularmente un derivado de celulosa soluble en agua o dispersable en agua, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, etilhldroxietil celulosa o carboximetil celulosa. Un dispersante polimérico preferido es polivinilpirrolidona (PVP) . Un amplio intervalo de polímeros de PVP se puede usar, por ejemplo una PVP con un peso molecular en el intervalo de 10,000 a 100,000 Daltons, tal como 50,000 a 60,000. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sulfatos de alquilo o arilo por ejemplo, dodecil sulfato de sodio. Otros tensioactivos iónicos adecuados incluyen por ejemplo carboxilatos de alquilo y arilo por ejemplo, miristato de sodio o potasio o laurato de sodio; sulfosuccinatos de dialquilo, particularmente sulfosuccinatos de di- (4-12C) alquilo, tal como dioctil sulfosuccinato de sodio, calcio o potasio (por ejemplo, Docusate sodio o Aerosol OT) o diamil sulfosuccinato de sodio (Aerosol AY) ; o sales de ácido biliar, tales como sales de ácido desoxicólico, ácido taurocólico, o ácido glicocólico, por ejemplo una sal de sodio de un ácido biliar tal como taurocolato de sodio, desoxicolato de sodio o glicocolato de sodio. Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario y aminas grasas . Los tensioactivos catiónicos particulares incluyen compuestos de alquilamonio (por ejemplo compuestos de (8-22C) alquilamonio, particularmente (8-20C) alquilamonio, tales como haluros) incluyendo, por ejemplo, cloruro de laurilamonio; compuestos de alquiltrimetil amonio (por ejemplo compuestos (8-22C) alquiltrimetil amonio, particularmente (8- 20C) alquiltrimetilamonio, tales como haluros) por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio (Cetramida) , bromuro de trimetiltetradecilamonio (Miristamida) o bromuro de lauril trimetilamonio (Lauramida) ; haluros de benzalconio (tales como haluros de ( 8-20C) alquilbencildimetilamonio, particularmente haluros de (8-18C) alquilbencildimetilamonio y mezclas de los mismos), por ejemplo cloruro de benzalconio; o compuestos de alquilpiridinio tales como compuestos de (8-20C) alquilpiridinio, por ejemplo cloruro o bromuro de cetilpiridinio . Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, monoésteres de sorbitan los cuales pueden o no pueden contener residuos de polioxietileno (por ejemplo tensioactivos T een tales como Tween 20, Tween 40, Tween 60 y Tween 80) , éteres formados entre alcoholes grasos y polioxietilenglicoles, polioxietilen-polipropilenglicoles, un aceite de ricino etoxilado (por ejemplo, Cremophor EL), aceite de ricino etoxilado hidrogenado, ácido 120H-esteárico etoxilado (por ejemplo, Solutol HS15) . Los tensioactivos no iónicos adecuados, adicionales, incluyen por ejemplo copolimeros de óxido de etileno-óxido de propileno, particularmente copolimeros de bloque (poloxómeros) tales como tensioactivos Pluronic, Tetronic o Lutrol tal como Lutrol F68 o Lutrol F127; o éster de ácido graso de sorbitan polietoxilado tal como Polysorbate 80. Otros tensioactivos adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden seleccionar por consiguiente. Los tensioactivos adicionales que pueden ser adecuados para el uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, los tensioactivos listados en US 6,383,471, tabla 1. La fase acuosa puede contener un estabilizador único o una mezcla de dos o más estabilizadores. En una modalidad preferida la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un tensioactivo anfifilico, el cual puede ser no iónico, aniónico o catiónico. En particular, una combinación de un dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecil sulfato de sodio. Cuando el material sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo es preferido que el estabilizador sea un material farmacéuticamente aceptable . En una modalidad alternativa, el estabilizador se puede adicionar a la primera solución previo a la combinación con la fase acuosa. Los estabilizadores adecuados son como se describió antes. Opcionalmente, el estabilizador adicional se puede adicionar a la dispersión después de la precipitación de las partículas amorfas en la fase acuosa para proporcionar la inhibición adicional de agregación de partículas en la dispersión. Los estabilizadores también se pueden adicionar a la dispersión final de partículas nano-cristalinas después de la sonicación si se requiere, por ejemplo para inhibir la aglomeración de nano-cristales . Generalmente, es deseable minimizar la cantidad de estabilizador presente, particularmente cuando el material sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo para minimizar los posibles efectos laterales asociados con el estabilizador y/o minimizar las interacciones con el compuesto farmacológicamente activo las cuales pueden ser dañinas para la eficacia del compuesto. Por consiguiente, generalmente es preferido que la cantidad de estabilizador sea la mínima que se requiere para estabilizar las partículas amorfas y/o dispersión final de partículas nano-cristalinas. Generalmente, la fase acuosa contendrá de 0.001 a 2% en peso, particularmente 0.01 a 1% en peso, preferiblemente de 0.05 a 0.5% en peso y especialmente de 0.1 a 0.2% en peso de estabilizador. Cuando un tensioactivo se usa es preferido que el tensioactivo esté presente a una concentración por debajo de la concentración de micela crítica para evitar la solubilización de los nano-cristales en el medio líquido. En una modalidad de la invención, la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un tensioactivo anfifílico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecil sulfato de sodio. El tensioactivo anfifílico está presente a una concentración la cual está arriba de la concentración de asociación crítica con el dispersante polimérico, pero a una concentración por debajo de la concentración de micela crítica. Esto hace posible que el polímero-anfifilo se agregue para formarse como se describe en US 5,780, 062. Por consiguiente, en esta modalidad el proceso descrito en US 5,780,062 se puede usar, siempre que las condiciones de precipitación se controlen para producir una dispersión inicial de partículas amorfas como se requiere por la presente invención. La concentración de asociación crítica de tensioactivo en un sistema de polímero-tensioactivo se puede determinar usando métodos conocidos (por ejemplo como se describe en E.D. Goddard, Colloids and Surfaces, 19, 255 (1986) ) . Por ejemplo, cuando el tensioactivo es dodecilsulfato de sodio (DSS) y el polímero es PVP la concentración de asociación crítica de DSS es 3 mM. Por consiguiente, en esta modalidad la concentración de DSS deberá estar entre la concentración de asociación crítica (aproximadamente 3 mM) y la concentración de micela crítica (aproximadamente 8 mM) . En una modalidad crítica de la invención, la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un tensioactivo anfifílico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecil sulfato de sodio. En esta modalidad, el tensioactivo está presente a una concentración la cual está por debajo de la concentración de asociación crítica con el dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico. Por consiguiente, en el caso cuando la fase acuosa contiene una polivinilpirrolidona y dodecil sulfato de sodio la concentración de DSS está por debajo de 3 mM, por ejemplo 0.1 a 2.8 mM, de manera particular aproximadamente 0.25 mM. Se ha encontrado que esta modalidad proporciona una dispersión particularmente estable de partículas amorfas, mientras usa solamente una cantidad pequeña de estabilizador. Como se mencionó anteriormente, la combinación de la primera solución y fase acuosa en el proceso de acuerdo con la presente invención resulta en la precipitación sus ancialmente instantánea, muy rápida de partículas del material sustancialmente insoluble en agua para producir partículas del tamaño deseado con una distribución de tamaño de partícula estrecha. La sonicación prolongada de esta suspensión resulta en la formación de nano-cristales del tamaño deseado con una distribución de tamaño de partícula similarmente estrecha. Sin desear que se esté limitado por la teoría, se considera que la formación de la suspensión inicial de partículas amorfas después de la combinación de la primera solución con la fase acuosa promueve la formación subsiguiente de una dispersión uniforme de partículas nano-cristalinas durante la sonicación subsiguiente. Generalmente, la solubilidad amorfa de un material es mayor que la solubilidad cristalina, por ejemplo en el caso de felodipina la solubilidad cristalina es 2 uM comparada con una solubilidad amorfa de aproximadamente 24 uM. Se considera que la presencia de la dispersión de partículas amorfas durante la sonicación proporciona un depósito de material en solución para la etapa de cristalización y mantiene por esto un nivel alto y constante de super-saturación con relación a la solubilidad cristalina debido a la mayor solubilidad amorfa. El grado alto y relativamente constante de super-saturación proporcionado por la presencia de las partículas amorfas proporciona condiciones favorables para la formación de un mayor número de núcleos primarios en la aplicación del ultrasonido a la dispersión de partículas amorfas . Se considera que el mantenimiento del alto nivel y estado relativamente constante de super-saturación durante la sonicación promueve la nucleación primaria continua y por lo tanto favorece el crecimiento de números grandes de nano-particulas cristalinas pequeñas . El alto grado de nucleación inducido por la sonicación y durante la cristalización se considera que promueve la formación de partículas cristalinas con un tamaño de partícula uniforme como un resultado del nivel relativamente constante de super-saturación. Durante el proceso de sonicación se considera que el material amorfo gradualmente se consume cuando se disuelve en el medio líquido y se vuelve a precipitar como las nano-partículas cristalinas . En procesos de precipitación convencionales los cuales producen dispersiones cristalinas directamente, la formación inicial de partículas cristalinas generalmente resulta en una reducción en el grado de super-saturación y promueve el rápido crecimiento de los cristales iniciales formados, favoreciendo por esto la formación de cristales mayores (generalmente de tamaño de mieras) . De manera similar, si la dispersión inicial de partículas amorfas también contiene material cristalino los cristales presentes generalmente resultarán en el rápido crecimiento de cristales grandes durante la sonicación antes que las nano-partículas cristalinas requeridas de acuerdo con la presente invención.
Sonicación Por sonicación, entenderemos la aplicación de ultrasonido a la mezcla resultante de la combinación de la primera solución y la fase acuosa. De acuerdo con el proceso de la presente invención, la combinación de la primera solución y la fase acuosa con el mezclado rápido resulta en un precipitado inicial de partículas amorfas del compuesto sustancialmente insoluble en agua, en donde (en modalidades preferidas) las partículas amorfas tienen un tamaño de partícula de <1 um. Después de que se completa la combinación, la mezcla se somete a sonicación hasta que ocurre la cristalización del precipitado amorfo. Un período suficiente para someter a sonicación la mezcla después de la combinación es, por lo tanto, un período suficiente para la conversión sustancialmente completa de partículas amorfas en partículas cristalinas (por ejemplo para la conversión de 70, 80, 90, 95 ó 95% de las partículas amorfas a nano-partículas cristalinas) . Un período suficiente adecuado es por ejemplo al menos 10 minutos, particularmente al menos 20 minutos, tal como desde 10 - 200 minutos, preferiblemente 20 a 200 minutos, más preferiblemente 10 - 120 minutos y especialmente 20 - 100 minutos. Se apreciará que el tiempo requerido puede depender de un número de factores, por ejemplo la naturaleza del compuesto apenas soluble en agua, la frecuencia ultrasónica, el volumen de las soluciones usadas y potencia de energía del equipo de sonicación. La frecuencia ultrasónica se deberá seleccionar para promover la cristalización de la suspensión de partículas amorfas . Generalmente una frecuencia de aproximadamente 16 kHz o más es adecuada, por ejemplo en el intervalo de 20 a 100 kHz, más particularmente de 20 a 50 kHz. La energía requerida dependerá del volumen de la suspensión a la cual el ultrasonido se aplica. Generalmente una energía de aproximadamente 5 W o mayor es adecuada, por ejemplo de 5 a 5000 W, particularmente de 200 a 4000 . La intensidad de la energía ultrasónica se puede ajustar entre límites amplios . El ultrasonido se puede aplicar usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, el ultrasonido se puede aplicar directamente por medio de, por ejemplo, una antena o sonda ultrasónica colocada en el medio líquido. Alternativamente, el ultrasonido se puede aplicar por medio de un baño ultrasónico o acoplado al recipiente que contiene las partículas amorfas por medio de un dispositivo de acoplamiento tal como transmisión desde un transductor ultrasónico en la suspensión vía una sonda llena de fluido en el recipiente que contiene la suspensión. El equipo de sonicación adecuado es bien conocido por aquellos expertos en la técnica y se puede seleccionar por consiguiente. Convenientemente en una escala de laboratorio, el equipo de sonicación con una frecuencia ultrasónica de 35 kHz y una potencia de energía de 285 W se puede usar, por ejemplo un Elma Transsonic Bath T460/H. En una escala no de laboratorio un sonoreactor, por ejemplo de ??? Technology se podrá usar, tal como aquel descrito en GB 2,276,567. La temperatura durante la sonicación no se considera que es critica y generalmente será adecuada una temperatura por debajo de 50 °C. Sin embargo, se ha encontrado que bajas temperaturas generalmente favorecen la formación de partículas cristalinas más pequeñas. Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención la temperatura durante la sonicación de la dispersión amorfa es menor de 50°C, particularmente menos de 45°C por ejemplo de 0 a 45°C, preferiblemente de 1 a 35°C y especialmente 5 a 10°C. Sin desear que se limite por la teoría se considera que las temperaturas inferiores resultan en un nivel mayor de super-saturación durante la sonicación e incrementa el grado de nucleación primaria durante la sonicación produciendo por esto un número mayor de partículas cristalinas más pequeñas. Opcionalmente , el solvente orgánico miscible en agua sé puede remover de la dispersión después de la cristalización. Los métodos adecuados para remover el solvente orgánico miscible en agua son bien conocidos e incluyen evaporación, por ejemplo por calentamiento de la dispersión bajo vacío, osmosis inversa, diálisis, ultra-filtración o filtración de flujo transversal. Si se desea, la dispersión se puede concentrar después de la cristalización removiendo el exceso de agua de la dispersión, por ejemplo por evaporación. Opcionalmente, los componentes adicionales se pueden adicionar a los medios líquidos usados en la presente invención para modificar las propiedades cuando se requiera, por ejemplo a la primera solución, la fase acuosa, la dispersión de partículas amorfas o a la dispersión de partículas nano-cristalinas . Los ejemplos de tales componentes incluyen agentes modificadores de la viscosidad, amortiguadores, agentes que enmascaran el sabor, antioxidantes, conservadores, aditivos para ajustar el pH o colorantes . Los componentes adicionales se pueden adicionar antes, o más preferiblemente, después de la precipitación de las partículas. De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una dispersión de partículas nano-cristalinas de una sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso que comprende: combinar con el mezclado rápido: (a) una primera solución que comprende la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un solvente orgánico miscible en agua con; (b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, y después someter a sonicación la mezcla resultante por un período suficiente para formar partículas sólidas nano-cristalinas de la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente remover el solvente orgánico miscible en agua. En particular esta modalidad proporciona un proceso para la preparación de una dispersión de partículas ñaño-cristalinas de una sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso que comprende : combinar (preferiblemente con mezclado rápido) : (a) una primera solución que comprende la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un solvente orgánico miscible en agua con; (b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, para formar una dispersión de partículas amorfas; y (c) someter a sonicación la dispersión de partículas amorfas por un período suficiente para formar partículas nano-cristalinas de la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente remover el solvente orgánico miscible en agua. Esta modalidad de la presente invención proporciona dispersiones de cristales nano-cristalinos de una sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso. Las condiciones de proceso adecuadas para esta modalidad son como se describió antes. Si se requiere las partículas nano-cristalinas presentes en la dispersión preparada de acuerdo con la presente invención se pueden aislar del medio acuoso después de la cristalización (o remoción del solvente orgánico miscible en agua) . Las partículas nano-cristalinas se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo por centrifugación, osmosis inversa, filtración de membrana, liofilización o secado por aspersión. El aislamiento de las partículas nano-cristalinas es útil cuando las partículas comprenden un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua debido a que permite que los cristales se laven y re-suspendan en un medio acuoso estéril para producir una suspensión adecuada para la administración a un mamífero de sangre caliente (especialmente un humano), por ejemplo por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Puede ser preferible no aislar los cristales pero en su lugar usar la dispersión como se forma, por ejemplo debido a que el aislamiento de cristales de una sustancia particular resulta en la formación de agregados estrechamente unidos . En otra modalidad de la presente invención el proceso se realiza bajo condiciones estériles, proporcionando por esto una dispersión estéril directamente la cual se puede administrar a un mamífero de sangre caliente como se describió anteriormente sin la necesidad de etapas de esterilización o purificación adicionales. Alternativamente, la dispersión puede ser filtrada estéril después de la cristalización y remoción opcional del solvente orgánico miscible en agua para conducir a una suspensión estéril. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una dispersión acuosa que comprende una fase acuosa continua en la cual se dispersan las partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancialmente insoluble en agua obtenible por el proceso de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un material farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua como se describió anteriormente . Preferiblemente, la concentración de partículas nano-cristalinas en la dispersión es mayor que 0.25 mM, por ejemplo de 0.25 a 10 mM, particularmente de 0.5 a 5 mM. Las partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancialmente insoluble en agua tienen un tamaño de partícula como se definió antes. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancialmente insoluble en agua obtenible por el proceso de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente, la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un material farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua como se describió anteriormente. Las partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancialmente insoluble en agua tienen un tamaño de partícula como se definió antes . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas nano-cristalinas de un material farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable . Cuando la sustancia es un material farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua, las dispersiones de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un mamífero de sangre caliente (especialmente un humano) , por ejemplo por administración oral o parenteral (por e emplo, intravenosa) . En una modalidad alternativa la dispersión se puede usar como un líquido de granulación en un proceso de granulación húmeda para preparar granulos que comprenden el material farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua y uno o más excipientes. Los gránulos resultantes luego se pueden usar directamente, por ejemplo por llenado en cápsulas para proporcionar una dosificación unitaria que contiene los gránulos. Alternativamente, los gránulos se pueden mezclar opcionalmente con excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes adicionales etc. y se comprimen en una tableta adecuada para administración oral. Si se requiere la tableta se puede revestir para proporcionar control sobre las propiedades de liberación de la tableta o para protegerla contra la degradación, por ejemplo a través de la exposición a la luz- Las técnicas de granulación húmeda y excipientes adecuados para el uso en las formulaciones de tabletas son bien conocidos en la técnica. Las partículas nano-cristalinas de un material farmacológicamente activo preparado usando el presente proceso también se pueden usar en otras formulaciones f rmacéuticas, incluyendo pero no limitado a composiciones mezcladas en seco tal como cápsula y formulaciones de tableta de compresión directa; y formulación de liberación controlada o sostenida en donde las partículas se dispersan dentro de una matriz adecuadas, por ejemplo en una matriz gastable con agua o hinchable con agua o una matriz polimérica biodegradable . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancialmente insoluole en agua obtenible por el proceso de acuerdo con la presente invención para el uso como un medicamento. El proceso de acuerdo con la presente invención puede ser útil para promover la cristalización de ciertos materiales los cuales son difíciles de cristalizar usando métodos de cristalización convencionales. Es bien conocido que algunas sustancias son muy difíciles de cristalizar de la solución y frecuentemente se requiere mucha prueba y error para obtener un proceso que proporcionará un material en forma cristalina. Las condiciones únicas de super-saturación constante proporcionada por la presencia de la dispersión amorfa en la presente invención pueden proporcionar nano-cristales de un material que podría no ser cristalizado usando métodos de cristalización convencionales conocidos. Los nano-cristales resultantes preparados usando la presente invención luego se pueden usar como cristales simientes para promover la cristalización en procesos de cristalización más convencionales. Por ejemplo, la preparación de un compuesto farmacéutico cristalino frecuentemente es ventajosa, debido a que puede hacer posible que el compuesto se prepare en una forma altamente pura. Una forma cristalina también puede ofrecer otras ventajas tal como estabilidad y ventajas de manejo de material. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de unas partículas nano-cristalinas de una sustancia sustancxalmente insoluble en agua obtenible por el proceso de acuerdo con la presente invención como cristales simientes en un proceso de cristalización. Los procesos de cristalización adecuados en los cuales los cristales simientes se pueden usar son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo sistemas los cuales inducen la super-saturación por lento enfriamiento, evaporación o la adición de un anti-solvente .
Proceso En los siguientes ejemplos, la sonicación se realizó usando un Elma Transsonic Bath T460/H con un volumen de 2.75 litros, un consumo de energía de 285 W y una frecuencia ultrasónica de 35 kHz . Las imágenes mostradas en la sección de ejemplos y los análisis del estado cristalino o amorfo de las partículas se tomaron con crio-MET (crio Microscopía Electrónica por Transmisión) usando suspensiones de nano-partículas no diluidas a 25°C en SVAC (sistema de Vitrificación de Ambiente Controlado) . Las muestras se aplicaron como una película delgada en una placa metálica revestida con una película polimérica porosa, se vitrificaron en etano líquido a -170°C y se estudiaron a la temperatura de ebullición de nitrógeno en un Zeiss EM 902 (acelerador de volta e 80 kV) . Los diámetros hidrodinámicos de partícula promedio referidos son números de intensidad cargada obtenidos de las mediciones de difusión de luz dinámica usando un N4 Plus Beckman Coulter y el instrumento Brookhaven Fiber-Optic Quasi-Elastic Light Scattering (FOQELS) .
Ejemplos Se ilustrará la presente invención pero no será limitada por los siguientes ejemplos. En los ejemplos la polivinilpirrolidona usada fue PVP K30 (ej . BASF) la cual tiene un peso molecular promedio en peso de 57000. En todos los ejemplos se utilizó dodecilsulfato de sodio conjuntamente con la PVP como un estabilizador. La concentración de DSS usada fue 0.25 mM en la fase acuosa.
Ejemplo 1 - Felodipina Se preparó una solución de 100 mM de felodipina en dimetilacetamida . Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% p/p de polivinilpirrolidona y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación se continuó por 30 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 165 nra (ningún cambio en el tamaño de partícula se observó durante 2 horas) . Las imágenes de crio-MET de las partículas se muestran en la figura la.
Ejemplo Comparativo 1 El proceso del ejemplo 1 se repitió pero la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. El proceso produjo partículas amorfas con un diámetro hidrodinámico de partícula promedio de aproximadamente 170 nm- El tamaño de partícula se incrementó debido a la maduración de Ostwald durante un período de 1 hora de 170 a 250 nm, y después de 2 horas el tamaño fue 370 nm. Unas imágenes de crio-MET de las partículas tomadas aproximadamente 20 minutos después del mezclado se muestran en la figura Ib.
Ejemplo 2 - Candesartan cilexitil Se preparó una solución de 100 mM de Candesartan cilexitil en dimetilacetamida. Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% p/p de polivinilpirrolidona y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonícación se continuó por 75 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 170 nm.
Ejemplo Comparativo 2 El ejemplo 2 se repitió excepto la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. Las partículas amorfas se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de 70 nm.
Ejemplo 3j N' - [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-3 -il) metilen] benzohidrazida Se preparó una solución de 100 mM de 1 - [ (1E) - (1-bencil -lH-indol-3 -il) metilen] benzohidrazida (comercialmente disponible de Interchim, Francia) en dimetilacetamida . Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% (p/p) de polivinilpirrolidona y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación se continuó por 80 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 160 nm.
Ejemplo Comparativo 3 El ejemplo 3 se repitió excepto que la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. Las partículas amorfas estables se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de 90 nm. Ningún material cristalino se observó.
Ejemplo 4; Bicalutamida Se preparó una solución de 100 mM de bicalutamida en dimetil sulfóxido. Se adicionaron rápidamente 0.020 mi de esta solución a 1.980 mi de una solución acuosa que contiene 0.01% p/p de polivinilpirrolidona (PVP) y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación se continuó por 45 minutos. Después de la sonicación, se adicionaron 475µ1 de una solución que contiene 1% p/p de PVP para elevar la concentración de PVP a 0.2% p/p. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 190 nm y el tamaño de partícula permaneció constante por al menos 1 hora.
Ejemplo Comparativo 4 El ejemplo 4 se repitió excepto que la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. La concentración de PVP luego se elevó a 0.2% p/p directamente después de la sonicación, las nano-partículas amorfas se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de aproximadamente 190 nm. Se observó que el tamaño de partícula incrementó durante un período de 1 hora desde 190 a 300 nm (probablemente como un resultado de la maduración de Ostwald) .
Ejemplo 5: 5- (4 -clorofenil) -1- (2, 4 -diclorofenil) -4-metil-N-piperidin-1-il -IH-pirazol-3 -carboxamida Se preparó una solución de 100 mM de 5- (4-clorofenil) -1- (2 , 4-diclorofenil) -4-metil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3 -carboxamida (descrita en la EP 656 354) en dimetilacetamida . Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP) y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio (DSS) bajo sonicación. La sonicación se continuó por 75 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 275 nm. El tamaño de partícula permaneció constante por al menos 2.5 horas .
Ejemplo Comparativo 5 El ejemplo 5 se repitió excepto la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. Las nano-partículas amorfas se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de aproximadamente 220 nm. Se observó que el tamaño de partícula incrementó (probablemente debido a la maduración de Ostwald) durante un período de 2.5 horas desde 220 a 340 nm.
Ejemplo 6: 5- (4-bromofenil) -1- (2 ,4-diclorofenil) -4-etil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3-carboxamida Se preparó una solución de 100 mM de 5-(4-bromofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-etil-N-piperidin-l-il-lH-pirazol-3-carboxamída (descrita en la WO00/46209) en dimetilacetamida . Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% (p/p) de polivinilpirrolidona y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación se continuó por 35 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 190 nm. El tamaño de partícula permaneció constante por al menos 1.5 horas.
Ejemplo Comparativo 6 En otro experimento donde la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones, las nano-partículas amorfas se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de aproximadamente 280 nm. El tamaño de partícula se incrementó debido a la maduración de Ostwald durante un período de 1.5 horas desde 280 a 480 nm.
Ejemplo 7: 5 , 6-bis (4-clorofenil) -N-piperidin-l-ilpirazin-2-carboxamida Se preparó una solución de 100 mM de 5, 6-bis (4-clorofenil) -N-piperidin-l-ilpirazin-2-carboxamida en dimetilacetamida (descrita en PCT GB02/05736) . Se adicionaron rápidamente 0.010 mi de esta solución a 0.990 mi de una solución acuosa que contiene 0.2% (p/p) de polivinilpirrolidona y 0.25 mM de dodecil sulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación se continuó por 60 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas con un diámetro hidrodinámico promedio de 170 nm. El tamaño de nano-partículas cristalinas permaneció constante por al menos 1.5 horas.
Ejemplo Comparativo 7 El ejemplo 7 se repitió excepto que la sonicación se descontinuó directamente después del mezclado de las dos soluciones. Las nano-partículas amorfas se obtuvieron con un diámetro hidrodinámico promedio de aproximadamente 210 nm. El tamaño de partícula se incrementó (probablemente debido a la maduración de Ostwald) durante un período de 1.5 horas desde 210 a 260 nm.
Breve Descripción de las Figuras La Figura la muestra las imágenes de crio-MET de nano-cristales de Felodipina preparados usando el proceso de acuerdo con la presente invención. La figura Ib muestra imágenes de crio-MET de partículas amorfas de Felodipina preparadas de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Proceso para la preparación de una dispersión de partículas nano-cristalinas en un medio acuoso, caracterizado porque comprende combinar : a) una primera solución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un solvente orgánico miscible en agua con; b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizador, para formar una dispersión de partículas amorfas; y c) someter a sonicación la dispersión de partículas amorfas por un período suficiente para formar partículas nano-cristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente remover el solvente orgánico miscible en agua.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas nano-cristalinas tienen un tamaño de partícula promedio de 50 a 250 nm.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua.
4. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la solución combinada y fase acuosa después de la etapa (b) del proceso es 10 mM o menos.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la solución combinada y fase acuosa después de la etapa (b) es de 0.5 a 3 M.
6. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase acuosa contiene un estabilizador.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el estabilizador comprende un dispersante polimérico y un tensioactivo anfifilico.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el estabilizador comprende un dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico.
9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el dispersante polimérico es polivinilpirrolidona y el tensioactivo aniónico es dodecil sulfato de sodio.
10. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el tensioactivo anfifilico está a una concentración por debajo de la concentración de asociación critica de anfifilico-polimero .
11. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la combinación de la primera solución y fase acuosa se realiza con mezclado rápido.
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el mezclado rápido comprende sonicación durante la combinación.
13. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la combinación de la primera solución y la fase acuosa se realiza en menos de 30 segundos.
14. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera solución se adiciona a la fase acuosa.
15. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la dispersión de partículas amorfas formada después de la combinación de la primera solución y la fase acuosa se somete a sonicación por al menos 10 minutos (preferiblemente de 20 a 100 minutos) .
16. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sonicación toma lugar a una temperatura por debajo de 50°C.
17. Proceso de conformidad co aiguna 4§ -as reivindicaciones precedentes, caracteriza4o porque adicionalmente cómprele el aislamiento de las art^^las nano-cristalinas del medio acuoso.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002317409B2 (en) * 2001-08-06 2007-06-21 Astrazeneca Ab Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (MCT)
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2006527770A (ja) * 2003-06-18 2006-12-07 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｂ１モジュレーターとしての２−置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7326706B2 (en) * 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
IL160858A (en) * 2004-03-14 2015-09-24 Adama Makhteshim Ltd Nano-pesticide pesticide preparation and process for preparation
WO2005123721A2 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous and polymorphic forms of candesartan cilexetil
AU2005260816B2 (en) * 2004-07-14 2010-12-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of crystallizing bicalutamide
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
WO2006113309A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
JP2007038117A (ja) * 2005-08-02 2007-02-15 Fujifilm Holdings Corp 粒子製造方法
JP2009519125A (ja) * 2005-12-13 2009-05-14 コミッサリア タ レネルジー アトミーク ナノメータ規模及びサブマイクロメータ規模の微粒子の浮遊体を生成するためのデバイス及び方法
JPWO2007072869A1 (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，２−ジヒドロピリジン化合物の非晶質体
WO2007103711A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphic forms of rimonabant
MX2009002425A (es) * 2006-09-05 2009-03-20 Astrazeneca Ab Composicion farmaceutica que comprende candesartan cilexetilo.
US20080217583A1 (en) * 2006-10-20 2008-09-11 James Hayes Aerosol formulations comprising semiconductor nanocrystal compositions and methods of making the same
JP5004333B2 (ja) * 2006-12-08 2012-08-22 日機装株式会社 ナノオーダ粒子製造装置
CN101605533B (zh) * 2007-02-09 2012-04-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备固体非晶亚微米颗粒在水性介质中的稳定分散体的方法
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
JP5428058B2 (ja) * 2007-12-28 2014-02-26 ライオン株式会社 微粒化エラグ酸化合物の製造方法
KR20100052262A (ko) * 2008-11-10 2010-05-19 (주)아모레퍼시픽 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법, 그에의해 제조된 분말 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
HUP0900384A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions
HUP0900376A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate candesartan cilexetil composition
RU2411133C1 (ru) * 2009-08-07 2011-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Новые Энергетические Технологии" Вещество метки подлинности банкнот, ценных бумаг и документов и способ его приготовления
GB0918431D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Prosonix Ltd Process for improving crystallinity
US8920682B2 (en) * 2010-03-19 2014-12-30 Eastern Michigan University Nanoparticle dispersions with ionic liquid-based stabilizers
WO2012000757A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Unilever Nv Particles comprising hydrophobic polymer and hydrophobic phenolic compound
CN102048702B (zh) * 2010-12-03 2012-05-23 山东大学 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法
CN102746215A (zh) * 2011-04-18 2012-10-24 张兆勇 一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法
US20140031557A1 (en) * 2011-04-18 2014-01-30 Hefeibeinie Medical Technology Company, Ltd. Method for purification of calcium channel blockers of dihydorpyridine type and preparation of nanoparticles thereof
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
WO2013066735A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Nano-suspension process
CN102846554B (zh) * 2012-09-28 2014-11-26 山东大学 一种h2纳米结晶制剂及其制备方法
KR102045732B1 (ko) * 2012-12-28 2019-11-18 엘지디스플레이 주식회사 온도감응형 계면활성제를 이용한 수용성 나노입자의 제조방법
CN103145594B (zh) * 2013-03-26 2014-12-17 四川农业大学 一种制备氟苯尼考微晶体的方法
US20170014352A1 (en) * 2014-03-10 2017-01-19 The University Of Tokyo Water-dispersible amorphous particles and method for preparing same
KR102424025B1 (ko) * 2014-12-15 2022-07-22 엠. 테크닉 가부시키가이샤 유기물 미립자의 제조 방법 및 유기물 미립자의 개질 방법
CN107541209B (zh) * 2016-06-28 2020-09-01 苏州大学 一种将油相纳米粒子转移至水相的方法
CN109020807B (zh) * 2017-06-09 2022-06-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种肉豆蔻酸钠晶型及其制备方法
CN107595772B (zh) * 2017-09-26 2020-09-18 山东省药学科学院 一种他克莫司纳米混悬滴眼液的制备方法
CN108383887A (zh) * 2018-03-14 2018-08-10 广东润华药业有限公司 一种替米考星纳米结晶的制备方法
CN109260159B (zh) * 2018-11-29 2021-07-23 沈阳药科大学 一种含有艾地苯醌的药物组合物及其制备方法
US20230077636A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-16 Natsar Pharmaceuticals, Inc. Intravenous formulations of rk-33

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348385A (en) * 1980-11-17 1982-09-07 Mobay Chemical Corporation Flowable pesticides
DE3119383A1 (de) * 1981-05-15 1982-12-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von feinverteilten, pulverfoermigen carotinodpraeparaten
JPS5851934A (ja) * 1981-09-21 1983-03-26 Kingo Yoshida 超音波によるアモルフアス物質製造法
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
SE8700213L (sv) 1987-01-21 1988-07-22 Nobel Kemi Ab Sett att framstella kristallina substanser
JP3003148B2 (ja) 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH03188438A (ja) 1989-12-18 1991-08-16 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
DE69112917T2 (de) 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
AU671965B2 (en) 1991-12-05 1996-09-19 Alfatec-Pharma Gmbh Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5674514A (en) 1992-09-21 1997-10-07 Ciba-Geigy Corporation Storage stable pesticidal aqueous emulsions
US5468604A (en) * 1992-11-18 1995-11-21 Eastman Kodak Company Photographic dispersion
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19609538A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2276567B (en) 1993-04-03 1996-11-27 Atomic Energy Authority Uk Processing vessel
GB9319129D0 (en) 1993-09-15 1993-11-03 Dowelanco Ltd Storage and dilution of stable aqueous dispersions
SE9303281D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab New formulation
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
WO1997004756A2 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Nanosystems L.L.C. Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
WO1997013503A1 (en) 1995-10-13 1997-04-17 The Penn State Research Foundation Synthesis of drug nanoparticles by spray drying
ATE257698T1 (de) 1996-10-03 2004-01-15 Hermes Biosciences Inc Hydrophile mikropartikel und verfahren zu deren herstellung
GB9624615D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Chrystallisation process
CN100462066C (zh) 1997-06-27 2009-02-18 美国生物科学有限公司 药剂的新制剂及其制备和应用方法
FR2766368B1 (fr) 1997-07-24 2000-03-31 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres
GB9810859D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Zeneca Ltd Crystallisation process
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
BR0007396A (pt) 1999-01-29 2001-10-30 Bristol Myers Squibb Co Aparelho e processo de cristalização por jato deimpacto sÈnico
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2000071079A2 (en) 1999-05-21 2000-11-30 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9925934D0 (en) * 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
DE60124685T2 (de) 2000-03-23 2007-03-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1-antagonistischer aktivität
WO2001092293A2 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Universiteit Leiden Methods for identifying crystallization conditions for biomolecules
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
DK1347747T3 (da) * 2000-12-22 2006-04-10 Baxter Int Fremgangsmåde til behandling af submikropartikelsuspensioner af farmaceutiske midler
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
AU2002317409B2 (en) * 2001-08-06 2007-06-21 Astrazeneca Ab Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (MCT)
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
GB0125604D0 (en) 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations

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