KR20040096542A - 시클로알킬 칼륨 채널 기능 억제제 - Google Patents

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존 로이드
윤 티. 지온
헤더 핀레이
린 얀
마이클 에프. 그로스
서지 뷰도인
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브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
이카겐, 인코포레이티드
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Abstract

본 발명은 칼륨 채널 기능의 억제제 (특히, 전압 게이트 K+채널의 Kv1 하위족 억제제, 특히 초고속 활성화 지연 정류부 K+전류 IKur에 연결되는 Kv1.5의 억제제)로서 유용한 신규 시클로알킬 화합물, 부정맥 및 IKur-연관 증상의 예방 및 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

시클로알킬 칼륨 채널 기능 억제제 {Cycloalkyl Inhibitors of Potassium Channel Function}
칼륨 채널의 중요성은 홋킨(Hodgkin)과 훅슬레이(Huxley)가 오징어 거대 액손을 자극시키는 전류에 기여하는 칼륨 이온을 발견한 대략 50년 전에 처음 인식되었다. 그러나, 칼륨 채널에 대해 선택적이고 친화력이 높은 리간드가 부족했기 때문에 이 분야의 연구가 제한되어 왔다. 그러나, 재조합 DNA 기술, 및 단일 세포 및 전세포 전압 클램프 기술의 등장으로 당분야의 느린 속도가 변화되었다. 사실상, 기능적, 약리학적 및 조직 분포 특징을 나타내는 칼륨 채널이 클로닝되었다. 이렇게 클로닝된 칼륨 채널은 다양한 질환 상태 치료에 대한 후보 화합물을 확인하는 검사에서 유용한 표적이 된다. 칼륨 채널은 지금까지 알려진 대부분 종류의 이온 채널 족인 것으로 밝혀졌다. 이들은 근수축, 신경-엔도크린 분비, 활동 전위의 빈도 및 지속, 전해질 호메오스타시스 및 안정 막전위와 같은 다수의 세포상 사건을 조정한다.
칼륨 채널은 진핵 세포 및 원핵 세포에서 발현되고, 전기적 및 비전기적 세포 기능을 조절하는 요소이다. 칼륨 채널은 이들의 생물리적 및 약리학적 특징에 따라 분류된다. 이들 채널의 하위부류는 아미노산 서열 및 기능적 성질을 근거로 명명된다. 이들 중 두드러진 것에는 전압 의존성 칼륨 채널, 예를 들어 전압 게이트 칼륨 채널 (예를 들어, Kv1, Kv2, Kv3, Kv4)이 있다. 이러한 하위부류에 속하는 하위유형은 세포 및 조직 내에서 이들의 추정 기능, 약리학 및 분포에 따라 특징화 되었다 (문헌[Chandy and Gutman, "Voltage-gated potassium channel genes" in Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R. A. North, 1995; Doupnik et al. , Curr. Opin. Neurobiol. 5: 268,1995]). 예를 들어, 칼륨 채널의 Kv1 클래스는 채널의 분자 서열에 따라, 예를 들어 Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.5, Kv1.6 및 Kv1.7로 추가 세분된다. 기능성 전압-게이트 K+채널은 동일한 또는 상이한 서브유닛의 회합에 의해 형성된 다합체 구조물로서 존재할 수 있다. 이러한 현상으로 K+채널의 광범위한 다양성이 설명되는 것으로 생각된다. 그러나, 천연 K+채널의 서브유닛 구성 및 특정 채널이 작용하는 생리학적 역할은 대부분의 경우 아직 불명확하다.
Kv1.3 억제에 의한 막 분극화는 T-세포 증식을 저해하는 효과적인 방법인 것으로 나타내고, 따라서 다수의 자가면역 증상에 적용된다. 인간 T-림프구의 세포질 막 내 K+채널을 억제함으로써 T-세포 활성화에 중요한 것으로 밝혀진 세포내 Ca++호메오스타시스를 조절하여 면역억제 반응이 유도되는 것으로 가정된다.
Kv1.3 전압-게이트 칼륨 채널은 뉴런, 혈액 세포, 파골세포 및 T-림프구에서 발견된다. 칸디(Chandy)와 카할란(Cahalan)의 실험은 Kv1.3 채널을 차단하는 것이 면역억제제 반응을 일으킬 것이라는 가정을 제안하였다 (문헌[Chandy et al. , J. Exp. Med. 160,369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465,1984]). 그러나, 그들의 연구에서 사용된 K+채널 차단제는 선택적이지 않았다. 전갈 독에서 발견된 펩티드 마르가톡신(Margatoxin)을 사용한 연구에 이르기까지, 상기 가정을 시험하기 위한 Kv1.3 채널에 대한 어떠한 특이적 억제제도 존재하지 않았다. 실험 (문헌[Price et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989])에서 차리브도톡신(charybdotoxin)이 인간 T-세포에서 Kv1.3을 차단하는 것으로 나타났지만, Kv1.3의 생리적 역할에 대한 탐침으로서 상기 독성의 사용을 제한하는 경우 (문헌[Leonard et al. , Proc. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 10094, 1992]), 차리브도톡신이 인간 T-림프구에서 4개의 상이한 K+채널 (Kv1.3 및 작은 전도성 Ca++로 활성화되는 3개의별개 K+채널)을 차례로 억제하는 것으로 나타났다. 반면, 마르가톡신은 T-세포에서 Kv1.3 만을 차단하며, 시험관내 및 생체내 모델에서 면역억제제 활성을 갖는다 (문헌[Lin et al., J. exp. Med, 177, 637, 1993]). 그러나, 상기 화합물은 그것의 강한 독성 때문에 치료에 사용되는 것이 제한되어 왔다. 최근에, 상기 언급된 약물과 별도로 흥미로울 수 있는 화합물의 부류가, 예를 들어 미국 특허 제5,670,504호; 동 제5,631,282호; 동 제5,696,156호; 동 제5,679,705호; 및 동 제5,696,156호에 보고되었다. 상기 화합물들은 이전 약물들의 활성/독성에 대한 일부 문제를 해결하지만, 이들은 분자량이 큰 경향이 있고, 일반적으로 그 단리가 성가시고 노동 집약적인 천연 생성물을 합성 조작하여 제조된다.
면역조절 이상은 전신 루프스 홍반증, 만성 류마티스 관절염, 유형 I 및 II 당뇨병, 염증성 장질환, 담관성 간경화, 포도막염, 다발성 경화증 및 기타 장애, 예를 들어 크론병, 궤양 결장염, 유천 포창, 사르코이드증, 건선, 비늘증, 그레이브스(Graves) 안병증 및 천식을 비롯한 매우 다양한 자가면역성 질환 및 만성 염증 질환에 존재하는 것으로 밝혀졌다.
상기 각 증상에 대한 발병기전의 원인은 상당히 상이할 수 있지만, 이들은 다양한 자가-항원 및 자가-반응성 림프구에서 공통적인 외형을 갖는다. 부분적으로, 이러한 자가-반응성은 정상 면역계가 작동하는 호메오스타틱 조절이 상실되기 때문일 수도 있다. 유사하게, 골수 또는 기관 이식 후에, 숙주 림프구는 외래 조직 항원을 인식하고 이식편 거부를 유도하는 항체를 생성하기 시작한다.
자가면역 또는 거부 과정으로 인한 한 극단의 결과는 염증 세포 및 이들이 방출하는 매개체에 의해 조직이 파괴되는 것이다. 항염증제, 예를 들어 NSAID는 주로 이러한 매개체의 영향 또는 분비를 차단함으로써 작용하지만, 질환의 면역학적 원인을 조정하지는 못한다. 반대로, 세포독성제, 예를 들어 시클로포스파미드는 정상 및 자가면역 반응을 차단하는 비특이적 방식으로 작용한다. 사실상, 이러한 비특이적 면역억제제로 치료되는 환자들은 이들이 자가면역성 질환에 걸릴만큼 감염되기도 쉽다.
현재, US FDA가 1983년에 승인한 시클로스포린(cyclosporin) A (CsA)는 이식된 기관의 거부를 예방하기 위해 사용되는 유도성 약물이다. 1993년에, US FDA가 간 이식에서의 거부 예방용으로 FK-506 (프로그라프(Prograf))을 승인하였다. CsA 및 FK-506은 신체 면역계가 이식된 외래 단백질을 거부하는 천연 보호제를 과도하게 축적하는 것을 억제함으로써 작용한다. 1994년에, CsA는 중증 건선의 치료용으로 US FDA에 의해 승인되었고, 아토피성 피부염 치료용으로 유럽 규제 기관(European regulatory agency)에 의해 승인되었다. CsA 및 FK-506은 이식 거부를 예방하는 데 효과적이지만, 이들은 신장독성, 신경독성 및 위장 불쾌감을 비롯한 상당수의 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다고 알려져 있다. 따라서, 이러한 부작용이 없는 선택적 면역억제제를 개발할 필요가 여전히 남아있다. 칼륨 채널 억제제는 이러한 문제를 해결할 것이다.
심방 세동 (AF) 및 심방 조동은 임상 실습에서 가장 일반적인 심장 부정맥이고, 인구의 연령에 따라 증가할 수 있다. 현재, 매년 백만명 초과의 미국인들이AF에 걸리며, 심장혈관 질환으로 입원한 모든 환자 중 5％ 초과에 나타나고, 미국에서 매년 80,000건 초과의 뇌졸증을 일으킨다. AF는 치사 부정맥을 거의 일으키지 않지만, 상당한 이환율을 일으키고 울혈 심부전증 또는 혈전색전증 발병과 같은 합병증을 유도할 수 있다. 현재 사용가능한 클래스 I 및 클래스 III 항부정맥 약물은 AF 재발율을 감소시키지만, 심실의 전부정맥을 비롯한 다양한 잠재적 역효과 때문에 그 사용이 제한된다. 현행 요법은 부적절하고 부작용이 따르기 때문에, 새로운 치료적 접근을 개발해야 할 명백한 필요가 있다.
클래스 III의 항부정맥제는 유의한 심장 쇠약없이 활동 전위 지속을 선택적으로 연장시키는 약물이다. 이 클래스 중 사용가능한 약물은 그 수가 제한되어 있다. 소탈롤 및 아미오다론과 같은 예가 흥미로운 클래스 III 성질을 보유하는 것으로 나타나지만 (문헌[Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricalar Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689; Singh B. N., Vaughan Williams E. M, "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br J. Pharmacol 1970; 39: 657-667]), 선택적인 클래스 III 작용제는 존재하지 않는다. 소탈롤은 또한 심장 쇠약을 일으킬 수 있는 클래스 II의 효과를 보유하여 민감성인 특정 환자에서는 금지된다. 아미오다론은 또한, 다발성 전기생리학적 작용을 보유하며 부작용에 의해 심각하게 제한되기 때문에 선택적인 클래스 III 항부정맥제가 아니다 (문헌[Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey". J. Am.Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065.]). 이러한 클래스의 약물은 심실의 섬유화를 예방하는데 효과적일 것으로 예상된다. 정의에 따르면, 선택적인 클래스 III 작용제는 클래스 I 항부정맥제에서 보여진 바와 같은 활동 전위 전도의 억제로 인한 심근 쇠약을 일으키거나 부정맥을 유도한다고 여겨지지는 않는다.
클래스 III 작용제는 심장의 활동 전위 지속을 연장시켜 심근 불응성을 증가시킨다. 이론적으로, 심장 활동 전위의 연장은 내향 전류 (즉, Na+또는 Ca2+전류; 이후, 각각 INa및 ICa)를 증진시킴으로써 또는 외향 재분극 칼륨 (K+) 전류를 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 일시적인 외향 (Ito) 및 내향 정류부 (IKI) K+전류는 각각 재분극의 빠른 개시 및 종결 상을 일으키므로, 지연 정류부 (IK) K+전류는 활동 전위 플라토우(plateau)동안 총괄적인 재분극 과정에 속하는 주요 외향 전류이다. 세포의 전기생리학적 연구는 IK가 약리학상 및 동력학상 구별되는 2개의 K+전류 하위유형, 즉 IKr(신속 활성화 및 비활성화) 및 IKs(저속 활성화 및 비활성화)로 이루어진 것을 입증하였다 (문헌[Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215]). 현재 개발 중인 d-소탈롤, 도페틸라이드 (UK-68,798), 알모칼란트(H234/09), E-4031 및 메탄술폰아미드-N-[1'-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레닐)-3,4-디히드로-4-히드록시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-6-일]모노클로라이드를 비롯한 클래스 III 항부정맥제는 독점적이지는 않지만 주로 IKr을 차단한다. 아미오다론은 IKs의 차단제이지만 (문헌[Balser J. R. Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69: 519-529]), 이것은 또한 INa및 ICa를 차단하고, 티로이드 기능에 영향을 미치고, 비특이적 아드레날린성 차단제로서 존재하고, 효소 포스포리파제 억제제로서 작용한다 (문헌[Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey". J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065]). 따라서, 이것으로 부정맥을 치료하는 방법은 특정적이지 못하다. 개발 중인 것으로 공지되어 있는 대부분의 클래스 III 작용제는 주로 IKr을 차단한다.
재흥분 (재돌입)은 인간에서 상심실성 부정맥의 원인이 되는 주메카니즘인 것으로 나타났다. 재흥분은 느린 전도 속도와 충분히 짧은 저항 기간 사이의 임계 균형을 요구하여 AF와 동시에 공존하고 AF를 지속하는 다중 재돌입 회로의 개시 및 유지를 허용한다. 활동 전위 지속 (APD)을 유지함으로써 심근 불응성을 증가시켜 재발성 부정맥을 예방하고(하거나) 종결시킨다. 현재 개발 중인 가장 선택적인 클래스 III 항부정맥제, 예를 들어 d-소탈롤 및 도페틸라이드는 독점적이지는 않지만주로 IKr을 차단하고, IK의 고속 활성화 성분은 인간 심방 및 심실 모두에서 발견된다.
이러한 IKr차단제가 심방 및 심실 둘다에서 특히 전도성에 영향을 주지 않고 APD 및 저항을 증가시키기 때문에, 이론적으로는 이들이 AF와 같은 부정맥 치료에 유용한 잠재적인 작용제로 나타난다. 이러한 작용제는, 이들이 느린 심박수에서 전부정맥의 위험을 증가시킨다는 점에서 불리하다. 예를 들어, 이러한 화합물을 사용하는 경우 토르사드 드 포인트(torsade de point)가 관찰되었다 (문헌[Roden, D. M. "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49B]). 느린 심박수에의 상기 과장된 효과는 "역 빈도-의존성"으로 명명되고, 빈도-독립성 또는 빈도-의존성과 대조를 이룬다 (문헌[Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents". J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22]).
지연 정류부 (Iks)를 느리게 활성화하는 성분은 심실 부정맥과 연관된 Ikr차단제의 일부 한계를 잠재적으로 극복한다. 그러나, 그의 느린 활성화 동력학 때문에, 심방 재분극에서 Iks의 역할은 심방의 비교적 짧은 APD로 인해 제한될 수 있다. 결론적으로, 심실 부정맥의 경우, Iks차단제가 차별된 이익을 제공할 수 있지만, SVT에 영향을 미치는 이들의 능력은 최소인 것으로 여겨진다.
초고속 활성화 지연 정류부 K+전류 (Ikur)는 Kv1.5를 나타내는 클로닝된 칼륨채널에 대한 천연 카운터파트를 나타낸다고 여겨지고, 인간 심방에 존재하는 경우, 인간 심실에는 존재하지 않는 것으로 나타난다. 또한, 활성화의 신속성과 불활성화의 제한된 저속성 때문에, Ikur은 인간 심방에서의 재분극에 상당히 기여한다고 여겨진다. 결국, Ikur의 특이적 차단제, 즉 Kv1.5를 차단하는 화합물은, 분극화 후에 부정맥의 원인이 되는 심실 재분극을 지연시키고, 현행 클래스 II 약물로 처리하는 동안 관찰되는 긴 QT 증후군을 발생시키지 않으면서, 인간 심방에서의 재분극을 저지함으로써 불응성을 지속하여 다른 화합물의 단점을 극복할 것이다.
완전 인간 심방 근육세포에서, 외향 전류(Isus또는 Iso)를 지속하는 것으로도 공지된 초고속 활성화 지연 정류부 K+전류 IKur을 확인하였고, 이 전류는, 인간 심장으로부터 단리되고 인간 (HEK-293) 세포주에서 안정적으로 발현되는 경우 (문헌[Wang et al. , 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders et al., 1993, J Gen Physiol 101: 513-543]) 및 원래 래트의 뇌로부터 클로닝된 경우 (문헌[Swanson et al., 10, Neuron 4: 929-939]), 인간 K+채널 클론 (hKv1.5, HK2)에 의해 발현되는 것과 동일한 성질 및 동력학을 갖는다. 현재 다양한 항부정맥제가 시판되고 있지만, 만족스런 효능 및 높은 안정성의 여지를 갖는 항부정맥제들은 얻어지지 않고 있다. 예를 들어, 바우핸-윌리엄스(Vaughan-Williams)의 분류 반응식에 따른, 활동 전위 (max)의 상승운동에 대한 최대 속도를 선택적으로 억제하는 클래스 I의 항부정맥제 (문헌["Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp449-472, 1981])는 심실 섬유화를 예방하는 데 부적절하다. 또한, 이들은 안전성에 관한 문제점이 있는데, 즉 이들은 심근 수축성을 저하시키고, 충격 전도의 억제로 인한 부정맥을 유도하는 경향이 있다. 각각의 클래스 II 및 IV에 속하는 베타-안드레노셉터 차단제 및 칼슘 길항제의 단점은 이들의 효과가 특정 유형의 부정맥에 제한되거나 심장혈관 질환을 앓는 특정 환자들에서 이들의 심장 억제제 성질 때문에 금지된다는 점이다. 그러나, 이들의 안정성은 클래스 I의 항부정맥제보다는 높다.
<발명의 요약>
본 발명은 부정맥 및 IKur-연관 장애와 같은 장애의 치료를 위한 칼륨 채널 기능의 억제제 (특히, 전압 게이트 K+채널의 Kv1 하위족 억제제, 보다 구체적으로 초고속 활성화 지연 정류부 K+전류, IKur에 연결되는 Kv1.5의 억제제)로서 하기 화학식 I의 시클로알킬 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 제공한다.
상기 식 중,
점선은 선택적 이중 결합을 나타내는데, 단, 이중 결합이 존재하는 경우 R1a는 존재하지 않고;
m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은
-N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c. -SO2R8c, -CO2H, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클로, 할로, 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 아릴옥시, 임의 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
R1a는 H 또는 RX이거나;
R1과 R1a는 함께 옥소를 형성하거나;
R1과 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하거나;
R1과 R1a는 함께 합쳐져 기을 형성하고;
R2는 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고;
J는 결합, 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알킬렌 또는 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알케닐렌이고;
R3은
이고;
R4는 하나 이상의 기 T1b, T2b또는 T3b로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4a는 R4또는 OR4이고;
R5는 -NR6aR7a, 또는 하나 이상의 기 T1c, T2c또는 T3c로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5및 R9는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, (시아노)알킬, (알케닐)알킬, (알키닐)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13또는 -NR12R13이거나;
R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 고리(시클로알킬 또는 헤테로시클로)를 형성할 수 있거나;
R6또는 R7중 하나는 R8, R8a또는 R9중 하나와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리(시클로알킬 또는 헤테로시클로)를 형성할 수 있거나;
R6a또는 R7a중 하나는 R8a1과 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리(시클로알킬 또는 헤테로시클로)를 형성할 수 있고;
R8b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 아실 또는 -S02(알킬)이고;
R8c는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬,시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 알콕시이고;
R8d는 R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7또는 SO2-NR6R7이고;
R10, R10a, R11및 R11a는 독립적으로 H, 또는 (원자가가 허용되는) 가용 원자 상에 하나 이상의 기 T1e, T2e또는 T3e로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, 할로, 히드록시, (히드록시)알킬, 아미노, 아미도, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 술폰아미도, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 시아노이거나;
R10과 R10a, 또는 R11과 R11a는 합쳐져 옥소를 형성할 수 있거나;
R10a는 R11a와 합쳐져 결합을 형성할 수 있거나;
R10은 R9와 합쳐져 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R12및 R13은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬이거나;
R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 기 T1f, T2f또는T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 고리(시클로알킬 또는 헤테로시클로)를 형성할 수 있고;
W는 =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, =N-CN 또는 =N-S02R8a2이고;
X는
이고;
Z, Z1및 Z2는 독립적으로 =0, =S, =NR8a4또는 =N-CN이고;
R14는 독립적으로
인데,
여기서, q는 1, 2 또는 3이고;
RY는 임의의 가용 고리 탄소 원자에 부착된 선택적 옥소 치환기이고;
X1은 O, S, NR8a5또는 CH2이고;
X2는 NR8a5또는 CH2이고;
RX는 가용 고리 탄소 원자에 부착되고 T1g, T2g또는 T3g로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 선택적 치환기이고;
T1-1g, T2-2g및 T3-3g는 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 T6
(여기서, T6은
(i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이거나;
(ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 기 (i)에 의해 그 자체로 치환되는 기 (i)이거나;
(iii) T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)에 의해 독립적으로 치환되는 기 (i) 또는 (ii)임),
(2) -OH 또는 -OT6,
(3) -SH 또는 -ST6,
(4) -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -O-C(O)T6(여기서, t는 1 또는 2임),
(5) -SO3H, -S(O)tT6또는 S(O)tN(T9)T6,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) -T4-NT7T8,
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) -T4-N(T10)-T5-T6,
(12) -T4-N(T10)-T5-H, 또는
(13) 옥소이고,
T4및 T5는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) -T11-S(O)tT-T12-,
(3) -T11-C(O)-T12-,
(4) -T11-C(S)-T12-,
(5) -T11-O-T12-,
(6) -T11-S-T12-,
(7) -T11-O-C(O)-T12-,
(8) -T11-C(O)-O-T12-,
(9) -T11-C(=NT9a)-T12-, 또는
(10) -T11-C(O)-C(O)-T12-이고,
T7, T8, T9, T9a및 T10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 기이거나,
(2) T7과 T8은 함께 이들이 부착된 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
(3) T7또는 T8은 T9와 함께 이들이 부착된 질소 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
(4) T7과 T8, 또는 T9와 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 기 -N=CT13T14(여기서, T13및 T14는 각각 독립적으로 H, 또는 T6의 정의 내에 제공된 기임)를 형성하고;
T11및 T12는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) 알킬렌,
(3) 알케닐렌, 또는
(4) 알키닐렌이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 사용하여 부정맥 및 IKur-연관 장애를 예방 및 치료하는 신규 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상심실성 부정맥의 선택적인 예방 및 치료를 위한 신규 방법을 제공한다.
화학식 I의 범주 내에서 바람직한 화합물에는 하기 화학식 Ia, Ib및 Ic의 화합물이 포함된다.
화학식 I의 범주 내에서 바람직한 화합물에는 R1, R1a, R2, J 및 R3중 하나 이상, 및 특히 모두가 하기 정의로부터 선택되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
R1은 수소, 히드록시, -NR6R7, -O-C(O)-NR6R7, -O-C(O)-R4, -N(R3)-SO2-NR6R7,N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH, -SO2-R8c, -N(R3)-C(W)-NR6R7또는 기이고;
R1a는 H이거나, R1a와 R1은 합쳐져 옥소 또는 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하고;
R2는 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 아릴 (특히 페닐 또는 나프틸), 임의 치환되는 (아릴)알킬 (특히 벤질) 또는 임의 치환되는 헤테로아릴 (특히 티에닐, 벤조티에닐, 피리디닐 또는 이속사졸릴)이고;
J는 결합, 임의 치환되는 C1-4알킬렌 (특히 메틸렌) 또는 임의 치환되는 C1-4알케닐렌 (특히 에틸렌)이고;
R3은 -R5, -OR5, -C(Z1)-R5, -C(Z1)-O-R5, -O-C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-O-R5또는 -N(R8a1)-SO2-R5이고;
R5는 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 (시클로알킬)알킬, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 알키닐, -NR6aR7a또는 기이고;
R6, R6a, R7및 R7a는 독립적으로 H, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 알킬 또는 COR12이거나;
R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성하고;
R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R10a, R11, R11a, RX, X, X1, Z1및 W는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 범주 내에서 보다 바람직한 화합물에는 R1, R1a, R2, J 및 R3중 하나 이상, 및 특히 모두가 하기 정의로부터 선택되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
R1은 수소, 히드록시, -0-C(O)-NR6R7, -0-C(O)-R4, -N(R8)-SO2-NR6R7, -SO2-R8c, -N(R8)-C(W)-NR6R7, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-S02-OH 또는 기이고;
R1a는 H이고;
R2는 상기 기재된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 티에닐 벤조티에닐, 알킬 또는 알케닐이고;
J는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R3은 -R5, -C(Z1)-R5, -O-C(Z1)-R5또는 -N(R8a1)-C(Z1)-R5이고;
R5는 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 아릴 또는 -NR6aR7a이고;
R6, R6a, R7및 R7a는 독립적으로 H, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 알킬 또는 COR12이거나;
R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성하고;
R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R10a, R11, R11a, X, Z1및 W는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 범주 내에서 가장 바람직한 화합물에는 R1, R1a, R2, J 및 R3중 하나 이상, 및 특히 모두가 하기 정의로부터 선택되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
R1이
(a) 수소 또는 히드록시;
(b) R6및 R7은 독립적으로
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는 NR12R13이거나,
R6와 R7은 합쳐져 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 임의 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
R8은
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
-O-C(O)-NR6R7, -N(R8)-SO2-NR6R7또는 -N(R8)-C(W)-NR6R7,
(c) R4는
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는 NR12R13이고;
R8및 R8a는 독립적으로
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
-O-C(O)-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4또는 -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH, 또는
(d) 하기 기
이고;
R1a가 H이고;
R2가 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 페닐, (페닐)알킬, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 알킬 또는 알케닐이고;
J가 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R3이
(a) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 -NR6aR7a인 -R5; 또는
(b) R5는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 -NR6aR7a이고;
R6a및 R7a는 독립적으로
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬인,
-C(Z1)-R5또는 -O-C(Z1)-R5; 또는
(c) R5는 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (알콕시)알킬 또는 (시클로알콕시)알킬이고,
R8a1은
(i) H, 또는
(ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
-N(R8a1)-C(Z1)-R5또는 -N(R8a1)-SO2-R5이고;
R5가 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 아릴 또는 -NR6aR7a이고;
R6, R6a, R7및 R7a가 독립적으로 H, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 알킬 또는 COR12이거나;
R6과 R7, 또는 R6a와 R7a가 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성한다.
R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R10a, R11, R11a, X, Z1및 W는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 칼륨 채널 기능의 억제제 (특히, 전압 게이트 K+채널의 Kv1 하위족 억제제, 더욱 구체적으로 초고속 활성화 지연 정류부 K+전류 IKur에 연결되는 억제제 Kv1.5)로서 유용한 시클로알킬 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 부정맥, IKur-연관 장애, 및 이온 채널 기능으로 매개되는 다른 장애의 치료에 있어서 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
하기에는 본 명세서에서 사용된 용어의 정의를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는 본 명세서 전체의 기 또는 용어에 대해 개별적으로 또는 다른 기의 부분으로 사용된다.
용어 "알크" 또는 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 나타낸다. 저급 알킬기, 즉 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬기가 일반적으로 가장 바람직하다. 용어 "치환된 알킬"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)-T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합 (시스 또는 트랜스)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 에테닐을 나타낸다. 용어 "치환된 알케닐"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 알케닐기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 에티틸을 나타낸다. 용어 "치환된 알키닐"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 알키닐기를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 단일 결합에 의해 연결되는 1 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 브릿지 (예를 들어, -(CH2)x-, 여기서 x는 1 내지 5임)를 나타낸다
용어 "알케닐렌"은 단일 결합으로 연결된 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 2 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 브릿지를 나타내고, T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 알케닐렌기의 예는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- 및 -CH(C2H5)-CH=CH-이다.
용어 "알키닐렌"은 단일 결합에 의해 연결되고 그안에 삼중 결합을 갖는 2 내지 5개 탄소 원자의 측쇄 브릿지를 나타내고, T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6,-OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 알키닐렌기의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)-C≡C- 및 -C≡C-CH(C2H5)CH2-이다.
용어 "아르" 또는 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14원을 갖는 방향족 호모시클릭 (즉, 탄화수소) 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리-함유기, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 비페닐, 및 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 고리를 나타낸다. 예에는
등이 포함된다. 용어 "치환된 아릴"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 아릴기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 비롯한, 총 3 내지 20개의 고리 형성 탄소, 바람직하게는 3 내지 7개의 고리 형성 탄소를 함유하고 1 내지 3개 고리를 함유하는 포화 및 부분 불포화 (1 또는 2개 이중 결합 함유) 시클릭 탄화수소기를 나타내고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐,
등을 비롯한 1 내지 2개 방향족 또는 헤테로시클로 고리에 융합될 수 있다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭", "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 완전 포화 또는 부분 불포화 시클릭기 (예를 들어, 3 내지 13원 모노시클릭, 7 내지 17원 비시클릭, 또는 10 내지 20원 트리시클릭 고리계, 바람직하게는 총 3 내지 10개 고리 원자를 함유하는 고리계)를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는데, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 치환되거나 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 다중고리 헤테로사이클의 고리는 하나 이상의 스피로 연합을 통해 융합, 브릿지 및(또는) 연결될 수 있다. 헤테로시클릭기의 예에는
등이 포함된다.
용어 "치환된 헤테로사이클", "치환된 헤테로시클릭", "치환된 헤테로시클릭기" 및 "치환된 헤테로시클로"는 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기, 바람직하게는 시아노, 할로, 옥소, 히드록시, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6또는 -S(O)tN(T9)T6으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 헤테로사이클, 헤테로시클릭 및 헤테로시클로기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 질소 원자 및(또는) 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 방향족 고리를 나타내는데, 단 상기 고리는 1개 이상의 탄소 원자 및 4개 이하의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 가용 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결된다. 또한, 시클로알킬, 아릴, 시클로헤테로알킬 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 이러한 고리도 헤테로아릴의 정의 내에 포함된다. 헤테로아릴 고리에서 1, 2 또는 3개의 가용 탄소 또는 질소 원자는 T1, T2및 T3의 정의에 열거된 치환기로 임의 치환될 수 있다. 또한, 헤테로아릴 고리에서 가용 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예에는
이 포함된다.
명세서 전체에서, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주 내에서 염을 형성한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 그의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및(또는) 유기 산 및 염기와 함께 형성된 산성 및(또는) 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기 및 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온 ("분자내 염")이 형성될 수 있고 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"에 포함된다. 다른 염들도 또한 제조동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용하지만, 제약상 허용되는 (즉, 무독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 그 안에서 침전하는 매질 또는 수성 매질 중에서 화합물 I을 등가량과 같은 소정량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 예에는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술포네이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (수소 브로마이드로 형성됨), 히드로요오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예를 들어, 황산으로 형성된 염), 술포네이트 (예를 들어, 본원에 언급된 염들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예를 들어 토실레이트, 운테카노에이트 등이 포함된다.
산성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)과의 염, 예를 들어 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(디히드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다.
염기성 질소-함유 기는 작용제, 예를 들어 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로미이드) 등과 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물이 또한 본원에서 예상된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 대상체에 투여되어 대사과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 수득하게 하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화물로는 수화물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염이 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 정도까지, 모든 상기 호변이성질체 형태는 본 발명의 부분으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소가 없어도 존재할 수 있음) 및 부분입체이성질체 형태를 비롯하여, 다양한 R 및 Z 치환기 상의 비대칭 산소 때문에 존재할 수 있는 입체이성질체가 본 발명의 범주 내에서 예상된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서, 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 레코멘데이션(Recommendation)에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
용어 "포함하는", "~와 같은", "예를 들어" 등은 예시적 실시양태를 나타내지만 본 발명의 범주를 제한하지는 않는 것을 의도한다.
반응식
화학식 I의 화합물은 하기 요약된 단계의 순서에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로, R1이 -O-CO-NR6R7이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
아세토니트릴 2의 마이클(Michael) 첨가 및 추후 딕맨(Dieckmann) 축합을 통해 중간체 시클로헥실 β-케토 에스테르 4를 수득한다. 케톤을 크랍초(Krapcho) 탈카르복실화한 후 케톤 보호 및 니트릴 6의 환원으로 1차 아민 7을 발생시킨다. 아민을 추후에 아실화, 탈보호하고, 생생된 케톤 9를 환원시킨다. 시스 및 트렌트 알콜을 분리하여 최종 생성물인 에스테르 및 카르바메이트를 취할 수 있다.
R1이 -NR8-C(NCN)-NR6R7이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
시판되는 화합물 1의 케톤 잔기를 보호한 후, LAH로 니트릴을 환원시켜 아민 3을 얻는다. 아민을 아실화시키고, 케탈 잔기를 탈보호하여 케톤 4를 얻는다. 환원성 아민화로 아민 5를 생성한다. 디페닐 시아노우레아로부터의 페녹시기를 대체함으로써 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 6 및 아민을 알콜성 용매 중 60 내지 75℃에서 가온시켜 화합물 7을 수득한다.
별법으로, R1이 -NR8-C(NCN)-NR6R7이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
시판되는 시약으로부터 당업자들에게 잘 공지된 방법에 따라 상기 제법에 사용된 화합물 1을 신속하게 제조한다. 치환된 시클로헥실 시아노구아니딘, 예를 들어 화합물 3의 조합을 반응식 2에 기재된 방법으로 수행할 수 있다. TFA 보호기의 가수분해 및 아민 4의 아실화로 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다.
R1이 -NH-SO2-NR6R7이고, R2이 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 기재된 방법으로 아민 1을 상응하는 술포닐 옥사졸리딘으로 전환시킬 수 있다 (문헌[Dewynter, G., et als. Tetrahedron, 1996, 52, 14217-14224]). 알콜성용매, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올 중 온도 65 내지 75℃에서 옥사졸리딘 2와 아민과의 치환 반응으로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
R1이 -NH-C(=NCO2R8)-NR6R7이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
아민 1을 이소티오시아노포르메이트로 처리하여 티오우레아 2를 얻을 수 있고, 이를 EDCI 존재하에 아민과 커플링시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.
R1이 히단토인 헤테로사이클이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
아민 1을 포스겐으로 처리하여 이소시아네이트 2를 얻을 수 있다. 65 내지 75℃에서 알콜성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올 중에 이소시아네이트 2를 치환된 아미노에스테르로 처리하여 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF 중에서 아민 1을 치환된 이소시아노아세테이트로 처리하고, 그 후 반응식 7에 따라 산성 조건 하에 고리를 폐쇄하여 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
R1이 이미다졸리딘-2-온 헤테로사이클이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
케톤 1을 치환된 에틸렌디아민 2로 환원성 아민화시켜 시클로헥실아민 3을 얻을 수 있다. 용매, 예를 들어 THF 또는 디클로로메탄 중에서 아민 3을 카르보닐 디이미다졸 4로 처리하여 상응하는 화학식 5의 시클릭 우레아로 전환시킬 수 있다.
R1이 이미다졸리딘-2-일리딘 시안아미드 헤테로사이클이고, R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, -J-R3이 -CH2-NH-CO-R5인 화학식 I의 화합물을 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
온도 65 내지 75℃에서 알콜성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올 중에 반응식 7로부터의 동일한 중간체 1을 디페닐 시아노카르보니데이트 2로 처리하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
-J-R3이 -CH2-NH-R6(여기서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴임)인 화학식 I의 화합물을 반응식 10에 따라 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3존재하에 중간체 1을 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 (여기서, X는 Cl, Br, I, OTf 또는 유사한 이탈기임)과 반응시켜 화합물 2를 생성할 수 있다.
-J-R3이 -CONR6R7인 화학식 I의 화합물을 반응식 11에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 1을 아민 HNR6R7과 반응시켜 화학식 2의 아미드 화합물을 제조할 수 있다. 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중에서 카르복실산을 카르복실산 클로라이드 또는 카르복실산 플루오라이드로 전환시켜 활성화시킨 후에 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 아민과 반응시키는 것이 특히 유용한 커플링 절차이다.
R1이 -O-CO-NR6R7이고, -J-R3이 헤테로사이클, 예를 들어 옥사디아졸인 화학식 I의 화합물을 반응식 12에 따라 제조할 수 있다.
n-프로판올과 같은 유기 용매 중에 니트릴 1을 히드록실아민과 반응시켜 카르복사미딘 2를 얻을 수 있다. 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복사미딘 2를 다양한 카르복실산, 카르복실산 클로라이드 또는 카르복실산 플루오라이드로 아실화할 수 있고, 생성된 중간체를 가열하면서 고리화시켜 1,2,4-옥사디아졸 3을 제조할 수 있다. 1,2,4-옥사디아졸 3의 케탈기를 탈보호한 후에, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 케톤을 환원시켜 히드록시 화합물 4를 얻을 수 있다. 히드록시 유도체를 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 먼저 반응시킴으로써 히드록시 화합물 4를 카르바메이트 5로 변환시켜 카르보네이트 중간체를 얻을 수 있고, 이어서 이것을 아민과 반응시켜 카르바메이트를 형성한다.
R1이 -0-CO-NR6R7이고, -J-R3이 헤테로사이클, 예를 들어 테트라졸인 화학식I의 화합물을 반응식 13에 따라 제조할 수 있다.
N,N-디메틸포름아미드과 같은 유기 용매 중의 승온에서 니트릴 1을 나트륨 아지드와 반응시켜 테트라졸 2를 형성할 수 있다. 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 테트라졸 2를 알킬 할라이드로 처리하여 알킬화시킬 수 있다. 알킬화된 테트라졸 3의 케탈기를 탈보호한 후에, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 케톤을 환원시킴으로써 히드록시 화합물 4를 수득한다. 히드록시 유도체를 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 먼저 반응시킴으로써 히드록시 화합물 4를 카르바메이트 5로 전환시켜 카르보네이트 중간체를 수득할 수 있고, 이후에 이것은 아민과 반응하여 카르바메이트를 형성한다.
-J-R3이 헤테로사이클, 예를 들어 3H-퀴나졸린-4-온인 화학식 I의 화합물을 반응식 14에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 1을 안트라닐산과 반응시켜 아미드 화합물 2를 얻을 수 있다. 염기성 조건하의 승온에서 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 화합물 2를 고리화하여 화학식 3의 화합물을 얻을 것이다.
-J-R3이 헤테로사이클, 예를 들어 벤족사졸인 화학식 I의 화합물을 반응식 15에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 1을 2-아미노페놀 유도체와 반응시킴으로써 아미드 화합물 2를 얻을 수 있다. 산성 조건하의 승온에서 p-크실렌과 같은 유기 용매 중에서 화합물 2를 고리화하여 화학식 3의 화합물을 얻을 것이다.
-J-R3이 헤테로사이클, 예를 들어 벤즈이미다졸인 화학식 I의 화합물을 반응식 16에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 1을 o-페닐렌디아민 유도체와 반응시킴으로써 아미드 화합물 2를 제조할 수 있다. 산성 조건하의 승온에서 아세트산과 같은 용매 중에서 화합물 2를 고리화하여 화학식 3의 화합물을 얻을 것이다.
-J-R3이 -CO-NR6aR7a이고, R1이 -0-CO-NR6R7인 화학식 I의 화합물을 반응식 17에 따라 제조할 수 있다.
승온하에 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 니트릴 1을 카르복실산 2로 전환시킬 수 있다. 문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 2를 아민 HNR6aR7a와 반응시켜 아미드 화합물 3을 제조할 수 있다. 아미드 3의 케탈기를 탈보호한 다음, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 케톤을 환원시킴으로써 히드록시 화합물 4를 얻는다. 히드록시 유도체 4를 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 먼저 반응시킴으로써 히드록시 화합물 4을 화학식 5의 카르바메이트로 전환시켜 카르보네이트 중간체를 얻을 수 있고, 이어서 이것을 HNR6R7과 반응시켜 카르바메이트를 형성한다.
-J-R3이 -CO-NR6aR7a이고, R1이 -NR3-CO-R4인 화학식 I의 화합물을 반응식 18에 따라 제조할 수 있다.
문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 1을 아민 HNR6aR7a와 반응시켜 아미드 화합물 2를 얻을 수 있다. 아미드 2의 케탈기를 탈보호한 다음, 케톤을 아민 H2NR8과 먼저 반응시킴으로써 케톤을 환원성 아민화시켜 이민 중간체를 형성하고, 그후 메탄올과 같은 유기 용매 중에 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제로 이민을 환원시켜 아미노 화합물 3을 얻는다. 다양한 표준 커플링 절차를이용하여 아미노 화합물 3을 카르복실산 R4CO2H와 반응시켜 화합물 4를 얻을 수 있다.
-J-R3이 -CONR6aR7a이고, R1이 -NR8-C(NCN)-NR6R7인 화학식 I의 화합물을 반응식 19에 따라 제조할 수 있다.
승온에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에 아민 1을 디페닐시아노카르본이미데이트와 반응시켜 중간체 2을 얻을 수 있고, 이것을 추가로 아민 HNR6R7과 반응시켜 화합물 3을 얻을 수 있다.
-J-R3이 (아미노)메틸기인 화학식 I의 화합물을 실시예 323 또는 하기 반응식 20 및 21에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 범주 내에서의 추가 화합물은 상기 기재된 방법에 따라 얻어진 화합물로부터 치환기를 하기 실시예에 설명된 일반적인 화학 합성 방법에 의해 다른 관능기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 당업자들에게 잘 공지된 방법에 의해 비-라세미 합성 또는 분해에 의해 비-라세미 형태로 얻어질 수 있다. 비라세미인 화합물을 실시예에서 "키랄"로 나타낸다.
하기 기재되는 실시예에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하여 반응에서 최종 생성물의 원하지 않는 침전을 피할 필요가 있을 수 있는데, 이는 최종 생성물에 바람직하다. 보호기의 도입 및 제거는 당업자들에게 잘 공지되어 있으며, 문헌[Green, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
활용
본 발명의 범주 내에 있는 화합물은 전압-게이트 K+채널의 Kv1 하위족을 억제하고, 이와 같이 다양한 장애: 상심실성 부정맥, 심방 부정맥, 심방 조동, 심방 세동, 심장 허혈의 합병증을 비롯한 심장 부정맥 (심박수 조정제로서의 용도); 프린쯔메탈(Prinzmetal) 증후군의 완화, 혈관경련 증후군 및 변형 증후군을 비롯한협심증; 역류성 식도염, 기능성 소화불량, (변비 및 설사를 비롯한) 운동 장애 및 과민성 대장 증후군을 비롯한 위장 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, (간헐성 파행을 비롯한) 밀초 혈관 질환, 정맥 부전증, 발기부전, 뇌 및 관상 연축 및 레이나우드(Raynaud)병을 비롯한 혈관 및 내장 평활근 장애; 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 이식편 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증 및 죽상경화증을 비롯한 염증 및 면역학적 질환; 재협착 및 (백혈병을 비롯한) 암을 비롯한 세포 증식성 장애; 청각 계통 장애; 황반 변성 및 백내장을 비롯한 시각 계통 장애; 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증 및 당뇨 신경병증을 비롯한 당뇨병; 근육긴장증 및 소모증을 비롯한 근육 질환; 밀초 신경병증; 인지 장애; 편두통; 알쯔하이머 및 치매를 비롯한 기억 상실; 파킨슨병 및 조화운동불능을 비롯한 CNS 매개 운동 기능이상; 간질; 및 기타 이온 채널 매개 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.
전압-게이트 K+채널 Kv1 하위족 억제제로서의 본 발명의 화합물은 기관 또는 조직의 이식에 의한 내성, 수질 소골 이식에 의해 수반되는 이식편-대-숙주 질환, 류마티스 관절염, 전신 루푸스 홍반증, 하시모토(hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증성 근무력증, 유형 I 당뇨 포도막염, 소아형 또는 최근발병 당뇨병, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 병인성미생물로 인해 발병되는 감염성 질환, 염증 및 초증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 천포창, 유천 포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 홍반, 루푸스 홍반증, 여드름, 원형 탈모증, 각막결막염, 춘계 결막염, 베체(Behcet)병과 연관된 포도막염, 각막염, 헤르페스성 각막염, 원추 각막, 상피성 각막 이영양증, 각막 백반증, 안 천포창, 무렌(Mooren) 궤양 공막염, 그레이브스(Graves) 안병증, 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민증, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발되는 혈관 손상, 허혈성 장질환, 염증성 장질환, 궤사성 장염, 열화상 및 류코트리엔 B4-매개 질환과 연관된 장 손상, 코엘리아즈(Coeliaz) 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굳-패스쳐(Good-pasture) 증후군, 용혈성-요독 증후군, 당뇨 신장병증, 다발성 근육염, 귈레인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니엘(Meniere) 질환, 다발신경염, 다발성 신경염, 단신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우(Basedow) 질환, 적혈구계 무형성증, 재생불량성 빈혈, 발육부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적모구성 빈혈, 반홍색형성증, 골다공증, 사르코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근육염, 보통 백색피부증, 보통 비늘증, 광알레르기성 과민증, 피부 T 세포 림프증, 동맥경화증, 죽종경화증, 대동맥염 증후군, 다발결절성 동맥염, 심근염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종, 스조그렌(Sjogren) 증후군, 비만증, 호산성 근막염, 잇몸손상, 치주, 치조골, 조직 골 상아질, 사구체신염, 탈모를 예방하거나 모발 발아를 제공하고(하거나) 모발 발생 및 모발 성장을 촉진하는 것에 의한 남성형 탈모증 또는 노년 탈모증, 근 이영양증; 농피증 및 세자이(Sezaiy) 증후군, 에디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에 따라 발병하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소 쇼크, 위막성 결장염, 약물 또는 방사에 의해 발병되는 결장염, 허혈성 급성 신부전, 만성 신부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 발병되는 독소증, 폐암, 폐 기종, 백내장, 철침착증, 망막염, 색소변성증, 노년기 황반 변성, 유리체 흉터형성, 각막 알칼리성 화상, 피부염 홍반 다형성증, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종 및 고산병의 전이로 인해 발병되는 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4방출로 인한 질환, 베체트(Behcet)병, 자가면역성 간염, 1차 담관성 간경화 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독성, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 무산소증으로 인한 괴사, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 경화증, 알콜성 경화증, 간부전, 급성 간부전, 후기-발병 간부전, "경과중 급성 악화" 간부전, 화학요법 효과의 촉진, 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상, 및 만성 박테리아성 감염을 비롯한 다양한 장애를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 부정맥의 예방 및 치료 (부분적 완화 또는 치유를 포함함)에 유용한 항부정맥제이다. KV1.5의 억제제로서, 본 발명의 범주 내의 화합물은 심방 세동 및 심방 조동과 같은 상심실성 부정맥의 선택적 예방 및 치료에 특히 유용하다. "상심실성 부정맥의 선택적 예방 및 치료"는 심방 유효 불응기의 연장 대 심실 유효 불응기의 연장의 비가 1:1보다 큰 상심실성 부정맥의 예방 또는 치료를 의미한다. 상기 비는 바람직하게는 4:1 초과이고, 더욱 바람직하게는 10:1 초과이고, 가장 바람직하게는 유의하게 검출가능한 심실 유효 불응기의 연장 없이 심방 유효 불응 반응기의 연장을 달성하도록 하는 비이다.
또한, 본 발명의 범위 내의 화합물은 IKur을 차단하므로, 모든 IKur-연관 증상의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. "IKur-연관 증상"은 IKur차단제의 투여로 예방되거나, 부분적으로 완화되거나, 치유될 수 있는 장애이다. Kv1.5 유전자는 위 조직, 창자/결장 조직, 폐 동맥 및 췌장 베타 세포에서 발현된다고 공지되어 있다. 따라서, IKur차단제의 투여는 역류성 식도염, 기능성 소화불량, 변비, 천식 및 당뇨와 같은 장애에 대해 유용한 치료를 제공할 수 있다. 부가적으로, Kv1.5는 뇌하수체 전엽에서 발현된다고 공지되어 있다. 따라서, IKur차단제의 투여는 성장 호르몬 분비를 자극할 수 있다. IKur억제제는 부가적으로 백혈병과 같은 세포 증식성 장애 및 류마티스성 관절염 및 이식 거부와 같은 자가면역성 질환에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 언급된 하나 이상의 장애의 예방 및 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 하나 이상의 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서는 하기 기재된 것과 같은 다른 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물(들)의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 하나 이상의 장애를 예방하거나 치료하기에 유효한 양으로 그 장애를 예방하거나 치료할 수 있는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 기재한 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들면 제약 제제 업계에 공지된 것과 같은 기술에 따라, 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 수단으로, 예를 들면, 경구로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제의 형태로; 설하로; 볼로 (buccal); 비경구로, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술로 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비측으로, 예를 들어 흡입 분무로; 국소로, 예를 들어 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로; 비-독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용하여, 또는 특히 연장 방출의 경우에 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성할 수 있다. 부정맥을 예방하거나 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 투여하는 경우, 상기 화합물은 정상 동율동으로의 화학적 전환을 달성하기 위해 투여될 수 있거나, 임의로 전기적 심전환과 함께 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 부피를 늘리기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 향상제로서 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 것과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 설하 및(또는) 볼 투여로 구강을 통해 전달될 수 있다. 주조된 정제, 압착된 정제 또는 동결-건조된 정제는 사용할 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같이 신속히 용해되는 희석제와 함께 본 발명의 화합물(들)을 제제화한 것을 포함한다. 또한, 이러한 제제에는 셀룰로스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수도 있다. 이러한 제제는 또한 점막 부착을 보조하는 부형제, 예를 들어 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레쯔(Gantrez)) 및 방출 제어제, 예를 들어 폴리아크릴계 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 활제, 향미제, 착색제 및 안정화제도 제조 및 사용의 용이함을 위해 첨가될 수 있다.
비측 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 증진제 및(또는) 당업계에 공지된 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 염수 중의 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 비경구로 허용되는 적합한 비-독성 희석제 또는 용매, 예를 들어 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거(Ringer) 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 및 올레산을 비롯한 지방산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 적합한 비-자극 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하며, 상기 좌제는 보통의 온도에서는 고체이나 직장강 내에서 액체화되고(거나) 용해되어 약물을 방출한다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스 (Plastibase) (폴리에틸렌과 함께 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 성인에 대해서 1일 당 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.001 내지 100 mg의 예시적인 투여량을 포함하는데, 이는 단일 투여량으로 또는 개별 분할 투여량의 형태로, 예를 들어 1일 1회 내지 4회로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 투여량 수준 및 투여 빈도는 사용된 구체적인 화합물의 활성, 대사 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성 및 식이요법, 투여의 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 따라 변화할 수 있고 달라질 것임을 이해할 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 상기 언급된 장애를 앓는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예를 들어 인간 및 개, 고양이 등과 같은 가축을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 및(또는) 상기 언급된 장애 또는 다른 장애의 치료에 유용한 하기를 포함하는 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용할 수 있다: 기타 항부정맥제, 예를 들어 클래스 I 작용제 (예를 들어, 프로파페논), 클래스 II 작용제 (예를 들어, 카르바디올 및 프로프라놀롤), 클래스 III 작용제 (예를 들어, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드), 클래스 IV 작용제 (예를 들어, 딜티아젬 및 베라파밀), 5HT 길항제 (예를 들어, 술람세로드, 세랄린 및 트로프세트론), 및 드로네다론; 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형 모두), 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜; 시클로옥시게나제 억제제 (즉, COX-1 및(또는) COX-2 억제제), 예를 들어 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레브렉스, 비옥스 및 NSAID; 혈소판응집 방지제, 예를 들어 GPⅡb/Ⅲa 차단제 (예를 들어, 압시씨맵, 엡티피바티드 및 티로피반), P2Y12길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 아스피린, 및 아스피린을 함유하거나 함유하지 않는 PDE-Ⅲ 억제제 (예를 들어, 디피리다몰); 이뇨제, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로노락톤; 항고혈압제, 예를 들어 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AⅡ 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AⅡ 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 질산염 및 이러한 항고혈압제의 조합; 항혈전제/혈전용해제, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 Ⅶa 억제제, 인자 Xa 억제제, 트롬빈 억제제 (예를 들어, 히루딘 및 아르가트로반), PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), α2-안티플라스민 억제제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체, 및 동물 또는 타액선 플라스미노겐 활성화제; 항응고제, 예를 들어 와파린 및 헤파린 (비분별 헤파린 및 저분자량 헤파린, 예를 들어 에녹사파린 및 달테파린을 포함함); HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 프라바스타틴, 로바스타틴, 아트로바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (별칭은 이타바스타틴, 또는 니스바(nisva)스타틴 또는 니스바(nisba)스타틴) 및 ZD-4522 (별칭은 로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 기타 콜레스테롤/지질 저하제, 예를 들어 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트 및 담즙산 격리제 (예를 들어, 퀘스트란); 항증식제, 예를 들어 시클로스포린 A, 탁솔, FK 506 및 아드리아마이신; 항종양제, 예를 들어 탁솔, 아드리아마이신, 에포틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 항당뇨제, 예를 들어 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (즉, 글루코반스), 티오졸리디네디온 (예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-감마 아고니스트, aP2 억제제, 및 DP4 억제제; 갑상선 모방체 (갑상선 수용체 길항제를 포함함) (예를 들어, 티로트로핀, 폴리티로신, KB-130015, 및 드로네다론); 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 스피로노락톤 및 에플레리논; 성장 호르몬 분비촉진제; 항골다공증제 (예를 들어, 알렌드로네이트 및 랄록시펜); 호르몬 대체 요법제, 예를 들어 에스트로겐 (프레마린 중의 접합 에스트로겐을 포함함), 및 에스트라디올; 항우울제, 예를 들어 네파조돈 및 세르트랄린; 항불안제, 예를 들어 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트; 경구 피임약; 항궤양제 및 위식도 역류성 질환 방지제, 예를 들어 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸; 항비만제, 예를 들어 올리스타트; 디기탈리스 및 와베인을 포함하는 강심 배당체; PDE Ⅲ 억제제 (예를 들어 실로스타졸), 및 PDE V 억제제 (예를 들어, 실데나필)를 포함하는 포스포디에스테라제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; 스테로이드성 항염증제, 예를 들어 프레드니손 및 덱사메타손; 및 기타 항염증제, 예를 들어 엔브렐.
상기 다른 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우, 상기 다른 치료제는 예를 들어 내과의사 참고서 (Physicians' Desk Reference; PDR)에 지시된 양으로 또는 당업자에 의해 결정되는 바에 따라 사용될 수 있다.
IKur억제제로서 화합물의 활성 정도를 결정하기 위한 분석법은 당업계에 공지되어 있고, 문헌[J. Gen. Physiol. Apr; 101 (4): 513-43] 및 [Br. J. Pharmacol. 1995 May; 115 (2): 267-74]와 같은 참고문헌에 기재되어 있다.
Kv1 하위족의 다른 구성원 억제제로서 화합물의 활성 정도를 결정하기 위한 분석법도 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Kv1.1, Kv1.2 및 Kv1.3의 억제는 문헌[Grissmer S, et al., Mol Pharmacol 1994 Jun; 45 (6): 1227-34]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. Kv1.4의 억제는 문헌[Petersen KR, and Nerbonne JM, Pfluges Arch 1999 Feb; 437 (3): 381-92]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. Kv1.6의 억제는 문헌[Bowlby MR, and Levitan IB, J Neurophysiol 1995 Jun; 73 (6): 2221-9]에 기재된 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 그리고, Kv1.7의 억제는 문헌[Kalman K, et al., J Biol Chem 1998 Mar 6; 273 (10): 5851-7]에 기재된절차를 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 상기 기재된 것과 같은 Kv1 분석법으로 활성이 입증된다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로서 혼입된다.
하기 실시예 및 제법은 본 발명의 제조 및 사용 방식 및 과정을 기술하며, 제한적이 아니라 예시적이다. 명세서에 첨부되는 청구의 범위에 의해 규정되는 바와 같은 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 다른 실시양태가 있을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
시스 및 트랜스-N-(4-히드록시-1-티오펜-2-일-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 2: 트리톤 B (0.19 mL, 메탄올 중 40 중량％ 용액, 0.42 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (27 mL) 중 2-티오펜 아세토니트릴 (500 mg, 4.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 95℃로 가열하고, 메틸아크릴레이트 (3.6 mL, 40 mmol)를 서서히 첨가하였다 (격렬한 발열). 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르 50 mL로 희석하였다. 용액을 분별 깔대기로 이동시키고, HCl (1N, 2 x 20 mL) 및 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 따라내고, 농축하여 화합물 2 1.10 g (92％ 조질 물질 수율)을 암갈색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) 2.2ppm, 2H, 다중선; 2.3ppm, 2H, 다중선; 2.4ppm, 2H, 다중선; 3.65ppm, 6H, 단일선; 6.97ppm, 1H, dd, J=3.6 및 6.2Hz; 7.13ppm, 1H, dd, J=1.2 및 3.6Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.2 및5.1Hz.
화합물 3: 화합물 2 (1.10 g, 3.72 mmol)를 무수 디메틸에틸렌 글리콜 (20 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산물, 360 mg, 11.2 mmol)을 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 갈색 슬러리를 질소하에서 4.5시간 동안 95℃로 가열한 후, 밤새 (12시간) 냉각시켰다. 슬러리를 물 15 mL에 조심스럽게 붓고, 에테르 100 mL로 희석하였다. 유기 부분을 HCl (3.7 N, 2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 따라내고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 3:1 헥산:에틸아세테이트를 이용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 용출로 정제하여, 화합물 3 298 mg (31％ 단리물질 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다. HPLC Rt 3.10분, 순도 100％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.61분, [M+Na] 286.10 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 2.2ppm, 2H, 다중선; 2.4ppm, 2H, 다중선; 2.7ppm, 2H, 다중선; 2.75ppm, 1H, d, J=13.6Hz; 3.15ppm, 1H, d, J=15.0Hz; 7.00ppm, 1H, dd, J=3.6 및 5.1Hz; 7.18ppm, 1H, dd, J=1.2 및 3.6Hz; 7.29ppm, 1H, dd, J=1.2 및 5.2Hz; 12.2ppm, 1H, 단일선.
화합물 4: DMSO (물 0.5 mL를 함유하는 8 mL) 중 p-케토 에스테르 3 (298 mg, 1.13 mmol)의 용액에 NaCl (420 mg, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 5시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 용액을 1:1 에테르:에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 이동시키고, 10％ LiCl (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4상에서건조하고, 따라내고, 농축시켜 화합물 4를 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 담갈색 분말 (184 mg, 80％ 수율)로서 수득하였다. HPLC Rt 2.36분, 순도 97％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 2.3ppm, 2H, 다중선; 2.6ppm, 4H, 다중선; 2.9ppm, 2H, 다중선; 7.00ppm, 1H, dd, J=3.6 및 6.2Hz; 7.20ppm, 1H, dd, J=1.2 및 3.6Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.2 및 5.1Hz.
화합물 5: 톨루엔 (2 mL)에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 (0.54 mL, 9.6 mmol) 및 톨루엔 술폰산 (9 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 물의 딘-스타크 (Dean-Stark) 공비 제거하면서 용액을 14시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 따라내고, 농축시켜 화합물 5를 담갈색 오일 (323 mg, 조질 물질 정량적 수율)로서 수득하였다. HPLC Rt 2.90분, 순도 83.0％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.9ppm, 2H, 다중선; 2.0ppm, 2H, 다중선; 2.1ppm, 2H, 다중선; 2.2ppm, 2H, 다중선; 4.00ppm, 4H, 다중선; 6.98ppm, 1H, dd, J=1.2및 3.6Hz; 7.14ppm, 1H, dd, J=1.2 및 5.1Hz; 7.27ppm, 1H, dd, J=1.2 및 5.1Hz.
화합물 6: 상온에서 LiAlH4용액 (THF 중의 1.0 M, 1.35 mL, 1.35 mmol)을 THF (5 mL) 중 화합물 5의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 질소하에서 3시간 동안 환류 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 1N NaOH (0.3 mL)를 적가하고, 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 슬러리를 유리 프릿을 통해 여과하고, 여액을 THF로 세척한 후, 여액을 농축하여 화합물 6 151 mg (66％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC Rt 1.47분, 순도 98％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.7ppm, 4H, 다중선; 1.8ppm, 2H, 다중선; 2.1ppm, 2H, 다중선; 2.7ppm, 2H, 다중선; 3.92, 4H, 다중선; 6.86, 1H, dd, J=0.9 및 3.5Hz; 6.97, 1H, dd, J=3.5 및 5.0Hz; 7.21, 1H, dd, J=0.9 및 5.0Hz.
화합물 7: 상온에서 오르토-아니소일 클로라이드 (107 mg, 0.597 mmol)를 TEA (63 mg, 0.63 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중 아민 6의 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 1시간 동안 교반한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 직접 로딩하였다. 컬럼을 1:1 헥산:에틸아세테이트로 용출시켜 아미드 7 195 mg (85％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC Rt 3.34분, 순도 97％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.73분, [M+1] 388.13 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.7ppm, 4H, 다중선; 2.0ppm, 2H, 다중선; 2.2ppm, 2H, 다중선; 3.68ppm, 2H, d, J=6.0Hz; 3.73, 3H, s; 4.1ppm, 4H, 다중선; 6.89ppm, 1H, d, J=8.3Hz; 6.95ppm, 1H, dd, J=0.9 및 3.5Hz; 7.01ppm, 1H, dd, J=3.5 및 5.1Hz; 7.06ppm, 1H, dd, J=7.4 및 8.0Hz; 7.27ppm, 1H, dd, J=0.8 및 4.9Hz; 7.40ppm, 1H, dd, J=1.1 및 1.7Hz; 7.8ppm, 1H, br s; 8.19ppm, 1H, dd, J=1.8 및 7.8Hz.
화합물 8: 화합물 7 (195 mg, 0.504 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고, 2N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃로 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르 (50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 화합물 9 200 mg (조질 물질 정량적 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC Rt 3.00분, 순도 92％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.55분, [M+1] 333.08 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 2.2ppm, 2H, 다중선; 2.5ppm, 6H, 다중선; 3.75, 3H, s; 3.79ppm, 1H, d, J=6.2Hz; 6.92ppm, 1H, d, J=8.3Hz; 7.03ppm, 1H, dd, J=0.9 및 3.5Hz; 7.08ppm, 2H, 다중선; 7.35ppm, 1H, dd, J=0.8 및 5.1Hz; 7.43ppm, 1H, ddd, J=1.8, 7.5 및 8.5Hz; 7.9ppm, 1H, br t; 8.20ppm, 1H, dd, J=1.8 및 7.8Hz.
화합물 9 및 10: THF (4 mL) 중 조질 케톤 8 (200 mg 조질 물질, 0.504 mmol)의 용액에 NaBH4(44 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소하에 14시간 동안 교반한 후, 슬러리를 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 슬러리를 분별 깔대기로 이동시키고, 유기 부분을 1N HCl (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 따라내고, 농축시켜 화합물 9 및 10의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. 용출액으로서 2:1 디클로로메탄:MTBE를 이용하는 정제용 박층 크로마토그래피 (254 nm에서 UV 표시기를 이용하는 25 x 25 cm, 1 mm 플레이트)로 이성질체를 분리하였다. 화합물 9 (43 mg)를 덜 극성인 성분으로서 단리하였다: HPLC Rt 3.16분, 순도 95％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.64분, [M+1] 346.10 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (MeOD) 1.3ppm, 2H, 다중선; 1.5ppm, 2H, 다중선; 2.1ppm, 2H, br d; 3.37ppm, 2H, s; 3.5ppm, 1H, 다중선; 3.64ppm, 3H, s; 6.8ppm, 4H, 다중선; 7.22ppm, 1H, dd, J=0.7 및 5.4Hz; 7.32ppm, 1H, dd, J=1.8 및 8.7Hz; 7.78ppm, 1H, dd, J=1.7 및 7.8Hz; 8.0ppm, 1H, br s. 화합물 10 (47 mg)을 더욱 극성인 성분으로서 단리하였다: HPLC Rt 2.95분, 순도 94％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.52분, [M+1] 346.13 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (MeOD) 1.6ppm, 4H, 다중선; 1.8ppm, 2H, 다중선; 2.0ppm, 2H, 다중선; 3.62ppm, 1H, d, J=5.9Hz; 3.63, 1H, br 다중선; 3.64ppm, 3H, s; 6.9ppm, 4H, 다중선; 7.26ppm, 1H, dd, J=0.6 및 4.6Hz; 7.36ppm, 1H, dd, J=1.8 및 8.7Hz; 7.87ppm, 1H, dd, J=1.8 및 7.8 Hz; 8.0ppm, 1H, br t.
실시예 2 내지 12
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 실시예 2 내지 12를 제조하였다.
실시예 13
트랜스-에틸-카르밤산 4-[(2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-티오펜-2-일-시클로헥실 에스테르
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 1에 기재하였다.
화합물 2: 상온에서 트리에틸아민 (약 38 mg)을 함유하는 디클로로메탄 (10 mL) 중 알콜 1 (43 mg, 0.12 mmol)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (45 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 72시간 동안 교반한 후, 2:1 헥산:에틸아세테이트로의 실리카 겔 크로마토그래피 용출에 의해 직접 정제하여, 32 mg (52％ 수율)의 화합물 2를 무색 오일로서 수득하였다. HPLC Rt 3.91분, 순도 84％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.8ppm, 4H, 다중선; 2.1ppm, 2H, 다중선; 2.3ppm, 2H, 다중선; 3.69ppm, 1H, d, J=6.0Hz; 3.75ppm, 3H, s; 4.8ppm, 1H, 다중선; 6.9ppm, 3H, 다중선; 7.05ppm, 2H, 다중선; 7.32ppm, 1H, d, J=8.0Hz; 7.45ppm, 1H, dd, J=1.8 및 8.7Hz; 7.9ppm, 1H, br t; 8.15ppm, 1H, d, J=8.0Hz; 8.20ppm, 1H, dd, J=1.8 및 7.8Hz.
화합물 3: 상온에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 2 (32 mg, 0.062 mmol)의 용액에 에틸아민 용액 (0.8 mL, THF 중의 2.0 M)을 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 황색 용액을 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 (254 nm에서 UV 표시기를이용하는 25 x 25 cm, 1 mm)에 직접 로딩하였다. 플레이트를 1:1 헥산:에틸아세테이트를 이용하여 용출시켜 화합물 3 11 mg (43％ 수율)을 무색의 유리로서 수득하였다. HPLC Rt 3.37분, 순도 96％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.71분, [M+1] 417.14 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.09ppm, 3H, t, J=7.1Hz; 1.6ppm, 2H, 다중선; 1.8ppm, 2H, 다중선; 2.0ppm, 2H, 다중선; 2.2ppm, 2H, 다중선; 3.18ppm, 2H, 다중선; 3.65ppm, 2H, d, J=6.0Hz; 3.74ppm, 3H, s; 4.72ppm, 1H, br s; 4.48ppm, 1H, br s; 6.90ppm, 1H, d, J=8.2Hz; 6.95ppm, 1H, d, J=3.0Hz; 7.15ppm, 2H, 다중선; 7.28ppm, 1H, d, J=5.0Hz; 7.45ppm, 1H, dd, J=1.8 및 8.8Hz; 7.8ppm, 1H, br s; 8.20ppm, 1H, d, J=2.2 및 7.7Hz.
실시예 14 내지 27
실시예 13에 기재된 방법을 이용하여 실시예 14 내지 27을 제조하였다.
실시예 28
아세트산 4[(2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-티오펜-3-일-시클로헥실 에스테르
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 1에 기재하였다.
화합물 2: 상온에서 TEA (약 8 mg)를 함유하는 디클로로메탄 (10 mL) 중 알콜 1 (14 mg, 0.040 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (6 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 16시간 동안 교반한 후, 20 mL/분의 유속으로 8분에 걸친 정제용 HPLC YMC ODS S5 20 x 100 mm 컬럼 30-100％ MeOH (물 중 90％, 0.1 ％ TFA) 구배 및 220 nm에서의 UV 검출에 의해 직접 정제하였다. 에스테르 2는 8.6분의 체류 시간에서 용출되었고, 이를 무색 오일 (6.6 mg, 수율 43％)로서 단리하였다. HPLC Rt 3.42분, 순도 100％, YMC S5 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.2％ H3PO4) 220 nm에서 UV 검출. LCMS Rt 1.78분, [M+1] 388.13 YMC S5 컬럼 4.6 x 30 mm, 2분 구배 0 내지 100％ MeOH (물 중 90％, 0.1％ TFA) 220 nm에서 UV 검출.1H NMR (CDCl3) 1.7ppm, 2H, 다중선; 1.8ppm, 2H, 다중선; 1.9ppm, 4H, 다중선; 2.06ppm, 3H, s; 3.71ppm, 3H, s; 3.71ppm, 2H, d, J=8.0Hz; 5.3ppm, 1H, 7중선; 6.90ppm, 1H, d, J=8.3Hz; 7.06ppm, 1H, t; 7.1ppm, 2H, 다중선; 7.4ppm, 2H, 다중선; 7.74ppm, 1H, br t; 8.19ppm, 1H, dd, J=1.8Hz 및 7.8Hz.
실시예 29 내지 30
실시예 28에 기재된 방법을 이용하여 실시예 29 내지 30을 합성하였다.
실시예 31
시스-2-메톡시-N-[4-(N-메틸-N'-시아노구아니디노)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드.
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 톨루엔 200 ml 중 4-페닐-4-시아노-시클로헥산-1-온 1 (10 g, 50 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (2.5 g, 13.1 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (20 ml, 360 mmol)을 각각 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 이를 EtOAc (200 ml)로 희석하고 수성 NaHCO3(50 ml x 2) 및 염수 (50 ml x 1)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일 (12.9 g, > 95％)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: THF 100 ml 중 니트릴 2 (12.9 g)의 용액에 1M LAH/THF 60 ml를 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 조심스럽게 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 ml)로 희석하고, 수성 LiOH-NaCl (50 ml x 3)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일 (13.6 g, > 95％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 4: CH2Cl2100 ml 중 아민 3 (5.9 g, 24 mmol) 및 Et3N (6.0 ml, 43 mmol)의 용액에 아니소일 클로라이드 (4.5 ml, 30.4 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (200 ml)와 수성 NaHCO3(50 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 THF 50 ml 및 2N 수성 HCl 50 ml 중에 희석시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 유기층을 농축하여 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/Hex)로 정제하여 목적 생성물 6.8 g (20.2 mmol, 2단계 동안 84％)을 수득하였다.
화합물 5: MeOH 100 ml 중 케톤 4 (13 g, 38.6 mmol)의 용액에 NH40Ac (23.2 g, 300 mmol) 및 NaBH(OAc)3(12.2 g, 57.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 고체 잔류물을 제조하고, 이를 EtOAc (200 ml)와 1N 수성 NaOH (30 ml x 2) 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하였다. 유기 용액을 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (10％ NH3-MeOH/CH2Cl2)에 적용시켜 목적 생성물 10.8 g을 2가지 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
화합물 6 및 7: 아민 5 (3.6 g, 10.7 mmol)를 CH3CN (100 ml)에 용해시켰다. CH3CN 30 ml에 용해된 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.5 g, 16 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (50％ Hex/EtOAc)에 적용시켜 boc-보호된 아민의 트랜스-이성질체 (체류 시간: 2.43분) 2.1 g 및 시스-이성질체 (체류 시간: 2.67분) 1.9 g을 수득하였다. 각각의 아민을 25％ TFA/CH2Cl240 ml에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (150 ml, 각각)에 용해시키고, 1N 수성 NaOH (100 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였고, 이는 단일 부분입체이성질체의 아민과 상응하였다.
화합물 9: 2-프로판올 40 ml 중 아민 6의 시스-이성질체 (700 mg, 2.07 mmol)의 용액에 디페닐 시아노카르본이미데이트 (0.48 g, 2.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 10: 2-프로판올 2 ml 중 화합물 9 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 MeNH2(THF 중의 2N) 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm 역상 컬럼; 70:30의 A:B에서 100％ B로의 30분 구배, 여기서 용매 A = 90:10:0.1의 H2O:MeOH:TFA 및 용매 B = 90:10:0.1의 MeOH:H2O:TFA)로 정제하여, 동결건조 (MeOH/H2O) 후 목적 생성물 53.4 mg (0.13 mmol, 62％)을 백색 고체로서 수득하였다. [M + H] = 420.
실시예 32 내지 52
실시예 31에 기재된 방법을 이용하여 실시예 32 내지 52를 합성하였다.
실시예 53
트랜스-2-메톡시-N-[4-(N-메틸-N'-시아노구아니디노)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 31에 기재된 바와 같이 합성하였다.
화합물 2: 2-프로판올 20 ml 중 트랜스-아민 1 (300 mg, 1.26 mmol)의 용액에 디페닐 시아노카르보니데이트 (0.24 g, 1.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 2-프로판올 2 ml 중 중간체 2 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중의 2 N) 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC (실시예 1에 기재됨)로 정제하여, 동결건조 (MeOH/H2O) 후 목적 생성물 49.3 mg (0.12 mmol, 57％)을 백색 고체로서 수득하였다. [M + H] = 420.
실시예 54 내지 61
실시예 53에 기재된 방법을 이용하여 실시예 54 내지 61을 합성하였다.
실시예 62 및 63
트랜스 및 시스-N-[4-(N,N'-디에틸-시아노구아니디노)-1-페닐-1-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드.
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 디클로로메탄 35 ml 중 케톤 1 (0.34 g, 1 mmol)의 용액에 EtNH2(THF 중 2 M 용액 1 ml, 2 mmol), NaBH(OAc)3(0.42 g, 2 mmol) 및 AcOH 수 방울 (촉매량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 AcOH 250 ml 중에 희석하고, 1 N 수성 NaOH (20 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 화합물 2를 오일 (0.35 g, > 95％)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 2-프로판올 10 ml 중 디페닐 시아노카르보니데이트 (2.4 g, 10 mmol) 및 EtNH2(MeOH 중 2M 용액 5 ml, 10 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/Hex)로 정제하여 목적 생성물 3 1.6 g (85％)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 4: 2-프로판올 5 ml 중 화합물 2 (110 mg, 0.3 mmol) 및 화합물 3(74 mg, 0.39 mmol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제용-HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 시스 및 트랜스 부분입체이성질체를 수득하였다. 트랜스 화합물 (체류 시간: 3.19분) (23 mg) 및 시스 화합물 (체류 시간: 3036분) (14 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+462.
실시예 64
트랜스-2-메톡시-N-[4-(N-에틸-N'-술페닐우레이도)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.37 ml, 4.1 mmmol)를 디클로로메탄 40 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 클로로에탄올 (0.27 ml, 4.1 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 50 ml 중 아민 1 (1.4 g, 4.1 mmol) 및 Et3N (1.3 ml, 12.4 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 2N HCl을 적가하여 반응물을 급냉시키고, NaCl로 포화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 화합물 2를 백색 고체 (2.0 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: CH3CN 2 ml 중 화합물 2 (90 mg, 0.18 mmol), EtNH2(0.4 mmol, MeOH 중 2M 용액 0.2 ml) 및 Et3N (0.1 ml)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 화합물 3 12.1 mg을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 446.
실시예 65 내지 72
실시예 64에 기재된 방법을 이용하여 실시예 65 내지 72를 합성하였다.
실시예 73
시스-2-메톡시-N-{4-[N-(4-아니소일)-N'-술페닐우레이도]-1-페닐-시클로헥실메틸}-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.22 ml, 2.5 mmol)를 디클로로메탄 2 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 클로로에탄올 (0.16 ml, 0.25 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 30 ml 중 시스-아민 1 (0.85 g, 2.5 mmol) 및 Et3N (0.8 ml, 7.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 용액을 25℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 2N HCl을 적가하여 반응물을 급냉시키고 NaCl로 포화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (60 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (50％ Hex/EtOAc)로 정제하여 화합물 2 1.1 g (2.2 mmol, 87％)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3: CH3CN 1 ml 중 화합물 2 (17 mg, 0.035 mmol) 및 p-아니시딘 (10 mg, 0.08 mmol)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 화합물 3 3.2 mg을 무색 오일로서수득하였다. 질량 분석 [M+H]+524.
실시예 74 내지 147
실시예 73에 기재된 방법을 이용하여 실시예 74 내지 147를 합성하였다.
실시예 148
시스-N-[4-(N'-에틸-구아니디노)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 디클로로메탄 10 ml 및 수성 NaHCO35 ml 중 아민 1 (0.35 g, 1.0 mmol)의 용액에 티오포스겐 (0.3 ml, 4.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고 진공하에 농축시켜 오일 (0.34 g, 89％)을 수득하였다. 오일을 7N NH3/MeOH 10 ml에 용해시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 2를 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: CH3CN 10 ml 중 화합물 2의 용액에 MeI (0.5 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc (50 ml) 및 염수 (20 ml)에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 화합물 3 350 mg (> 95％)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 4: 디클로로메탄 10 ml 중 화합물 3 (0.17 g, 0.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.2 ml, 2.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 염수 (10 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 화합물 4를 흑색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 5: 2-프로판올 1 ml 중 화합물 4 (35 mg, 0.077 mmol) 및 에틸아민 (1 mmol, THF 중 2M NH30.5 ml)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC 정제 (실시예 31의 합성에 기재됨)하여 17.9 mg (40％)의 목적 생성물 5를 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 409.
실시예 149 내지 152
실시예 148에 기재된 방법을 이용하여 실시예 149 내지 152를 합성하였다.
실시예 153
시스-2,4-디메톡시-N-[4-(N-메틸-N'-시아노구아니디노)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 디클로로메탄 10 ml 중 아민 1 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.67 ml, 4.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.0 ml, 4.8 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (100 ml) 및 염수 (20 ml x 2)에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 2 (1.3 g, 0.38 mmol, > 95％)를 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 중간체 2 (1.3 g)를 THF (50 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 2N HCl 30 ml를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 신규 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 수성 NaHCO3(30 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 1.2 g (> 95％)의 화합물 3을 오일로서 수득하였다.
화합물 4: MeOH (60 ml) 중 케톤 3 (1.2 g, 4 mmol)의 용액에 NH4OAc (2.5 g, 31 mmol)를 첨가한 후, NaBH(OAc)3(1.4 g, 5.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 EtOAc (100 ml)에 재용해시키고, 수성 NaOH (1M, 30 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였고, 이는 목적하는 아민 4의 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이었다.
화합물 5: 2-프로판올 (2 ml) 중 아민 4 (0.30 g, 1 mmol)의 용액에 디페닐 시아노카르보니데이트 (240 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 밀봉된 튜브로 이동시켰다. 밀봉된 튜브에 2M MeNH22 ml (4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 또다른 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용액 2 ml로 농축시키고, 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 화합물 5의 시스-이성질체 (체류 시간: 2.90분) (70 mg) 및 트랜스-이성질체 (체류 시간: 2.65분) (60 mg)를 수득하였다.
화합물 6: 중간체 5의 시스 이성질체 (1.1 g, 2.9 mmol)를 MeOH-H2O와 7％ 수성 K2CO3의 1:1 혼합물 40 ml에 용해시키고, 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안교반하였다. HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc (100 ml)와 염수 (20 ml x 2) 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 화합물 6 0.81 g (> 95％)을 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 7: 디클로로메탄 2 ml 중 아민 6 (40 mg, 0.014 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시벤조산 (38 mg, 0.021 mmol), EDCI (60 mg, 0.031 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (57 ㎕, 0.031 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 목적 생성물 7 6.7 mg을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 450.
실시예 154 내지 170
실시예 153에 기재된 방법을 이용하여 실시예 154 내지 170를 합성하였다.
실시예 171
2-메톡시-N-[4-(N-에틸-N'-에톡시카르보닐-구아니디노)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드.
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 0℃에서 디클로로메탄 15 ml 중 아민 1 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 0.34 g, 1.0 mmol)의 용액에 에틸 이소티오시아나토포르메이트 (0.12 ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 희석하고, 1N HCl (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 2 0.43 g (95％)을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 디클로로메탄 5 ml 중 중간체 2 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 에틸아민 (THF 중 2N 0.1 ml, 0.2 mmol), EDCI (42 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.02 ml, 0.11 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 목적 생성물 3 (시스- 및 트랜스-이성질체의 1:1 혼합물) 22.2 mg (42％)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 481.
실시예 172 내지 178
실시예 171에 기재된 방법을 이용하여 실시예 172 내지 178를 합성하였다.
실시예 179
시스-N-[4-(2,5-디옥소-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 디클로로메탄 5 ml 중 시스-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 에틸 이소시아나토아세테이트 (30 mg, 0.16 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 EtOH - 3N 수성 HCl (1:1 혼합물) 1 ml에 용해시켰다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 2 23.4 mg (37％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 422.
실시예 180
시스-N-[4-(2,5-디옥소-4-(s)-이소프로필-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드.
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 시스-아민 1 (50 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 (S)-(-)-2-이소시아나토-3-메틸부티레이트 (35 mg, 0.23 mmol)로 출발하여 실시예 179에 기재된 것과 동일한 절차로 반응을 수행하여 목적 생성물 16.7 mg (0.036 mmol, 24％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 464.
실시예 181
트랜스-N-[4-(2,5-디옥소-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드.
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 트랜스-아민 (50 mg, 0.15 mmol) 및 에틸 이소시아나토아세테이트 (30 mg, 0.16 mmol)로 출발하여 실시예 179에 기재된 것과 동일한 절차로 반응을 수행하여 목적 생성물 6.4 mg (0.015 mmol, 10％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 422.
실시예 182
트랜스-N-[4-(2,5-디옥소-4-(s)-이소프로필-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드
합성 :
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 트랜스-아민 (50 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 (S)-(-)-2-이소시아나토-3-메틸부티레이트 (35 mg, 0.23 mmol)로 출발하여 실시예 180에 기재된 것과 동일한 절차로 반응을 수행하여 목적 생성물 23.4 mg (0.051 mmol, 33％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 464.
실시예 183
시스-N-[4-(2,5-디옥소-4-(s)-테트라히드로-피롤로[1,2-C]이미다졸-2-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드.
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 디클로로메탄 10 ml 중 시스-아민 1 (200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 수성 NaHCO310 ml를 첨가하였다. 상기 균질 용액에 포스겐 (톨루엔 중 20％) 1 ml을 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였고, 이는 목적 생성물 2인 것으로 확인되었고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 2-프로판올 중 이소시아네이트 2 (이전의 단계에서 제조된 화합물 2 1/10)의 용액 1 ml에 트리에틸아민 0.1 ml 및 L-프롤린 메틸 에스테르·HCl (100 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N 수성 HCl 1 ml와 혼합하고, 생성된 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 25℃로 냉각시키고, 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 목적 생성물 3 14.6 mg (53％)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 462.
실시예 184 내지 192
실시예 183에 기재된 방법을 이용하여 실시예 184 내지 192를 합성하였다.
실시예 193
시스- 및 트랜스-N-(2,4-디옥소-1-페닐-1,3-디아자-스피로[4,5]데스-8-일메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2 및 3: 50％ 수성 EtOH 20 ml 중 케톤 (0.48 g, 1.42 mmol)의 용액에 KCN (0.11 g, 1.70 mmol) 및 (NH4)2CO3(0.68 g, 7.10 mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 수성 용액을 수득하고, 이를 EtOAc (100 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄에 용해시켰을 때, 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체 (230 mg)는 1:1 비율의 2가지 부분입체이성질체로 이루어졌다. 모액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 정제용-HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 1가지 이성질체 (체류 시간: 2.82분) 16.1 mg을 수득하였다. 백색 고체를 가열된 EtOH 30 ml에 용해시키고, 25℃에서 5일 동안 저장하여 다른 이성질체의 백색 고체 침전물 55.7 mg을 수득하였다. 두 화합물 모두에 대한 질량 분석 [M+H]+= 408.
실시예 194
시스-2-메톡시-N-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2 및 3: 디클로로에탄 10 ml 중 케톤 1 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 N-아세틸에틸렌디아민 (0.34 ml, 3.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.64 g, 3.0 mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기층을 분리하고 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.0 g (4.5 mmol)과 함께 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 시스-2 (체류 시간: 2.42분) 및 트랜스-3 (체류 시간: 2.57분) 이성질체 둘다를 수득하였다.
화합물 4: 화합물 2를 3N 수성 HCl 20 ml에 용해시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 20％ 수성 NaOH로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 화합물 4 157 mg을 수득하였다.
화합물 5: 시스-아민 4 (100 mg, 0.26 mmol)를 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (100 mg, 0.61 mmol)과 함께 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)에 적용시켜 목적 생성물 14.6 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 408.
실시예 195
트랜스-2-메톡시-N-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2 및 3: 화합물 2 및 3의 합성은 실시예 194에 기재하였다.
화합물 4: 화합물 3을 3N 수성 HCl 20 ml에 용해시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 20％ 수성 NaOH로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 135 mg의 화합물 4를 수득하였다.
화합물 5: 트랜스-아민 4 (100 mg, 0.26 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (100 mg, 0.61 mmol)과 함께 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)에 적용시켜 목적 생성물 15.8 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 408.
실시예 196
시스-N-[4-(2-시아노이미노-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 194에 기재하였다.
화합물 2: 2-프로판올 3 ml 중 시스-아민 (75 mg, 0.20 mmol) 및 디페닐 시아노카르보니데이트 (75 mg, 0.32 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31에 기재됨)로 정제하여 목적 생성물 2 32.0 mg (37％)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 432.
실시예 197
트랜스-N-[4-(2-시아노이미노-이미다졸린-1-일)-1-페닐-시클로헥실메틸]-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 194에 기재하였다.
화합물 2: 트랜스-아민 75 mg (0.20 mmol) 및 디페닐 시아노카르보니데이트 (75 mg, 0.32 mmol)로 출발하여 실시예 196에 기재된 것과 동일한 절차로 반응을 수행하여 목적 생성물 2 47.6 mg (0.11 mmol, 55％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H]+= 432.
실시예 198
1-페닐-시클로헥산카르복실산 벤질아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 1-페닐-시클로헥산카르복실산 1 (0.010 g; 0.049 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.010 mL; 0.072 mmol)으로 처리한 후, 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (0.014 g; 0.053 mmol)로 처리하였다. 실온으로 가온 (대략 1시간)한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 반응에 사용하였다.
화합물 3: 화합물 2를 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시켰다. PS-DIEA (폴리스티렌-디이소프로필에틸아민 수지; 0.2 g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 벤질 아민 (0.006 mg; 0.056 mmol)으로 처리하고, 실온에서 진탕하였다. 12시간 후, PS-TsCl (폴리스티렌-토실 클로라이드, 고 로딩 수지; 0.2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 12시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 화합물 3 0.011 g (79％)을 수득하였다. LCMS m/z = 294.4 (M+H)+
실시예 199 내지 289
실시예 198에 기재된 방법을 이용하여 실시예 199 내지 289를 합성하였다.몇몇 경우에, 역상 HPLC를 이용하여 추가 정제를 수행하였다.
실시예 290
1-(4-플루오로-페닐)-시클로헥산카르복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 메탄올 (20 mL) 중 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (2.25 mL; 16.1 mmol) 및 황산나트륨 (10.O g; 70.4 mmol)의 현탁액을 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1.80 g; 16.3 mmol)로 처리하고, 40 ℃로 가열하였다. 24 시간 후에,반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (0.73 g; 19.3 mmol)으로 처리하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 3 시간 후에 용매를 제거하고, 조질 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하였다. 오일성 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해하고, 디에틸 에테르 (35 mL) 중 1N HCl 용액으로 처리하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 이를 수집하여 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아민.2HCl 5g (96％)을 얻었다. LCMS m/z = 250.7 (M+H)+.
화합물 3: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-시클로헥산카르복실산 (0.106 mg; 0.48 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.042 mL ; 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 (0.28 mL; 2.0 mmol) 및 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아민.2HCl (0.16 g; 0.50 mmol)을 첨가하였다. 30분 더 교반한 후 용매를 제거하고, 역상 HPLC를 사용하여 잔류물을 정제하여 화합물 3 0.114 g (52％)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z = 455.0 (M+H)+.
실시예 291
1-(4-클로로-페닐)-시클로헥산카르복실산 [2-(4-클로로-페닐)에틸]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미드.
합성:
실시예 290에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS m/z = 471.5 (M+H)+.
실시예 292
1-(4-플루오로-페닐)-시클로헥산카르복실산 벤질-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미드.
실시예 290에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS m/z = 406.5 (M+H)+.
실시예 293
에틸-카르밤산 4-[5-(3-메톡시-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-4-페닐-시클로헥실 에스테르.
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: n-프로판올 (100 mL) 중 화합물 1 (5.8 g; 23.8 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.21 g; 60.6 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (3.27 g; 60.6 mmol)의 용액을 98 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H20로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1; 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 2 (4.6 g; 71％)를 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 277.1 (M+H)+
화합물 3: 2-메톡시에틸 에테르 (5 mL) 중 화합물 2 (0.100 g, 0.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.72 mmol)을 첨가한 후 3-메톡시페닐 아세틸 클로라이드 (0.067 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 3 (0.085 g; 58％)을 오일로서 얻었다.
화합물 4: 테트라히드로푸란 (1.25 mL) 중 화합물 3 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액을 2 N HC1 (0.4 mL)로 처리하고, 40 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 4 (40 mg; 60％)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS m/z = 363.2 (M+H)+.
화합물 5: 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 4 (1.2 g, 3.31 mmol)의 용액을 0 ℃에서 수소화붕소나트륨 (250 mg, 6.62 mmol)으로 처리하였다. 0 ℃에서부터 실온까지 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 5 (1.12 g, 93％)를 얻었다. LCMS m/z = 365.5 (M+H)+.
화합물 6 :
실시예 294 내지 322
실시예 293에 기재된 방법을 이용하여 실시예 294 내지 322를 합성하였다.일부 경우에서, 역상 HPLC를 사용하여 추가로 정제하였다.
실시예 323
에틸-카르밤산 4-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-4-페닐-시클로헥실 에스테르
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 는 시판된다.
화합물 3: 톨루엔 (20mL) 중 화합물 1 (2.0 g, 8.09 mmol), 화합물 2 (1.1 g, 6.75 mmol), 나트륨-t-부톡시드 (908 mg, 9.75 mmol), 팔라듐 아세테이트 (75.7mg, 0.34 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (100.7 mg, 0.3374 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 40％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출되는 실리카를 통해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 수율 50％)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 4: 디옥솔란 3 (1.5 g)을 THF 중에 용해하고, 2 N HCl로 희석하고, 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨의 혼합물에 첨가하였다. 유기 용액을 중탄산염 용액 및 이후 염수의 2 부분으로 추가로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 4 1.25g (94％)을 오렌지색 시럽으로 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 5 및 6: 수소화붕소나트륨 (215 mg, 5.82 mmol)을 THF (lOmL) 중 케톤 4 (1.25 g, 3.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 분배하고, HCl로 희석하였다. 수성층을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트로 실리카를 통해 플래쉬 크로마토그래피시켜 화합물 5 (이성질체 A, 469 mg) 및 6 (이성질체 B, 170 mg)을 얻었다.
화합물 7: 캄포술폰산 (160.1 mg, 0.689 mmol)을 디클로로메탄 (lO mL) 중 화합물 5 (114 mg, 0.344 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 에틸 이소시아네이트 (32.7 ㎕, 0.414 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 암모니아의 메탄올 용액으로 켄칭하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 60％ 에틸 아세테이트-헥산 다음 5％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출되는 실리카를 통해 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 10.2 mg을 얻었다, [M+H] 404.
실시예 324
에틸-카르밤산 4-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-4-페닐-시클로헥실 에스테르
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 323에 기재하였다.
화합물 2: 실시예 323에 기재된 것과 유사한 반응에서, 디클로로메탄 (lO mL) 중 화합물 1 (76.3 mg, 0.230 mmol), 캄포술폰산 (106.8 mg, 0.460 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (21.8 ㎕, 0.276 mmol)에서 16.3 mg의 화합물 2를 제조하였다, [M+H] 403.
실시예 325
이소퀴놀린-1-일-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 메틸렌 클로라이드 (30 ml) 중 1-페닐-1-시클로헥산 카르복실산 (0.484 g; 2.37 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.23 mL; 2.64 mmol) 및 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하면서 트리에틸아민 (1 mL; 7.2 mmol) 및 1-아미노이소퀴놀린 (0.36 g; 2.50 mmol)을 첨가하였다. 15분 더 교반한 후 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하였다. 조질 잔류물을 용출액으로서 3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-페닐-시클로헥산카르복실산 이소퀴놀린-1-일아미드0.605 g을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS m/z = 331.2 (M+H)+
화합물 3: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1-페닐-시클로헥산카르복실산 이소퀴놀린-1-일아미드 (0.117g; 0.35 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화리튬알루미늄 (0.040 g; 1.05 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 18 시간 후에, 실온에서 수소화리튬알루미늄 (0.04 g; 1.05 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 물을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 조질 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하였다. 용출액으로 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 이소퀴놀린-1-일-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민 0.042 g을 연황색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 317.2 (M+H)+;
실시예 326 내지 329
실시예 325에 기재된 방법을 이용하여 실시예 326 내지 329를 합성하였다.
실시예 330
(1-페닐-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-4-일-아민
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-페닐-시클로헥산카르보니트릴 (11.0 g; 59 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화리튬알루미늄 (11 g, 289 mmol)으로 0.5 시간에 걸쳐 수회 나누어 처리하였다. 수소화리튬알루미늄의 첨가를 완료한 후, 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 2 N NaOH (약 20 mL)를 적가하여 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 건조하였다 (황산마그네슘). C-(1-페닐-시클로헥실)-메틸아민을 무색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LCMS m/z = 190.2 (M+H)+
화합물 3: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C-(1-페닐-시클로헥실)-메틸아민 (0.28 g; 1.48 mmol)의 용액을 실온에서 트리에틸아민 (0.3 mL; 2.2 mmol) 및 2,4-디클로로-퀴나졸린 (0.32 g; 1.62 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하면서, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 HCl에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고 농축하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정하여 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 352.2 (M+H)+
화합물 4: 무수 메탄올 (2 mL) 중 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민 (0.065 g; 0.18 mmol)의 용액을 탄소 상 10％ 팔라듐 (200 mg)으로 처리하고, 수소 대기하에 (45 psi) 두었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔류물을 용출액으로서 9:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-페닐-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-4-일-아민 0.052 g을 백색 발포체로 얻었다. LCMS m/z = 318.2 (M+H)+
실시예 331
N2-에틸-N4-(1-페닐-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민
합성:
화합물 1: 화합물 1은 상기한 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민 (0.052 g; 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 중 2 M 에틸아민 용액 1 mL로 처리하였다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조질 잔류물을 정제용 HPLC로 직접 정제하여 N2-에틸-N4-(1-페닐-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민 0.020 g을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 361.2 (M+H)+
실시예 332
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 아세토니트릴 100 ml 중 2-플루오로페닐아세토니트릴 (5 ml, 41 mmol)의 환류 용액에 아세토니트릴 100 ml 중 메틸 아크릴레이트 (36 ml, 400 mmol)를 3 시간 동안 적가하였다. 생성된 용액을 환류 상태로 6 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2 (11.2 g, 89％)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 3: DCM 200 ml 중 화합물 2의 용액에 NaH (2.5 g, 108 mmol)를 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 환류 상태로 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 얼음을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 희석하고, 유기층을 여과시켰다. 유기층을 농축하여 오일 (8.8 g, 89 ％)을 얻었으며, 이는 NMR 분석에서 목적 생성물에 상응하였고, 추가 정제없이 이후 반응에서사용하였다.
화합물 4: 화합물 3을 DMSO 80 ml 및 H20 4 ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 140 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (400 ml)로 희석하고, 10％ 수성 LiCl (30 ml x 3)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (50 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (25 내지 50％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 목적 생성물 (5.5 g, 65％)을 얻었다.
화합물 5: 화합물 5의 합성은 실시예 31의 화합물 1을 본 실시예의 화합물 4로 대체하여 실시예 31의 합성과 정확히 동일한 반응 순서로 수행하였다. [M + H] = 438.
실시예 333 내지 334
실시예 333 내지 334를 실시예 332에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 335
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 화합물 2는 실시예 335의 합성에서 2-플루오로페닐아세토니트릴 대신에 3-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 333의 합성에 기재된 것과 정확히 동일한 절차로 제조하였다.
화합물 3: 화합물 3은 4-(3-플루오로페닐)-4-시아노시클로헥사논 2를 실시예 31의 화합물 1 대신에 사용하여 실시예 31의 합성에 기재된 순서로 제조하였다. [M + H] = 438.
실시예 335에 기재된 방법을 이용하여 실시예 336 내지 341를 합성하였다.
실시예 342
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 화합물 2는 2-플루오로페닐아세토니트릴 대신에 4-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 332의 합성에 기재된 것과 정확히 동일한 절차로 제조하였다.
화합물 3: 화합물 3은 실시예 31의 화합물 1 대신에 화합물 2를 사용하여 실시예 31의 합성에 기재된 순서로 제조하였다. [M + H] = 438.
실시예 343 내지 348
실시예 342에 기재된 방법을 이용하여 실시예 343 내지 348을 합성하였다.
실시예 349
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 화합물 2의 합성을 실시예 73에 기재하였다.
화합물 3: CH3CN 1 ml 중 화합물 2 (20 mg, 0.041 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘 (10 mg, 0.10 mmol)의 용액을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)에 의해 정제하여 화합물 3 11.2mg을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H] = 509.
실시예 350 내지 396
실시예 349에 기재된 방법을 이용하여 실시예 350 내지 396을 합성하였다.
실시예 397
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 화합물 2는 실시예 332의 합성의 2-플루오로페닐아세토니트릴 대신에 2-메톡시페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 332의 합성에 기재된 것과 정확히 동일한 절차로 제조하였다.
화합물 3: 4-(2-메톡시페닐)-4-시아노시클로헥사논 2를 실시예 31의 화합물 1 대신에 사용하여 실시예 31의 합성에 기재된 순서로 제조하였다. [M + H] = 450.
실시예 398 내지 404
실시예 397에 기재된 방법을 이용하여 실시예 398 내지 404를 합성하였다.
실시예 405
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 388에 기재하였다.
화합물 2: 화합물 2의 합성을 실시예 73에 기재된 것과 동일한 절차로 제조하였다.
화합물 3: CH3CN 1 ml 중 화합물 2 (40 mg, 0.083 mmol) 및 4-(아미노메틸) 피리딘 (20 mg, 0.20 mmol)의 용액을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31의 합성에 기재됨)로 정제하여 화합물 3 8.9 mg을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 분석 [M+H] = 539.
실시예 406 내지 410
실시예 405에 기재된 방법을 이용하여 실시예 406 내지 410을 합성하였다.
실시예 411 및 412
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 마이크로파 반응기용으로 특수 고안된 바이알에 화합물 1 (0.57 g, 2.3 mmol), Pd2(dba)3(42 mg, 0.046 mmol), BINAP (79 mg, 0.13 mmol) 및 t-BuONa (0.38 g, 2.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 바이알을 진공하에 방치하여 공기를 제거하였다. 이어서 탈기된 THF 22 ml를 혼합물에 첨가하고, 반응 바이알에 뚜껑을 덮었다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에 두고 180 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 컬럼 크로마토그래피 (20-50 ％ EtOAc/헥산)상에 두어 목적 생성물 0.62 g (72％)을 오일성 고체로 수득하였다.
화합물 3: 화합물 2 (3.0 g, 8.0 mmol)를 THF (60 ml) 및 수성 HCl (10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 35 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. THF를 반응 혼합물로부터 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc (100 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고 진공에서 농축하여 오일 (2.4 g, > 95％)을 얻었으며, 이는 목적 생성물 (2가지 이성질체의 1:1 혼합물)로 확인되었고, 추가 정제없이 이후의 단계에서 사용하였다 (순도 > 95％).
화합물 4: MeOH 50 ml 중 화합물 3 (1.2 g, 3.6 mmol)의 용액에 NH40Ac (2.2 g, 27 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.98 g, 4.6 mmol)를 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (200 ml) 및 염수 (50 ml)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50 ml x 2)로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일 (1.2 g, > 95％)을 수득하였고, 이는 목적 생성물로 확인되었으며 추가 정제없이 이후의 반응에서 사용하였다 (순도 > 90％).
화합물 5 및 6: 화합물 4의 합성은 MeOH 중 화합물 4 (0.13 g, 0.39 mmol), 디페닐 시아노카르본이미데이트 (94 mg, 0.39 mmol) 및 2N MeNH25 ml를 사용하여실시예 31의 합성에서와 정확히 동일한 절차로 수행하여 20.9 mg의 화합물 5 및 12.3 mg의 화합물 6을 제조하였다.
실시예 413 내지 418
실시예 411에 기재된 방법을 이용하여 실시예 413 내지 418을 합성하였다.
실시예 419
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 153에 기재하였다.
화합물 2: 화합물 2를 라이브러리 합성의 일부로 제조하였다. 일반적인 방법은 다음과 같다:
1,2-디클로로에탄 1 ml 중 화합물 1 (8.3 mg, 0.03 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (20 ㎕, 0.14 mmol) 및 중합체-결합 아민 (PL-MPH 수지, 폴리머 라보라토리즈(Polymer Laboratories)) 20 mg를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중합체-결합 수지 PL-EDA (50 mg, 폴리머 라보라토리즈)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 고속-진공으로 농축하여 목적 생성물 8.0 mg (0.020 mmol, 67％)을 무색 오일로서 수득하였다. [M + H] = 458.
실시예 420 내지 449
실시예 419에 기재된 방법을 이용하여 실시예 420 내지 449를 합성하였다.
실시예 450
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 153에 기재하였다.
화합물 2: 화합물 2를 라이브러리 합성의 일부로서 제조하였다. 일반적인 방법은 다음과 같다:
DCM 1 ml 및 DMF 0.3 ml 중 산 (10 mg, 0.06 mmol)의 용액에 EDCI (11.5 mg, 0.06 mmol) 및 HOAt (8.2 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 DCE-DMF (2:1) 1.2 ml 중 화합물 1 (11 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-HPLC (실시예 31 참조)에서 정제하고, 고속-진공으로 농축하여 목적 생성물 10.8 mg (0.021 mmol, 41％)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 451 내지 562
실시예 450에 기재된 방법을 이용하여 실시예 451 내지 562를 합성하였다.
실시예 563
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: DCM (15 ml) 및 DMF (5 ml) 중 6-메톡시살리실산 (4.2 g, 25 mmol)의 용액에 EDCI (3.8 g, 1.3 25 mmol) 및 HOAt (33.4 g, 25 mmol)를 각각 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 15 ml 중 화합물 1 (4.7 g, 19 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (20 내지 50％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 화합물 2 (5.8 g, 77％)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 3: 화합물 2 (5.8 g, 14.6 mmol)를 THF (80 ml) 및 2N HCl-MeOH (40 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc (300 ml)에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (50 ml x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHC03로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축하여 순수한 ( > 95％) 목적 생성물 (4.0 g, 80％)을 얻고, 이를 추가 정제없이 이후 반응에서 사용하였다.
화합물 4: 화합물 3 (4.0 g, 11.3 mmol)을 MeOH (100 ml) 중에 용해시키고, NaBH4(0.50 g, 13 mmol)와 함께 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체 혼합물을 얻고, 이를 EtOAc (200 ml) 및 염수 (50 ml)에 분배하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 진공에서 농축하여 알콜 (4.0 g, > 95％)을 오일로서 얻었다. 알콜을 DCM 30 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 피리딘 (10 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 ml, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 DCM (20 mL x 2)으로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 1N 수성 HCl (30 ml x 2)로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시켜 목적 생성물 (5.2 g, 순도 85％)을 오일로서 얻고, 이를 임의의 추가 정제없이 이후 반응에서 사용하였다.
화합물 5: 상기 화합물 4를 DMF 20 ml 중에 용해시키고, NaN3(1.2 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 DMF를 제거하고, EtOAc (100 ml) 및 염수 (30 ml)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 콤비플래쉬(CombiFlash) (0 내지 20％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 목적 생성물 (2.0 g, 5.3 mmol, 2단계에서 53％)을 시스- 및 트랜스-이성질체 (4:1) 비의 혼합물로서 수득하였다.
화합물 6: 화합물 5를 MeOH 30 ml 중에 용해시키고, 촉매량의 10％ Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 H2하에 방치하고, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 깔때기가 구비된 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 목적 생성물 (1.4 g, 75％)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 7: 이소프로판올 10 ml 중 화합물 6 (0.36 g, 1 mmol)의 용액에 디페닐 시아노카르본이미데이트 (0.24 g, 1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일성 잔류물을 제공하고, 이를 MeNH2-MeOH 용액 10 ml 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 80 ℃로 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 콤비플래쉬 (20 내지 100％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 목적 생성물 (0.34 g, 78％)을 수득하였다. [M + H] = 436.
실시예 564 내지 571
실시예 563에 기재된 방법을 이용하여 실시예 564 내지 571을 합성하였다.
실시예 572 및 실시예 573
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 554에 기재하였다.
화합물 2: 0 ℃에서 DCM 1 ml 중 클로로 술포닐이소시아네이트 (22 ㎕, 0.25 mmol)의 용액에 클로로에탄 (17 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응을 25 ℃에서 4 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, DCM 2 ml 중 화합물 1 90 mg (0.25 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM 10 ml로 희석하고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 용액을 Na2S04로 건조시키고, 진공에서 농축하여 목적 생성물 130 mg을 얻고, 이를 추가 정제없이 이후 반응에서 사용하였다.
화합물 3 및 4: 화합물 2 (30 mg, 0.07 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘 (16 mL, 0.14 mmol)을 CH3CN 1 ml로 희석하고, 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (실시예 31 참조)에서 정제하여 12.7 mg의 실시예 572 및 3.3 mg의 실시예 573을 얻었다.
실시예 574 내지 579
실시예 572에 기재된 방법을 이용하여 실시예 574 내지 579를 합성하였다.
실시예 580
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성은 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: DCM 5 ml 중 화합물 1 (0.20 g, 0.60 mmol) 및 Et3N (0.5 ml)의 용액에 트리포스겐 (0.20 g, 0.67 mmol)을 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)에서 정제하여 목적 생성물 213 mg (0.58 g, > 95％)을 오일로서 얻었다.
화합물 3: 아세톤 2 ml 중 화합물 2 (20 mg, 0.055 mmol) 및 벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH 0.2 ml를 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl 0.2 ml를 첨가하여 용액을 중화시키고, 정제용 HPLC (실시예 31 참조)로 정제하고, 고속-진공으로 농축한 후 목적 생성물 10.1 mg (0.019 mmol, 30％)을 백색 고체로서 얻었다. [M + H] = 522
실시예 581 내지 590
실시예 580에 기재된 방법을 이용하여 실시예 581 내지 590을 합성하였다.
실시예 591
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 실시예 31에 기재하였다.
화합물 2: 에탄올 10 ml 중 화합물 1 (338 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 (147 mg, 1.0 mmol)를 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LC-MS 분석에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일을 얻고, 이를 임의의 추가 정제없이 이후의 반응에서 사용하였다.
화합물 3: 화합물 2 (40 mg, 0.09 mmol), NaOH (3.7 ㎍, 0.09 mmol) 및 4-클로로벤젠술폰아미드 (34 mg, 0.18 mmol)를 디옥산 1 ml 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 마이크로파 반응기 중에서 230 ℃로 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 정제용 HPLC (실시예 31 참조)로 정제하고, 용출액을 농축시켜 목적 생성물 6.2 mg (0.011 mmol, 11％)을 연회색 고체로서 수득하였다. [M + H] = 581.
실시예 592 및 593
실시예 591에 기재된 방법을 이용하여 실시예 592 및 593을 합성하였다.
실시예 594
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 무수 THF 100 ml 중 화합물 1 (4.6 ml, 40 mmol)의 용액에 MeLi (THF 중 2N, 40 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 THF 50 ml 중 브로모에피히드린 (3.4 ml, 40 mmol)을 30 분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. MeMgBr (THF 중 3M, 40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 염수 (50 ml x 3)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 콤비플래쉬 (0 내지 100％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 목적 생성물 5.6 g (29 mmol, 73％)을 시스 및 트랜스 이성질체 (4:1)의 혼합물로서 수득하였다.
화합물 3: THF 30 ml 중 화합물 2 (1.6 g, 9.0 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 1.0 M, 10 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음 조각을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 오일 (1.5 g, > 95％)을 얻고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 4: THF 50 ml 및 Et3N (2.0 ml) 중 화합물 3 (1.5 g, 9.0 mmol)의 용액에 아니소일 클로라이드 (1.3 ml, 9.0 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 오일을 얻었고, 이는 비스-아크릴계 생성물로서 확인되었다. 생성물을 30％ 당량 THF (20 ml) 중에 용해시키고, LiOH (300 mg)를 이에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 염수 (30 ml)로 세척하였다. MgSO4로 건조한 다음, 유기층을 농축하여 오일성 잔류물을 얻었고, 이를 콤비플래쉬 상에서 정제하여 목적 생성물 1.5 g (4.5 mmol, 2 단계에 대해 50％)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 5: 화합물 4를 DCM 10 ml 및 피리딘 2 ml 중에 용해시켰다. 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고, 염수 (30 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 오일을 얻고, 이를 임의의 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
화합물 6: 화합물 5 및 NaN3(1.3 g, 8.9 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 염수 (20 ml x 3)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 오일을 얻었고, 이를 콤비플래쉬 (0 내지 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 아지드 1.1 g을 수득하였다. 아지드를 MeOH 20 ml 중에 용해시키고, 촉매량의 10％ Pd-C를 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 깔때기 (와트만(Whatman) 45 ㎛ NYL)를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 목적 생성물 (1.1 g, 화합물 4로부터 79％)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 7: 이소프로판올 5 ml 중 화합물 6 (180 mg, 0.58 mmol)의 용액에 디페닐 시아노카르보니미데이트 (150 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일성 잔류물을 수득하였다. 이를 메탄올 중 2N MeNH25 ml 중에 재용해시키고, 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 콤비플래쉬 (0 내지 100％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 목적 생성물 0.12 g (0.29 mmol, 50％)을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. [M+H] = 410.
실시예 595 내지 597
실시예 594에 기재된 방법을 이용하여 실시예 595 내지 597을 합성하였다.
실시예 599
시스-N-{4-[N'-시아노-N"-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-구아니디노]-1-페닐-시클로헥실메틸}-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1의 합성을 상기 기재하였다.
화합물 2 및 3: 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 화합물 1 (185 mg, 0.55 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민 (0.048 mL, 0.55 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (163 mg, 0.77 mmol) 및 아세트산 (0.031 mL, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH (2 mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, Et2O (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 1:1:98 내지 1:5:94 NH4OH/MeOH/CHCl3을 사용하여 구배 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 2 (80 mg, 수율 37％, HPLC Rt 1.50 분, 페노메넥스 (Phenomenex) 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H2O/ TFA. 용매 B=90/10/0.1％.M+H = 397.3) 및 화합물 3 (66 mg, 수율 30％, HPLC Rt 1.43 분, 페노메넥스 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H2O/ TFA. 용매 B=90/10/0.1％. M+H = 397.3)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 4: 2-프로판올 (1 mL) 중 아민 2 (15 mg, 0.038 mmol)의 시스-이성질체의 용액에 1-시아노-3-에틸-2-페닐-이소우레아 (36 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75 ℃ 오일조에서 5 일 동안 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거한 다음, 잔류물을 5:20:75 MeOH/EtOAc/헥산으로 용출하는 정제용-TLC로 정제하여 화합물 4 (9.5 mg, 수율 51％, HPLC Rt 1.88 분, 페노메넥스 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H2O/TFA. 용매 B=90/10/0.1％. M+H = 492.3)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 600 내지 604
실시예 599에 기재된 방법을 이용하여 실시예 600 내지 604를 제조하였다.
실시예 605
트랜스-N-{4-[N'-시아노-N"-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-구아니디노]-1-페닐-시클로헥실메틸}-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 3: 화합물 3의 합성은 실시예 599에서 기재하였다.
화합물 5: 2-프로판올 (1 mL) 중 아민 3 (15 mg, 0.038 mmol)의 트랜스-이성질체의 용액에 1-시아노-3-에틸-2-페닐-이소우레아 (36 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 75 ℃ 오일조에서 5일 동안 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거한 다음, 잔류물을 5:20:75 MeOH/EtOAc/헥산으로 용출하는 정제용-TLC로 정제하여 화합물 5 (10.8 mg, 수율 55％, HPLC Rt 1.77 분, 페노메넥스 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H2O/TFA. 용매 B=90/10/0.1％. M+H = 492.3)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 606 내지 609
실시예 605에 기재된 방법을 이용하여 실시예 606 내지 609를 제조하였다.
실시예 610
시스-2-메톡시-N-{4-[(2-메톡시-에틸)-(모르폴린-4-술포닐)-아미노]-1-페닐-시클로헥실메틸}-벤즈아미드
합성:
화합물 2: 화합물 2의 합성은 실시예 599에서 기재하였다.
화합물 6: 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 아민 2 (15 mg, 0.038 mmol)의 시스-이성질체의 용액에 트리에틸아민 (0.007 mL, 0.05 mmol)을 첨가한 후, 모르폴린-4-술포닐 클로라이드 (8.4 mg, 0.045 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 5일 동안 교반한 다음, 50％ EtOAc/헥산 (4 mL)으로 희석하고, w/ O.1N HCl (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3:25:72 MeOH/헥산/EtOAc로 용출하는 정제용-TLC로 정제하여 화합물 6 (7.8 mg, 수율 38％, HPLC Rt 2.03 분, 페노메넥스 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 체류 시간 1 분, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H2O/TFA. 용매 B=90/10/0.1％. M+H =546.1)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 611 내지 615
실시예 610에 기재된 방법을 이용하여 실시예 611 내지 615를 제조하였다.
실시예 616
트랜스-2-메톡시-N-{4-[(2-메톡시-에틸)-(모르폴린-4-술포닐)-아미노]-1-페닐-시클로헥실메틸}-벤즈아미드
화합물 3: 화합물 3의 합성은 실시예 599에서 기재하였다.
화합물 7: 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 아민 3 (15 mg, 0.038 mmol)의 트랜스-이성질체의 용액에 트리에틸아민 (0.007 mL, 0.05 mmol)을 첨가한 후, 모르폴린-4-술포닐 클로라이드 (8.4 mg, 0.045 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 5일 동안 교반한 다음, 50％ EtOAc/헥산 (4 mL)으로 희석하고, w/ O.1 N HCl (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3:25:72 MeOH/헥산/EtOAc로 용출하는 정제용-TLC로 정제하여 화합물 7 (3.8 mg, 수율 18％, HPLC Rt 2.03 분, 페노메넥스 30 x 4.6 5u 컬럼 사용, 체류 시간 1 분, 5 mL/분의 유속을 사용하는 2 분에 걸친 구배. 0 내지 100％ 용매 B. 용매 A=10/90/0.1％ MeOH/H20/TFA. 용매 B=90/10/0.1％. M+H = 546.1)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 617 내지 621
실시예 616에 기재된 방법을 이용하여 실시예 617 내지 621을 제조하였다.
실시예 622
N-(1-벤질-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 시클로헥산카르보니트릴 (6.14 g; 56.2 mmol)의 용액을 아르곤하에 -78 ℃로 냉각하고, THF/n-헵탄 (36 mL; 72 mmol)중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 브로마이드 (9.8 g; 57.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 에테르와 10％ 염산 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고 농축하였다. 용출액으로서 9:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 11 g의 화합물 2를 투명 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 200.
화합물 3: 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 화합물 2 (3.8 g; 19.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화리튬알루미늄 (3.8 g; 100.1 mmol)을 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 (대략 2 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하여 3.8 g의 화합물 3을 투명 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 204.
표제 화합물: 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 3 (0.38 g; 1.8 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.2 mL; 1.4 mmol)으로 처리한 후, 실온에서 o-아니소일 클로라이드 (0.34 g; 2.0 mmol)를 처리하였다. 반응물을 48 시간 동안 교반하고, 이때 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 10％ 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 용출액으로서 8:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 N-(1-벤질-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드 0.46 g을 투명 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 338.
실시예 623 내지 647
실시예 622에 기재된 방법을 이용하여 실시예 623 내지 647을 제조하였다.
실시예 648
2-메톡시-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-니코틴아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 330에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표제 화합물: 메틸렌 클로라이드 (15 ml) 중 2-메톡시니코틴산 (0.23 g; 1.5 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL; 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 2 방울로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이때 트리에틸아민 (0.3 mL; 2.2 mmol) 및 화합물 1 (0.315 g; 1.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하였다. 조질 잔류물을 용출액으로서 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-니코틴아미드 0.37 g을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 325.
실시예 649
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 330에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: 무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 1 (1.2 g; 6.3 mmol)의 용액을 디페닐 N-시아노카르보니미데이트 (2.2 g; 9.2 mmol)로 처리하고, 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하여 1.0 g의 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 334.
표제 화합물: 화합물 2 (0.027 g; 0.08 mmol)를 THF (0.5 mL; 1 mmol) 중 2 M 에틸아민 용액으로 처리하고, 스크류 캡 바이알 (screw cap vial) 중에서 밤새 60 ℃에서 가열하였다. 용매 및 과량의 에틸아민을 증발 제거하고, 조질 생성물을 정제용-역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.008 g을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 285.
실시예 650 내지 660
실시예 649에 기재된 방법을 이용하여 실시예 650 내지 660을 제조하였다.
실시예 661
5-벤질-3-(1-페닐-시클로헥실메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 330에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표제 화합물: 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 화합물 1 (0.255 g; 1.35 mmol)의 용액을 에틸 2-이소시아네이토-3-페닐프로피오네이트 (0.325 g; 0.38 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에탄올 (1 mL), 6N 염산 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 50 ℃에서 3 시간 후에, 추가 6N 염산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조질 생성물을 용출액으로서 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 5-벤질-3-(1-페닐-시클로헥실메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 0.053 g을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 363.
실시예 662
1-이소프로페닐-시클로헥산카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 0 ℃에서 THF (30 mL) 중 디이소프로필아민 (4.2 mL)의 용액에 헥산 (1.6 M, 19 mL) 중 n-BuLi을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF (10 mL) 중 시클로헥산카르보니트릴 (1.09 g, 10 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 아세톤 (1.16 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 내지 실온으로 밤새 교반하고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1, 헥산-Et2O)로 정제하여 1-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-시클로헥산카르보니트릴 (1.27 g, 76％)을 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 0.86-1.91 (8 H, m), 1.35 (6 H, s), 2.01 (2 H, d, J= 12.8 Hz), 3.65 (1 H, t, J= 6.4 Hz). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 168.1.
화합물 3: CHCl3(12 mL) 중 화합물 2 (530 mg, 3.17 mmol) 및 옥시염화인 (11.7 g, 76.1 mmol)을 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 물 (75 mL)을 서서히 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2:1, 헥산-CH2Cl2)로 정제하여 1-이소프로페닐-시클로헥산카르보니트릴 (1.27 g, 76％)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 1.16-2.17 (13 H, m), 4.96 (1 H, s), 5.11 (1 H, s). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 150.1.
화합물 4: 에틸렌 글리콜 (3.7 mL) 중 화합물 3 (280 mg, 1.87 mmol) 및 KOH (460 mg, 8.20 mmol)를 18 시간 동안 185 ℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, Et2O (2 x)로 추출하였다. 수성상을 6N HCl로 산성화한 다음, CH2Cl2(3 x)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 1-이소프로페닐-시클로헥산카르복실산 (234 mg, 74％)을 유연한 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 1.16-1.65 (9 H, m), 1.79 (3 H, s), 2.16-2.20 (2 H, m), 4.99 (2 H, s). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 169.1.
표제 화합물: 화합물 4를 실시예 74에 기재된 방법을 이용하여 3-페닐프로필아민과 반응시켜 1-이소프로페닐-시클로헥산카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드를 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 286.1.
실시예 663 내지 665
실시예 662에 기재된 방법을 이용하여 실시예 663 내지 665을 제조하였다.
실시예 666
1-이소프로필-시클로헥산카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 662에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
표제 화합물: EtOH (1 mL) 중에 화합물 1 (33 mg, 0.12 mmol) 및 탄소상 10％ Pd (30 mg)을 수소하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하여 1-이소프로필-시클로헥산카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드 (33 mg, 100％)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ(ppm) 0.86 (6 H, d, J= 6.8 Hz), 1.00-1.40 (5 H, m), 1.50-1.65 (4 H, m), 1.80-1.90 (4 H, m), 2.67 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.33-3.48 (2 H, m), 5.59 (1 H, s), 7.17-7.31 (5 H, m). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 288.
실시예 667 내지 668
실시예 666에 기재된 방법을 이용하여 실시예 667 내지 668을 제조하였다.
실시예 669
N-(1-이소프로페닐-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 662에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 2: 0 ℃로 냉각한 THF (3 mL) 중 화합물 1 (100 mg, 0.67 mmol)에 LAH (102 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 실온으로 밤새 교반한 다음, H2O (0.1 mL), 15％ NaOH (0.1 mL) 및 H2O (0.3 mL)로 켄칭하고, 여과한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 (1-이소프로페닐-시클로헥실)-메틸아민 (63 mg, 61％)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 1.05-1.80 (15 H, m), 2.46 (2 H, s), 4.76 (1 H, s), 5.07 (1 H, s). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 154.
표제 화합물: 화합물 2를 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 o-아니소일 클로라이드와 반응시켜 N-(1-이소프로페닐-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드를 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 288.
실시예 670:실시예 669에 기재된 방법을 이용하여 실시예 670을 제조하였다.
실시예 671
N-(1-이소프로필-시클로헥실메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 669에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
표제 화합물: 표제 화합물을 실시예 669에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 290.
실시예 672
2-메틸-3-(1-페닐-시클로헥실메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 330에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 2: 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 화합물 1 (1.21 g; 6.39 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 mL; 5.73 mmol) 및 2-브로모-3-니트로-피리딘 (1.18 g; 5.81 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 21 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 염산으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고 농축하였다. 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 (3-니트로-피리딘-2-일)-(1-페닐-시클로헥실메틸)-아민 1.3 g을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 312.
화합물 3: 테트라히드로푸란 (25 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 화합물 2 (0.96 g; 3.1 mmol)의 용액을 아르곤하에 0 ℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 (0.62 g; 16.4 mmol) 및 염화니켈 (II) (0.06 g; 0.46 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석으로 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 2N NaOH (5 mL)로 켄칭하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N NaOH로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고 농축하였다. 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트 및 메탄올 몇 방울로부터 재결정화로 정제하여 (N2-(1-페닐-시클로헥실메틸)-피리딘-2,3-디아민 0.47 g을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 282.
표제 화합물: 화합물 3 (0.087 g; 0.31 mmol), 아세트산 (1 mL) 및 EEDQ (0.094 g; 0.38 mmol)를 합하고, 4 시간 동안 아르곤하에 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 정제용 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-3-(1-페닐-시클로헥실메틸) -3H-이미다조[4,5-b]피리딘 O.O1g을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 306.
실시예 673
3-(1-페닐-시클로헥실메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 672에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표제 화합물: 디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 1 (0.095 g; 0.34 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.05 mL; 0.36 mmol) 및 포스겐 (0.041 mL; 0.34 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 디클로로메탄 및 5％ 수성 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 혼합물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 3-(1-페닐-시클로헥실메틸)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 0.04 g을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 308.
실시예 674
{2-[(1-페닐-시클로헥실메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메탄올
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 330에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 2: 화합물 2는 2-브로모-3-니트로-피리딘 대신에 에틸 2-클로로니코티네이트를 사용하여 실시예 672에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 생성물을 용출액으로서 8:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일로서 단리하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 339.
표제 화합물: 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 화합물 2 (0.15 g; 0.43 mmol)의 용액을 아르곤하에 0 ℃에 냉각하였다. 수소화리튬알루미늄 (0.073 g; 19.2 mmol)을 10 mg씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압하게 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 용출액으로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 {2-[(1-페닐-시클로헥실메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메탄올 0.06 g을 백색 발포체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 297.
실시예 675
N-(4-메틸-피리딘-2-일)-3-페닐-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 화합물 2는 이소퀴놀린-1-일아민 대신에 4-메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 실시예 325에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 생성물을 재결정화에 의해 최소량의 에틸 아세테이트, 에탄올 몇 방울 및 헥산 몇 방울로부터 정제하여 갈색 분말로서 화합물 2를 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 295.
화합물 3: 화합물 3은 실시예 325에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 생성물을 무색 오일로서 단리하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 281.
표제 화합물: 아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 3 (0.035 g; 0.13 mmol)의 용액을 폴리스티렌-디이소프로필에틸아민 (PS-DIEA) (200 mg) 및 히드로신나모일 클로라이드 (0.05 g; 0.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 6 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 정제용 역상 액체 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 N-(4-메틸-피리딘-2-일)-3-페닐-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-프로피온아미드 0.02 g을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 413.
실시예 676 내지 680
실시예 675에 기재된 방법을 이용하여 실시예 675 내지 680을 제조하였다.
실시예 681
3-페닐-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-N-피리미딘-2-일-프로피온아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 실시예 330에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 2: 화합물 2는 실시예 672에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 268.
화합물 3: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 화합물 2 (0.1 g; 0.37 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.1 mL; 0.72 mmol) 및 히드로신나모일 클로라이드 (0.08 g; 0.47 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 정제용 역상 액체 크로마토그래피로 직접 정제하여 3-페닐-N-(1-페닐-시클로헥실메틸)-N-피리미딘-2-일-프로피온아미드 0.018 g을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 400.
실시예 682
2-메톡시-N-[2-(1-페닐-시클로헥실)-에틸]-벤즈아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1은 시판된다.
화합물 2: 0 ℃로 냉각한 LAH (3.8 g, 0.1 mol)의 현탁액에 1-페닐-시클로헥산카르복실산 (10.2 g, 50.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 0 ℃ 내지 실온으로 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (3.8 mL), 15％ NaOH (3.8 mL) 및 H2O (11.4 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 염을 Et2O로 세척하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하여 (1-페닐-시클로헥실)-메탄올 (8.48 g, 89％)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 1.30-1.70 (9 H, m), 2.15-2.36 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 7.20-7.27 (1 H, m), 7.34-7.41 (4 H, m). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 191.1.
화합물 3: CH2Cl2(50 mL) 중 화합물 2 (5.0 g, 26.3 mmol)에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 13.4 g (31.6 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후에, 나트륨 티오술페이트 (58 g)에 이어, 포화 NaHC03(200 mL)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H20 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (3:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 1-페닐-시클로헥산카르브알데히드 (4.47 g, 90％)를 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 189.1.
화합물 4: 0 ℃에서 PhCH3(130 mL) 중 화합물 3 (4.47 g, 23.7 mmol)에 디에틸알루미늄 시아나이드 (1.0 M/PhCH3) 36 mL를 첨가하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 로첼리 (Rochelle) 염으로 켄칭하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 히드록시-(1-페닐-시클로헥실)-아세토니트릴을 추가 정제없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 216.1.
화합물 5: CH2Cl2(80 mL) 중 화합물 4 (23.7 mmol)에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 5.07 g (28.4 mmol)을 첨가한 후 DMAP (0.579 g, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (3:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 이미다졸-1-카르보티오산 O-[시아노-(1-페닐-시클로헥실)-메틸] 에스테르 (6.27 g, 81％)를 황색 시럽으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 326.1.
화합물 6: PhCH3(100 mL) 중 화합물 5 (6.27 g, 19.3 mmol), Bu3SnH (16.8 g, 57.8 mmol) 및 AIBN (0.63 g, 3.85 mmol)을 1 시간 동안 환류에서 가열한 다음, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 다음에 4:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 (1-페닐-시클로헥실)-아세토니트릴 (3.84 g, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm) 1.20-1.80 (8 H, m), 2.25-2.49 (2 H, m), 2.49 (2 H, s), 7.35-7.46 (5 H, m). 질량 스펙트럼 [M+H]+= 210.1.
화합물 7: 0 ℃에서 냉각된 THF (10 mL) 중 화합물 6 (500 mg, 2.51 mmol)에 LAH 382 mg (10.04 mmol)을 서서히 첨가하였다. 0 ℃ 내지 실온으로 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, H20 (0.38 mL), 15％ NaOH (0.38 mL) 및 H20 (1.14 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 염을 Et20로 세척하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하여 2-(1-페닐-시클로헥실)-에틸아민 (510 mg, 100％)을무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 204.2
표제 화합물: 2-메톡시-N-[2-(1-페닐-시클로헥실)-에틸]-벤즈아미드는 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 338.
실시예 683
실시예 683을 실시예 682에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 684
N-(2-메톡시-페닐)-2-(1-페닐-시클로헥실)-아세트아미드
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 682에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: 에틸렌 글리콜 (35 mL) 중 화합물 1 (3.58 g, 17.96 mmol) 및 KOH (4.42 g, 78.77 mmol)를 170 ℃에서 48 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, Et2O (2 x)로 추출하였다. 수성상을 6N HCl로 산성화시킨 다음, Et2O (3 x)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 (1-페닐-시클로헥실)-아세트산 (3.43 mg, 88％)을 황갈색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 219.1.
표제 화합물: CH2Cl2(1 mL) 중 화합물 2 (50 mg, 0.23 mmol)에 옥살릴 클로라이드 24 ㎕ (0.27 mmol)를 첨가한 후, DMF 1 방울을 첨가하였다. 1 시간 후에, o-아니시딘 (28 mg, 0.23 mmol)에 이어, Et3N (97 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 1 N NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (9:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 N-(2-메톡시-페닐)-2-(1-페닐-시클로헥실)-아세트아미드 (37 mg, 50％)를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 324.
실시예 685
2-(1-페닐-시클로헥실메틸)-1H-벤조이미다졸
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: CH2Cl2(2 mL) 중 화합물 1 (100 mg, 0.046 mmol)에 옥살릴 클로라이드 48 ㎕ (0.54 mmol)에 이어, DMF 1 방울을 첨가하였다. 1.5 시간 후에 생성된 산 염화물을 1,2-페닐렌디아민 (28 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, Et3N (190 ㎕, 0.1.38 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 1 N NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. N-(2-아미노-페닐)-2-(1-페닐-시클로헥실)-아세트아미드를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
표제 화합물: 빙초산 (2 mL) 중 화합물 2 (0.46 mmol)를 100 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 2-(1-페닐시클로헥실메틸)-1H-벤조이미다졸 (73 mg, 54％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 291.
실시예 686 내지 687
실시예 685에 기재된 방법을 이용하여 실시예 686 내지 687을 제조하였다.
실시예 688
2-(1-페닐-시클로헥실메틸)-3H-퀴나졸린-4-온
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 684에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: CH2Cl2(1 mL) 중 화합물 2 (75 mg, 0.0.34 mmol)에 옥살릴 클로라이드 36 ㎕ (0.0.41 mmol)를 첨가한 후, DMF 1 방울을 첨가하였다. 1 시간 후, 안트라닐아미드 (46 mg, 0.0.34 mmol)에 이어 Et3N (150 ㎕, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 1 N NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 2-[2-(1-페닐-시클로헥실)-아세틸아미노] -벤즈아미드 (78 mg, 68％)를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 337.2.
표제 화합물: EtOH (1 mL) 및 2N NaOH (1 mL) 중 아미드 (73 mg, 0.217 mmol)를 1 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(3 x)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1, 헥산-EtOAc)로 정제하여 2-(1-페닐-시클로헥실메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (66 mg, 96％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 319.2.
실시예 689
1-(1-페닐-시클로헥실메톡시)-이소퀴놀린
합성:
화합물 1: 화합물 1을 실시예 682에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
표제 화합물 : 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 1 (0.23 g; 1.23 mmol)의 용액을 아르곤하에 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (0.080 g; 3.3 mmol)을 5 내지 10 mg 씩 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0.25 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 1-클로로이소퀴놀린 (0.32 g; 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 추가 수소화나트륨 (0.080 g; 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 용출액으로서의 8:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-페닐-시클로헥실메톡시)-이소퀴놀린 0.02 g을 수득하였다. 질량 스펙트럼 [M+H]+= 318.
실시예 690 내지 694
실시예 325에 기재된 방법을 이용하여 실시예 690 내지 694를 제조하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    점선은 선택적 이중 결합을 나타내는데, 단, 이중 결합이 존재하는 경우 R1a는 존재하지 않고;
    m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    -N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c. -SO2R8c, -CO2H, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클로, 할로, 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 아릴옥시, 임의 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
    R1a는 H, 또는 RX의 정의에 열거된 기이거나;
    R1과 R1a는 함께 옥소를 형성하거나;
    R1과 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하거나;
    R1과 R1a는 함께 합쳐져 기을 형성하고;
    R2는 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고;
    J는 결합, 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알킬렌 또는 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알케닐렌이고;
    R3은
    이고;
    R4는 하나 이상의 기 T1b, T2b또는 T3b로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4a는 R4또는 OR4이고;
    R5는 -NR6aR7a, 또는 하나 이상의 기 T1c, T2c또는 T3c로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5및 R9는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, (시아노)알킬, (알케닐)알킬, (알키닐)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13또는 -NR12R13이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6또는 R7중 하나는 R8, R8a또는 R9중 하나와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6a또는 R7a중 하나는 R8a1과 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R8b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 아실 또는 -S02(알킬)이고;
    R8c는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 알콕시이고;
    R8d는 R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7또는 SO2-NR6R7이고;
    R10, R10a, R11및 R11a는 독립적으로 H, 또는 가용 원자 상에 하나 이상의 기 T1e, T2e또는 T3e로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, 할로, 히드록시, (히드록시)알킬, 아미노, 아미도, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 술폰아미도, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 시아노이거나;
    R10과 R10a, 또는 R11과 R11a는 합쳐져 옥소를 형성할 수 있거나;
    R10a는 R11a와 합쳐져 결합을 형성할 수 있거나;
    R10은 R9와 합쳐져 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R12및 R13은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬이거나;
    R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    W는 =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, =N-CN 또는 =N-S02R8a2이고;
    X는
    이고;
    Z, Z1및 Z2는 독립적으로 =0, =S, =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R14는 독립적으로
    인데,
    여기서, q는 1, 2 또는 3이고;
    RY는 임의의 가용 고리 탄소 원자에 부착된 선택적 옥소 치환기이고;
    X1은 O, S, NR8a5또는 CH2이고;
    X2는 NR8a5또는 CH2이고;
    RX는 가용 고리 탄소 원자에 부착되고 T1g, T2g또는 T3g로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 선택적 치환기이고;
    T1-1g, T2-2g및 T3-3g는 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 T6
    (여기서, T6은
    (i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이거나;
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 기 (i)에 의해 그 자체로 치환되는 기 (i)이거나;
    (iii) T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)에 의해 독립적으로 치환되는 기 (i) 또는 (ii)임),
    (2) -OH 또는 -OT6,
    (3) -SH 또는 -ST6,
    (4) -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -O-C(O)T6(여기서, t는 1 또는 2임),
    (5) -SO3H, -S(O)tT6또는 S(O)tN(T9)T6,
    (6) 할로,
    (7) 시아노,
    (8) 니트로,
    (9) -T4-NT7T8,
    (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
    (11) -T4-N(T10)-T5-T6,
    (12) -T4-N(T10)-T5-H, 또는
    (13) 옥소이고,
    T4및 T5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) -T11-S(O)tT-T12-,
    (3) -T11-C(O)-T12-,
    (4) -T11-C(S)-T12-,
    (5) -T11-O-T12-,
    (6) -T11-S-T12-,
    (7) -T11-O-C(O)-T12-,
    (8) -T11-C(O)-O-T12-,
    (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, 또는
    (10) -T11-C(O)-C(O)-T12-이고,
    T7, T8, T9, T9a및 T10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 기이거나,
    (2) T7과 T8은 함께 이들이 부착된 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (3) T7또는 T8은 T9와 함께 이들이 부착된 질소 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (4) T7과 T8, 또는 T9와 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 기 -N=CT13T14(여기서, T13및 T14는 각각 독립적으로 H, 또는 T6의 정의 내에 제공된 기임)를 형성하고;
    T11및 T12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) 알킬렌,
    (3) 알케닐렌, 또는
    (4) 알키닐렌인데;
    단,
    (i) 하기 조건 (a) 및 (b) 둘다, 즉
    (a) -J-R3이이고;
    (b) R1이 H, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 알키닐, -OC(=O)CCl3, -S02(알킬), -S02(아릴), -SO2(아릴알킬), -CO2H, -C(=O)(알킬), -CO2(알킬), -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4-OC(=O)R4또는 -N(H)S(02)R4이거나, R1과 R1a가 합쳐져 옥소를 형성하거나; R1과 R1a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로 융합 헤테로시클로기를 형성하거나, R1및 R1a가 함께 기을 형성하는 데,
    여기서, R6*및 R7*은 각각 독립적으로 H, 아릴, -C(O)아릴, -C02아릴, 알킬, -C(O)알킬, -CO2알킬, -S(O)u알킬, -C(O)S(O)u알킬, -S(O)u아릴, -C(O)S(O)u아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R5a는이고;
    R8a는 H 또는 알킬이고;
    u는 0, 1, 2 또는 3인 것을 충족하는 경우,
    R2는이외의 것이고;
    (ii) 하기 조건 (c) 및 (d) 둘다, 즉
    (c) -J-R3이 -NR6bR7b(여기서, R6b및 R7b가 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬이거나, R6b와 R7b가 합쳐져 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 N-함유 시클릭기를 형성함)이고;
    (d) R1이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 시아노인 것을 충족하는 경우,
    R2는 티에닐 이외의 것이고;
    (iii) 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 이외의 것인데,
    여기서,
    R1c는 -OC(O)NHR7c또는 -OC(O)R4b이고;
    R2a는 알킬 또는 페닐이고;
    R3a는또는이고;
    R4b는 알킬이고;
    R5b는 -NHR7d, 또는 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 벤질이고;
    R7c는 H, 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R7d는 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
    RXa는 히드록시, -OC(O)NHR7c또는 -OC(O)R4b이고;
    RXb및 RXc는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    n*는 1 내지 4이고;
    n**는 0 내지 3이고;
    (iv) 하기 조건 (e) 및 (f) 둘다, 즉
    (e) R1이 알킬, 알콕시 또는 페닐이고;
    (f) -J-R3이 N-아릴 치환된 피페라지닐기인 것을 충족하는 경우,
    R2는 페닐 이외의 것이고;
    (v) 하기 조건 (g) 및 (h) 둘다, 즉
    (g) R2는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    (h) -J-R3이 -NR6eR7e또는 -(CHR20)-R5c
    (여기서, R5c는 임의 치환되는 페닐이고;
    R6e는 수소, 히드록시 또는 알콕시이고;
    R7e는 임의 치환되는 페닐이고;
    R20은 수소, 히드록시 또는 알콕시임)인 것을 충족하는 경우,
    R1은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬 또는 아릴 이외의 것이거나, R1과 R1a가 =CH2를 형성하지 않고;
    (vi) 하기 조건 (j) 및 (k) 둘다, 즉
    (j) R1a는 H, 히드록시, 알킬 또는 (히드록시)알킬이고, R1은 H, 히드록시, -(CH2)n*-NR6fR7f, -(CH2)n*-CO2R8e, 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이거나;
    R1a와 R1가 합쳐져 옥소, -O(CH2)m*O- 또는 =CHC02R8e를 형성하는데,
    여기서,
    n*는 0 내지 2이고;
    m*는 1 또는 2이고;
    R6f및 R7f는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, (히드록시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, CHO, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-(시클로알킬)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-(아릴)알킬, -C(O)-헤테로시클로, -C(O)-(헤테로시클로)알킬, -C(O)-알킬-NR8eR8f, -C(O)-NR8eR8f, -CO2-알킬, -알킬-CO2-알킬, -CO2-시클로알킬, -C02-(시클로알킬)알킬, -C02-아릴, -C02-(아릴)알킬, -C02-헤테로시클로, -C02- (헤테로시클로)알킬, -C02-NR8eR8f, -CO2-알킬-NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -알킬-NR8eCOR8f, - NR8eC02R8f, -알킬-NR8eC02R8f, -C(O)N(R8e)(아릴), -알킬-C(O)N(R8e)(아릴), -C(O)N(R8e)(헤테로시클로), -알킬-C(O)N(R8e)(헤테로시클로)이거나;
    R6f와 R7f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하기 기들로부터 선택된임의 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성하고
    R8e및 R8f는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, (플루오로)알킬 또는 -CH2C02-알킬이고;
    R8g는 H, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, CHO, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-(시클로알킬)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-(아릴)알킬, -C (O)-헤테로시클로, -C(O)-(헤테로시클로)알킬, -CO2-알킬, -CO2-시클로알킬, -CO2-(시클로알킬)알킬, -CO2-아릴, -CO2-(아릴)알킬, -CO2-헤테로시클로, -CO2(헤테로시클로)알킬, -CO2-NR6fR7f또는 -CO2-(알킬)-NR6fR7f이고;
    (k) -J-R3은 기 -C(O)-NR8a1-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, - (CR15R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*, -C(O)O-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-OC(O)-R5*, -(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*, -C(R15)=C(R16)-R5*, -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(O)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*, -N(R8a1)-C(O)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*, -OC(O)-(CR15R16)-R5*또는 -O-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*인데,
    여기서,
    R5*는이고,
    여기서, T1c*는 히드록시, 알킬, 플루오로알킬, 알케닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, (알콕시)알킬, (알콕시)알콕시, (플루오로알콕시)알킬, 알케닐옥시, 시클로알킬옥시, (시클로알킬)알콕시, 페녹시, 시아노, 할로, -NT7T8(여기서, T7및 T8은 상기 정의된 바와 같음), -SH, -ST6(여기서, T6은 상기 정의된 바와 같음), -S(O)tT6(여기서, t는 상기 정의된 바와 같음), -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -C(O)N-T7T8이고;
    T2c*는 H, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이거나;
    T1c*이 T2c*에 인접한 경우, 이들이 합쳐져 알킬, 플루오로알킬, =O 또는 =S로 임의 치환되는 5 또는 6-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    T3c*는 H, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시아노, 헤테로아릴, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -C(O)-NT7T8, 또는 시아노, CO2H, CO2T6또는 -C(O)-NT7T8로 치환된 알킬이고;
    R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, -(CH2)n*-NR6fR7f, -CHO, -C(O)알킬 또는 -CO2알킬이거나;
    R15와 R16은 함께 -CH2CH2-를 형성하거나;
    R17과 R18은 함께 -CH2CH2-를 형성하거나;
    R19와 R20은 함께 -CH2CH2-를 형성하는 것을 충족하는 경우,
    R2는 임의 치환되는 페닐 또는 피리딜 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    -C(=NR8b)R8c, -C(=S)R8c, NR6R7a1또는 -OC(O)NR6R7a1이고, 여기서 R7a1이 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, -J-R3이이외의 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, -J-R3이 하기 이외의 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가(여기서, A는 페닐 또는 피리딜임) 이외의 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, -J-R3이이외의 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, -J-R3이 하기 이외의 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가(여기서, A는 페닐 또는 피리딜임) 이외의 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2가(여기서, A는 페닐 또는 피리딜임) 이외의 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    J가 결합 또는 알킬렌이고;
    R1이
    또는 히드록시이고;
    R2가 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 벤질, 페닐, 티에닐 또는 벤조티에닐이고;
    R3이이고;
    R5가 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴 또는 -NR6aR7a인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) R6및 R7은 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는 NR12R13이거나,
    R6과 R7은 합쳐져 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 임의 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    R8은
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -N(R8)-SO2-NR6R7또는 -N(R8)-C(W)-NR6R7,
    (b) R4는
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는NR12R13이고;
    R8및 R8a는 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-S02-R4또는 -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH, 또는
    (c) 하기 기
    이고;
    R1a가 H이고;
    R2가 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 페닐, (페닐)알킬, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 알킬 또는 알케닐이고;
    J가 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R3이
    (a) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 -NR6aR7a인 -R5;
    (b) R5는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 -NR6aR7a이고;
    R6a및 R7a는 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -C(Z1)-R5또는 -O-C(Z1)-R5; 또는
    (c) R5는 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (알콕시)알킬 또는 (시클로알콕시)알킬이고;
    R8a1은
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -N(R8a1)-C(Z1)-R5또는 -N(R8a1)-SO2-R5이고;
    R5가 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 아릴 또는 -NR6aR7a이고;
    R6, R6a, R7및 R7a가 독립적으로 H, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 알킬 또는 COR12이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a가 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) 수소 또는 히드록시;
    (b) R6및 R7은 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는 NR12R13이거나,
    R6와 R7은 합쳐져 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 임의 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    R8은
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -O-C(O)-NR6R7, -N(R8)-SO2-NR6R7또는 -N(R8)-C(W)-NR6R7,
    (c) R4는
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시, (아릴)알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로시클로)알킬, (알콕시)알킬 또는 NR12R13이고;
    R8및 R8a는 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -O-C(O)-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4또는 -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH, 또는
    (d) 하기 기
    이고;
    R1a가 H이고;
    R2가 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 페닐, (페닐)알킬, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 알킬 또는 알케닐이고;
    J는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R3이
    (a) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로인 -R5; 또는
    (b) Z1은 =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R5는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 -NR6aR7a이고;
    R6a및 R7a는 독립적으로
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -C(Z1)-R5또는 -O-C(Z1)-R5; 또는
    (c) Z1은 =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R5는 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐,알키닐, 시클로알킬, (알콕시)알킬 또는 (시클로알콕시)알킬이고,
    R8a1은
    (i) H, 또는
    (ii) 하나 이상의 OH, SH, OT6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 시아노, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (OH)알킬, (SH)알킬, (OT6)알킬, (ST6)알킬, (C(O)tT6)알킬, (NT7T8)알킬, (시아노)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (시클로알킬)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클로)알킬인,
    -N(R8a1)-C(Z1)-R5또는 -N(R8a1)-SO2-R5이고;
    R5가 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 아릴 또는 -NR6aR7a이고;
    R6, R6a, R7및 R7a가 독립적으로 H, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 헤테로시클로, 임의 치환되는 (아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로아릴)알킬, 임의 치환되는 (헤테로시클로)알킬, 임의 치환되는 알킬 또는 COR12이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a가 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  13. 하나 이상의 제1항의 화합물을 그에 적합한 비히클 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항부정맥제, 칼륨 채널 차단제, 항혈소판제, 항고혈압제, 항혈전/항혈전용해제, 항응고제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 항당뇨병제, 티로이드 모방체, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 또는 심장 글리코시드로부터 선택적되는 하나 이상의 부가 치료제를 추가 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 부가 항부정맥제가 소탈롤, 도페틸라이드, 딜티아젬 및 베라파밀로부터 선택적되고;
    (b) 항혈소판제가 클로피도그렐, 이페트로반 및 아스피린으로부터 선택적되고;
    (c) 항고혈압제가 베타 아드레날린성 차단제, ACE 억제제, A II 길항제, ET 길항제, 듀얼(Dual) ET/A II 길항제 및 바소펩시다제 억제제로부터 선택적되고;
    (d) 항혈전/항혈전용해제가 tPA, 재조합 tPA, TNK, nPA, 인자 VIIa 억제제,인자 Xa 억제제 및 트롬빈 억제제로부터 선택적되고;
    (e) 항응고제가 와파린 및 헤파린으로부터 선택적되고;
    (f) HMG-CoA 리덕타제 억제제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 및 ZD-4522로부터 선택적되고;
    (g) 항당뇨병제가 비구아나이드 및 비구아나이드/글리부라이드 조합물로부터 선택적되고;
    (h) 미네랄코르티코이드 수용체 길항제가 스피로놀락톤 및 에플레리논으로부터 선택적되고;
    (i) 심장 글리코시드가 디지탈리스 및 오우아바인으로부터 선택적되는 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    (a) ACE 억제제가 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 킬라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 리시노프릴로부터 선택적되고;
    (b) 바소펩시다제 억제제가 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트로부터 선택적되는 것인 제약 조성물.
  17. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 IKur-연관 장애 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    점선은 선택적 이중 결합을 나타내는데, 단, 이중 결합이 존재하는 경우 R1a는 존재하지 않고;
    m 및 p는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    -N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c, -SO2H, -CO2H, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클로, 할로, 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 아릴옥시, 임의 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
    R1a는 H, 또는 RX의 정의에 열거된 기이거나;
    R1과 R1a는 함께 옥소를 형성하거나;
    R1과 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하거나;
    R1과 R1a는 함께 합쳐져 기을 형성하고;
    R2는 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고;
    J는 결합, 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알킬렌, 또는 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알케닐렌이고;
    R3은
    이고;
    R4는 하나 이상의 기 T1b, T2b또는 T3b로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4a는 R4또는 OR4이고;
    R5는 -NR6aR7a, 또는 하나 이상의 기 T1c, T2c또는 T3c로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5및 R9는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, (시아노)알킬, (알케닐)알킬, (알키닐)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13또는 -NR12R13이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6또는 R7중 하나는 R8, R8a또는 R9중 하나와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6a또는 R7a중 하나는 R8a1와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R8b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 아실 또는 -SO2(알킬)이고;
    R8c는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 알콕시이고;
    R8d는 R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7또는 SO2-NR6R7이고;
    R10, R10a, R11및 R11a는 독립적으로 H, 또는 가용 원자 상에 하나 이상의 기 T1e, T2e또는 T3e로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, 할로, 히드록시, (히드록시)알킬, 아미노, 아미도, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 술폰아미도, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 시아노이거나;
    R10와 R10a, 또는 R11과 R11a는 합쳐져 옥소를 형성할 수 있거나;
    R10a는 R11a와 합쳐져 결합을 형성할 수 있거나;
    R10은 R9와 합쳐져 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R12및 R13은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬이거나;
    R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    W는 =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, =N-CN 또는 =N-S02R8a2이고;
    X는
    이고;
    Z, Z1및 Z2는 독립적으로 =0, =S, =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R14는 독립적으로
    인데,
    여기서,
    q는 1, 2 또는 3이고;
    RY는 가용 고리 탄소 원자에 부착된 선택적 옥소 치환기이고;
    X1은 0, S, NR8a5또는 CH2이고;
    X2는 NR8a5또는 CH2이고;
    RX는 가용 고리 탄소 원자에 부착되고 T1g, T2g또는 T3g로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 선택적 치환기이고;
    T1-1g, T2-2g및 T3-3g는 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 T6
    (여기서, T6은
    (i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이거나;
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 기 (i)에 의해 그 자체로 치환되는 기 (i)이거나;
    (iii) T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)에 의해 독립적으로 치환되는 기 (i) 또는 (ii)임),
    (2) -OH 또는 -OT6,
    (3) -SH 또는 -ST6,
    (4) -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -O-C(O)T6(여기서, t는 1 또는 2임),
    (5) -SO3H, -S(O)tT6또는 S(O)tN(T9)T6,
    (6) 할로,
    (7) 시아노,
    (8) 니트로,
    (9) -T4-NT7T8,
    (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
    (11) -T4-N(T10)-T5-T6,
    (12) -T4-N(T10)-T5-H, 또는
    (13) 옥소이고;
    T4및 T5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) -T11-S(O)t-T12-,
    (3) -T11-C(O)-T12-,
    (4)- T11-C(S)-T12-,
    (5) -T11-O-T12-,
    (6) -T11-S-T12-,
    (7) -T11-O-C(O)-T12-,
    (8) -T11-C(O)-O-T12-,
    (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, 또는
    (10) -T11-C(O)-C(O)-T12-이고;
    T7, T8, T9, T9a및 T10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공되는 기이거나,
    (2) T7과 T8이 함께 이들이 부착된 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (3) T7또는 T8은 T9와 함께 이들이 부착된 질소 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (4) T7과 T8, 또는 T9와 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 기 -N=CT13T14(여기서, T13및 T14는 각각 독립적으로 H, 또는 T6의 정의에서 제공되는 기임)을 형성할 수 있고;
    T11및 T12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) 알킬렌,
    (3) 알케닐렌, 또는
    (4) 알키닐렌인데;
    단, 하기 조건 (a) 및 (b) 둘다, 즉
    (a) -J-R3은이고;
    (b) R1은 H, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 알키닐, -OC(=O)GCl3, -S02(알킬), -SO2(아릴), -SO2(아릴알킬), -CO2H, -C(=O)(알킬), -CO2(알킬), -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4-OC(=O)R4또는 -N(H)S(02)R4이거나; R1과 R1a가 합쳐져 옥소를 형성하거나; R1과 R1a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 스피로 융합 헤테로시클로기를 형성하거나, R1과 R1a가 함께 합쳐져 기를 형성하는데,
    여기서, R6*및 R7*은 각각 독립적으로 H, 아릴, -C(O)아릴, -CO2아릴, 알킬, -C(O)알킬, -CO2알킬, -S(O)u알킬, -C(O)S(O)u알킬, -S(O)u아릴, -C(O)S(0)아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R5a는이고;
    R8a는 H 또는 알킬이고;
    u는 0, 1, 2 또는 3인 것을 충족하는 경우,
    R2는이외의 것이다.
  18. 제17항에 있어서, IKur-연관 증상이 부정맥인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 부정맥이 상심실성 부정맥인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상심실성 부정맥이 심방 세동인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상심실성 부정맥이 심방 조동인 방법.
  22. 제17항에 있어서, IKur-연관 증상이 위장 장애인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 위장 장애가 역류성 식도염인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 위장 장애가 운동 장애인 방법.
  25. 제17항에 있어서, IKur-연관 증상이 염증 또는 면역 질환인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 염증 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  27. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨, 인지 장애 또는 간질의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    점선은 선택적 이중 결합을 나타내는데, 단, 이중 결합이 존재하는 경우 R1a는 존재하지 않고;
    m 및 p는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    -N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c, -SO2R8c, -CO2H, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클로, 할로, 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 아릴옥시, 임의 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
    R1a는 H, 또는 RX의 정의에서 열거된 기이거나;
    R1과 R1a는 함께 옥소를 형성하거나;
    R1과 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하거나;
    R1과 R1a는 함께 합쳐져 기을 형성하고;
    R2는 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고;
    J는 결합, 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알킬렌, 또는 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알케닐렌이고;
    R3은
    이고;
    R4는 하나 이상의 기 T1b, T2b또는 T3b로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4a는 R4또는 OR4이고;
    R5는 -NR6aR7a, 또는 하나 이상의 기 T1c, T2c또는 T3c로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5및 R9는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, (시아노)알킬, (알케닐)알킬, (알키닐)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13또는 -NR12R13이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6또는 R7중 하나는 R8, R8a또는 R9중 하나와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6a또는 R7a중 하나는 R8a1과 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R8b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 아실 또는 -SO2(알킬)이고;
    R8c는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 알콕시이고;
    R8d는 R4, COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7또는 SO2-NR6R7이고;
    R10, R10a, R11및 R11a는 독립적으로 H, 또는 가용 원자 상에 하나 이상의 기 T1e, T2e또는 T3e로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, 할로, 히드록시, (히드록시)알킬, 아미노, 아미도, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 술폰아미도, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬 또는 시아노이거나;
    R10과 R10a, 또는 R11과 R11a는 합쳐져 옥소를 형성할 수 있거나;
    R10a는 R11a와 합쳐져 결합을 형성할 수 있거나;
    R10은 R9와 합쳐져 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R12및 R13은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬이거나;
    R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    W는 =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN 또는 =N-SO2R8a2이고;
    X는
    이고;
    Z, Z1및 Z2는 독립적으로 =0, =S, =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R14는 독립적으로
    인데,
    여기서,
    q는 1, 2 또는 3이고;
    RY는 가용 고리 탄소 원자에 부착된 선택적 옥소 치환기이고;
    X1은 0, S, NR8a5또는 CH2이고;
    X2는 NR8a5또는 CH2이고;
    RX는 가용 고리 탄소 원자에 부착되고 T1g, T2g또는 T3g로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 선택적 치환기이고;
    T1-1g, T2-2g및 T3-3g는 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 T6
    (여기서, T6은
    (i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이거나;
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 기 (i)에 의해 그 자체로 치환되는 기 (i)이거나;
    (iii) T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)으로 독립적으로 치환되는 기 (i) 또는 (ii)임),
    (2) -OH 또는 -OT6,
    (3) -SH 또는 -ST6,
    (4) -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -O-C(O)T6(여기서, t는 1 또는 2임);
    (5) -S03H, -S(O)tT6또는 S(O)tN(T9)T6,
    (6) 할로,
    (7) 시아노,
    (8) 니트로,
    (9) -T4-NT7T8,
    (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
    (11) -T4-N(T10)-T5-T6,
    (12) -T4-N(T10)-T5-H, 또는
    (13) 옥소이고,
    T4및 T5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) -T11-S(O)t-T12-,
    (3) -T11-C(O)-T12-,
    (4) -T11-C(S)-T12-,
    (5) -T11-O-T12-,
    (6) -T11-S-T12-,
    (7) -T11-O-C(O)-T12-,
    (8) -T11-C(O)-O-T12-,
    (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, 또는
    (10) -T11-C(O)-C(O)-T12-이고,
    T7, T8, T9, T9a및 T10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 기이거나,
    (2) T7과 T8이 함께 이들이 부착된 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (3) T7또는 T8은 T9와 함께 이들이 부착된 질소 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (4) T7과 T8, 또는 T9와 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 기 -N=CT13T14(여기서, T13및 T14는 각각 독립적으로 H, 또는 T6의 정의에서 제공되는 기임)를 형성할 수 있고;
    T11및 T12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) 알킬렌,
    (3) 알케닐렌, 또는
    (4) 알키닐렌인데;
    단, 하기 조건 (a) 및 (b) 둘다, 즉
    (a) -J-R3이이고;
    (b) R1이 H, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 알키닐, -OC(=O)CCl3, -SO2(알킬), -SO2(아릴), -SO2(아릴알킬), -CO2H, -C(=O)(알킬), -CO2(알킬), -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4-OC(=O)R4또는 -N(H)S(02)R4이거나, R1과 R1a가 합쳐져 옥소를 형성하거나; R1과 R1a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 스피로 융합 헤테로시클로기를 형성하거나, R1과 R1a가 함께 합쳐져 기를 형성하는 데,
    여기서, R6*및 R7*는 각각 독립적으로 H, 아릴, -C(O)아릴, -C02아릴, 알킬, -C(O)알킬, -C02알킬, -S(O)u알킬, -C(O)S(O)u알킬, -S(0)아릴, -C(O)S(O)u아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R5a는이고;
    R8a는 H 또는 알킬이고;
    u는 0, 1, 2 또는 3인 것을 충족하는 경우,
    R2는이외의 것이다.
  28. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    점선은 선택적 이중 결합을 나타내는데, 단, 이중 결합이 존재하는 경우 R1a는 존재하지 않고;
    m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    -N(R8)R14, -N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c, -SO2R8c, -CO2H-, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클로, 할로, 퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 아릴옥시, 임의 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
    R1a는 H, 또는 RX의 정의에 열거된 기이거나;
    R1과 R1a는 함께 옥소를 형성하거나;
    R1과 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 임의 치환되는 스피로-융합 헤테로시클로기를 형성하거나;
    R1과 R1a는 함께 합쳐져 기를 형성하고;
    R2는 하나 이상의 기 T1, T2또는 T3으로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    J는 결합, 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알킬렌, 또는 하나 이상의 기 T1a, T2a또는 T3a로 독립적으로 임의 치환되는 C1-4알케닐렌이고;
    R3은
    이고;
    R4는 하나 이상의 기 T1b, T2b또는 T3b로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4a는 R4또는 OR4이고;
    R5는 -NR6aR7a, 또는 하나 이상의 기 T1c, T2c또는 T3c로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬 또는 알킬이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5및 R9는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, (시아노)알킬, (알케닐)알킬, (알키닐)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13또는 -NR12R13이거나;
    R6과 R7, 또는 R6a와 R7a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6또는 R7중 하나는 R8, R8a또는 R9중 하나와 합쳐져 하나 이상의 기 T1d,T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R6a또는 R7a중 하나는 R8a1과 합쳐져 하나 이상의 기 T1d, T2d또는 T3d로 독립적으로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R8b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 아실 또는 -S02(알킬)이고;
    R8c는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 알콕시이고;
    R8d는 R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7또는 SO2-NR6R7이고;
    R10, R10a, R11및 R11a는 독립적으로 H, 또는 가용 원자 상에 하나 이상의 기 T1e, T2e또는 T3e로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, 할로, 히드록시, (히드록시)알킬, 아미노, 아미도, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 술폰아미도, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시아노 또는 옥소이거나;
    R10a는 R11a와 합쳐져 결합을 형성할 수 있고;
    R10은 R9와 합쳐져 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R12및 R13은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 헤테로아릴옥시, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (헤테로시클로옥시)알킬, (헤테로아릴옥시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬이거나;
    R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하나 이상의 기 T1f, T2f또는 T3f로 독립적으로 임의 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    W는 =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, =N-CN 또는 =N-S02R8a2이고;
    X는
    이고;
    Z, Z1및 Z2는 독립적으로 =0, =S, =NR8a4또는 =N-CN이고;
    R14는 독립적으로
    인데,
    여기서,
    q는 1, 2 또는 3이고;
    RY는 가용 고리 탄소 원자에 부착된 선택적 옥소 치환기이고;
    X1은 O, S, NR8a5또는 CH2이고;
    X2는 NR8a5또는 CH2이고;
    RX는 가용 고리 탄소 원자에 부착되고 T1g, T2g또는 T3g로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 선택적 치환기이고;
    T1-1g, T2-2g및 T3-3g은 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 T6
    (여기서, T6은
    (i) 알킬, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알케닐, (시클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이거나;
    (ii) 동일하거나 상이한 하나 이상의 기 (i)에 의해 그 자체로 치환되는 기 (i)이거나;
    (iii) T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개)의 하기 기 (2) 내지 (13)에 의해 독립적으로 치환되는 기 (i) 또는 (ii)임);
    (2) -OH 또는 -OT6,
    (3) -SH 또는 -ST6,
    (4) -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -O-C(O)T6(여기서, t는 1 또는 2임);
    (5) -SO3H, -S(O)tT6또는 S(O)tN(T9)T6,
    (6) 할로,
    (7) 시아노,
    (8) 니트로,
    (9) -T4-NT7T8,
    (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
    (11) -T4-N(T10)-T5-T6,
    (12) -T4-N(T10)-T5-H, 또는
    (13) 옥소이고,
    T4및 T5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) -T11-S(O)t-T12-,
    (3) -T11-C(O)-T12,
    (4) -T11-C(S)-T12-,
    (5) -T11-O-T12-,
    (6) -T11-S-T12,
    (7) -T11-O-C(O)-T12-,
    (8) -T11-C(O)-O-T12-,
    (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, 또는
    (10) -T11-C(O)-C(O)-T12-이고;
    T7, T8, T9, T9a및 T10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공되는 기이거나,
    (2) T7과 T8은 함께 이들이 부착된 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및 T3-3g의 정의에 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (3) T7또는 T8은 T9와 함께 이들이 부착된 질소 원자와 함께 T1-1g, T2-2g및T3-3g의 정의에서 열거된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나,
    (4) T7과 T8, 또는 T9와 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 기 - N=CT13T14(여기서, T13및 T14는 각각 독립적으로 H, 또는 T6의 정의에 열거된 기임)를 형성할 수 있고;
    T11및 T12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합,
    (2) 알킬렌,
    (3) 알케닐렌, 또는
    (4) 알키닐렌인데;
    단,
    (i) 하기 조건 (a) 및 (b) 둘다, 즉
    (a) -J-R3이이고;
    (b) R1이 H, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 알케닐, 임의 치환되는 알키닐, -OC(=O)CCl3, -SO2(알킬), -S02(아릴), -SO2(아릴알킬), -CO2H, -C(=O)(알킬), -CO2(알킬), -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4-OC(=O)R4또는 -N(H)S(02)R4이거나, R1과 R1a가 합쳐져 옥소를 형성하거나; R1과 R1a가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져 스피로 융합 헤테로시클로기를 형성하거나, R1과 R1a는 함께 합쳐져 기를 형성하는 데,
    여기서, R6*및 R7*은 각각 독립적으로 H, 아릴, -C(O)아릴, -C02아릴, 알킬, -C(O)알킬, -CO2알킬, -S(O)u알킬, -C(O)S(O)u알킬, -S(O)u아릴, -C(O)S(O)u아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R5a는이고;
    R8a는 H 또는 알킬이고;
    u는 O, 1, 2 또는 3인 것을 충족하는 경우,
    R2는이외의 것이고;
    (ii) 하기 조건 (c) 및 (d) 둘다, 즉
    (c) -J-R3이 -NR6bR7b(여기서, R6b및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬이거나, R6b와 R7b가 합쳐져 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 N-함유 시클릭기를 형성함)이고;
    (d) R1이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노 또는 시아노인 것을 충족하는 경우,
    R2는 티에닐 이외의 것이고;
    (iii) 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 이외의 것인데,
    여기서,
    R1c는 -OC(O)NHR7c또는 -OC(O)R4b이고;
    R2a는 알킬 또는 페닐이고;
    R3a는또는이고;
    R4b는 알킬이고;
    R5b는 -NHR7d, 또는 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 벤질이고;
    R7c는 H, 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R7d는 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
    RXa는 히드록시, -OC(O)NHR7c또는 -OC(O)R4b이고;
    RXb및 RXc는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    n*는 1 내지 4이고;
    n**는 0 내지 3이고;
    (iv) 하기 조건 (e) 및 (f) 둘다, 즉
    (e) R1가 알킬, 알콕시 또는 페닐이고;
    (f) -J-R3이 N-아릴 치환 피페라지닐기인 것을 충족하는 경우,
    R2는 페닐 이외의 것이고;
    (v) 하기 조건 (g) 및 (h) 둘다, 즉
    (g) R2가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    (h) -J-R3이 -NR6eR7e또는 -(CHR20)-R5c
    (여기서,
    R5c는 임의 치환되는 페닐이고;
    R6e는 수소, 히드록시 또는 알콕시이고;
    R7e는 임의 치환되는 페닐이고;
    R20은 수소, 히드록시 또는 알콕시임)인 것을 충족하는 경우,
    R1이 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬 또는 아릴 이외의 것이거나, R1및 R1a가 =CH2를 형성하지 않고;
    (vi) 하기 조건 (j) 및 (k) 둘다, 즉
    (j) R1a가 H, 히드록시, 알킬 또는 (히드록시)알킬이고, R1이 H, 히드록시, -(CH2)n*-NR6fR7f, -(CH2)n*-CO2R8e, 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이거나;
    R1a와 R1이 합쳐져 옥소, -O(CH2)m*0- 또는 =CHCO2R8를 형성하는데,
    여기서,
    n*는 0 내지 2이고;
    m*는 1 또는 2이고;
    R6f및 R7f는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, (히드록시)알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, CHO, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-(시클로알킬)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-(아릴)알킬, -C(O)-헤테로시클로, -C(O)-(헤테로시클로)알킬, -C(O)-알킬-NR8eR8f, -C(O)-NR8eR8f, -CO2-알킬, -알킬-C02-알킬, -C02-시클로알킬, -CO2-(시클로알킬)알킬, -CO2-아릴, -CO2-(아릴)알킬, -CO2-헤테로시클로, -CO2-(헤테로시클로)알킬, -CO2-NR8eR8f, -CO2-알킬-NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -알킬-NR8eCOR8f, -NR8eCO2R8f, -알킬-NR8eCO2R8f, -C(O)N(R)(아릴), -알킬-C(O)N(R8e)(아릴), -C(O)N(R8e)(헤테로시클로), -알킬-C(O)N(R8e)(헤테로시클로)이거나;
    R6f와 R7f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 하기 기들로부터 선택적되는 임의 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성하고
    R8e및 R8f는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, (플루오로)알킬 또는 -CH2CO2-알킬이고;
    R8g는 H, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로시클로, (헤테로시클로)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, CHO, -C(O)-알킬, -C (O)-시클로알킬, -C(O)-(시클로알킬)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-(아릴)알킬, -C(O)-헤테로시클로, -C(O)-(헤테로시클로)알킬, -C02-알킬, -C02-시클로알킬, -C02-(시클로알킬)알킬, -C02-아릴, -C02-(아릴)알킬, -C02-헤테로시클로, -CO2-(헤테로시클로)알킬, -CO2-NR6fR7f또는 -C02-(알킬)-NR6fR7f이고,
    (k) -J-R3이 기 -C(O)-NR8a1-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*, -C(O)O-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-OC(O)-R5*, -(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*, -C(R15)=C(R16)-R5*, -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(O)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*, -N(R8a1)-C(O)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*, -OC(O)-(CR15R16)-R5*또는 -O-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*인데,
    여기서,
    R5*는이고,
    여기서, T1c*은 히드록시, 알킬, 플루오로알킬, 알케닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, (알콕시)알킬, (알콕시)알콕시, (플루오로알콕시)알킬, 알케닐옥시, 시클로알킬옥시, (시클로알킬)알콕시, 페녹시, 시아노, 할로, -NT7T8(여기서, T7및 T8은 상기 정의된 바와 같음), -SH, -ST6(여기서, T6은 상기 정의된 바와 같음), -S(O)tT6(여기서, t는 상기 정의된 바와 같음), -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -C(O)-NT7T8이고;
    T2c*는 H, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이거나;
    T1c*가 T2c*에 인접한 경우, 이들이 합쳐져 알킬, 플루오로알킬, =O 또는 =S로 임의 치환되는 5 또는 6-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    T3c*은 H, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시아노, 헤테로아릴, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, -C(O)tH, -C(O)tT6또는 -C(O)-NT7T8, 또는 시아노, CO2H, CO2T6또는 -C(O)-NT7T8로 치환된 알킬이고;
    R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, (히드록시)알킬, (알콕시)알킬, -(CH2)n*-NR6fR7f, -CHO, -C(O)알킬 또는 -CO2알킬이거나;
    R15와 R16이 함께 -CH2CH2-를 형성하거나;
    R17과 R18이 함께 -CH2CH2-를 형성하거나;
    R19와 R20이 함께 -CH2CH2-를 형성하는 것을 충족하는 경우,
    R2는 임의 치환되는 페닐 또는 피리딜 이외의 것이다.
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