MXPA04007365A - Inhibidores cicloalquilo de la funcion del canal de potasio. - Google Patents

Inhibidores cicloalquilo de la funcion del canal de potasio.

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MXPA04007365A
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

Se describen compuesto de cicloalquilo novedoso utiles como inhibidores de la funcion del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia KV1 de los canales K+ que se abren con voltaje, mas especialmente los inhibidores KV1.5 que se han ligando a la coriente IKur del rectificador K+ retrasada de activacion ultrarrapida), metodos de uso de tales compuestos en la prevencion y tratamiento de la arritmia y condiciones asociadas con IKur, y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

INHIBIDORES CICLOALQUILO DE LA FUNCION DEL CANAL DE POTASIO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de cicloalquilo útiles como inhibidores de la función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kvl de los canales K+ que se abren con voltaje, más especialmente inhibidores vl .5 que se han ligado a la corriente IKur del rectificador K+ retrasada de activación ultrarrápida) y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. La presente invención se refiere además a métodos de uso de tales compuestos en el tratamiento de la arritmia, trastornos asociados con Ikur- y otros trastornos mediados por la función del canal de ion.
Antecedentes de la Invención La importancia de los canales de potasio se reconoció primero aproximadamente hace 50 años cuando Hodgkin y Huxley descubrieron que los iones de potasio contribuyen a la corriente que excita el axón del calamar gigante. La investigación en el área, sin embargo, se detuvo por carencia de ligandos selectivos de alta afinidad para los canales de potasio. Pero con la llegada de técnicas recombinantes del Ref.: 157216 ADN y técnicas de pinza de voltaje de célula entera y célula sencilla, ha cambiado el avance lento del campo. De hecho, los canales de potasio que muestran características de distribución de tejidos y farmacológicas funcionales se han clonado. Estos canales de potasio clonados son objetivos útiles en los ensayos para identificar compuestos candidato para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Los canales de potasio se han vuelto la familia más diversa de canales de iones descubiertos a la fecha. Modulan una variedad de eventos celulares tales como la contracción muscular, secreción neuro-endocrina, frecuencia y duración de los potenciales de acción, homeoestasis de electrolitos y reposo del potencial de membrana. Los canales de potasio se expresan en células eucarióticas y procarióticas y son elementos en el control de las funciones celulares eléctricas y no eléctricas. Los canales de potasio se han clasificado de acuerdo con sus características biofísicas y farmacológicas. Las subclases de estos canales se han nombrado con base en propiedades funcionales y de secuencia de aminoácido. Sobresalen entre estas los canales de potasio dependientes del voltaje, por ejemplo los canales de potasio con abertura de voltaje (por ejemplo, Kvl, Kv2 , Kv3, Kv4 ) . Los subtipos dentro de esta subclase se han caracterizado en cuanto a su" función putativa, farmacología y distribución en células y tejidos (Chandy and Gutman, "Voltage-gated potassium channel genes" en Handbook of Receptors and Channels - Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995). Por ejemplo, la clase Kvl de los canales de potasio se subdivide además dependiendo de la secuencia molecular del canal, por ejemplo Kvl.l, Kv1.2, Kv1.3, v1.4, Kv1.5, Kv1.6, y vl .7. Los canales K+ de compuerta de voltaje funcional pueden existir como estructuras multiméricas formadas por la asociación de sub-unidades idénticas o disimiles. Este fenómeno se piensa que cuenta para la amplia variedad de canales K+. Sin embargo, las composiciones de sub-unidad de los canales nativos K+ y el papel fisiológico que juegan los canales en particular, todavía están poco claras en la mayoría de los casos. La despolarización de la membrana por la inhibición de Kv1.3 se ha mostrado que es un método efectivo para evitar la proliferación de células T y por lo tanto tiene aplicaciones en muchas condiciones autoinmunes. La inhibición de los canales K+ en la membrana de plasma de iinfocitos T humanos, se ha postulado por jugar un papel en obtener respuestas inmunosupresoras al regular la homeostasis intracelular de Ca++, que se ha encontrado que es importante en la activación de células T. El canal de "potasio que se abre con voltaje Kyl .3, se encuentra en las neuronas, células sanguíneas, osteoclastos y linfocitos T. Los laboratorios Chandy y Cahalan proponen una hipótesis de que el bloqueo del canal Kvl .3 obtendría una respuesta inmunosupresora (Chandy y colaboradores, J. Exp. ed. 160, 369, 1984; Decoursey y colaboradores, Nature, 307, 465, 1984). Sin embargo, los bloqueadores del canal K+ empleados en sus estudios no eran selectivos. Hasta que se hizo la investigación con la margatoxina de péptidos, un péptido que se encuentra en el veneno del escorpión, ningún inhibidor específico del canal Kvl .3 existía para probar esta hipótesis. Aunque un laboratorio (Price y colaboradores, Proc. Nati, Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989) mostraba que la caribdotoxina bloquearía el Kvl .3 en células T-humanas, la caribdotoxina se demostró posteriormente que inhibía cuatro diferentes canales K (Kv1.3, y tres diferentes canales K+ activados Ca++ de conductancia pequeña) en linfocitos. T-humanos, limitando el uso de esta toxina, como una sonda para el papel fisiológico de Kv1.3 (Leonard y colaboradores, Proc. Nati, Acad. Sci USA 89, 10094, 1992). La margatoxina por otro lado, bloquea solamente el Kvl .3 en células T y tiene una actividad inmunosupresora en los modelos in vitro e in vivo (Lin y colaboradores, J. Exp. Med, 177, 637, 1993) . La utilidad terapéutica de este compuesto, sin embargo, se limita por su toxicidad potente. Recientemente, sé ha reportado un_tipq_de compuestos que pueden ser una alternativa atractiva a los fármacos antes mencionados, ver por ejemplo Patentes Norteamericanas Nos. 5,670,504; 5,631,282; 5,696,156; 5,679,705; y 5,696,156. Aunque atienden algunos de los problemas de actividad/toxicidad de los fármacos previos, estos compuestos tienden a ser de un peso molecular grande y se producen generalmente por manipulación sintética de un producto natural, el aislamiento del cual es problemático e intensivo en trabajo. Se han mostrado anormalidades inmunoreguladoras que existen en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, incluyendo el lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, pénfigo buloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatia de Graves y asma. Aunque la patogénesis subyacente de cada una de estas condiciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una variedad de auto-anticuerpos y de linfocitos auto-reactivos. Tal auto-reactividad se puede deber en parte, a una pérdida de controles homeostáticos bajo los cuales opera el sistema inmune normal. Similarmente , después de un trasplante- de órgano-s o de médula ósea, los iinfocitos hospedadores reconocen los antigenos de tejido externo y comienzan a producir anticuerpos que conducen a un rechazo de injertos. Un resultado final de un proceso autoinmune o de rechazo, es la destrucción de tejidos provocada por células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes anti-inflamatorios tales como los NSAID actúan principalmente al bloquear el efecto o secreción de estos mediadores, pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otro lado, los agentes citotóxicos tal como la ciclofosfamida, actúan en una forma tal no especifica, que obstruyen las respuestas normales y autoinmunes. De hecho, los pacientes tratados con tales agentes inmunosupresores no específicos, es probable que padezcan de la infección ya que son de su enfermedad autoinmune. La ciclosporina A (CsA) , que se aprobó por la FDA de Estados Unidos en 1983, es actualmente el fármaco líder usado para evitar el rechazo de órganos transplantados. En 1993, el FK-506 (Prograf) se aprobó por la FDA de Estados Unidos para la prevención del rechazo en el transplante de hígados. CsA y FK-506 actúan al inhibir el sistema inmune del cuerpo de movilizar su amplio arsenal de agentes de protección natural para rechazar la proteína externa del transplante. En 1994, la CsA se aprobó por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de psoriasis severa, -y se ha aprobado por las agencias reguladoras de Europa para el tratamiento de la dermatitis atópica. Aunque son efectivas en el combate del rechazo de transplantes, CsA y FK-506 se conoce que provocan diversos efectos laterales indeseables incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y trastornos gastrointestinales. Por lo tanto, queda por desarrollar todavía un inmunosupresor selectivo sin estos efectos laterales . Los inhibidores del canal de potasio prometen ser la solución a este problema. La fibrilación atrial (AF) y el aleteo atrial son de las arritmias cardiacas más comunes en la práctica clínica y es probable que incrementen su prevalencia con el envejecimiento de la población. Actualmente, la AF afecta a más de 1 millón de estadounidenses anualmente, representa más del 5% de todas las admisiones para enfermedades cardiovasculares y provoca más de 80,000 ataques cada año en los Estados Unidos. Aunque la AF es raramente una arritmia letal, es responsable de la morbilidad sustancial y puede conducir a complicaciones tales como el desarrollo de falla cardiaca congestiva o tromboembolismos . Los fármacos antiarrítmicos actualmente disponibles de clase I y clase III, reducen la tasa de recurrencias de AF, pero son de uso limitado debido a una variedad de efectos potencialmente adversos que incluyen la proarritmia ventricular. Debido a que es inadecuada la terapia actual y está plagada" de' efectos colaterales, hay una clara, necesidad de desarrollar nuevos métodos terapéuticos.
Los agentes antiarritmicos de clase III son fármacos que provocan una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin una depresión cardiaca importante. Los fármacos disponibles en esta clase son limitados en número. Ejemplos tales como el sotalol y la amiodarona se ha mostrado que poseen propiedades interesantes de la clase III (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Int acellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 y AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39:675-689. y Singh B.N., Vaughan Williams E.M, "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br J. Pharmacol 1970; 39:657-667) , pero estos son agentes no selectivos de la clase III. El sotalol también posee efectos de la clase II que pueden provocar depresión cardiaca y está contraindicado en ciertos pacientes susceptibles. La amiodarona, tampoco es un agente antiarritmico de clase III selectivo debido a que posee acciones electrofisiológicas y está severamente limitado por los efectos laterales (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey". J. Am. Coll. Cardiol . 1992; 20 : 1063-1065) . Los fármacos de este tipo se espera que sean efectivos en la prevención de la fibrilación ventricular. Los agentes selectivos de- clase III, por definición no se considera que provoquen una depresión del miocardio o una inducción de arritmias debido a la inhibición de la conducción del potencial de acción como se observa con los agentes antiarrítmicos de clase I. Los agentes de clase III incrementan el poder refractario del miocardio por medio de una prolongación de la duración del potencial de acción cardiaco. Teóricamente, la prolongación del potencial de acción cardiaco puede alcanzarse al aumentar las corrientes de entrada (esto es corrientes de Na+ o Ca2+; de aquí en adelante INa e ICa, respectivamente) o al reducir las corrientes de potasio que se repolarizan de salida (K+) . La corriente de rectificador retrasada (IK) + es la principal corriente de salida involucrada en el proceso global de repolarización durante el asentamiento del potencial de acción, mientras que las corrientes de salida transitorias (Ito) y de rectificador de entrada (IKi)K+ son responsables de las fases terminal e inicial rápida de la repolarización respectivamente. Los estudios electrofisiológicos celulares han demostrado que la IK consiste de dos subtipos de corriente K+ diferentes farmacológica y cinéticamente, IKr (activación y desactivación rápidamente) e IKs (activación y desactivación lentamente) (Sanguinetti y Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Deiayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III- Antiarrhythmi-c Agents, J. Gen- Physiol 1990, 96:195-215). Los agentes antiarrítmicos de clase III actualmente en desarrollo, incluyendo d-sotalol, dofetilida (UK-68,798), almokalant (H23/09), E-4031 y monocloruro de metansulfonamida-N- [1' -6-ciano-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-naftalenil) -3, 4-dihidro-4-hidroxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidina] -6il] , predominantemente si no es que exclusivamente, bloquean IKr- Aunque la amiodarona es un bloqueador de IKs (Balser J.R. Bennett, P.B., Hondeghem, L.M. y Roden, D.M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine and Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69:519-529), también bloquea INa e ICa, afecta a la función tiroide, es un bloqueador adrenérgico no especifico y actúa como un inhibidor de la enzima de fosfolipasa (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey". J.Am. Coll . Cardiol. 1992;20:1063-1065). Por lo tanto, su método de tratamiento de la arritmia es incierto. La mayoría de los agentes de clase III que se conocen que están en desarrollo bloquean predominantemente IKr. La excitación de reentrada (reentrada) ha mostrado ser un mecanismo prominente que subyace a las arritmias supraventriculares en el hombre. La excitación de reentrada requiere un balance crítico entre la velocidad de conducción lenta y periodos refractarios suficientemente breves, para permitir el inicio y mantenimiento de circuitos múltiples de reentrada para coexistir -simultáneamente y sostener ¦ AF. Al incrementar el poder refractario del miocardio al prolongar la duración del potencial de acción (APD) , se evitan y/o terminan las arritmias de reentrada. La mayoría de los agentes antiarritmicos selectivos de clase III actualmente en desarrollo, tal como el d-sotalol y la dofetilida, predominantemente si no es que exclusivamente, bloquean IKr, el componente rápidamente activante de IK que se encuentra en el atrio humano y en el ventrículo. Ya que estos bloqueadores IKr incrementan la APD y el poder refractario en el atrio y en el ventrículo sin afectar la conducción per se, representan teóricamente agentes útiles potenciales para el tratamiento de arritmias como el AF. Estos agentes tienen una responsabilidad en que tienen un riesgo creciente de proarritmia a ritmos cardiacos bajos. Por ejemplo, se han observado torzales de puntos cuando se utilizan estos compuestos (Roden, D.M. "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72:44B-49B). Este efecto exagerado a ritmos cardiacos bajos se ha denominado "dependencia de la frecuencia inversa", y está en contraste con las acciones dependientes de la frecuencia o independientes de la frecuencia (Hondeghem, L.M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents". J. Cardiovasc. Cardiol. 20 (supl. 2) : S17-S22) . El componente que- lentamente activa el rectificador retrasado (IKs) supera potencialmente algunas de las limitaciones de los bloqueadores IKr asociados con arritmias ventriculares . Debido a su cinética lenta de activación sin embargo, el papel del IKs en la repolarización atrial se puede limitar debido a su APD relativamente corto del atrio. Consecuentemente, aunque los bloqueadores IKs pueden suministrar una ventaja diferente en el caso de arritmias ventriculares, se considera mínima su capacidad de afectar el SVT. La corriente (Ikur) del rectificador K+ retrasada activada ultrarápidamente , se cree que representa la contraparte nativa a un canal de potasio clonado designado como Kv1.5 y, que aunque está presente en el atrio humano, parece estar ausente en el ventrículo humano. Además, debido a su rapidez de activación y a una inactivación lenta limitada, el Ikur se cree que contribuye significativamente a la repolarización en el atrio humano. Consecuentemente, un bloqueador específico de Ikur que es un compuesto que bloquea Ky1.5, superaría los inconvenientes de otros compuestos al prolongar el poder refractario, al retardar la repolarización en el atrio humano sin provocar los retrasos en la repolarización ventricular, que es la base de las despolarizaciones arritmogénicas posteriores y del síndrome adquirido de QT extenso que se observa durante el tratamiento con los fármacos actuales -de clase III. En miocitos atriales humanos intactos, una corriente Ikur del rectificador K+ retrasada que se activa ultrarápidamente que también se conoce como la corriente sostenida de salida, Isus o Iso, se ha identificado y esta corriente tiene propiedades y cinética idénticas a aquellas expresadas por el clon del canal humano K+ (hKvl.5, HK2) cuando se aisla del corazón humano y se expresa establemente en lineas celulares humanas (HEK-293) (Wang y colaboradores, 1993, Circ Res 73:1061-1076; Fedida y colaboradores, 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders y colaboradores, 1993, J Gen Physiol 101:513-543), y clonado originalmente del cerebro de rata (Swanson y colaboradores, 10, Neuron 4:929-939). Aunque están disponibles en el mercado diversos agentes antiarritmicos , aquellos que tienen tanto una eficacia satisfactoria como un alto margen de sequridad no se han obtenido. Por ejemplo, los agentes antiarritmicos de la clase I de acuerdo con el esquema de clasificación de Vaughan- illiams ( "Classification Of Antiarrhythimic Drugs: En: Cardiac Arrhythmias, editado por: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Suecia, Astra, Sodertalje, pp 449-472, 1981), que provocan una inhibición selectiva de la velocidad máxima del ataque superior del potencial de acción (max) , son inadecuados para evitar la fibrilación ventricular. Además, tienen problemas con referencia a la seguridad, es decir, provocan una depresión- de -la contra-cción" en el miocardio, y tienen una tendencia a inducir arritmias debido a una inhibición de la conducción de los impulsos. Los bloqueadores beta-adrenoceptores y antagonistas del calcio que pertenecen a las clases II y IV, respectivamente, tienen un defecto en que sus efectos están limitados a cierto tipo de arritmia o están contraindicados debido a sus propiedades cardiacas depresoras en ciertos pacientes con enfermedad cardiovascular. Su seguridad sin embargo, es superior a aquella de los agentes antiarritmicos de clase I.
Breve Descripción de la Invención. La presente invención proporciona compuestos de cicloalquilo de la siguiente fórmula I, incluyendo enantiómeros , diastereómeros y sales de los mismos, útiles como inhibidores de la función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kvl de los canales K+ de abertura de voltaje, más especialmente inhibidores de Kv1.5 que se han ligado a la corriente Ikur del rectificador K+ retrasada activada ultrarápidamente) para el tratamiento de trastornos tales como la arritmia y trastornos asociados con incluyendo enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos en donde la linea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que Rla esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente un número de 0, 1, 2 ó 3; R1 es -M C NR6R7 -N S- -NRV -N C N S NR R ' Q R° W R O Z R8 O H, -N(R8)R14, -NtR^C^R14, -C(=NR8b)R8c, -S02R8c, -C02H, -0C(0)CC13, -C(0)R8c, -C02R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(0)NR6R7, -N3, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; Rla es H o Rx; o R1 y Rla juntos forman oxo; o R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo · R2 es heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo , cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; J es un enlace, alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a, o alquenileno Ci_4 opcionalmente sustituido independientemente con- uno o más grupos Tla, T2d o T3a; R3 es O R8alO O -0 S R N S R S—O R5 O O O R4 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlb, T2b, o T3 ; R4a es R4 u OR4; R5 es -NR6aR7a, o heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlc, T:c 0 T3c.
R6, R6a, R7, R7a, R8, Raa,- R8al, R8a2, . R8a3 " R8a5 .y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi , heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo, (alquenilo) alquilo, (alquinilo) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo ) alquilo , heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C(0)Ri2, -C02R12, -C (0) -NR12R13, o -NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d; R6 y R7, o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o insaturado (ya sea cicloalquilo o heterociclo) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2a o T3d; uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado (ya sea cicloalquilo o heterociclo) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d. uno de R6a o R7a, puede combinarse con R8al para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado (ya sea cicloalquilo o heterociclo) opcionalmente sustituido independientemente con- uno o más grupos Tld, T2d o T3d es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2 (alquilo) ; R8c es independientemente H, alquilo, cicloalqui lo , alquenilo, alquinilo, aril, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R4 , COR4 , S02R4, CONR6R7, o S02-NR6R7; R10, R10a, R11 y Rlla son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alcoxi, (alcoxi ) alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi) alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, o ciano cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles (como lo permita su valencia) con uno o más grupos Tle, T2e 0 T3e. o R10 y Ri0a, o R11 y Rlla pueden combinarse para formar oxo; o R10a puede combinarse con Rlla para formar un enlace; o R10 puede combinarse con R9 para formar un anillo saturado o insaturado ; 1" y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi ) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi ) alquilo, (heteroariloxi ) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, - heteroarilo,- (heteroarilo)alquilo, heterociclo, o ( heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f 12 13 · o R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado (ya sea cicloalquilo o heterociclo) que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f; W es =NR8a2 , =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, o =N-S02R8a2; X es Z, Z1 y Z2 son independientemente =0, =S, =NR8a4 o =N-CN; R^4 es independientemente donde q es 1, 2 ó 3; R1 es un sustituyante oxo opcional enlazado cualquier átomo de carbono en el anillo disponible; es O, S, NR o CH2; X2 es NR8a5 o CH2; es uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de Tlg, T2G o T3g; lg, T2~2G, y T3_3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi ) alquilo, ( alcoxi ) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo) alquilo; (ii) (ii) un grupo (i) que por si mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i); o (iii) (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1_lg, (2) -OH O -0T6, (3) -SH O -ST6, (4) -C(0)tH, -C (0)-tT6,- o -0-C(0)TV en' donde' t es 1 ó 2 ; (5) -S03H, -S(0)tT°, o S(0)tN(Ts)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T -N (T9) -T5-NT7T8, (11) -T4-N (T10) -T5-T6, (12) -T4-N (T10) -T5-H, (13) oxo, y T5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -T^-S (O) t-T12-, (3) -T -C (O) -T12-, (4) -Tn-C (S) -T12-, (5) -T -0-T12-, (6) -Tu-S-T12-, (7) -Tu-0-C(0)-T12-, (8) -Tu-C (O) -O-T12-, (9) -Tn-C (=NT9a) -T12-, o (10) -T11-C (O) -C (O) -T12- , T9, T9a y T10 (1) son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o (2) T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un -anillo saturado' o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, T2~2g y T3~3g, o (3) T7 o T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1'19, T2~2g y T3"3g, o (4) T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T1¿> son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno.
La presente invención proporciona métodos novedosos para la preparación y tratamiento de arritmia y trastornos asociados con Ikur empleando uno o más compuestos de la fórmula I, enantiómeros , diaestereómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular, la presente invención proporciona un método novedoso para la prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares . Los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos de fórmula Ia, Ib y Ic: Los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos y sales de los mismos, en donde uno o más, y especialmente todos de R1, Rla, R2, J y R3 se seleccionan de las siguientes definiciones: R1 es hidrógeno, hidroxi, -NR6R7 , -0-C (0) -NR6R7, -0-C(0)-R4, -N(R8) -S02-NR5R7, -N (R8) -C (Z) -N (R8a) -S02-R4, -N(R8)-C(Z)- N (R8a) -S02-0H, -S02-R8c, - -N (R8) -C (-W) -NR5R7, o "un grupo H, o R a y R combinados de oxo o un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo o naftilo) , (arilo) alquilo opcionalmente sustituido (especialmente bencilo) , o heteroarilo opcionalmente sustituido (especialmente tienilo, benzotienilo, piridinilo o isoxazolilo) ; un enlace, alquileno C1-4 opcionalmente sustituido (especialmente metileno) o alquenileno opcionalmente sustituido C1-4 (especialmente etenileno) ; -R5, -0R5, -C(Z1)-R5, -CÍZ^-O-R5, -O-CtZ^-R5, -N(R8al)~ CÍZ^-R5, N- (R8al) -C (Z1) -0-R5, o -N (R8al) -SO2-R5; es arilo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo - - -opcionalmente sustituido, (cicloalquilo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -NR6aR7a o un grupo, R6, R6a, R7 y R7a son independientemente H, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o COR12; o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el nitrógeno al cual se enlazan se combinan para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y o K4 , DK8 DK8al , DR8c, DR9, DR10, DR10a, DRll, ORlla, DRX, vX, vXl , Z„1 y rWl son como se definen anteriormente. La mayoría de los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos y sales de los mismos, en donde uno o más, y especialmente todos de R1, Rla, R", J y RJ se seleccionan de las siguientes definiciones: R: es hidrógeno, hidroxi, -0-C (0) -NR6R7, -0-C(0)-R4, -N ( R8 ) - S02-NR6R7, -S02-R8c, -N (R8) -C ( ) -NR6R7, -N (R8) -C (Z) -N (R8a) S02-R4, -N (R8) -C (Z) -N (R8a) -SO2-OH, o un grupo Ria es H; R2 es fenilo, naftilo, tienilo benzotienilo , alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente; J es un enlace, metileno o etileno; R3 es -R5, -CÍZ^-R5, -0-C ( Z1 ) -R5 , o -N (R8al) -C (Z1) -R5; R5 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR6aR7a; R°, R6a, R7 y R7a son independientemente H, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o COR12; o Rc y R7 o R°a y R7a junto- con el nitrógeno al cual se enlazan se combinan para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y D?i, D?8, D?8al , KD8c , DK9 , DR10 , DR10a , DRll , DRlla, vX, Z1 y,, GW,7 son como se- definen anteriormente. Los compuestos más preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos y las sales de los mismos en donde uno o más, y especialmente todos de R1, Rla, R2, J y R3 se seleccionan de las siguientes definiciones: R1 es (a) hidrógeno, o hidroxi; (b) -0-C(0) -NR6R7, -N (R8) -S02-NR6R7, o -N ( R8 ) -C (W) -NR6R7 donde R6 y R7 son independientemente (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo). alquilo, (alcoxi) alquilo, o NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT5, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, . (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, R6 y R7 se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tTs, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo ; y H;0 ) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo , (C (0) tT6) alquilo 25 (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, (c) -0-C(0)-R4, N (R8) -C (Z) -N(R8a) -SO2-R4 o -N ( R8 ) -C ( Z ) -NR8a ) -S02-OH donde R4 es (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo) alquilo, (alcoxi ) alquilo, o NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH)alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, ( ST6) alquilo, ( C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y R8 y R3a son independientemente ( i ) H ; o - . - ' ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ( cicloa1quilo ) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH)alquilo, (OT6) alquilo, ( ST6) alquilo , (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo ) alquilo o (heterociclo) alquilo; o (d) o un grupo es fenilo, ( fenilo) alquilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH)alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, ( ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o ( heterocíelo ) alquilo ; J es un enlace, metileno o etileno; R3 es (a) -R5 o donde R5 es heteroarilo, heterociclo o -NR6aR7a cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haioalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; (b) -CÍZ^-R5, o -O-CÍZ^-R5, donde R5 es arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo) o -NR6aR7a; y R6a y R7a son independientemente (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo (heteroarilo.) alquilo, heterociclo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, ( ciano ) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; o -N ( R8al ) -C ( Z1 ) -R5 , o -N(R8al) -S02-R5 donde R5 es arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (alcoxi) alquilo, o ( cicloalcoxi ) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6> alquilo, - ' (NT7T8)alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo ) alquilo; y R8al es (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C (O) tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR6aR7a; Rca, R7 y R7a son independientemente H, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o COR12; o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y D R4 , D?8 r DR8al , DR8c, DR9, DR10, DR10a, DRll, DRlla, vX, Zr,l y nW son como se definen anteriormente.
Descripción Detallada de la Invención. Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación. La definición inicial proporcionada para el grupo o término en la presente aplica al grupo o término a través de la presente especificación, individualmente o como parte de otro grupo, salvo que se indique lo contrario. Los términos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -t -butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Los grupos alquilo inferior, esto es, grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, son generalmente los más preferidos. El término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2_2g y T3~3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7T8, -T4-N (T9) -T5-T6, -S(0)tT6 o -S (O) tN (T9) T6. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 4 átomos de carbono, y al menos un enlace doble carbono a carbono (ya sea cis o trans) , tal como etenilo. El término "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2~2g y T3~3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T5, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7T8, -T4-N (T9) -T5-T6, -S(0)tT6 o -S (0) tN (T9) T6. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 4 átomos de carbono, y al menos un enlace triple carbono a carbono, tal como etinilo. El término "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2~2g y T3~3g seleccionados preferiblemente de ciano, - halo, oxo,- hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -0C(0)T¿, -T4-NT7T8, -T4-N (T9) -T5-T6, -S(0)tT6 o -S (0) tN (T9) T° .
El término "alquileno" se refiere a una conexión de cadena lineal de 1 hasta 4 átomos de carbono conectada por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH2)X- en donde x es 1 a 5), que puede estar sustituido con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2~2g y T3~3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7T8, -T4-N (T9) -T5-T6, -S(0)tT6 o -S (CO) CN (T9) T6. El término "alquenileno" se refiere a una conexión de cadena lineal de 2 hasta 5 átomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles que está conectada por enlaces sencillos y puede sustituirse con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2~2g y T3_3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NTV, -T4-N(T9) -T5-T6, -S(0)tT6 o -S(0)tN(T9)T6. Los grupos alquenileno ejemplares son -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C (CH3)2CH=CH- y -CH (C2H5) -CH=CH- . El término "alquinileno" se refiere a una conexión de cadena lineal de 2 hasta 5 átomos de carbono que tiene un enlace triple en ella, conectada por enlaces sencillos, y puede sustituirse con uno o más grupos listados en la definición de T1_lg, T2~2g y T3"3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7-T8, -T -N(T9)-T5-T6, -S(0)tT6 o -S(0)tN(T9)T6. Los grupos alquinileno ejemplares- son- -C=C-, -CH2-CsC-, -CH (CH3) -C=C- y -C=C-CH (CrH5) CH2-.
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos que contienen un anillo mono-, bi- o triciclico (esto es, hidrocarburo) homociclicos aromáticos, que contienen preferiblemente 6 hasta 14 miembros tales como fenilo, naftilo y bifenilo, asi como tales anillos fusionados a un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo. Los ejemplos incluyen: y similares. El término "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituidos con uno o más grupos listados en la definición de T1-lg, T2~2g y T3~3g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7T3, -T4-N (T9) -T5-T6, -S(0)tT6 O -S (0)tN (T9)T6. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) saturados y parcialmente insaturados que contienen 1 hasta 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo triciclico, conteniendo un total de 3 hasta 20 carbonos formando los anillos, preferiblemente 3 hasta 7 carbonos, formando el anillo y el cual puede fusionarse a l ó 2 anillos aromático o heterociclo, que incluye ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo , "g, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi, -0T6, -C(0)tT6, -OC(0)T6, -T4-NT7T8, -T4-N (T9) -T5-T6, -S (0) tT6 ó -S (0) tN (T9) T6. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo e yodo. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" , "grupo heterocíclico" o "heterocielo" se refieren a grupos - cíclicos completa o parcialmente saturados o insaturados (por ejemplo, sistemas de anillo de 3 hasta 13 miembros monociclico, 7 hasta 17 miembros biciclico, o 10 hasta 20 miembros triciclico, preferiblemente que contienen un total de 3 hasta 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente sustituirse o cuaternizarse . El grupo heterociclico puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo. Los anillos de los heterociclos de anillo múltiple pueden ya sea fusionarse, conectarse y/o unirse a través de una o más uniones espiro. Los grupos heterociclicos ejemplares incluyen "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refiere a grupos heterociclo, heterocíclico y heterociclo sustituido con uno o más grupos listados en la definición de T1"19, T2" g y T3"39, seleccionados preferiblemente de ciano, halo, oxo, hidroxi , -0TS, -C(0)tT6, -OC(0)T6, - 4-NT7T8, -?¾-?(G9) -T5-T6, -S (0)tT6 o -S (0) t (T9) T6. término "heteroarilo" como se usa en presente, solo o como parte de otro grupo se refiere a anillos aromáticos de 5- 6- ó 7 miembros que contienen desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de oxigeno o azufre, con la condición de que el anillo contiene al menos 1 átomo de carbono y no más de 4 heteroátomos . El anillo heteroarilo se enlaza a través del átomo de carbono o nitrógeno disponible. También se incluye dentro de la definición de heteroarilo tales anillos fusionados a cicloalquilo, arilo, cicloheteroalquilo , u otro anillo heteroarilo. Uno, dos, o tres átomos de carbono o nitrógeno en el anillo heteroarilo pueden opcionalmente sustituirse con sustituyentes listados en la descripción de Ti, T2 y T3. También puede oxidarse un átomo de nitrógeno o azufre disponible en el anillo heteroarilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 43 A través de la especificación, se pueden escoger grupos y sustituyentes 'de los mismos para proporcionar porciones y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de está invención. Con referencia a un compuesto de fórmula I en la presente, se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. El término "sal (es)" como se emplea en la presente, significa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos y bases. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene una porción básica y una porción ácida, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal (es)" como se usa en la presente. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (esto es no tóxicas, fisiológicamente aceptables) aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I por ejemplo, al reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual se precipite la sal o en un medio acuoso seguido por liof ilización . Los compuestos de fórmula I que contienen una porción básica pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos (tales como aquellos formados con el ácido acético, o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético) , adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos , bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos , ciclopentanpropionatos, digluconatos , dodecilsulfatos, etansulfonatos , fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico) , bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno) , yodohidratos , 2-hidroxietansulfonatcs, lactatos, maleatos, (formados con ácido maleico) , metansulfonatos , (formados con ácido metansulfónico) , 2-naftalensulfonatos , nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, (tales como aquellos formados con ácido sulfúrico) , sulfonatos, (tales como aquellos mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares . Los compuestos de fórmula I que contienen una porción ácida, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ej-emplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N , -bis- (dehidroabietil ) etilendiamina) , N-metil-D-glucaminas , N-metil-D-glucamidas, terc-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferiores (por ejemplo cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros e yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo dimetil, dietil, dibutil, y diamilsulfato) , haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, bromuros y yoduros) haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros . También se contemplan en la presente profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" como se emplea en la presente, significa un compuesto que con la administración a un sujeto, se somete a una conversión química por procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos. Al grado de que los compuestos de fórmula I y sales de los mismos puedan existir en su forma tautómerica, se contemplan en la presente todas esas formas tautómericas como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos tales como aquellos que pueden existir debido a carbones asimétricos en los diversos sustituyentes R y Z, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbones asimétricos) y formas diastereoméricas , se contemplan dentro del alcance de está invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC 1974. Los términos "incluye", "tal como", "por ejemplo", y similares se pretende que se refieran a modalidades ejemplares y no que limiten el alcance de la presente invención .
Esquemas de Reacción Se pueden preparar compuestos de fórmula I usando la secuencia de las etapas abajo detalladas. Específicamente, los compuestos de fórmula I en donde R1 es -0-CO-NR°R7, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -j-RJ es -CH2-NH-CO-R5 se- pueden preparar usando el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1.
La adición Bis de Michael al acetonitrilo 2 y la condensación posterior de Dieckmann, produce el ß-cetoéster de ciclohexilo intermediario . La descarboxilación de Krapcho para la cetona seguido por la protección y reducción de la acetona del nitrilo 6 genera la amina primaria 7. La amina se acila posteriormente, se desprotege y reduce la cetona resultante 9. Los alcoholes cis y trans se pueden separar y llevarse a ios ésteres y carbamatos del producto final.
Los compuestos de fórmula I en donde R1 es -NR8-C (NCN) -NR6R7, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2.
La protección de la porción cetona del compuesto comercialmente disponible 1, seguido por la reducción del nitrilo con LAH proporciona la amina 3. La amina se acila y la porción cetal desprotegida proporciona la cetona 4. La aminación reductora produce la amina 5. Se pueden preparar compuestos de fórmula 6 por el desplazamiento del grupo fenoxi de la difenil cianourea. Al calentar 6 y una amina a 60-75°C en solventes alcohólicos se proporciona el compuesto 7. Alternativamente, - los compuestos de fórmula I en donde R1 es -NR8-C (NCN) -NR6R7, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción El compuesto 1 usado en esta preparación se prepara fácilmente a partir de reactivos comercialmente disponibles por los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ensamble de las cianoguanidinas de ciclohexilo sustituidas tales como el compuesto 3 se puede hacer usando la metodología descrita en el Esquema de Reacción 2. La hidrólisis del grupo protector TFA y la acilación de la amina 4 pueden suministrar los compuestos de fórmula 5. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es -NH-S02-NR°R7, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden- preparar usando- el Esquema de Reacción Esquema de Reacción 4.
Se puede -convertir la amina 1 a la oxazolidina de sulfonilo correspondiente en la forma descrita en la literatura (Dewynter, G., y colaboradores, Tetrahedron, 1996, 52, 14217-14224) . Se pueden preparar compuestos de la fórmula 3 por una reacción de desplazamiento de la oxazolidina 2 con aminas a temperaturas de 65-75°C en solventes alcohólicos tales como etanol e isopropanol. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es -NH-C (=NC02R8) -NR6R7, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5.
El tratamiento de la amina 1 con isot iocianoformiato puede proporcionar la tiourea 2, que proporcionaría los compuestos de fórmula 3 al acoplarlos con la amina en presencia de EDCI . Los compuestos de fórmula I en donde R1 es un heterociclo de hidantoina, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 6.
Esquema de Reacción 6.
El isocianato 2 se puede obtener con el tratamiento de la amina 1 con fosgeno. El tratamiento del isocianato 2 con aminoéster sustituido a 65-75°C en solventes alcohólicos tales como etanol o isopropanol puede proporcionar los compuestos de fórmula 3. Alternativamente, los compuestos de fórmula 3 se pueden obtener al tratar la amina 1 con un isocianoactato sustituido en solventes adecuados tales como el diclorometano o THF, seguido por un cierre del - anillo bajo condiciones acidas según el Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 7.
Los compuestos de fórmula I en donde R es un heterociclo de imidazolidina-2-ona, R2 es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y J-R3 es -CH2-NH-CO-R5 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacción 8. aminación reductiva de la cetona 1 con la etilendiamina sustituida 2 puede proporcionar la ciclohexilamina 3. La amina 3 se puede convertir a las ureas cíclicas correspondientes de fórmula 5 con tratamiento con carbonil diimiaazol 4 en un solvente tal como THF o diclorometano . Los compuestos · de fórmula I en donde R1 es un heterociclo de cianamida de imidazolidin-2-ilidina, R2. es arilo, arilo sustituido o heteroarilo y -J-R3 es se pueden preparar usando el Esquema de Reacción Esquema de Reacción 9.
El mismo intermediario 1 del Esquema de Reacción 7 puede producir los compuestos de fórmula 3 al tratarlos con difenil cianocarbonidato 2 a una temperatura de 65-75°C en solventes alcohólicos tales como etanol o isopropanol. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es -CH2- NH-RD en donde R6 es arilo o heteroarilo se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 10.
Esquema de Reacción 10 ;i intermediario 1 puede reaccionar con un compuesto arilo heteroarilo sustituido en donde X es Cl, Br, I, OTf o un grupo de partida similar en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba) 3 para producir el compuesto 2. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es -CONR6R7 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 11 El ácido carboxilico 1 se puede hacer para reaccionar con la amina HNR6R7 usando una variedad de procedimientos estándar de acoplamiento conocidos en la literatura para dar los compuestos de la amida de fórmula 2. La activación del ácido carboxilico por la conversión al cloruro de ácido carboxilico o fluoruro de ácido carboxilico con un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo seguido por la reacción con una amina en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, es un procedimiento de acoplamiento particularmente útil. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es -0-C0-NR°R , y -J-R3 es un heterociclo, por ejemplo oxadiazol, se pueden preparar usando - el "Esquema de-Reacción 12.
Esquema de Reacción 12.
El nitrilo 1 se puede hacer para reaccionar con hidroxilamina en un solvente orgánico tal como n-propanol para dar la carboxamidina 2. Se puede acilar la carboxamidina 2 con una variedad de ácidos carboxílieos , cloruros de ácido carboxilico, o fluoruros de ácido carboxilico usando procedimientos de acoplamiento estándar y los intermediarios resultantes se pueden hacer para someterse a ciclización con calentamiento para dar el 1 , 2 , 4-oxadiazol 3. La desprotección del grupo cetal de 1 , 2 , 4-oxadiazol 3 seguido por la reducción de la cetona usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, da el compuesto de hidroxi 4. El compuesto de hidroxi 4 se puede -con-vertir al carbamato 5 al reaccionar primero con el derivado hidroxi con 4-nitrofenil cloroformiato para obtener el intermediario de carbonato que reacciona luego con una amina para formar el carbamato. Los compuestos de fórmula I en donde R1 es -0-C0-NR6R7, y -J-RJ es un heterociclo, por ejemplo tetrazol se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 13.
Esquema de Reacción 13.
Se puede hacer el nitrilo 1 para que reaccione con azida de sodio en un solvente orgánico tal como N, N-dimetilformamida a temperaturas elevadas para formar el tetrazol 2. Se puede alquilar el tetrazol 2 por tratamiento con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente orgánico tal como acetonitrilo . La desprotección del grupo - -cetal de-1 - tetrazol alquilado 3 seguido por la reducción de la cetona usando un agente reductor tal como el borohidruro de sodio en un solvente orgánico tal como el tetrahidrofurano da el compuesto hidroxi 4. El compuesto hidroxi 4 se puede convertir al carbamato 5 al reaccionar primero el derivado hidroxi con 4-nitrofenil cloroformiato para obtener el intermediario de carbonato que reacciona luego con una amina para formar el carbamato. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es un heterociclo, por ejemplo 3H-quinazolin-4-ona, se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 14.
Esquema de Reacción 14.
El ácido carboxílico 1 puede reaccionar con un ácido antranílico usando una variedad de procedimientos estándar de acoplamiento conocidos en la literatura para dar el compuesto amida 2. La ciclización del compuesto 2 bajo condiciones básicas en un solvente orgánico tal como etanol a temperaturas elevadas daría los compuestos de fórmula 3. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es un heterociclo, por ejemplo - benzoxarol, se pueden -preparar usando el Esquema de Reacción 15.
Esquema de Reacción 15.
El ácido carboxilico 1 se puede hacer para reaccionar con un derivado de 2-aminofenol usando una variedad de procedimientos de acoplamiento estándar conocidos en la literatura para dar el compuesto de amida 2. La ciclización del compuesto 2 bajo condiciones ácidas en un solvente orgánico tal como p-xileno a temperaturas elevadas daría los compuestos de fórmula 3. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es un heterociclo, por ejemplo bencimidazol , se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 16. Esquema de Reacción 16.
El ácido carboxilico 1 se puede hacer para reaccionar con un derivado de o-fenilendlamina- us-ando una variedad de procedimientos de acoplamiento estándar conocidos en la literatura para dar el compuesto de amida 2. La ciclización del compuesto 2 bajo condiciones ácidas en un solvente tal como ácido acético a temperaturas elevadas, daría los compuestos de fórmula 3. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es -C0- NR6aR7a y R1 es -0-CO-NR5R7 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 17.
Esquema de Reacción 17 El nitrilo 1 se puede convertir al ácido carboxílico 2 por tratamiento con una base tal como el hidróxido de sodio, en un solvente tal como etilenglicol a temperaturas elevadas. El ácido carboxílico 2 se puede hacer para reaccionar con una amina HNRcaR'a usando una variedad de procedimientos estándar de acoplamiento conocidos- en la literatura para dar los :ompuestos de amida 3. La desprotección del grupo cetal de la amida 3 seguida por la reducción de la cetona usando un agente reductor tal como el borohidruro de sodio en un solvente orgánico tal como el tetrahidrofurano, da el compuesto de hidroxi 4. El compuesto de hidroxi 4 se puede convertir al carbamato de fórmula 5 al reaccionar primero el derivado de hidroxi 4 con 4-nitrofenil cloroformiato para obtener el intermediario de carbonato que reacciona luego con HNR6R7 para formar el carbamato. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es -C0-NR6aR7a y R1 es -NR8-CO-R4 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 18.
Esquema de Reacción 18 ácido carboxilico 1 se puede hacer para reaccionar con una amina HNRoaR7d usando una variedad de procedimientos "estándar de acoplamiento conocidos en la literatura para dar los compuestos de amida 2. La desprotección del grupo cetal de la amida 2 seguida por la aminación reductiva de la cetona al tratar primero la cetona con la amina H2NR8 para formar el intermediario de imina seguido por la reducción de la imina con un agente reductor tal como el cianoborohidruro de sodio en un solvente orgánico tal como el metanol, da el compuesto de amino 3. El compuesto de amino 3 se puede hacer para reaccionar con el ácido carboxilico R4C02H usando una variedad de procedimientos estándar de acoplamiento para dar el compuesto 4. Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es -CONR6aR7a y R1 es -NR8-C (NCN) -NR6R7 se pueden preparar usando el Esquema de Reacción 19.
Esquema de Reacción 19.
La amina 1 puede reaccionar con difenilcianocarbonimidato en un solvente tal como acetonitrilo a temperatura elevada para dar un intermediario 2 que puede además reaccionar con la amina HNR6R7 para dar el compuesto.3. ¦ Los compuestos de fórmula I en donde -J-R3 es un grupo (amino) metilo se pueden preparar usando la metodología tal como aquella descrita en el ejemplo 323 o con los siguientes Esquemas de Reacción 20 y 21.
Esquema de Reacción 20 Esquema de Reacción 21 Los compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención se pueden preparar a partir de los compuestos obtenidos por los métodos antes descritos, a través de la conversión de los grupos sustituyentes a otra funcionalidad, por los métodos usuales de síntesis química como se ilustra en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula I que contienen centros quirales se pueden obtener en una forma no racémica por síntesis no racémica o por resolución mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos que no son " racé-micos se designan como 'quirales' en los ejemplos.
En los ejemplos abajo descritos, puede ser necesario proteger la funcionalidad de reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, en donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseable en las reacciones. La introducción y eliminación de los grupos protectores es bien conocida por aquellos expertos en la técnica ver por ejemplo (Green, T. W. , en "Protective Groups in Organic Synthesis", John iley and Sons, 1991) .
Utilidad Los compuestos dentro del alcance de la presente invención, inhiben la subfamilia Kvl de los canales + abiertos con voltaje, como tal son útiles en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos: arritmias cardiacas, incluyendo arritmias supraventriculares, arritmias atriales, aleteo atrial, fibrilación atrial, complicaciones de la isquemia cardiaca, y el uso como agentes de control de ritmo cardiaco; angina pectoris incluyendo el alivio de los síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos, y síntomas variantes; trastornos gastrointestinales incluyendo esofaguitis de reflujo, dispepsia funcional, trastornos de la motilidad (incluyendo constipación y diarrea) y síndrome de intestino irritable; trastornos del' músculo liso visceral y vascular incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distensión respiratoria en adultos, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente) , insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunológica incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, rechazo de injertos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, y aterosclerosis; trastornos proliferativos de las células incluyendo restenosis y cáncer, (incluyendo leucemia); trastornos del sistema auditivo; trastornos del sistema visual, incluyendo degeneración macular y cataratas; diabetes, incluyendo retinopatía diabética, nefropatia diabética, y neuropatía diabética; enfermedad de los músculos incluyendo miotonia y desgaste; neuropatía periférica, trastornos cognoscitivos; migraña; pérdida de la memoria incluyendo Alzheimer y demencia; disfunción motora mediada por el sistema nervioso central, incluyendo mal de Parkinson y ataxia; epilepsia, y otros trastornos mediados por el canal de iones. Como inhibidores de la subfamilia Kvl de los canales fC con abertura de voltaje, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos incluyendo resistencia por trasplante de órganos o de tejidos, enfermedades de in-jerto contra huésped generadas por trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, uveitis, diabetes de tipo I, diabetes mellitus de comienzo reciente o de comienzo juvenil, uveitis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis , enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos patogénicos, enfermedades de la piel hiperproliferadoras e inflamatorias, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen planus, pénfigo, pénfigo buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitidos , eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconj untivitis , conjuntivitis vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma de córnea, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad de las vías respiratorias obstructora reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma del polvo, asma crónica o arraigada, asma tardía, e hiper- respuesta de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas, y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante , lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por el leucotrieno B4 , enfermedad de Coeliaz, proctitis, gastroenteritis eosinofílica , mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Good-pasture , síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia de células rojas puras, anemia aplástica, anemia hipoplástica , púrpura trombocitopénico idiopático, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis , anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia , osteoporosis , sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de células T cutáneas, arteriosclerosis , aterosclerosis , síndrome de aortitis, poliarterit is nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de S]ogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones gingivales, periodoncia, hueso alveolar, sustancia ósea en dientes, giomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil, al evitar la depilación o proporcionar germinación de cabello y/o promover la generación de cabello y crecimiento del cabeHoy- distrofia muscular; síndrome de Sezary y Pioderma, enfermedad de Addison, lesión por reperfusión-isquemia de órganos que sucede con la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque de endotoxinas, colitis pseudomembranosa , colitis provocada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis provocada por oxígeno en el pulmón o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrices vitreas, quemaduras por álcalis en la córnea, eritema de dermatitis multiforme, dermatitis hulosa lineal IgA, y dermatitis de cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis , metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad provocada por liberación de histamina o de leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerotizante, resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado, necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis de virus B, hepatitis que no es A/que no es B, cirrosis, cirrosis alcohólica, falla hepática, falla hepática fulminante, falla hepática de comienzo tardío, falla del hígado "agudo sobre crónico", augención de efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus , infección de HCMV, SIDA, cáncer', demencia, senil, trauma, e infección bacteriana crónica.
Los compuestos de la presente invención son agentes antiarritmicos que son útiles en la prevención y tratamiento (incluyendo el alivio parcial o cura) de arritmias. Como inhibidores de los compuestos Kvl .5 dentro del alcance de la presente invención, son particularmente útiles en la prevención selectiva y en el tratamiento de arritmias supraventriculares tales como fibrilación atrial y aleteo atrial. Por "prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares" significa la prevención o tratamiento de arritmias supraventriculares en donde la relación de la prolongación del periodo refractario efectivo atrial con la prolongación del periodo refractario efectivo ventricular es mayor de 1:1. Esta relación es preferiblemente mayor de 4:1, más preferiblemente mayor de 10:1, y más preferiblemente tal que la prolongación del periodo de respuesta refractaria efectiva atrial, se alcance sin una prolongación significativamente detectable del periodo refractario efectivo ventricular. Además, los compuestos dentro del alcance de la presente invención, bloquean la IKur y pueden asi ser útiles en la prevención y tratamiento de todas las condiciones asociadas con IKur- Una "condición asociada con IKur" es un trastorno que se puede evitar, aliviar parcialmente o curar por la administración "de un bloqueador IKUr. El gen Kvl .5 se conoce que se expresa en el tejido del estómago, tejido del colon/intestinal, arteria pulmonar y células beta pancreáticas. Asi, la administración de un bloqueador IRU. puede proporcionar un tratamiento útil para trastornos tales como; esofaguitis de reflujo, dispepsia funcional, constipación, asma y diabetes. Adicionalmente, se conoce que el vl .5 se expresa en la pituitaria anterior. Asi, la administración de un bloqueador IKUr puede estimular la secreción de la hormona del crecimiento. Los inhibidores IKUr pueden ser adicionalmente útiles en trastornos proliferativos de las células tales como leucemia, y enfermedades autoinmunes tal como la artritis reumatoide, y rechazo de trasplantes . La presente invención proporciona asi métodos para la prevención o tratamiento de uno o más de los trastornos antes mencionados, que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. Otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos más adelante se pueden emplear con los compuestos de la invención en los presentes métodos. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar previo a, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la presente invención. La present-e ¦ -invención- también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I o sales de los mismos, que pueden prevenir o tratar uno o más de los trastornos anteriormente mencionados, en una cantidad efectiva para ello, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describen a continuación, y se pueden formular por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.) de acuerdo a técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Se pueden administrar compuestos de fórmula I por cualquier medio adecuado por ejemplo oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos ; sublingualmente , bucalmente, parenteralmente , tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas, o no acuosas, inyectables estériles) ; nasalmente tal como por rocío de inhalación, localmente, tal como en forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como en forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosis que contienen vehículos" o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los presentes compuestos pueden por ejemplo, administrarse en una forma apropiada para la liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede alcanzar por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o particularmente en el caso de la liberación prolongada, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. En el caso en donde se administran los compuestos de fórmula I para evitar o tratar arritmias, se pueden administrar los compuestos para alcanzar la conversión química a un ritmo normal de seno, o se pueden usar opcionalmente en conjunto con la cardioconversión eléctrica. Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener por ejemplo celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido alginico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un aumentador de viscosidad y edulcorantes o agentes saborizantes tales como aquellos que se conocen en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, agentes de dilución y lubricantes tales como aquellos que se conocen en la técnica.- Los compuestos de fórmula I- también se pueden suministrar a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, tabletas comprimidas o tabletas secadas por congelación, son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas . También se incluyen en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG) . Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar en la adhesión de la mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC, por sus siglas en inglés) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por sus siglas en inglés) , carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) , copolímero del anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez) , y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934) . También se pueden agregar lubricantes, agentes mej oradores del flujo, sabores, agentes colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricación y uso. Las composiciones ejemplares para administración con aerosol nasal o por inhalación, incluyen soluciones salinas que pueden contener por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores apropiados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad . y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión tales como aquellos conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos tales como el manitol 1, 3-butandiol, agua, solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes de suspensión y de humectación o dispersión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos incluyendo ácido oleico . Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener por ejemplo, un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles , que son sólidos a temperatura ordinaria pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Las composiciones ejemplares para la administración local incluyen un portador tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno) . La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar por un experto en la técnica e incluye ejemplarmente cantidades de dosis para un adulto humano desde aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que se puede administrar en una dosis simple o en- forma de dosis divididas individuales tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosis para cualquier sujeto particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y severidad de la condición en particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies mamiferas tales como humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, y similares, sujetos a los trastornos antes mencionados. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación uno con el otro y/u otros agentes terapéuticos apropiados útiles en el tratamiento de trastornos antes mencionados o de otros trastornos, incluyendo: otros agentes antiarrítmicos tales como agentes de Clase I (por ejemplo, propafenona) , agentes de Clase II (por ejemplo, carvadiol y propranolol) , agentes de Clase III (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, e ibutilida), agentes de Clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamil), antagonistas del 5HT (por ejemplo, sulamserod, serraline y tropsetron) , y dronedarona ; bloqueadores del canal de calcio (tanto- de tipo L. como de tipo T) tales como diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil; inhibidores de la ciclooxigenasa (esto es, inhibidores COX-1 y/o COX-2) tales como aspirina, indometacina , ibuprofen, piroxicam, naproxen, celebrex, vioxx y NSAID; agentes antiplaquetas tales como bloqueadores GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifbatide y tirofiban) , antagonistas P2Yi2 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban) , aspirina, e inhibidores PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diuréticos tales como clorotiazida, clorohidrotiazida, flumetiázida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida , metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrinico, tricrinafen, clortalidona , furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, y espironolactona ; agentes antihipertensivos tales como bloqueadores alfa adrenérgicos , bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio, diuréticos, inhibidores de la renina, inhibidores ACE (por ejemplo, captropril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, iisinopril), y antagonistas A II (por ejemplo, losartan, irbersatan, valsartan) , antagonistas ET (por ejemplo, sitaxsentan, atresentan y compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas - Nos. 5·, 612,359 y 6,043, 265), antagonista Dual ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en el documento O 00/01389) , inhibidores neutrales de endopeptidasa (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat ) , nitratos y combinaciones de tales agentes antihipertensivos , agentes antitrombóticos/tromboliticos tales como el activador de plasminógeno de tejidos (tPA) , tPA recombinante , tenecteplasa (TNK) , lanoteplasa ( PA) , inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor Xa, inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y argatrobano) , inhibidores de PAI-1 (esto es, inactivadores de los inhibidores del activador de plasminógeno de tejidos), inhibidores de a2-antiplasmina, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, plasminógeno anisoilado, complejo activador de la estreptocinasa, y activadores de plasminógeno de glándulas salivales o animales; anticoagulantes tales como warfarina y heparinas (incluyendo heparinas sin fraccionar y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina) ; inhibidores de la reductasa de HMG-CoA tal como pravastatina lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina , o nivastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina , o atavastatina o visastatina ) ; otros agentes que disminuyen los lipidos/colesterol tales como los inhibidores de la sintetasa de escualeno, fibratos y secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo -questran) ; . agentes antiproliferativos como la ciclosporina A, taxol, FK-506, y adriamicina ; agentes antitumorales tales como taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatina y carboplatina ; agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo metformina) , inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo acarbosa) , insulinas, meglitinidas , (por ejemplo repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo glimepirida, gliburida y glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (esto es, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas gamma PPAR, inhibidores aP2 e inhibidores DP4; imitadores de tiroides (incluyendo antagonistas receptores de la tiroides) (por ejemplo, tirotropina, politiroide, KB-130015, y dronedarona) ; antagonistas receptores mineralcorticoides tales como la espironolactona y eplerinona; secretagogos de la hormona del crecimiento, agentes anti-osteoporosis (por ejemplo, alendronata y raloxifen) ; agentes de terapia de reemplazo hormonal tales como estrógenos (incluyendo estrógenos conjugados en premarin) , y estradiol; antidepresivos tal como la nefazodona y la sertralina; agentes antiansiedad tal como diazepam, lorazepam, buspirona, y pamoato de hidroxizina ; anticonceptivos orales; agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiulcerantes tales como famotidina, ranitidina, y omeprazol; agentes antiobesidad tal como el orlistat; glicósidos - cardiacos. incluyendo digitalis y ouabain; inhibidores de la fosfodiesterasa incluyendo inhibidores PDE III (por ejemplo cilostazol), e inhibidores PDE V (por ejemplo sildenafil) ; inhibidores de la proteina de la tirosina cinasa; agentes anti-inflamatorios esteroidales tales como prednisona y dexametasona ; y otros agentes antiin lamatorios tales como el enbrel. Los otros agentes terapéuticos anteriores cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar por ejemplo en aquellas cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determine de otra manera por el experto en la técnica. Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor IKur son bien conocidos en la técnica y se describen en referencias tales como J. Gen. Physiol. Apr; 10 (4) : 513-43, y Br. J. Pharmacol. mayo de 1995; 115 (2) : 267-74. Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de otros miembros de la subfamilia Kvl también son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la inhibición de Kvl.l, Kvl .2 y Kvl .3 se puede medir usando procedimientos descritos por Grissmer S, y colaboradores, Mol Pharmacol junio de 1194 ; 45 ( 6) : 1227-34. La inhibición de Kvl .4 se puede medir usando procedimientos descritos por Petersen KR, y Nerbonne JM, Pflugers Arch febrero de 1999; 437 (31 : 381-92. La inhibición de Kv1.6 se puede medir usando procedimientos descritos por Bowlby MR, y Levitan 1B~ J Neurophysiol junio de 1995 ; 73 ( 6) : 2221-9. Y la inhibición de Kvl .7 se pueden medir usando los procedimientos descritos por Kalman K, y colaboradores, J Biol Chem 6 de marzo de 1998 ; 273 ( 10 ): 5851-7. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención demuestran la actividad en ensayos Kvl tales como los antes descritos. Todos los documentos citados en la presente descripción se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los siguiente ejemplos y preparaciones describen la forma y proceso de elaboración y uso de la invención y son ilustrativos más que limitativos. Se entenderá que pueden existir otras modalidades que caen dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas en la presente.
Ejemplo 1.
Cis y Trans-N- ( 4 -hidroxi- 1-tiofen-2-il-ciclohexi lmetil ) -2- metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 2: Se agregó tritón B (0.19mL, solución al 40% en peso en metanol, 0.42 mmol) a una solución de 2-tiofen acetonitrilo (500 mg, 4.06 mmol) en acetonitrilo (27 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 95°C, y se agregó metilacrilato (3.6 mi, 40 mmol) lentamente (exotérmico vigoroso) . Después de 5 horas, la mezcla de reacción se permitió gue se enfriara y se diluyó con 50 mi de éter. La solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó sucesivamente con HC1 (1N, 2 x 20 mi) y NaCl saturado (1 x 20 mi). La porción orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se decantó y concentró proporcionando 1.10 g (92% rendimiento crudo) de 2 como un aceite café oscuro lti RMN (CDC13) 2.2ppm, 2H, multiplete; 2.3ppm, 2H, multiplete; 2.4ppm, 2H, multiplete; 3.65ppm, 6H, singlete; 6.97ppm, 1H, dd, J=3.6 y 6.2Hz; 7.13ppm, 1H, dd, J=1.2 y 3.6Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.2 y 5.1Hz.
Compuesto 3: El Compuesto 2 (1.10 g, 3.72 mmol) se disolvió en dimetiletilenglicol anhidro (20 mi) . Se agregó hidrúro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 360 mg, 11.2 mmol) lentamente a la solución y la mezcla espesa resultante café se calentó bajo nitrógeno a 95°C durante 4.5 horas, luego se permitió que se enfriara durante la noche (12 horas) . La mezcla espesa se vació cuidadosamente en 15 mi de agua y se diluyó con 100 mi de éter. La porción orgánica se lavó con HC1 (3.7N, 2 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se decantó y se concentró proporcionando un aceite café. El aceite crudo se purificó por cromatografía de elución instantánea en gel de sílice con 3:1 de hexano : acetato de etilo proporcionando 298 mg (31% rendimiento aislado) de 3 como un aceite café pálido. CLAR Tr 3.10 min, Pureza 100%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 min gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% ?3?T4) -detección UV- a 220 nm. EMCL Tr 1.61 min, [M+Na] 286.10 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 min gradiente O hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% T A) detección UV a .220 nm. XH RMN (CDC13) 2.2ppm, 2H, multiplete; 2.4ppm, 2H, multiplete; 2.7ppm, 2H, multiplete; 2.75ppm, 1H, d, J=13.6Hz; 3.15ppm, 1H, d, J=15.0Hz; 7.00ppm, 1H, dd, J=3.6 y 5.1Hz; 7.18ppm, 1H, dd, J=1.2 y 3.6Hz; 7.29ppm, 1H, dd, J=l .2 y 5.2Hz; 12.2ppm, 1H, singlete.
Compuesto 4: A una solución de ß-ceto éster 3 (298 mg, 1.13 mmol) en DMSO (8 mi conteniendo 0.5 mi de agua), se le agregó NaCl (420 mg, 7.24 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 150°C durante 5 horas, luego se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 1:1 éter:acetato de etilo (50 mi), se transfirió a un embudo de separación y se lavó con LiCl al 10% (3 x 20 mi) . La porción orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se decantó y concentró proporcionando el 4 como un polvo café pálido suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa, (184 mg, 80% rendimiento). CLAR Tr 2.36 min, Pureza 97%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 min gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. *H RMN (CDC13) 2.3ppm, 2H, multiplete; 2.6ppm, 4H, multiplete; 2.9ppm, 2H, multiplete; 7.00ppm, 1H, dd, J=3.6 y 6.2Hz; 7.20ppm, 1H, dd, J=1.2 y 3.6Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.2 y 5.1Hz.
Compuesto 5: Se disolvió en tolueno (2 mi) y etilenglicol (0.54 mi, 9.6 mol) y se agregó ácido toluensul fónico (9 mg, 0.05 mmol). La solución se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica Dean-Stark del agua durante 14 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter (100 mi) y se lavó con agua (3 x 20 mi) . La porción orgánica se secó sobre a2S04 anhidro, se decantó y concentró proporcionando el 5 como un aceite café pálido, (323 mg, rendimiento cuantitativo crudo). CLAR Tr 2.90 min, Pureza 83.0%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 min gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. 1ti RMN (CDC13) 1.9ppmr 2H, multiplete; 2. Oppm, 2H, multiplete; 2. lppm, 2H, multiplete; 2.2ppm, 2H, multiplete; 4.00ppm, 4H, multiplete; 6.98ppm, 1H, dd, J=1.2 y 3.6Hz; 7.14ppm, 1H, dd, J=1.2 y 5.1Hz; 7.27ppm, 1H, dd, J=1.2 y 5.1Hz.
Compuesto 6: ? temperatura ambiente, se agregó una solución de LiAlH4 (1.0M en THF, 1.35 mi, 1.35 mmol) a una solución de 5 en THF (5 mi) . La mezcla espesa resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas después se enfrió a 0°C. Se agregó NaOH 1N (0.3 mi) gota a gota y después de 10 minutos de agitación vigorosa, se agregó Na2S04 anhidro. La mezcla espesa se filtró a través de una frita de vidrio y el filtro se lavó con THF, luego se. concentró el filtrado hasta un rendimiento de 151 mg (66% de rendimiento) de 6 como un aceite incoloro oil. CLAR Tr 1.47min, Pureza 98%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. *H RMN (CDC13) 1.7ppm, 4H, multiplete; 1.8ppm, 2H, multiplete; 2.1ppm, 2H, multiplete; 2.7ppm, 2H, multiplete; 3.92, 4H, multiplete; 6.86, 1H, dd, J=0.9 y 3.5Hz; 6.97, 1H, dd, J=3.5 y 5.0Hz; 7.21, 1H, dd, J=0.9 y 5.0Hz.
Compuesto 7 . A temperatura ambiente, se agregó cloruro de orto-anisoilo (107 mg, 0.597 mmol) a una solución de amina 6 en diclorometano (2 mi) y TEA (63 mg, 0.63 mmol). La solución amarillo pálido resultante se agitó durante 1 hora, luego se cargó directamente sobre una columna de cromatografía en gel de sílice. La columna se eluyó con 1:1 hexano : acetato de etilo para proporcionar 195 mg (85% rendimiento) de la amida 7 como un aceite incoloro. CLAR Tr 3.34 min, Pureza 97%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.73min, [M+l] 388.13 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% TFA) detección UV a 220nm. XH RMN (CDC13) 1.7ppm, 4H, multiplete; 2. Oppm, 2H, multiplete; 2.2ppm, 2H, multiplete; 3.68ppm, 2H, d, J=6.0Hz; 3.73, 3H, s; 4. lppm, 4H, multiplete; 6.89ppm, 1H, d/~ J=8.3Hz; · 6.95ppm, 1H, dd, J=0.9 y 3.5Hz; 7.01ppm, 1H, dd, J=3.5 y 5.1Hz; 7.06ppm, 1H, dd, J=7.4 y 8.0Hz; 7.27ppm, 1H, dd, J=0.8 y 4.9Hz; 7.40ppm, 1H, dd, J=l.l y 1.7Hz,¦ 7.8ppm, 1H, s amplio; 8.19ppm, 1H, dd, J=1.8 y 7.8Hz.
Compuesto 8: (195 mg, 0.504 itunol) se disolvió en THF (4 mi) y se agregó HC1 2N (1 mi). La solución resultante se calentó hasta 40°C durante 3 horas, se permitió que enfriara, se diluyó con éter (50 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 20 mi) . La porción orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se decantó y concentró proporcionando 200 mg (rendimiento cuantitativo crudo) de 9 como un aceite incoloro. CLAR Tr 3.00 min, Pureza 92%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.55 min, [M+l] 333.08 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1 % TFA) detección UV a 220nm. XH RMN (CDC13) 2.2ppm, 2H, multiplete; 2.5ppm, 6H, multiplete; 3.75, 3H, s; 3.79ppm, 1H, d, J=6.2Hz; 6.92ppm, 1H, d, J=8.3Hz; 7.03ppm, 1H, dd, J=0.9 y 3.5Hz; 7.08ppm, 2H, multiplete; 7.35ppm, 1H, dd, J=0.8 y 5.1Hz; 7.43ppm, 1H, ddd, J=1.8, 7.5 y 8.5Hz; 7.9ppm, 1H, t amplio; 8.20ppm, 1H, dd, J=1.8 y 7.8Hz.
Compuestos 9 y 10: A una solución de la cetona cruda 8 (200 mg cruda, 0.504 mmol) -en "THF (4 mi)- "se agregó NaBH4- (44 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 14 horas, luego la mezcla espesa se diluyó con diclorometano (100 mi) . La mezcla espesa se transfirió a un embudo de separación y la porción orgánica se lavó con HC1 1N (2 x 20 mi), s e secó sobre Na2SC>4 anhidro, s e decantó y concentró proporcionando una mezcla de 9 y 10 como un aceite incoloro. Los isómeros se separaron por cromatografía de capa delgada preparativa (25 x 25 cm, placa de 1 mm con indicador de UV a 254 nm) usando 2:1 diclorometano : MTBE como eluyente. El compuesto 9 (43 mg) s e aisló como el constituyente menos polar: CLAR Tr 3.16 min, Pureza 95%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% eOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.64 min, [M+l] 346.10 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% TFA) detección UV a 220 nm. lH RMN (MeOD) 1.3ppm, 2H, multiplete; 1.5ppm, 2H, multiplete; 2. lppm, 2H, d amplio; 3.37ppm, 2H, s ; 3.5ppm, 1H, multiplete; 3.64ppm, 3H, s ; 6.8ppm, 4H, multiplete; 7.22ppm, 1H, dd, J=0.7 y 5.4Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.8 y 8.7Hz; 7.78ppm, 1H, dd, J=1.7 y 7.8Hz; 8. Oppm, 1H, s amplio. Compuesto 10 (47 mg) se aisló el constituyente más polar: CLAR Tr 2.95 min, Pureza 94%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P0 ) detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.52 min, [M+l] 346.13- Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos graciente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% TFA) detección UV a 220 nm. 1ñ RMN (MeOD) 1.6ppm, 4H, multiplete ; 1.8ppm, 2H, multiplete; 2.0ppm, 2H, multiplete; 3.62ppm, 1H, d, J=5.9Hz; 3.63, 1H, multiplete amplio; 3.64ppm, 3H, s; 6.9ppm, 4H, multiplete; 7.26ppm, 1H, dd, J=0.6 y 4.6Hz; 7.36ppm, 1H, dd, J=1.8 y 8.7Hz; 7.87ppm, 1H, dd, J=1.8 y 7.8 Hz; 8.0ppm, 1H, t amplio .
Ejemplos 2-12. Los Ejemplos 2 a 12 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 1.
Ejemplo Estructur . Nombre . [M+l] 2 N- ( -hidroxi-l-tiofen-3- 346 il-ciclohexilmetil) -2- metoxi-benzamida ÓH 3 N- (4-hidroxi-l-tiofen-3- 346 il-ciclohexilmetil ) -2- metoxi-benzamida OH 4 N- [1- (3-etil-5-metil- 373 isoxazol-4-il ) -4- hidroxi-ciclohexilmetil] - 2-metoxi-benzamida E emplo Estructura . Nombre . [M+l] 5 N- (l-Benzo [b] tiofen-3- 396 il-4-hidroxi- ciclohexilmetil) -2- ÓH metoxi-benzamida . 6 N- (l-Benzo [b] tiofen-3- 396 il-4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -2- OH metoxi-benzamida . 7 ( 1-benzo [b]tiofen-3-il- 384 4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -amida ÓH del ácido 2 , 5-Dimetil- furan-3-carboxílico . 8 (1-benzo [b]tiofen-3-il- 384 4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -amida del ácido 2 , 5-Dimetil- OH furan-3-carboxilico . 9 (1-benzo [b] tiofen-3-il- 437 4-hidroxi- ciclohexilmetil) -amida del ácido 5-Cloro-4- i: i Cl OH metoxi-tiofen-3- carboxilico .
Ejemplo Estructura . Nombre . [M+l] 10 ( 1-benzo [b] tiofen-3-il- 437 4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -amida del ácido 5-Cloro-4- metoxi-tiofen-3- carboxílico . 11 ( 1-benzo [b]tiofen-3-il- 367 < 4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -amida OH¾ del ácido piridin-2- carboxilico . 12 ( 1-benzo [b] tiofen-3-il- 367 4-hidroxi- ciclohexilmetil ) -amida OH del ácido Piridin-2- carboxilico .
Ejemplo 13. 4- [ (2-metoxi-benzoilamino) -metil] -4-tiofen-2-il-ciclohexil éster del ácido trans-etil-carbámico .
Síntesis : Compuesto 1. La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: A temperatura ambiente, se agregó 4-nitrofenilcloroformiato (45 mg, 0.22 mmol) a una solución de alcohol 1 (43 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (10 mi) conteniendo trietilamina (ca. 38 mg) . La solución amarilla resultante se agitó durante 72 horas, luego se purificó directamente por elución en cromatografía en gel de sílice con 2:1 hexano : eti lacetato proporcionando 32 mg (52% rendimiento) de 2 como un aceite incoloro. CLAR Tr 3.91 min, Pureza 84%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. lU RMN (CDC13) 1.8ppm, 4H, multiplete; 2. lppm, 2H, multiplete; 2.3ppm, 2H> multiplete; 3.69ppm, 1H, d, J=6.0Hz; 3.75ppm, 3H, s; 4.8ppm, 1H, multiplete; 6.9ppm, 3H, multipLete; 7.05ppm, 2H, multiplete; 7.32ppm, 1H, d, J=8.0Hz; 7.45ppm, 1H, dd, J=1.8 y 8.7Hz; 7.9ppm, 1H, t amplio; 8.15ppm, 1H, d, J=8.0Hz; 8.20ppm, 1H, dd, J=1.8 y 7.8Hz.
Compuesto 3 : Se agregó una solución de etilamina (0.8 mi, 2.0M en THF) a una solución de 2 (32 mg, 0.062 mmol) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución amarilla se cargó directamente en una placa de cromatografía de capa delgada preparativa (25 x 25 cm, 1 mm con indicador de UV a 254 nm) . La placa se eluyó usando 1:1 hexano : acetato de etilo para proporcionar 11 mg (431 rendimiento) de 3 como un cristal incoloro. CLAR Tr 3.37 min, Pureza 96%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3P04) detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.71 min, [M+l] 417.14 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% TFA) detección UV a 220 nm. :H RMN (CDC13) 1.09ppm, 3H, t, J=7.1Hz; 1.6ppm, 2H, multiplete; 1.8ppm, 2H, multiplete; 2.0ppm, 2H, multiplete; 2.2ppm, 2H, multiplete; 3.18ppm, 2H, multiplete; 3.65ppm, 2H, d, J=6.0Hz; 3.74ppm, 3H, s; 4.72ppm, 1H, s amplio; 4.48ppm, 1H, s amplio; 6.90ppm, 1H, d, J=8.2Hz; 6.95ppm, 1H, d, J=3.0Hz; 7.15ppm, 2H, multiplete; 7.28ppm, 1H, d, J=5.0Hz; 7.45ppm, 1H, dd, J=l .8 y 8.8Hz; 7.8ppm, 1H, s amplio; 8.20ppm, 1H, d,' J=2-.-2 y 7.7Hz. ' Ejemplos 14-27. Los Ejemplos 14 a 27 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 13.
Ejemplo Estructura . Nombre . [M+l] 14 Ester 4- [ (2-metoxi- 417 benzoilamino) -metil] -4- tiofen-2-il-ciclohexil H del ácido etil-carbámico 0 15 Ester 4- [ (2-metoxi- 417 <? /? x° benzoilamino) -metil] -4- tiofen-2-il-ciclohexil tí H del ácido etil-carbámico O 16 Ester 4- [ (2-metoxi- 417 benzoi clohexil - H del ácido etil-carbámico Óa lamino) -metil ] -4- tiofen-3-il-ci 17 Ester 4- [ (2-metoxi- 417 benzoilamino) -metil] 4- tiofen-3-il-ciclohexil del ácido etil-carbámico o E emplo Estructura. Nombre . [ +l] 18 Ester 4- (3-etilo-5- 444 metil-isoxazol-4-il ) -4 - [ (2-metoxi- benzoilamina ) -metil] - - H ciclohexil del ácido 0 etil-carbámico . 19 Ester 4- (3-etil-5-metil- 444 isoxazol-4-il) -4- [ (2- metoxi-benzoilamino) - metil] -ciclohexil del ácido etil-carbámico. 20 Ester 4-benzo [b] tiofen- 467 3-Í1-4- [ (2-metoxi- <% r¾ benzoilamino) -metil] - : H ciclohexil del ácido 0 etil-carbámico . 21 Ester 4-benzo- [b] tiofen- 467 3-Í1-4- [ (2-metoxi- benzoilamino ) -metil] - ciclohexil del ácido etil-carbámico .
E emplo Estructura . Nombre . [M+l] 22 Ester 4- [ (2-metoxi- 412 benzoilamino) -metil] -4- piridin-2-il-ciclohexil H del ácido etil- O carbámico . 23 Ester 4- [ ( 2-metoxi- 455 benzoilamino ) -metil] -4- piridin-2-il-ciclohexil del ácido etil- o carbámico . 24 Ester 4-benzo [b] tiofen- 455 3-il-4-{ [ (2, 5-dimetil- furan-3-carbonil ) - amino] -metil } -ciclohexil H Ó del ácido etil- carbámico . 25 Ester 4-benzo [b] tiofen- 507 3-il-4-{ [ (2, 5-dimetil- furan-3-carbonil ) - amino] -metil } -ciclohexil del ácido etil- earbámico.
E emplo Estructura. Nombre . [M+l] 26 Ester 4-benzo [b] tiofen- 507 3-il-4-{ [ (5-cloro-4- metoxi-tiofen-3- carbonil ) -amino] -metil } - ciclohexil del ácido etil-carbámico . 27 Ester 4-benzo [b] tiofen- 418 3-Í1-4-Í [ (5-cloro-4- metoxi-tiofen-3- T H 1 t, carbonil) arnino] -metil } - O ciclohexil del ácido etil-carbámico .
Ejemplo 28. 4 [ (2-metoxi-benzoilamino)--metil] -4-tiofen-3-il-ciclohexil éster del ácido acético.
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis de 1 se describe en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: Se agregó cloruro de acetilo a temperatura ambiente (6 mg, 0.08 mmol) a una solución de alcohol 1 (14 mg, 0.040 mmol) en diclorometano (10 mi) que contiene TEA (ca. 8 mg) . La solución amarilla resultante se agitó durante 16 horas, luego se purificó directamente por columna CLAR YMC ODS S5 20 x 100 mm preparativa 30-100% MeOH (90% en agua, 0.1%TFA) gradiente durante 8 minutos con relación de flujo 20 mL/min y detección UV a 220 nm. El éster 2 se eluyó a un tiempo de retención de 8.6 minutos y se aisló como un aceite incoloro (6.6 mg, 43% de rendimiento). CLAR Tr 3.42 min, Pureza 100%, Columna YMC S5 4.6 x 50 mm, 4 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.2% H3PO detección UV a 220 nm. EMCL Tr 1.78 min, [M+l] 388.13 Columna YMC S5 4.6 x 30 mm, 2 minutos gradiente 0 hasta 100% MeOH (90% en agua, 0.1% TFA) detección UV a 220nm. lH RMN (CDC13) 1.7ppm, 2H, multiplete; 1.8ppm, 2tt, multiplete; - 1.9ppm, 4H, multiplete; 2.06ppm, 3H, s; 3.71ppm, 3H, s ; 3.71ppm, 2H, d, J=8.0Hz; 5.3ppm, 1H, septeto; 6.90ppm, 1H, d, J=8.3Hz; 7.06ppm, 1H, t; 7.1ppm, 2H, multiplete; 7.4ppm, 2H, multiplete; 7.74ppm, 1H, t amplio; 8.19ppm, 1H, dd, J=1.8Hz y 7.8Hz.
Ejemplos 29-30. Los Ejemplos 29 a 30 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 28. -metoxi-N- [4- (N-metil-N' -cianoguanidin) -1-fenil ciclohexilometil ] -benzamida.
Síntesis : Compuesto 1: El Compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: A una solución de 4-fenil-4-ciano-ciclohexano-l-ona 1 (10 g, 50 mmol) en 200 mi de tolueno, se le agregó monohidrato del ácido p-toluensulfónico (2.5 g, 13.1- mmol) y etilenglicol (20 mi, 360 mmol) en una porción respectivamente. La solución resultante se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un residuo aceitoso. Se diluyó después con EtOAc (200 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso (50 mi x 2 ) y salmuera (50 mi x 1) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite (12.9 g, >95%), que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 3: En una solución del nitrilo 2 (12.9 g) en 100 mi de THF, se le agregó 60 mi de LAH/THF 1M gota a gota y la solución resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se neutralizó cuidadosamente con agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mi) y se lavó con LiOH-NaCl acuoso (50 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite (13.6 g, >95%), que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 4: A una solución de amina 3 (5.9 g, 24 mmol) y Et3N (6.0 mi, 43 mmol) en 100 mi de CH2C12, se le agregó cloruro de anisoilo (4.5 mi, 30.4 mmol) gota a gota a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, - proporcionando residuo de sólido blanco que se dividió entre EtOAc (200 mi) y NaHC03 acuoso (50 mí") . La capa orgánica se secó sobre MgSC>4 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se diluyó en 50 mi de THF y 50 mi de HC1 2N acuoso. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi x 2) , y se secó sobre gS04. La concentración de la capa orgánica produjo un residuo aceitoso, que se purificó en cromatografía de columna (50% EtOAc/Hex) para producir 6.8 g (20.2 mmol, 84% para las dos etapas) del producto deseado.
Compuesto 5: A una solución de la cetona 4 (13 g, 38.6 mmol) en 100 mi de MeOH, se le agregó NH4OAc (23.2 g, 300 mmol) y NaBH(OAc)3 (12.2 g, 57.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un residuo sólido, que se dividió entre EtOAc (200 mi) y NaOH IN acuoso (30 mi x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. La concentración de la solución orgánica proporcionó un residuo aceitoso, que se sometió a cromatografía de columna (10% NH3-MeOH/CH2Cl2) para obtener 10.8 g del producto deseado como una mezcla 1:1 de dos diastereoi someros .
Compuestos 6 y 7: La amina- 5 (3.6 g, 10.7 mmol) se -disolvió en CH3CN (100 mi) . Se agregó una solución de di-terc-brrrildicarbonato 3.5 q~, 16 mmol) disuelto en 30 mi de CH3CN gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se sometió a cromatografía de columna (50% Hex/EtOAc) para producir 2.1 g del isómero trans (tiempo de retención: 2.43 minutos) y 1.9 g del isómero cis (tiempo de retención: 2.67 minutos) de la amina protegida por boc. Cada una de las aminas se disolvieron en 40 mi de 25% TFA/CH2C12 y se agitaron a 25°C durante 2 horas. Se concentraron in vacuo para proporcionar residuos aceitosos, que se disolvieron en EtOAc (150 mi, respectivamente) y se lavaron con NaOH IN acuoso (100 mi x 2) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite, que corresponde a la amina de un diastereoisómero sencillo.
Compuesto 9: A una solución del isómero cis de la amina 6 (700 mg, 2.07 mmol) en 40 mi de 2-propanol, se le agregó difenil cianocarbonimidato (0.48 g, 2.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se usó en las siguientes reacciones sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 10: A una solución de 9. (100 mg, 0.21 mmol) en 2 mi ae~~2^p~ropanol, se le agregó 2 mi de eNH2 (2N en THF) . La mezcla se agitó durante 2 horas a 75°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, gue se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC S5 ODS 30 x 250 mm de fase inversa; 30 minutos gradiente a partir de 70:30 A : B hasta 100% B, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA y el solvente B = 90 : 10 : 0.1 MeOH: H20: TFA) para proporcionar 53.4 mg (0.13 mol, 62%) del producto deseado como un sólido blanco después de la liofilización (MeOH/H20) . [M + H] = 420.
Ejemplos 32-52. Los Ejemplos 32 a 52 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 31.
E emplo . Estructura. Nombre . (M+H) 39 cis-2-Metoxi-N- [4- (N-tert- 462 butil-N' -ciano-guanidino) - 1-fenil-ciclohexilmetil] - benzamida CH3 40 cis-2-Metoxi-N- [4-(N- 406 cianoguanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - benzamida 41 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 445 acetonitrilo-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil- metil] benzamida . 42 cis-2-Metoxi-N- [4- 446 (azetidinil-N-ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida .
Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 43 cis-2-Metoxí-N- [4- (N- 446 ciclopropil-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - benzamida 44 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- (2- 450 ex if hidroxietil) -N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - benzamida 45 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 446 alilico-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - .N benzamida 46 cis-N-{ 4- [ ' -hidroxi-1- 464 metil-etil) - ' ' - cianoguanidino] -1-fenil- ciclohexil-metil } -2- CH, metox.i-benzamida — — — Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 47 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 444 prop-2-ilnil-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 48 cis-2-Metoxi-N- [ 4 - (N- 460 ciclopropilmetil-N' - ciano-guanidino ) -1- fenil-ciclohexil-metil ] - benzamida . 49 cis-2-Metoxi-N- [ 4- 460 (pirrolidinil-N-ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 50 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 436 metoxi-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexilmetil] - benzamida . Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 51 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 435 metilamino-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil- benzamida . 52 cis-2-Metoxi-N- [4 - (N, N- 434 dimetil-N' -ciano- guanidino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida .
Ejemplo 53.
Trans-2-metoxi-N- [4^ (N-metil-N' -cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó como se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución de la trans-amina 1 (300 mg, 1.26 mmol) en 20 mi de 2-propanol, se le agregó difenil cianocarbonidato (0.24 g, 1.26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se usó en una siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 3: A una solución del intermediario 2 (100 mg, 0.21 mmol) en 2 mi de 2-propanol se le agregó 2 mi de metilamina (2N en THF) . La mezcla se agitó durante 2 horas a 75°C en un tubo sellado. La mezcla de- reacción- se enfrió y se concentró m vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó por CLAR preparativa (descrita en el Ejemplo 1) para proporcionar 49.3 mg (0.12 mmol, 57%) del producto deseado como un sólido blanco después de la liofilización (MeOH/H20) . [M + H] = 420.
Ejemplos 54-61. Los Ejemplos 54 a 61 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 53. Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 54 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 434 bencil-N' - cianoguanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - benzamida . 55 trans-2-Metoxi-N- [ 4- 490 (N,N-dietil-N' - cianoguanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - CH3 CKj benzamida . 56 trans-2-Metoxi-N- [4- 510 (N, N-dipropil-N' - cianoguanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - ¦ G C?H?.NDH, benzamida.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 61 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 462 tert-butil-N' - cianoguanidino) -1-fenil- ciclohexil-metil] - H3C N CH3 benzamida .
Ejemplo 62 y 63: trans y cis-N- [4- (N, N' -dietil-cianoguanidin) -1-fenil-l- ciclohexilmetil] -2-metoxi-benzamida .
Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31. Compuesto 2: A una solución de la cetona 1 (0.34 g, 1 mmol) en 35 mi de diclorometano, se le agregó EtNH2 (1 mi de solución 2M en THF, 2 mmol), NaBH(OAc)3 (0.42 g, 2 mmol) y gotas de AcOH (cantidad catalizadora) . La solución resultante se agitó a- 25-°G durante- 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo proporcionando un residuo aceitoso, que se diluyó en 250 mi de AcOH y se lavó con NaOH 1N acuoso (20 mi x 2) . La capa orgánica se secó sobre a2S0 y se concentró in vacuo para proporcionar el 2 como un aceite (0.35 g, >95%), que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 3: Una solución de difenil cianocarbonidato (2.4 g, 10 ramol) y EtNH2 (5 mi de solución 2M en MeOH, 10 mmol) en 10 mi de 2-propanol, se agitó durante 4 horas a 70°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró in vacuo proporcionando un sólido blanco, que se purificó en cromatografía de columna (30% EtOAc/Hex) para producir 1.6 g (85%) del producto deseado 3 como un sólido blanco. Compuesto 4: Una solución del compuesto 2 (110 mg, 0.3 mmol) y compuesto 3 (74 mg, 0.39 mmol) en 5 mi de 2-propanol, se agitó durante 12 horas a 70°C. La mezcla de reacción se concentró y purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar los diastereoisómeros cis y trans. El compuesto trans (tiempo de retención: 3.19 min) (23 mg) y el compuesto cis (tiempo de retención: 3036 min) (14 mg) se obtienen como aceites incoloros. Espectro de Masa [M+H]+ 462. Ejemplo 64: trans-2-metoxi-N- [4- (N-etil-N' -sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexilometil ] -benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: El isocianato de clorosulfonilo (0.37 mi, 4.1 mmmol) se disolvió en 40 mi de diclorometano y se enfrió hasta 0°C. El cloroetanol- (0.27 mi, 4.1 mmol) se le agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales a 0°C. Una solución de la amina 1 (1.4 g, 4.1 mmol) y Et3N (1.3 mi, 12.4 mmol) en 50 mi de diclorometano, se le agregó lentamente en la mezcla de reacción de manera que la temperatura de reacción no exceda 5°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta 25°C y se agitó durante la noche. La reacción se apagó por la adición gota a gota de HC1 2N y se saturó con NaCl . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi x 3) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para -proporcionar el 2 como un sólido blanco (2.0 g) , que se sometió a las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Compuesto 3: Una solución del 2 (90 mg, 0.18 mmol) , EtNH2 (0.4 mmol, 0.2 mi de solución 2M en MeOH) y Et3N (0.1 mi) en 2 mi de CH3CN, se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para producir 12.1 mg del 3 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+= 446.
Ejemplos 65-72. Los Ejemplos 65 a 72 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 64.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 65 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 522 metil-N-bencil-N' - sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 66 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 474 tert-butil-N' - sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 67 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 494 .JO fenil-N' - N O sulfenilureido ) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 68 CH, trans-2-Metoxi-N- [4- 474 (N,N-dietil-N' - N ^0 sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexil-metil J - "V ??° benzamida . 69 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 508 bencil-N' - sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 70 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 500 °5¾* ¿H, propil-N' - sulfenilureido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 71 trans-2- etoxi-N- [4- 502 (N, N-dipropil-N' - sulfenilureido ) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 72 trans-2-Metoxi-N- [4- (N- 501 (4-N-metilpiperazinil) - N' -sulfenilureido) -1- fenil-ciclohexil-metil ] - 0 benzamida .
Ejemplo 73: cis-2-metoxi-N- {4- [N- (4-anisoil) -N' -sulfenilureido] -1-fenil- ciclohexilometil } -benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: El isocianato de clorosulfonilo (0.22 mi, 2.5 mmol) se disolvió en 2 mi de diclorometano y se enfrió hasta 0°C. El cloroetanol (0.16 mi, 0.25 mmol) se le agregó lentamente, y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales a 0°C. Una solución de la cis-amina 1 (0.85 g, 2.5 mmol) y Et3N (0.8 mi, 7.6 mmol) en 30 mi de diclorometano se agregó lentamente en la mezcla de reacción. La solución se permitió que se entibiara hasta 25°C y se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó por la adición gota a gota de HC1 2N y se saturó con NaCl. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (60 mi x 3) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo, proporcionando un sólido blanco, que se purificó por cromatografía de columna (50% Hex/EtOAc) para proporcionar 1.1 g (2.2 mmol, 87%) del 2 como un sólido blanco.
Compuesto 3: La solución de 2 (17 mg, 0.035 mmol), y p-anisidina (10 mg, 0.08 mmol) en 1 mi de CH3CN, se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa (descrita en una síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar "3.2" "mg del. 3 -como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ 524.
Ejemplos 74-147. Los Ejemplos. 74 a 147 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 73.
E emplo . Estructura . Nombre . (M+H) 78 ?"?¾5?? cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 508 bencil-N' - sulfenilurido) -1-fenil- cnLo ciclohexil-metil ] - benzamida . 79 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 446 etil-N' -sulfenilurido) - 1-fenil-ciclohexil- metil ] -benzamida . 80 cis-2-Metoxi-N- [4- (N, - 502 dipropil-N' - sulfenilurido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida . 81 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 460 propil-N' -sulfenilurido) - 1-fenil-ciclohexil-metil] - benzamida . 82 cis-2-Metoxi-N- [4- (2- 488 8 k oxo-oxazolidin-3- sulfonilamino) -1-fenil- COT) ..... ciclohexil-metil ] - " • H, Dcn afnlau' .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 83 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 432 metil-N' -sulfenilurido) - 1-fenil-ciclohexil- metil [-benzamida . 84 cis-N- [4- (4-Fenil- 563 piperidin-l-sulfonilamino) - 1-fenil-ciclohexil-metil] - 2-metoxi-benzamida . 85 cis-N- [4- ( 4-Ciano-4- 587 fenil-piperidin-1- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] -2- no metoxi-benzamida . 86 cis-N-[4-(4-Metil- 501 piperidin-l-sulfonilamino) - 1-fenil-ciclohexil-metil] - 2-metoxi-benzamida. 87 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 458 Alil-N' -sulfenilurido) - ¦ 1-fenil-ciclohexil- metil] -benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 88 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (3- 485 isoxazol) -N' - T 4} sulfenilurido]-l-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 89 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (3- 519 ciano-fenil) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 90 cis-2-Metoxi-N- { 4- [N- (4- 522 metilbencil) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 91 cis-2-Metoxi-N-{ - [N- (5- 498 metil-lH-3-pirazol ) - ' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - -benzamida.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 92 cis-2- etoxi-N-{4- [N-l- 531 (3-N,N-dietil-propil) - N' -sulfenilurido] --1- fenil-ciclohexil- metil } ] -benzamida . 93 cis-2-Metoxi-N-{4- [N-l- 531 (3-N,N-dimetil-2,2- dimetil-propil ) -N'- sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } ] - benzamida . 94 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 476 metil-N-2-hidroxietil- N' -sulfenilurido) -1- fenil-ciclohexil-metil ] benzamida . 95 2- etoxi-N- [4- (morfolin- 488 4-sulfonilamino) -1- fenil-ciclohexil-metil ] - benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 96 cis-N- [4- (4-Metil- 515 piperidin-l- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] -2- metoxi-benzamida . 97 cis-2-Metoxi-N- { 4- [N- 490 (etoxi-2-etil) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 98 cis-2-Metoxi-N- [4- (N- 534 indan-l-il-N' - sulfenilurido ) -l-fenil- ciclohexil-metil] - benzamida . 99 cis-2-Metoxi-N-{ - [N- 544 (2, 4-difluoro-bencil) - N' -sulfenilurido] -1- feni1-ciclohexil- metil } -benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 100 cis-2-Metoxi-N-{ 4 - [N, - 506 di (2-hidroxi-etil) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 101 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 537 metil-N- (piridin-2-il- etil) -N' -sulfenil- urido] -1-fenil- 0 CH, ciclohexil-metil } - benzamida . 102 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 509 (piridin-2-il-metil ) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 103 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (4- 509 metil-piridin-2-il ) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - • bezamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 104 cis-2-Metoxi-N- { 4- [N- (3- 512 fluoro-fenil ) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 105 cis-2-Metoxi-N- { 4- [N- (4- 524 anisoil ) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - . P benzamida . 106 cis-2-Metoxi-N-{4- [N- (3- 526 fluoro-4-metil-fenil) - N' -sulfenilurido] -1- fenil-ciclohexil-metil } - benzamida . 107 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 486 (tetrazol-5-il) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 108 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 484 (lH-pirazol-3-il) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 109 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (4- 540 fluoro-D-metil-bencil ) - N' -sulfenil-urido] -1- fenil-ciclohexil-metil } - benzamida . 110 N- [4- (4-Acetil- 543 [1,4] diazepan-1- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexil-metil ] -2- metoxi-benzamida . 111 cis-2- etoxi-N- [4- (N- 474 metil-N-propil-N' - H,C-O sulfenilurido) -1-fenil- ciclohexil-metil ] - benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 112 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (2- 476 metoxietil) -N' - sulfenilurido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 113 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 500 (2,2, 2-trifluoroetil) - ' -sulfenilurido] -1- fenil-ciclohexil-meti1 } - benzamida . 114 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (4- 526 fluoro-bencil) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 115 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- (2- 472 metil-2-propen-l-il ) - ' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida .
Ejemplo . Es ructura . Nombre . (M+H) 116 cis-2-Metoxi-N-{ - [N- (2- 474 metil-l-propan-l-il) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 117 cis-2-Metoxi-N-{ 4- [N- 512 (imidazol-4-iletil) -N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 118 N-{4-[4-(4-Fluoro- 581 fenil) -piperazin-1- sulfonilamino] -1-fenil- ciclohexil-metil } -2- metoxi-benzamida . 119 2-Metoxi-N- [l-fenil-4- 457 (piperazin-1- sulfonilamino) - ciclohex-ilmetil] - benzamida.
E emplo . Estructura . Nombre . (M+H) 124 cis-2-Metoxi-N- { - [N- 492 (bis-hidroximetil- metil) -N' -sulfenil- urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 125 cis-2-Metoxi-N-{4- [N-l- 504 (2-hidroximetil-3-metil- propil ) -N' -sulfenil- urido] -l-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 126 cis-2- etoxi-N-{4- [N-l- 476 ( 1-hidroximetil-etil ) - N' -sulfenil-urido]-l- fenil-ciclohexil-metil } - benzamida . 127 Quiral N- [4- ( (R) 3-Hidroxi- 488 pirrolidin-1- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -2- - metoxi-benzamida .
Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 132 N- [4- (3-Hidroxi- 502 Ají piperidin-1- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -2- metoxi-benzamida . 133 N-[4-( (R)-2- 502 Quiral Hidroximetil-pirrolidin- 1-sulfonilamino) -1- fenil-ciclohexilmetil ] - 2-metoxi-benzamida . 134 N-[4-( (s)-2- 502 Quiral Hidroximetil-pirrolidin- 1-sulfonilamino) -1- fenil-ciclohexilmetil ] - !¾ 2-metoxi-benzamida . 135 cis-2-Metoxi-N- { 4 - [N- 502 ( (R) -tetrahidrofuran-2- il-metil) -N' -sulfenil- urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzarriida.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 136 cis-2-Metoxi-N- { 4- [N- 502 ( (S) -tetrahidrofuran-2- il-metil) -N'-sulfenil- urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 137 cis-2- etoxi-N-{4- [N-l- 504 ( 1-metoximetil-propil ) - ' -sulfenil-urido] -1- fenil-ciclohexil-metil } - benzamida . CH, 138 cis-2-Metoxi-N-{ - [N-C- 514 (3, 4-dihidro-2H-piran-2- il ) metilamino] -N' - sulfenil-urido ] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 139 N- [4- (2, 6-Dimetil- 516 morfolin-4- sulfonilamino) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -2- . meto-xi-beñzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 140 cis-2-Metoxi-N- [4- (N-ot- 538 (R) -hidroximetil-bencil- N' -sulfenil-urido ) -1- fenil-ciclohexil-metil ] - benzamida . 141 cis-2- etoxi-N- [ 4- (N-a- 538 (S) -hidroximetil-bencil- ' -sulfenil-urido ) -1- fenil-ciclohexil-metil ] - benzamida . 142 cis-2-Metoxi-N-{ - [N-l- 492 Quiral ( (R) -2 , 3-dihidroxi- propil) -N' -sulfenil- urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida . 143 cis-2-Metoxi-{N- [ 4 - (N-4- 580 etilacetilfenil-N' - sulfenil-urido] -1-fenil- ciclohexil-metil } - benzamida .
Ejemplo 148: cis-N- [4- (?' -etil-guanidino) -1-fenil-ciclohexilometil ] -2- metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31. Compuesto 2: A una solución de la amina 1 (0.35 g, 1.0 mmol) en 10 mi de diclorometano y 5 mi de NaHC03 acuoso, se le agregó tiofosgeno (0.3 mi, 4.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C. La capa orgánica se separó después y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite "( 0 : 34 g, 8-9%)·. El aceite se "disolvió en 10 mi de NH3/MeOH 7N y se agitó durante 12 horas a 25°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el 2 como un aceite que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 3: A una solución del 2 en 10 mi de CH3CN se le agregó Mel (0.5 mi) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco que se dividió entre EtOAc (50 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para producir 350 mg (>95%) del 3 como un aceite que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 4: A una solución del 3 (0.17 g, 0.45 mmol) en 10 mi de diclorometano, se le agregó trietilamina (0.2 mi) y cloruro de acetilo (0.2 mi, 2.8 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con salmuera (10 mi x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para producir el 4 como un aceite oscuro que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 5: La solución del 4 (35 mg, 0.077 mmol) y etilamina (1 mmol, 0.5 mi de NH3 2M en THF) en 1 mi de 2-propanol, se agitó durante 12 horas a 70°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se sometió entonces a purificación CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para 'proporcionar '17.9 mg (40%) del producto deseado 5 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ = 409.
Ejemplos 149-152: Los ejemplos 149 a 152 se sintetizaron usando metodología descrita en el ejemplo 148. Ejemplo 153. cis-2, 4 -Dimetoxi-N- [ 4- (N-metil-N' -cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilometil ] -benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución de la amina 1 (1.0 g, 4.0 mmol) y trietilamina (0.67 mi, 4.8 mmol) en 10 mi de diclorometano, se le agregó anhídrido trifluoroacético (1.0 mi, 4.8 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso gue se dividió entre EtOAc (100 mi) y salmuera (20 mi x 2). La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado 2 (1.3 g, 0.38 mmol, >95%) como un aceite incoloro . Se sometió"" - a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 3: El intermediario 2 (1.3 g) se disolvió en THF (50 mi) . En la solución se agregó 30 mi de HC1 2N y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. El análisis CLAR mostró la completa desaparición del material de inicio y la formación de un producto nuevo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso (30 mi x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 1.2 g (>95%) del 3 como un aceite.
Compuesto 4: A la solución de la cetona 3 (1.2 g, 4 mmol) en MeOH (60 mi) se le agregó NH4OAc (2.5 g, 31 mmol) seguido por la adición de NaBH(OAc)3 (1.4 g, 5.2 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó durante 3 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se volvió a disolver en EtOAc (100 mi) y se lavó con NaOH acuoso (1M, 30 mi x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite que es una mezcla 1:1 de los diaestereómeros cis y trans de la amina deseada 4.
Compuesto 5: A una solución de la amina 4 (0.30 g, 1 mmol) en 2-propanol (2 mi) , se le agregó cianocarbonidato de difenilo (240 mg, 1 mmol) y la " solución · resultante se agitó durante 3 horas a 70°C. El análisis CLAR indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se transfirió en un tubo sellado. Al tubo sellado se le agregó 2 mi de Me H2 2M (4 mmol) . La solución resultante se agitó durante otras 5 horas a 70°C. La mezcla de reacción se concentró hasta 2 mi de solución y se purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar el isómero cis (tiempo de retención: 2.90 min) (70 mg) y el isómero trans (tiempo de retención: 2.65 min) (60 mg) del compuesto 5.
Compuesto 6: El isómero cis del intermediario 5 (1.1 g, 2.9 mmol) se disolvió en 40 mi de una mezcla 1:1 de MeOH-H20 con 2C03 acuoso al 7% y la solución resultante se agitó durante 3 horas a 25°C. El análisis CLAR indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco, que se dividió entre EtOAc (100 mi) y salmuera (20 mi x 2) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 0.81 g (>95%) del 6 como un aceite que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 7: A una solución de la amina 6 (40 mg, 0.014 mmol) en 2 mi de diclorome't'ano, se ' le agregó ácido 2,4-dimetoxibenzóico (38 mg, 0.021 mmol), EDCI (60 mg, 0.031 mmol) y diisopropiletilamina (57 µ?,, 0.031 mmol) secuencialmente. La mezcla se permitió que se agitara durante 30 horas a 35°C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 6.7 mg del producto deseado 7 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ = 450.
Ejemplos 154-170. Los Ejemplos 154 hasta 170 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 153.
Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 154 cis-2-, 4-Dimetoxi-N- 450 [4- (N-metil-N' - cianoguanidin) -1- fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . 155 cis-2, 4, 5-trimetoxi-N- 480 [4- (N-metil-N' - cianoguanidin) -1- fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . - ' E emplo . Estructura . Nombre . (M+H) 164 cis-2, 6-Dimetoxi-3- 485 cloro-N- [4- (N-metil-N' - cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . 165 [4- (?' -metil- 470 cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -amida del ácido 2-Metoxi- naftalen-l-carboxilico . N 166 cis-2, 3, 4-Trietoxi-N- [4- 480 (N-metil-N' - 0"O "3 cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . N 167 cis- (2-Metoxi-piridin-3- 421 il) -N- [4- (N-metil-N' - cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 168 N- [4- (N' -Metil- 474 cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -2- trifluorometoxi- benzamida . 169 [4- (N' -metil- 484 cianoguanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -amida del Ácido 2-Etoxi- naftalen- 1-carboxilico . N 170 2-Benciloxi-N- [4- (N' - 496 metil-cianoguanidin) -1- fenil-ciclohexilmetil ] - benzamida .
Ejemplo 171: 2- etoxi-N- [4- (N-étil-N' -etoxicarbonil-guanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -benzamida . Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31. Compuesto 2: A una solución de la amina 1 (mezcla de isómeros cis y trans, 0.34 g, 1.0 mmol) en 15 mi de diclorometano, se le agregó 0.12 mi de etil isotiocianatoformiato (0.12 mi, 1.0 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas a 0°C y 3 horas a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de diclorometano y se lavó con HC1 1N (20 mi) y salmuera (20 mi). La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 0.43 g (95%) del producto deseado 2 como un aceite incoloro que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Compuesto 3: A una solución del intermediario 2 (50 mg, 0.11 mmol) en 5 mi de diclorometano se le agregó etilamina (0.1 mi de 2N en THF, 0.2 mmol), EDCI (42 mg, 0.22 mmol) y dusopropiletilamina (0.02 mi, 0.11 mmol) secuencialmente . La mezcla de reacción - se ' agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 22.2 mg (42%) del producto deseado 3 (una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans) como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+= 481.
Ejemplos 172-178. Los Ejemplos 172 a 178 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 171.
Ejemplo . Estructura. Nombre . (M+H) 175 2-Metoxi-N- [4- (N,N- 537 dipropil-N' - etoxicarbonil-guanidin) - 1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . 176 2-Metoxi-N- [4- (N-bencil- 543 N' -etoxicarbonil- guanidin) -1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . 177 2-Metoxi-N- [4- (N-metil- 557 N-bencil-N' - etoxicarbonil-guanidin) - 1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida . 178 2-Metoxi-N- [4- (N- 453 etoxicarbonil-guanidin ) - 1-fenil- ciclohexilmetil ] - benzamida.
Ejemplo 179.
-N- [4- (2, 5-Dioxo-imidazolin-l-il) -1-fenil ciclohexilmetil] -2-metoxi-benzamida Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución de la amina cis (50 mg, 0.15 mmol) en 5 mi de diclorometano se le agregó acetato de etil isocianato (30 mg, 0.16 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró después in vacuo proporcionando un residuo aceitoso, que se disolvió en 1 mi de EtOH - HC1 acuoso 3N (una mezcla" 1:T}-. La mezcla se agitó durante 12 horas a 45 °C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa para proporcionar 23.4 mg (37%) del producto deseado 2 como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 422.
Ejemplo 180: cis-N- [4- (2, 5-DÍOXO-4- (s) -isopropil-imidazolin-l-il) -1-fenil- ciclohexilmetil] -2-metoxi-benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: La reacción se llevó a cabo en el mismo procedimiento como se - describe en el Ejemplo 179 iniciando con la amina cis 1 (50 mg, 0.15 mmol) y metil (S)-(-)-2- isocianato-3-metilbutirato (35 mg, 0.23 mmol) para proporcionar 16.7 mg (0.036 mmol, 24%) del producto deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 464.
Ejemplo 181: trans-N- [4- (2, 5-Dioxo-imidazolin-l-il ) -1-fenil- ciclohexilometil ] -2-metoxi-benzamida .
Síntesis: Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo Compuesto 2: La reacción- se llevó- a ' cabo en el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 179 iniciando con la amina trans (50 mg, 0.15 mmol) acetato de etil isocianato (30 mg, 0.16 mmol) para proporcionar 6.4 mg (0.015 mmol, 10%) del producto deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 422.
Ejemplo 182 : trans-N- [4- (2, 5-Dioxo-4- (s) -isopropil-imidazol in-l-il ) -1- fenil-ciclohexilmetil ] -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: La reacción se llevó a cabo en el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 180 iniciando con la amina trans (50 mg, 0.15 mmol) y metil (S)-(-)-2- isocianato-3-metilbutirato (35 mg, 0.23 mmol) para proporcionar 23.4 mg (0.051 mmol, 33%) del producto deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 464.
Ejemplo 183: cis-N- [4- (2, 5-DÍOXO-4- (s) -tertahidro-pirrolo [ 1 , 2-C ] imidazol- 2-il) -1-fenil-ciclohexilmetil ] -2-metoxi-benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución de la amina cis 1 (200 mg, 0.59 mmol) en 10 mi de diclorometano se le agregó 10 mi de NaHC03 acuoso. A la solución heterogénea se le agregó 1 mi de fosgeno (20% en tolueno) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 25°C. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se identificó como el producto deseado 2 y se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 3: A una solución del isocianato 2 (1/10 del 2 producido en la etapa previa) en 1 mi de 2-propanol, se le agregó 0.1 mi de trietilamina y L-prolin metil éster.HCl (100 mg, 0.61 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se mezcló con 1 mi de HC1 3N acuoso y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 70°C. Se enfrió hasta 25°C y se purificó por CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 14.6 mg (53%) del producto deseado 3 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ = 462.
Ejemplos 184-192. Los Ejemplos' 184~-hasta. 192 "se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 183.
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 188 cis-N- { 4- [2, 5-DÍOXO-4- 502 (s) - (imidazo-4-il) -metil- imidazolin-l-il] -1-fenil- ciclohexilmetil } -2- metoxi-benzamida . 189 cis-N-[4-(5,7-Dioxo-4, 6- 448 ¾-¾ diaza-spiro- [2,4] hept-6- il ) -1-fenil-ciclohexilmetil] -2-metoxi- benzamida . 190 cis-N- [4- (1, 3-DÍOXO-4- 76 (s) -tetrahidro- imidazo [1 , 5-a] -piridin-2- il ) -1-fenil-ciclohexilmetil] -2-metoxi- benzamida . 191 cis-N- [4- (3-Bencil-2, 5- 512 dioxo-imidazolidin-l-il ) - 1-fenil-ciclohexilmetil] -2-metoxi- benzamida .
Ejemplo . Estructura . Nombre . (M+H) 192 cis-N- [4- (3-Metil-2, 5- 436 dioxo-imidazolidin-1- il) -1-fenil-ciclohexil- metil] -2-metoxi- benzamida .
Ejemplo 193: cis- y trans-N- (2, 4-Dioxo-l-fenil-1 , 3-diaza-espiro [4, 5] dec-í ilmetil) -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31 Compuestos 2 y 3: A una solución de la cetona (0.48 g, 1.42 mmol) en 20 mi de EtOH ál'"-50% acuoso, " se le agregó KCN (0.11 g, 1.70 mmol) y (NH4)2C03 (0.68 g, 7.10 mmol) en una porción, respectivamente y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 55°C. La mezcla se concentró in vacuo proporcionando una solución acuosa, que se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo proporcionando un aceite incoloro. Una vez que se disolvió el aceite en diclorometano, se precipitó un sólido blanco. El sólido blanco (230 mg) comprende dos diastereoisómeros en una relación 1:1. El licor madre se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 16.1 mg de un isómero (tiempo de retención: 2.82 min) . El sólido blanco se disolvió en 30 mi de EtOH caliente y se ¦ almacenó durante 5 días a 25°C para proporcionar 55.7 mg de un precipitado sólido blanco del otro isómero. Espectro de Masa para ambos compuestos [M+H]+ = 408.
Ejemplo 194: cis-2- etoxi-N- [4- ( 2-Oxo-imidazdlidin-l-il ) -l-fenil- ciclohexilmetil] -benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuestos 2 y 3: A una solución de la cetona 1 (0.5 g, 1.5 mmol) en 10 mi de dicloroetano, se le agregó N-acetiletilendiamina (0.34 mi, 3.0 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.64 g, 3.0 mmol) en una porción, respectivamente, y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. Se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con NaOH 1N acuoso. La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en 20 mi de diclorometano y se agitó con 1.0 g (4.5 mmol) de dicarbonato de di-tert-butilo durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo proporcionando un residuo aceitoso que se purificó en CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar ambos isómeros cis-2 (tiempo de retención: 2.42 min) y trans-3 (tiempo de retención: 2.57 min) .
Compuesto 4: El compuesto 2 se disolvió en 20 mi de HC1 acuoso 3N y se agitó durante 12 horas a 25°C. La reacción se enfrió hasta 0°C, se hizo básica con NaOH al 20% acuoso y se extrajo con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 157 mg del 4.
Compuesto 5: La amina cis 4 (100 mg, 0.26 mmol) se disolvió en 5 mi de diclorometano y se agitó con carbonildiimidazol (100 mg, 0.61 mmol) durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 14.6 mg del producto deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 408.
Ejemplo 195: trans-2-Metoxi-N- [4- ( 2-oxo-imidazolidin-l-il ) -1-fenil- ciclohexilmetil] -benzamida .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuestos 2 y 3: La síntesis de los compuestos 2 y 3 se describe en el Ejemplo 194.
Compuesto 4: El compuesto 3 se disolvió en 20 mi de HC1 acuoso 3N y se agitó durante 12 horas a 25°C. La reacción se enfrió hasta 0°C, se hizo básica con NaOH acuoso al 20% y se extrajo con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 135 mg del .
Compuesto 5 : La amina trans 4 (100 mg, 0.26 mmol) se disolvió en 5 mi de dicloromet'ano""y se agitó con carbonildiimidazol (100 mg, 0.61 mmol) durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para proporcionar 15.8 mg del producto deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 408.
Ejemplo 196: cis-N- [4- (2-Cianoimino-imidazolin-l-il) -1-fenil- ciclohexilmetil] -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 2: La solución de la amina cis (75 mg, 0.20 mmol) y difenil cianocarbonidato (75 mg, 0.32 mmol) en 3 mi de 2-propanol, se agitó durante 4 horas a 70°C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa (descrita en el Ejemplo 31) para proporcionar 32.0 mg (37%) del producto deseado 2 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ = 432.
Ejemplo 197: trans-N- [4- (2-Cianoimino-imidazolin-l-il ) -1-fenil- ciclohexilmetil ] -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis de 1 se describe en el Ejemplo 194.
Compuesto 2 : La reacción se llevó a cabo en el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 196, iniciando con 75 mg (0.20 mmol) de la amina trans y difenil cianocarbonidato (75 mg, 0.32 mmol) para proporcionar 47.6 mg (0.11 mmol, 55%) del producto deseado 2 como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 432.
Ejemplo 198: Bencilamida del ácido l-fenil-ciclohexancarboxílico Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: Una suspensión del ácido 1-fenil-ciclohexancarboxílico 1 (O.OlOg; 0.049 mmol) en cloruro de metileno (1 mi) se enfrió hasta 0°C y se trató con trietilamina (0.010 mi; 0.072 mmol) seguido por hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (0.014g; 0.053 mmol). Después de entibiar hasta temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora) , se removió el solvente y el residuo se usó en la reacción posterior.
Compuesto 3: El compuesto 2 se disolvió en acetonitrilo (1 mi) . La PS-DIEA (resina de poliestireno-diisopropiletilamina ; 0.2 g) se le agregó y la suspensión resultante se trató con bencil amina (0.006 mg; 0.056 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la PS-TsCl (resina de poliestireno-cloruro de tosilo, de alta carga; 0.2 g) se le agregó y la mezcla de reacción se permitió que se agitara 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 0.011 g (79%) del compuesto 3. CLEM m/z = 294.4 (M+H)+.
Ejemplos 199-289. Los Ejemplos 199 hasta 289 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 198. En algunos casos, se realiza purificación adicional usando CLAR de fase inversa.
Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 199 F 3, -difluoro-bencilamida 330.4 del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 200 4-cloro-bencilamida del 328.9 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 201 [2- ( 4-metoxi-fenil ) - 338.5 etil] -amida del ácido 1- Fenil- ciclohexancarboxilico . 202 2 , 4-dimetoxi-bencilamida 354.5 c H3 del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxílico . 203 ( 1-fenil-etil ) -amida del 308.4 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico .
E emplo . Estructura . Nombre . M+H 204 (3-fenil-propil) -amida 322.5 del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 205 2-metoxi-bencilamida del 324.4 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 206 2-cloro-bencilamida del 328.9 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 207 ( 1-Fenil-ciclohexil ) - (4- 349.5 fenil-piperazin-l-il) - metanona . 208 (bifenil-3-ilmetil ) - 370.5 amida del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico .
Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 209 3-fluoro-5- 380.4 trifluorometil- bencilamida del ácido 1- Fenil- ciclohexancarboxilico . 210 ( 1-fenil-etil ) -amida del 308.4 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 211 ( 1-fenil-etil ) -amida del 308.4 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 212 (3, 3-difenil-propil) - 398.6 amida del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 213 4-trifluorornetil- 362.4 bencilamida del ácido 1- vA~NH F Fenil- ciclohéxancarboxilico .
Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 214 (4-Benzo [1, 3]dioxol-5- 407.5 ilmetil-piperazin-l-il ) - ( 1-fenil-ciclohexil) - metanona . 215 3-metil-bencilamida del 308.4 CH3 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 216 3, 4 -dicloro-bencilamida 363.3 del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 217 4-metil-bencilamida del 308.4 ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxílico . 218 (bifenil-2-ilmetil ) - 370.5 amida del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxílico .
E emplo . Estructur . Nombre . M+H 219 (4-fenil-butil) -amida 336.5 del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxilico . 220 [2- (4-cloro-fenil) - 342.9 etil] -amida del ácido 1- Fenil- ciclohexancarboxilico . 221 [2- (3-trifluorometil- 376.4 fenil ) -etil ] -amida del ácido 1-Fenil- ciclohexancarboxílico . 222 [2- (2-fluoro-fenil ) - 325.4 etil] -amida del ácido 1- Fenil- ciclohexancarboxílico . 223 3-trifluorometil- 362.4 bencilamida del ácido 1- Fenil- ciclohexancarboxilico .
E emplo . Estructura. Hombre . M+H 229 [2- (2-fluoro-fenil) - 360.9 etil ] -amida del ácido 1- (4-Cloro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 230 4-Cloro-bencilamida del 363.3 ácido 1- ( 4-Cloro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . 231 3-trifluorometil- 396.9 bencilamida del ácido 1- (4-Cloro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 232 4-fluoro-bencilamida del 346.8 ácido 1- (4-Cloro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 233 (bifenil-2-ilmetil) - 405.0 amida del ácido l-(4- Cloro-fenil) - ciclohexancarboxilico. - Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 239 [2- (2-fluoro-fenil) - 344.4 etil] -amida del ácido 1- ( 4-Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . 240 4-cloro-bencilamida del 346.8 ácido l-(4-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 241 3-tri fluorometil- 380.4 bencilamida del ácido 1- (4-Fluoro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 242 4-fluoro-bencilamida del 330.4 ácido l-(4-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico. · 243 (bifenil-2-ilmetil) - 387.5 amida del ácido l-(4- Fluoro-fenil) - ciclohexancarboxilico.
Ejemplo . Estructura . Nombre . +H 249 [2- (2-fluoro-fenil) - 344.4 etil] -amida del ácido 1- ( 3-Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . 250 4-cloro-bencilamida del 346.8 ácido l-(3-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 251 3-trifluorometil- 380.4 bencilamida del ácido 1- ( 3-Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . 252 4-fluoro-bencilamida del 330.4 ácido l-(3-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 253 (bifenil-2-ilmetil ) - 388.5 amida del ácido l-(3- Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico. -Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 254 4-trifluoromet il- 380.4 bencilamida del ácido 1- ( 3-Fluoro-fenii ) - ciclohexancarboxilico . 255 (2-fenoxi-etil) -amida 341.4 del ácido l-(3-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 256 (4-fenil-butil) -amida 354.5 del ácido l-(2-Fluoro- fenil ) - ciclohexancarboxilico . 257 [2- (4-cloro-fenil) - 360.9 etil] -amida del ácido 1- (2-Fluoro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 258 [2- (3-trifluorometil- 384.4 fenil ) -etil ] -amida del ácido 1- (2-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico .
E emplo . Estructura . Nombre . M+H 259 [2- (2-fluoro-fenil) - 344.4 etil] -amida del ácido 1- (2-Fluoro-fenil) - ciclohexancarboxílico . 260 4-cloro-bencilamida del 346.8 ácido l-(2-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 261 3-trifluorometil- 380.4 bencilamida del ácido 1- ( 2-Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . 262 4-fluoro-bencilamida del 330.4 ácido l-(2-Fluoro- fenil) - F ciclohexancarboxilico . 263 (bifenil-2-ilmetil) - 387.5 amida del ácido l-(2- Fluoro-fenil ) - ciclohexancarboxilico . Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 264 4-trifluorometil- 380.4 bencilamida del ácido 1- (2-Fluoro-fenil) - ciclohexancarboxilico . 265 (2-fenoxi-etil) -amida 342.4 del ácido l-(2-Fluoro- fenil) - ciclohexancarboxilico . 266 [2- (3, 4-dimetil-fenil) - 350.5 etil] -amida del ácido 1- p-Tolil- ciclohexancarboxílico . 267 ( 2-m-tolil-etil ) -amida 336.5 del ácido 1-p-Tolil- ciclohexancarboxilico . 268 [2- ( 4 -bromo-fenil) etil] - 401.4 amida del ácido l--p- Tolil- ciclohexancarboxilico . E emplo . Estructura . Nombre . M+H 269 (2-p-tolil-etil) -amida 336.5 del ácido 1-p-Tolil- ciclohexancarboxilico . 270 ( 3-fenil-propil ) -amida 336.5 del ácido 1-p-Tolil- ciclohexancarboxilico . 271 [2- (2-cloro-fenil) - 356.9 etil] -amida del ácido 1- p-Tolil- ciclohexancarbo ílico . 272 [2- (4-cloro-fenil) - 356.9 etil] -amida del ácido 1- p-Tolil- ciclohexancarboxilico . 273 [2- (2, 4-dicloro-fenil) - 391.4 etil] -amida del ácido 1- p-Tolil- ciclohexancarboxilico . 1 Ejemplo 290. [2- (4-cloro- fenil) -etil] - (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) - amida del ácido 1- (4-fluoro-fen.il) -ciclohexancarboxílico .
Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: Una suspensión de 2- ( 4 -clorofenil ) etilamina (2.25 mi; 16.1 mmol) y sulfato de sodio (10. Og; 70.4 mmol) en metanol (20 mi), se trató con 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (1.80 g; 16.3 mmol) y se calentó hasta 40°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se trató con borohidruro de sodio (0.73 g; 19.3 mmol) y se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, el solvente se removió y el residuo crudo se dividió entre acetato' de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo aceitoso se disolvió en tetrahidrofurano y se trató con una solución de HC1 1N en dietil éter (35 mi) . Se formó un precipitado blanco inmediatamente y se colectó para dar 5g (96%) de la [2- (4-cloro-fenil) -etil] - ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amina.2HC1. CLEM m/z = 250.7 (M+H)+ Compuesto 3: Una suspensión del ácido 1- ( 4-fluoro-fenil) -ciclohexancarboxilico (0.106 mg; 0.48 mirto1) en cloruro de metileno (10 mi), se trató con cloruro de oxalilo (0.042 mi; 0.48 mmol) y 1 gota de ?,?-dimetilformamida . La mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 15 minutos tiempo al cual la trietilamina (0.28 mi; 2.0 mmol) y [2- (4-Cloro-fenil) -etil] - ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil ) -amina .2HC1 (0.16 g; 0.50 mmol) se le agregó. Después de 30 minutos adicionales de agitación, el solvente se removió y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa para dar 0.114 g (52%) del 3 como un sólido blanco. CLEM m/z = 455.0 (M+H)\ Ejemplo 291: [2- (4-cloro-fenil) etiL] - (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amida del ácido 1- ( 4-Cloro-fenil) -ciclohexancarboxilico . Síntesis : El compuesto del titulo se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 290. CLEM m/z =471.5 (M+H) +. Ejemplo 292: bencil- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil ) -amida del ácido l-(4- fluoro-fenil ) -ciclohexancarboxilico . El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 290. CLEM m/z = 406.5 (M+H) + Ejemplo 293.
Ester 4- [5- (3-metoxi-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -4-fenil- ciclohexilo del ácido etil-carbámico .
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis de Compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (5.8 g; 23.8 mmol) , clorohidrato de hidroxilamina (4.21 g; 60.6 mmol) y metóxido de sodio (3.27 g; 60.6 mmol) en n-propanol (100 mi) se calentó a 98°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró ba o presión reducida, se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con H20 y 'se secó sobre 'sulfato de sodio " anhidro . La purificación por cromatografía instantánea (1:1; Hexanos : acetato de etilo) dio el 2 (4.6 g; 71%) como un sólido blanco. CLEM m/z = 277.1 (M+H) + Compuesto 3: A una solución del compuesto 2 (0.100 g, 0.36 mmol) en 2-metoxietil éter (5 mi) se le agregó carbonato de potasio (0.72 mmol) seguido por cloruro de 3 -metoxifenil acetilo (0.067 g, 0.36 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 120°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (7:3 hexanos : acetato de etilo) dio el 3 (0.085 g; 58%) como un aceite. ? RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) 1.65-1.80 (4 H, m) , 2.25-2.40 (2 H, m) , 2.60-2.70 (2 H, m) , 3.74 (3 H, s) , 3.94 (4 H, s) , 4.14 (2 H, s) , 6.75-6.90 (3 H, m) , 7.15-7.45 (6 H, m) ; CLEM m/z = 407.2 (M+H)+.
Compuesto 4: Una solución del compuesto 3 (80 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (1.25 mi), se trató con HCl 2 N (0.4 mi) y se calentó a 40°C durante 6 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación 'por cromatografía de columna en gel de sílice (7:3 hexanos : acetato de etilo) dio el 4 (40 mg; 60%) como un aceite. CLEM m/z = 363.2 (M+H)+.
Compuesto 5: Una solución del 4 (1.2 g, 3.31 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C, se trató con borohidruro de sodio (250 mg, 6.62 mmol). Después de agitar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió con carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (7:3 hexanos : acetato de etilo) dio el 5 (1.12 g, 93%). CLEM m/z = 365.5 (M+H)+.
Compuesto 6: XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) 1.11 (3 H, t, J= 7.1 Hz), 1.50-1.70 (2 H, m) , 1.90-2.18 (4 H, bd, J= 9.7 Hz), 2.88 (2 H, bd, J= 13.6 Hz) , 3.10-3.25 (2 H, m) , 3.74 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 4.60-4.80 (2 H, m) , 6.70-6.90 (3 H, m) , 7.08-7.40 (6 H, m) . CLEM m/z = 436.2 (M+H)+.
Ejemplos 294-322. Los Ejemplos 294 hasta 322 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 293. En algunos casos, se realizó purificación adicional usando CLAR de fase inversa. " ' - ~ Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 295 4-Fenil-4- ( 5-fenil- 319.4 [l,2,4]oxidiazol-3-il) - ciclohexanona . 296 4- [5- (2-Metoxi-fenil) - 349.4 [1,2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexanona . 297 Ester 4-fenil-4- (5- 392.5 fenil-[l, 2, 4] oxadiazol- 3-il) -ciclohexilo del ácido etil-carbámico . 298 Ester 4- [5- (2-metoxi- 422.5 fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol- 3-il] -4-fenil-ciclohexil del ácido etil- carbámico . 299 Ester 4- [5- (3-cloro- 426. 9 fenil)-[l,2, 4] oxadiazol- 3-il] -4-fenil-ciclohexil del ácido etil- carbámico.
E emplo . Estructura . Nombre . M+H 300 Ester 4- [5- (4-cloro- 426.9 fenil) -[l,2,4]oxadiazol- 3-il] -4-fenil-ciclohexil del ácido etil- carbámico . 301 Ester 4-fenil-4- (5-p- 406.5 tolil- [1,2,4] oxadiazol- 3-il ) -ciclohexil del ácido etil-carbámico . 302 Ester 4- [5- ( 3-metoxi- 519.7 bencil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido [2-(l-Metil- pirrolidin-2-il ) -etil] - cabámico . 303 Ester 4- [5- ( 3-metoxi- 504.6 bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido Tiofen-2-ilmetil- 0 ¦ carbámico.
E emplo . Estructura. Nombre . M+H 304 Ester 4- [ 5- ( 3-metoxi- 540.7 bencil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido 4-Fenil-butil) - carbámico . 305 Ester 4- [5- (3-metoxi- 462.6 bencil) - OSr [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido ciclopropilmetil- carbámico . 306 Ester 4- [5- (3-metoxi- 513.6 bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3- il] -4-fenil-ciclohexil del ácido (2-Piridin-4-il- etil) -carbámico. 307 Ester 4- [5- (3-metoxi- 492.6 bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3- OSr il] -4-fenil-ciclohexil del ácido (Tetrahidro-furano-2- k i d- ..... ilmetil) -carbámico. 0 " Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 312 Ester 4- [5- (3-metoxi- 464.6 bencil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del 0 ácido Butil-carbámico . 313 Ester 4- [5- (3-metoxi- 448.5 bencil ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 4 -fenil-ciclohexil del ácido Alil-carbámico . 0 314 Ester 4 - [ 5- ( 3-metoxi- 490.6 bencil) - O r [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido Ciclohexil- carbámico . 315 Ester 4- [5- ( 3-metoxi- 499.6 bencil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido Piridin-4-ilmetil- . 0. carbámico.
Ejemplo . Estructura . Nombre . M+H 316 Ester 4- [ 5- ( 3-metoxi- 450.5 bencil ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 4-fenil-ciclohexil del ácido Propil-carbámico . 317 Ester 4- [5- (3-metoxi- 476.6 bencil ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido Ciclopentil- Y carbámico . 318 Ester 4- [5- (3-metoxi- 480.6 bencil ) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del ácido (2-Metoxi-etil) - metil-carbámico . 319 Ester 4- [5- (3-metoxi- 504.6 bencil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] - 4-fenil-ciclohexil del VS ácido Ciclohexilmetil- ?- ¦- carbámico .
Ejemplo 323.
Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: Está comercialmente disponible.
Compuesto 3: Una mezcla del compuesto 1 (2.0g, 8.09 mmol) , 2 (l.lg, 6.75mmol), t-butóxido de sodio (908mg, 9.75mmol), acetato de paladio (75.7mg, 0.34mmol) y 2-(di-t-butilfosfin)bifenilo (100.7mg, 0.3374mmol) en tolueno (20ml) , se calentó a 110°C durante 20 horas. Los insolubles se filtraron completamente a través de CELITE, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea a través de sílice eluyendo con 40% acetato de etilo-hexano proporcionando el compuesto del título (1.5g, 50% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Compuesto 4: El dioxolano 3 (1.5g) se disolvió en THF, se diluyó con HC1 2N y se agitó durante la noche. La solución se le agregó a una mezcla de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La solución orgánica se lavó con dos porciones adicionales de solución de bicarbonato, seguido por salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida proporcionando 1.25g (94%) del compuesto "'4- como un jarabe naranja que se usó sin purificación adicional.
Compuestos 5 y 6: El borohidruro de sodio (215mg, 5.82 mmol) se le agregó a una solución de la cetona 4 (1.25 g, 3.79 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre acetato de etilo y HC1 diluido. La capa acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado. El producto se extrajo en acetato de etilo que se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía instantánea a través de sílice con acetato de etilo como eluyente proporcionó el 5 (isómero A, 469 mg) y 6 (isómero B, 170 mg).
Compuesto 7: El ácido camforsulfónico (160.1 mg, 0.689 mmol) se le agregó a una solución agitada del 5 (114 mg, 0.344 mmol) en diclorometano (10 mi) . Después de 5 minutos, el etil isocianato (32.7 µL, 0.414 mmol) se le agregó y la agitación continuó durante 2 horas. La reacción se enfrió con una solución metanólica de amoniaco, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía instantánea a través de sílice eluyendo con 60% acetato de etilo-hexano, después 5% metanol-diclorometano proporcionando 10.2 mg del compuesto del título, [M+H] 404.
Ejemplo 324.
Ester 4- (isoquinolin-l-ilaminometil) -4-fenil-ciclohexilo del ácido etil-carbámico Síntesis : Compuesto 1: La síntesis de compuesto 1 se describe E emplo 323.
Compuesto 2: En una reacción similar a la descrita Ejemplo 323, el compuesto 1 (76.3 mg, 0.230 mmol), canforsulfónico (106.8 mg, 0.460 mmol) y etil isocianato (21.8 µ?,, 0.276 mmol) en diclorometano (10ml), producen 16.3 mg del compuesto 2, [M+H] 403.
Ejemplo 325: Isoquinolin-l-il- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) -amina Síntesis : Cloruro de oxalilo cat. DMF 2 CH2CI2 Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: Una suspensión de ácido 1-fenil-1-ciclohexano carboxilico (0.484 g; 2.37 mmol) en cloruro de metileno (30 mi), se trató con cloruro de oxalilo (0.23 mi; 2.64 mmol) y 1 gota de N, -dimetilformamida . La mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos tiempo al cual trietilamina (1 mi; 7.2 mmol) y 1-aminoisquinolina (0.36 g; 2.50 mmol). Después de 15 minutos adicionales de agitación, la mezcla de reacción se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 3:1:1 hexano : acetato de etilo : diclorometano como el eluyente para dar 0.605 g de isoquinolin-l-ilamida del ácido l-fenil-ciclohexancarboxílico como una espuma blanca. CLEM m/z = 331.2 (M+H)+.
Compuesto 3: Una solución de isoquinolin-l-ilamida del ácido 1-fenil-ciclohexanocarboxílico (0.117g; 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de aluminio litio (0.040 g; 1.05 mmol). La mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente. " Después de 18 horas a temperatura ambiente se agregó hidruro de aluminio litio adicional g; 1.05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente hasta 0°C y se enfrió cuidadosamente por la adición gota a gota de agua. El tetrahidrofurano se removió por evaporación y el residuo crudo se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice usando 7:3 hexano : acetato de etilo como el eluyente, dio 0.042 g de isoquinolin-l-il- ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -amina como un aceite amarillo brillante. CLEM m/z = 317.2 (M+H)+; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 7.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.54-7.26 (9 H, m) , 6.61 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 4.80 (1 H, amplio S) , 3.76 (2 H, d, J = 5.4 hz) , 2.26-2.20 (2 H, m) , 1.84-1.77 (2 H, m) , 1.66-1.61 (2 H, m) , 1.55-1.43 (4 H, m) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) 155.4, 144.9, 141.4, 137.1, 129.5, 128.9 (dos carbonos), 127.1, 127.0 (dos carbonos), 126.4, 125.8, 121.0, 118.1, 110.5, 52.2,42.6, 34.3 (dos carbonos), 26.6, 22.2 (dos carbonos) .
Ejemplos 326-329.
Los Ejemplos" 326"- hasta 32"9 "se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 325.
Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: Una solución de 1-fenil-ciclohexancarbonitrilo (11.0 g; 59 mraol) en tetrahidrofurano (100 m ) se enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de aluminio litio (llg, 289 mmol) en varias porciones durante el curso de 0.5 horas. Cuando la adición de hidruro de aluminio litio se completó, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se enfrió cuidadosamente por "la adición gota a gota de NaOH 2 N (aproximadamente 20 mi), se diluyó con etil éter, se filtró a través de un tapón de celite y se secó (sulfato de magnesio) . La C- ( 1-Fenil-ciclohexil) -metilamina se obtiene como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z = 190.2 (M+H)+.
Compuesto 3: Una solución de C- ( 1-fenil-ciclohexil ) -metilamina (0.28 g; 1.48 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, se trató con trietilamina (0.3 mi; 2.2 mmol) y 2 , 4-dicloro-quinazolina (0.32 g; 1.62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente 12 horas, tiempo al cual el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y HC1 acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El producto se volvió a cristalizar a partir de cloruro de metileno para dar la (2-cloro-quinazolin-4-il )-( 1-fenil-ciclohexilmetil) -amina como un sólido blanco. CLEM m/z = 352.2 (M+H)+.
Compuesto 4: Una solución de (2-cloro-quinazolin-4-il) - ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -amina (0.065 g; 0.18 mmol) en metanol anhidro (2 mi) se trató con paladio en carbono al 10% (200 mg) y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi) . La mezcla de reacción se 'agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 9:1 acetato de etilo: hexano como el eluyente para dar 0.052 g la (1-fenil-ciclohexilmetil ) -quinazolin-4-il-amina como una espuma blanca. CLEM m/z = 318.2 (M+H)+.
Ejemplo 331 N2-etil-N4- (1-fenil-ciclohexilmetil) -quinazolin-2, 4-diamina Síntesis : Compuesto 1: El Compuesto 1 se preparó como se describe arriba .
Compuesto 2: La (2-cloro-quinazolin-4-il ) - ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -amina " (0.'052 g,- 0.15 mmol) se trató con 1 mi de una solución 2M de etilamina en tetrahidrofurano . El recipiente de reacción se selló herméticamente y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 horas. Los componentes volátiles se removieron bajo vacio y el residuo crudo se purificó directamente por CLAR preparativa para dar 0.020 g de N2-etil-N4- (1-fenil-ciclohexilmetil) -quinazolin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. CLEM m/z = 361.2 (M+H)+.
Ejemplo 332.
Compuesto 1: El Compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: A una solución a reflujo de 2-flourofenilacetonitrilo (5 mi, 41 mmol) en 100 mi de acetonitrilo, se le agregó gota a gota acrilato de metilo (36 mi, 400 mmol) en 100 mi de acetonitrilo durante un periodo de 3 horas. La solución resultante se agitó durante 6 horas adicionales a reflujo. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo un residuo aceitoso, que se purificó en cromatografía de columna (40% EtOAc/Hexano ) para producir el compuesto 2 (11.2 g, 89%) como un aceite incoloro.
Compuesto 3: A una solución del compuesto 2 en 200 mi de DCM, se le agregó NaH (2.5 g, 108 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se enfrió por el agregado de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) y capa orgánica se filtró. La concentración de la capa orgánica proporcionó un aceite (8.8 g, 89%), que corresponde al producto deseado en análisis de RMN y se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Compuesto 4: El Compuesto 3 se disolvió en 80 mi de DMSO y 4 mi de H20. La mezcla se agitó a 140°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (400 mi) y se lavó con LiCl acuoso al 10% (30 mi x 3) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 2 ) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgSC>4 y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó en cromatografía de columna (25-50% EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (5.5 g, 65%) .
Compuesto 5: La síntesis del compuesto 5 se llevó a cabo en una secuencia de reacción exactamente igual como en la síntesis del Ejemplo 31, donde el compuesto 1 en el Ejemplo 31 fue el compuesto 4 substituido en este ejemplo. [M + H ] = 438.
Ejemplos 333-334. Los Ejemplos 333 hasta 334 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 332.
Ejemplo 335.
Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó en un procedimiento exactamente igual como se describe en la síntesis del Ejemplo 333 donde el 3-fluorofenilacetonitrilo se reemplaza con 2- fluorofenilacetonitrilo en la síntesis del Ejemplo 335.
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó en una secuencia descrita en la síntesis del Ejemplo 31, donde la 4- (3- fluorofenil ) -4 -cianociclohexanona 2 se usó en lugar del compuesto 1 en el ejemplo 31. [ + H] = 438. Los Ejemplos' 33'6"' hasta 341 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 335. 215 Ejemplo 342.
Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó en un orocedimiento exactamente igual como se describe en la síntesis de Ejemplo 332 donde el 4-fluorofenilacetonitrilo reemplazó el 2-fluorofenilacetonitrilo .
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó en una secuencia descrita en la síntesis del Ejemplo 31, donde el compuesto 2 se usó en lugar del compuesto 1 en el ejemplo 31. [M+H] = 438.
Ejemplos 343-348. Los Ejemplos 343 a - 348 se - sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 342. 347 478 348 464 Ejemplo 349.
Síntesis : Compuesto 1 : La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 31. Compuesto 2 : La síntesis del 2 se describe en el Ejemplo 73.
Compuesto 3 : Una solución del 2 (20 mg, 0.041 mmol), 4- (aminometil) piridina (10 mg, 0.10 mmol) en 1 mi de CH3CN se agitó durante 2 horas a 65 °C. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa (descrita en la síntesis del Ejemplo 31) para producir 11.2 mg del 3 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H] = 509.
Ejemplos 350-396.
Los Ejemplos" 350 'á"~396- se 'sintetizaron usando metodología descrita en el Ejemplo 349. 418 539 567 538 25 632 607 646 600 5 383 384 385 386 Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible. Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó en un procedimiento exactamente igual como se describe en la síntesis del Ejemplo 332 donde 2-metoxifenilacetonitrilo reemplazó el 2- fluorofenilacetonitrilo en la síntesis del Ejemplo 332. Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó en una secuencia descrita en la síntesis del Ejemplo 31, donde la 4- (2- metoxifenil ) -4-cianociclohexanona 2' se usó en lugar del "compuesto 1 en el ejemplo 31. [ + H] = 450.
Ejemplos 398-404. Los Ejemplos 398 a 404 se sintetizaron usando la Ejemplo 405.
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del 1 se describe en el Ejemplo 388. Compuesto 2 : La síntesis del 2 procedió en un procedimiento igual al descrito en el Ejemplo 73.
Compuesto 3 : Una solución del 2 (40 mg, 0.083 mmol), 4- (aminometil) piridina (20 mg, 0.20 mmol) en 1 mi de CH3CN se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa (descrita en una síntesis del Ejemplo 31) para producir 8.9 mg del 3 como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H] = 539.
Ejemplos 406-410. Los E emplos ' 406"·.- a 410 sé sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 405.
??? Ejemplos 411 y 412. Ej · 411 y Ej . 412 Compuesto 1 : La síntesis de compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A un vial especialmente diseñado para un reactor de microondas, se le agregó compuesto 1 (0.57 g, 2.3 mraol) , Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol), BINAP (79 mg, 0.13 mmol) y t-BuONa (0.38 g, 2.3 mmol) en una porción. El vial de reacción se colocó bajo vacío para remover el aire. Se le agregó a la mezcla, luego, 22 mi de THF desgasificado y el vial de reacción se tapó. La mezcla de reacción se colocó en un reactor de microondas y se calentó durante 20 minutos a 180°C. La mezcla de reacción se enfrió y se colocó en cromatografía de columna (20 - 50% EtOAc/Hexano ) para producir 0.62 g (72%) del producto deseado sólido aceitoso.
Compuesto 3: El compuesto 2 (3.0 g, 8.0 mmol) se disolvió en THF (60 mi) y HC1 acuoso (10 mi), y la solución resultante se agitó durante 4 horas a 35°C. Se evaporó el THF de la mezcla de reacción y la solución acuosa restante se extrajo con EtOAc (100 mi x 2 ) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite (2.4 g, >55%), que se identificó como el producto deseado (una mezcla 1:1 de dos isómeros) y se sometió a la- siguiente reacción sin ninguna purificación adicional (>95% puro) .
Compuesto 4 : A una solución del compuesto 3 (1.2 g, 3.6 mmol) en 50 mi de MeOH , se le agregó NH4OAc (2.2 g, 27 mmol) y NaBH(0Ac)3 (0.98 g, 4.6 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo un residuo aceitoso, que se dividió entre EtOAc (200 mi) y salmuera (50 mi) . La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (50 mi x 2) . La solución orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para producir un aceite (1.2 g, >95%), que se identificó como el producto deseado y se sometió a las siguientes reacciones sin purificación adicional (>90% puro).
Compuestos 5 y 6: La síntesis del compuesto 4 se llevó a cabo en un procedimiento exactamente igual como en la síntesis del Ejemplo 31 usando el compuesto 4 (0.13 g, 0.39 mmol), difenil cianocarbonimidato (94 mg, 0.39 mmol) y 5 mi de eNH2 2 N en MeOH para producir 20.9 mg del compuesto 5 y 12.3 mg del compuesto 6.
Ejemplos 413-418. Los Ejemplos' 413'· hasta - 418 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 411.
Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 153.
Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó como una parte de la síntesis de biblioteca. El procedimiento general es el siguiente : A una solución del compuesto 1 (8.3 mg, 0.03 mmol) en 1 mi de 1 , 2-dicloroetano, se le agregó cloruro 3- (trifluorometil) benzoilo (20 µ?,, 0.14 mmol) y 20 mg de amina enlazada al polímero (resina PL-MPH, Polymer Laboratories) en una porción, y la mezcla resultante se revolvió durante 12 horas. Se le agregó a la mezcla de reacción resina enlazada al polímero PL-EDA (50 mg, Polymer Laboratories) y la mezcla resultante se revolvió durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró después y se concentró en un Speed-vac para producir 8.0 mg (0.020 mmol, 67%) del producto deseado como un aceite incoloro. [M + H] = 458.
Ejemplos 420-449. Los Ejemplos- 4'20"-· hasta ¦ 449 "se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 419.
Ejemplo . Estructura . [M+H] 420 396 HN T CN 421 426 422 434 423 446 HN II CN . Ejemplo 450.
Síntesis : 2 Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 153. Compuesto 2: El Compuesto 2 se preparó como una parte de la síntesis de biblioteca. El procedimiento general es el siguiente : A una solución del ácido (10 mg, 0.06 mmol) en 1 mi de DCM y 0.3 mi de DMF, se le agregó EDCI (11.5 mg, 0.06 mmol), y HOAt (8.2 mg, 0.06 mmol). Se le agregó a la solución el compuesto 1 (11 mg, 0.04 mmol) en 1.2 mi de DCE-DMF (2:1). La mezcla de reacción se permitió que se agitara durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa (ver Ejemplo 31) y se concentró en un Speed-vac para producir 10.8 mg (0.021 mmol, 41%) del producto deseado como un aceite incoloro.
Ejemplos 451-562. Los E emplos" 451"- hasta 562 " se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 450. 252 450 435 440 423 455 430 ?54 ??? ??? 407 410 372 385 405 398 ??? ??? Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución del ácido 6-metoxisalicilico (4.2 g, 25 ramol) en DC (15 mi) y DMF (5 mi), se le agregó EDCI (3.8 g, 1.3 25 mmol) y HOAt (33.4 g, 25 mmol) en una porción, respectivamente, y la solución resultante se agitó durante 0.5 hora. La mezcla se le agregó gota a gota a una solución del compuesto 1 (4.7 g, 19 mmol) en 15 mi de DCM. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla de reacción se evaporó "in '"-vacuo para' producir un " residuo aceitoso, que se purificó en cromatografía de columna (20-50% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto 2 (5.8 g, 77%) como un aceite incoloro.
Compuesto 3 : El compuesto 2 (5.8 g, 14.6 mmol) se disolvió en THF (80 mi) y HC1 2N-MeOH (40 mi) . La mezcla se permitió que se agitara durante 5 horas a 50°C. La mezcla de reacción se vació después en EtOAc (300 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (4.0 g, 80%), que fue puro (>95%) y se sometió a las siguientes reacciones sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 4 : El compuesto 3 (4.0 g, 11.3 mmol) se disolvió en MeOH (100 mi) y se agitó con NaBH4 (0.50 g, 13 mmol) durante 3 horas a -78°C. El análisis CLAR mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró in vacuo para producir una mezcla de sólido blanco, que se dividió entre EtOAc (200 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el alcohol (4.0 g, >95%) como un aceite. El alcohol se disolvió en 30 mi de DCM y se agregó piridina (10 mi) y cloruro de metansulfonilo (1.1 mi, 13.6 mmol) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La reacción se enfrió agregando agua. La capa acuosa se extrajo además con DC (20 mi x 2) . La solución orgánica combinada se lavó con HC1 1N acuoso (30 mi x 2 ) y se secó sobre Na2S04. La concentración de la solución orgánica proporcionó el producto deseado (5.2 g, 85% puro) como un aceite, que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 5: El compuesto 4 de arriba se disolvió en 20 mi de DMF y se le agregó NaN3 (1.2 g, 15 mmol) . La mezcla se permitió que se agitara a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el DMF y se dividió entre EtOAc (100 mi) y salmuera (30 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) . La solución orgánica combinada se purificó en un CombiFlash (0 hasta 20% EtOAc/hexano) para producir el producto deseado (2.0 g, 5.3 mmol, 53% para dos etapas) como una mezcla de relación de isómeros cis y trans (4:1) .
Compuesto 6: El compuesto 5 se disolvió en 30 mi de MeOH y se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La mezcla se colocó bajo H2 y se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo asistido por celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (1.4 g, 75%) como un aceite incoloro.
Compuesto 7: A una solución del compuesto 6 (0.36 g, 1 mmol) en 10 mi de isopropanol, se le agregó difenil cianocarbonimidato (0.24 g, 1 mmol) y la solución resultante se agitó durante 5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se concentró después in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se disolvió en 10 mi de solución MeNH2-MeOH y se agitó durante 5 horas a 80°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en un CombiFlash (20 - 100% EtOAc/Hexano) para producir el producto deseado (0.34 g, 78%) . [M + H] = 436.
Ejemplos 564-571. Los Ejemplos 564 a 571 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 563.
Ejemplo 572 y Ejemplo 573.
Ej · 572 y Ej. 573 Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 554. Compuesto 2: ? una solución de cloro sulfonilisocianato (22 µ?, 0.25 mmol) en 1 mi de DCM, se le agregó cloroetanol (17 µ?, 0.25 mmol) a 0°C. La reacción luego se permitió que se agitara durante 4 horas adicionales a 25°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C nuevamente y se agregó 90 mg (0.25 mmol) del compuesto 1 en 2 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas adicionales a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó luego con 10 mi de DCM y se lavó con HC1 1N acuoso. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar 130 mg del producto deseado, que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 3 y 4: El compuesto 2 (30 mg, 0.07 mmol) y 4-(aminometil ) piridina (16 mi, 0.14 mmol) se diluyó en 1 mi de CH3CN y se agitó durante 12 horas a 60°C. La mezcla de reacción se purificó en CLAR preparativa (ver Ejemplo 31) para proporcionar 12.7 mg del Ejemplo 572 y .3.3 mg del Ejemplo 573.
Ejemplos 574-579. •Los Ejemplos" 574'- a 579 se sintetizaron us.arjL£io_la-metodología descrita en el Ejemplo 572.
Ejemplo 580.
Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (0.20 g, 0.60 mmol) y Et3N (0.5 mi) en 5 mi de DCM, se le agregó trifosgeno (0.20 g, 0.67 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó en cromatografía de columna (50% EtOAc/Hexano) para pro^cir^l3j^ (CLj^ un aceite.
Compuesto 3: A una solución del compuesto 2 (20 mg, 0.055 mmol) y bencensulfonamida (20 mg, 0.13 mmol) en 2 mi de acetona, se le agregó 0.2 mi de NaOH 1N acuoso en una porción y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La solución se neutralizó agregando 0.2 mi de HC1 acuoso y se sometió a CLAR preparativa (ver Ejemplo 31) para proporcionar 10.1 mg (0.019 mmol, 30%) del producto deseado como un sólido blanco después de la concentración en un Speed-vac. [M + H] = 522.
Ejemplos 581-590. Los Ejemplos 581 a 590 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 580.
Síntesis : Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se describe en el Ejemplo 31.
Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (338 mg, 1.0 mmol) en 10 mi de etanol, se le agregó dimetil N-cianoditioiminocarbonato (147 mg, 1.0 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 70°C. Los análisis CLAR y CL-EM mostraron que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 3: El compuesto 2 (40 mg, 0.09 mmol), NaOH (3.7 µg, 0.09 mmol) y 4-clorobencensulfonamida (34 mg, 0.18 mmol) se disolvieron en 1 mi de dioxano. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 230°C en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se purificó en CLAR preparativa (ve Ej mplo_J lj_para_ _r2r^ducir___6_.-2__mgr-(0.011 mmol, 11%) del producto deseado como un sólido gris brillante durante la concentración de la elución. [M + H ] = 581.
Ejemplos 592 y 593. Los Ejemplos 592 y 593 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 591.
Ejemplo 594.
Síntesis : Compuesto 1: El Compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (4.6 mi, 40 mmol) en 100 mi de THF seco, se le agregó eLi (2N en THF, 40 mmol) gota a gota, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a -78°C. A la solución se le agregó bromoepihidrina (3.4 mi, 40 mmol) en 50 mi de THF gota a gota durante un periodo de 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante otra 1 hora a -78°C. Se agregó MeMgBr ""(-3M en reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción, luego, se diluyó con EtOAc (250 mi) y se lavó con salmuera (50 mi x 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó en un CombiFlash (0 hasta 100% EtOAc/Hexano) para proporcionar 5.6 g, (29 mmol, 73%) del producto deseado como un mezcla de isómeros cis y trans (4:1) .
Compuesto 3: A la solución del compuesto 2 (1.6 g, 9.0 mmol) en 30 mi de THF, se le agregó LAH (1.0 M en THF, 10 mmol) y la solución resultante se agitó durante 4 horas a 70°C. La reacción se enfrió agregando trozos de hielo y la mezcla se filtró a través de celite. La concentración del filtrado proporcionó un aceite (1.5 g, >95%) , que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (1.5 g, 9.0 mmol) en 50 mi de THF y Et3N (2.0 mi), se le agregó cloruro de anisoilo (1.3 mi, 9.0 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se identificó como el producto bis-a-ci"lado . El producto se disolvió en THF acuoso al 30% (20 mi) y se le agregó LiOH (300 mg) . La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 70°C. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con salmuera (30 mi). La concentración de la capa orgánica después de secar sobre MgS04 proporcionó un residuo aceitoso, que se purificó en un CombiFlash para proporcionar 1.5 g, (4.5 mmol, 50% para dos etapas) del producto deseado como un aceite incoloro.
Compuesto 5: El compuesto 4 se disolvió en 10 mi de DCM y 2 mi de piridina. A la solución se le agregó cloruro de metansulfonilo (1 mi, 13 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (30 mi x 2 ) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se sometió a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Compuesto 6: El compuesto 5 y NaN3 (1.3 g, 8.9 mmol) se disolvieron en 10 mi de DMF y la mezcla se agitó durante 5 horas a 120°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (20 mi x 3) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite, que se purificó en un CombiFlash (0 - 30% EtOAc/hexano) para proporcionar 1.1 g de la azida. La_azida. se disolvió en 20 mi de MeOH y una cantidad catalítica de Pd-C al 10% se le agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó bajo H2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo (Whatman, 0.45µ?? NYL) y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 79% del compuesto 4) como un aceite incoloro.
Compuesto 7: A una solución del compuesto 6 (180 mg, 0.58 mmol) en 5 mi de isopropanol, se le agregó difenil cianocarbonimidato (150 mg, 0.64 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró después in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. Se volvió a disolver en 5 mi de MeNH2 2N en metanol y se agitó durante 5 horas a 80 °C en un tubo sellado. El progreso de la reacción se observó por CLAR. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso, que se purificó en un CombiFlash (0 - 100% EtOAc/hexano) para proporcionar 0.12 g (0.29 mmol, 50%) del producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans. [ + H] = 410.
Ejemplos 595-598.
Los Ejemplos 595 a 598 se sintetizaron usando la metodología descrita en eY'Ejemplo 594. "_ Ejemplo 599, Cis-N-{ 4- [?' -Ciano-N"-etil-N- (2-metoxi-etil) -guanidin] -1- fenil-ciclohexilmetil } -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: La síntesis de 1 se describe previamente.
Compuestos 2 y 3: A una solución de 1 (185 mg, 0.55 mmol) en 1, 2-dicloroetano (2 mi) se le agregó 2-metoxietilamina (0.048 mi, 0.55 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (163 mg, 0.77 mmol) y ácido acético (0.031 mi, 0.55 mmo] ) r luego la reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se enfrió por la adición de NaOH 1N (2 mi) luego se extrajo con Et2Ü (3x4 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 mi), se secaron (MgSC ) se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía en sílice, eluyendo con gradiente usando 1:1:98 hasta 1:5:94 de NH4OH/MeOH/CHCl3, para dar 2 (80 mg, 37% de rendimiento, CLAR Tr 1.50 min usando columna Phenomenex 30 x 4.6 5u sobre gradiente 2 minutos usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 hasta 100% Solvente B. Solvente A = 10/90/0.1% MeOH/H20/ TFA. Solvente B = 90/10/0.1%. M + H = 397.3) y 3 (66 mg, 30% de rendimiento, CLAR Tr 1.43 min usando columna Phenomenex 30 x 4.6 5u durante gradiente 2 minutos usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 hasta 100% Solvente B. Solvente A = 10/90/0.1% MeOH/H20/ TFA. Solvente B 90/10/0.1%. M + H = 397.3) como sólidos blancos.
Compuesto 4 : A una solución del isómero cis de la amina 2 (15 mg, 0.038 mmol) en 2-propanol (1 mi), se le agregó l-ciano-3-etil-2-fenil-isourea (36 mg, 0.19 mmol), luego la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 75°C durante 5 días. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno, luego el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 5:20:75 MeOH/EtOAc/hexanos para dar el 4 (9.5 mg, 51% de rendimiento, CLAR Tr 1.88" "min usando una columna Phenomenex 30 x 4.6 5u durante un gradiente de 2 minutos usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 hasta 100% Solvente B. Solvente 10/90/0.1% MeOH/H20/ TFA. Solvente B = 90/10/0.1%. M + H 492.3) como un sólido blanco.
Ejemplos 600-604. Los Ejemplos 600 hasta 604 se prepararon usando metodología descrita en el Ejemplo 599.
Ejemplo 605. trans-N-{ 4- [?' -Ciano-N"-etil-N- (2-metoxi-etil) -guanidin] -1- fenil-ciclohexilmetil } -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 3: La síntesis del compuesto 3 se describe en el Ejemplo 599.
Compuesto 5: A una solución del isómero trans de la amina 3 (15 mg, 0.038 mmol) en 2-propanol (1 mi), se le agregó 1-ciano-3-etil-2-fenil-isourea (36 mg, 0.19 mmol) luego la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 75°C durante 5 días. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno, luego el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 5:20:75 EfeOH/EtOAc/hexanos para dar 5 (10.8 mg, 58% de rendimiento, CLAR Tr 1.77 min usando columna Phenomenex 30 x 4.6 5u durante 2 minutos gradiente usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 to 100% Solvente B. Solvente A= 10/90/0.1% MeOH/H20/ TFA. Solvente B = 90/10/0.1%. M + H = 492.3) como un sólido blanco.
Ejemplos 606-609. Los Ejemplos 606 hasta 609 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 605. 608 Trans-N- [4- (N' - 525 Ciano-N"-etil-N- piridin-3-ilmetil- guanidino) -1- fenil- ciclohexilmetil] - 1 2-metoxi- benzamida . 609 Trans-N- [4- ( ' - 514 Ciano-N"-etil-N- furan-2-ilmetil- guanidino) -1- fenil- ciclohexilmetil ] - C 2-metoxi- benzamida .
Ejemplo 610. ci s-2-Meto i-N- {4- í (2-métoxi-etil) - (morfol in-4-sul.fanill - amino] -1-fenil-ciclohexilraetil } -benzamida Síntesis : Compuesto 2: La síntesis del compuesto 2 se describe en el Ejemplo 599.
Compuesto 6: A una solución del isómero cis de la amina 2 (15 mg, 0.038 mmol) en dimetilformamida (0.5 mi), se le agregó trietilamina (0.007 mi, 0.05 mmol) seguido por cloruro de morfolin-4-sulfonilo (8.4 mg, 0.045 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó durante 5 días, luego se diluyó con 50% EtOAc/hexanos (4 mi) y se lavó con HC1 0.1 N (2 mi) y salmuera (2 mi). La fase orgánica se secó (Na2SOü) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 3:25:72 MeOH/hexanos /EtOAc para dar 6 (7.8 mg, 38% de rendimiento, CLAR Tr 2.30 ' min usando columna Phenomenex 30 x 4.6 5u durante 2 minutos gradiente con 1 minuto de tiempo de espera usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 a 100% Solvente B. Solvente A = 10/9070. G%- MeOH-/H20/ TFA. . S_oJj¿=iit_e_. _B = 90/10/0.1%. M + H = 546.1) como un sólido blanco.
Los Ejemplos 611 a 615 se prepararon usando metodología descrita en el Ejemplo 610. Ejemplo Estructura . Nombre . [M+l] 611 Cis-2-Metoxi-N-{ 4- 502 [metil- (morfolin-4- sulfonil) -amino] -1- fenil- ciclohexilmetil}- benzamida . 612 Cis-N- {4- [Bencil- 578 (morfolin-4- sulfonil) -amino] - 1-fenil- ciclohexilmetil } - 2-metoxi- benzamida . 613 Cis-2-Metoxi-N- {4- 579 [ (morfolin-4- sulfonil) -piridin- 2-ilmetil-amino] - 1-fenil- ciclohexilmetil } - benzamida. 614 Cis-2-Metoxi-N- 579 { - [ (morfolin-4- sulfonil ) - f 1 H piridin-3- f""v° ilmetil-amino] -1- do fenil- ciclohexilmetil } - benzamida . 615 Cis-N- {4- [Furan- 568 2-ilmetil- (morfolin-4 - sulfonil ) -amino ] - 1-fenil- ciclohexilmetil } - 2-metoxi- benzamida .
Ejemplo 616.
Trans-2- etoxi-N- { 4- [ ·( 2-me-toxi-etil-) -'(morfolin- -suifonil) - amino] -1-fenil-ciclohexilmetil } -benzamida Compuesto 3: La síntesis del compuesto 3 se describe en el Ejemplo 599.
Compuesto 7: A una solución del isómero trans de la amina 3 (15 mg, 0.038 mmol) en dimetxlformamida (0.5 mi), se le agregó trietilamina (0.007 mi, 0.05 mmol) seguido por cloruro de morfolin-4 -sulfonilo (8.4 mg, 0.045 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP . La reacción se agitó durante 5 días luego se diluyó con 50% EtOAc/hexanos (4 mi) y se lavó con HC1 0.1 N (2 mi) y salmuera (2 mi).. La fase orgánica se secó ( a?S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 3:25:72 MeOH/hexanos /EtOAc para dar 7 (3.8 mg, 18% de rendimiento, CLAR Tr 2.20 minutos usando columna Phenomenex 30 x 4.6 5u durante 2 minutos gradiente con 1 min de tiempo de espera usando relación de flujo de 5 ml/min. 0 a 100% Solvente B.
Solvente A = ¦ 10/90/0. I¾- MeOH/H20/' TFA. Solvente B - 90/10/0.1%. M + H = 546.1) como un sólido blanco.
Ejemplos 617-621. Los Ejemplos 617 a 621 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 616. 620 Trans-2-Metoxi-N- 579 { 4- [ (morfolin-4- sulfonil ) - piridin-3- ilmetil-amino] -1- fenil- ciclohexilmetil } - benzamida . 621 Trans-N- { 4- 568 [ Furan-2-ilmetil- (morfolin-4- sulfonil) -amino] - 1-fenil- ciclohexilmetil } - 0 Q 2-metoxi- benzamida .
Ejemplo 622.
-Bencil-ciclohexilmetil) -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible .
Compuesto 2: Una solución de ciclohexanocar onitrilo (6.14 g ; 56.2 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se enfrió hasta -78°C bajo argón y se trató con una solución 2M de diisopropilamida de litio en THF/n-heptano (36 mi; 72 mmol) . El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -78 (9.8g; 57.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) y se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre etil éter y solución de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice usando 9:1 hexano : acetato de etilo como el eluyente, dio 11 g del compuesto 2 como un aceite claro. Espectro de Masa [M+H]+ = 200.
Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (3.8 g; 19.1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) , se enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de aluminio litio (3.8 g; 100.1 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió cuidadosamente con hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 2 mi), se filtró a través de un tapón de celite usando acetato de etilo como el eluyente, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró para" dar 3.8 - g- del compuesto .3 cerno un aceite claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Espectro de Masa [M+ H] + = 204.
Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 3 (0.38 g; 1.8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi), se trató con trietilamina (0.2 mi; 1.4 mmol) seguido por cloruro de o-anisoilo (0.34 g ; 2.0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se permitió que se agitara 48 horas, tiempo al cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y a una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice usando 8:1 hexano : acetato de etilo como el eluyente, dio 0.46 g de N-(l-bencil-ciclohexilmetil ) -2-metoxi-benzamida como un aceite claro. Espectro de Masa [M+H]+ = 338.
Ejemplos 623-647. Los Ejemplos 623-647 se pueden preparar us_a n do 1 a me t odologíc dé-sc rita en e 1 Ejemplo 622.
Ejemplo . Estructura . Nombre . [M+H] + 623 N- (1-Bencil- 376 ciclohexilmetil ) - 2-trif1uorornetil- benzamida . 624 N- (1-Bencil- 338 ciclohexilmetil ) - 3-metoxi- benzamida . 625 N- (1-Bencil- 333 ciclohexilmetil ) - 3-ciano- benzamida . 626 N- (1-Bencil- 394 ciclohexilmetil ) - 2-fluoro-6- trifluorometil- benzamida . 627 N- (1-Bencil- 394 ciclohexilmetil) - 4-fluoro-2- tri flúorornetil- • "benzamida . 628 N- ( 1-bencil- 380 ciclohexilmetil) - 2 , 4-difluoro- bencensul fonamida 629 N- (1-Bencil- 404 ciclohexilmetil) - 2 , 5-dimetoxi- bencensulfonamida /O 630 N- (1-Bencil- 344 ciclohexilmetil) - 2 , 3-difluoro- benzamida . 631 N- ( 1-Bencil- 322 15 ciclohexilmetil) - 4-metil-benzamida . 632 N- ( 1-Bencil- 344 ciclohexilmetil) - 2 , 4-difluoro- benzamida . 633 0 F N- ( 1-Bencil- 344 ciclohexilmetil) - 2 , 6-difluoro- benzamida. 25 634 N- (1-Bencil- 343 ciclohexilmetil ) - 2-cloro- nicotinamida . 635 N- (1-Bencil- 276 ciclohexilmetil ) - 2-metoxi- acetamida . 636 N- (1-Bencil- 344 ciclohexilmetil ) - 3, 4-difluoro- benzamida . 637 N- ( 1-Bencil- 362 ciclohexilmetil) - 2,4, 5-trifluoro- F benzamida . 638 N- ( 1-Bencil- 340 ciclohexilmetil ) - 5-fluoro-2-metil- F benzamida . 639 N- ( 1-Bencil- 342 ciclohexilmetil ) - 3-cloro- ¦ "benzamida. 646 ( 1-bencil- 348 ciclohexilmetil ) - amida del ácido 2-Fenil- ciclopropancarbo xilico . 647 N- (1-Bencil- 336 0 ciclohexilmetil ) - X) 3-fenil- propionamida .
Ejemplo 648, 2-Metoxi-N- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) -nicotinamida Síntesis : — Etg CH2CI2 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 330.
Compuesto del Titulo: Una suspensión de ácido 2-metoxinicotinico (0.23 g; 1.5 mmol) en cloruro de metileno (15 mi), se trató con cloruro de oxalilo (0.14 mi; 1.6 mmol) y 2 gotas de N, -dimetilformamida . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo al cual trietilamina (0.3 mi; 2.2 mmol) y el compuesto 1 (0.315 g; 1.66 mmol). Después de 15 minutos adicionales de agitación, la mezcla de reacción se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 7:3 hexano : acetato de etilo como el eluyente para dar 0.37 g de 2-Metoxi-N- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) -nicotinamida como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 325.
Ejemplo 649.
Síntesis : CH3CN 1 reflujo 2 3 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 330.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (1.2 g; 6.3 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mi), se trató con difenil N-cianocarbonimidato (2.2g; 9.2 mmol) y se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió que reposara a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado blanco que se formó se colectó por filtración y se lavó con hexano para proporcionar 1.0 g del compuesto 2 como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 334.
Compuesto del Titulo: El compuesto 2 (0.027 q; Q.Q8 mni) o trató con una solución 2M de etilamina en THF (0.5 mi; 1 mmol) y se calentó a 60 °C en un vial de tapa roscada durante la noche. El solvente y el exceso de etilamina se removieron por evaporación, y el producto crudo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa preparativa para dar 0.008 g del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H] + = 285.
Ejemplos 650-660. Los Ejemplos 650-660 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 649.
Ejemplo 661. 5-Bencil-3- (1-fenil-ciclo exilmetil) -imidazolidin-2 , -diona Síntesis: Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 330. Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 1 (0.255 g; 1 · 35 mmol) en diclorometanó- anhidro '(8" mi), se trató con til 2-isocianato-3-fer.ilpropior.ato (0.325 g; 0.38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió por evaporación, el residuo se disolvió en etanol (1 mi), ácido clorhídrico 6N (0.5 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C. Después de 3 horas a 50°C, se agregó ácido clorhídrico 6N (1 mi) adicional y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó directamente por cromatografía de columna en gel de sílice usando 1:1 acetato de etilo : hexano como el eluyente para dar 0.053 g de 5-Bencil-3- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) - imidazolidin-2 , 4-diona como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 363. Ejemplo 662. -fenil-propil) -amida del ácido 1-isopropenil ciclohexanocarboxílico Síntesis : 1 2 3 Compuesto 1: El compuesto I está comercialmente disponible.
Compuesto 2: A una solución de diisopropilamina (4.2 mi) en THF (30 mi) a 0°C, se le agregó n-BuLi en hexanos (1.6 M, 19 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y ciclohexanocarbonitrilo (1.09 g, 10 mmol) en THF (10 mi) se le agregó gota a gota. Después de 2 horas, se le agregó acetona (1.16 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó desde -78°C hasta temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con Et20 (100 mi), se lavó con HC1 1N, H20, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (1:1, hexanos-Et20) dio 1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclohexanocarbonitrilo (1.27 g, 76%) como un aceite incoloro. lH RMN (CDC13, 300 ??) d (ppm) 0.86-1.91 (8 H, m) , 1.35 (6 H, s), 2.01 (2 H, d, J = 12.8 Hz), 3.65 (1 H, t, J = 6.4 Hz) . Espectro de Masa [ +H]+ = 168.1.
Compuesto 3: El compuesto 2 (530 mg, 3.17 mmol) y oxicloruro de fósforo (11.7 g, 76.1 mmol) en CHC13 (12 mi), se calentaron a reflujo durante 18 horas, después se enfriaron hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (75 mi) lentamente. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x) y los extractos combinados se secaron - sobre sulfato de sodio anhidro . La purificación por cromatografía instantánea (2:1, hexanos- CH2C12) dio 1-isopropenil-ciclohexanocarbonitrilo (1.27 g, 76%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 1.16-2.17 (13 H, m) , 4.96 (1 H, s), 5.11 (1 H, s). Espectro de Masa [M+H] + = 150.1.
Compuesto 4: El compuesto 3 (280 mg, 1.87 mmol) y KOH (460 mg, 8.20 mmol) en etilen glicol (3.7 mi) se calentó a 185°C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H20, luego se extrajo con Et20 (2 x) . La fase acuosa se hizo ácida con HC1 6N luego se extrajo con CH2C12 (3 x) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar el ácido 1-isopropenil-ciclohexanocarboxílico (234 mg, 74%) como un sólido blanco ceroso. XH RMN (CDC13, 300 MHz) 6 (ppm) 1.16-1.65 (9 H, m) , 1.79 (3 H, s), 2.16-2.20 (2 H, m) , 4.99 (2 H, s). Espectro de Masa [M+H]+ = 169.1.
Compuesto del Titulo: El compuesto 4 se hizo reaccionar con 3-fenilpropilamina usando la metodología descrita en el Ejemplo 74 para dar la ( 3-fenil-propil ) -amida del ácido 1-isopropenil-ciclohexanocarboxílico. Espectro de Masa [M+H]+ = 286.1. Ejemplos 663-665. Los Ejemplos 66-3-665 se prepararon usando 1 metodología descrita en el Ejemplo 662.
Ejemplo 666, ;3-fenil-propil) -amida del ácido ?-isoprqpil· ciclohexanocarboxilico Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 puede prepararse como se describe en el Ejemplo 662.
Compuesto del Titulo: El compuesto 1 (33 mg, 0.12 mmol) y Pd en carbono al 10% (30 mg) , en EtOH (1 mi), se agitaron bajo hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar la (3-fenil-propil) -amida del ácido 1-isopropil-ciclohexanocarboxilico (33 mg, 100%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 0.86 (6 H, d, J= 6.8 Hz), 1.00-1.40 (5 H, m) , 1.50-1.65 (4 H, m) , 1.80-1.90 (4 H, m), 2.67 (2 H, t, J= 7.5 Hz), 3.33-3.48 (2 H, m), 5.59 (1 H, s), 7.17-7.31 (5H, m) . Espectro de Masa [M+H]+ = 288.
Ejemplos 667-668. Los Ejemplos 667-668 ' s-e pre^a aro"n^sarido_^a__ jnejt_o,okiLagi-a. descrita en el Ejemplo 666.
E emplo . Estructura . Nombre . [M+H] 667 (3, 3-difenil- 364 propil ) -amida del ácido 1- Isopropil- ciclohexancarbox ílico . 668 (bifenil-3- 336 ilmetil) -amida del ácido 1- Isopropil- ciclohexancarbox ilico .
Ejemplo 669, -Isopropenil-ciclohexilmetil) -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1 : El compuesto 1 puede prepararse como se describe en el Ejemplo 662.
Compuesto 2 : ?1 compuesto 1 (100 mg, 0.67 mmol) en THF (3 mi) enfriado a 0°C, se le agregó LAH (102 mg, 2.68 mmol) . La mezcla de reacción se agitó desde 0°C hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió con H20 (0.1 mi), NaOH al 15% (0.1 mi), H20 (0.3 mi), se filtró, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar ( 1-isopropenil-ciclohexil) -metilamina (63 mg, 61% como un aceite incoloro. 1R RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 1.05-1.80 (15 H, m) , 2.46 (2 H, s), 4.76 (1 H, s), 5.07 (1 H, s) . Espectro de Masa [M+H]+ = 154.
Compuesto del Titulo: El compuesto 2 se hizo reaccionar con cloruro de o-anisoilo usando la metodología descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar la N- ( 1-isopropenil-ciclohexilmetil ) -2-metoxi-benzamida. Espectro de Masa [M+H]+ = 288.
Ejemplo 670: El Ej emplo 670 "se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 669.
E emplo . Estructura. Nombre . [M+H] + 670 N-Biciclohexil- 328 1' -en-l-ilmetil- 2-metoxi- benzamida .
Ejemplo 671.
-Isopropil-ciclohexilmetil) -2-metoxi-benzamida Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 669.
Compuesto del Titulo: El compuesto del titulo se preparó usando la metodología 'descrita · en el ' Ejemplo 669. Espectro de Masa [M+H]+ = 290.
Ejemplo 672. 2-Metí1-3- (1-fenil-ciclohexilmetil) -3H-imidazo [ , 5-b]piridina Síntesis : 4 Compuesto 1: El compuesto 1 puede prepararse como se describe en el Ejemplo 330.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (1.21g; 6.39 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi), se trató con N,N-diisopropiletilamina (1 mi; 5.73 mmol) y 2-bromo-3-nitro-piridina (1.18 g; 5.81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 21 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trató con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. El producto se purificó por recristalización a partir de una cantidad mínima de acetato de etilo para proporcionar 1.3 g de ( 3-nitro-piridin-2-il) - ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) -amina como un sólido color marrón brillante. Espectro de Masa [M+H]+ = 312.
Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (0.96 g; 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) y metanol (10 mi) , se enfrió hasta 0°C bajo argón. Se agregaron borohidruro de sodio (0.62 g; 16.4 mmol) y cloruro de níquel(II) (0.06 g; 0.46 mmol) y el baño de enfriamiento se removió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora al cual el análisis TLC no indicó ningún material de partida restante. La reacción se enfrió con NaOH 2N (5 mi) y los componentes volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo y NaOH 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. El producto se purificó por recristalización a partir de una cantidad mínima de acetato de etilo y varias gotas de metanol para proporcionar 0.47 g de (N2- ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -piridin-2,-3-diamina- como un sólido' blancn . Espectro de Masa [M+H]+ = 282.
Compuesto del Titulo: El compuesto 3 (0.087g; 0.31 mmol), ácido acético (1 mi) y EEDQ (0.094 g; 0.38 mmol) se combinaron y se calentaron hasta 120°C bajo argón durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetonitrilo y agua, y se purificó por cromatografía líquida de fase inversa preparativa para proporcionar O.Olg de 2-metil-3- ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 306.
Ejemplo 673. 3- (1-Fenil-ciclohexilmetil) -1, 3-dihidro-imidazo [4, 5- b] piridin-2-ona Síntesis : Compuesto 1: El compuesto se preparó_^ojno_£^_descr.íhe_ _en_ei Ejemplo 672.
Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 1 (0.095 g; 0.34 mmol) en diclorometano (2 mi) se trató con trietilamina (0.05 mi; 0.36 mmol) y difosgeno (0.041 mi; 0.34 mmol) y se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó diclorometano adicional y ácido clorhídrico acuoso al 5% a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de acetonitrilo/agua y se liofilizó para proporcionar 0.04g de 3- (1-fenil-ciclohexilmetil) -1, 3-dihidro-imidazo [ 4 , 5- b] piridin-2-ona como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 308.
Ejemplo 674. ( 2- [ (1-Fenil-ciclohexilmetil) -amino] -piridin-3-il } -metanol Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 puede prepararse como se describe en el Ejemplo 330.
Compuesto 2: El compuesto 2 puede prepararse usando la metodología descrita en el Ejemplo 672 usando etil 2-cloronicotinato en lugar de 2-bromo-3-nitro-piridina . El producto se aisló como un aceite incoloro por cromatografía de columna en gel de sílice usando 8:2 hexano : acetato de etilo como el eluyente. Espectro de Masa [M+H]+ = 339.
Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 2 (0.15 g; 0.43 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi), se enfrió hasta 0°C bajo argón. Se agregó hidruro de aluminio litio (0.073 g; 19.2 mmol) en porciones de 10 mg. Después de que la adición se completó, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La reacción se enfrió con agua (1 mi) y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice usando 1:1 hexano : acetato de etilo como el eluyente, - dio 0.06 · "g de { 2^ [J^fenil-ciciohexilmetil) -amino] -piridin-3-il } -metanol como una espuma blanca. Espectro de Masa [M+H]+ Ejemplo 675.
-Metil-piridin-2-il) -3-fenil-N- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) propionamida Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 está comercialmente disponible.
Compuesto 2: El compuesto 2 puede prepararse usando la metodología descrita en el Ejemplo 325 usando 4-metil-piridin-2-ilamina en lugar de isoquinolin-l-ilamina. El producto se purificó por recristalización a partir de una cantidad mínima de acetato de etilo, varias gotas de metanol y varias gotas de hexano para dar el compuesto 2 como un polvo café. Espectro de Masa [M+H]+ = 295.
Compuesto 3: El compuesto 3 puede prepararse usando la metodología descrita en el Ejemplo 325. El producto se aisló como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H]+ = 281.
Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 3 (0.035 g; 0.13 mmol) en acetonitrilo (2 mi) , se trató con poliestireno-diisopropiletilamina (PS-DIEA) (200 mg) y cloruro de hidrocinnamoilo (0.05 g; 0.3 mmol). La reacción se dejó agitar durante 6 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía líquida de fase inversa preparativa para proporcionar 0.02 g de N- ( 4-metil-piridin-2-il) -3-fenil-N- ( 1-fenil-ciclohexilmetil) -propionamida como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 413.
Ejemplos 676-680. Los Ejemplos 676-680 se prepararon usando 1^ metodología descrita en el Ejemplo 675.
Ejemplo . Estructura. Nombre . [M+H] + 676 N- (4-Metil- 411 piridin-2-il) -3- fenil-N- (1-fenil- ciclohexilmetil) - acrilamida . 677 2-Metoxi-N-.(4- 415 metil-piridin-2- il) -N- (1-fenil- ciclohexilmetil ) - benzamida . 678 N- (4-Metil-piridin- 399 2-il)-2-fenil-N-(l- fenil- ciclohexilmetil) - acetamida . 679 N- (4-Metil- 385 piridin-2-il) -N- (1-fenil- ciclohexilmetil ) - benzamida . 680 323 N- (4-Metil-piridin- 2-il) -N- (1-fenil- ciclohexilmetil ) - acetamida.
Ejemplo 681. 3-Fenil-N- ( 1-fenil-ciclohexilmetil ) -N-pirimidin-2-il- propionamida Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 puede prepararse como se describe en el Ejemplo 330.
Compuesto 2: El compuesto 2 puede prepararse usando la metodología descrita en el Ejemplo 672. Espectro de Masa [M+H]+ = 268.
Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (0.1 g; 0.37 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se trató con trietilamina (0.1 mi; 0.72 mmol) y cloruro de hidrocinnamoilo (0.08 g; 0.47 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió por evaporación y e1 residuo se purificó' directamente per cromatografía liquida de fase inversa preparativa para proporcionar 0.018 g de 3- fenil-N- (1-fenil-ciclohexilmetil) -N-pirimidin-2-il- propionamida como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ 400.
Ejemplo 682.
Compuesto 1: El Compuesto 1 está comercialmente disponible .
Compuesto 2: A una suspensión de LAH (3.8 g, 0.1 mol) enfriada a 0°C se agregó lentamente ácido 1-fenil-ciclohexancarboxí lico (10.2 g, 50.0 mmol) . Después de agitar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió con H20 (3.8 mi), NaOH al 15% (3.8 mi) , H20 (11.4 mi) y se filtró. La sal se lavó con Et20 y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar (1-f enil-ciclohexil ) -metanol (8.48 g, 89%) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 1.30-1.70 (9 H, m) , 2.15-2.36 (2 H, m) , 3.51 (2 H, s) , 7.20-7.27 (1 H, m) , 7.34-7.41 (4 H , m) . Espectro de Masa [M+H]+ = 191.1.
Compuesto 3: Al compuesto 2 (5.0 g, 26.3 mmol) en CH2C12 (50 mi), se le agregó 13.4 g (31.6 mmol) de periodinano Dess-Martin. Después de 2 horas, se le agregó el tiosulfato de sodio (58 g) seguido por NaHC03 saturado (200 mi) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, luego se lavó con H20, salmuera y se secó sobre_sulfato__de_ sodio anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (3:1, hexano-EtOAc ) dio 1-fenil-ciclohexancarbaldehido (4.47 g, 90%) como un aceite incoloro. Espectro de Masas [M+H]+ = 189.1.
Compuesto 4: Al compuesto 3 (4.47 g, 23.7 mmol) en PhCH3 (130 mi) a 0°C, se le agregó 36 mi de cianuro de dietilaluminio (1.0 M/ PhCH3) . Después de agitar durante 3 horas a 0°C, la mezcla de reacción se enfrió con sal de Rochelle saturada y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El hidroxi-(l-fenil-ciclohexil ) -acetonitrilo se usó sin purificación adicional. Espectro de Masa [M+H]+ = 216.1.
Compuesto 5: Al compuesto 4 (23.7 mmol) en CH2C12 (80 mi), se le agregó 5.07 g (28.4 mmol) de 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol seguido por DMAP (0.579 g, 4.74 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con H20 y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (3:1, hexano-EtOAc ) dio el éster de 0- [ciano- ( 1-fenil-ciclohexil) -metil] del ácido imidazol-1-carbotióico (6.27 g, 81%) como un jarabe amarillo. Espectro de Masa [M+H]+ = 326.1.
Compuesto 6: El compuesto 5 (6.27 g, 19.3 mmol), Bu3SnH (16.8 g, 57.8 mmol) y AIBN (0.63 g, 3.85 mmol) en PhCH3 (100 ml) se calentaron a reflujo durante 1 hora, luego se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (hexano después 4:1, hexano-EtOAc) dio ( 1-fenil-ciclohexil ) -acetonitrílo (3.84 g, 100%) como un aceite incoloro. 1ti RMN (CDC13, 300 MHz) d (ppm) 1.20-1.80 (8 H, m) , 2.25-2.49 (2 H, m) , 2.49 (2 H, s), 7.35-7.46 (5 H, m) . Espectro de Masa [M+H]+ = 210.1.
Compuesto 7: Al compuesto 6 (500 mg, 2.51 mmol) en THF (10 ml) enfriado a 0°C, se agregó lentamente 382 mg (10.04' mmol) de LAH . Después de agitar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, luego se enfrió con H20 (0.38 ml), NaOH al 15% (0.38 ml), H20 (1.14 ml) y se filtró. La sal se lavó con Et20 y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar 2- ( 1-fenil-ciclohexil) -etilamina (510 mg, 100%) como un aceite incoloro. Espectro de Masa [M+H] = 204.2 Compuesto del Titulo: La 2-metoxi-N- [2- { 1-fenil-ciclohexil ) -etil] -benzamida puede prepararse usando la metodología descrita en el Ejemplo 1. Espectro de Masa [M+H]+ = 338.
Ejemplo 683. El Ejemplo descrita en el Ejemplo 682 Ejemplo . Estructura. Nombre . [M+H] + 683 2-Hidroxi-6- 354 II J HO. metoxi-N- [2- (1- fenil- O OMe ciclohexil) - etil] -benzamida .
Ejemplo 684.
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe Ejemplo 682. . Compuesto 2: El compuesto 1 (3.58 g, 17.96 mmol) y KOH g, 78.77 mmol) en etilenglicol (35 mi) se calentó a 170°C durante 48 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H20, luego se extrajo con Et20 (2 x) . La fase acuosa se hizo ácida con HC1 6N, luego se extrajo con Et20 (3 x) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar el ácido ( 1-fenil-ciclohexil ) -acético (3.43 mg, 88%) como un sólido color marrón. Espectro de Masa [M+H]+ = 219.1. Compuesto del Titulo: Al compuesto 2 (50 mg, 0.23 mmol) en CH2C12 (1 mi) se le agregó 24 µL (0.27 mmol) de cloruro de oxalilo seguido por una gota de DMF. Después de 1 hora, se agregó o-anisidina (28 mg, 0.23 mmol) seguido por Et3N (97 nLr 0.27 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N, NaOH 1N, H20, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (9:1, hexano- EtOAc) dio - (2-metoxi-fenil) -2- ( 1-fenil-ciclohexil ) - acetamida (37 mg, 50%) como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H] + = 32 .
Ejemplo 685.
-Fenil-ciclohexilmetil) -lH-benzoimidazol Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 684.
Compuesto 2: Al compuesto 1 (100 mg, 0.046 mmol) en CH2C12 (2 mi), se le agregó 48 µ?, (0.54- mmol) de cloruro de oxalilo seguido por una gota de DMF. Después de 1.5 hora, el cloruro ácido resultante se le agregó a una solución de 1,2-fenilendiamina (28 mg, 0.23 mmol), se agregó Et3N (190 µ?,, 0.1.38 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N, NaOH 1N, H20, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La N-(2-amino-fenil) -2- ( 1-fenil-ciclohexil) -acetamida se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto del Titulo: El compuesto 2 (0.46 mmol) en AcOH glacial (2 mi) se calentó a 100°C durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (1:1, hexanO- EtOAc) · para dar 2- Cl-f.exL.LU. ciclohexilmetil) -lH-benzoimidazol (73 mg, 54%) como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 291.
Ejemplo 686-687. Los Ejemplos 686-687 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 685.
Ejemplo 688 2- (1-Fenil-ciclohexilmetil) -3H-quinazolin-4-ona Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo 684.
Compuesto 2: Al compuesto 2 (75 mg, 0.0.34 mmol) en CH2C12 (1 mi) se le agregó 36 µ??, (0.0.41 mmol) de cloruro de oxalilo seguido por una gota de DMF. Después de 1 hora, se agregó antranilamida (46 mg, 0.0.34 mmol) seguido por Et3N (150 uL, 1.02 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N, NaOH 1N, H20, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación por cromatografía instantánea (1:1, hexano- EtOAc) dio 2- [2- (1-fenil-ciclohexil) -acetilamino] -benzamida (78 mg, 68%) como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 337.2.
Compuesto del Titulo: La amida (73 mg, 0.217 mmol) en EtOH (1 mi) y NaOH 2N (1 mi) se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con CH2C12 (3 x) , luego se secó sobre sulfato . de " sodio jsnhidro, L purificación por cromatografía instantánea (1:1, hexano- EtOAc) dio 2- (1-fenil-ciclohexilmetil) -3H-quinazolin-4-ona (66 mg, 96%) como un sólido blanco. Espectro de Masa [M+H]+ = 319.2.
Ejemplo 689. 1- (1-Fenil-ciclohexilmetoxi) -isoquinolina Síntesis : Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 682.
Compuesto del Titulo: Una solución del compuesto 1 (0.23 g; 1.23 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi), se enfrió hasta 0°C bajo argón. Se agregó hidruro de sodio (0.080 g; 3.3 mmol) lentamente en porciones de 5-10 mg. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 0.25 hora y"-se le- agregó l-cj^o^o^o^uinolina. (0.32 g; 2.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hidruro de sodio (0.080 g; 3.3 mmol) adicional y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 7 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 8:2 hexano: acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 0-02 g de 1- (1-fenil-ciclohexilmetoxi) -isoquinolina . Espectro de Masa [M+H]+ = 318.
Ejemplos 690-694. Los Ejemplos 690-694 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 325.
- - ; Se hace constar que con relación a esta fecha, el 20 mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, reclama como propiedad lo contenido en las siguient reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I: incluyendo enantiómeros, diastereómeros solvatos y sales de los mismos, caracterizado porque la linea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que Rla esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3; R1 es -N(R8)C(0)R14, -C{=NR8b)R8c, -S02R8c, -C02H, -OC (O) CC13, -C(0)R8c, -C02R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(0)NR6R7, -N3f arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; Rla es H o un grupo listado en la definición de Rx; o R1 y Rla juntos forman oxo; o R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo R2 es heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; J es un enlace, alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a, o alquileno Ci_4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a; R3 es 0 R8al0 o S N S R s—0—R5 0 0 0 II R4 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlb, Tb, o T3b; R4a es R4 o OR4; R° es -NRoaR7a, o heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlc, Tzc 0 T3c. Ró, RSa, R7, R7a, R8, R8a, R8al, R8a2, R3a3, R8a4, R8a5 y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi , heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi ) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo, (alquenilo) alquilo, (alquinilo) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C(0)R12, -C02R12, -C(0)-NR12R13, o - R12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos" Tld -Td o T3d,-o R6 y R1, o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d 0 T3d. o uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d. o uno de R6a o R7a, puede combinarse con R8al para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d R8b es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -S02 (alquilo) ; R8c es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R , COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7, o S02-NR6R7; R10, R10a, R11 y Rlla son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alcoxi, (alcoxi ) alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi) alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, o ciano cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles con uno o más grupos Tle,T2e o T3e; R10 y R10a, o R11 y Rlla pueden combinarse para formar oxo; R10a puede combinarse con Rlla para formar un enlace; R10 puede combinarse con Rs para formar un anillo saturado o insaturado; y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi ) alquilo, (ariloxi ) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o Tf; es =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, o =N-S02R8a2; Z, Z1 y Z2 son independientemente =0, =S, =NR8a4 o =N-CN; R es independientemente donde q es 1, 2 ó 3; RY es un sustituyente oxo opcional enlazado cualquier átomo de carbono en el ani disponible; X1 es 0, S, NR8a5 o CH2; y X2 es NR8a5 o CH2; Rx es uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de Tlg, T2g o T3g; T1_lg, T2~2g, y T3"3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi ) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, cicloalquenilo, ( cicloalquenilo ) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo) alquilo ; (ii) un grupo (i) que por si mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i) ; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1_lg, T2~2g y t3_3?>, (2) -OH o -OT6, (3) -SH o -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT6, o -0-C(0)T6, en donde t es 1 ó 2; (5) -S03H, -S(0)tT6, o S (O) tN(T9) T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T -NT7T8, (10) -T4-N (T9) -T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10) -T5-T5, (12) -T4-N(T10) -T5-H, (13) oxo, on cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2)_ -Tu-S (O)t-T12-,-- ¦_ . _ " -(3) -Tn-C(0)-T12-, (4) - ^-CÍSJ-T1^-, (5) -T^-O-T12-, (6) -T -S-T12-, (7) -T11—O-C (O) -T12-, (8) -T -C(0)-0-T12-, (9) -Tn-C (=NT9a) -T12-, o (10) -T^-CtO-CíO-T12-T7, T8, T9, T9a y T10 (1) son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o (2) T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lq, T ~2g y T3-3g, o (3) T7 o T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, ¦ T2_2g" y r3-"3g, o (4) T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; T11 y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno, con la condición de que (i) R2 es diferente cuando se satisfacen ambas condiciones (a) y (b) R8a 0 I R1 es H, halo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -0C(=0)CC13, -S02 (alquilo) , -S02 (arilo) , -S02 (arilalquilo) , -C02H, -C(=0) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -C (=0) NR6*R7*, -MR6*R7* , -N3, -N (R8) C (O) NR6*R7* , -0C(=0)0R4, -0C(=0)R4, o -N(H)5 (02)R4, o R1 y Rla se combinan para formar oxo; o R1 y Rla junto mu el átomo de carbono al cual se enlazan, se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro, o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo / en donde R R6* y R7* son cada uno independientemente H, arilo, -C(0)arilo, -CC^arilo, alquilo, -C (0) alquilo, -C02alquilo, -S (O) ualquilo, -C (0) S (0) ualquilo, u es 0, 1, 2 ó 3; (ii) R2 es diferente a tienilo cuando se satisfacen ambas condiciones (c) y (d) (c) -J-R3 es -NR6bR7b donde R6b y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o R6b y R7b se combinan para formar un grupo cíclico que contiene N, que contiene al menos un enlace doble; y (d) R1 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino o ciano (iii) el compuesto es diferente a un compuesto de fórmula en donde Ric es -OC{0)NHR'c o -OC(0)R4t) R2a es alquilo o fenilo; R es alquilo; R es -NHR o bencilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi R7c es H, alquilo, fenilo o bencilo; R7d es fenilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi; RXa es hidroxi, -OC(0)NHR7 o -OC(0)R4b; R5^ y RXc son independientemente H o alquilo; n* es 1 a 4; n** es 0 a 3; R2 es diferente a fenilo cuando se reúnen ambas condiciones (e) y (f) (e) R1 es alquilo, alcoxi, o fenilo; y (f) -J-R3 es un grupo piperazinilo sustituido con N- arilo; Rx es diferente a hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo o arilo cuando se reúnen ambas condiciones (g) y -(h), o R1 y Rla no forman =CH2 cuando se reúnen ambas condiciones (g) R2 es alquilo, arilo o arilalquilo; y (h) -J-R3 es -NR6eR7e o - (CHR20) -R5c en donde R5c es fenilo opcionalmente sustituido; >6e es hidrógeno, hidroxi o alcoxi; R7e es fenilo opcionalmente sustituido; y R20 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi; (vi) R2 es diferente a un fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos, cuando se reúnen ambas condiciones (j) y (k) (j) Rla es H, hidroxi, alquilo o (hidroxi ) alquilo, y R1 es H, hidroxi, - (CH2) n*-NR6fR7f, - (CH2) n*-C02R8e, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; o Rla y R1 se combinan para formar oxo, -O(CH2)m*0-, o =CHC02R8e donde n* es 0 a 2; m* es 1 o 2; R6f y Rf son independientemente H, alquilo, alquenilo, (hidroxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo-, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, CHO, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -C(0)- (cicloalquilo) alquilo, -C(0)-arilo, -C(O)- (arilo) alquilo, -C (O) -heterociclo, -C(O)- (heterociclo) alquilo, -C (0) -alquilo-NR8eR8f, -C (O) -NR8eR8f, -C02-alquilo, -alquilo-C02- alquilo, -C02-cicloalquilo, -C02- (cicloalquilo) alquilo, -C02-arilo, -C02- (arilo) alquilo, -C02-heterociclo, -C02- (heterociclo) alquilo, -C02-NR8eR8f, -C02- alquilo-NR8eRSf, -NRHeC0RBr, —alquilo—NRBeCORBÍ, -NR8eCOR8f, -alquilo-NR8eC02R8£, -C(0)N(R8e) (arilo) , -alquilo- C(0)N(R8e) (arilo), -C(0)N(R8e) (heterociclo), -alquilo-C(0)N(R8e) (heterociclo) ; o R5f y R7f junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de R8e y R8f son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, ( fluoro) alquilo, o -CH2C02- alquilo; R8g es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, CHO, -C (O) -alquilo, -C (0) -cicloalquilo, -C(0)- (cicloalquilo) alquilo, -C (0) -arilo, -C(0)- (arilo) alquilo, -C (O) -heterociclo, -C (0) - (heterociclo) alquilo, -C02-alquilo, -C02- cicloalquilo, -C02- (cicloalquilo) alquilo, -C02-arilo, -C02- (arilo) alquilo, -C02- heterociclo, -CO2- (heterociclo) alquilo, -C02-NR6fR7f, o -CO2- (alquilo) -NR6fR7f; -J-R3 es un grupo -C (0) -NR8al- (CR15R16) -R5*, -(CR15R16)- NR8al-C(0)-R5\ - (CR15R16) -NR8al- (CR17R18) -R5\ -C(0)0- (CR15R16) -R5% - (CR15R16) -0C (O) - (CR15R16) -0- (CR1R1&) - R5*, -C(R15)=C(R16)-R5% -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5 - (CR15R16) -C (R17R18) - (CR19R20) -R5*, -C (0) - (CR15R16) - (CR17R18) - R5+, - (CR15R16)-C(0)-(CR17R18)-R5+, - (CR15R16) - (CR17R18) -C (0) - -N(R8al) -C (0) - (CR15R16) -R5 -N (R8al) - (CR15R16) - (CR17R18) - (CR15CR16) - (CR17R18) -R5% en donde en donde es hidroxi, alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, (alcoxi) alquilo, (alcoxi) alcoxi, (fluoroalcoxi) alquilo, alqueniloxi, cicloalquiloxi, (cicloalquilo) alcoxi, fenoxi, ciano, halo, -NT7T8 donde T7 y T8 son como se definen anteriormente, -SH, -ST6 donde T6 es como se define anteriormente, - S(0)tT5 donde t es como se define anteriormente, -C(0)tH, -C(0)tT6 o -C (0) -NT7T8; es H, halógeno, alquilo o alcoxi; cuando Tlc* es adyacente a T2c* se pueden combinar para formar un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, fluoroalquilo, =0 o =S ~es H-> halógeno, alquilo, fluoroalquilo, coxi, fluoralcoxi, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, ciano, heteroarilo, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(0)tT6, -C(0)tH, -C(0)tT6 o -C(O)- NT7T8, o alquilo sustituido con ciano, C02H, C02T6, o -C(0)-NT7T8; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son independientemente H, hidroxi, alquilo, alquenilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, - (CH2) n*-NR6fR7f, -CHO, -C (O) alquilo, o -C02alquilo; o R15 y R16 juntos forman -CH2CH2-; o R17 y R18 juntos forman -CH2CH2-; o R19 y R20 juntos forman -CH2CH2-. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -N—C— R6R7 N S—NR6R7 N—C—N S— R6R7 Rle WII , Rla OII 7 Rle IZI Rl8.0II -C—NR6R7IL N C—NV1--C (=NR55j 8c, -C(=S)R8c, -NRsR al, o -OC (0) NR6R7al; donde R es heteroarilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque -J-R3 es diferente a 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 es diferente a donde A es fenilo o piridilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque -J-R3 es diferente a 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque -J-R3 es diferente a 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 es diferente a donde A es fenilo o piridilo. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R2 es diferente a donde A es fenilo o piridilo. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque J es un enlace o alquileno; R1 es o hidroxi; R2 es alquilo, alquenilo, benciío, fenilo, tienilo o benzotienilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos R5 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR6aR7a . 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es (a) -N(Ra) -S02-NR6R7, o -N (R8) -C (W) -NR6R7 donde R° y R7 son independientemente (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo) alquilo, (alcoxi ) alquilo, o NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8-, " -ciano, - halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, o R6 y R7 se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8> -ciano, - halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, (b) -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-S02-R4 o -N (R8) -C (Z) -N (R8a) -S02-0H donde R4 es (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo) alquilo, (alcoxi) alquilo, o NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y R8 y R8a son independientemente (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT5, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; o (c) o un grupo s H; es fenilo, ( fenilo) alquilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente"- con uno o" más OH, SH, OT6, S 6^ cTo~)tT6, NTT8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; J es un enlace, metileno o etileno; R3 es (a) -R5 o donde R5 es heteroarilo, heterociclo o -NRoR7a cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT5) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, ( ciano ) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; (b) -CÍZ^-R5, o -O-CÍZ^-R5, donde R5 es arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo) o -NR6aR7a; y R6a y R7a son independientemente (i) H; o (ii) " ' alquilo, " cicloalquilo, - arilo,_ (arilo) alquilo, heteroarilo (heteroarilo) alquilo, heterociclo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NTT8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST5) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NTT8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; o -N (R8al) -C ( Z1) -R5, o -N(R8al) -S02-R5 donde R5 es arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (alcoxi) alquilo, o (cicloalcoxi) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroa-rilo, . heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT5, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, s alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR6aR7a; R6, R6a, R7 y R7a son independientemente H, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o COR12; o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido; 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es (a) hidrógeno, o hidroxi; (b) -O-C (0) -NR5R7, -N(R8) -S02-NR6R7, o -N (R8) -C (W) -NR°R7 donde R6 y R7 son independientemente (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo) alquilo, (alcoxi) alquilo, o NRi2Ri3 Cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7TS) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, o R6 y R7 se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT5, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NTT8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; Y (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los" cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT5) alquilo, (ST5) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, -0-C(0)-R4, N(RS) -C(Z)-N(R8a)-S02-R4 o -N (R8) -C (Z) -N(R8a) -SO2-OH donde R4 es (i) H, o (ii) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, (arilo) alquilo, (cicloalquilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo, (heterociclo) alquilo, (alcoxi) alquilo, o NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C (0) tTó, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH)alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y R8 y R8a son independientemente (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST5, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, ( ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; o (d) o un grupo H; fenilo, (fenilo) alquilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST5, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) CT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo , (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; J es un enlace, metileno o etileno; R3 es (a) -R5 o donde R5 es heteroarilo, heterociclo o -NR6aR7a cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT5, ST6, CÍOK 5, NT7!"8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST5) alquilo, (C(O)tT5) alquilo, (NT'T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; (b) -CÍZ1) -R5, o -O-CÍZ1) -R5, donde Z1 es =NR8a4 o =N-CN; R5 es " arilo, (arilo) alquilo , heteroariJLo?_ (heteroarilo) alquilo) o - RSaR7a ¦ 6a y R7a son independientemente (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo (heteroarilo) alquilo, heterociclo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST6) alquilo, (C (0) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo , (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo ; o -N (R8al) -C (Z1) -R5 , o -N(R8al) -S02-R5 donde Z1 es =NR8a4 o =N-CN; R5 es arilo, (arilo) alquilo , heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (alcoxi) alquilo, o " (cicloalcoxi) álquilo_ ^ualgui.era_ de_Los. cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, (ST5) alquilo, (C (O) tT6) alquilo, (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo; y es (i) H; o (ii) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (cicloalquilo) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, ciano, halo, oxo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, (OH) alquilo, (SH) alquilo, (OT6) alquilo, - (ST6) alquilo, ¦ " (C (0) tT6) alquiloL (NT7T8) alquilo, (ciano) alquilo, (arilo) alquilo, (heteroarilo) alquilo o (heterociclo) alquilo, R5 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o -NR6aR7a; R6, R6a, R7 y R7a son independientemente H, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (arilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heteroarilo) alquilo opcionalmente sustituido, (heterociclo) alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o COR12; o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido; 13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un vehículo apropiado o un portador para el mismo. 14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes' -anti-arrí-tmicos, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiplaquetas, agentes antihipertensivos, agentes anti-trombóticos/anti-troro olíticos , anti-coagulantes, inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, agentes anti-diabéticos, miméticos de tiroides, antagonistas del receptor mineralocorticoides, o glicósidos cardiacos . 15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque (a) el agente adicional anti-arritmico se selecciona de sotalol, dofetilida, diltiazem y verapamil; (b) el agente anti-plaquetas se selecciona de clopidogrel, ifetroban y aspirina; (c) el agente anti-hipertensivo se selecciona de bloqueadores beta adrenérgicos, inhibidores ACE, antagonistas A II, antagonistas ET, antagonistas duales ET/A II, e inhibidores de la vasopepsidasa; (d) el agente anti-trombótico/anti-trombolitico se selecciona de tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor Xa e inhibidores de la trombina; (e) el anti-coagulante se selecciona de warfarina y heparina; (f) el inhibidor de la reductasa HMG-CoA se selecciona de pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina; NK^-104 y ZD-4522; * (g) el agente anti-diabético se selecciona de biguanidas y combinaciones de biguanida/gliburida; (h) el antagonista del receptor mineralocorticoide se selecciona de espironolactona y eplerinona; y (i) el glicósido cardiaco se selecciona de digitalis y ouabain. 16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque (a) los inhibidores ACE se seleccionan de captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, y lisinopril; y (b) los inhibidores de la vasopepsidasa, se seleccionan de omapatrilat y gemopatrilat . 17. Método para el tratamiento de trastornos asociados con IKur- caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la siguiente fórmula: incluyendo enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos en donde - ¦ - -·-„ la linea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que Rla esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3; R1 es -N C— S—R* N C—N S OH N C—N S 0-R* R l8 (2i R f 88,a O II , R l8 IZI R L8a Oll , R ta IZI R leJOl , R RUa V H O C—NR6R7 N C— R6R7 O—C R4 RT "». , O II } R le O II , O ll f N—C 0—R4 N C—Ra i8 O , i8 o , -N(R3)R14, -N(R8)C(0)R14, -C(=NR8b)R8c, -S02R8c, -C02H, -OC(0)CCl3, -C(0)R3c, -C02R8c,- -C-(=S)R8c, -NR6Rr, -OC (O) NR%7, -N3, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; Rla es H o un grupo listado en la definición de Rx; o R1 y Rla juntos forman oxo; o R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo R2 es heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; J es un enlace, alquileno Ci- opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a, o alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a; R3 es es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlb, T2b, o T3b; s R4 u OR4; s -NR5aR7a, o heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente coñ uno o más grupos Tlc, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8al, R8a2, R8a3, R8aS y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi ) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo, (alquenilo) alquilo, (alquinilo) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C(0)R12, -C02R12, -C (0) -NR12R13, o -NR1R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d; R° y R7, o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d 0 T3d. uno de R5 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d. uno de R6a o R7a, puede combinarse con R8al para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, Td o T3d R es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2 (alquilo) ; R8c es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R4, COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7, o S02-NR6R7; R10, R10a, R11 y R a son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alcoxi, (alcoxi) alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi) alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, o ciano cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles con uno o más qrupos Tle,T2e o T3e; o R10 y R10a, o R11 y Rlla pueden combinarse para formar oxo; o R10a puede combinarse con Rlla para formar un enlace; o R10 puede combinarse con R9 para formar un anillo saturado o insaturado; R12 y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, - heteroarilo,- (heteroarilo) alquilo, heterociclo, o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f; W es =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, o =N-S02R8a2; X es Z, Z1 y Z2 son independientemente =0, =S, =NRBa4 o =N-CN; R14 es independientemente donde q es 1, 2 ó 3; RY es un sustituyente oxo opcional enlazado a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible; X1 es 0, S, NR8^5 o GH2; y ' X2 es NR8a5 o CH2; s uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de Tlg, T2g o Tg; T2"2g, y T3_3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi ) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo) alquilo; (ii) un grupo (i) que por si mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i) ; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1-lg, T2~2g y T3~3g, (2) -OH o -0T6, (3) -SH o -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT5, o -0-C(0)T6, en donde t es 1 ó 2; (5) -S03H, -S(0)t"T5, o S (0)tN(T9)T6, ' ~( 6 ) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T -NT7T8, (10) -T^-NÍT9) -T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, 5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -T^-S (0) t-T12-, (3) -Tu-C (0) -T12-, (4) -Tu-C (S) -T12- , (5) -T -0-T12-, (6) -T -S-T12-, (7) -Tu-0-C(0)-T12-, (8) -T^-C (0) -O-T12-, (9) -Tn-C (=NT9a) -T12-, o (10) -T^-CÍOÍ-CtOJ-T12- , T9a y T10 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6,o T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros - junto con os átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de l-lg T y T ,3-3g O (3) T7 o T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, T2_2g y (4) T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; la condición de que R2 es diferente a cuando se satisfacen ambas condiciones (a) y (b) R1 es H, halo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -0C(=0)CCl3, -S02 (alquilo) , -S02 (arilo), -S02 (arilalquilo) , -C02H, -C (=0) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -C(=0)NR6*R7* -NR5>R7*, -N3, -N (R8) C (0) NR6*R7*, -0C(=0)0R4, -0C(=0)R4, o -N(H)S (02)R4, o R1 y Rla se combinan para formar oxo; o Rx y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro, o R1 y Rla juntos se combinan para formar un en on e R6* y R7* son cada uno independientemente H, arilo, -C(0) arilo, -C02arilo, alquilo, -C (0) alquilo, -C02alquilo, -S (0) ualquilo, -C(0)S(0)ualquilo, -S(0)uarilo, -C (0) S (0) uarilo, o heterociclo; R H, o alquilo; y u es 0, 1, 2 ó 3. 18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición asociada con el I¡<ur- es arritmia. 19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la arritmia es una arritmia supraventricular . 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la arritmia supraventricular es fibrilación atrial. 21. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la arritmia supraventricular es aleteo atrial. 22. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición asociada con IKur- es un trastorno gastrointestinal. 23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal es esofaguitis de reflujo. 24. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal es un trastorno de la motilidad. 25. Método" d ' conformidad con la reivindicación caracterizado porque la condición asociada con IKur- es una enfermedad inflamatoria o inmunológica. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 27. Método para el tratamiento de la diabetes, trastornos cognoscitivos o epilepsia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la siguiente fórmula I enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales de los mismos en donde la linea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que Rla esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente 1, 2 ó 3; R1 es o o N C—NRV N 1—NR6R7 —C—N S—NR H, N C O R* N C Ra o ,» L II L II , -N(R8)R14, -N(R8)C(0)R14, R O , R O -C(=NR8b)R8c, -S02R8c, -C02H, -OC(0)CCl3, -CÍOIR8^ -C02R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -0C(O)NR6R7, -N3, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; Ria es H o un grupo listado- en la definición de Rx; o R1 y Rla juntos forman oxo; o R y R a junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; / R8 o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo R9; R2 es heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; J es un enlace, alquileno C1 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a, o alquileno C1 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a; R3 es R es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlb, T2b, o T3b; Ra es R4 o OR4; R° es -NR6aR7a, o heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlc, T2c 0 T3c. R°, R5a, R7, R7a, R8, R8a, R8al, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo, (alquenilo) alquilo, (alquinilo) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C(0)R12, -C02R12, -C (0) -NR12R13, o -NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, ' 2d o T3d; -o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d 0 T3d. o uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, Td o T3d. o uno de R6a o R7a, puede combinarse con R8al para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d R8b es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -S02 (alquilo) ; R8c es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R4, COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7, o S02-NR6R7; R10, R10a, R11 y RUa son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alcoxi, (alcoxi) alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi) alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, o ciano cualquiera "de Tos cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles con uno o más grupos Tle, T2e o Tje; o R10 y R10a, o R11 y Rlla pueden combinarse para formar oxo; o R10a puede combinarse con Rlla para formar un enlace; o R10 puede combinarse con R9 para formar un anillo saturado o insaturado; R12 y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f; W es =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, o =N-S02R3a2; X es y Z2 son independientemente =0, =S, =NR8a4 o =N-CN; independientemente donde q es 1, 2 6 3; RY es un sustituyente oxo opcional enlazado a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible; X1 es 0, S, NR8a5 o CH2; y X2 es NR8a5 o CH2; Rx es uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de Tlg, T2g o T3g; Ti-ig T2"2g, y T3"3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde Te es (i) alquilo, (hidroxi ) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo) alquilo; (ii) un grupo (i) que por si mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i) o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1"19, T2_2g y t3-3?, (2) -OH o -OT6, (3) -SH o -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT6, o -0-C(0)T6, en donde t es 1 ó 2; (5) -S03H, -S(0)tT6, o S(0)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T-NTT8, (10) -T4-N (T9) -T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10) -T5-H, (13) oxo, T5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (3) -T -C (O) -T12-, (4) -T -C (S) -T12-,- (5) -T^-O-T12-, (6) -T -S-T1 -, (7) -T^-O-CÍO) (8) -? -C (O) -O-T -, (9) —? -C (=?? ) -? -, o (10) -?1 -C(0)-C(0) (1) son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6,o (2) T7 y T3 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, T2_2g y T3_3g, o (3) T7 o T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lq, T2~2g y T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; la condición de que R2 es diferente cuando se satisfacen ambas condiciones (a) y (b) (b) R1 es H, halo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -0C(=0)CC13, -S02 (alquilo) , -S02 (arilo), -S02 (arilalquilo) , -C02H, -C(=0) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -C (=0) NR6*R7*, -N3, -N (R8) C (O) NR6*R7*, -OC(=0)OR4, -OC(=0)R4, o -N(H)S (02)R4, o R1 y Rla se combinan para formar oxo; o R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiró, o Rx ' y R1?- juntos se " combinan para formar un grupo R7* son cada uno independientemente H, arilo, -C(0)arilo, -C02arilo, alquilo, -C (O) alquilo, -C02alquilo, -S (O) ualquilo, -C (O) S (O) ualquilo, -S(0)uarilo, -C (O) S (O) uarilo, o heterociclo; R H, o alquilo; y u es 0 , 1 , 2 ó 3. 28. Compuesto de Fórmula I: enantiómeros, diastereómeros o sales de los mismos, caracterizado porque la linea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que Rla esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3; R1 es -N C NR6R7 N S NRER7 N C N S RSR7 , R W , RE O R8 Z R8A 0 , -S02R8c, -C02E, -0C(0)CC13, -C(0)R8c, -C02R8c, -C(=S)R8°, -NR6R7, -OC(0)NR6R7, -N3, arilo opcionalmente sustituido, eteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o - alquinilo opcionalmente sustituido; a es H o un grupo listado en la definición de Rx; R1 y Rla juntos forman oxo; R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo es heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; es un enlace, alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a, o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tla, T2a o T3a; R8alO I II es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlb, T2b, o T3b; s R4 o OR4; s -NR6aR7a, o heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlc, T2c 0 T3c. R6a, R7, R7% R8, R8a, R8al, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo, (alquenilo) alquilo, (alquinilo) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, " heteroarilo," (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C(0)R12, -C02R12, -C(O) -NR12R13, o -NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d; o R5 y R7, o R6a y R1a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d 0 T3d. o uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d. o uno de R6a o R7a, puede combinarse con R8al para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tld, T2d o T3d R8b es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2 (alquilo) ; R8c es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R4, COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7, o S02-NR6R7; R10, R10a, R11 y Rlla son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo) alquilo, a'lcbxi, (alcoxi) "alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi) alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, o ciano cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles con uno o más grupos Tle, T2e o T3e; o R10a puede combinarse con Rlla para formar un enlace; o R10 puede combinarse con R9 para formar un anillo saturado o insaturado; R12 y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, heterociclo, o (heterociclo) alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos Tlf, T2f o T3f; W es =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, o =N-S02R8a2; X es ..... „co Raa3 y Z2 son independientemente =0, =S, =NR8a4 o =N-CN; s independientemente donde q es 1, 2 o 3; RY es un sustituyente oxo opcional enlazado a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible; X1 es 0, S, NR8aS o CH2; y X2 es NR8a5 o CH2; S uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de Tlg, T2g o T3g; T2_ g, y T3_3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi ) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, cicloálquenilo, ' (cicloalquenilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo) alquilo; (ii) un grupo (i) que por si mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1_lg, T2_2g y T3-3g, (2) -OH o -OT6, (3) -SH o -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT6, o -0-C(0)T6, en donde t es 1 ó 2; (5) -S03H, -S(0)tT6, o S(0)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NTT8, (10) -T-N (T9) -T5-NT7T8, (11) -T-N(T10) -T5-T6, (12) -T4-N(T10) -T5-H, (13) oxo, 5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -Tu-S(0)t-T12-, (3) -T^-C (O) -T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -?^-?-?12-, (6) -T^-S-T12-, (7) -T^-O-C (O) -?12-, (8) -Tn-C(0)-0-T12-, (9) -T -C(=NT9a) -T12-, o (10) -Tu-C (O) -C (O) -T12-, T9, T9a y T10 (1) son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o (2) T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, T~ g y T3_3g, o (3) T7 o T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o insaturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o insustituido con uno o más grupos listados en la descripción de T1_lg, T2_2g y (4) T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y T11 y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; con la condición de que (i) R2 es diferente a cuando se satisfacen ambas condiciones (a) y (b (b) R1 es H, halo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -0C(=0)CC13, -S02 (alquilo) , -S02 (arilo), -S02 (arilalquilo) , -C02H, -C(=0) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -C (=0) NR5*R7* , -N3, -N (R9) C (0) NR6*R7*, -0C(=0)0R4, -0C(=0)R4, o -N (H) S (02) R , o R1 y Rla se combinan para formar coco,- ó R1 y Rla junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro, o R1 y Rla juntos se combinan para formar un grupo en donde R6* y R7* son cada uno independientemente H, arilo, -C(0)arilo, -C02arilo, alquilo, -C (O) alquilo, -C02alquilo, -S (0) ualquilo, -C (0) S (0) ualquilo, -S(0)uarilo, -C (0) S (0) uarilo, o heterociclo; R8a H, o alquilo; y u es 0, 1, 2 ó 3; (ii) R2 es diferente a tienilo cuando se satisfacen ambas condiciones (c) y (d) (c) -J-R3 es -NR6bR7b donde R6 y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o R6b y R7 se combinan para formar un grupo cíclico que contiene N, que contiene al menos un enlace doble; y (d) R1 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino o ciano (iii) el compuesto es diferente a un compuesto de la fórmula en donde Rlc es -0C(O)NHRc o -OC(0)Rb; R2a es alquilo o fenilo; R es alquilo; R es -NHR o bencilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi R7c es H, alquilo, fenilo o bencilo; R7d es fenilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi ; RXa es hidroxi, -OC(0)NHR7c o -OC(0)Rb; RXb y RXc son independientemente H o alquilo; n* es 1 hasta 4; n** es 0 hasta 3; (iv) R2 es diferente a fenilo cuando se reúnen ambas condiciones (e) y (f) (e) R1 es alquilo, alcoxi, o fenilo; y (f) -J-R3 es un grupo piperazinilo sustituido con N- arilo; (v) Rx es diferentes de hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo o arilo cuando se satisfacen ambas condiciones (g) y (h) , o R1 y Rla no forman =CH2 cuando se reúnen ambas condiciones (g) y (h) (g) R2 es alquilo, arilo o arilalquilo; y (h) -J-R3 es -NR6eR7e o - (CHR20) -Rc en donde R5c es fenilo opcionalmente sustituido; R6e es hidrógeno, hidroxi o alcoxi; R7e es fenilo opcionalmente sustituido; y R20 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi; (vi) R2 es diferente a un fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos, cuando se reúnen ambas condiciones (j) y (k) (j) Rla es H, hidroxi, alquilo o (hidroxi) alquilo, y R1 es H, hidroxi, - (CH2) n*-NR6fR7f, - (CH2) n*-C02R8e, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; o Ria y R1 se combinan para formar oxo, -0 (CH2) m*0-, o =CHC02R8e donde n* es 0 a 2; m* es 1 o 2; R6f y R7f son independientemente H, alquilo, alquenilo, (hidroxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, CHO, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -C(O)- (cicloalquilo) alquilo, -C(0)-arilo, -C(O)- (arilo) alquilo, -C (O) -heterociclo, -C(0)- (heterociclo) alquilo, -C (O) -alquilo-NR8eR8f , -C(0) -NR8eR8f, -C02-alquilo, -alquilo-C02- alquilo, -C02-cicloalquilo, -C02- (cicloalquilo) alquilo, -C02-arilo, -C02- (arilo) alquilo, -C02-heterociclo, -C02- (heterociclo) alquilo, -C02-NR8eR8f, -C02- 10 alquilo-NR8eR8 , -NR8eCOR8f, -alquilo-NR8eCOR8f, — R COR , -alquilo-NR8eC02R8f, -C(0)N(Roe) (arilo) , -alquilo- C(0)N(R8e) (arilo), -C(0)N(R8e) (heterociclo), -alquilo-C(0)N(R8e) (heterociclo) ; 15 o Rbf y R7f junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de y R8f son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, ( fluoro) alquilo, o -CH2C02-alquilo; es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, arilo, (arilo) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo, (heteroarilo) alquilo, CHO, -C (0) -alquilo, -C(0) -cicloalquilo, -C(0)-(cicloalquilo) alquilo, -C(0) -arilo, -C(0)-(arilo) alquilo, -C (0) -heterociclo, -C(0)-(heterociclo) alquilo, -C02-alquilo, -C02-cicloalquilo, -C02- (cicloalquilo) alquilo, -C02-arilo, -C02- (arilo) alquilo, -C02-heterociclo, -C02- (heterociclo) alquilo, -C02-NR6fR7f, o -CO2- (alquilo) -NR6R7f; -J-R3 es un grupo -C (0) -NR8al- (CR15R16) -R5*, - (CR15R15) -NR8al-C (0) -R5*, - (CR15R16) -NR8al- (CR17R18) -R5*, -C(0)0- (CR15R16) -R5\ - (CR15R16) -0C(0)-R5*, -(CR1R16)-0--C (R15) =C (R15) -R5*, - (CR15R16) -C (R17 - (CR15R16) -C (R1R18) - (CR19R20) -R5% -C (0) - (CR15R16) - (CR17R18) -R5*, - (CR15R16) -C (0) - -(CR15RÍ6)-(CR17R18)-C(0)-R5% -N(R°di) -C (0) - (CR13R10) -R° , -N (R ) - (CRli5R16) - ^R±/R±B)_R5^ -N(R8al)-C(0)-C(0)-R5% -0C(O) - -O- (CR15CR16) - (CR17R18) en en donde es hidroxi, alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, (alcoxi) alquilo, (alcoxi) alcoxi, ( fluoroalcoxi) alquilo, alqueniloxi, cicloalquiloxi, (cicloalquilo) alcoxi, fenoxi, ciano, halo, -NTT8 donde T7 y T8 son como se definen anteriormente, -SH, -ST6 donde T6 es como se define anteriormente, -S(0)tT6 donde t es como se define anteriormente, -C(0)tH, -C(0)tT6 o -C (0) -NTT8; es H, halógeno, alquilo o alcoxi; cuando Tlc* es adyacente a T2c* se pueden combinar para formar un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con "alquilo, fluoroálquilo, =0 o =S 25 T3c* es H, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, alcoxi, fluoralcoxi, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, ciano, heteroarilo, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(0)tT6, -C(0)tH, -C(0)tT6 o -C(0)- NT7T8, o alquilo sustituido con ciano, C02H, C02T6, o -C(0)-NT7T8; y R15, R16, R17, R19, R19 y R20 son independientemente H, hidroxi, alquilo, alquenilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, - (CH2) n*-NR6ER7f, -CHO, -C (O) alquilo, o -C02alquilo; o R15 y R15 juntos forman -CH2CH2-; o R17 y R18 juntos forman -CH2CH2-; o R19 y R20 juntos forman -CH2CH2- .
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11660275B2 (en) 2018-03-20 2023-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Epilepsy treatment agent

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
AU2003286711A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
KR20060121909A (ko) * 2003-10-08 2006-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬 또는 피라닐 그룹을 포함하는 ａｔｐ-결합카세트 수송자의 조절자
JP2007517056A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
WO2005097738A1 (ja) * 2004-04-06 2005-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
JP2009501187A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なヘテロアリール縮合環式アミン
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7601752B2 (en) 2005-11-16 2009-10-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
GB0523998D0 (en) * 2005-11-25 2006-01-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
JP5438975B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
RU2430913C2 (ru) 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина
RU2008129797A (ru) 2006-02-17 2010-03-27 Вайет (Us) Способы получения сульфонамид-замещенных спиртов и их промежуточных соединений
CA2637615A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Wyeth Selective n-sulfonylation of 2-amino trifluoroalkyl substituted alcohols
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
MX2008013137A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP5161871B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
DE102006049527A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008077597A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
EP3012250B1 (en) * 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
NZ612635A (en) 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
AU2009226151B2 (en) 2008-03-18 2013-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2013270464B2 (en) * 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
SI2615085T1 (sl) * 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2010068242A1 (en) 2008-11-26 2010-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8940891B2 (en) 2008-12-08 2015-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JPWO2010087150A1 (ja) * 2009-01-27 2012-08-02 静岡県公立大学法人 胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤
WO2010110414A1 (ja) * 2009-03-27 2010-09-30 田辺三菱製薬株式会社 インダゾールプロピオン酸アミド化合物
MX2011012712A (es) * 2009-05-29 2012-01-30 Raqualia Pharma Inc Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
ES2575215T3 (es) 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
WO2012006276A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates
US9125408B2 (en) 2010-09-01 2015-09-08 North Carolina State University Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas
CN103237795B (zh) * 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
SI2688403T1 (sl) 2011-03-23 2017-08-31 Trevena, Inc. Ligandi opioidnih receptorjev in metode uporabe in izdelave istega
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
MY169073A (en) * 2012-06-21 2019-02-13 Eisai R&D Man Co Ltd Indanesulfamide derivative
FR2998892B1 (fr) * 2012-12-04 2015-01-02 Pf Medicament Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CA2891499C (en) * 2012-12-18 2021-07-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
CN105308021B (zh) * 2013-06-17 2018-05-04 3M创新有限公司 用于制备胍基官能化单体的方法
WO2015042243A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
EP3209291B1 (en) 2014-10-23 2023-12-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of treating conditions related to the pgi2 receptor
SG11201703963QA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Vertex Pharma Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016149899A1 (zh) * 2015-03-23 2016-09-29 北京大学深圳研究生院 生物正交试剂、活化剂和前体及生物正交试剂盒
CN105175278B (zh) * 2015-09-17 2017-06-23 上海大学 7‑肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法
WO2017106306A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Trevena, Inc. Methods of treating hyperalgesia
IL268997B2 (en) 2017-03-01 2023-09-01 Arena Pharm Inc Preparations containing pgi2 receptor agonists and processes for their preparation
WO2023158634A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof
CN114524779B (zh) * 2022-03-09 2024-07-02 台州学院 一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法
WO2023203185A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Univerza V Ljubljani Mitochondriotropic benzamide potassium channel k v1.3 inhibitors
GB202300833D0 (en) * 2023-01-19 2023-03-08 Nrg Therapeutics Ltd Novel compounds

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5843919A (ja) * 1981-08-04 1983-03-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 抗血栓剤
EP0125204A1 (de) 1983-04-12 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 3-Phenoxybenzyl-(2-phenyl-2,2-alkylen-äthyl)-äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
DE3814505A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag Substituierte cycloalkyl- bzw. heterocyclyl-carbonsaeureanilide
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0673367A1 (en) * 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5631282A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Triterpenes
US5696156A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5679705A (en) 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1005446B1 (en) * 1997-08-22 2004-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
RU2001103044A (ru) 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
CN1315805C (zh) * 2000-09-19 2007-05-16 斯皮罗根公司 Cc－1065和多卡米新的非手性类似物的组合物及其使用方法
GB0114867D0 (en) * 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11660275B2 (en) 2018-03-20 2023-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Epilepsy treatment agent

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