KR890000800B1 - A-21978c 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR890000800B1
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밀톤 후버 플로이드
루이스 피에퍼 리차드
조셉 티에즈 안토니
에드워드 이톤 톰
맥신 포드 린다
웸스터 고드프레이 제이 알. 오티스
루이스 브라운 후버 메리
조셉 즈뭬위스키 제이 알. 밀톤
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일라이 릴리 앤드 캄파니
메리 앤 터커
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Abstract

내용 없음.

Description

A-21978C 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 A-21978C 고리형 펩티드 항생물질의 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 C2내지 C14-알카노일이다.
특히 개선된 본 방법은 발효중 A-21978C 생성 배양물에 C2내지 C14-알칼산을 공급함을 특징으로 한다.
본 방법의 잇점은
1) 종래의 방법보다 적은 단계로 수행된다.
2)산출된 생성물이 많다 및
3)시간이 절약된다 등이다.
항생물질 A-21978C 종류는 우수한 항균제이다. A-21978C 유도체의 특히 중요한 그룹은 일반식 Ⅰ의 그룹이다(참조 ; Bernard J.Abbott, David S.Fukuda and Manuel Debono, U.S.Patent No.4,537,717). 종래에는, 이들 유도체의 제조는 시간-낭비적이고, 산출물-소모적이며, 값비싼 다단계 방법을 필요로 하였다. 본 발명은 이들 A-21978C 유도체를 직접적으로 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다. A-21978C의 n-데카노일 유도체와 같은 일반식 Ⅰ유도체를 제조하는 선행 방법은 다음 단계를 요구하였다.
1. A-21978C-생성 배양물의 발효
a. 엑제 질소 앰플로 개시
b. 제1접종 단계(48 시간)
c. 제2접종 단계(24 시간)
d. 제3접종 단계(24 시간)
e. 발효(140 시간)
2. 여과, 수지 흡착 및 용출, 및 농축
3. t-Boc(보호된 t-부톡시카보닐)복하체의 제조
4. 보호된 복합체의 농축
5. 예를들면 악티노플라네스 우타헨시스(Actionplanes utahensis)를 사용하여 탈아실 배양물 발효
a. 액체 질소 앰풀로 개시
b. 제1접종 단계(72 시간)
c. 제2접종 단계(48 시간)
d. 발효(67 시간)
6. 탈아실 배양물로 복합체를 탈아실화
7. 여과, 수지 흡착 및 용출, 및 농축
8. 재아실화
9. 보호그룹의 가수분해
10. 최종 정제
본 신규의 방법은 발효의 생성단계(단계 1e) 도중 A-21978C-생성 배양물에 C2내지 C14알칸산(R이 상기 정의한 바와같은 ROH화합물), 또는 그의 에스테르나 그의 염을 가하여 상응하는 일반식 Ⅰ화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이 방법으로 종래 방법의 단계 3,4,5,6,7,8 및 9를 제거할 수 있다. 게다가 새로운 방법은 종래의 방법을 사용하여 수득할 수 있는것 이상으로 산물을 상당히 증가시킨다.
스트렙토마이세스 로세오스포러스
Figure kpo00002
균주 NRRL 11379(A-21978.6)
(한국기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10051, 기탁일:1983.8.17) 및 NRRL 11379의 돌연변이주인 NRRL 15998(A-21978.65)(한국기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10175, 기탁일 :1985.9.24)는 유용한 A-21978C-생성 배양체이다. 이들 배양체는 미합중국 기탁기관(Northern Regional Research Cent -er, U.S.Department of Agriculture, Agricultural Research Service, Peoria, Illinois 61604)의 주배양 컬렉션에 기탁되어 있으며, 부여변호 NRRL 11379 및 NRRL 15998하에 공적으로 이용될 수 있다.
A-21978C 항생물질의 생산에 사용하기 위한 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 11379 배양 조건은 본 명세서에 참고 문헌으로 삽입된 미합중국 특허 제4,331,594호[로버트 엘.하밀(Robert L. Hamill) 및 마빈 엠.호엔(Marvin M. Hoehn)]에 따라 기술되어 있다. 비록 본 방법에서 바람직한 미생물 균주는 A-21978.6 또는 A-21978.65로 표기되는 균주지만, 다른 A-21978C-생성 배양체도 사용될 수 있다. 당 분야의 숙련가는 어떤 균주가 이 목적에 유용할지 알 것이다. 미합중국 특허 4,331,594에 기술된 자연발생 A-21978C 인자는 C0,C1,C2,C3,C4및 C5이다. 인자 C1,C2,C3,C4및 C5에서, 일반식Ⅰ의 R은 특정의 C10내지 C12-알카노일 그룹이다.
일찌기 독특하게 분지된 C10-알카노일 측쇄를 가지고 있는 것으로 생각되었던 A-21978C 인자 C0는 2가지 성분의 약 2 : 1비율로 혼합된 혼합물임이 밝혀졌다. 다량 성분은 분지-C10-측쇄이고, 소량 성분은 직-C10-측쇄이다.
설명을 용이하게 하기 위해, 일반식 Ⅰ화합물이 본 발명의 방법에 의해 제조될때 역시 A-21978C 인자로 호칭하겠다.
자연-발생 인자를 제외하고는, 측쇄의 길이를 사용하여 인자를 표기하였다. 따라서, 예를들면, R이 옥타노일인 일반식 Ⅰ화합물이 이 방법으로 제조될 경우 A-21978C8인자라고 부른다.
본 발명의 방법에서 사용되는 C2내지 C14알칸산, 에스테르 또는 염(기질)의 알킬 부위는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 자연발생 A-21978C 인자 C1,C2또는 C3를 제조하기 위해, 예를들면, 8-메틸데칸산, 10-메틸도데칸산 또는 10-메틸운데칸산, 에스테르 또는 염이 사용될 수 있다. C2내지 C14직쇄산, 에스테르 및 염은 그들의 이용성 및 저렴한 가격때문에 본 방법에서의 사용이 권장되고 있다. 특히 바람직한 기질은 n-데칸산, 그의 에스테르 또는 염이다.
C2내지 C14알칸산 에스테르를 사용하는 경우 C1내지 C4-알킬 에스테르가 바람직하다. 그와같은 에스테르에서, C1내지 C4-알킬 그룹은 또한 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 방법에 사용할 수 있는 C2내지 C14-알칸산의 대표적으로 적당한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 형성된 염이다. 적당한 아민염은 암모늄염, 1급, 2급 및 3급 C1내지 C4-알킬-암모늄염 및 하이드록시-C2내지 C4-알킬-암모늄염이다.
바람직하게는, 기질은 멸균 용액의 형태로 발효물에 가한다.
이 목적을 위해 에탄올, 에틸 아세테이트 및 불포화 지방산의 C1내지 C4에스테르와 같이 다른 용매를 사용할 수 있으나 특히 유용한 용매는 메틸올레이트이다.
기질이 발효 온도에서 적합한 액체인 경우, 직접 가할 수 있다.
기질의 첨가비는 발효에 독성 영향을 끼치지 않도록 충분히 낮고, 반면에 목적하는 일반식 Ⅰ화합물의 산출을 증가시키도록 충분히 높아야 한다. 매시간 발효 육즙 1당 0.05 내지 약 0.5ml의 첨가비가 권장된다. 매시간 발효 육즙 1당 약 0.1 내지 약 0.2ml의 비율이 바람직하다.
기질은 발효의 생산 단계중 약 15 내지 32시간에 개시해서 발효가 종료될때까지 계속해서 성장 A-21978C-생성 배양액에 가한다. 기질은 여러가지 방법으로 가할 수 있으나 바람직하게는 한결같은 흐름을 가장 잘 유지하는 방법으로 가한다.
발효에 있어서, 경우에 따라 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 생성된 일반식 I화합물을 회수할 수 있다(참조 ; 미합중국 특허 제 4,331,594호).
본 발명은 또한 이미 언급된 새로운 미생물, 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998을 제공한다. 이 미생물도 A-21978C 항생물질을 생성한다. 특히 본 발명은 신규의 균주, 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998를 수중 호기 발효 조건하에, 상당한 수준의 A-21987C 항생물질이 생성될때까지 배양하여 A-21978C 항생물질을 생산하는 개선된 방법에 관한 것이다. A-21978C 항생물질 복합체는 극성 유기 용매로 발효 육즙 및 균사체로부터 추출할 수 있다. A-21978C 개개의 인자는 또한 컬럼 크로마토그라피와 같이 당 분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 나아가 정제할 수 있다.
통상 자연 상태로부터 분리된 배양체(야생형)는 낮은 수율로 항생물질을 생성한다. 자주 항생물질 생성이 불규칙하다. 그러므로 생산성을 강화시킨 균주 및 일정하게 항생물질을 생성하는 균주는 커다란 가치가 있다.
본 발명은 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998, 또는 그의 A-21978C-생성 돌연변이주, 변종 또는 유전자 재조합체를 수중 호기 조건하에, 탄소, 질소 및 무기염의 동화원을 함유하는 배양 배지에서, A-21978C 항생 물질이 생성될때까지 배양하여 A-21978C 항생 물질을 생산하는 크게 개선된 방법을 제공한다. A-21978C 항생물질 복합체, 또는 개개의 인자는 당분야에 속지된 여러가지 분리 및 정제 방법을 사용하여 회수할 수 있다.
본 발명의 미생물은 A 21978.65로 표기된다.
본 균주는 A-21978.6(NRRL 11379)으로 표기되는 배양체로부터 균주 선택 및 돌연변이에 의해 개발되었다.
릴리 리서어취 래브러토리스(Lilly Research Laboratories)의 프레드릭 피.메즈쯔(Frederick P.Mertz)및 랄프 이. 카스트너(Ralph E.Kastner)에 의해 연구되고 특징지워진 A-21978.6 균주는 터어키에 있는 아라라트산(Mount Aarat)의 토양에서 분리한 부모 균주로부터 순차적으로 개발되었다. A-21978.6 균주는 스트렙토마이세스 로세오스포러스의 신규의 균주, Falc
Figure kpo00003
de Morias and Dalia' Maia 1961로 분류된다. 이 분류는 출판된 문헌들과의 비교 이후 결정되었다[참조 ; R.E.Buchanan and N.E.Gibbons, ″Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, ″The Williams and Wilkins Company, 8th Ed., 1974 ; and E. B. Shirling and D. Gottlieb, ″Cooperative Description of Type Strains of Strains of Streptomyces , ″Intern.Journal of Systematic Bacterio., 808-809(1972)]
분류는 특정의 보충 시험과 함께 인터네이셔널 스트랩토마이세스 프로젝트 (International Streptomyces Project)[참조 ; E.B.Shirling and D.Gottlieb, ″ Methods of Characterization of Streptomyces Species,″Intern.Journal of Systematic Bacteriol.16, 313-340(1966)]를 위한 권장된 방법에 기초하였다. 탄소 이용은 탄소원을 가하여 최종 농도 1.0%에 동일하게한 ISP #9기초 배지로 판정하였다. 탄소원은 여과로 멸균시켰고, 기초 배지는 압열 멸균시켰다. 30℃에서 14일간 배양한후 플레이트를 관찰하였다.
세포벽의 당은 레케발리어(Lechevalier)방법의 수정 방법을 사용하여 판정하였다(참조 ; M.P.Lechevalier,″Chemical Methods as Criteria for the Separation of Actinomycetes into Genera,″Workshop Sponsored by the Subcommittee on Actinomycetes of the American Society of microbiology. Dr.Thomas G. Pridhgam, Gonvenor ; held at the Institute of Microbiology,Rutgers University, The State University of New Jersey, New Brunswick, New Jersey,1971 ).
디아미노피멜산의 이성체는 백커(Becker)등의 방법을 사용하여 판정하였다[참조 ; B. Becker,et al.,″Rapid Differentiation Between Norcardia and Streptomyc -es by Paper Chromatography of Whole Cell Hydrolystates, ″ Appl Microbol. 11, 421-423(1964)]. 아미노산 분석은 세척된 세포벽 단편으로 판정하였다. 멜라노이드 색소는 ISP #1(트립톤-효모 추출물 육즙), ISP #6(펩톤-효모 추출물 철 한천), ISP #7(티로신 한천), 수정된 ISP #7(티로신 없는 ISP #7), 및 티로신 시험[참조 ; Yuzuru Mikami,et al.″Modified Arai and Mikani Melanin Formation Test of Sterptomyces, ″Intern.Journal of Systermatic Bacteriol. 27(3), 290(1977)]을 사용하여 판정하였다. 전분 가수분해는 요오드를 갖는 전분의 유무 시험으로 판정하였다.
온도 범위, NaCl 내성, pH범위, 및 항생물질 민감도는 ISP #2한천 배지를 사용하여 판정하였다. 온도 범위는 25,28,30,34,37,40,50 및 55℃였다. NaCl 내성은 한천에 NaCl 0,1,2,3,4,5,6,8,10 및 12%를 가하여 측정하였다. 이것은 30℃에서 배양하였다. pH는 한천을 붓기 바로 전에 증가량 1.0pH 단위로 pH3.0 내지 11.0으로 조정하여 측정하였다. 항생물질 민감도는 접종 한천 플레이트상에 덧붙여댄 민감도 디스크를 사용하여 측정하였다.
색상면은 ISCC-NBS 방법[참조 ; K.L.Kelly and D.B.Juddn, ″the ISCC-NBS Methods of Designating Colors and a Dictionary of Color Names, ″ U . S . Department of Commerce Circ.553,Washington,D.C.,1955)]에 따라 명기하였다.
둥근 괄호에 있는 부호는 트래스너(Tresner) 및 박커스(Backus) 색상 시리즈 [참조 ; H.D.Tresner, and E.J.Backus, ″System of Color Wheels for Streptomycete Taxonomy, ″Appl.Microbiol.11,335-338(1956)]에 따른다. 색상표 표식은 밑줄을쳐 놓았다. 마에즈(Maerz) 및 폴(Paul)색상도는 꺽쇠 괄호로 묶어 놓았다(A.Maerz and M.R.Paul , ″Diction of Color, ″McGraw-Hill Book Company, Inc.,New York,N.Y.,1950)
형태
배양체 A-21978.6의 형태는 렉투스-플레시빌리스(Rectus-Flexibilis : RF)분류에 의한 포자체로 이루어진다. 포자쇄는 쇄당 10개보다 많은 포자를 갖고 있다. 포자 표면은 매끈하다.
배양체 A-21978.6은 불그레한 브라운색과 함께 주로 적색의 기증 포자색을 나타내는 특성이 있다. 밝은 브라운색의 수용성 색소도 존재한다. 이들 특성은 14개의 한천 평판 배지중 3개(ISP #2,ISP #7,TPO)상에 나타난다. 이들 3개의 배지는 풍성한 기중 성장 및 영양 성장을 촉진하는 유일한 것들이다.
2개의 평판 배지, ISP #4 및 글루코스-아스파라긴 한천은 황색과 함께 백색 내지 회색의 기중 포자색을 나타낸다. 수용성 색소는 관찰되지 않았다. 이들 2개의 배지는 풍성하지는 않으나 양호한 기중 성장 및 영양성장을 촉진한다.
그밖에 9개의 한천 평판 배지가 사용되었으나 빈약 내지 전무한 성장 및 포자 형성을 보였다.
빈약하게 존재하기는 하나 기중 색상은 백색 내지 회색이었다.
멜라노이드 색소는 없다. 세포벽의 주성분은 LL-DAP, 글리신, 글루코스, 및 리보스이다. 이것은 형태Ⅰ세포벽, 및 형태 C당 구조를 가리킨다(R.E.Buchnan, and N.E.Gibbons, Eds., ″Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, ″The Williams & Wilkins Company, 8th Edition, 1974.p.658).
하기 5종류의 배양체를 실험실 시험에서 A-21978.6과 비교하였다 :
스트렙토마이세스 알보비나세오스
Figure kpo00004
ISP 5136 ; ATCC 15833
스트렙토마이세스 칸디두스
Figure kpo00005
ISP 5141 ; ATCC 19891
스트렙토마이세스 모데라투스
Figure kpo00006
ISP 5229 ; ATCC 23443
스트렙토마이세스 로세오스포러스
Figure kpo00007
ISP 5122 ; ATCC 23958
스트렙토마이세스 세토니
Figure kpo00008
ISP 5339 ; ATCC 25497
이들 배양체는 백색 및 적색 계열에 속하며, RF형 포자체 형태 및 매끈한 포자 표면을 갖고, ISP확인에 따르면 멜라닌 음성이며 뚜렷한 반색 또는 수용성 색소를 갖지 않는다. 탄소-이용방식 및 다른 제2특징과 함께 이들 특성은 배양체 A-21987.6의 특성과 조화된다.
이들 배양체를 실험실 조건하에서 A-21987.6과 비교할 경우 4가지가 상반된다. 스트렙토마이세스 칸디두스 및 스트렙토마이세스 세토니는 많은 배지상에 황색 기중 포자군을 나타내어 배양체 A-21987.6과 다르다.
스트렙토마이세스 알보비나세오스 및 스트렙토마이세스 모데라투스는 검고 뚜렷한 반색, 수용성 색소를 나타내며 멜라노이드 색소를 생상하여 이 모든점이 배양체 A-21987.6과 다르다. 스토렙토마이세스 모데라투스의 ISP확인은 불그레한 브라운색 또는 강한 브라운 반색을 나타내나, 스트렙토마이세스 알보비나세오스의 그런 특성에 속하지 않는다. 어떤 배양체로 멜라닌 양성으로 수록되지 않았다. 그러므로 배양체 A-21987.6은 스트렙토마이세스 로세오스포러스, Falca
Figure kpo00009
de Morias and Dalia' Maia 1961의 균주로 분류되었다. 이 분류는 공고된 기술과의 비교 및 직접적인 실험실 비교에 기초하였다. 다음 배양 특성은 직접적인 비교 연구를 정리한 것이다.
배양특성
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
+=민감함(억제 영역)
-=내성(억제 영역이 아님)
A 21987.6 균주의 어떤 특성은 스트렙토마이세스 로세오스포러스의 공고된 특성과 다르다. 배양체 A 21987.6은 공고된 균주와 포자크기, 캐로트-및 감자-플러그 성장, NaCl 내성, 및 질산염 환원에서 다르다.
본 발명의 A-21987.65균주는 A-21987.6균주와 동일한 특성을 가지나 생성된 A-21987C 항생물질의 양에서 다르다. 초기 균주는 최적 상태에서 발효 배지 ml당 A-21987C 항생물질 100mcg 이하를 생성한다.
본 발명의 개량된 A-21987.65 균주는 탱크 발효에서 이 양의 2l/2배 이상을 생성하며 진탕 플라스크 발효에서 이 양의 18배만큼 생성한다. 이 강화된 A-21987C-생성 특성으로, 신 균주는 이들 항생물질을 수득하기 위한 크게 진보된 방법을 제공한다.
다른 미생물의 경우와 마찬가지로, 본 발명의 신 A-21987C-생성 배양체, 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998의 특성은 변형을 전제로 한다. NRRL 15998균주의 유전자 제조합체, 변종 및 돌연변이주를 자외선, X-선, 고주파 , 방사선 및 화학물질과 같이 여러가지 공지의 돌연변이 물질로 처리함으로써 얻을 수 있다. 고수율로 A-21987C 항생물질을 생성하는 특성을 보유한 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998의 자연 및 인공 변종, 돌연변이 주 및 유전자 제조합체 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998을 성장시키기 위해 사용된 배양 배지는 많은 배지중 어느 하나일 수 있다. 그러나 생산에서의 경제성, 최적 수율, 및 생성물 분리의 용이성 때문에 특정 배양 배지가 바람직하다. 따라서 예를들면, 대형 발효에서 비록 글루코스, 프룩토스, 칼락토스, 말토스, 만노스, 목화씨유, 메틸 올레이트, 글리세롤, 정제 대두유 및 유사물들이 사용될 수도 있지만, 바람직한 탄소원은 타피오카 덱스트린이다. 질소원으로서 비록 용성-고기펩톤, 대두 가루, 대두 가수분해물, 대두 그릿(grits), 효모, L-아스파라긴 및 DL-루신과 같은 아미노산 등이 또한 유용하지만 바람직한 것은 효소-가수분해된 카제인다. 배양 배지에 유입될 수 있는 영양 무기 염은 칼륨, 암모늄, 염화물, 황산염, 질산염등의 이온을 산출할 수 있는 용성 염이다. 이들중에서 K2SO4는 특히 항생물질 생성에 유용하다. 당밀회분, 회분 투석물 및 합성 광물 혼합이 또한 유용하다.
생산량의 A-219778C 항생물질의 생산을 위하여 발효 배지에는 중류수 또는 탈이온수를 사용하는 것이 바람직하다. 수도물에 있는 예를들면 칼슘 및 탄산염과 같은 약간의 광물은 항생물질 생산의 약화를 나타낸다.
생물체의 성장 및 발전에 또한 필요한 필수 미량 원소도 배양 배지에 포함되어야 한다. 그와같은 미량 원소는 통상 생물체의 성장 요구에 부응하기에 충분한 양이 배지의 다른 성분에 불순물로서 존재한다.
거품 발생이 문제가 될 경우 대형 발효배지에 폴리프로필렌 글리콜과 같은 소포제 소량(예:0.2ml/l)을 가하는 것이 필요할 수도 있다.
상당량의 A-21987C 항생물질을 생산하기 위하여 탱그에서의 수중 호기 발효가 바람직하다. 그러나 진탕-플라스크 배양으로는 소량의 A-21987C 항생물질을 수득할 수도 있다. 통상 생물체의 포자형으로 대형탱크를 접종시킨 항생물질 생산에서는 시간이 지체되기 때문에 발육형 접종을 사용하는 것이 바람직하다. 소량의 배양 배지를 생물체의 포자형 또는 균사조각으로 접종시켜 생물체의 신선하고, 활동적으로 성정하는 배양체를 얻음으로써 발육형 접종을 준비한다. 발육형 접종을 대형 탱크로 옮긴다.
신규의 A-21987C-생성 생물체는 약 20℃ 및 약 40℃ 사이의 온도에서 성장할 수 있다. 최적 A-21987C생성물은 약 30℃ 내지 32℃의 온도에서 발생하는 것으로 나타난다.
통상 호기성 수중 배양 방법에서는 멸균 공기를 배양 배지를 통하여 분산시킨다. A-21987C 항생물질의 효율적인 생산을 위해서 탱크 생산의 공기 포화 %는 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상(30℃, 1기압에서)이어야 한다.
탱크 발효를 위해서는, 발효 배지의 pH 수준을 약 6.5 내지 7.0의 범위로 유지하는 것이 바람직하다. 이것은 예를들면, 수산화나트륨(초기 단계) 및 염산(후기 단계)의 적당한 양을 가함으로써 수행될 수 있다.
A-21987C 항생물질의 생산은 발효중에 육즙 또는 균사 고체 추출물의 샘플을 이 항생물질에 감수성 있는 것으로 알려진 생물체에 대한 항생물질 활성을 시험해 보는 것이 뒤따를 수 있다. 이 항생물질 시험에 유용한 한가지 시험 생물체가 마이크포코커스 루테우스
Figure kpo00014
이다. 생물학적 검사는 바람직하게는 한천 평판상에서 페이퍼-디스크(paper-disc)검사에 의해 실시된다.
또한 배지성분 및 균사체를 포함한 배양 고체는 추출 또는 분리없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 수분제거후 A-219789C 항생물질원으로서 사용된다. 예를들면, A-21987C 항생물질 활성의 생성이후 배양배지를 동결 건조로 건조하고 먹이 예비 배합에 직접 혼합할 수 있다.
일반식 Ⅰ화합물은 탁월한 항균제이다.
본 발명의 조작을 좀더 완전하게 설명하기 위하여 다음 비-한정 실시예를 제공한다.
[실시예 1]
A-21978C 복합체의 생산
주 배양체를 준비하고 액체 질소의 증기상에 보관한다. 이미 액체 질소의 증기상에 보관된 스트렙토 마이세스 로세오스포러스, NRRL 15998을 사용하여 하기 조성물의 발육 배지 50ml에 접종시킨다 :
성분 함량(%)
트립티카제 콩 육즙*3.0
텍스트린 2.5
물(탈이온수) 94.5
* Baltimore Biological Laboratories, Cockeysville MD.
접종된 배지를 2인치 아크(arc)를 통해 250RPM으로 회전하는 진탕기상의 250ml 에를렌마이어(Erlen Meyer) 플라스크에서 30℃로 48시간 배양한다. 성숙 발육 배지를 여러 개의 용기에 분배하고 (0.5ml/용기)액체 질소의 증기상에 보관한다.
보관 물질의 대형 균일 공급을 제공하기 위하여, 액체 질소에 보관된 배양액의 1ml를 상술한 발육배지 80ml에 접종시킨다. 접종된 발육배지를 직경 2인치 아크를 통해 250RPM으로 회전하는 진탕기상의 250ml 에를렌마이어 플라스크에서 30℃로 48시간 배양한다. 그와같은 배양액 10ml를 사용하여 상술한 제1발육 배지와 동일한 조성을 갖는 제2-단계 발육 성장 배지 450ml에 접종시킨다. 제2-단계 배지를 2인치 아크를 통해 205RPM으로 회전하는 진탕기상의 2l 에를렌마이어 플라스크에서 30℃로 24시간 배양한다.
제2-단계 발육 배지의 1l를 사용하여 하기 조성을 갖는 멸균된 제3접종 전개 배지 39ℓ에 접종시킨다 :
성분 함량(%)
대두가루 0.5
효모 추출물a0.5
칼슘 글루코네이트 1.0
KCLb0.02
MgSO47H2Ob0.02
FeSO47H2Ob0.004
Sag 471(소포제)c0.03
물 92.9296
a. Difco Laboratories, Detroit MI
b. 미량원소는 다음고 같이 제조함 :
FeSO4·7H2O(7.6g)을 농 HCl(76ml)에 용해시킨다.
MgSO4·7H2O(380g), KCl(380g) 및 탈이온수를 가해 총량이 3800ml가 되도록 한다. 제3접종 전개 단계의 배지 39l당 용액 80ml를 사용하여 지정된 양의 광물이 제공되도록 한다.
c. Union Carbiede, Danbury CT
접종 배지를 스테인레스 스틸 용기에서 30℃로 24시간 배양한다. 용기는 멸균 공기를 0.85v/v/m로 통기하고 통상의 교반기를 사용하여 350 내지 450RPM으로 교반한다. 용기상의 압력은 5PSIG로 유지한다.
배양된 제3접종 단계의 1l를 사용하여 하기 조성을 갖는 멸균된 생산 배지 119l에 접종시킨다 :
성분 함량(%)
대두가루 2.2
Fe(NH4)2SO4·6H2O 0.066
덱스트로스 0.825
Sag 471 0.022
감자 덱스트린 3.3
당밀(검정띠) 0.275
수도물 93.312
pH는 처음 2가지 성분을 가한후 7.0으로 조정하고 모든 성분을 가한후 멸균 바로 전에 다시 조정한다.
접종된 생산 배지를 스테인레스 스틸 용기에서 멸균 공기를 0.5v/v/m비율로 통기하고 30℃에서 6일 배양한다. 배지는 통상의 교반기를 사용하여 0 내지 15시간은 250RPM으로, 15시간 이후는, 350RPM으로 교반시킨다. pH는 수산화암묘늄 용액을 가하여 6.5 또는 그 이상으로 유지한다. A-21978C 복합체의 수율은 발효 말기에 육즙 1당 0.282g이다. 기여인자는 표1에 기술되어 있다.
[실시예 2]
A-21978C8의 증산
제1, 제2, 및 제3성장 단계를 실시예 1에 기술된 대로 수행한다. 생산 단계는 28시간에 50% v/v 카프릴산(옥타노산) 및 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 매시간 발효 육즙 l당 0.13ml의 비율로 공급 개시하고 발효가 144시간에서 끝날때까지 이 비율로 유지하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 대로 개시한다.
A-21978C 복합체의 수율은 실시예 1보다 445% 증가한 육즙 l당 1.255g이다. 인자 A-21978C8(R=옥타노일인 일반식 Ⅰ화합물)은 이 방법으로 제조된 총 A-21978C 복합체의 9%를 나타내며 ; 실시에 1의 방법으로 제조된 A-21978C 복합체에서는 A-21978C8이 검출되지 않았다.
[실시예 3]
A-21978C9의 증산
제1,제2 및 제3접종 전개 단계는 실시예 1에 기술된 대로 수행한다. 생산 단계는 28시간에 25% v/v 노나노산 및 75% 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 매시간 발효 육즙 l당 0.13ml의 비율로 공급 개시 하고 발효가 144시간에서 끝날때까지의 이 비율로 유지하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술한 대로 개시한다. A-21978C 복합체의 수율은 실시예 1에서 수득된 것보다 293% 증가한 육즙 l당 0.821g이다. 인자 A-21978C9(일반식 Ⅰ: R=노나노일)은 이 방법으로 제조된 총 A-21978C 복합체의 10%를 나타내며 실시예 1의 방법으로 제조된 A-21978C 복합체에서는 A-21978C9이 전혀 검출되지 않았다.
[실시예 4]
A-21978C10인자(일반식 Ⅰ: R=n-데카노일)의 증산
제1 및 제2단계 발육 성장 단계는 실시예 1에 기술된 대로 배양된다. 제3단계에서, 제2접종 배양액 800ml를 사용하여 하기 조성을 갖는 멸균된 제3접종 전개 배지 950ml에 접종시킨다.
성분 함량(%)
덱스트로스 2.0
탄산 칼슘 0.2
대두 가루 2.0
효모 추출물 0.1
KCla0.02
MgSO4·7H2Oa0.02
FeSO47H2Oa0.0004
Sag 47l(소포제) 0.02
물 95.6396
a 실시예 1에서 기술한 바와같이 제조된 미량 광물 용액.
접종된 배지를 스테인레스 스틸에서 30℃로 24시간 배양한다. 용기는 멸균된 공기를 0.8v/v/m의 비율로 통기하고 통상적인 교반기로 교반한다. 이 제3단계 접종의 1l를 사용하여 실시예 1에 기술된 조성을 갖는 생산 단계 배지 119l에 접종시킨다. 생산 단계는 또한 50% v/v 카프르산(데카노산) 및 50% 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 매시간 발효 육즙 l당 0.26ml의 비율로 공급 개시하고 발효가 283시간에서 끝날때까지 이 비율로 유지하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 대로 개시한다. A-21978C 복합체의 수율은 실시예 1에서 수득된 것보다 687% 증가한 육즙 l당 1.94g이다. A-21978C10인자(일반식 Ⅰ: R=n-데카노일)의 농도는 l당 1.63g 또는 총 A-21978C 복합체의 84%이다. 이것은 실시예 1 방법을 사용하여 생산된 A-21978C10의 양보다 13583% 많다.
[실시예 5]
A-21978C10의 증산에 다른 방법
제1, 제2, 및 제3접종 전개 단계는 실시에1에 기술된 대로 수행한다. 생산 단계는 28시간에 25% v/v 카프르산 에틸 에스테르(에틸 카프레이트) 및 75% 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 매시간 발효 육즙 l당 0.13ml의 비율로 공급 개시하고 발효가 144시간에서 끝날 때까지 이 비율을 유지하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 대로 개시한다. A-21978C 복합체의 수율은 실시예 1에서 수득된 것보다 362% 증가된 l당 1.022g이다. 인자 A-21978C10의 농도는 l당 0.202g 또는 총 A-21978C 복합체와 20%이다. 이것은 실시예 1의 방법을 사용하여 생산된 A-21978C10의 농도보다 1683% 많다.
[실시예 6]
A-21978C10의 증산의 다른 방법
제1 및 제2단계 발육성장 단계는 실시에 1에 기술된 대로 배양한다. 제3단계 접종은 배지의 부피를 1900l로 하고 단계시간을 48시간으로 연장하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 대로 배양한다. 통기 비율은 0 내지 24시간은 0.3v/v/m 24 내지 40시간은 0.45 v/v/m 및 40 내지 48시간은 0.90v/v/m이다. 생산 단계는 실시예 1에 기술된 바와같이 개시한다. 23시간에 0.004%효모 추출물의 멸균된 슬러리를 발효액에 공급한다. 36시간에 글리세롤 및 암모늄 데카노에이트의 용액을 매시간 발효 육즙 l당 0.84ml의 비율로 공급 개시한다. 공급 용액은 글리세롤(3600g), 탈이온수(9000ml), 카프르산(1l), 및 농 수산화암모늄 용액(620ml)를 함유한다. 공급은 발효가 143시간에서 끝날 때까지 이 비율로 유지한다.
A-21978C 복합체의 수율은 l당 1.772g으로 실시예 1에서 수득한 것보다 628%증가하였다. 인자 A-21978C10의 농도는 l당 0.739g 또는 총 A-21978C 복합체의 42%인 것으로 판명되었다. 이것은 실시예 1의 방법에 의해 생산된 A-21978C10의 농도보다 6158%많다.
[실시예 7]
A-21978C11의 증산
제1, 제2, 및 제3접종단계는 실시예 1에 기술된 대로 수행한다. 생산 단계는 28시간에 25% v/v운데카노산 및 75% 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 발효가 144시간에서 끝날 때까지 매시간 발효 육즙 l당 0.13ml 비율로 공급개시하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와같이 개시한다. A-21978C 복합체의 수율은 l당 1.62g으로 실시예 1에서 수득된 것보다 574% 증가한 것이다. 인자 A-21978C11(일반식 Ⅰ: R =운데카노일)의 농도는 l당 0.70g 또는 총 A-21978C 복합체의 43%인 것으로 판명되었다. 실시에 1방법에 의해 생산된 A-21978C 복합체에서는 인자 A-21978C11이 검출되지 않았다.
[실시예 8]
A-21978C5의 증산
제1, 제2, 및 제3접종 단계는 실시예 1에 기술된 대로 수행한다. 생산 단계는 28시간에 25% v/v 라우르산 및 75% 메틸 올레이트로 이루어진 멸균 용액을 발효가 144시간에 끝날 때까지 매시간 발효 육즙 l당 0.13ml의 비율로 공급 개시하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와같이 개시한다. A-21978C 복합체의 수율은 l당 1.12g으로 실시예 1에서 수득된 것보다 400% 증가한 것이다. 인자 A-21978C5(일반식 Ⅰ: R=도네카노일)의 농도는 l당 0.372g 또는 총 A-21978C 복합체의 33%인 것으로 판명되었다. 이것은 실시예 1의 방법으로 생산된 A-21978C 복합체에서 확인된 A-21978C5농도보다 5314% 많다.
[표 1]
A-21978C 성분의 생산에 있어서 여러가지 지방 기질의 효과
Figure kpo00015
a 여과된 육즙에서 항생물질 성분의 농도는 고속 액체 크로마토그라피(HPLC)로 측정하였고 ; 여러가지 성분은 자외선 흡광도로 검출하였다.
b C0,C1,C2,C3및 C5=자연 발생성 A-21978C인자 ; C8,C9,C10및 C11=각각 R=C8,C9,C10및 C11아실 그룹인 일반식 Ⅰ화합물
c 자연인자 C0
d 상당하게 R=n-데카노일인 것으로 판명
[실시예 9]
A-21978C 복합체의 기타 생산
A-21978C 복합체는 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 11379 배양체를 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조한다.
[실시예 10]
A-21978C10증산을 위한 기타 방법
A-21978C10은 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 11379 배양체를 사용하여 실시예 6의 방법으로 제조한다.
[실시예 11]
A-21978C 복합체의 진탕-플라스크 생산
하기 발효 배지로 진탕 플라스크 조건하에 실시예 1에 기술된 통상의 방법을 사용한다.
성분 함량(g/L)
글루코스 7.5
덱스트린a30
효소-가수분해된 카제인b5
펩톤c5
당밀 2.5
탈이온수 적량을 가해 1l로 함
a Stadex Ⅱ,A.E.Staley Co.,Decatur IL
b NZ 아민 A,Humko Sheffield Chemical, Lyndhurst NJ
c Biosate, Baltimore Biological Laboratories, Cockeysville MD
이 발효로부터 A-21978C 복합체의 수율은 육즙 ml당 1800mcg이다.

Claims (11)

  1. A-21978C-생성 배양체에 상응하는 C2내지 C14알카노산, 그의 에스테르 또는 염을 공급함을 특징으로하여, R이 C2내지 C14-알카노일 그룹인 일반식(Ⅰ)의 A-21978C 유도체를 생산하는 방법.
    Figure kpo00016
  2. 제1항에 있어서, C2내지 C14-알카노산을 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, C2내지 C14-알카노산의 C1내지 C4-알킬 에스테르를 사용하는 방법
  4. 제1항에 있어서, C2내지 C14-알카노산의 염을 사용하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 카프르산, 그의 에스테르 또는 염을 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 사용하는 C2내지 C14알카노산이 카프릴산, 노나노산, 운데카노산, 라우르산 또는 그의 에스테르 또는 염인 방법.
  7. 제1 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, A-21978C-생성 배양체를 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 11379(한국기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10051, 기탁일: 1983.8.17), 또는 그의 돌연변이주, 변종 또는 유전자 제조합체로 구성하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 배양체가 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998(한국기탁기관: 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10175, 기탁일 : 1985.9.24), 또는 그의 A-21978C 생성 돌연변이주, 변종 또는 유전자 제조합체로 이루어진 방법
  9. 스트렙토마이세스 로세오스포러스 NRRL 15998, 또는 그의 A-21978C-생성 돌연변이주, 변종 또는 유전자 재조합체를 수중 호기 발효 조건하에, 탄소, 질소 및 무기염의 동화원을 함유하는 배양 배지에서 A-21978C 항생물질이 생성될때까지 배양하고, 경우에 따라 생성된 A-21978C 복합체를 분리하고, 경우에 따라 복합체로부터 각각의 A-21978C 인자를 분리함을 특징으로하여 항생물질 A-21978C 복합체 또는 인자를 생산하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 배양 배지로부터 A-21978C 복합체를 분리하는 추가 단계를 포함하는 항생물질 A-21978C 복합체의 생산방법.
  11. 제9 또는 제10항에 있어서, A-21978C 항생물질 복합체로부터 각각의 인자를 분리하는 추가 단계를 포함하는 각각의 항생물질 A-21978C 인자 또는 C0, C1, C2, C3, C4의 C5생산방법.
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