CN105308021B - 用于制备胍基官能化单体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的方法，所述方法包括：(a)将以下(1)和(2)混合，(1)胺化合物，所述胺化合物包含(i)至少一个脂族伯氨基基团和(ii)至少一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团，(2)胍基化试剂；(b)允许或引导所述胺化合物与所述胍基化试剂的反应以形成胍基化胺化合物；(c)将以下(1)和(2)混合，(1)所述胍基化胺化合物，(2)反应性单体，所述反应性单体包含(i)至少一个烯属不饱和基团和(ii)至少一个与氨基基团反应的基团；以及(d)允许或引导所述胍基化胺化合物与所述反应性单体的反应以形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。

Description

用于制备胍基官能化单体的方法
优先权声明
本专利申请要求享有于2013年6月17日提交的美国临时申请案No.61/835669的优先权，籍此将其内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的方法，并且在另一方面，涉及由此所制备的某些化合物。
背景技术
靶标生物材料，诸如病毒和生物大分子(包括活细胞的组分或产物，例如蛋白质、碳水化合物、脂质、和核酸)的检测、定量、分离和纯化一直以来都是研究人员的目标。从诊断上来讲，检测和定量是重要的，例如，作为各种生理条件(诸如疾病)的指示。对于治疗用途和在生物医学研究中，生物大分子的分离和纯化是重要的。
聚合物材料已广泛用于多种靶标生物材料的分离和纯化。此类分离和纯化方法可基于多个结合因子或机制中的任何一者，该多个结合因子或机制包括离子基团的存在、靶标生物材料的大小、疏水相互作用、亲和相互作用、共价键的形成等。
例如，已使用胍基官能化聚合物来结合相对中性的或带负电的生物材料，诸如病毒。此类聚合物可由胍基官能化单体制成，但是显而易见，目前缺乏用于制备此类单体(具体地讲，包含芳族取代基的单体和N-取代的单体)的工业上可用的一般方法。
发明内容
因此，我们认识到需要用于制备胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的改善方法。优选地，该方法将为简单的、高性价比的和/或高效的(例如，涉及较少的方法步骤)。理想的是，该方法将提供胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的较高的收率，而无需中间体化合物的分离和/或最终产品的纯化。
简而言之，在一个方面，本发明提供了用于制备胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的方法。该方法包括：
(a)将以下(1)和(2)进行混合
(1)胺化合物，该胺化合物包含(i)至少一个脂族伯氨基基团和(ii)至少一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团，
(2)胍基化试剂；
(b)允许或引导胺化合物与胍基化试剂的反应以形成胍基化胺化合物；
(c)将以下(1)和(2)进行混合
(1)胍基化胺化合物，
(2)反应性单体，该反应性单体包含(i)至少一个烯属不饱和基团和(ii)至少一个与氨基基团反应的基团；以及
(d)允许或引导胍基化胺化合物与反应性单体的反应以形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。
优选地，胺化合物包含(i)仅一个或两个脂族伯氨基基团和(ii)仅一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团。反应性单体优选地包含(i)至少一个烯属不饱和基团和(ii)至少一个异氰酸基基团。更优选地，反应性单体为(甲基)丙烯酰官能化异氰酸酯。
已发现胍基官能化的、可自由基聚合的化合物可易于通过简单的、基本上两步方法制备。该方法使用起始胺化合物，该起始胺化合物具有至少一个脂族伯氨基基团和反应性小于脂族伯氨基基团的至少一个氨基基团(脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团；在下文中，“较小反应性的氨基基团”)。
令人惊讶的是，此类胺化合物可几乎唯一地通过脂族伯氨基基团发生与胍基化试剂的快速反应，从而保留可用于与烯属不饱和化合物的后续反应的较小反应性的氨基基团。较小反应性的氨基基团通常可表现出与烯属不饱和化合物具有令人惊讶地良好的反应性，甚至是当较小反应性的氨基基团实质上为芳族的(芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团)时。
由于较高的脂族伯氨基基团选择性，该方法可在单个容器中实施，而无需分离从胺化合物与胍基化试剂的反应获得的中间体化合物(胍基化胺)。由于胍基化胺为相对极性的并因此相对难于从极性介质分离，所以能够避免它们的分离可为相对有利的。
本发明的方法可提供相对高收率(例如，通常收率为90％或更高，基于对所得产物的核磁共振(NMR)分析)的胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。因此，在至少一些实施例中，该方法可满足针对以下方法的上文引用的需求，该方法用于制备胍基官能化单体，该方法将为简单的、高性价比的和/或高效的(例如，涉及较少的方法步骤)，同时理想地提供相对高收率，而无需分离中间体。
本发明的方法可用于制备可自由基聚合以提供胍基官能化聚合物材料的胍基官能化单体。聚合物材料可用于各种不同应用，包括结合相对中性的或带负电的生物材料，诸如，病毒和其他微生物、蛋白质、细胞、内毒素、酸性碳水化合物、核酸等。
在另一方面，本发明还提供了可通过本发明的方法制备的某些胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。该化合物包括由以下通式表示的那些：
CH2＝CHR1-C(＝O)-O-R5-NH-C(＝O)-NR4-R2-NH-C(＝NR3)-N(R3)2 (I)
其中
R1选自氢、烷基、芳基，以及它们的组合；
R2选自亚烃基、杂亚烃基，以及它们的组合；
每个R3独立地选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；
R4选自氢、烃基、杂烃基(例如，R4可包括-R2-NH-C(＝NR3)-N(R3)2，以便提供具有一个以上的胍基部分的化合物)，以及它们的组合；
R5选自亚烃基、杂亚烃基，以及它们的组合；
前提条件是R2和/或R4包含至少一个芳族部分(即，R2包含至少一个芳族部分，R4包含至少一个芳族部分，或者R2和R4均包含至少一个芳族部分)。
在其他方面，本发明还提供了包含上式I的至少一种化合物的聚合单元的聚合物，和包括承载该聚合物的基材的制品。在另一方面，本发明还提供了捕集或去除靶标生物物质的方法，该方法包括(a)提供包括至少一个过滤元件的本发明的至少一个制品；以及(b)使含有靶标生物物质的移动生物溶液喷射到过滤元件的上游表面上足够的时间以实现靶标生物物质的结合。
具体实施方式
在以下详细说明中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的数值范围、特定组分的量的数值范围等等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限都可与范围的任何上限配对。这种数值范围另外旨在包括包含在该范围内的所有数值(例如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。
如本文所用，术语和/或意指所列要素中的一个或全部，或所列要素中的任何两个或更多个的组合。
词语“优选的”和“优选地”指在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施例。然而，其他实施例在相同或其他情况下也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的表述并不暗示其他实施例是不可用的，且并非意图将其他实施例排除在本发明范围之外。
术语“包括”和其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。
如本文中使用的，一个(a)、一个(an)、所述(the)、至少一个和一个或多个是可互换使用的。
上述发明内容部分并非意图描述本发明的每个实施例或每种实施方式。以下具体实施方式更具体地描述了示例性实施例。在整个具体实施方式中，通过实例的列表提供指导，这些实例可以各种组合使用。在每一种情况下，所述列表仅用作代表性的组类，并且不应解释为排他性列表。
定义
如本专利申请中所使用的：
“链中杂原子”意指代替碳链中的一个或多个碳原子的非碳(例如氧、氮或硫)的原子(例如，以便形成碳-杂原子-碳链或碳-杂原子-杂原子-碳链)；
“烯属不饱和”意指具有式–CY＝CH2的碳-碳双键的一价基团，其中Y为氢、烷基、环烷基或芳基；
“胍基”意指式R2N-C(＝NR)NH-的一价基团，其中每个R独立地为氢、烃基、杂烃基，或它们的组合，并且其中任何两个或更多个R基团可任选地键合在一起以形成环状结构(优选地，每个R独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基，或它们的组合；更优选地，每个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基，或它们的组合)；
“胍基化试剂”意指与胺化合物的氨基部分反应以提供胍基官能化化合物的化合物(例如，胍基化试剂与氨基部分的反应可通过加成反应或置换反应原位形成胍基部分)；
“异氰酸基”意指式–N＝C＝O的一价基团；
“脂族伯氨基”意指式–R’NH2的一价基团，其中R’为脂族、脂环族、杂脂族或杂脂环族部分，或它们的组合；
“芳族伯氨基”意指式–ArNH2的一价基团，其中Ar为芳族或杂芳族部分，或它们的组合；
“脂族仲氨基”意指式–R’NR”H的一价基团，其中R’和R”独立地选自脂族、脂环族、杂脂族和杂脂环族部分，以及它们的组合；并且
“芳族仲氨基”意指式–ArNRhH或–RhNArH的一价基团，其中Ar为芳族或杂芳族部分，并且Rh为芳族、脂族、脂环族、杂芳族、杂脂族或杂脂环族部分，或它们的组合。
胺化合物
适用于本发明的方法的胺化合物包括包含一个或多个(优选地，一个或两个)脂族伯氨基基团以及一个或多个(优选地，一个或两个)较小反应性的氨基基团(即，选自脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团、芳族仲氨基基团，以及它们的组合的一个或多个基团)的那些。优选地，胺化合物包含较小反应性的氨基基团中的仅一个。更优选地，胺化合物包含仅一个或两个脂族伯氨基基团和较小反应性的氨基基团中的仅一个。最优选地，胺化合物包含仅一个脂族伯氨基基团和较小反应性的氨基基团中的仅一个。
一类合适的胺化合物包括可由以下通式表示的那些：
R4NH-R2-NH2 (II)
其中R4选自氢、烃基(优选地，烷基、芳基，或它们的组合)、杂烃基(优选地，杂烷基、杂芳基，或它们的组合；例如，包含一个或多个杂原子，诸如例如，链中氧、氮或硫杂原子；更优选地，杂烷基)，以及它们的组合；R2选自亚烃基(优选地，亚烷基、亚芳基，或它们的组合)、杂亚烃基(优选地，杂亚烷基、杂亚芳基，或它们的组合；例如，包含一个或多个杂原子，诸如例如，链中氧、氮或硫杂原子)，以及它们的组合，并且任选地，R2可键合到R4以形成环状结构；前提条件是当R4为氢时，R2为亚芳烷基或者为包含至少一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团的杂亚烃基基团。优选地，R4为氢或烃基(更优选地，氢、烷基、芳烷基或芳基；甚至更优选地，氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有7至12个碳原子的芳烷基，或具有6至12个碳原子的芳基；最优选地，氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基)。优选地，R2为亚烃基(更优选地，亚烷基或亚芳烷基；甚至更优选地，具有1至20个碳原子的亚烷基或具有7至22个碳原子的亚芳烷基；最优选地，亚乙基、亚丙基、亚苯乙基或亚苄基)。优选地，R4选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；并且R2为亚烃基。
合适的胺化合物的代表性示例包括N-甲基-1,2-乙二胺、N-乙基-1,2-乙二胺、N-丙基-1,2-乙二胺、N-异丙基-1,2-乙二胺、N-丁基-1,2-乙二胺、N-苄基-1,2-乙二胺、N-苯基-1,2-乙二胺、N-十六烷基-1,2-乙二胺、N-(2-羟乙基)-1,2-乙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺、N-异丙基-1,3-丙二胺、N-十四烷基-1,3-丙二胺、N-甲基-1,6-己二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、二亚丙基三胺、双(6-氨基己基)胺、N-(2-甲基吡啶)-1,3-丙二胺、N-(3-甲基吡啶)-1,3-丙二胺、N-糠基-1,3-丙二胺、N-(2-苯基巯基乙基)-1,3-丙二胺、N-(2-苯氧基乙基)-1,3-丙二胺、4-氨基苄胺、4-氨基苯乙胺、4-(N-甲基氨基)苄胺、N-乙基-(2-氨基乙硫基)乙胺、N-异丙基-3,3’-氧(双丙胺)、3-(4-氨基苯甲酰胺基)丙胺等，以及它们的组合。优选的胺化合物包括N-甲基-1,2-乙二胺、N-乙基-1,2-乙二胺、N-异丙基-1,2-乙二胺、N-丁基-1,2-乙二胺、N-苄基-1,2-乙二胺、N-苯基-1,2-乙二胺、N-(2-羟乙基)-1,2-乙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺、N-异丙基-1,3-丙二胺、N-十四烷基-1,3-丙二胺、N-甲基-1,6-己二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、二亚丙基三胺、双(6-氨基己基)胺、N-(3-甲基吡啶)-1,3-丙二胺、4-氨基苄胺、4-氨基苯乙胺、4-(N-甲基氨基)苄胺，以及它们的组合。尤其优选的胺化合物包括N-乙基-1,2-乙二胺、N-异丙基-1,2-乙二胺、N-苄基-1,2-乙二胺、N-苯基-1,2-乙二胺、N-(2-羟乙基)-1,2-乙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺、4-氨基苄胺、4-氨基苯乙胺、二亚乙基三胺，以及它们的组合。
此类胺化合物通常可商购获得或可通过已知的方法制备。例如，可通过一系列氰乙基化和还原将伯胺转化成N-取代-1,3-丙二胺。
胍基化试剂
适用于本发明的方法的胍基化试剂包括与胺化合物的氨基部分反应以提供胍基官能化化合物的化合物。例如，胍基化试剂与胺化合物的氨基部分的反应可通过加成反应或置换反应原位形成胍基部分。
所得的胍基官能化化合物包含式R2N-C(＝NR)NH-的一价基团，其中R独立地为氢、烃基、杂烃基，或它们的组合，并且其中任何两个或更多个R基团可任选地键合在一起以形成环状结构。优选地，每个R独立地为氢、烷基(优选地，C1-C4烷基；更优选地，异丙基)、环烷基(优选地，C3-C7环烷基；更优选地，环己基)、杂烷基(优选地，C1-C7杂烷基)、芳基(优选地，C6-C12芳基)、杂芳基(优选地，C2-C11杂芳基)，或它们的组合；更优选地，每个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基，或它们的组合；最优选地，每个R为氢。
技术人员将认识到上式表示作为具有局部C-N双键的自由基的胍基基团。然而，根据R取代基的性质和该基团的质子化状态/去质子化状态，C-N双键的其他位置异构体可为可能的。因此，本文中引用的胍基基团和/或上式旨在包括所有此类位置异构体。
合适的胍基化试剂包括O-烷基异脲盐、S-烷基异硫脲盐、碳二亚胺、单氰胺、脒基-官能化盐等，以及它们的组合。优选的胍基化试剂包括O-烷基异脲盐、碳二亚胺，以及它们的组合。
可通过置换反应与胺反应的合适的胍基化试剂的代表性示例包括O-甲基异脲硫酸盐(还称为O-甲基异脲半硫酸盐)、O-甲基异脲硫酸氢盐、O-甲基异脲乙酸盐、O-乙基异脲硫酸氢盐、O-乙基异脲盐酸盐、S-甲基异硫脲硫酸盐(还称为S-甲基异硫脲半硫酸盐)、S-甲基异硫脲硫酸氢盐、S-甲基异硫脲乙酸盐、S-乙基异硫脲硫酸氢盐、S-乙基异硫脲盐酸盐、氯甲脒盐酸盐、1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐、3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐、N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐等，以及它们的组合。可通过加成反应与胺反应的合适的胍基化试剂的代表性示例包括二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二苯基碳二亚胺、氰胺等，以及它们的组合。
优选的胍基化试剂包括O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸氢盐、O-甲基异脲乙酸盐、O-乙基异脲硫酸氢盐、O-乙基异脲氢基氯化物、二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二苯基碳二亚胺，以及它们的组合。尤其优选的胍基化试剂包括O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲乙酸盐、二异丙基碳二亚胺，以及它们的组合。
此类胍基化试剂为已知的，并且可通过已知的方法制备。胍基化试剂中的至少一些也可商购获得。
反应性单体
适用于本发明的方法的反应性单体包括以下化合物，这些化合物包含(i)至少一个(优选地，仅一个)烯属不饱和基团和(ii)至少一个(优选地，仅一个)与氨基基团反应的基团。可用的反应性单体包括烯属不饱和异氰酸酯、烯属不饱和酰基卤等，以及它们的组合。
反应性单体优选地为(甲基)丙烯酰官能化的。(如本文所用，术语“(甲基)丙烯酰官能化”是指丙烯酰官能化和/或甲基丙烯酰官能化；相似地，术语“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯)。优选的反应性单体包括烯属不饱和异氰酸酯以及它们的组合(更优选地，(甲基)丙烯酰官能化异氰酸酯以及它们的组合)。
合适的反应性单体的代表性示例包括2-异氰酸基乙基(甲基)丙烯酸酯、3-异氰酸基丙基(甲基)丙烯酸酯、4-异氰酸基环己基(甲基)丙烯酸酯、4-异氰酸基苯乙烯、3-异丙烯基-α,α-二甲基苄基异氰酸酯、2-甲基-2-丙烯酰基异氰酸酯、4-(2-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基羰基氨基)苯基异氰酸酯、烯丙基2-异氰酸基乙醚、3-异氰酸基-1-丙烯、(甲基)丙烯酰氯、α-氯(甲基)丙烯酰氯、(甲基)丙烯酰氧基乙酰氯、5-己烯酰氯、2-(丙烯酰氧基)丙酰氯、3-(丙烯酰硫氧基)丙酰氯、3-(N-丙烯酰-N-甲基氨基)丙酰氯等，以及它们的组合。优选的反应性单体包括2-异氰酸基乙基(甲基)丙烯酸酯、3-异氰酸基丙基(甲基)丙烯酸酯、4-异氰酸基环己基(甲基)丙烯酸酯、4-异氰酸基苯乙烯、2-甲基-2-丙烯酰基异氰酸酯、3-异丙烯基-α,α-二甲基苄基异氰酸酯、4-(2-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基羰基氨基)苯基异氰酸酯、烯丙基2-异氰酸基乙醚、3-异氰酸基-1-丙烯，以及它们的组合。尤其优选的反应性单体包括2-异氰酸基乙基丙烯酸酯和2-异氰酸基乙基甲基丙烯酸酯，以及它们的组合。
此类反应性单体可通过已知的方法制备。反应性单体中的至少一些也可商购获得。
方法
本发明的方法可通过首先将至少一个胺化合物和至少一个胍基化试剂(优选地，在其中反应物可显著溶解的至少一种溶剂中)进行混合来实施。一般来讲，可使用任何混合的顺序和方式，但有时可为优选的是，在添加其他反应物之前首先将一种反应物(例如，胺)溶解于溶剂中，或者在混合之前将每种反应物单独溶解于溶剂中。混合之后可允许(例如，当使用相对高反应性的胍基化试剂时)或引导(例如，通过加热)胺化合物与胍基化试剂的反应以形成至少一种胍基化胺化合物。
如果需要，可分离和纯化胍基化胺化合物。然而，优选地，该方法可在无需此类分离的情况下通过以下方式来实施：混合所得的反应混合物与至少一种反应性单体并且允许或引导(例如，当使用相对低反应性的胍基化胺化合物时通过施加热)胍基化胺化合物与反应性单体的反应。如果需要(例如，当使用异氰酸基官能化反应性单体时)，这种反应可在低于环境的温度(例如，低于约23℃的温度，这可通过例如在添加反应性单体之前在冰浴中冷却反应混合物来实现)下实施，以最小化任何副反应(例如，反应性单体与水或其他溶剂的反应)。
可适于实施本发明的方法的溶剂包括可显著溶解该反应物的那些(一般来讲，极性溶剂)。此类溶剂包括极性有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO)、二甲甲酰胺(DMF)、乙腈、链烷醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇等，以及它们的混合物)、酮(例如，丙酮)、N-甲基吡咯烷酮(NMP))、水(例如，去离子水)等，以及它们的混合物。优选的溶剂包括水、链烷醇、DMSO、DMF、丙酮，以及它们的混合物(更优选地，水、链烷醇，以及它们的混合物；最优选地，水)。
优选地，可相对于脂族伯氨基基团和较小反应性的氨基基团的量分别使用化学计量量或相对小的化学计量过量(例如，超过约5摩尔％或更小的化学计量量的过量)的胍基化试剂和反应性单体。如果需要，可使用机械搅动或搅拌以促进混合。任选地，可使用加热来促进溶解和/或反应(例如，这在使用碳二亚胺作为胍基化试剂时可为有利的)。
当使用烯属不饱和酰基卤作为反应性单体时，可添加碱(例如，三乙胺或氢氧化钠)作为酸清除剂。优选地，此类碱可以纯态形式或作为合适的溶剂中的溶液添加到反应混合物中，和/或可使用碱的量优选地基于酰基卤的总摩尔数计为约95摩尔％至约105摩尔％。当使用碳二亚胺作为胍基化试剂时，通常可为理想的是，添加一当量的酸(例如，盐酸、乙酸、硫酸等)以在与反应性单体反应之前质子化中间体胍基化胺化合物。
如果需要，所得的胍基官能化的、可自由基聚合的化合物可通过使用标准技术进行分离和/或纯化，诸如滗析(例如，下述任选地通过助溶剂添加引导的沉淀)、过滤、用于溶剂去除的旋转蒸发或冷冻干燥等，以及它们的组合。所得产物的结构可通过核磁共振光谱(NMR)来确认(以及收率和/或纯度测定)。在很多情况下，所得的胍基官能化的、可自由基聚合的化合物具有此类纯度，然而，它们不需要分离和/或纯化，而是在制备时可在溶液中用于转化成胍基官能化聚合物材料。
聚合和用途
本发明的方法可用于制备可自由基聚合以提供胍基官能化聚合物材料的胍基官能化单体。聚合物材料可用于各种不同应用，包括结合相对中性的或带负电的生物材料，诸如，病毒和其他微生物、酸性碳水化合物、蛋白质、核酸、内毒素、细胞和细胞碎片。
胍基官能化单体的聚合反应可使用已知技术实施。例如，聚合反应可利用热引发剂或光引发剂(优选光引发剂)引发。基本上任何常规的自由基引发剂可用于生成初始自由基。合适的热引发剂的示例包括过氧化物，诸如，过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰、过氧化环己烷、过氧化甲乙酮、氢过氧化物(例如，叔丁基氢过氧化物和枯烯基氢过氧化物)、二环己基过氧化二碳酸酯、过苯甲酸叔丁酯；2,2,-偶氮-双(异丁腈)；等等；以及它们的组合。可商购获得的热引发剂的示例包括可以商品名VAZO(包括VAZOTM67(2,2'-偶氮-双(2-甲基丁腈))、VAZOTM64(2,2'-偶氮-双(异丁腈))和VAZOTM52(2,2'-偶氮-双(2,2-二甲基戊腈))得自特拉华州威尔明顿的杜邦精细化工公司(DuPont Specialty Chemical(Wilmington,Del.))的引发剂，以及得自宾夕法尼亚州费城的北美埃尔夫阿托化学公司(Elf Atochem North America,Philadelphia,Pa.)的LucidolTM70(过氧化苯甲酰)。
可用的光引发剂包括安息香醚诸如安息香甲醚和安息香异丙醚；取代的苯乙酮诸如可以IrgacureTM651光引发剂(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals))获得的2,2-二甲氧基苯乙酮，可以EsacureTM KB-1光引发剂(宾夕法尼亚州西切斯特的沙多玛公司(Sartomer Co.；West Chester,PA))获得的2,2二甲氧基-2-苯基-l-苯乙酮，可以IrgacureTM2959获得的1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals))和二甲氧基羟基苯乙酮；取代的α-酮，诸如2-甲基-2-羟基苯丙酮；芳香族磺酰氯，诸如2-萘-磺酰氯；光敏性肟，诸如1-苯基-1,2-丙二酮-2-(O-乙氧基-羰基)肟等，以及它们的组合。这些中特别优选的是取代的苯乙酮，(特别是1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮，IrgacureTM2959，由于其水溶解度)。尤其可用的可聚合的光引发剂为2-乙烯基-4,4-二甲基吖内酯和IrgacureTM2959的1:1加合物，该加合物可基本上如美国专利No.5,506,279(Babu等人)的实例1中描述的方式进行制备，这种制备的说明以引用方式并入本文。
引发剂可以有效地引发单体的自由基聚合的量使用。此量将根据例如所使用的引发剂的类型和聚合条件而变化。引发剂通常能够以基于100份总单体计范围为约0.01重量份至约5重量份的量使用。
聚合溶剂可基本上为任何极性溶剂(例如，如上所述)。在多个实施例中，溶剂可为水或水/水混溶性有机溶剂的混合物。根据单体的溶解度，水与有机溶剂的比率可以有很大变化。在一些单体的情况下，水与有机溶剂的比率通常可大于1:1(体积/体积)(优选地，大于5:1；更优选地，大于7:1)。在其他单体的情况下，高比率的有机溶剂(甚至高达100％)可为优选的(特别是对于一些醇而言)。
任何此类水混溶性有机溶剂优选地不具有将延迟聚合反应的基团。在一些实施例中，水混溶性溶剂可为含有质子基团的有机液体，诸如具有1至4个碳原子的低级醇、具有2至6个碳原子的低级二醇以及具有3至6个碳原子和1至2个醚键的低级二醇醚。在一些实施例中，可以使用高级二醇，诸如聚(乙二醇)。具体示例包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、丙氧基乙醇、丁氧基乙醇、甲基卡必醇、乙基卡必醇等，以及它们的组合。
在其他实施例中，可使用非质子水混溶性有机溶剂。此类溶剂包括脂族酯(例如，甲氧基乙基乙酸酯、乙氧基乙基乙酸酯、丙氧基乙基乙酸酯、丁氧基乙基乙酸酯和三乙基磷酸酯)、酮(例如，丙酮、甲乙酮和甲丙酮)，和亚砜(例如，二甲基亚砜)。
聚合溶剂中的单体的浓度可变化，这取决于多种因素，多种因素包括但不限于一种或多种单体的性质、所期望的聚合程度、单体的反应性以及所用的溶剂。通常，基于单体和溶剂的总重量计，单体浓度的范围可为约0.1重量％(wt％)至约60重量％(优选地，约1重量％至约40重量％；更优选地，约5重量％至约30重量％)。
如果需要，聚合可在基材存在的情况下实施，以便形成包括承载所得聚合物的基材的制品。例如，包含一种或多种单体、任何一种或多种共聚单体、一种或多种引发剂和一种或多种溶剂的吸入溶液或涂布溶液可被吸入基材或涂布(或沉积)在基材上。基材可呈基本上任何形式，诸如，粒子、纤维、膜或片材。合适的粒子包括但不限于有机粒子、无机粒子，以及多孔的和无孔的粒子。优选地，基材为多孔的。合适的多孔基材包括但不限于多孔粒子、多孔膜、多孔非织造纤维网和多孔纤维。
基材可由任何合适的热塑性聚合物材料形成。合适的聚合物材料包括但不限于聚烯烃、聚(异戊二烯)、聚(丁二烯)、氟化聚合物、氯化聚合物、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚、聚(醚砜)、聚(砜)、聚(乙酸乙烯酯)、聚酯诸如聚(乳酸)、乙酸乙烯酯的共聚物，诸如聚(乙烯)-共-聚(乙烯醇)、聚(磷腈)、聚(乙烯基酯)、聚(乙烯基醚)、聚(乙烯醇)和聚(碳酸酯)等，以及它们的组合。
在一些实施例中，热塑性聚合物可进行表面处理(诸如通过等离子体放电或通过使用底漆)以向基材表面提供合适功能性。表面处理可提供可通过单体溶液改善润湿的官能团，诸如羟基基团。一种此类可用的等离子处理在美国专利No.7,125,603(David等人)中有所描述。
合适的聚烯烃包括但不限于，聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(1-丁烯)、乙烯和丙烯的共聚物、α烯烃共聚物(诸如，乙烯或丙烯与1-丁烯、1-己烯、1-辛烯和1-癸烯的共聚物)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)等，以及它们的组合。
合适的氟化聚合物包括但不限于聚(氟乙烯)、聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯的共聚物(诸如，聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯))、三氟氯乙烯的共聚物(诸如，聚(乙烯-共-三氟氯乙烯))等，以及它们的组合。
合适的聚酰胺包括但不限于聚(亚氨基己二酰亚氨基六亚甲基)、聚(亚氨基己二酰亚氨基十亚甲基)、聚己内酰胺等，以及它们的组合。合适的聚酰亚胺包括但不限于聚(苯均四酸)等，以及它们的组合。
合适的聚(醚砜)包括但不限于聚(二苯基醚砜)、聚(二苯砜-共-二亚苯基氧化砜)等，以及它们的组合。
合适的乙酸乙烯酯的共聚物包括但不限于：聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，其中乙酸酯基团中的至少一些已被水解而提供多种聚(乙烯醇)的那些共聚物等，以及它们的组合。
优选的基材为多孔基材，其为微孔膜，例如热致相分离(TIPS)膜。通常通过形成热塑性材料和具有超出该热塑性材料的熔点的第二材料的溶液来制备TIPS膜。当冷却时，该热塑性材料结晶并与该第二材料发生相分离。结晶材料通常为拉伸的。任选地在拉伸之前或之后去除第二材料。微孔膜还描述于美国专利No.4,529,256(Shipman)；No.4,726,989(Mrozinski)；No.4,867,881(Kinzer)；No.5,120,594(Mrozinski)；No.5,260,360(Mrozinski)；和No.5,962,544(Waller,Jr.)中。一些示例性的TIPS膜包含聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚烯烃诸如聚(乙烯)或聚(丙烯)、含乙烯基的聚合物或共聚物诸如乙烯-乙烯醇共聚物，以及含丁二烯的聚合物或共聚物，和含丙烯酸酯的聚合物或共聚物。对于一些应用，包含PVDF的TIPS薄膜可为特别理想的。包含PVDF的TIPS膜还描述于美国专利No.7,338,692(Smith等人)中。
在许多实施例中，基材可具有通常大于约0.2微米的平均孔径以使体积排阻分离最小化、使扩散限制最小化以及使基于靶标分子结合的表面积和分离最大化。一般来讲，当用于结合病毒和蛋白质时，孔径可在0.1至10微米的范围内，优选0.5至3微米，最优选0.8至2微米。结合其他靶标物质的效率可以赋予不同的最佳范围。
在示例性实施例中，多孔基材可包含尼龙微孔膜或片材，诸如美国专利No.6,056,529(Meyering等人)、No.6,267,916(Meyering等人)、No.6,413,070(Meyering等人)、No.6,776,940(Meyering等人)、No.3,876,738(Marinacchio等人)、No.3,928,517(Knight等人)、No.4,707,265(Knight等人)和No.5,458,782(Hou等人)中所描述的那些。
在其他实施例中，多孔基材可为非织造纤维网，其可包括由任何通常已知的制造非织造纤维网的工艺制造的非织造纤维网。如本文所用，术语“非织造纤维网”是指这样的织物，该织物具有以毡状方式随机和/或单向插入的单纤维或细丝的结构。
例如，可通过湿法成网技术、梳理成网技术、气纺技术、射流喷网技术、纺粘技术或熔喷技术或它们的组合制备该纤维质非织造网。纺粘纤维通常为小直径纤维，它们是通过经由喷丝头的多个细小的、通常为圆形的毛细管将熔融的热塑性聚合物以细丝形式挤出而形成的，其中挤出的纤维的直径迅速减小。熔喷纤维通常通过经由多个细小的、通常圆形的模头毛细管将熔融的热塑性材料以熔融的线或细丝挤出到高速的通常被加热的气体(例如空气)流中而形成，该气体流使熔融的热塑性材料的细丝细化以减小它们的直径。然后，熔喷纤维被高速气流携带并被沉积在收集面上，以形成随机分散的熔喷纤维网。任何非织造纤维网均可由单一类型的纤维或在热塑性聚合物的类型和/或厚度方面不同的两种或更多种纤维制成。
可用的非织造纤维网的制备方法的其他细节已描述于Wente，“超细热塑性纤维”，《工业与工程化学》(ente in“Superfine Thermoplastic Fibers,”Indus.Eng.Chem.)(第48卷，第1342页，1956年)和Wente等人，“超细有机纤维的制造”，《美国海军研究实验室第4364号报告》(Wente et al.,Manufacture Of Superfine Organic Fibers,NavalResearch Laboratories Report No.4364)(1954年)中。
在聚合、洗涤和干燥之后，基材的典型总重量增加通常可在约5％(％)至约30％的范围内(优选地，在约10％至约25％的范围内；更优选地，在约12％至约20％的范围内)。一种或多种单体在基材的存在下的聚合可产生承载聚合物的基材。聚合物可呈涂层的形式，或在一些实施例中，可将聚合物接枝(共价键合)到基材的表面。
例如，一种或多种单体在II型光引发剂的存在下可自由基聚合并且接枝到基材的表面，如在国际专利申请No.US2013/042330(3M创新资产公司(3M Innovative PropertiesCo.))中有所描述，该方法的描述以引用方式并入本文。另选地，一种或多种单体可自由基聚合并接枝到基材，该基材包含交联的共聚物层、包含含光引发剂的单体单元的共聚物，如在美国临时专利申请No.61/706,288(Rasmussen等人)中有所描述，该方法的描述以引用方式并入本文。此外，单体可自由基聚合并接枝到包含交联的聚合物底漆层的基材，如在美国专利申请公布No.2012/0252091 A1(Rasmussen等人)中有所描述，该方法的描述以引用方式并入本文。
涂覆的或接枝的聚合物可改变基材的初始性质。所得的承载聚合物的基材(官能化的基材)可保持初始基材的多个优点(例如，机械和热稳定性、多孔性等)，而且对于生物物质(诸如，病毒、蛋白质等)还可表现出增强的亲和性。具有胍基官能化聚合物的涂层的多孔基材可尤其用作过滤介质，以用于从生物样品中选择性地结合并去除靶标生物物质(包括相对中性的或带负电的生物材料，诸如，病毒和其他微生物、酸性碳水化合物、蛋白质、核酸、内毒素、细菌、细胞、细胞碎片等)。包括承载聚合物的基材的制品还可包括常规的部件，诸如，外壳、保持器、适配器等，以及它们的组合。
如果需要，可通过使用多个堆叠的或分层的、官能化的基材(例如，官能化的多孔膜)作为过滤元件来改善对生物物质的结合和捕集的效率。因此，过滤元件可包括一层或多层的官能化的基材。过滤元件的单个层可为相同的或不同的。层的孔隙率、接枝度等可变化。过滤元件还可以包括上游预过滤层和/或下游支撑层。根据需要，各个层可为平面的或折叠的。
合适的预过滤器和支撑层材料的示例包括聚丙烯、聚酯、聚酰胺、树脂粘结的或不含粘合剂的纤维(例如，玻璃纤维)和其他合成制品(织造和非织造抓绒结构)的任何合适的多孔膜；热压结材料，诸如，聚烯烃、金属和陶瓷；纱线；专用过滤纸(例如，纤维、纤维素、聚烯烃和粘合剂的混合物)；聚合物膜等，以及它们的组合。
用于生物物质捕集或过滤应用的可用制品包括具有一个或多个上述过滤元件的滤筒、具有一个或多个上述过滤元件和过滤器外壳的过滤器组件等。该制品可用于实施捕集或去除靶标生物物质的方法，该方法包括(a)提供包括至少一个过滤元件的至少一个制品；以及(b)使含有靶标生物物质的移动生物溶液喷射到过滤元件的上游表面上足够的时间，以实现靶标生物物质的结合。
可通过本发明的方法制备的一类胍基官能化的、可自由基聚合的化合物可由以下通式表示：
CH2＝CHR1-C(＝O)-O-R5-NH-C(＝O)-NR4-R2-NH-C(＝NR3)-N(R3)2 (I)
其中
R1选自氢、烷基、芳基，以及它们的组合(优选地，氢或烷基；更优选地，氢或C1-C4烷基；甚至更优选地，氢或甲基；最优选地，甲基)；
R2选自亚烃基、杂亚烃基(例如，包含一个或多个杂原子，诸如例如，链中氧、氮或硫杂原子)，以及它们的组合(优选地，亚烃基；更优选地，亚烷基或亚芳烷基；甚至更优选地，具有1至20个碳原子的亚烷基或具有7至22个碳原子的亚芳烷基；最优选地，亚乙基、亚丙基、亚苯乙基或亚苄基)；
每个R3独立地选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合(优选地，氢、烷基、环烷基或杂烷基；更优选地，氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基或C1-C7杂烷基；甚至更优选地，氢、异丙基或环己基；最优选地，氢)；
R4选自氢、烃基、杂烃基(例如，R4可包括-R2-NH-C(＝NR3)-N(R3)2以便提供具有一个以上的胍基部分(优选地，两个)的化合物以及它们的组合(优选地，氢、烃基或胍基-取代的烷基；更优选地，氢、烷基、芳烷基、芳基或胍基-取代的烷基；甚至更优选地，氢、芳烷基、芳基或胍基-取代的烷基；最优选地，氢、苄基、苯基或胍基-取代的乙基)；
R5选自亚烃基、杂亚烃基(例如，包含一个或多个杂原子，诸如，链中氧、氮或硫杂原子)，以及它们的组合(优选地，亚烃基；更优选地，亚烷基；甚至更优选地，具有1至20个碳原子的亚烷基；还更优选地，亚丙基或亚乙基；最优选地，亚乙基)；
前提条件是R2和/或R4包括至少一个芳族部分。
如上所述，此类单体可自由基聚合以制备胍基官能化聚合物(包含上述式I的至少一种化合物的聚合单元)和/或包括承载聚合物的基材的制品(例如，包括用于生物物质捕集或过滤方法的至少一个过滤元件的制品)。
优选的式I的化合物包括这样化合物，其中R1为氢或甲基；R2为亚乙基、亚丙基、亚苯乙基或亚苄基；R3为氢、异丙基或环己基；R4为氢、苄基、苯基或胍基-取代的乙基；并且R5为亚乙基；前提条件是R2为亚苯乙基或亚苄基，或者R4为苄基或苯基，或两者。更优选的化合物包括2-[[苄基(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯、2-[[2-胍基乙基(苯基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯、2-[[4-[[[N,N'-二异丙基甲脒基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯、2-[[4-(2-胍基乙基)苯基]氨基甲酰氨基]乙基丙-2-烯酸酯、2-[[乙基(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯、2-[[异丙基(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯、2-[[甲基(3-胍基丙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯，以及它们的组合。
实例
本发明的目的和优点进一步通过下面的实例进行说明，但是在这些实例中引用的特定材料及其量以及其他条件和细节不应被解释为不当地限制本发明。这些实例仅仅是用于示例性目的，并且无意于限制所附权利要求书的范围。
材料
除非另外指明，否则实例以及本说明书其余部分中的所有份数、百分数、比例等按重量计。除非另外指明，否则所有化学品均购自或可得自诸如密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis.MO)的化学品供应商。
4-氨基苄胺得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO)。
4-氨基苯乙胺得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO)。
乙酸钡得自俄亥俄州诺伍德的MCB公司(MCB,Norwood,OH)。
二亚乙基三胺得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO)。
二异丙基碳二亚胺得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO)。
2-异氰酸基乙基丙烯酸酯(IEA)得自日本神奈川县的昭和电工株式会社(ShowaDenko KK,Kanagawa,Japan)。
2-异氰酸基乙基甲基丙烯酸酯(IEM)得自日本神奈川县的昭和电工株式会社(Showa Denko KK,Kanagawa,Japan)。
MBA是指购自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-AldrichChemical Company,St.Louis,MO)的亚甲基双丙烯酰胺。
N-(2-羟乙基)-1,2-乙二胺得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO)。
O-甲基异脲半硫酸盐得自马萨诸塞州沃德希尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)。
PEG(400)MA是指聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，分子量(MW)为约400，得自宾夕法尼亚州沃灵顿的Polysciences公司(Polysciences,Warrington,PA)。
S-BP是指4-(3-磺基丙氧基)二苯甲酮钠盐(其为水溶性二苯甲酮)，其以基本上如日本专利No.47040913(帝人公司(Teijin Ltd.))所述的方式进行制备。
测试和制备方法
用于官能化基材的静态牛血清白蛋白(BSA)容量方法
通过在测试分析物的溶液中振动一个待分析的24mm直径的圆盘基材过夜来分析如以下实例中所述制备的官能化基材的静态BSA结合容量。通过模具冲切基材的片材来制备圆盘。将每个圆盘放置于具有4.5mL的BSA测试用溶液(目录号A-7906，得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO))的5mL的离心管中，BSA测试用溶液的浓度在25毫摩尔的三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂(pH 8.0，得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇化学品公司(Sigma-AldrichChemical Company,St.Louis,MO))中为约3.0mg/mL。将管加盖并在旋转混合器(BARNSTEAD/THERMOLYN LABQUAKETM管振荡器，得自明尼苏达州伊根的VWR国际公司(VWRInternational,Eagan,MN))上翻转过夜(通常14小时)。然后，使用紫外-可见(UV-VIS)光谱仪(AGILENTTM8453，加州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent Technologies,SantaClara,CA))在279纳米(nm)下分析所得的上清溶液(其中在325nm下应用背景校正)。通过与起始的BSA溶液的吸光度的比较测定每个基材的静态BSA结合容量，并将结果以mg/mL为单位报告为三次重复测量的平均值。
用于官能化基材的动态BSA容量方法
通过将测试分析物的溶液穿过每个基材的6层叠堆来分析如以下实例中所述制备的官能化基材的蛋白质的动态结合。通过从基材的片材模具冲切25mm直径的圆盘并将其堆叠来制备叠堆。将叠堆放置于附接到AKTATM色谱系统(得自康涅狄格州费尔菲尔德的通用电气医疗基团(GE Healthcare,Fairfield,CT))的25mm直径的保持器中。制备在25毫摩尔的TRIS缓冲剂中的浓度为1mg/mL的BSA，该TRIS缓冲剂包含50毫摩尔的NaCl，pH为8.0。以1mL/min的流速将BSA测试用溶液泵送通过基材叠堆，随后在280nm的波长下监控所得的流出物的紫外(UV)吸光度。使用标准色谱技术测定基材的动态BSA结合容量，并且在10％(％)穿透处以mg/mL为单位进行报告。
1H NMR分析
使用核磁共振(NMR)光谱仪(BRUKERTM A500，得自马萨诸塞州比尔里卡的布鲁克公司(Bruker Corp.,Billerica,MA))在列于每个实例或表项中的溶剂中实施样品的质子核磁共振(1H NMR)分析。
胍基官能化胺和(甲基)丙烯酸酯衍生物的示意性合成
用如下文示意性地示出的两个步骤来制备实例1-6和8中的胍基官能化胺及其甲基丙烯酸酯衍生物。以基本上相同的方式来实施实例7和9，不同的是将二异丙基碳二亚胺用作实例7中的胍基化试剂，并且将异氰酸基乙基丙烯酸酯(IEA)用作实例9中的反应性单体。为方便起见，所得的胍基官能化单体中的至少一些在下文称为如自由基形式，但应理解为呈具有抗衡离子的质子化形式，该抗衡离子来源于用于其合成的胍基化试剂。
实例1
步骤1:2-[N-(2-羟乙基)氨基]乙基胍的合成
将N-(2-羟乙基)-1,2-乙二胺(10.4克、0.1摩尔)在磁力搅拌下溶解于250mL的圆底烧瓶中的去离子(DI)水(50mL)中。将O-甲基异脲半硫酸盐(12.5克，0.102摩尔)作为固体添加到烧瓶。将所得的反应混合物在环境温度(约21℃)下搅拌4小时，以提供期望的胍基化胺产物。通过NMR分析来确认期望产物的形成(1H-NMR(D2O)δ2.60(t,2H),2.67(t,2H),3.18(t,2H),3.53(t,2H))。
步骤2:2-[N-(2-羟乙基)氨基]乙基胍与2-异氰酸基乙基甲基丙烯酸酯(IEM)的反 应
利用DI水(50mL)稀释包含胍基化胺的反应混合物，并且将烧瓶浸入冰水浴中并在15分钟内冷却到约0℃。通过注射器将IEM(14.0mL)添加到烧瓶。在16小时的过程中，允许搅拌所得的反应混合物并且缓慢升温至室温(约21℃)。过滤反应混合物，以去除少量不溶解的副产物(假定为衍生自IEM的对称脲)。通过NMR分析核实期望的加合物(胍基官能化单体、2-[[2-胍基乙基(2-羟乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯)的形成(1H-NMR(D2O)δ1.77(s,3H),3.22(m,2H),3.26(m,2H),3.34(m,4H),3.55(m,2H),4.11(m,2H),5.57(s,1H),5.98(s,1H))。
实例2-6
以与实例1的步骤1基本上相同的方式合成胍基化胺，不同的是将其他起始伯二胺、仲二胺转化成其相应的胍基官能化仲胺。通过NMR分析来确认期望的胍基化胺产物的形成。起始胺的取代基R4和R2、反应时间，和所得的胍基化胺产物的NMR数据列于下表1中。
表1：
所得的胍基化胺以基本上与实例1的步骤2所述的相同的方式与IEM反应，以产生其对应的甲基丙烯酸酯衍生物。通过NMR分析来确认期望产物(胍基官能化单体)的形成。所用的反应时间以及所得产物的NMR数据列于下表2中。
表2：
实例编号2:2-[[乙基(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯
实例编号3:2-[[3-胍基丙基(甲基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯
实例编号4:2-[[苄基(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯
实例编号5:2-[[2-胍基乙基(2-丙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯
实例编号6:2-[[2-胍基乙基(苯基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯
实例1-6的胍基官能化单体的聚合和接枝以及所得的官能化基材的测试
通过以下方式制备涂布溶液：混合5.0克的如实例1-6所述制备的胍基官能化单体溶液与S-BP(DI水中250μL的0.1克/毫升溶液)。如下表3所示，利用甲醇或按重量计1:1的水与甲醇的混合物作为溶剂将一些水性单体溶液冻干并重构至5.0克。在一些情况下，将MBA(0.1g)、PEG(400)MA(0.4g)，或MBA(0.1g)和PEG(400)MA(0.4g)添加到涂布溶液，如表3所示。
对于每种涂布溶液而言，将9cm×12cm的一块尼龙66膜(单增强层尼龙三区膜，标称孔尺寸为1.8μm，#080ZN，得自康涅狄格州梅里第恩的3M净化公司(3M Purification,Inc.,Meridan,CT))放置于一块聚酯膜上，并且将大约4.5mL的涂布溶液用移液器吸取到膜的顶部表面上。允许涂布溶液浸入膜内约1分钟，并且随后将第二块聚酯膜放置于该膜的顶部上。通过在所得的三层夹层的顶部上辊压2.28kg重量的涂布溶液而去除过量的涂布溶液，并且夹层使用配备有18个灯(Sylvania RG2 40W F40/350BL/ECO，基材上方10个和下方8个，1.17米长，中心间距为5.1cm)的UV支架(得自明尼苏达州奥克代尔的经典制造公司(Classic Manufacturing,Inc.,Oakdale,MN))进行辐射，其中辐射时间为15分钟。去除顶部和底部聚酯片材，并且将所得的接枝膜(官能化基材)放置于250mL的聚乙烯瓶中。利用DI水填充瓶，密封，并且振荡30分钟，以清洗掉任何残余的单体或未接枝的聚合物。利用0.9％的盐水代替水，并且再次利用新鲜的盐水溶液洗涤官能化基材30分钟，然后最终利用DI水洗涤30分钟并进行干燥。
测试官能化基材的BSA结合容量。涂布溶液的成分以及所得的官能化基材的BSA结合容量列于下表3中。
表3：
通过添加S-BP(DI水中含250μL的0.1克/毫升的溶液)并利用甲醇(1.7克)稀释由5.0克实例3的甲醇的单体溶液制备另一涂布溶液。使用此涂布溶液来接枝基本上如上所述的尼龙膜。当测试时，所得的官能化基材表现出129mg/mL的静态BSA容量和102mg/mL的动态BSA容量。
实例7
步骤1:N-(4-氨基苄基)-N’,N”-二异丙基胍的制备
将4-氨基苄胺(1.22克，10毫摩尔)和二异丙基碳二亚胺(1.26克，10毫摩尔)称取至6打兰的玻璃小瓶中。密封小瓶并且放置于室温下(约21℃)的振荡器上18小时。NMR分析表明约87％转化成胍基化胺产物。将反应混合物放置于60℃下的烘箱中4小时，以完全转化成期望产物。用NMR分析来确认期望的胍基化胺产物的形成(1H-NMR(CD3OD):δ1.16(d,12H),3.77(septet,2H),4.28(s,2H),6.70(d,2H),7.03(d,2H))。
步骤2:N-(4-氨基苄基)-N’,N”-二异丙基胍与2-异氰酸基乙基甲基丙烯酸酯 (IEM)的反应
将胍基化胺产物(即，N-(4-氨基苄基)-N’,N”-二异丙基胍)溶解于DI水(5.0克)和甲醇(4.0克)中，并且将浓缩的盐酸(0.82mL)添加到所得的溶液以质子化胍基化胺的胍基部分。将IEM(1.50克)添加到溶液，密封小瓶，并且将密封的小瓶放置于室温下(约21℃)的振荡器上18小时，以提供期望的胍基官能化单体产物、2-[[4-[[[N,N'-二异丙基甲脒基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯。NMR分析确认期望产物的形成(1H-NMR(CD3OD):δ1.19(d,12H),1.92(s,3H),3.49(t,2H),3.85(septet,2H),4.20(t,2H),4.44(s,2H),5.61(s,1H),6.14(s,1H),7.21(d,2H),7.40(d,2H))。
实例8
步骤1a:双(2-胍基乙基)胺硫酸盐的制备
将二亚乙基三胺(5.15克，0.05摩尔)在磁力搅拌下溶解于100mL的圆底烧瓶中的DI水(25mL)中。将O-甲基异脲半硫酸盐(12.5克、0.102摩尔)作为固体添加到烧瓶。将所得的反应混合物在环境温度(约21℃)下搅拌18小时，在该时间时反应化合物已固化。利用去离子水稀释反应混合物，过滤，利用另外的水洗涤，并且进行干燥。收率为13.05g(91.6％)，并且利用NMR分析确认期望的胍基化胺产物的形成(1H-NMR(D2O加1滴的浓缩盐酸)δ3.16(br.t,4H),3.44(br.t,4H))。
步骤1b:双(2-胍基乙基)胺双乙酸盐的制备
在配备有顶置式搅拌器的500mL的圆底烧瓶中的去离子水(60mL)中制备O-甲基异脲半硫酸盐(29.52克，0.24当量)的溶液。将去离子水(60mL)中的乙酸钡(30.65克)的分离溶液添加到烧瓶中的搅拌溶液。将所得的混合物在环境温度(约21℃)下搅拌约10分钟，并且然后倾注到四个50mL的聚丙烯离心管中并且在3000相对离心力(rcf)的设定值下离心10分钟，以分离出沉淀的硫酸钡。将所得的上清液溶液倾注到500mL的圆底烧瓶中，以提供共90.0克的O-甲基异脲乙酸盐溶液。电磁搅拌该溶液，并且将二亚乙基三胺(7.65克，74毫摩尔)添加到该溶液。在2.5小时的反应时间之后，NMR分析表明完全转化成期望双胍盐(1H-NMR(D2O)δ1.74(s,6H),2.63(t,4H),3.14(t,4H))。
步骤2:双(2-胍基乙基)胺双乙酸盐与2-异氰酸基乙基甲基丙烯酸酯(IEM)的反应
包含双胍盐的混合物(即，双(2-胍基乙基)胺双乙酸盐)用DI水(74.25mL)进行稀释，将反应烧瓶在冰浴中冷却15分钟，并且将IEM(11.47克)添加到烧瓶。将所得的混合物搅拌过夜，并且滤除少量的无色沉淀物。所得的过滤液的NMR分析指示转化成期望双胍单体，2-[[双(2-胍基乙基)氨基甲酰]氨基]乙基2-甲基丙-2-烯酸酯双乙酸盐(1H-NMR(D2O)δ1.77(s,6H),3.21(t,6H),3.33(m,4H),4.11(t,2H),5.59(s,1H),5.99(s,1H))。
实例9
步骤1:4-氨基苯乙基胍的制备
将4-氨基苯乙胺(3.4克、2.5毫摩尔)在磁力搅拌下溶解于100mL的圆底烧瓶中的去离子水(25mL)中。将O-甲基异脲半硫酸盐(3.14克，2.55毫摩尔)作为固体添加到烧瓶。将所得的反应混合物在环境温度(约21℃)下搅拌24小时，以获得通过NMR分析确认的期望的胍基化胺产物(1H-NMR(CD3OD)δ2.76(t,2H),3.33(t,2H),6.71(d,2H),7.03(d,2H))。
步骤2:4-氨基苯乙基胍与2-异氰酸基乙基丙烯酸酯(IEA)的反应
搅拌包含胍基化胺的反应混合物并且在冰水浴中冷却30分钟，然后通过注射器将2-异氰酸基乙基丙烯酸酯(3.53克，2.5毫摩尔)添加到该反应混合物。产物作为胶状固体快速分离出。将甲醇(25mL)添加到所得的混合物以溶解固体。在2小时之后，NMR分析指示完全转化成期望的胍基官能化单体产物、2-[[4-(2-胍基乙基)苯基]氨基甲酰氨基]乙基丙-2-烯酸酯(1H-NMR(CD3OD)δ2.78(t,2H),3.30(t,2H),3.48(t,2H),4.22(t,2H),5.90(dd,1H),6.18(dd,1H),6.42(dd,1H),7.10(d,2H),7.31(d,2H))。
实例10
利用甲醇(10克)稀释实例7的所得单体溶液。将2,2’-偶氮双(2-脒基丙基脒)二盐酸盐(0.04克)添加到稀释的溶液，并且随后通过氮气鼓泡通入该溶液10分钟来吹扫所得溶液。密封包含吹扫溶液的小瓶并放置于60℃下的热水浴中三个小时以提供柔软的、橡胶状、水凝胶状聚合物。
将本文所引用的专利、专利文献、出版物中包含的参考描述以引用方式全文并入本文，就如同将它们每个单独引入本文一样。在不脱离本发明的范围和实质下，对本发明的多种不可预见的修改和更改将对本领域技术人员来说是显而易见的。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施例和实例，并且上述实例和实施例仅以举例的方式提出，而且本发明的范围仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。

Claims (19)

1.一种用于形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的方法，所述方法包括
(a)将以下(1)和(2)进行混合
(1)胺化合物，所述胺化合物包含(i)至少一个脂族伯氨基基团和(ii)至少一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团，
(2)胍基化试剂；
(b)允许或引导所述胺化合物与所述胍基化试剂的反应以形成胍基化胺化合物；
(c)将以下(1)和(2)进行混合
(1)所述胍基化胺化合物，
(2)反应性单体，所述反应性单体包含(i)至少一个烯属不饱和基团和(ii)至少一个与氨基基团反应的基团；以及
(d)允许或引导所述胍基化胺化合物与所述反应性单体的反应以形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述胺化合物包含(i)至少一个脂族伯氨基基团和(ii)仅一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述胺化合物包含(i)仅一个脂族伯氨基基团和(ii)仅一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胺化合物为由以下通式表示的一类化合物之一
R4NH-R2-NH2 (II)
其中R4选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；并且R2选自亚烃基、杂亚烃基，以及它们的组合；
前提条件是当R4为氢时，R2为亚芳烷基或为包含至少一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团的杂亚烃基基团。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述R4选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；并且所述R2为亚烃基。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述R4为氢或烃基。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胍基化试剂选自O-烷基异脲盐、S-烷基异硫脲盐、碳二亚胺、单氰胺、脒基-官能化盐，以及它们的组合。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胍基化试剂选自O-烷基异脲盐、碳二亚胺，以及它们的组合。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应性单体选自烯属不饱和异氰酸酯、烯属不饱和酰基卤，以及它们的组合。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应性单体为(甲基)丙烯酰官能化的。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应性单体选自(甲基)丙烯酰官能化异氰酸酯以及它们的组合。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在不分离所述胍基化胺的情况下实施。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胍基化胺和所述胍基官能化的、可自由基聚合的化合物各自包含式R2N-C(＝NR)NH-的至少一个基团，其中每个R独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基，或它们的组合。
14.一种用于形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物的方法，所述方法包括
(a)将以下(1)和(2)进行混合
(1)胺化合物，所述胺化合物包含(i)仅一个或两个脂族伯氨基基团和(ii)仅一个脂族仲氨基基团、芳族伯氨基基团或芳族仲氨基基团，
(2)胍基化试剂；
(b)允许或引导所述胺化合物与所述胍基化试剂的反应以形成胍基化胺化合物；
(c)将以下(1)和(2)进行混合
(1)所述胍基化胺化合物，
(2)反应性单体，所述反应性单体包含(i)至少一个烯属不饱和基团和(ii)至少一个异氰酸基基团；以及
(d)允许或引导所述胍基化胺化合物与所述反应性单体的反应以形成胍基官能化的、可自由基聚合的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述胍基化试剂选自O-烷基异脲盐、碳二亚胺，以及它们的组合；并且/或者其中所述反应性单体选自(甲基)丙烯酰官能化异氰酸酯以及它们的组合。
16.一种胍基官能化的、可自由基聚合的化合物，其由以下通式表示：
CH2＝CHR1-C(＝O)-O-R5-NH-C(＝O)-NR4-R2-NH-C(＝NR3)-N(R3)2 (I)
其中
R1选自氢、烷基、芳基，以及它们的组合；
R2选自亚烃基、杂亚烃基，以及它们的组合；
每个R3独立地选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；
R4选自氢、烃基、杂烃基，以及它们的组合；
R5选自亚烃基、杂亚烃基，以及它们的组合；
前提条件是R2和/或R4包含苄基和苯基中的至少一种。
17.一种聚合物，其包含根据权利要求16所述的至少一种化合物的聚合单元。
18.一种制品，其包括承载根据权利要求17所述的聚合物的基材。
19.根据权利要求18所述的制品，其中所述制品包括至少一个过滤元件。
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