KR101061309B1 - 결정질 나노입자 분산액의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (i) 수혼화성 유기 용매내에 실질적으로 수불용성인 물질을 포함하는 제1 용액을 (ii) 물 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 상과 혼합하여 비정질 입자의 분산액을 형성하고; (iii) 비정질 입자의 분산액을 실질적으로 수불용성인 물질의 결정질 나노입자를 형성하기에 충분한 시간동안 초음파 처리함을 포함하는, 수성 매질내 결정질 나노입자의 분산액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 평균 수력학적 직경이 1미크론 미만, 특히 300㎚ 미만인 나노결정을 제공하고, 약학 물질의 나노결정질 분산액의 제조에 특히 유용하다.
나노입자, 결정질, 비정질, 초음파 처리, 수력학적 직경

Description

결정질 나노입자 분산액의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CRYSTALLINE NANO-PARTICLE DISPERSIONS}
본 발명은 결정질 나노입자의 분산액, 특히 수성 매질내 결정질 나노입자의 분산액의 제조 방법, 및 더 특히 수성 매질내 실질적으로 수불용성인 약리 활성 화합물을 포함하는 결정질 나노입자의 분산액의 제조 방법에 관한 것이다.
액체 매질내 고체 물질의 분산액은 도료, 잉크, 살충제 및 기타 농약의 분산액, 살생제의 분산액 및 약리 활성 화합물의 분산액을 포함한 다양한 용도에서 유용하다.
약학 분야에서, 다수의 약리 활성 화합물은 이러한 화합물이 환자에게 투여될 때 낮은 생체이용률을 가져 올 수 있는 매우 낮은 수용해성을 갖는다. 일반적으로, 이러한 화합물의 생체이용률은 화합물의 입도를, 특히 미크론 이하의 크기로 감소시킴으로써 개선되는데, 이로 인해 용해율이 개선되어 화합물의 흡수가 개선되기 때문이다.
약리 활성 화합물의 수성 현탁액, 특히 입도가 미크론 이하인 현탁액으로서의 제형화는 화합물을 정맥내 투여할 수 있게 하여, 경구 투여에 비하여 생체이용률을 증가시킬 수 있는 또 다른 투여 경로를 제공한다.
직접 침전에 의한 결정질 나노입자(나노결정)의 현탁액의 형성은 당업계에 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 작은 입도를 얻는데 필요한 급속 침전은 종종 처음에 비정질 물질의 현탁액을 생성한다. 비정질 입자는 종종 시간이 지남에 따라 결정화하겠지만, 느린 결정 성장은 1미크론보다 큰 입도의 큰 결정을 형성시키는 경향이 있다. 직접 침전에 의해 결정질 물질을 침전시키려는 시도는 일반적으로 제어하기가 어렵고 큰(>1미크론) 결정의 형성 및 성장을 일으킨다.
US 4,826,689호에는 온도 및 주입 속도가 제어되는 조건하에 유기 액체내 고체의 용액내로 수성 침전액을 주입하여 입도를 제어함으로써 고체의 비정질 입자를 제조하는 방법이 기술되어 있다. US 4,997,454호에는 침전액이 비수성인, 비정질 입자의 유사한 제조 방법이 기술되어 있다. US 5,118,528호에는 또한 용매/역용매 침전 방법을 사용하여 입자의 콜로이드상 분산액을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
미국 특허 제5,780,062호에는 유기 용매내 물질의 용액이 중합체/친양쪽성 착체를 함유하는 수용액내로 침전되는 작은 안정한 입자의 제조 방법이 기술되어 있다.
일반적으로, 물질의 비정질 용해도는 물질의 결정질 용해도보다 상당히 더 크다. 따라서, 비정질 입자는 결정질 입자에 비하여 오스왈드 성숙(Ostwald ripening)과 같은 용해도 유도성 입자 성장 메카니즘을 통해 더 높은 입자 성장 속도를 나타내기 쉽다. 따라서, 오스왈드 성숙은 결정질 입자에서 더 느린 속도로 일어나기 때문에 결정질 현탁액은 비정질 입자의 분산액보다 상당히 더 오래 안정 한 경향이 있다. 비정질 입자 분산액은 또한 더 안정한 결정질 형태로서 재결정화하기 쉬워서 큰 결정의 성장이 제어되지 않는다.
WO 98/23350호 및 WO 99/59709호에는 유기 화합물의 용융물을 액체내에 분산시켜 유화액을 형성하는 방법이 기술되어 있다. 그 다음, 유화액을 초음파에 적용시켜 결정질 분산액을 제공한다. 이 방법을 사용하여 제조된 입자는 2 내지 10미크론 정도이다.
침전에 의해 직접 얻어진 결정질 분산액은 당업계에 용액의 교반에 의해 영향받는 것으로 알려져 있다. 다양한 교반 방법이 당업계에 알려져 있는데(예를 들어, WO 01/92293호 참조), 그 예는 기계적 교반, 진동, 마이크로파 처리 및 초음파 처리이다.
WO 96/32095호에는 용매내 물질의 용액을 액적 형태로 도입하거나 또는 교반되는 역용매내로 분출물로서 도입함으로써 결정을 직접 형성하는 방법이 기술되어 있다. 교반은 초음파 교반을 포함하는 다수의 기법을 사용하여 달성된다. 생성된 결정은 일반적으로 질량 중앙치 직경이 1 내지 6미크론이다.
US 5,314,506호에는 물질을 함유하는 용액의 분출물을 물질의 역용매를 함유하는 제2 분출물과 충돌시키는 결정화 방법이 기술되어 있다. 분출물을 충돌시킴으로써 일어나는 급속 혼합에 의해 이렇게 형성된 결정은 종래의 저속 결정화 방법에 비하여 크기가 감소된다. 개시된 최저 결정은 약 3미크론이고, 대부분은 3 내지 20미크론이다.
WO 00/44468호에는 US 5,314,506호에 기술된 장치의 변형이 기술되어 있는 데, 초음파 에너지가 두 분출물의 충돌 지점에 적용되어 국부화된 혼합을 더 증진시키며, 초음파 에너지는 직경 1미크론 미만의 작은 결정을 직접 형성시키는 것으로 기술되어 있다. 일반적으로 기술된 결정질 입자는 평균 크기가 0.5미크론이다.
WO 00/38811호에는 용매 및 역용매 시스템을 혼합하는 지점에 초음파 방사선의 존재하에 유동-기포 혼합 챔버에서 역용매를 사용하여 용액으로부터 물질을 침전시킴으로써 흡입에 적합한 결정질 입자를 제조하는 장치 및 방법이 기술되어 있다. 이 방법에 의해 전형적으로 평균 입도가 4 내지 10미크론인 입자의 직접 결정화가 일어난다. WO 02/00199호 및 WO 03/035035호에는 결정 응집을 감소시키고 이렇게 형성된 결정의 단리를 더 효율적으로 만드는, WO 00/38811호에 기술된 방법에 대한 변형이 기술되어 있다.
결정질 나노입자를 얻는 신규한 방법에서, 가사이(Kasai) 등(문헌[Jpn. J. Appl. Phys., 31, L1132(1992)])은 유기 화합물(전형적으로 30mM의 농도로 50㎕)의 에탄올 용액을 격렬하게 교반되는 물 10㎖에 적가하여 입자를 침전시켜 약 0.15mM의 총 농도가 되게 하였다. 그 다음, 수 분동안 교반을 계속하고, 얻어진 입도는 약 300㎚이었다. 이들은 더 낮은 농도에서의 침전에 의해 입도를 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 동일한 과정에 의해 가사이 등(문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 71, 2597(1998)])은 2.5 내지 20μM의 농도에서 페릴렌의 나노결정의 수성 현탁액을 형성하였다. 그러나, 이러한 낮은 농도는 일반적으로 사용 전에, 예컨대 한외 여과에 의해 샘플을 농축하여야 한다. 또한, 유기 화합물의 총 초기 농도를 증가시키면, 이러한 방법에 의해 얻어진 입자의 크기는 1㎛보다 크다(예컨대, 루크(F. Ruch), 마티예빅(E. Matijevic)의 문헌[Journal of Colloid and Interface Science, 229, 207(2000)] 참조).
EP 275 607호에는 액체상내 결정의 현탁액에 초음파 에너지를 적용하는 방법이 기술되어 있는데, 초음파를 사용하여 미리 형성된 결정을 분해한다. 일반적으로, 생성된 결정의 체적 평균 직경은 10 내지 40미크론이었다.
직접 침전에 대한 또 다른 접근방법은, 예를 들어 US 5,145,684호에 기술된 바와 같이 분쇄에 의해, 현탁에 앞서 물질의 입도를 감소시키는 것이지만, 이는 충분히 균일한 결정 크기를 얻기가 어려울 수 있기 때문에 불리할 수 있다. 약리 활성 화합물의 분산액내의 입도는 가능한 균일한 것이 특히 중요한데, 입도 차이는 생체이용률 및 화합물의 효능에 영향을 주기 쉽기 때문이다. 또한, 분산액이 정맥내 투여에 필요한 경우, 분산액내 큰 입자로 인해 분산액이 이러한 목적에 부적합하게 되거나, 혹은 불리하거나 위험한 부작용을 일으킬 수 있다.
따라서, 좁은 입도 분포의 나노결정, 특히 500㎚ 미만, 더 특히 400㎚ 미만, 특히 280㎚ 미만, 더 특히 250㎚ 미만의 나노결정을 형성시킬 수 있는 또 다른 방법이 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 수성 매질내의 나노결정의 분산액을 직접 침전 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 초음파의 적용에 의해 결정화가 유도됨을 발견하였다.
본 발명의 제1 양상에 따르면, a) 수혼화성 유기 용매내에 실질적으로 수불 용성인 물질을 포함하는 제1 용액을 b) 물 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 상과 급속 혼합에 의해 혼합한 후, 생성된 혼합물을 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 고체 입자를 형성하기에 충분한 시간동안 초음파 처리하고; 임의로 수혼화성 유기 용매를 제거함을 포함하는, 수성 매질내 나노결정질 입자의 분산액을 제조하는 방법이 제공된다.
더 특히, a) 수혼화성 유기 용매내에 실질적으로 수불용성인 물질을 포함하는 제1 용액을 b) 물 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 상과 혼합하여(바람직하게는 급속 혼합의 조건하에) 비정질 입자의 분산액을 형성하고; c) 비정질 입자의 분산액을 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자를 형성하기에 충분한 시간동안 초음파 처리하고; 임의로 수혼화성 유기 용매를 제거함을 포함하는, 수성 매질내 나노결정질 입자의 분산액을 제조하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서, 결정질 나노입자 또는 나노결정 또는 나노결정질 입자란, 1미크론 미만의 입도를 갖는 결정질 입자를 뜻한다.
분산액내 결정은 바람직하게는 평균 입도가 1㎛ 미만, 더 바람직하게는 500㎚ 미만이다. 분산액내 결정은 평균 입도가 10 내지 500㎚, 더 특히 10 내지 280㎚, 더 특히 30 내지 280㎚, 특히 50 내지 250㎚, 더욱 더 특히 100 내지 200㎚인 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 "평균 입도"란 용어는 통상의 기법을 사용하여, 예를 들어 베크만 쿨터(Beckman Coulter) N4 플러스(N4 plus) 장치를 사용한 동적 광산란에 의해 측정된, 입자(예를 들어, 분산액에 존재하는 결정질 또는 비정질 입자)의 평균 수력학적 직경을 뜻한다. 동적 광산란에 의해 확산 계수 D를 결 정할 수 있는데, 그로부터 스토크-아인스타인(Stoke-Einstein) 식:
Figure 112005002463509-pct00001
(식중, k는 볼츠만(Boltzmann) 상수이고, T는 온도이고, η는 용매의 점도이고, dH는 수력학적 직경임)을 사용하여 수력학적 직경을 계산할 수 있다(예를 들어, 문헌["Introduction to Colloid and Surface Chemistry", D. J. Shaw, Butterworths, 1980]에 기술된 바와 같이). 결정은 또한 적합하게 검사될 수 있고, 저온 전도 전자현미경, 예를 들어 제이스(Zeiss) EM 902(예를 들어, 모왈드(H. Mohwald), 탈몬(Y. Talmon)의 문헌[Current Opinion in Colloid and Interface Science, 2, 129(1997)] 참조)를 사용하여 결정의 크기 및 형상을 결정할 수 있다. 적합한 현미경 조건은 본원의 실시예 부분에 기술되어 있다.
본 발명에 따라 제조된 나노결정질 입자는 좁은 입도 분포를 나타내는데, 이는 일반적으로 입자의 99%(체적 기준)가 평균 수력학적 직경의 ±150㎚내에 존재함을 뜻한다. 입도 분포는, 예를 들어 CONTIN 알고리듬을 사용한 디콘볼류션(deconvolution) 및 1.59의 가정된 입자 굴절률에 의해 계산될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 나노결정질 입자는 실질적으로 비결정질 물질을 함유하지 않으며, 이는 나노결정질 입자가 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 및 특히 100% 결정질임을 뜻한다. 결정도는 적합한 공지의 기법, 예를 들어 X선 결정학 및(또는) 시차 주사 열량계(DSC) 분석 및(또는) 라만 분광학을 사용하여 결정될 수 있다.
제1 용액내 실질적으로 수불용성인 물질은 바람직하게는 실질적으로 수불용 성이 유기 물질이다. 실질적으로 불용성이란 25℃의 물에서의 용해도가 0.5㎎/㎖ 미만, 바람직하게는 0.1㎎/㎖ 미만, 특히 0.05㎎/㎖ 미만임을 뜻한다.
물내 물질의 용해도는 통상의 기법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 물질의 포화 용액은 25℃의 물에 과량의 물질을 첨가하고, 용액을 48시간동안 평형화함으로써 제조된다. 과량의 고체는 원심분리 또는 여과에 의해 제거되고, 물내 물질의 농도는 HPLC와 같은 적합한 분석 기법에 의해 결정된다.
본 발명에 따른 방법을 사용하여 광범위한 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자의 수성 분산액을 제조할 수 있다. 적합한 물질은 하나 이상의 용매-비용매 시스템에서 결정화할 수 있다고 공지된 것이다. 적합한 물질의 비제한적인 예로는 안료, 농약, 제초제, 살진균제, 산업용 살생제, 화장품 및 약리 활성 화합물이 있다.
본 발명의 추가의 양상은 본 발명의 방법에 의해 제조된 물질의 나노결정질 입자를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 실질적으로 수불용성인 물질은 실질적으로 수불용성인 약리 활성 화합물이다. 실질적으로 수불용성인 항암제, 스테로이드(바람직하게는 글루코코르티코스테로이드(특히 항염증성 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소나이드)), 항고혈압제(예를 들어, 펠로디핀 또는 프라조신), 베타-차단제(예를 들어, 핀돌롤 또는 프로프라놀롤), ACE 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 저지혈제, 항응고제, 항혈전제, 항진균제(예를 들어, 그리세오풀빈), 항바이러스제, 항생제, 항세균제(예를 들어, 시프로플록사신), 항정신병제, 항우울제, 진정 제, 마취제, 항염증제(예를 들어, 케토프로펜), 항히스타민제, 호르몬(예를 들어, 테스토스테론), 면역변경제 또는 피임제를 포함한(이들에 제한되지 않음) 많은 부류의 약리 활성 화합물이 본 발명에 사용하기에 적합하다. 실질적으로 수불용성인 약리 활성 화합물의 특정한 예로는 항암제(예: 비칼루타미드), 안지오텐신 II 수용체 길항제(예: 칸데사르탄 실렉시틸), 항고혈압제(예: 펠로디핀) 및 비만, 정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 CB1 조절제(길항제 또는 역작동약으로도 알려짐), 예를 들어 EP 656354호 및 WO 00/46209호, WO 01/70700호, PCT 출원 PCT/GB02/05736호 및 PCT/GB02/05742호에 개시된 것이 있다.
수혼화성 유기 용매
제1 상내 수혼화성 유기 용매는 바람직하게는 모든 비율에서 물과 혼화성이다. 수혼화성 유기 용매는 또한 실질적으로 수불용성인 물질을 위한 용매이어야 한다. 수혼화성 유기 용매는 제1 용액이 수성 상과 혼합될 때 실질적으로 수불용성인 물질이 수혼화성 유기 용매내에서 실질적으로 수불용성인 물질의 침전물을 형성하기에 충분한 용해도를 가지도록 선택된다. 적합하게는, 실질적으로 수불용성인 물질은 수혼화성 유기 용매내에서 10㎎/ℓ 이상의 용해도를 갖는다.
일반적으로, 수혼화성 유기 용매내 실질적으로 수불용성인 물질의 농도는 효율적인 침전을 돕고 필요한 유기 용매의 양을 줄이기 위하여 가능한 높은 것이 바람직하다. 수혼화성 유기 용매내 실질적으로 수불용성인 물질의 상한 농도는 용매내 물질의 용해도에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명자들은 광범위한 농도가 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 발견하였다. 전형적으로, 유기 용매내 1중량% 이상의 실질적으로 수불용성인 물질의 농도가 적합하다.
실질적으로 수불용성인 물질은 수혼화성 유기 용매내에 완전히 용해되어야 한다. 실질적으로 수불용성인 물질의 입자의 존재는 분산액내 입도 분포의 불량한 조절을 가져올 수 있다.
경우에 따라, 수혼화성 유기 용매내 실질적으로 수불용성인 물질의 용해도는 실질적으로 수불용성인 물질과 수혼화성 유기 용매의 혼합물을 가열하여 용액을 제공함으로써 증가될 수 있다. 그 다음, 용액을 방법에서 수성 상과 혼합될 때까지 승온에서 유지시킨다.
이해하겠지만, 수혼화성 유기 용매의 선택은 실질적으로 수불용성인 물질의 성질에 의존할 것이다. 실질적으로 수불용성인 물질이 유기 화합물인 경우, 수혼화성 유기 용매는 실질적으로 수불용성인 물질을 용해할 수 있기에 충분히 낮은 유전상수를 가져야 한다. 실질적으로 수불용성인 유기 물질을 용해하기에 적합한 수혼화성 용매로는, 수혼화성 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 디메틸술폭사이드; 디메틸포름아미드; N-메틸피롤리돈; 수혼화성 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란; 수혼화성 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 수혼화성 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤; 디메틸아세트아미드 또는 둘 이상의 상기 언급된 수혼화성 유기 용매의 혼합물이 있다.
침전
본 발명의 방법에서, 제1 용액 및 수성 상은, 예를 들어 제1 용액을 수성 상에 첨가하거나, 또는 수성 상을 제1 용액에 첨가하거나, 또는 비정질 입자의 분산액의 형성을 촉진하는 조건하에 제1 용액과 수성 상을 실질적으로 동시에 혼합함으로써 혼합할 수 있다. 편리하게는 제1 용액 및 수성 상은 제1 용액을 수성 상에 급속으로 혼합으로 첨가함으로써 혼합할 수 있다.
바람직하게는 제1 용액, 및 수성 상은 혼합하는 동안 급속으로 혼합되어 고도의 난류 및 비정질 입자의 균일한 분산액의 형성을 촉진한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 제1 용액 및 수성 상의 급속 혼합은 편리하게는 혼합하는 동안 초음파 처리에 의해 달성된다. 또 다르게는, 당업계에 공지된 다른 교반 방법이 사용될 수 있으며, 단 교반 속도는 비정질 입자(바람직하게는 입도 <1㎛)를 생성하기에 충분히 높다. 제1 용액 및 수성 상을 급속 혼합하는데 사용될 수 있는 적합한 방법의 예로는 통상의 교반을 사용하여 혼합하는 동안 급속으로 교반하여 혼합하는 동안 난류를 촉진하는 것이 있다. 또 다르게는, 제1 용액 및 수성 상을, 예를 들어 US 5,314,506호 또는 WO 00/44468호에 기술된 장치를 사용하여 분출 혼합함으로써 혼합할 수 있으며, 단 침전 조건은 비정질 입자의 초기 분산액을 제공하도록 조절된다. 침전은 또한 배치 공정을 사용하여 수행될 수 있는데, 적합한 혼합 용기내에서 제1 액체의 배치를 고정된 체적의 수성 상과 혼합한다. 또 다르게는, 혼합은, 예를 들어 제1 용액의 유동 기류와 수성 상의 유동 기류를 혼합하기 위한 수단으로서 유동 기포를 사용하여 연속식 또는 반연속식으로 작동될 수 있다. 그 다음, 생성된 비정질 입자의 분산액은 후속 초음파 처리 및 나노결정질 입자의 현탁액으로의 변환을 위하여 다운스트림(downstream) 용기(들)에 모아질 수 있다.
본원에 논의되는 바와 같이, 침전 조건은 제1 용액과 수성 상의 혼합시 입자의 비정질 분산액을 제공하도록 조절되어야 한다. "입자의 비정질 분산액"이란 제1 용액 및 수성 상이 혼합될 때 실질적으로 결정질 입자를 함유하지 않는 액체 매질내 비정질 입자의 분산액을 뜻한다. 본 발명자들은 초음파 처리 전에 비정질 분산액내에 결정질 물질이 소량이라도 존재하면 후속 초음파 처리중에 큰 결정의 형성을 촉진하여, 나노결정질 입자의 바람직한 균일한 분산액의 형성을 방해할 수 있음을 발견하였다. 적합하게는, 비정질 입자의 현탁액은 결정질 입자를 0.01중량% 미만, 특히 0.001중량% 미만, 더 특히 0.0001중량% 미만으로 함유하여, 방법의 후속 단계중에 바람직하지 않은 큰 결정의 형성을 피하여야 한다. 예를 들어, 비정질 입자의 초기 분산액은 결정질 물질을 0.00001 내지 0.0001중량%로 함유할 수 있지만, 상기 언급한 바와 같이 검출가능한 결정질 물질이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 초기 비정질 분산액의 필요한 "순도"(즉, 비결정도)는 방법의 후속 초음파 처리 단계에 의해 입증될 것이다. 결정질 물질이 존재하면, 초음파 처리는 필요한 나노결정질 입자보다는 큰 입자(>1미크론)의 바람직하지 않은 성장을 일으킬 것이다.
입자의 비정질 분산액의 형성에 필요한 침전 조건은, 예를 들어 특정 물질, 사용되는 용매, 사용되는 특정 침전 장치 및 제1 용액과 수성 상을 교반/혼합하기 위한 방법에 어느 정도 의존할 것이다. 본 발명에서 사용되는 급속 침전 조건은 동역학적으로 안정한 비정질 입자의 형성에 유리하다. 필요한 조건은 일상적인 실험을 사용하여 결정되어 비정질 입자의 형성을 위한 침전 조건을 최적화할 수 있다.
본 발명자들은 제1 용액을 수성 상에 첨가하거나 또는 반대로 할 때 혼합된 용액내 실질적으로 수불용성인 물질의 최종 농도가 비정질 분산액의 형성에 영향력이 있음을 발견하였다. 일반적으로, 혼합된 용액내 약 10mM 이하의 실질적으로 수불용성인 물질의 농도는 결정질 물질의 형성을 최소화할 것이다(이해하겠지만, 본원에 사용되는 몰 농도는 리터당 몰 농도를 가리킴). 더 고농도의 실질적으로 수불용성인 물질은 침전하는 동안 형성되는 분산액에서 결정질 물질을 형성시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태에서, 실질적으로 수불용성인 물질의 농도는 0.2 내지 10mM, 특히 0.5 내지 5mM, 더 특히 0.5 내지 3mM, 특히 약 1mM이고, 이때 농도는 혼합된 제1 용액 및 수성 상의 실질적으로 수불용성인 물질의 몰 농도를 가리킨다(이때, 농도는 혼합된 액체내에 존재하는 물질의 총량을 가리키고, 현탁된 비정질 입자 및 혼합된 액체 매질내에 용해될 수 있는 임의의 물질을 포함함).
바람직한 실시양태에서, 제1 용액 및 수성 상을 급속 혼합한다. 본 발명자들은 급속 혼합에 의해 작은(일반적으로 나노입자 크기의) 비정질 입자의 형성이 촉진됨을 발견하였다. 따라서, 예를 들어 교반되는 수성 상에 제1 용액이 첨가되는 실시양태에서, 제1 용액을 수성 상에 저속으로 주입하는 것보다는 단일 투입량의 물질로서 수성 상에 첨가하는 것이 바람직하다. 소규모로, 이는 제1 용액을 전 부 교반되는 수성 상에 직접 부음으로써 달성될 수 있다. 더 큰 규모의, 급속 첨가는 제1 용액을 수성 상에 높은 질량 전달 속도로 펌핑함으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, 제1 용액 및 수성 상의 혼합은 1분 이내에, 더 바람직하게는 30초 이내에, 특히 10초 이내에, 더 특히 5초 이내에(예를 들어 1 내지 10초) 일어나므로 혼합은 실질적으로 순간적이다.
초기 침전에 의해 형성되는 비정질 입자의 입도는 1미크론 미만일 필요가 없다. 그러나, 비정질 입자의 입도는 필요한 결정질 나노입자의 입도와 유사한 것이 바람직하다. 따라서, 제1 용액 및 수성 상의 혼합에 의해 평균 입도가 1㎛ 미만, 더 바람직하게는 500㎚ 미만인 비정질 입자의 균일한 분산액이 생성되는 것이 바람직하다. 비정질 입자의 평균 입도가 10 내지 500㎚, 특히 10 내지 280㎚, 더 특히 30 내지 280㎚, 더 특히 50 내지 250㎚, 더욱 더 특히 100 내지 200㎚인 것이 특히 바람직하다.
침전하는 동안의 온도는 중요하다고 생각되지 않으며, 편리하게는 거의 주의 온도에서(예를 들어 15 내지 25℃) 수행될 수 있지만, 경우에 따라 더 높거나 더 낮은 온도가 사용될 수도 있다. 그러나, 본 발명의 실시양태에서, 수성 상을 냉각하여 비정질 용해도와 결정질 용해도 사이의 비를 증가시켜서, 초음파 처리에 관하여 이후에 논의되는 바와 같이 더 작은 입자를 얻기 위하여 과포화 및 핵형성 비율을 증가시키는 것이 유리할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 고난류의 조건하에 제1 액체를 수성 상과 혼합하는데(예를 들어, 급속 교반, 초음파 처리에 의해, 또는 급속 교반과 초 음파 처리를 병용하여), 이때 혼합은 급속하게 일어나고(바람직하게는 30초 이내에, 더 바람직하게는 10초 이내에, 예를 들어 1 내지 10초), 혼합된 제1 용액 및 수성 상내 실질적으로 수불용성인 물질의 최종 농도는 10mM 이하(바람직하게는 5mM 미만, 특히 약 1mM의 최종 농도)이다. 본 발명자들은 이러한 조건이 평균 입도 1미크론 미만의 비정질 입자의 균일한 분산액의 형성을 촉진함을 발견하였다.
일부 입자는 수성 상내에 안정화제를 필요로 하지 않고 비정질 입자의 균일한 분산액을 침전 및 형성할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 수성 상내에 안정화제가 존재하지 않으면 비정질 입자가 침전시 또는 후속 초음파 처리중에 종종 집합함을 발견하였다.
분산액내의 입자 집합을 방지하기에 적합한 안정화제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 안정화제로는 분산제 및 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있는 계면활성제가 있다. 적합한 분산제로는 중합체성 분산제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 셀룰로즈 유도체, 특히 수용성 또는 수분산성 셀룰로즈 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 에틸히드록시에틸 셀룰로즈 또는 카르복시메틸 셀룰로즈가 있다. 바람직한 중합체성 분산제는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 광범위한 PVP 중합체, 예를 들어 분자량이 10,000 내지 100,000달톤(예: 50,000 내지 60,000달톤)의 PVP가 사용될 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제로는 알킬 또는 아릴 술페이트, 예를 들어 나트륨 도데실 술페이트가 있다. 다른 적합한 이온성 계면활성제로는 알킬 및 아릴 카르복실레이트, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 미리스테이트 또는 나트륨 라우레 이트; 디-알킬 술포숙시네이트, 특히 디-(4-12C)알킬 술포숙시네이트(예: 나트륨, 칼슘 또는 칼륨 디옥틸 술포숙시네이트(예컨대, 도큐세이트(Docusate) 나트륨 또는 에어로졸(Aerosol) OT) 또는 나트륨 디아밀 술포숙시네이트(에어로졸 AY)); 또는 담즙산 염(예: 데옥시콜산, 타루로콜산, 또는 글리코콜산의 염, 예를 들어 담즙산의 나트륨 염(예: 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트 또는 나트륨 글리코콜레이트))이 있다. 적합한 양이온성 계면활성제로는 4급 암모늄 화합물 및 지방 아민이 있다. 특정 양이온성 계면활성제로는, 예를 들어 라우릴암모늄 클로라이드를 포함한, 알킬암모늄 화합물(예를 들어 (8-22C)알킬암모늄, 특히 (8-20C)알킬암모늄 화합물, 예를 들어 할라이드); 알킬트리메틸 암모늄 화합물(예를 들어 (8-22C)알킬트리메틸 암모늄, 특히 (8-20C)알킬트리메틸 암모늄 화합물, 예를 들어 할라이드), 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(세트라미드(Cetramide)), 트리메틸테트라데실암모늄 브로마이드(미리스타미드(Myristamide)) 또는 라우릴 트리메틸암모늄 브로마이드(라우라미드(Lauramide)); 벤즈알코늄 할라이드(예: (8-20C)알킬벤질디메틸암모늄 할라이드, 특히 (8-18C)알킬벤질디메틸암모늄 할라이드 및 이들의 혼합물), 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드; 또는 알킬피리디늄 화합물(예: (8-20C)알킬피리디늄 화합물, 예를 들어 세틸피리디늄 클로라이드 또는 브로마이드)이 있다.
적합한 비이온성 계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌 잔기를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 소르비탄의 모노에스테르(예를 들어, 트윈(Tween) 계면활성제(예: 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60 및 트윈 80)), 지방 알콜과 폴리옥시에틸렌 글리콜로부 터 형성된 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 에톡실화 피마자유(예를 들어 크레모포르(Cremophor) EL), 에톡실화 수소화 피마자유, 에톡실화 12OH-스테아르산(예를 들어 솔루톨(Solutol) HS15)이 있다. 추가의 적합한 비이온성 계면활성제의 예로는 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체, 특히 블록 공중합체(폴록사머), 예를 들어 플루로닉(Pluronic), 테트로닉(Tetronic) 또는 루트롤(Lutrol) 계면활성제(예: 루트롤 F68 또는 루트롤 F127); 또는 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르(예: 폴리소르베이트(Polysorbate) 80)가 있다. 다른 적합한 계면활성제는 당업자에게 널리 알려져 있으며 그에 따라 선택될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 추가의 계면활성제의 예로는 US 6,383,471호의 표 1에 기재된 계면활성제가 있다.
수성 상은 하나의 안정화제 또는 둘 이상의 안정화제의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 수성 상은 중합체성 분산제, 및 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있는 친양쪽성 계면활성제를 함유한다. 특히 중합체성 분산제와 음이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈과 나트륨 도데실 술페이트의 혼합물이 바람직하다.
실질적으로 수불용성인 물질이 약리 활성 화합물인 경우, 안정화제는 약학적으로 허용가능한 물질인 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 안정화제는 수성 상과 혼합하기 전에 제1 용액에 첨가될 수 있다. 적합한 안정화제는 전술한 바와 같다.
임의로, 추가의 안정화제는 수성 상으로의 비정질 입자의 침전 후에 분산액 에 첨가되어 분산액내 입자 집합을 추가로 억제할 수 있다. 안정화제(들)는 또한 경우에 따라 초음파 처리 후에 나노결정질 입자의 최종 분산액에 첨가되어, 예를 들어 나노결정의 응집을 억제할 수 있다.
일반적으로, 특히 실질적으로 수불용성인 물질이 약리 활성 화합물일 경우 존재하는 안정화제의 양을 최소화하고, 안정화제와 관련된 가능한 부작용을 최소화하고(최소화하거나) 화합물의 효능에 유해할 수 있는 약리 활성 화합물과의 상호작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 따라서, 비정질 입자 및(또는) 나노결정질 입자의 최종 분산액을 안정화하는데 필요한 안정화제의 양은 최소이어야 함이 일반적으로 바람직하다. 일반적으로, 수성 상은 안정화제 0.001 내지 2중량%, 특히 0.01 내지 1중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%, 특히 0.1 내지 0.2중량%를 함유할 것이다. 계면활성제가 사용될 때 계면활성제는 액체 매질내로의 나노결정의 가용화를 피하기 위하여 임계 교질입자 농도 미만의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 수성 상은 중합체성 분산제 및 친양쪽성 계면활성제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 도데실 술페이트를 함유한다. 친양쪽성 계면활성제는 중합체성 분산제와의 임계 회합 농도 이상, 임계 교질입자 농도 미만의 농도로 존재한다. 이로써 US 5,782,062호에 기술된 바와 같이 중합체-친양쪽성 집합물이 형성될 수 있다. 따라서, 이 실시양태에서 US 5,780,062호에 기술된 방법이 사용될 수 있으며, 단 침전 조건은 본 발명에 의해 요구되는 바와 같은 비정질 입자의 초기 분산액을 제공하도록 조절된다. 중합체-계면활성제 시스템내 계면활성제의 임계 회합 농도는 공지의 방법을 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 고다드(E. D. Goddard)의 문헌[Colloids and Surfaces, 19, 255(1986)]에 기술된 바와 같이). 예를 들어, 계면활성제가 나트륨 도데실술페이트(SDS)이고, 중합체가 PVP이면, SDS의 임계 회합 농도는 3mM이다. 따라서, 이 실시양태에서, SDS 농도는 임계 회합 농도(약 3mM) 내지 임계 교질입자 농도(약 8mM)이어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 수성 상은 중합체성 분산제 및 친양쪽성 계면활성제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 도데실 술페이트를 함유한다. 이 실시양태에서, 계면활성제는 중합체성 분산제 및 음이온성 계면활성제의 임계 회합 농도 미만의 농도로 존재한다. 따라서, 수성 상이 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 경우에, SDS의 농도는 3mM 미만, 예를 들어 0.1 내지 2.8mM, 특히 약 0.25mM이다. 본 발명자들은 이 실시양태가 소량의 안정화제를 사용하면서도 비정질 입자의 특히 안정한 분산액을 제공함을 발견하였다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서 제1 용액과 수성 상의 혼합물은 실질적으로 수불용성인 물질의 입자의 매우 빠른, 실질적으로 순간적인 침전을 일으켜 좁은 입도 분포를 갖는 바람직한 크기의 입자를 제공한다. 이러한 현탁액의 장기간의 초음파 처리는 유사하게 좁은 입도 분포를 갖는 바람직한 크기의 나노결정을 형성한다.
이론에 결부시키려는 것이 아니라, 제1 용액과 수성 상의 혼합 후 비정질 입자의 초기 현탁액의 형성은 후속 초음파 처리중에 나노결정질 입자의 균일한 분산액의 후속 형성을 촉진한다고 생각된다. 일반적으로, 물질의 비정질 용해도는 결정질 용해도보다 높고, 예를 들어 펠로디핀의 경우에서 결정질 용해도는 약 24μM 의 비정질 용해도에 비하여 2μM이다. 초음파 처리중에 비정질 입자의 분산액의 존재는 결정화 단계를 위한 용액내 물질의 저장소를 제공함으로써, 더 높은 비정질 용해도로 인해 결정질 용해도에 대하여 높고 일정한 수준의 과포화를 유지한다고 생각된다. 비정질 입자의 존재에 의해 제공되는 높고 비교적 일정한 정도의 과포화는 비정질 입자의 분산액에 초음파를 적용할 때 다수의 1차 핵을 형성시키기에 유리한 조건을 제공한다. 초음파 처리중에 고도의 비교적 일정한 상태의 과포화를 유지하는 것은 연속 1차 핵형성을 촉진하며 따라서 다수의 작은 결정질 나노입자의 성장에 유리하다. 초음파에 의해 결정화중에 유도되는 고도의 핵형성은 비교적 일정한 수준의 과포화의 결과로서 균일한 입도를 갖는 결정질 입자의 형성을 촉진하는 것으로 생각된다. 초음파 처리 공정동안 비정질 물질은 액체 매질로 용해되고 결정질 나노입자로서 재침전됨에 따라 서서히 소비되는 것으로 생각된다.
결정질 분산액을 직접 제공하는 통상의 침전 공정에서, 결정질 입자의 초기 형성은 일반적으로 과포화 정도를 감소시키고 형성된 초기 결정의 급속 성장을 촉진함으로써, 더 큰(일반적으로 미크론 크기의) 결정의 형성이 유리해진다. 유사하게는, 비정질 입자의 초기 분산액이 또한 결정질 물질을 함유하는 경우, 존재하는 결정은 일반적으로 본 발명에 따른 필요한 결정질 나노입자보다는 초음파 처리중에 큰 결정의 급속 성장을 일으킬 것이다.
초음파 처리
초음파 처리란, 제1 용액 및 수성 상의 혼합에서 생성된 혼합물에 초음파를 적용함을 뜻한다.
본 발명의 방법에 따르면, 급속 혼합에 의한 제1 용액과 수성 상의 혼합은 실질적으로 수불용성인 화합물의 비정질 입자의 초기 침전물을 생성하고, 이때 (바람직한 실시양태에서) 비정질 입자는 입도가 1㎛ 미만이다.
혼합이 완료된 후, 비정질 침전물의 결정화가 일어날 때까지 혼합물을 초음파 처리한다. 따라서 혼합 후 혼합물을 초음파 처리하기에 충분한 시간은 비정질 입자를 결정질 입자로 실질적으로 완전 변환시키기에 충분한 시간이다(예를 들어, 비정질 입자의 결정질 나노입자로의 70, 80, 90 또는 95% 변환). 적합한 충분한 시간은, 예를 들어 10분 이상, 특히 20분 이상, 예를 들어 10 내지 200분, 바람직하게는 20 내지 200분, 더 바람직하게는 10 내지 120분, 특히 20 내지 100분이다. 필요한 시간은 다수의 인자, 예를 들어 거의 수불용성인 화합물의 성질, 초음파 주파수, 사용된 용액의 체적 및 초음파 장치의 에너지 출력에 의존할 수 있음을 알 것이다.
초음파 주파수는 비정질 입자의 현탁액의 결정화를 촉진하도록 선택되어야 한다. 일반적으로 약 16㎑ 이상, 예를 들어 20 내지 100㎑, 더 바람직하게는 20 내지 50㎑의 주파수가 적합하다. 필요한 전력은 초음파가 적용되는 현탁액의 체적에 의존할 것이다. 일반적으로 약 5W 이상, 예를 들어 5 내지 5000W, 특히 200 내지 4000W의 전력이 적합하다. 초음파 에너지의 강도는 광범위하게 조절될 수 있다.
초음파는 널리 공지된 방법을 사용하여 적용될 수 있다. 예를 들어, 초음파는 예를 들어 액체 매질내에 위치한 초음파 프로브(probe) 또는 혼(horn)에 의해 직접 적용될 수 있다. 또 다르게는, 초음파는 초음파욕에 의해 적용되거나 또는 현탁액을 함유하는 용기내로의 유체-충전된 프로브에 의한, 초음파 변환기로부터 현탁액내로의 전달과 같은 커플링 장치에 의해 비정질 입자를 함유하는 용기에 커플링될 수 있다.
적합한 초음파 처리 장치는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그에 따라 성택될 수 있다. 편리하게는 실험실 규모로, 35㎑의 초음파 주파수 및 285W의 출력 전력을 갖는 초음파 처리 장치, 예를 들어 엘마 트랜스소닉 배쓰(Elma Transsonic Bath) T460/H가 사용될 수 있다. 비실험실 규모로, 예를 들어 AEA 테크날러지(AEA Technology)사의 초음파반응기(예: GB 2,276,567호에 기술된 것)를 사용할 수 있었다.
초음파 처리하는 동안의 온도는 중요하다고 생각되지 않으며, 일반적으로 50℃ 미만의 온도가 적합할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 낮은 온도가 일반적으로 더 작은 결정질 입자의 형성에 유리함을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 실시양태에서, 비정질 분산액을 초음파 처리하는 동안의 온도는 50℃ 미만, 특히 45℃ 미만, 예를 들어 0 내지 45℃, 바람직하게는 1 내지 35℃, 특히 5 내지 10℃이다. 이론에 결부시키려는 것이 아니라, 온도가 낮을수록 초음파 처리하는 동안 과포화의 수준이 더 높고, 초음파 처리하는 동안 1차 핵형성 정도를 증가시키므로, 더 작은 결정질 입자의 수가 더 많아진다고 생각된다.
임의로, 수혼화성 유기 용매는 결정화 후 분산액으로부터 제거될 수 있다. 수혼화성 유기 용매를 제거하기에 적합한 방법은 널리 공지되어 있으며, 증발(예를 들어 분산액을 진공하에 가열함), 역삼투, 투석, 한외 여과 또는 횡류 여과가 있다.
경우에 따라 분산액은 결정화 후에 분산액으로부터, 예를 들어 증발에 의해 과량의 물을 제거함으로써 농축될 수 있다.
임의로는 본 발명에 사용되는 액체 매질에 추가의 성분을 첨가하여, 예를 들어 제1 용액, 수성 상, 비정질 입자의 분산액, 또는 나노결정질 입자의 분산액에 필요한 특성을 변경시킬 수 있다. 이러한 성분의 예로는 점도변경제, 완충제, 맛차폐제, 산화방지제, 보존제, pH를 조절하기 위한 첨가제 또는 착색제가 있다. 추가의 성분은 입자를 침전시키기 전, 또는 더 바람직하게는 침전시킨 후에 첨가할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, (a) 수혼화성 유기 용매내에 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질을 포함하는 제1 용액을 (b) 물 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 상과 급속 혼합에 의해 혼합한 후, 생성된 혼합물을 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질의 나노결정질 고체 입자를 형성하기에 충분한 시간동안 초음파 처리하고; 임의로 수혼화성 유기 용매를 제거함을 포함하는, 수성 매질내 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질의 나노결정질 입자의 분산액을 제조하는 방법이 제공된다.
특히 이 실시양태는 (a) 수혼화성 유기 용매내에 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질을 포함하는 제1 용액을 (b) 물 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 상을 혼합하여(바람직하게는 급속 혼합에 의해) 비정질 입자의 분산액을 형성하고; (c) 비정질 입자의 분산액을 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질의 나노결정질 입자를 형성하기에 충분한 시간동안 초음파 처리하고; 임의로 수혼화성 유기 용매를 제거함을 포함하는, 수성 매질내 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질의 나노결정질 입자의 분산액을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이 실시양태는 수성 매질내 실질적으로 수불용성인 고체 약리 활성 물질의 나노결정질 결정의 분산액을 제공한다. 이 실시양태에 적합한 공정 조건은 전술한 바와 같다.
경우에 따라 본 발명에 따라 제조된 분산액내에 존재하는 나노결정질 입자는 결정화 후 (또는 수혼화성 유기 용매의 제거 후) 수성 매질로부터 단리될 수 있다. 나노결정질 입자는, 예를 들어 원심분리, 역삼투, 막여과, 동결건조 또는 분무건조에 의한 통상적인 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 나노결정질 입자의 단리는 입자가 실질적으로 수불용성인 약리 활성 화합물을 포함하는 경우 유용한데, 이로 인해 결정이 세척되고 멸균 수성 매질에 재현탁되어 항온 포유동물(특히 인간)에게, 예를 들어 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내) 투여하기에 적합한 현탁액을 제공하기 때문이다. 예를 들어, 특정 물질의 결정을 단리하면 단단히 결합된 집합물이 형성되기 때문에, 결정을 단리하지 않고 대신에 형성된 분산액을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 방법은 멸균 조건하에 수행되는데, 이로써 추가의 정제 또는 멸균 단계를 필요로 하지 않고 전술한 바와 같이 항온 포유동물에게 투여될 수 있는 멸균 분산액을 직접 제공한다. 또 다르게는, 분산액은 결정 화 및 임의로는 수혼화성 유기 용매의 제거 후에 멸균 여과시켜 멸균 현탁액을 얻을 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자가 분산되어 있는 연속 수성 상을 포함하는 수성 분산액이 제공된다.
바람직하게는 실질적으로 수불용성인 물질은 전술한 바와 같이 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질이다.
바람직하게는 분산액내 나노결정질 입자의 농도는 0.25mM보다 크고, 예를 들어 0.25 내지 10mM, 특히 0.5 내지 5mM이다. 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자(들)는 상기 정의한 바와 같은 입도를 갖는다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자(들)가 제공된다. 바람직하게는 실질적으로 수불용성인 물질은 전술한 바와 같이 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질이다. 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자(들)는 상기 정의한 바와 같은 입도를 갖는다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질의 나노결정질 입자(들)를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
물질이 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질인 경우, 본 발명에 따른 분산액은, 예를 들어 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내) 투여에 의해 항온 포유동물(특 히 인간)에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분산액은 습식 과립화 공정에서 과립화액으로서 사용되어 실질적으로 수불용성인 약리 활성 물질 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 과립을 제조할 수 있다. 그 다음, 생성된 과립은, 예를 들어 캡슐에 충전시켜 과립을 함유하는 단위 투여량을 제공함으로써 직접 사용될 수 있다. 또 다르게는, 과립은 임의로는 추가의 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등과 혼합되어 경구 투여에 적합한 정제로 압축될 수 있다. 경우에 따라 정제는 정제의 방출 특성을 제어하거나 또는 붕해(예를 들어, 노광에 의한)로부터 보호하기 위하여 코팅될 수 있다. 정제 제형화에 사용하기에 적합한 습식 과립화 기법 및 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조된 약리 활성 물질의 나노결정질 입자는 또한 건식 블렌딩된 조성물(예: 캡슐 및 직접 압축 정제 제형); 및 조절 방출 또는 지속 방출 제형(입자가 적합한 매트릭스, 예를 들어 수팽윤성 또는 수침식성 매트릭스 또는 생분해성 중합체 매트릭스내에 분산되어 있음)을 포함한(이들에 제한되지 않음) 다른 약학 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자(들)가 제공된다.
본 발명에 따른 방법은 통상의 결정화 방법을 사용하여 결정화하기가 어려운 임의의 물질의 결정화를 촉진하기에 유용할 수 있다. 일부 물질은 용액으로부터 결정화하기가 매우 어렵다고 널리 알려져 있고, 종종 결정질 형태의 물질을 제공할 방법을 얻기 위하여 많은 시행착오가 필요하다. 본 발명에서 비정질 분산액의 존재에 의해 제공되는 일정한 과포화의 유일한 조건은 공지의 통상적인 결정화 방법을 사용하여 결정화될 수 없었던 물질의 나노결정을 제공할 수 있다. 그 다음, 본 발명을 사용하여 제조된 나노결정을 종결정으로서 사용하여 더 통상적인 결정화 공정에서 결정화를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 결정질 약학 화합물의 제조가 종종 유리할 수 있는데, 화합물을 고도로 순수한 형태로 제조할 수 있기 때문이다. 결정질 형태는 또한 안정성 및 물질 취급 이점과 같은 다른 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 종결정으로서, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 실질적으로 수불용성인 물질의 나노결정질 입자(들)의 용도가 제공된다. 종결정이 사용될 수 있는 적합한 결정화 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 저속 냉각, 증발 또는 역용매의 첨가에 의한 과포화를 유도하는 시스템을 포함한다.
방법
하기 실시예에서, 초음파 처리는 체적 2.75ℓ, 소비 전력 285W 및 초음파 주파수 35㎑의 엘마 트랜스소닉 배쓰 T460/H를 사용하여 수행하였다.
실시예 부분에 제시된 영상 및 입자의 결정질 또는 비정질 상태의 분석은 CEVS(Controlled Environment Vitrificaton System, 환경 제어 유리화 시스템)에서 25℃의 희석되지 않은 나노입자 현탁액을 사용하여 저온-TEM(저온 전도 전자현미경)으로 행하였다. 샘플은 -170℃의 액상 에탄내에서 유리화된 다공질 중합체 필름으로 코팅된 금속판상에 박막으로서 적용하였고, 제이스 EM 902(가속기 전압 80 ㎸)에서 질소의 비점에서 실험하였다.
언급된 평균 수력학적 입경은 N4 플러스 베크만 쿨터 및 브룩하벤(Brookhaven) 광섬유 준탄성 광산란(Fiber-Optic Quasi-Elastic Light Scattering, FOQELS) 기기를 사용하여 동적 광산란 측정으로부터 얻은 강도-가중치이다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하겠지만 이들에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서, 사용된 폴리비닐피롤리돈은 중량 평균 분자량이 57000인 PVP K30(바스프사)이었다. 모든 실시예에서, 나트륨 도데실술페이트는 안정화제로서 PVP와 함께 사용되었다. 사용된 SDS 농도는 수성 상내 0.25mM이었다.
실시예 1 - 펠로디핀
디메틸아세트아미드내 100mM 펠로디핀의 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% (%w/w) 폴리비닐피롤리돈 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 30분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 165㎚인 결정질이었다(2시간에 걸쳐 입도 변화는 관찰되지 않았음). 입자의 저온-TEM 영상은 도 1a에 제시되어 있다.
비교예 1
두 용액을 혼합한 후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 이 방법에 의해 평균 수력학적 입경이 약 170㎚인 비정질 입자가 생성되었다. 입도는 오스왈드 성숙으로 인해 1시간에 걸쳐 170에서 250㎚로 증가하였고, 2시간 후에는 입도가 370㎚이었다. 혼합한 지 약 20분 후에 얻은 입자의 저온-TEM 영상은 도 1b에 제시되어 있다.
실시예 2 - 칸데사르탄 실렉시틸
디메틸아세트아미드내 100mM 칸데사르탄 실렉시틸의 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% 폴리비닐피롤리돈 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 75분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 170㎚인 결정질이었다.
비교예 2
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하였다. 평균 수력학적 입경이 70㎚인 비정질 입자가 얻어졌다.
실시예 3: N'-[(1E)-(1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸렌]벤조히드라자이드
디메틸아세트아미드내 100mM N'-[(1E)-(1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸렌]벤조히드라자이드(프랑스 소재의 엥테르쉥(Interchim)사로부터 상업적으로 입수가능함)의 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% 폴리비닐피롤리돈 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 80분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 160㎚인 결정질이었다.
비교예 3
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 3을 반복하였다. 평균 수력학적 입경이 90㎚인 안정한 비정질 입자가 얻어졌다. 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
실시예 4: 비칼루타미드
디메틸 술폭사이드내 100mM 비칼루타미드의 용액을 제조하였다. 이 용액 0.020㎖를, 0.01중량% 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 1.980㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 45분동안 계속하였다. 초음파 처리후, 1중량%의 PVP를 함유하는 용액 475㎕를 첨가하여 PVP의 농도를 0.2중량%로 상승시켰다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 190㎚인 결정질이었으며, 입도는 1시간 이상동안 일정하게 유지되었다.
비교예 4
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 4를 반복하였다. 그 다음, PVP의 농도는 초음파 처리 직후에 0.2중량%로 상승되었고, 평균 수력학적 입경이 약 190㎚인 비정질 나노입자가 얻어졌다. 입도는 1시간에 걸쳐 190에서 300㎚로 증가한 것으로 관찰되었다(추측컨대 오스왈드 성숙의 결과로서).
실시예 5: 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드
디메틸아세트아미드내 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(EP 656 354호에 기술됨)의 100mM 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 0.25mM 나트 륨 도데실 술페이트(SDS)를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 75분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 275㎚인 결정질이었다. 입도는 2.5시간 이상동안 일정하게 유지되었다.
비교예 5
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 5를 반복하였다. 평균 수력학적 직경이 약 220㎚인 비정질 나노입자가 얻어졌다. 입도는 2.5시간에 걸쳐 220에서 340㎚로 증가한 것으로 관찰되었다(추측컨대 오스왈드 성숙의 결과로서).
실시예 6: 5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드
디메틸아세트아미드내 5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (WO 00/46209호에 기술됨)의 100mM 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% 폴리비닐피롤리돈 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 35분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 190㎚인 결정질이었다. 입도는 1.5시간 이상동안 일정하게 유지되었다.
비교예 6
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 다른 실시예에서, 평균 수력학적 직경이 약 280㎚인 비정질 나노입자가 얻어졌다. 입도는 오스왈드 성숙으로 인해 1.5시간에 걸쳐 280에서 480㎚로 증가하였다.
실시예 7: 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드
디메틸아세트아미드내 5,6-비스(4-클로로페닐)-N-피페리딘-1-일피라진-2-카르복스아미드(PCT GB02/05736호에 기술됨)의 100mM 용액을 제조하였다. 이 용액 0.010㎖를, 0.2중량% 폴리비닐피롤리돈 및 0.25mM 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 수용액 0.990㎖에 초음파 처리하에 급속하게 첨가하였다. 초음파 처리는 60분동안 계속하였다. 생성된 입자는 평균 수력학적 직경이 170㎚인 결정질이었다. 결정질 나노입자 크기는 1.5시간 이상동안 일정하게 유지되었다.
비교예 7
두 용액을 혼합한 직후에 초음파 처리를 중단한 것을 제외하고는 실시예 7을 반복하였다. 평균 수력학적 직경이 약 210㎚인 비정질 나노입자가 얻어졌다. 입도는 1.5시간에 걸쳐 210에서 260㎚로 증가하였다(추측컨대 오스왈드 성숙의 결과로서).
도 1a는 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조된 펠로디핀 나노결정의 저온-TEM 영상을 나타낸다.
도 1b는 비교예 1에 따라 제조된 펠로디핀 비정질 입자의 저온-TEM 영상을 나타낸다.

Claims (19)

  1. a) 수혼화성 유기 용매내에 25℃의 물에서의 용해도가 0.5㎎/㎖ 미만인 수불용성 물질을 포함하는 제1 용액을 b) 물 또는 물과 안정화제를 포함하는 수성 상과 혼합하여 비정질 입자의 분산액을 형성하고; c) 비정질 입자의 분산액을 초음파 처리하여 수불용성 물질의 나노결정질 입자를 형성하는 것을 포함하며; d) 단계 b) 후의 혼합된 용액 및 수성 상내 수불용성 물질의 농도가 0.2 내지 10mM인, 수성 매질내 나노결정질 입자의 분산액을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 나노결정질 입자의 평균 입도가 50 내지 250㎚인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수불용성 물질이, 25℃의 물에서의 용해도가 0.5㎎/㎖ 미만인 수불용성 약리 활성 화합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 b) 후의 혼합된 용액 및 수성 상내 수불용성 물질의 농도가 0.5 내지 3mM인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수성 상이 안정화제를 함유하는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 수성 상이 안정화제를 함유하는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 안정화제가 중합체성 분산제 및 친양쪽성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 안정화제가 중합체성 분산제 및 음이온성 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 중합체성 분산제가 폴리비닐피롤리돈이고, 음이온성 계면활성제가 나트륨 도데실 술페이트인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 친양쪽성 계면활성제가 친양쪽성-중합체 임계 회합 농도 미만의 농도로 존재하는 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 용액과 수성 상의 혼합을 급속 혼합에 의해 수행하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 급속 혼합이 혼합하는 동안 초음파 처리를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 용액과 수성 상의 혼합이 30초 이내에 수행되는 것인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 용액을 수성 상에 첨가하는 것인 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 용액과 수성 상을 혼합한 후 형성된 비정질 입자의 분산액을 10분 이상 초음파 처리하는 것인 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 초음파 처리를 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 매질로부터 나노결정질 입자를 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수혼화성 유기 용매를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 용액과 수성 상을 혼합한 후 형성된 비정질 입자의 분산액을 20 내지 100분 동안 초음파 처리하는 것인 방법.
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