KR940002520B1 - 고체-상 분석장치 및 분석방법 - Google Patents

고체-상 분석장치 및 분석방법 Download PDF

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엠. 드보로우 샤론
지. 호플러 존
엠. 니기 켈빈
이. 세포드 사라
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애보트 래보러토리스
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Abstract

내용 없음.

Description

고체-상 분석장치 및 분석방법
제1도는 본 발명 분석장치의 부분적 교차단면의 측면도.
제2도는 제1도 장치의 평면도.
제3a,b 및 c도는 제1도 장치의 특히 바람직한 태양의 평면도.
제4a,b 및 c도는 제1도 장치의 또다른 태양의 평면도.
제5도는 장치의 몸체로부터 분리된 전-여과기(pre-filter)를 나타내는 제1도 장치의 투시도.
본 발명은 총괄적으로 분석장치 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 결합 분석에 유용한 신규 물질, 개선된 분석장치 및 이 물질과 장치를 사용하여 분석을 수행하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 미합중국 특허 제784,416호(1985. 10. 4. 출원)의 연속출원이다.
본 발명의 개념은 생물체액[예를들면 혈청, 혈장, 전혈(whole blood), 소변, 척수액(spinal fluid), 양수, 점액 등]의 효소 면역분석의 수행에 특히 바람직하다.
체액 또는 다른 물질중에 존재할 수 있는, 관심있거나 임상적 의미가 있는 성분(substance)의 존재 및/또는 농도를 측정하는 분석에 통상적으로 여러가지 분석장치 및 방법을 사용한다. 이러한 관심 있거나 임상적 의미가 있는 성분은 통상적으로 "분석물"로 언급되고, 예를들면, 항체 및 "리간드"로 통상적으로 공지된 광범한 범주의 성분을 포함할 수 있다.
특히 인간의 질병 또는 다른 증세의 진단 및 치료에 있어서, 생물체액내 임상적 의미를 갖는 특정한 분석물의 존재 또는 양을 정확하게 측정하는 것은 의료전문가가 육체적 질명을 치료 및 간호, 또는 생리적 증세(예를들면 임신)을 빠르고 정확하게 진단하는데 큰 영향을 미칠 수 있다.
인체의 여러 질병 및 증세의 진단에 점차 더 사용하는 한 분석방법은 결합분석, 특히 효과 면역분석(EIA)으로서 공지된 결합분석이다.
EIA방법은, 유기체에 대해 병원성 또는 이종성분(예를들면 항원)의 존재에 감응하여 항체가 생성되는 고유기체의 면역시스팀의 메카니즘을 이용한다. 하나 이상의 항체가 감응하여 생성되고, 이것은 특정한 항원과 반응할 수 있으므로, 이에 의해 특정한 항원을 측정하기 위하여 시험관 내에서 바람직하게 사용할 수 있는 그 특정반응 메카니즘이 창출된다.
통상적인 EIA방법은 액체시약을 사용하는 일련의 습식화학적 단계를 포함하는데, 여기에서는 분석하는 샘플 생물체액중 분석물(예를들면 소변, 전혈 또는 혈청 시험샘플중 항원 또는 항체)을 탐지한다. EIA방법의 한 방법에서는, 샘플중 분석물을 샘플에 도입시킨 상응하는 항원 또는 항체 시약과 먼저 결합시킨다. 그후 또다른 항원 또는 항체를 도입한다. 그러나 이 두번째 항원 또는 항체는, 표지되거나, 효소와 또는, 때로 추가의 적절한 지시약(예를들면 색소원 또는 염료)과 반응시키거나 존재시, 탐지 가능한 반응 [예를들면 발색(color development)]을 일으킬 수 있는 다른 성분과 융합된 것이다. 이렇게 생긴 탐지 가능한 반응은, 원 샘플중에 존재하는 항원 또는 항체의 존재 또는 양의 표시 또는 측정으로서, 육안으로 또는 기구로 판독되고 인지될 수 있다.
일반적으로 고체-상 EIA방법은, 이전에 사용된 액체시약 결합분석법[방사면역분석(RIA)] 및 다른 통상적인 습식화학적 방법과 비교할 경우, 그의 안전성, 사용용이성, 특이성 및 감응성 때문에 항원 및 항체 모두에 바람직한 것으로 간주된다. 또한, 기구로 발색판단하는것 (예를들면 분광계를 사용)이 광범한 용도를 갖는 많은 고체-상 EIA방법의 특징이다.
즉, 통상적인 고체-상 EIA "샌드위치"분석의 한 유형에서는, 관심있는 항원 또는 항체를 함유할 것같은 시험 샘플을 고체이고 거의 불활성인 플라스틱구 또는 유리구 또는, 단백직 또는, 항원 및 항체와 반응하여 항원 또는 항체를 표면에 고정시키거나 그와 화학적 결합시킴으로써 그것을 지지체표면에 보유시킬 수 있다로 미리 코팅된 다른 지지체와 먼저 접촉시킨다. 그후 일반적으로 효소와 융합된 (화학적으로 결합된) 두번째 항원 및 항체를 가하고, 이 두번째 종류를 지지체상에 그의 상응하는 항원 및 항체와 결합시킨다. 하나이상의 세척단계로 비결합물질을 제거한후, 지시약(예를들면 효소 존재시 반응성인 색소원 성분)을 가하면, 효소 존재에 대한 그의 감응성 때문에 탐지 가능한 발색반응이 나타난다.
발색 반응, 그의 강도등은 육안이나 기구로 측정할 수 있고, 샘플중에 존재하는 항원 또는 항체의 양과 관련되어 있다.
이러한 분석 방법 및, 고체-상 구 또는, 이러한 분석에 필요한 면역반응 및 변화를 유도하는 다른 종류의 지지체의 사용은 공지되어 있지만, 단점을 가지고 있다. 예를들면 분석을 수행하고, 사용하는 액체시약을 함유하며, 특히 저용적의 개별샘플을 시험하기 위해 정교한 장치가 때로 필요하기 때문에 많은 노동과 값비싼 장치비가 든다. 또한 이러한 분석의 정확성 및 재현성이 때로 바람직하지 않고, 통상적으로 코팅된 고체 지지체 및, 이러한 분석과 관련된 다른 기구를 제조하는 것이 때로 어렵기 때문에, 특정한 분석을 할 경우, 거기에 사용하는 모든 물질은 소정의 감응성과 특이성 요구에 맞도록 특수하게 제조한다. 따라서, 많은 성가신 습식 화확적 단계 및 복잡한 기구가 필요없이, EIA방법에 바람직하게 사용할 수 있고, 상술한 바와 같은 통상적인 방법에 비견할 만한 급속한, 감응성 및 고재현성 결과를 얻을 수 있는, 비교적 간단하고 사용하기 용이하며 상당히 값싼 고체-상 물질 및 분석 장치가 요구되고 있다.
본 발명은 상기 요구에 직접 부응하며, 한 국면으로서 시험 샘플중 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위한 결합 분석의 수행에 유용한 신규 물질 및, 이 물질을 사용하는 분석을 제공한다.
또다른 국면으로서, 본 발명은, 선행기술의 장치 및 방법 보다 훨씬 바람직한, 개선된 고체-상 분석 장치 및, 이 장치를 이용한 분석 방법을 제공한다. 또다른 국면으로서, 본 발명은 고체-상 분석장치의 사용에 대한, 독특한 선상방법의 조절도 제공한다. 또다른 국면으로서, 본 발명은 고체-상 분석장치중 액체 흐름을 제한하는 차단장치도 제공한다.
본 발명의 신규한 물질은 다공성 섬유상 매트릭스와, 평균지름이 약 0.1 내지 10μ, 바람직하게는 0.1 내지 약 5μ인 거의 원형의 고체 입자다수로 이루어지는데, 이 입자는 섬유상 매트릭스내에 보유 및 고정되어 있다. 바람직한 태양에서, 이 입자는 샘플중 분석물과 반응할 수 있는 성분을 그의 표면상에 갖는다. 또다른 바람직한 태양에서, 입자의 평균지름은 매트릭스의 평균기공 크기 미만이다.
본 발명의 개선된 장치는 결합분석용 반응 매트릭스를 형성하는 상술한 물질의 거의 평평한 층을 포함한다. 이 거의 평평한 층은 첫번째 샘플-접촉면과, 이 첫번째 면에 맞대어 있는 두번째 면을 갖는다. 이 장치를 결합분석의 수행에 사용할 경우, 첫번재 면과 접촉하는 샘플의 적어도 일부가 거의 평평한 층을 통해 두번째 면으로 가도록, 거의 평평한 층을 장치내에 배치시킨다.
바람직하게는, 이외에, 본 발명의 분석장치는 이 장치를 사용할 경우, 샘플액이 첫번째 면과 접촉하기 전에 여과 장치를 통과하도록, 거의 평평한 층의 첫번째 면과 관련하여 배치시킨 여과장치로 포함한다.
또한 본 발명의 장치는 흡수장치(거의 평평한 층을 통과하는 액체흡수용)도 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 개념은 시험샘플 중 여러 분석물의 밝혀지지 않은 존재 또는 농도를 측정하기 위한 결합분석의 수행 뿐만아니라, 고체-상 분석장치를 선상 조절하는데 바람직하다.
하기에 상세히 기술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 고체-상 분석장치는 그속에 분석 조절 장치 [예를들면 육안 분석 시스팀의 시험결과를 명확히 판독할 수 있는 음의(negative)결과를 나타내는 육안 양(positive)조절 부분]도 병용할 수 있다. 또한 예를들면, 본 발명의 개념을 사용하는 바람직한 방법상 조절장치는, 그의 다공성 섬유상 매트릭스내에 분석중인 시험샘플중 분석물에 대한 탐지 가능한 반응을 일으킬 수 있는 성분을 갖는 본 발명 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 차단장치는 흡수 장치로 흡수된 액체가 반응 매트릭스와 재접촉하는 것을 방지하기 위해 고체-상 분석장치의 흡수장치와 반응 매트릭스 사이에 배치시킨 차단물질로 이루어져 있다.
이외에, 본 발명에서는 본 발명의 물질 및 장치를 사용하여 결합분석을 수행하는 개선된 방법도 제공한다. 이러한 바람직한 한 방법으로서, 분석물(예를들면 항원 또는 항체)함유 샘플을 상기 물질로 제조한 반응 매트릭스와 접촉시킨다. 이 분석물은 매트릭스물질내에 보유된 입자상 시약과 결합되고 ; 그후 매트릭스내에 보유된 시약과 결합된 분석물에 또한 결합시킬 수 있는 두번재 '표지' 시약과 매트릭스를 접촉시킨다. 이와는 달리, 두번째 시약은 비표지 항체에, 표지 성분 또는, 항체에 대한 시약[확대(Amplification) 또는 직접 면역분석]을 가한 것도 될 수 있다. 그후 비결합물질을 예를들면 세척하여 제거하고, 두번째 '표지'시약 존재하에 샘플중 분석물의 존재 및/또는 양을 나타내는 탐지 가능한 반응을 일으키는 지시약과 장치를 접촉시킨다. 이러한 탐지 가능한 반응은 육안이나 기구로 판독할 수 있고, 바람직하게는 발색반응, 가장 바람직하게는, 특히 분석으로부터 각각 양 또는 음의 결과만이 필요할 경우, 분석의 결과를 나타내는 "+" 또는 "-"부호의 가시외관 형태이다. 이와는 달리, 탐지 가능한 반응을 육안이나 기구로 판독하여 정량 또는 반-정량 결과를 얻을 수도 있다.
본 발명의 신규한 물질 및, 이로부터 제조한 장치는, 여러 유형의 분석에 사용할 수 있기는 하지만, 특히 상술한 바와 같은 생물체액의 비색 분석 또는 다른 EIA방법을 수행하기 위한 통상적인 고체-상 면역 분석법을 개선시키기 위해 면역 분석에 사용할 경우 바람직하다. 또한 본 발명의 장치는 선행기술의 분석 장치와 비교할 경우, 비교적 사용이 용이하고 더 적은 공정 단계 및 덜 복잡한 분석법이 필요하고, 또한 미지의 시료를 시험하기 위해 급속한 정량, 반-정량 또는 정성 결과를 얻을 수 있는 또다른 장점도 제공한다. 이 물질 및 장치는 이외에 조절물(예를들면 이러한 분석의 정확성 및 신뢰성을 증진시키기 위한)로서 바람직하게 사용된다. 또한, 제조시, 본 발명의 장치는 비교적 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 이러한 장치를 사용하는 분석은 또한 여러 종류의 분석물에 대해 매우 민감한 것으로 밝혀졌다. 상기 장점 및 다른 장점들은 다음 본 발명의 상세한 설명에서 명백해질 것이다.
본 발명의 개념은 여러 유형의 결합 분석에 적용할 수 있다. 항원 및 항체 분석물에 대한 이러한 여러 유형 분석의 예의 도식적인 표현을 하기에 나타낸다. 그러나 본 분야의 전문가라면 본 발명의 개념을 적용할 수 있는, 분석물이 항원 또는 항체가 아닌 많은 다른 유형의 분석을 인지할 수 있을 것으로 간주된다.
1. 직접분석
A.항원(Ag)분석
Figure kpo00001
Ab는 Ab2와 같거나 다르며, 다수의 모노클론 항체 또는 폴리클론 항체로 이루어져 있다.
상기 반응도식을 사용하여 본 발명에 따라 측정할 수 있는 항원 분석물의 예는, 제한없이, 스트렙-A, 베타-hCG 및 헤파티티스 B표면 항원(HBsAg)이다.
B. 항체(Ab)분석
Figure kpo00002
분석물의 예(비제한)
a-MTLV-Ⅲ ;
a-MBc-IgM ;
a-루벨라
Figure kpo00003
분석물의 예 : a-HAV-IgM
2. 직접 분석
항원 분석
Figure kpo00004
이것은 표지가 직접 분석물에 대해 있지 않은 분석그룹이다. 이 태양에서, 대-Ab는 일반적으로 Ab에 직접 대해 있거나, Ab에 병용된 하나 이상의 작용그룹에 대해 있을 것이다.
또한 때로는 다음과 같이 분석물을 고체-상에 직접 부착시키는 것도 바람직하다 :
Figure kpo00005
3. 비교 분석
항체분석
고체-상
미세입자
Figure kpo00006
샘플 :
Figure kpo00007
표지
Ag 표지 :
Figure kpo00008
분석도식 3에서는, 샘플과 표지가 모두 고체-상의 항원에 대해 있다. 표지 결합물의 양은 샘플중 항체의 양을 나타낸다.
제1도 및 제2도에서, 본 발명 분석장치의 바람직한 태양은 총괄적으로 10으로 나타낸다.
이 바람직한 장치 10은 거의 평면이고, 대체로 원형이며 디스크-형인 반응 매트릭스 12를 포함한다. 이 매트릭스 12는 상술한 바와 같이 본 발명의 신규한 물질을 함유하고, 분석하는 샘플중 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위한 이러한 분석에 장치 10을 사용할 경우(상술한 바와 같이, 또한 하기에 상세히 기술된 바와 같이), 결합분석에 필요한 여러가지 화학적 반응 및 변화가 매트릭스 12내에서 일어날 수 있도록, 장치 10내에 배치시킨다.
매트릭스 12는 샘플-접촉면 12a 및 이에 맞대어 있는 면 12a를 갖는데, 매트릭스 12의 바람직한 조성물은 하기 실시예에 더 상세하게 기술되어 있다.
바람직한 장치 10은 이외에, 그안에 매트릭스 12가 위치해 있는 담체 14도 포함한다. 담체 14은 플라스틱, 금속 또는, 또다른 고형 또는 반-고형 성분과 같은 어떠한 적절한 물질로도 만들수 있다. 담체 14의 물질로서 특히 바람직한 것은 "ABS"(Monsanto Company, St.Louis, Missouri)로서 알려진 플라스틱 시판용 제품이다. 도시된 바람직한 태양에서, 담체 14는 매트릭스 12를 완전히 둘러싸고, 그의 지지체 및 부착제로서 작용한다. 이 작용을 완수하기 위하여, 담체 14는 매트릭스 12를 꼭 지지하고 부착하기 위한 일반적으로 원형인 플랜지(flange) 16을 갖는다. 제1도 및 3a도에 가장 잘 도시되 있는 바와 같이, 분석 수행에 사용하는 체액 샘플 및 시약을 받기 위한 체액실 17은 플랜지 16의 외부벽면 16a에 의해 형성된 측벽과, 매트릭스 12의 샘플-접촉면 12에 의해 형성된 기저벽에 의해 장치 12내에 한정된다.
또한 바람직한 장치 10은 분석장치를 사용하는 동안 체액을 흡수하기 위해, 도시된 바와 같이 담체 14중에 배치된 흡수 장치 20도 포함한다. 장치 10의 흡수장치 20은 하나이상의 물질층으로 이루어지고, 도시된 바와 같이, 사용할 경우, 차단물질 18과, 또는 반응 매트릭스 12와 물리적으로 접촉한다. 이 특히 바람직한 특징은, 장치 10을 사용하여 분석을 수행하는 동안, 과량의 체액이 반응 매트릭스 12로부터 통과한 후, 필요할 경우, 과량의 체액을 쉽게 흡수할 수 있도록 한다.
이 흡수 장치 20은 실제로 습기-또는 체액-함유물질(예를들면 James River 제품)을 사용할 수 있고, "105 포인트" 또는 "50 포인트"로 나타내며, 또는 상기 각 물질의 하나이상 층의 결합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 국면에서는, 고체-상 분석장치중에 체액 흐름을 제한하기 위하여 차단장치를 제공한다. 이것은 특히, 체액이 흡수 층으로부터 반응 매트릭스로 역류하는 것을 방지하면서, 체액이 반응면으로부터 흡수장치 또는 흡수층으로 흐르도록 하기 위한, 투과성 반응면 또는 매트릭스, 여과층 또는, 장치에 사용하는 체액 흡수용 흡수층을 갖는 고체-상 분석장치를 사용할 경우, 바람직하다.
제1도에 나타난 바와 같이, 차단장치는 매트릭스 12 아래 및 담체 14내에 있는 차단물질층 18로 이루어져 있다. 이 차단물질 18은 매트릭스 12의 면 12b와 접촉하고, 장치를 사용할 경우, 체액이 매트릭스 12를 통과하고, 면 12b를 통과하고, 층 18을 통해, 면 12b와 재접촉하는 것을 방지하도록 작용한다. 본 발명의 장치에서 매트릭스 12중 "배경(background)" 간섭을 방지하거나 없애는 것을 돕기 위해, 체액 방지층으로서 층 18을 사용하는 것이 가장 바람직하긴 하지만, 이 특징은 매트릭스 12의 기본 작용 또는 개념에 필수적이거나 중요한 것은 아니고, 필요할 경우 이 장치에서 일반적으로 뺄수도 있는 것을 인지해야 한다. 뺄경우, 이 장치는 일반적으로 분석을 만족할 만하게 수행할 수는 없지만, 감응성이 저하(탐지 가능한 반응이 감소)될 수도 있다. 층 18은 체액 또는 습기의 제한적인, 거의 일방 흐름을 시킬 수 있는 어떠한 적절한 물질로도 이루어질 수 있다. 이 목적에 특히 적절한 물질의 예는 폴리에틸렌직물[Ethyl Visqueen Corp., Baton Rouge, Rouisiana, 상품명 "X-6057"(1.0mil) 및 "X-6108"(1.25mil)] 및 기타 물질(참조 : 미합중국 특허 제3,925,135호 및 4.342,314호)이다.
시험 샘플중 분석물의 발색지시와 같은 육안-판독 가능한 반응을 일으키기 위한, 하기에 기술된, 바람직한 장치 10의 능력 이외에, 예를들면 분석 수행시 생긴 화학적 및 생물학적 반응 및 변화의 결과로서 매트릭스 12에 생긴 가시선의 반사율을 또는 형광등의 강도에 상응하는 탐지 반응으로 기구적 측정을 수행할 수 있다.
따라서, 장치 10으로부터의 탐지 가능한 반응은, 예를들면 통상적인 분광계로 측정할 수 있다.
예를들면, 특정한 분석동안 반응 및 변화에 의해 생긴 매트릭스 12중 탐지 가능한 반응이 발색반응일 경우, 발색증가가 분석중인 시험샘플중 특정한 분석물의 농도증가를 나타내고, 분광계에 대한 매트릭스 12로부터 반사된 광도의 감소는 샘플중 분석물의 농도증가에 상응한다. 이러한 결과의 판독은, 매우 통상적인 전자장치를 사용하여 분광기의 탐지기에서 생긴 아날로그 신호를 디지탈정보로 전환시키는 것과 같은 본 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 완수할 수 있다.
이러한 전자장치는 또한 본 분야의 전문가에게 공지되어 있고, 시험샘플중 분석물의 존재 및/또는 양에 상응하는 이러한 디지탈 정보로부터 인간이 판독가능한 신호를 만들어 낼 수 있다.
제1,2 및 5도를 더 상세히 기술하면, 본 발명 분석장치 10의 특히 바람직한 태양은 또한 반응 매트릭스 12의 면 12a상에 위치한 여과장치 22를 포함한다. 여과장치 22는 보유링 22a에 의해 담체 14로 압입(press-fitted)시키고, 조절부분 22c를 갖는 분리가능한 부분 22b를 갖는 것이 바람직하다. 이 장치 22는 또한, 예를들면 적절한 다공성 섬유상 물질 22d (예를들면 플라스틱에 둘러싸인 유리 또는 셀룰로우즈 여과막)로 이루어져 있고 ; "LydairTMGrade254"(Lydall) 및 "GF/F" 또는 "GF/D"(Whatman)을 단독 또는 결합시켜 사용하는 것이 특히 바람직하다.
분석을 수행하기 위해 장치 10을 사용할 경우, 여과장치 22는 여러 작용을 수행할 수 있다. 수행해야 할 분석 유형 및 시험 샘플의 특성에 의거하여, 장치 22는 샘플을 보유하거나, 반응 매트릭스 12로의 샘플 또는 시약의 통과를 느리게 하기 위한 저수실로서, 분석에 사용할 시약(예를들면 동결건조 시약)을 보유하기 위한 비히클로서 ; 및 샘플중 불순물을 제거하거나, 예를들면, 혈장은 통과시키면서, 전혈 샘플로부터 혈구를 분리시켜 보유하기 위한 "전여과기"로서와 같은 작용을 수행할 수 있다. 이외에, 제5도에 나타낸 바와 같이, 장치 10을 사용하여 분석을 수행하는 동안, 여과장치 22를 장치 10으로부터 적어도 부분적으로 분리 가능할 경우(본 발명의 바람직한, 그러나 필수적인 것은 아닌 특징), 거기에 보유될 수 있는 물질을 분리하거나, 반응 매트릭스 12를 시약 첨가에 노출시키거나, 거기에 생긴 탐지 가능한 반응을 판독하기 위하여, 필요할 경우, 여과장치 22의 분리가능한 부분 22b를 분석하는 동안 분리시킬 수 있다. 이럴 경우, 여과장치 22의 막 부분은 그의 분리 가능한 부분 22b의 필수부분이다.
본 발명에서, 본 발명의 분석장치 및 방법에 유용한 물질은 다공성 섬유상 매트릭스를 포함한다. 여기에서 "다공성"이라는 용어는 매트릭스가 여기에 체액을 흘려 보낼 수 있고 쉽게 통과시킬 수 있는 물질로 이루어져 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 물질에서, 다공성의 특성은 단지 적절한 원료(예를들면 유리, 셀룰로우즈, 나일론 또는 본 분야의 전문가들에게 공지된 다른 섬유상 물질)를 선택함으로써 완수할 수 있다.
예를들면 사용하기에 특히 바람직한 물질은 공치 두께가 0.032inch인 "Whatman GF/D" 유리 섬유 여과지이다. 이러한 물질의 두께는 결정적인 것은 아니며, 분석할 샘플(및 분석물)의 특성(예를들면 그의 유동성) 및, 분석물을 충분히 결합시킬 수 있는 장시간동안 물질내에 샘플을 충분히 보유시켜야할 필요성에 주로 의거하여 담당자가 선택할 문제이다.
이외에, 본 발명에서 섬유상물질은, 물질의 섬유상에 보유 및 고정된, 평균지름 이 약 0.1 내지 약 10μ이상, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 5μ인 거의 원형의 고체입자다수를 갖는 것이 바람직하다. "보유 및 고정된"이라는 용어는, 물질의 섬유상의 입자가 물질내에서 다른 곳으로(즉, 다른 섬유로) 거의 이동할 수 없고, 또는 이 물질이 파과되지 않는한 완전히 분리시킬 수 없는 것을 의미한다. 입자가 이렇게 보유 및 고정되는 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 섬유와 입자사이 및/또는 입자사이의 물리적 표면 인력으로 인했을 것이다. 이 입자는 본 분야의 전분가가 일반적으로 "미세입자"로서 공지된 어떠한 적절한 유형의 입자상 물질 중에서도 선택할 수 있는데, 이러한 입자는 통상적으로, 예를들면 폴리스티렌, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리프로필렌, 라텍스, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리카보네이트 또는 유사물질로 이루어진다.
본 발명에 어떤 유형의 입자를 선택해서 사용하든지 간에, 이루어진 입자의 성분이 입자표면상에 시험 샘플중의 분석물(예를들면 항원 또는 항체, 또는 그의 결합물)과 반응할 수 있고, 또는 그 자체가 입자표면상에 분석물을 보유할 수 있는 것이 중요하다. 또한 입자크기는 중요하지 않으며, 입자의 평균지름이 거의 상기 범위내인 한(입자의 평균지름이 섬유상 매트릭스의 평균 기공 크기 미만인 것이 바람직하긴 하지만), 상기 특성을 갖는 어떠한 유형의 입자라고 사용하가에 적절하다.
본 발명의 물질 및 분석장치는 다른 여러 종류의 공지된 분석법 및 공정에 바람직하게 사용할 수 있고, 본 명세서에 기술된 특정한 면역분석법으로만 사용이 제한되지는 않는다는 것을 인지해야 한다. 즉, 이들은 소위 "비교(competitive) 결합"분석 또는 유사 결합 분석 공정에 사용할 수 있고, 이외에, 면역분석은 아니지만, 먼저 이러한 분석에 사용하는 하나이상의 시약을 본 발명 장치의 물질 또는 반응 매트릭스내 입자에 보유시켜 수행하는 것이 바람직한, 글루코즈, 요산 등과 같은 분석물에 대한 통상적인 효소분석과 같은 다른 분석에도 사용할 수 있다. 본 발명을 여러 유형의 분석공정중 매우 광범한 용도에 바람직하게 사용할 수 있으며, 따라서 본 명세서에 기술된 특정한 분석 및 공정의 기술로만 제한되는 것이 아니라는 것은 본 분야의 전문가들이 명백하게 알 수 있을 것이다.
그러나 본 발명의 신규한 물질 및 분석장치는 효소 면역분석, 특히 소위 "샌드위치" 및 간접 효소 면역분석에 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 이러한 분석은, 비교적 복잡하고, 시간-소모형 및 값비싼 장치 및 물질이 필요한 선행 기술의 통상적인 "구" 또는 다른 분석보다 상당히 더 간단한 방법으로 본 발명의 물질 및 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 분석은 또한 놀라운 감응성을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 물질을 사용하는 현재 바람직한 "샌드위치" 면역분석 공정의 일반적인 예는 다음과 같다 : 단계 a) : 상술한 바와같이 항체 또는 항원을, 매트릭스를 형성하는 물질중 입자상에 보유시키고 ; 단계 b) : 측정할 항원 또는 항체를 함유하는 시험 샘플을 매트릭스에 가하며 ; 단계 c) : 효소-융합된 항원 또는 항체를 단계 b)의 항원 또는 항체에 가하고 ; 단계 d) : 세척하여 비결합 물질을 분리시키며 ; 단계 e) : 단계 c)의 융합물의 효소부분 존재시, 지시약을 가하여 반응 매트릭스중에서 탐지 가능한 발색 또는 다른 반응을 일으킨다.
본 발명의 장치를 사용하여 이러한 "샌드위치" 분석 공정을 어떻게 바람직하게 수행할 수 있는가에 대한 더 상세한 기술은 하기 실시예에서 기술한다.
본 발명에서는, 탐지 가능한 반응이 분석 장치의 물질 또는 반응 매트릭스에서 일어나도 ; 이 반응은 분석중인 샘플중 분석물의 존재 및/또는 양을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 이러한 탐지 가능한 반응은 상술한 바와같은 일련의 분석단계를 따르는 발색 반응이거나, 분석분야에 공지되고 비슷한 목적으로 사용되는 어떠한 수의 반응이라도 될 섬유 있다. 예를들면, 일어나는 반응은 본 분야의 전문가들에게 공지된 바와같이 형광 반응(단, 분석에 적절한 시약을 사용하여)일 수도 있다. 이 반응은 또한 화학 발광반응이거나, 육안이나 또는 여러가지 공지된 장치로 탐지 가능한 다수의 방사능 에너지 반응(예를들면 방사능 방출)도 될 수 있다. 즉, 본 발명의 물질 및 장치를 사용할 경우, 많은 다른 유형의 탐지 가능한 반응을 일으킬 수 있고, 이에 의해 바람직한 발명의 개념이 제한되지 않는다는 것을 특히 인지해야 한다.
본 발명 개념의 또다른 국면에서는, "선상" 조절부분을 고체-상 분석장치에 제공하여 양의 조절물(시험 샘플중 관심있는 분석물의 존부에 관계없이, 유효한 분석 결과를 나타내는 탐지 가능한 반응을 나타낼 수 있다), 음의 조절물(분석 결과가 무효할 경우에만, 탐지 가능한 반응 변화를 나타낼 수 있다) 및 단일 분석 장치 반응면중 샘플 분석물에 상응하는 탐지 가능한 반응을 동시에 나타낸다. 본 발명의 이 국면에서, 동일한 용적의 시험 샘플과 분석 시약을 동시에 공정 조절물 및 시험 부분에 접촉시켜 놓으면, 이에 의해 본 분야에서 일반적으로 수행하는 분리조절시험의 필요가 없어진다. 본 발명의 이 국면을 상술한 바와같은 현재 특히 바람직한 반응 매트릭스 및 분석장치와 관련하여 하기에 더 상세히 기술하긴 하지만, 본 발명의 이 국면을, 동시에 다수 또는 여러 반응 결과를 동시에 나타낼 수 있는 반응면을 갖는 어떠한 분석장치에 마찬가지로 사용할 수 있다는 것이 본 분야의 전문가들에게는 명백할 것이다. 이러한 다른 유형의 반응면은, 예를들면 코팅 또는 비교팅 섬유 매트릭스, 여과기 또는 막, 비교적 평평한 고체면등을 포함한다.
제3a,b,c,4a,b 및 c도에서, 선상 음 및 양의 조절부분 30 및 32를 각각 분석장치 10의 반응면 또는 매트릭스 12상에 제공하는 것이 바람직하다. 이 음 및 양의 조절부분은 이에 의해 음 및 양의 분석 참조 조절물로서 작용하는 정량적인 방법으로 작용하거나, 이에 의해 분석 수행에서 사용하는 공정 및 시약의 유효성을 나타내는 방법상 조절물로서 작용하는 정성적인 방법으로 작용할 수 있다. 본 명세서에 나타난 바와 같이, "조절물"이라는 용어는 정량 및 정성 태양 모두를 포함한다. 음의 조절부분 30은, 상술한 바와같이 결합 분석 수행에 장치 10을 통상적으로 사용하는 동안, 효소 표지 또는 다른 신호 반응을 보유하는 성분이 없는 매트릭스 12의 조절부분 30을 유지시켜 형성한다. 양의 조절부분 32는, 시험 샘플중 관심있는 분석물의 존부에 관계없이, 매트릭스의 조절부분 32내에 효소 표지 또는 다른 신호 반응 물질을 결합시킬 수 있는 성분을 제공하여 형성한다.
상술한 바와같이 특히 바람직한 반응 매트릭스와 관련시켜 사용할 경우, 양의 조절부분 32는 조절부분 32내 미세입자를 분석물 또는, 결합분석을 수행하는 동안 효소 표지를 조절부분 32내에 결합 또는 보유시킬 수 있는 다른 성분으로 코팅하여 형성할 수 있다. 이외에, 결합분석을 수행하는 동안 분석물 결합부분 34상에 시험 샘플로부터 관심있는 분석물을 결합 또는 보유시키기 위해 하나이상의 분석물 결합부분 34를 매트릭스 12에 제공한다. 분석물 결합부분 34는 매트릭스 12의 부분 34내 미세입자를, 분석물을 결합시킬 수 있는 성분(예를들면 항원 또는 항체)으로 코팅하여 상술된 특히 바람직한 반응 매트릭스 물질상에 형성할 수 있다.
양의 조절부분 32 및 분석물 결합부분 34는 결합 분석의 수행에서 장치 10의 사용을 용이하게 하는 어떠한 형태로도 제공할 수 있다. 그러나, 양의 시험결과 발생시 양의 조절부분이 분석물 결합부분과 상호 작용하여, 사용자에게 알려진 의미를 갖는 첫번째 표시를 형성하고, 음의 시험결과 발생시 양의 조절부분만이 작용하여 사용자에게 의미를 갖는, 첫번째 표시와 다른 두번째 표시를 형성하는 상호 작용 형태로 양의 조절부분 및 분석물 결합부분을 제공하는 것이 현재 바람직하다. 상호 작용하는 양의 조절부분과 분석물 결합부분은 제3a,b 및 c도의 특히 바람직한 태양에 가장 잘 나타나 있는데, 여기에서 양의 조절부분은 직사각형 막대 또는 "-"표시의 형태로 형성되는 한편, 분석물 결합부분 34는 양의 조절부분 32와 십자 모양을 이루는 직사각형 막대 형태로 형성된다. 즉, 제3a,b 및 c의 장치를 사용할 경우, 장치 10을 적절하게 사용하여 얻은 양의 시험결과는 사용자에 대해 "+" 또는 양의 시험결과를 나타내는 제3c도에 나타난 바와같이, 양의 조절부분 32와 분석물 결합부분 34의 "+"표시 형태의 탐지 가능한 반응을 일으킨다.
장치 10을 적절하게 사용하여 얻은 음의 시험결과는 사용자에 대해 "-" 또는 음의 시험결과를 나타내는 제3b도에 나타난 바와같이, 양의 조절부분 32만의 "-"표시 형태의 탐지 가능한 반응을 일으킨다.결합부분이 부적절하게 수행되거나 분석에 사용한 시약이 부적절하게 작용할 경우, 무효한 시험결과를 나타내는 제3a도에 나타난 바와같이, 양의 조절부분 32 또는 분석물 결합부분 34에서 탐지 가능한 반응이 얻어지지 않는다. 이외에, 불특정한 결합이나, 분석 수행에서 세척단계를 적절하게 수행하지 않을 경우 야기될 수도 있는 음의 조절부분 30의 어떠한 탐지 가능한 반응도 무효 시험결과를 나타낼 것이다. 제3a,b 및 c의 형태는 시험결과의 양(+) 또는 음(-)의 특징 및, 분석의 타당성으로서 명확한 부호형태로 사용자에게 즉각적인 정보를 제공하기 때문에, 특히 바람직하다.
이와는 달리, 필요할 경우, 공정상 조절부분 분석물 결합부분을 다른 형태로 제공할 수 있다. 제4a,b 및 c도의 또다른 태양에서는, 양의 조절부분 32와 분석물 결합부분 34를 나타난 바와같이 점(dot)의 형태로 형성한다. 즉, 양의 시험결과는 제4c도에 나타난 바와같이 두개의 점-형태인 탐지 가능한 반응부분 존재로 표시되고, 음의 시험결과는 제4b도에 나타낸 바와같이 음의 조절부분 32에만 탐지 가능한 반응의 존재로 표시하며, 무효 시험결돠는 제4a도에 나타낸 바와같이 탐지 가능한 반응의 부재로 표시한다. 음의 조절부분 30, 양의 조절부분 32 및 분석물 결합부분 34에 대해 상당하는 다른 부호, 숫자등의 또다른 형태는 본 분야의 전문가들에게 쉽게 명백해질 것이다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명의 신규한 물질을 제조하고 사용하는 바람직한 방법, 및 이 물질을 사용한 분석장치는 물론 그들을 사용한 분석방법을 나타낸 것이다. 분석장치는 제1도 및 제2도에 도시되고 참고로 기술한 장치의 형태 및 외관을 지니며, 하기 방법을 사용한 본 발명에 따른 분석에서 사용한다. 그러나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 첨부한 특허청구범위에 정의된 본 발명의 영역을 제한 하려는 것은 아니다.
특별히 언급치 않는한, 모든 %는 중량비이다.
[실시예 1]
[항체-코팅 미세입자의 제조]
시판용 카복실레이트-개질 미세입자 100㎕(고형물 2.5% ; 평균 지름 0.45μ ; polyscience and seragen)를 메틸에틸설포네이트(MES) 완충액 1.01㎖(5mM, pH 4.75) 및 항체용액(베타-hCG) 75㎕(2㎎/㎖)에 가한다. 용액을 교반한후 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCl(EDAC) 100㎖(H2O 10㎖다 2㎎)을 가한다. 용액을 2 내지 8℃에서 하룻밤 교반하고, 농축하여 미세입자를 분리한 후, 0.1% "트윈-20"(Tween-20)용액으로 2회 세척하고, "PBS", 즉 인산염 완충염수(0.01M KH2PO4; 0.15M NaCl : pH 7.2)중에 재현탁시켜 0.125% 용액을 수득한다. PBS중에 재현탁한 수, 입자를 2 내지 8℃에서 보관하며 다음 방법에 사용한다.
[실시예 2]
[교체-상 반응 매트릭스의 제조]
실시예 1에서 제조된 항체-코팅 미세입자 50㎕를 와트만(Whatman) GF/D 유리 여과기의 중앙에 적가하고 ; 돼지 혈청 100㎖를 가한 다음 여과물 및 미세입자를 실온에서 30분간 습윤실에서 배양한다. 이어서, 미세입자를 함유하는 여과물을 PBS 완충액 300㎕로 3회 세척한다. 여과물을 다음 면역분석 실시예에서 사용할 때까지 습윤실에서 보관한다. 미세입자를 여과물질의 유리 섬유상에 응집시키거나 비가역 트랩핑하여 주사전자현미경으로 관찰한다.
상기한 실시예에서 기술된 방법외에 항체(또는 항원)를 여러 방법(예를들면, 흡수 또는 여러 화학활성제의 사용)에 의해 입자에 부착시킬 수 있다. 또한, 입자는 동물 혈청을 가한 후 섬유상 매트릭스에 가할 수 있으며, 그러한 혈청의 사용은 중요한 것이 아니다. 즉, 입자를 매트릭스에 가하고, 매트릭스에 도입시키기 전 또는 후에 입자를 처리하는 것은 본 발명에서 중요한 것이 아니다. 더우기, 폴리스티렌-코팅 유리와 같은 피복된 섬유상 물질을 본 발명에서 상세히 기술한 유리 여과기 매트릭스 물질 대신 사용할 수 있으며, 이것도 또한 본 발명의 장점이다.
[실시예 3]
[면역분석 병력(베타-hCG의 측정)]
상기한 바와같은 항체-코팅 미세입자를 함유하는 유리 섬유물질을 거의 원형인 "디스크"로 절단하고, 반응 매트릭스를 형성하는 디스크를 입자 물질과 접촉시켜 분석에 사용된 용액으로부터 과량의 체액을 흡수시킨다. 이어서, 베타-hCG를 0, 50 및 100mIu/㎖ 함유하는 인간의 소변 시험샘플(표 1) 5방울(약 280㎕)을 각각의 매트릭스 상부에 위치한 전여과기를 통하여 시험방울들을 통과시켜 각각의 매트릭스에 가한다. 항체-효고 융합물(표 1) 3방울을 전여과기를 통하여 각각의 매트릭스에 가한다음, 각각의 매트릭스를 실온에서 약 2분간 배양한다. 전여과기를 분리한 다음, 세제 세척용액 1.0㎖를 매트릭스에 가하여 과량의 항체-효소 융합물을 분리한다. 이어서, 각각의 매트릭스에 색소원 지시약(표 1) 1방울을 가하고, 2분후, 각각의 매트릭스를 육안으로 발색 검사한다. 발색은 베타-hCG를 함유하는 시험샘플에 대하여 관찰하며, 발색과 관련된 빛의 흡수는 통상의 분광광도계를 사용하여 측정한다. 결과는 하기 표에 나타내었다.
[표 1]
베타-hCG에 대한 자료 : 고추냉이 과산화 효소(HRPO) 항체-효소 융합물/3, 3',5,5'-테트라메틸 벤지딘(TMB) 색소원(650㎚에서 2분후 흡수)
Figure kpo00009
[표 2]
베타-hCG에 대한 자료 : 알칼리성 인산효소 항체-효소 융합물/브로모-클로로인돌 포스페이트 니트로-블루 테트라졸륨 색소원(650㎚에서 2분후 흡수)
Figure kpo00010
상기 항체-효소 융합물은 참조문헌[참조 : HRPO ; Nakane, P.K. and Kawaoi, A,. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 22(12) 1084-1091(1984)]에 따라 제조하며, 알칼리성 인산염은 베링거 만하임 게엠베하(Boehringer Mannheim GmbH)에서 시판하는 글루타르산 디알데히드의 제법을 약간 변형시켜 제조한다.
비임부 12명 및 확인된 임부 6명으로부터 소변샘플로부터 취하여 상기 HRPO-항체 효소 융합물 및 실시예 3에 기술된 방법과 거의 동일한 방법을 사용하여 시험한다. 비임부로부터 취한 12개의 샘플은 각각의 반응 매트릭스에서 육안으로 탐지 가능한 색이 없었으며, 예를들면 모든 흡수치는 0.050미만이었고, 그 역치 이하에서는 용이하게는 육안관찰 할 수 없다. 6명의 임부로부터 취한 샘플은 모두 시험에서 육안관찰 가능한 색을 나타냈다.
[실시예 4]
[베타-hCG 처리상의 대조물 제조]
그의 표면에 부착된 베타-hCG에 대한 항체를 갖는 미세입자 1.0㎖(상기와 동일, 고형물 0.125%)를 베타-hCG 용액 14.0㎕(1.0㎎/㎖)와 반응시킨다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 2 내지 8℃에서 필요할 때까지 보관한다. 입자를 추가로 세척할 필요는 없다.
그의 표면에 결합된 베타-hCG를 갖는 상기 처리상의 대조 미세입자 50㎖를 다양한 농도로 희석하고, 상기 항체-코팅 미세입자와 동일한 방법으로 유리섬유 여과물질에 적용한다. 각 희석액의 활성은 HRPO-항체 효소 융합물 2방울(약 100㎕)을 가하고, 5분간 배양시킨 다음, 세제 세척용액 1.0㎖로 세척한 후, TMB 용액 1방울(약 50㎕)을 가하여 발생시켜 체크한다. 각 대조물의 흡수치는 하기 표에 나타낸 바와같이 통상의 분광광도계를 사용하여 측정한다.
[표 3]
Figure kpo00011
1 : 32 희석액에서 대조물의 흡수는 100mIU/㎖ 베타-hCG 표준액의 흡수치와 거의 동일함이 밝혀졌다.
[실시예 5]
[세균학적 시험-이형 세균]
하기 표에 나열한 여러 유기체의 항원에 대한 분석 및 스트랩 A 항원에 대한 분석은 상술한 바와 같은 본 발명의 장치를 사용하여 수행한다. 분석 내역은 다음과 같이 요약할 수 있다 :
1. 미리 제조된 세균상 스와브(Swab) 샘플(공지 방법에 의해 제조)을 용액에 넣고, 장치의 반응 매트릭스상의 여과기 상에 점적한다. 샘플을 여과기에 통과시킨다.
2. 항체-효소 융합물 2방울(약 100㎕)을 가하고, 여과기에 통과시킨다.
3. 여과기를 분리하고 매트릭스를 PBS 완충액 10 내지 12방울(약 500㎕)로 세척한다.
4. TMB 1방울(약 50㎕)을 가하고, 실온에서 약 2분간 배양한 후 매트릭스의 발색을 판독한다.
매트릭스로부터 반사된 650㎚의 광의 흡수치는 다음 표에 열거한 미세유기 항원을 함유하는 샘플상에서 상기한 바와 같이 수행된 분석 결과와 마찬가지로 통상의 반사장치를 사용하여 측정한다.
[표 4]
이형 세균에 대한 분석
Figure kpo00012
a : 미생물은 1회 시험당 106CFU의 농도에서 분석한다.
b : 650㎚에서의 흡수치
[실시예 6]
[고체상 평가 ; 본 발명에 따른 각종 반응 매트릭스 물질사용]
농도 0 및 250mIU/㎖인 베타-hCG-함유 소변 샘플을 각종 섬유상 매트릭스 물질내에 도입된 본 발명에 따른 미세입자를 사용하여 상기 실시예 3에서와 같이 분석한다. 다음 표에 나열된 물질은 상이한 기공크기 및 유속을 가진다. 입자를 가하기 전에 와트만 GF/D 물질을 전처리한다. HRPO 융합물을 사용한다. 각각의 분석에서 분석의 결과를 나타내는 발색은 육안으로 관찰하며, 650㎚에서 흡수치를 판독한다. 결과는 다음 표에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00013
* 미크론
** 10㎝의 헤드에서 100㎖당의 초
*** 슐라이쳐 및 쉐낼사 제품(Schleicher and Schnell)
상기 자료는 본 발명 장치의 신규한 물질 및 반응 매트릭스에서 다양한 섬유상 원료물질을 사용할 수 있음을 나타낸다. 그러한 원료물질은 단백혈청 또는 폴리스티렌(친수성 또는 소수성)으로 전처리한 다음 사용하여, 필요한 경우 물질의 특성(예를 들면 유속)을 다소 변화시킬 수 있다.
[실시예 7]
[입자크기의 영향]
0.19 내지 약 3.0μ(평균지름)의 입자를 매트릭스 물질(와트만 GF/D)의 샘플에 가한다. 샘플당 항체의 양은 약 3.0㎍으로 유지시키며, 0 및 100mIU/㎖의 베타-hCG-함유 소변 샘플을 알칼리성 인산효소 융합물을 사용하여 상술한 바와 같이 650㎚에서 흡수치를 판독하며, 결과는 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure kpo00014
상기 결과는 지름이 0.19 내지 약 3.0μ인 입자가 특히 효율적이며 바람직하다는 것을 나타낸다. 그러나, 약 0.1 내지 약 5μ의 입자도 본 발명에서 사용하는데 적합하다. 또한, GF/D 여과물질의 기공크기가 약 2.7μ이기 때문에, 자료는 섬유상 매트릭스 물질의 평균 기공크기보다 훨씬 작거나 큰 입자를 사용할 수 있다는 것을 나타낸다.
[실시예 8]
[베타-hCG에 대한 급속분석]
베타-hCG에 대한 신속하고 절차상 간단한 분석방법은 제1도 및 제2도에 도시한 바와 같은 본 발명에 따라 제조된 분석장치를 사용하여 제조한다. 분석내역은 다음과 같다 :
환자의 소변 시료 5방울을 운반 피팻을 사용하여 약제적가기로부터 장치의 반응 매트릭스 상부의 여과기의 중앙에 적용한다. 시료를 매트릭스를 통하여 적신다(대략 10초). 항체-효소 융합물(알칼리성 인산효소) 3방울을 가한 후, 반응 매트릭스를 실온에서 60초간 배양시킨다.
여과기를 분리시키고, 트윈 및 트리톤 완충액과 혼합된 시트레이트/NaCl 세척용액 약 1㎖를 가하고, 매트릭스를 통하여 유동시킨다.
색소원 효소기질(브로모-클로로 인돌 포스페이트니트로-블루 테트라졸륨) 3방울을 가한 다음, 2분 경과 후 매트릭스에 색상이 발색된다. 이어서, 추가의 세척액 1.0㎖를 가하고, 결과를 육안으로 판독한다. 육안으로 탐지 가능한 양의 표시(+)의 외관은 함유된 시료가 베타-hCG의 수준을 능가(약 50mIU/㎖ 이상)하는 것을 나타낸다. 상기 방법을 사용하나 베타-hCG의 수준을 능가하지 않는 샘플은 매트릭스중에서 음의 표시(-)로 나타낸다.
시험을 실시예 8과 거의 유사한 방법을 사용하여 수행하나, 결과는 시약의 부적합한 첨가를 나타내거나 시약의 저하를 나타내는 양(+) 또는 음(-)의 표시가 나타나지 않는다.
다음은 본 발명에 따른 분석장치의 제조를 예시한 것이며, 추가로 샘플과 고체상의 불-특정반응성(간섭)을 측정하기 위한 절차상의 대조부분을 도입시켰다.
본 발명의 물질을 사용한 반응 매트릭스는 상술한 바와 거의 동일하게 제조할 수 있으며, 입자는 거의 전체가 "십자"의 형태로 갖는 모양으로 물질에 도입된다. "십자"의 수직축은 그의 표면에 분석물-결합물질을 갖는 입자를 형성할 수 있으며, 반면 "십자"의 수평축은 효소표시(예를 들면, 표지에 융합되거나 부착될 수 있는 항체)를 결합시킬 수 있는 물질을 형성시킬 수 있다. 따라서, 이들 반응 매트릭스가, 예를 들면 베타-hCG에 대한 분석(상술한 바와 동일)에 사용되는 경우, 샘플중에 존재하는 분석물이 탐지되지 않으면, 매트릭스의 "절차상 대조부분"은 탐지 가능한 반응을 나타낼 것이며, 예를 들면, "십자"의 수평축("-"표시)은 음의 결과를 나타내는 색을 발현하거나 다른 반응을 나타낼 것이다. 그러나, 분석물의 존재가 탐지되는 경우, 분석물은 양축에서 탐지 가능한 반응("+"표시)를 나타내는 수평 및 수직축에서 모두 입자에 표시를 따라 결합할 것이다.
또한, 반응이 나타난 매트릭스의 부분은 "점"(dot), 원, 숫자등의 형태로 나타낼 수 있다. 따라서, 미세입자는 필요한 경우 상술한 바와 같이 다양한 형태로 매트릭스의 물질에 분무하거나 분배하고, 내부에 도입시킬 수 있다. 상기 대조물을 본 발명의 바람직한 매트릭스 물질과 관련하여 사용하는 것으로, 본 실시예에 기술하였으나, 대조물은 상술한 바와 같이 다른 고체-상 분석장치와 관련하여 유사하게 사용할 수 있다. 지금가지 기술된 물질 및 장치는 물론 매트릭스 물질의 다른 형태를 사용한 고체-상 분석장치내에 상기 절차상 대조물을 도입시키는 장점은 a) 대조물이 각 분석실시에 대한 물질의 유효한 측정을 제공하고 ; b) 각 분석실시에서의 대조가 특히 특정 형태, 예를 들면 "+" 및 "-"표시를 사용하는 경우 결과를 비교판단할 수 있으며 ; c) 각 분석장치에의 대조물의 도입은 분석의 타당성을 제공하여, 사용자에게 분석결과에 대한 신뢰성을 준다.
상술한 본 발명의 바람직한 특정 태양들은 첨부한 특허청구 범위에 나타낸 바와 같이 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 다양하게 변화시킬 수 있다.

Claims (19)

  1. 다공성 섬유상 매트릭스와, 평균 지름이 약 0.1 내지 10μ인 거의 원형의 고체 입자의 다수(이 입자는 상기 섬유상 매트릭스내에 보유 및 고정된다)로 이루어진, 시험 샘플내 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위한 결합분석에 유용한 물질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자가 그의 표면상에 샘플중 분석물과 반응할 수 있는 성분을 갖는 물질.
  3. 제1항에 있어서, 입자의 평균 지름이 매트릭스의 평균 기공크기 미만인 물질.
  4. 다공성 섬유상 매트릭스와, 평균 지름이 0.1 내지 10μ인 거의 원형의 고체입자 다수(이 입자는 상기 섬유상 매트릭스내에 보유 및 고정된다)를 갖는 물질의 거의 평평한 층(이 거의 평평한 층은 첫번째 샘플-접촉면과, 이 첫번째 면에 맞대어 있는 두번째 면을 갖으며 ; 분석 수행에 이 장치를 사용할 경우, 첫번째 면과 접촉하는 샘플의 적어도 일부가 거의 평평한 층을 통해 두번째 면으로 가도록 장치내에 배치시킨다)으로 이루어진, 체액 샘플중 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 의한 결합분석에 유용한 고체-상 분석장치.
  5. 제4항에 있어서, 샘플 체액이 첫번째 면과 접촉하기 전에 여과장치를 통과하도록, 거의 평평한 층의 첫번째 면과 관련하여 배치시킨 여과장치를 더 포함하는 분석장치.
  6. 제4항에 있어서, 거의 평평한 층을 통과하는 체액의 적어도 일부가 흡수장치에 흡수되도록, 거의 평평한 층의 하부면과 관련하여 배치시킨 흡수장치를 더 포함하는 분석장치.
  7. 제6항에 있어서, 흡수장치에 보유된 체액이 거의 평평한 층으로 돌아가는 것을 방지하기 위해서, 거의 평평한 층과 흡수장치 사이에 배치시킨 차단 층을 더 포함하는 분석장치.
  8. 제7항에 있어서, 차단 층이 폴리에틸렌 직물로 이루어진 분석장치.
  9. 다공성 섬유상 매트릭스와, 평균 지름이 0.1 내지 10μ인 거의 원형의 고체입자 다수(이 입자는 상기 섬유상 매트릭스내에 보유 및 고정된다)를 샘플과 접촉시킴으로써, 샘플중 분석물을 입자에 결합시켜 입자상에 분석물 복합물을 형성시키고 ; 입자상에 복합물을 함유하는 물질을, 분석물 및 지시약 존재시 탐지가능한 반응을 일으킬 수 있는 성분으로 표지된, 분석물과 반응을 일으킬 수 있는 두번째 성분과 접촉시켜, 표지 성분을 입자상의 복합물과 결합시키고 ; 비결합 표지성분을 물질로부터 분리시키고 ; 이 물질을 지시약과 접촉시키고 ; 일어나는 반응을, 샘플중 분석물의 존재 또는 양의 함수로서, 탐지하는 단계로 이루어진, 샘플중 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위한 결합 분석방법.
  10. 제9항에 있어서, 탐지가능한 반응이, 탐지가능한 양의 분석물이 샘플중에 존재할 경우에는 육안으로 탐지가능한 "+"표시이고, 탐지가능한 양의 분석물이 샘플중에 존재하지 않을 경우에는 육안으로 탐지가능한 "-"표시인 분석방법.
  11. 제9항에 있어서, 분석물이 베타-hCG·스트랩-A 항원 또는 HBsAg인 분석방법.
  12. 제9항에 있어서, 입자가 그의 표면상에 샘플중 분석물과 반응할 수 있는 성분을 갖는 분석방법.
  13. 체액 샘플과, 평균 지름이 약 0.1 내지 5μ인 거의 원형의 고체 입자 다수(이 입자는 그의 표면상에 분석물과 반응할 수 있는 결합성분을 고정시킨다)를 배양시킴으로써, 분석물을 성분에 결합시켜 입자상에 분석물/결합성분 복합물을 형성시키고 ; 이 배양입자와 다공성 섬유상 매트릭스를 접촉시킴으로써, 입자의 적어도 일부를 섬유의 적어도 일부상 매트릭스내에 보유 및 고정시키는 단계로 이루어진, 체액중 분석물의 존재 또는 양을 측정하는데 유용한 물질을 제조하는 방법.
  14. 양의 조절부분이 분석물 결합부분과 상호작용하여 장치를 사용할 경우 양의 시험결과 발생시 첫번째 의미를 갖는 첫번째 표시를 형성하고, 장치를 사용할 경우 음의 시험발생시, 첫번재 표시와 다른 두번재 표시를 형성하도록 배열된, 음의 조절부분, 양의 조절부분 및 분석물 결합부분을 갖는 반응면을 포함하는, 체액 샘플중 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위한 결합분석에 유용한 고체-상 분석장치.
  15. 제14항에 있어서, 양의 조절부분이 직사각형막대 형태로 반응면상에 형성되는 고체-상 분석 장치.
  16. 제15항에 있어서, 분석물 결합부분이 양의 조절부분에 대해 십자모양의 두 직사각형막대 형태로 반응면 상에 형성되어, 분석물 결합부분이 양의 조절부분과 함께 "+"표시 형태를 형성하고, 음의 시험결과 발생시 양의 조절부분만이 작용하여 "-"표시를 형성하는 고체-상 분석 장치.
  17. 제14항에 있어서, 양의 조절부분과 분석물 결합부분이 점 형태로 형성되는 고체-상 분석 장치.
  18. 제14항에 있어서, 음의 조절부분과 양의 조절부분과 분석물 결합부분을 둘러싸는 고체-상 분석장치.
  19. 제14항에 있어서, 분석 수행에 사용하는 체액 샘플과 시약을 받기 위한, 하나 이상의 측벽 및 기저벽(이 기저벽은 분석에 사용하는 단일 용적의 체액 샘플 및 시얄과 동시에 접촉되도록 반응면으로 이루어진다)으로 한정되는 체액실을 갖는 고체-상 분석장치.
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