MXPA02000603A

MXPA02000603A - Compuestos derivados de titanio, su preparacion y su utilizacion.

Info

Publication number: MXPA02000603A
Application number: MXPA02000603A
Authority: MX
Inventors: Claudine Finidori
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2002-07-30
Also published as: IL147320A0; KR20020013959A; EP1202996A1; KR100688410B1; TR200200070T2; PT1202996E; CZ2002136A3; CA2378855A1; DE60005690T2; ES2206282T3; FR2796383A1; IL147320A; BRPI0012475B8; YU2502A; CN1361785A; EP1202996B1; AU6296800A; BR0012475A; ZA200200222B; DE60005690D1

Abstract

La invencion se refiere a compuestos derivados de titanio de formula [TiFxLy]°- en la cual L representa un compuesto de la siguiente formula (11): (ver formula) en la cual m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2, y x representa 2, 4 o 5, y representa 1 o 2 y z representa 0, 1 o 2. La invencion se refiere asimismo, a la utilizacion de los compuestos en composiciones para uso bucal, para prevenir la formacion de la carie dental.

Description

? COMPUESTOS DERIVADOS DE TITANIO, SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN La invención se relaciona con nuevos compuestos derivados de titanio, así como a su preparación . 5 La invención se relaciona asimismo con composiciones para uso bucal que incluyen los mencionados compuestos derivados de titanio. Es de conocimiento que el tetrafluoruro de titanio (TiF4) puede fijarse a la superficie del diente, formando una capa protectora amorfa, también denominada glacis , en la superficie del esmalte del diente. 10 La formación de dicha capa protectora en la superficie del diente ha llevado a considerar la utilización del tetrafluoruro del titanio como agente de prevención y de tratam iento de la caries dental. Sin embargo, el tetrafluoruro de titanio presenta el inconveniente de tener una fuerte acidez en solución acuosa (pH del orden de 1 ,5) 15 agresiva para los tejidos mineralizados y no compatible con los pH fisiológicos. Su utilización en la prevención de la carie dental se ha visto, por lo tanto, limitada hasta el presente a un uso profesional, con un tiempo de aplicación muy corto, seguido de u n enjuague. 20 El tetrafluoruro de titanio presenta además el inconveniente de ser relativamente inestable, particu larmente en solución acuosa. La invención tiene por objetivo poner remedio a estos inconvenientes, proponiendo compuestos derivados de titanio IV, incluyendo flúor, capaces de formar un glacis en la superficie del diente, utilizables en solución acuosa y con pH fisiológicos que varían entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,5. Los compuestos derivados de titanio de acuerdo con la invención responden a la siguiente fórmula (I): [TiFxLy]z (l) en la cual L representa un compuesto de la siguiente fórmula (II): ( I I ) en la cual m es 0 ó 1 y n es 0, 1 ó 2, y x representa 2, 4 ó 5, y representa 1 ó 2 y z representa 0, 1 ó 2. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir uno o varios átomos de carbono asimétrico. Por lo tanto, pueden existir bajo forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir bajo forma de bases libres o de sales de adición en ácidos farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas son parte de la invención.

De acuerdo con la invención, los compuestos L utilizables son, en particular, los derivados de ácido benzoico, especialmente el ácido hidroxi-2-benzoico de fórmula: el ácido hidroxi-3-benzoico de fórmula: el ácido hidroxi-4-benzoico de fórmula: el ácido dihidroxi-2,3-benzoico de fórmula: el ácido dihidroxi-3,4-benzoico de fórmula: Un ejemplo de compuesto derivado de titanio de acuerdo con la invención es el compuesto representado por la siguiente fórmula (l ll): ( I I I ) Los compuestos derivados de titanio (IV) de la invención pueden prepararse mediante la reacción a temperatura ambiente del fluoruro de titanio IV sólido con una solución de ácido benzoico en un solvente anhidro tal como el acetonitrilo, bajo atmósfera de nitrógeno.

Los productos iniciales están disponibles en el comercio o descritos en la literatura, o pueden preparase por métodos que se describen en la presente o q ue son de conocimiento de los especialistas en la técn ica. Asimismo, la invención intenta proteger composiciones para uso bucal que comprendan , por lo menos u n compuesto de acuerdo con la invención , así como la utilización de compuestos derivados de titanio de acuerdo con la invención , en su carácter de agente de protección contra la carie dental. Las composiciones de la invención comprenden , por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención , en u na cantidad eq uivalente desde aproximadamente 1 0 ppm a aproximadamente 1 0.000 ppm de flúor, calculado a partir del peso molecular del compuesto de acuerdo con la invención . Las composiciones de la invención pueden presentarse bajo las diversas formas usuales para las composiciones para uso bucal, particularmente bajo forma de pasta o gel dentífrico, enjuague bucal, de spray, de espuma, de gargarismo, de gel dentario o de goma de mascar, bálsamo, pasta, barniz, pastilla, comprimido, colutorio, polvo, solución concentrada o no, seleccionándose el vehículo de acuerdo a la forma de utilización deseada. Las composiciones de la invención pueden contener, además del o de los compuestos derivados de titanio, como vehículo o para su propia actividad , excipientes o ingred ientes habitualmente utilizados en las composiciones para uso bucal.

Las composiciones de la invención son preparadas de acuerdo con los procedimientos usuales correspondientes a los veh ículos seleccionados. El veh ículo fisiológ icamente aceptable puede ser de naturaleza diferente de acuerdo a la forma elegida para la composición : solución acuosa, solución hidroalcohólica espesada o no, goma, excipiente pastoso o sólido, etc. De acuerdo con las formas deseadas, las composiciones de la invención pueden comprender, además, por lo menos un agente de pulido en proporciones que llegan hasta el 80% en peso con relación al peso total de la composición . Los agentes de pulido son , por ejemplo, de origen inorgánico u orgán ico. Su natu raleza puede diferir según el vehículo utilizado para la forma seleccionada. Los agentes de pulido utilizables comprenden el carbonato o bicarbonato de calcio, de mag nesio, de sodio, los fosfatos y sulfatos de calcio, la alúmina y la alúmina hid ratada , las sílices, los óxidos, hidróxidos, trisilicatos y pirofosfatos de magnesio o de calcio, o compuestos celulósicos obtenidos, por ejemplo, por molienda de granos de cereales. Cuando las composiciones están bajo forma de pasta dentífrica , pueden contener u n agente de pu lido en proporciones generalmente comprendidas entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 70% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 1 5% y aproximadamente el 25% en peso Se trata en general, de un agente de pulido abrasivo inorgánico constituido por uno o varios compuestos, en gran parte insolubles en agua . Pueden citarse a título de ejemplos los metafosfatos de sodio o de potasio, el fosfato de calcio dihidratado, el fosfato dicálcico, el fosfato tpcálcico, el pirofosfato de calcio, la alúmina, las alúminas hidratadas y en particular trihidratadas, las sílices, los silicatos de aluminio o de zirconio, la bentonita, así como el ortofosfato de magnesio o el fosfato trimagnesiano, los carbonatos y bicarbonatos de calcio, y de sod io Las composiciones de la invención bajo forma de pasta dentífrica pueden comprender igualmente u no o varios agentes de cohesión . Dichos agentes de cohesión pueden ser incorporados en proporciones que llegan hasta aproximadamente el 1 0% en peso con respecto al peso total de la composición , y preferentemente, entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 3% en peso. Los agentes de cohesión pueden ser seleccionados particularmente entre los espesantes natu rales, tales como los alginatos y las pectinas, las gomas naturales como la goma tragacanto, las gomas de xantano, de guar, de algarroba o de carragenina , o los espesantes sintéticos, tales como los derivados de celu losa, como la sal de sodio de la carboximetilcelulosa, la metilcelulosa, las hidroxialquil-celulosas, los ácidos poliacrílicos reticulados, los carragenatos sintéticos. DE acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden comprender u no o varios agentes tensioactivos suficientemente estables y formadores de espuma. Los agentes tensioactivos utilizables pueden ser de naturaleza aniónica, anfótera, zwiteriónica, catiónica o no-ión ica.

De modo general , los agentes tensioactivos están presentes en las composiciones de la invención en una gama ponderal que varía entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 4% , preferentemente entre aproximadamente 0, 1 % y aproximadamente 2% , con relación al peso total de la composición . Por otra parte, las composiciones de la invención pueden comprender otros agentes activos utilizados en la h ig iene bucal, particularmente agentes conocidos por reducir el mal aliento, como por ejemplo, las ciclodextrinas, o compuestos del zinc, como por ejemplo, los halogenuros de zinc, el acetato de zinc, el citrato de zinc o el fluoruro de zinc, la clorhexedina , el cloruro de cetilpiridinio. Las composiciones de la invención pueden comprender igualmente diversos agentes de cohesión, agentes espesantes, agentes antibióticos, agentes edulcorantes , humectantes o refrescantes, agentes peptizantes, agentes conservadores, agentes endulzantes, colorantes, aromas, substancias y agentes saborizantes, agentes plastificantes, agentes antibacterianos o bactericidas, vitaminas, agentes anti-sarro, cicatrizantes , vasomotores, agentes anti-sangrado, agentes activos en la encía , agentes anti-inflamatorios, tales como la enoloxona, la benzidamina, la alantoína, el permetol, etc. Los diferentes agentes están presentes en las composiciones de la invención según la forma de utilización . Así, cuando la composición para uso bucal es un spray, el vehículo puede ser una solución hidro-alcohólica y la composición puede comprender además de aromas, agentes peptizantes, agentes adulcorantes, humectantes o refrescantes. Cuando la composición para uso bucal está bajo forma de enjuague bucal , el veh ículo puede ser no acuoso, acuoso o hidroalcohólico, con uno o varios agentes tensioactivos y/o uno o varios agentes espesantes, y puede comprender además agentes bactericidas, edu lcorantes y substancias saborizantes. En carácter de ejemplo, cuando la composición está bajo forma de gel dental, la misma puede comprender además agentes activos en la encía. Cuando la composición está bajo forma de goma de mascar, comprende por lo menos una goma masticable natural o sintética, incluso puede comprender también , agentes plastificantes, vitaminas, agentes saborizantes o de sapidez, agentes edulcorantes, agentes humectantes, bactericidas, agentes conservadores, colorantes. Entre las gomas masticables utilizables figuran particularmente el látex de hevea, la goma chicle, la goma schulong , el acetato de polivinilo y los elastómeros de síntesis, particularmente, goma silicona, goma butilo, así como sus derivados y/o mezclas. Las composiciones para uso bucal de la invención puede comprender además un agente edulcorante. Entre los agentes edulcorantes utilizables, pueden citarse la sacarosa, la lactosa, la fructuosa, el xilitol , el ciclamato de sodio, la maltosa o el sacarinato de sodio, los glici-ricinatos de sod io o de amonio, las mezclas de alfa- •' *- """ - glucosil/esteviolglucosida , el D-manitol, el aspartamo, el acesulfam K, el sorbitol, el licosin y sus mezclas. Los agentes ed ulcorantes están presentes generalmente en una cantidad que llega hasta aproximadamente el 2% en peso con relación 5 al peso total de la composición . Como agentes h umectantes, pueden citarse el sorbitol, el glicerol o el xilitol, presentes en ese carácter en concentraciones que pueden alcanzar el 70% en peso. Además, pueden incorporarse en las composiciones de la invención agentes refrescantes, tales como el mentol o el etilmaltol. Es igualmente posible utilizar agentes conservadores, seleccionados entre, particu larmente, el parahidroxibenzoato de metilo, el parahidroxibenzoato de propilo, el benzoato de sodio, la clorhexedina, en concentraciones generalmente de aproximadamente 1 %> en peso o inferiores. Las substancias saborizantes utilizables, comprenden todas aquéllas autorizadas en ese carácter en la alimentación . Por ejemplo, se pueden citar las esencias de menta , de an ís, de eucalipto, de canela , de clavo de olor, de salvia, de regaliz, o de frutas como la naranja, el limón , la mandarina o la fresa . Las substancias saborizantes se encuentran generalmente presentes en una cantidad en peso de aproximadamente el 5% o menos . Las composiciones de la invención pueden comprender asimismo un agente antibacteriano seleccionado, preferente y particularmente, entre los aceites volátiles, extractos vegetales o substancias tales fe-*»to como el cloruro de cetilpiridinio, la alexidina, la octinidina , la hexetidina, el fenoxietanol, el alcohol fenetílico, el triclosan, la clorhexidina, el cloru ro de cetilpiridinio, el delmopinol, en proporciones que llegan hasta aproximadamente el 1 0% en peso con relación al peso total de la composición . El ejemplo sigu iente ilustra la preparación de un compuesto derivado de titanio de la invención . Los microanálisis elementales, y los espectros I . R. y R. M . N . confirman la estructu ra del compuesto obtenido. Eiemplo 1 Preparación del compuesto de fórm ula (l l l) : A 1 0 g (0,072 mol) de una solución de ácido salicílico en 100 ml de acetonitrilo anhidro, se le ag regan bajo agitación y bajo nitrógeno 5 g (0,040 mol) de fluoruro de titanio sólido. La mezcla de reacción toma rápidamente un color naranja, y la solución es dejada bajo agitación durante 24 horas. Después de la decantación y concentración por evaporación , la solución es enfriada d urante la noche y se forman pequeños cristales en agujas, correspondiente al ácido salicílico sin reaccionar. Se filtra la solución n uevamente, es concentrada y enfriada a 4°C para prod ucir peq ueños cristales monoclínicos amarillos- anaranjados. Después de la filtración y secado al vacío, se obtiene el compuesto de fórmula (l l l) con un rendimiento de aproximadamente 49%. Punto de fusión : 1 57-1 60°C (descomposición). Los compuestos de la invención han sido objeto de estudios biológicos que han puesto en evidencia sus propiedades de formación de un glacis en la superficie del diente y su interés como substancias para el tratamiento o la prevención de la carie dental. Se deposita una m uestra nueva de diente en una ampolla de vidrio que contenga algodón humid ificado y timol, a una temperatura de +4°C. Se quitan de la m uestra los tejidos blandos, eventualmente presentes en el diente. A contin uación , se pule el diente en una copela de goma que contiene la piedra pómez exenta de fluoruro, luego es enjuagada en un baño ultrasónico . La muestra es tratada con una solución acuosa a un pH 5 del compuesto (l l l) de la invención durante 10 minutos a 37°C . Segu idamente, la muestra es lavada con agua durante un m in uto y se practica una ventana en la superficie del diente que se observa mediante microscopio. Después del tratamiento de la muestra por el compuesto (l l l) se evidencia la formación de una capa protectora amorfa sobre la superficie del diente.

Los resultados de estos ensayos biológicos muestran que los compuestos de la invención presentan propiedades de formación de un glacis protector sobre la superficie del diente. Estas composiciones pueden ser utilizadas en el tratamiento y la prevención de la carie dental. A continuación se dan ejemplos de composiciones de la invención . Formulación para pasta dentífrica. Ingrediente Cantidad Compuesto de titan io esp 2500 ppm de F Permetol 0,250 g Sorbitol 70% 25,00 g Sílices precipitadas 1 8 ,00 g Lauril sulfato de sodio 2,00 g Carragenato de sodio 1 ,00 g Óxido de titanio 1 ,00 g Aroma de menta 0,950 g Gesweet 0, 1 00 g Parabenos 0,400 g Agua esp 1 00,00 g Formulación para pasta dentífrica . Ingrediente Cantidad Compuesto de titan io esp 1 500 ppm F Digluconato de clorhexidina 0, 1 25 g ".^-..-^-A- Acetato de vitamina E 0,5 g Sorbitol 70% 28,00 g Sílices precipitadas 11,00 g Lauril sulfato de sodio 0,750 g Chimexane NF 0,750 g Carboximetilcelulosa sódica 1,300 g Aroma de menta 1,00 g Sacarinato de sodio 1,150 g Óxido de titanio 1,00 g Parabenos 0,300 g Fosfato dodecahidratado 0,070 g Agua esp 100,00 g Formulación para eniuague bucal. Ingrediente Cantidad Compuesto de titanio esp 250 ppm de F Metil-4-esculetol de monoetanolato De sodio 1 9 D-Pantenol 5 g Cremophor RH 410 0,5 g Alcohol a 95% (V/V) 80 g Gesweet 1 9 Aroma de menta 0,795 g Azul patentado 0,004 g Agua destilada esp 1 000 g Formulación para eniuague bucal Ingrediente Cantidad Compuesto de titanio esp 250 ppm de F Benzoato de sodio 0,4 g Alcohol a 95% (V/V) 10,00 g Sacarinato de sodio 0,005 g Ácido benzoico 0,100 g Aroma mentolado 0,035 g Levomenthol 0,010 g Colorantes 0,0012 g Agua esp 100,00 g

Claims

REIVIN DICACIONES 1 . Compuesto derivado de titanio que responde a la siguiente fórmula (I): [T¡FxLy]z (l) en la cual L representa un compuesto de la siguiente fórmula (I I) : d i : en la cual m es 1 y n es 0, 1 ó 2, y x representa 2 , 4 ó 5, y representa 1 ó 2 y z representa 0, 1 ó 2; bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, de bases libres o de sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque los compuestos L son seleccionados entre los derivados de ácido benzoico, particularmente el ácido hidroxi-2-benzoico de fórm ula : el ácido hidroxi-3-benzoico de fórmu la: el ácido hidroxi-4-benzoico de fórmula: el ácido dihidroxi-2,3-benzoico de fórmula: el ácido dihidroxi-3,4-benzoico de fórmula:
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque responde a la siguiente fórmula (II I): III)
4. Procedimiento de preparación de un compuesto derivado de titanio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 3, caracterizado porque se hace reaccionar el fluoruro de titanio IV sólido con una solución de ácido benzoico en un solvente anhidro, tal como el acetonitrilo, bajo atmósfera de nitrógeno.
5. Composición para uso bucal, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto derivado de titanio que responde a la siguiente fórmula (I): [TiFx9Ly]z(l) en la cual L representa un compuesto de la siguiente fórmula (II): :??: en la cual m es 0 ó 1 y n es 0, 1 ó 2, ^gb?id?i^jg^ y x representa 2 , 4 ó 5, y representa 1 ó 2 y z representa O, 1 ó 2; bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, de bases libres o de sales farmacéuticamente aceptables.
6. La composición para uso bucal de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto derivado de titanio en una cantidad equivalente entre aproximadamente 1 0 ppm y aproximadamente 1 0.000 ppm de flúor.
7. La composición para uso bucal de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada porque se presenta bajo forma de pasta o gel dentífrico, de enjuague bucal, de spray, de espuma, de gargarismo, de gel dentario o de goma de mascar, bálsamo, pasta, barniz, pastilla , comprim ido, colutorio, polvo, solución concentrada o no.
8. La composición para uso bucal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones del 5 al 7, caracterizada porque comprende además , por lo menos un agente de pulido en proporciones que llegan hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la composición , de origen inorgánico u orgánico.
9. La composición para uso bucal de acuerdo con la reivindicación 8 , caracterizada porq ue el agente de pulido comprende particularmente el carbonato y bicarbonato de calcio, de magnesio, de sodio, los fosfatos y sulfatos de calcio, la alúmina y la alúmina hidratada, las sílices, los óxidos , hidróxidos, trisilicatos y pirofosfatos de magnesio, compuestos celu lósicos obtenidos por molienda de granos de cereales, los metafosfatos de sodio o de potasio, el fosfato de calcio dihidratado, el fosfato dicálcico, el fosfato tricálcico, el pirofosfato de calcio, la alúm ina , las alúminas hidratadas y en particular trihidratadas, los silicatos de aluminio o de zirconio, la bentonita, así como el ortofosfato de magnesio o el fosfato de trimagnesio. 1 0. La composición para uso bucal de acuerdo con una cualquiera de las reivind icaciones del 5 al 9, caracterizada porque comprende además, u no o varios agentes de cohesión, en proporciones que llegan hasta aproximadamente el 1 0% en peso con respecto al peso total de la composición , seleccionados particularmente entre los espesantes naturales, tales como los alginatos y las pectinas, las gomas naturales como la goma tragacanto, las gomas de xantano, de guar, de algarroba o de carragen ina , los carragenatos sintéticos o espesantes sintéticos, tales como los derivados de celulosa, como la sal de sodio de la carboximetilcelu losa, la metilcelulosa, las hidroxialquilcelulosas o los ácidos poliacrílicos reticu lados. 1 1 . La composición para uso bucal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones del 5 al 1 0, caracterizada porque comprende además, u no o varios agentes tensioactivos de naturaleza aniónica, anfótera, zwiteriónica , catión ica o no-iónica. 12. La composición para uso bucal de acuerdo con una cualquiera de las reivind icaciones del 5 al 1 1 , caracterizada porque comprende además, uno o varios agentes activos utilizados en la higiene bucal, particularmente, agentes conocidos por reducir el mal aliento, como por ejemplo, la clorhexedina , el cloruro de cetilpiridinio, las ciclodextrinas , o compuestos del zinc, tales como los halogenuros de zinc, el acetato de zinc, el citrato de zinc o el fluoruro de zinc. 1 3. La composición para uso bucal de acuerdo con una cualquiera de las reivind icaciones del 5 al 1 2, caracterizada porque comprende además, u no o varios agentes de cohesión , agentes espesantes, agentes antibióticos, agentes adulcorantes, humectantes o refrescantes, agentes peptizantes, agentes conservadores, agentes endulzantes, colorante, aromas, substancias y agentes saborizantes, agentes plastificantes, agentes antibacterianos o bactericidas, vitaminas, agentes anti-sarro, cicatrizantes, vasomotores, agentes anti-sangrado, agentes activos en la encía , agentes anti-inflamatorios, tales como la enoxolona, la benzidamina, la alantoína , el permetol. 14. La composición para uso bucal de acuerdo con la reivindicación 1 3, caracterizada porque los agentes edulcorantes comprenden la sacarosa , la lactosa , la fructuosa , el xilitol, el ciclamato de sodio, la maltosa o el sacarinato de sodio, los glici-ricinatos de sodio o de amonio, las mezclas de alfa-glucosil/esteviolglucosida, el D-manitol, el aspartamo, el acesulfam K, el sorbitol, el licosin y sus mezclas. 1 5. La composición para uso bucal de acuerdo con la reivindicación 1 3, caracterizada porque los agentes antibacterianos comprenden los aceites volátiles , extractos vegetales o substancias tales como la alexid ina, la octinid ina , la hexetidina, el fenoxietanol, el alcohol fenetílico, el triclosan, la clorhexidina, el cloruro de cetilpiridinio, el delmopinol , en proporciones que llegan hasta aproximadamente el 1 0% en peso con relación al peso total de la composición . 1 6. La utilización de un compuesto derivado de titanio que responde a la siguiente fórmula (I): [TiFxLy]z-(l) en la cual L representa u n compuesto de la siguiente fórmula (I I): I I ) en la cual m es 0, 1 y n es 0, 1 ó 2 , y x representa 2, 4 ó 5, y representa 1 ó 2 y z representa 0, 1 ó 2; bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racém'icas, de bases libres o de sales farmacéuticamente aceptables, como agentes de protección contra la carie dental.