KR20200028006A - MAdCAM에 대한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 MAdCAM, 바람직하게는 인간 MAdCAM에 특이적으로 결합하고 MAdCAM을 억제하는 기능을 하는 인간 항체 및 그의 항원 결합 부분을 포함하는 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 항-MAdCAM 항체 및 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 키메라, 이중특이적, 유도체화된 단일쇄 항체 또는 융합 단백질의 일부인 항체에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인간 항-MAdCAM 항체로부터 유래된 단리된 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 및 이러한 면역글로불린을 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인간 항-MAdCAM 항체의 제조 방법, 이들 항체를 포함하는 조성물 및 진단 및 치료를 위해 상기 항체 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인간 항-MAdCAM 항체를 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 분자를 코딩하는 핵산 분자를 사용하는 유전자 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 핵산 분자를 포함하는 트랜스제닉 동물 또는 식물에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
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점막 어드레신 세포 부착 분자(MAdCAM: mucosal addressin cell adhesion molecule)는 세포 부착 수용체의 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이다. 특수 림프 조직 및 위장관의 점막 부위에 대한 림프구 귀환(homing)의 선택성은 MAdCAM의 내피 발현에 의해 결정된다(Berlin, C. et al., Cell, 80:413-422 (1994); Berlin, C., et al., Cell, 74:185-195 (1993); 및 Erle, D.J., et al., J. Immunol ., 153:517-528 (1994)). MAdCAM은 파이어 판(Peyer's patch) 및 장간막 림프절과 같은 조직화된 장 림프 조직의 고위 내피 세정맥의 세포 표면뿐만 아니라(Streeter et al., Nature, 331:41-6 (1988); Nakache et al., Nature, 337:179-81 (1989); Briskin et al., Am. J. Pathol . 151-97-110 (1997)), 췌장, 담낭 및 비장 세정맥 및 비장 백색 속질의 변연부 동(marginal sinus)과 같은 다른 림프 장기에서도(Briskin et al. (1997), 상기 문헌; Kraal et al., Am. J. Path., 147:763-771 (1995)) 특유하게 발현된다.
MAdCAM은 장 면역 감시에서 생리학적 역할을 수행하지만, 만성 위장관 염증의 조건 하에서 염증성 장 질환에서 림프구의 과도한 혈관외 유출을 촉진하는 것으로 보인다. TNFα 및 기타 염증 유발성 사이토카인은 내피 MAdCAM 발현을 증가시키고, 크론(Crohn) 병 및 궤양성 대장염 환자로부터 채취한 생검 표본에서는 염증 부위에서 MAdCAM 발현이 대략 2-3배 국소적으로 증가한다(Briskin et al. (1997), Souza et al., Gut, 45:856-63 (1999); Arihiro et al., Pathol Int., 52:367-74 (2002)). 대장염의 실험 모델에서 유사한 발현 증가 패턴이 관찰되었다(Hesterberg et al., Gastroenterology, 111:1373-1380 (1997); Picarella et al., J. Immunol., 158: 2099-2106 (1997); Connor et al., J Leukoc Biol., 65:349-55 (1999); Kato et al., J Pharmacol Exp Ther., 295:183-9 (2000); Hokari et al., Clin Exp Immunol ., 26:259-65 (2001); Shigematsu et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 281:G1309-15 (2001)). 염증성 병태에 대한 다른 전임상 모델, 예컨대 인슐린 의존성 당뇨병(Yang et al. Diabetes, 46:1542-7 (1997); Haeninen et al., J Immunol., 160:6018-25 (1998)), 이식편 대 숙주 질환(Fujisaki et al., Scand J Gastroenterol., 38:437-42 (2003), Murai et al., Nat Immunol., 4:154-60 (2003)), 만성 간 질환(Hillan et al., Liver, 19:509-18 (1999); Grant et al., Hepatology, 33:1065-72 (2001)), 염증성 뇌병증(Stalder et al., Am J Pathol., 153:767-83 (1998); Kanawar et al., Immunol Cell Biol., 78:641-5 (2000)), 및 위염(Barrett et al., J Leukoc Biol., 67:169-73 (2000); Hatanaka et al., Clin Exp Immunol., 130:183-9 (2002))에서는, 태아 MAdCAM 발현의 재개 및 질환 발병 기전에서 활성화된 α4β7 + 림프구의 참여가 또한 환기되었다. 이들 염증성 모델 및 합텐 매개(예를 들어, TNBS, DSS 등) 또는 입양 전달(CD4+CD45Rbhigh) 마우스 대장균 모델에서, MAdCAM에 대한 α4β7 + 림프구의 결합을 차단하는 래트 항-마우스 MAdCAM 모노클로날 항체(mAb)인 MECA-367은 림프구 동원, 조직 혈관외 유출, 염증 발생 및 질환 중증도를 감소시킨다. 인간 MAdCAM에 대한 마우스 모노클로날 항체(mAb)도 보고되어 있다(예를 들어, WO 96/24673 및 WO 99/58573 참조).
염증성 장 질환(IBD) 및 위장관 또는 다른 조직과 관련된 다른 염증성 질환에서 MAdCAM의 역할을 고려하면, α4β7 결합 및 MAdCAM 매개 백혈구 동원을 억제하는 수단이 바람직하다. 또한, 환자에서 다른 약물과의 원치 않는 상호작용의 부재 및 유리한 물리화학적 특성, 예컨대 인간의 pK/pD 값, 용해도, 안정성, 저장 수명 및 생체 내 반감기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 유리한 특성을 갖는 치료 수단을 갖는 것이 바람직할 것이다. 항체와 같은 치료 단백질은 유리하게는 원치 않는 번역 후 변형 또는 응집체 형성이 없을 것이다. 따라서, 치료적 항-MAdCAM 항체에 대한 중대한 필요성이 존재한다.
MAdCAM에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 본원에서 제공되며, 여기서 상기 항체의 CDR 서열은 인간 CDR 서열, 또는 상기 항체의 항원 결합 부분이다. 실시양태에서, 항체는 인간 항체, 바람직하게는 MAdCAM 길항제로서 작용하는 항체이다. 상기 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.
본 개시내용은 또한 상기 항-MAdCAM 길항제 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 또는 그의 가변 영역 또는 다른 항원 결합 부분 또는 상기 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 치료제 또는 진단제와 같은 또 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 진단 및 치료 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
본 개시내용은 상기 항-MAdCAM 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 생성하는 단리된 세포주를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 또는 그의 가변 영역 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다.
본 개시내용은 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 핵산 분자에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 재조합 방시으로 생성하는 방법을 제공한다.
상기 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 그의 항원 결합 부분을 발현하는 비인간 트랜스제닉 동물 또는 식물도 제공된다.
실시양태에서, 점막 어드레신 세포 부착 분자(MAdCAM)에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공된다.
실시양태에서, 인간 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분은 다음 특성 중 적어도 하나를 보유한다: (a) 인간 세포에 결합하는 특성; (b) VCAM 또는 피브로넥틴보다 적어도 100배의 MAdCAM에 대한 선택성을 갖는 특성; (c) 3 x 10-10 M 이하의 Kd로 인간 MAdCAM에 결합하는 특성, (d) α4β7 발현 세포의 인간 MAdCAM에 대한 결합을 억제하는 특성, (e) 림프구가 위장관 림프 조직에 동원되는 것을 억제하는 특성.
실시양태에서, 인간 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분은 3 x 10-10 M 이하의 Kd로 인간 MAdCAM에 결합하고, 인간 MAdCAM에 대한 α4β7 결합을 억제한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호(SEQ ID NO) 148에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 148과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 148과 비교하여 1 내지 25개의 아미노산 치환을 포함한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 148과 비교하여 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함한다.
실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 150에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 150과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 150과 비교하여 1 내지 25개의 아미노산 치환을 포함한다.
실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 150과 비교하여 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 148에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열 번호 150에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 148과 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열 번호 150과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, MAdCAM 항체의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이 제공된다.
실시양태에서, MAdCAM에 결합하는 인간 모노클로날 항체를 생산하는 세포가 제공된다.
실시양태에서, MAdCAM 항체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 세포가 제공된다.
실시양태에서, 인간 모노클로날 MAdCAM 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주가 제공된다. 실시양태에서, 하이브리도마는 1.7.2(ECACC 수탁 번호 03090901), 1.8.2(ECACC 수탁 번호 03090902), 6.14.2(ECACC 수탁 번호 03090903), 6.22.2(ECACC 수탁 번호 03090904), 6.34.2(ECACC 수탁 번호 03090905), 6.67.1(ECACC 수탁 번호 03090906), 6.73.2(ECACC 수탁 번호 03090907), 6.77.1(ECACC 수탁 번호 03090908), 7.16.6(ECACC 수탁 번호 03090909), 7.20.5(ECACC 수탁 번호 03090910), 7.26.4(ECACC 수탁 번호 03090911), 및 9.8.2(ECACC 수탁 번호 03090912)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 하이브리도마 세포주에 의해 생성된 인간 모노클로날 항체 또는 상기 모노클로날 항체의 항원 결합 부분이 제공된다.
실시양태에서, 중쇄 C-말단 라이신이 절단된다.
실시양태에서, 상기 항체 또는 항원 결합 부분은 인간 MAdCAM의 α4β7에 대한 결합을 억제하고, 여기서 항체 또는 그의 일부는 다음 특성 중 적어도 하나를 갖는다: (a) MAdCAM에 결합하기 위하여 참조 항체와 교차 경쟁하는 특성; (b) MAdCAM에 결합하기 위하여 참조 항체와 경쟁하는 특성; (c) 참조 항체와 동일한 MAdCAM의 에피토프에 결합하는 특성; (d) 참조 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 결합하는 특성; (e) 참조 항체와 실질적으로 동일한 오프 속도(off rate)로 MAdCAM에 결합하는 특성. 여기서, 참조 항체는 모노클로날 항체 1.7.2, 모노클로날 항체 1.8.2, 모노클로날 항체 6.14.2, 모노클로날 항체 6.22.2, 모노클로날 항체 6.34.2, 모노클로날 항체 6.67.1, 모노클로날 항체 6.73.2, 모노클로날 항체 6.77.1, 모노클로날 항체 7.16.6, 모노클로날 항체 7.20.5, 모노클로날 항체 7.26.4, 모노클로날 항체 9.8.2, X481.2 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 6.22.2-mod, 모노클로날 항체 6.34.2-mod, 모노클로날 항체 6.67.1-mod, 모노클로날 항체 6.77.1-mod 및 모노클로날 항체 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 항체는 (a) 신호 서열이 없는, 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (b) 신호 서열이 없는, 서열 번호 6 및 서열 번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (c) 신호 서열이 없는, 서열 번호 10 및 서열 번호 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (d) 신호 서열이 없는, 서열 번호 14 및 서열 번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (e) 신호 서열이 없는, 서열 번호 18 및 서열 번호 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (f) 신호 서열이 없는, 서열 번호 22 및 서열 번호 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (g) 신호 서열이 없는, 서열 번호 26 및 서열 번호 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (h) 신호 서열이 없는, 서열 번호 30 및 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (i) 신호 서열이 없는, 서열 번호 34 및 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (j) 신호 서열이 없는, 서열 번호 38 및 서열 번호 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (k) 신호 서열이 없는, 서열 번호 42 및 서열 번호 44에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (l) 신호 서열이 없는, 서열 번호 46 및 서열 번호 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (m) 신호 서열이 없는, 서열 번호 52 및 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (n) 신호 서열이 없는, 서열 번호 56 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (o) 신호 서열이 없는, 서열 번호 60 및 서열 번호 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (p) 신호 서열이 없는, 서열 번호 64 및 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; (q) 신호 서열이 없는, 서열 번호 42 및 서열 번호 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; 및 (r) 신호 서열이 없는, 서열 번호 148 및 서열 번호 150에 제시된 아미노 서열을 포함하는 항체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 상기 항체의 중쇄 또는 그의 부분은 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나 또는 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
실시양태에서, 상기 항체 또는 부분은 인간 VH 1-18 유전자, 인간 VH 3-15 유전자, 인간 VH 3-21 유전자, 인간 VH 3-23 유전자, 인간 VH 3-30 유전자, 인간 VH 3-33 유전자 또는 인간 VH 4-4 유전자를 이용하는 중쇄를 포함한다.
실시양태에서, 상기 항체 또는 부분은 인간 VK A2 유전자, 인간 VK A3 유전자, 인간 VK A26 유전자, 인간 VK B3 유전자, 인간 VK O12 유전자 또는 인간 VK O18 유전자를 이용하는 경쇄를 포함한다.
실시양태에서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 또는 둘 모두는 모노클로날 항체 1.7.2, 모노클로날 항체 1.8.2, 모노클로날 항체 6.14.2, 모노클로날 항체 6.22.2, 모노클로날 항체 6.34.2, 모노클로날 항체 6.67.1, 모노클로날 항체 6.73.2, 모노클로날 항체 6.77.1, 모노클로날 항체 7.16.6, 모노클로날 항체 7.20.5, 모노클로날 항체 7.26.4, 모노클로날 항체 9.8.2, X481.2 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 6.22.2-mod, 모노클로날 항체 6.34.2-mod, 모노클로날 항체 6.67.1-mod, 모노클로날 항체 6.77.1-mod 및 모노클로날 항체 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 상응하는 영역 또는 영역들에 대해 아미노산 서열이 적어도 90% 동일하다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공되며, 여기서 (a) 중쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 참조 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하고, (b) 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 참조 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하고, (c) 항체는 (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄를 포함하고; (d) (c)의 항체는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열이 동일한 참조 항체로부터 선택된다.
실시양태에서, 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두는 각각 참조 항체의 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두의 CDR1의 시작부로부터 CDR3의 종료부까지의 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 상기 항체는 (a) 1.7.2(서열 번호 2); 1.8.2(서열 번호 6); 6.14.2(서열 번호 10); 6.22.2(서열 번호 14); 6.34.2(서열 번호 18); 6.67.1(서열 번호 22); 6.73.2(서열 번호 26); 6.77.1(서열 번호 30); 7.16.6(서열 번호 34); 7.20.5(서열 번호 38); 7.26.4(서열 번호 42) 및 9.8.2(서열 번호 46); X481.2(서열 번호 148), 6.22.2-mod(서열 번호 52); 6.34.2-mod(서열 번호 56); 6.67.1-mod(서열 번호 60); 6.77.1-mod(서열 번호 64); 및 7.26.4-mod(서열 번호 42)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 1.7.2(서열 번호 4); 1.8.2(서열 번호 8); 6.14.2(서열 번호 12); 6.22.2(서열 번호 16); 6.34.2(서열 번호 20); 6.67.1(서열 번호 24); 6.73.2(서열 번호 28); 6.77.1(서열 번호 32); 7.16.6(서열 번호 36); 7.20.5(서열 번호 40); 7.26.4(서열 번호 44); 및 9.8.2(서열 번호 48); X481.2(서열 번호 150), 6.22.2-mod(서열 번호 54); 6.34.2-mod(서열 번호 58); 6.67.1-mod(서열 번호 62); 6.77.1-mod(서열 번호 66); 및 7.26.4-mod(서열 번호 68)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄를 포함한다.
실시양태에서, 모노클로날 항체는 면역글로불린 G(IgG), IgM, IgE 및 IgA 또는 IgD 분자, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 이중특이적 항체이다.
실시양태에서, 항원 결합 부분은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편 또는 단일쇄 항체이다.
실시양태에서, 유효량의 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
실시양태에서, 그 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 대상체에게 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 항원 결합 부분은 α4β7에 대한 MAdCAM의 결합을 억제한다.
실시양태에서, 염증성 질환은 위장관의 염증성 질환이다.
실시양태에서, 위장관의 염증성 질환은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 게실 질환, 위염, 간 질환, 원발성 담즙성 경화증 및 경화성 담관염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 대장염 또는 둘 모두이다.
실시양태에서, 염증성 질환은 인슐린 의존성 당뇨병 및 이식편 대 숙주 질환이다.
실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분 또는 상기 항체 또는 상기 그의 항원 결합 부분의 중쇄 또는 경쇄를 생산하는 단리된 세포주가 제공된다. 실시양태에서, 세포주는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, 및 X481.2로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 또는 상기 항체 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 생산한다. 실시양태에서, 세포주는 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod, 7.26.4-mod, 및 X481.2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체 또는 상기 항체 중 하나의 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 생산한다.
실시양태에서, 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분 또는 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자가 제공된다.
실시양태에서, 핵산 분자를 포함하는 벡터가 제공되며, 여기서 벡터는 핵산 분자에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 선택적으로 포함한다. 실시양태에서, 벡터 또는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
실시양태에서, 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자 및 항체의 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 생성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 적합한 조건 하에 숙주 세포 또는 세포주를 배양하는 단계 및 상기 항체 또는 항원 결합 부분을 회수하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 항체의 (a) 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자; (b) 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자; 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 모두를 포함하는 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물이 제공되고, 상기 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물은 상기 중쇄 또는 경쇄 또는 둘 모두를 발현한다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 단리하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하고 α4β7에 대한 결합을 억제하는 인간 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 경쇄 및 중쇄 또는 이들의 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자의 유효량을 투여하는 단계; 및 (b) 핵산 분자를 발현시키는 단계를 포함한다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체를 생산하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 인간 항체를 생산할 수 있는 비인간 트랜스제닉 동물을 MAdCAM, MAdCAM의 면역원성 부분 또는 MAdCAM을 발현하는 세포 또는 조직으로 면역화하는 단계; 및 (b) 트랜스제닉 동물이 MAdCAM에 대한 면역 반응을 개시할 수 있도록 하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는 상기와 같이 생산된다.
실시양태에서, 세포를 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인간 MAdCAM을 발현하는 세포에 대한 α4β7 결합을 억제하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 내피 세포를 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, MAdCAM 매개 백혈구-내피 세포 부착을 억제하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 내피 세포를 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, MAdCAM 매개 백혈구 부착, 이동 및 조직 내로의 침윤을 억제하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 인간 MAdCAM을 발현하는 세포를 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, α4β7/MAdCAM 의존성 세포 부착을 억제하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 인간 MAdCAM을 발현하는 세포를 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는, 위장관 림프 조직으로의 MAdCAM 매개 림프구 동원을 억제하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공되고, 여기서 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인간 모노클로날 항체의 FR1, FR2, FR3 또는 FR4 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 인간 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분은 (a) 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 아미노산 서열; (b) 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 아미노산 서열; (c) (a) 및 (b) 둘 모두; 또는 (d) 신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는 (a), (b) 또는 (c)를 포함한다.
실시양태에서, (1) 생물학적 샘플을 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계, 및 (2) 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 순환하는 가용성 인간 MAdCAM을 특징으로 하는 장애를 진단하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, (1) 검출 가능하게 표지된 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 단계, 및 (2) 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증을 검출하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는 진단 키트가 제공된다.
실시양태에서, 하나 이상의 추가의 항염증제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 항염증제 또는 면역 조절제는 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, IL-10, GM-CSF, 라파마이신, 항-TNFα 작용제 및 부착 분자 길항제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 유효량의 인간 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 백신이 제공된다. 실시양태에서, 백신은 점막 백신이다.
실시양태에서, 대상체에 대한 억제성 항-MAdCAM 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 투여 효과를 검출하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (b) 순환하는 α4β7 발현 백혈구의 수준이 증가하는지 결정하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 상기 백혈구는 림프구이다. 실시양태에서, 상기 순환하는 α4β7 발현 백혈구의 수준 증가는 FACS 분석에 의해 결정된다.
실시양태에서, 서열 번호 150의 경쇄의 가변 영역 및 서열 번호 148의 중쇄의 가변 영역을 포함하는, MAdCAM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공된다.
실시양태에서, 뉴클레오티드 서열 번호 149에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역 및 뉴클레오티드 서열 번호 35에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MAdCAM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
도 1(즉, 도 1a-도 1t)은 상응하는 인간 유전자의 생식계열 아미노산 서열과 함께 12개의 인간 항-MAdCAM 모노클로날 항체의 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역의 예측된 아미노산 서열의 정렬이다.
도 1a는 생식계열 인간 VH 3-15 유전자 생성물과 함께 항체 1.7.2 및 1.8.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1b는 생식계열 인간 VH 3-23 유전자 생성물과 함께 항체 6.14.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1c는 생식계열 인간 VH 3-33 유전자 생성물과 함께 항체 6.22.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1d는 생식계열 인간 VH 3-30 유전자 생성물과 함께 항체 6.34.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1e는 생식계열 인간 VH 4-4 유전자 생성물과 함께 항체 6.67.1에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1f는 생식계열 인간 VH 3-23 유전자 생성물과 함께 항체 6.73.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1g는 생식계열 인간 VH 3-21 유전자 생성물과 함께 항체 6.77.1에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1h는 생식계열 인간 VH 1-18 유전자 생성물과 함께 항체 7.16.6 및 7.26.4에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1i는 생식계열 인간 VH 4-4 유전자 생성물과 함께 항체 7.20.5에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1j는 생식계열 인간 VH 3-33 유전자 생성물과 함께 항체 9.8.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1k는 생식계열 인간 A3 유전자 생성물과 함께 항체 1.7.2 및 1.8.2에 대한 경쇄 카파 사슬의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1l은 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 항체 6.14.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1m은 생식계열 인간 A26 유전자 생성물과 함께 항체 6.22.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1n은 항체 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 6.34.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1o는 생식계열 인간 B3 유전자 생성물과 함께 항체 6.67.1에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1p는 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 항체 6.73.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1q는 생식계열 인간 A2 유전자 생성물과 함께 항체 6.77.1에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1r은 생식계열 인간 A2 유전자 생성물과 함께 항체 7.16.6 및 7.26.4에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1s는 생식계열 인간 A3 유전자 생성물과 함께 항체 7.20.5에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1t는 생식계열 인간 O18 유전자 생성물과 함께 항체 9.8.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 2(즉, 도 2a 및 도 2b)는 인간 항-MAdCAM 항체의 예측된 중쇄 및 카파 경쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬이다.
도 2a는 예측된 카파 경쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬 및 방사형 트리이고, 항-MAdCAM 항체 카파 경쇄 사이의 유사도를 나타낸다.
도 2b는 예측된 중쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬 및 방사형 트리이고, 항-MAdCAM 항체 중쇄 사이의 유사도를 나타낸다.
도 3은 α4β7 결합 도메인을 형성하는 사이노몰구스 및 인간 MAdCAM의 2개의 N 말단 도메인의 아미노산 서열 CLUSTAL 정렬이다. β-가닥은 문헌 [Tan et al., Structure (1998) 6:793-801에 따라 정렬된다.
도 4는 MAdCAM을 발현하는 냉동 인간 간 내피의 절편에 대한 인간 말초 혈액 림프구의 부착에 대한 정제된 비오티닐화된 1.7.2 및 7.16.6의 용량 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2가 결합하는 MAdCAM 에피토프의 다양성에 대한 표 7에 제시된 데이터를 기초로 한 2차원 도표를 보여준다. 동일한 원 내의 항-MAdCAM 항체는 동일한 반응성 패턴을 나타내고, 동일한 에피토프 빈(bin)에 속하며, MAdCAM 상의 동일한 에피토프를 인식할 가능성이 있다. 겹치는 원 내의 항-MAdCAM 항체 클론은 동시에 결합할 수 없고, 따라서 MAdCAM 상의 겹치는 에피토프를 인식할 가능성이 있다. 통합되지 않은 원은 에피토프가 별개로 공간적으로 분리된 항-MAdCAM 항체 클론을 나타낸다.
도 6은 항-MAdCAM 항체 1.7.2 및 Alexa 488 표지된 7.16.6을 사용한 샌드위치 ELISA 데이터를 보여주며, 이것은 MAdCAM 상의 상이한 에피토프를 검출할 수 있는 2개의 항체가 진단 목적으로 가용성 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있음을 보여준다.
도 7은 사이노몰구스 원숭이 모델에서 항-MAdCAM mAb 7.16.6을 사용하여 대조군 IgG2a mAb 또는 비히클에 대한 증가 배수로 표현되는, 순환하는 말초 α4β7 + 림프구의 수에 대한 억제성 항-MAdCAM 항체(1 mg/kg)의 효과를 보여준다.
도 1a는 생식계열 인간 VH 3-15 유전자 생성물과 함께 항체 1.7.2 및 1.8.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1b는 생식계열 인간 VH 3-23 유전자 생성물과 함께 항체 6.14.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1c는 생식계열 인간 VH 3-33 유전자 생성물과 함께 항체 6.22.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1d는 생식계열 인간 VH 3-30 유전자 생성물과 함께 항체 6.34.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1e는 생식계열 인간 VH 4-4 유전자 생성물과 함께 항체 6.67.1에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1f는 생식계열 인간 VH 3-23 유전자 생성물과 함께 항체 6.73.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1g는 생식계열 인간 VH 3-21 유전자 생성물과 함께 항체 6.77.1에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1h는 생식계열 인간 VH 1-18 유전자 생성물과 함께 항체 7.16.6 및 7.26.4에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1i는 생식계열 인간 VH 4-4 유전자 생성물과 함께 항체 7.20.5에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1j는 생식계열 인간 VH 3-33 유전자 생성물과 함께 항체 9.8.2에 대한 중쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1k는 생식계열 인간 A3 유전자 생성물과 함께 항체 1.7.2 및 1.8.2에 대한 경쇄 카파 사슬의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1l은 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 항체 6.14.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1m은 생식계열 인간 A26 유전자 생성물과 함께 항체 6.22.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1n은 항체 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 6.34.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1o는 생식계열 인간 B3 유전자 생성물과 함께 항체 6.67.1에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1p는 생식계열 인간 O12 유전자 생성물과 함께 항체 6.73.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1q는 생식계열 인간 A2 유전자 생성물과 함께 항체 6.77.1에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1r은 생식계열 인간 A2 유전자 생성물과 함께 항체 7.16.6 및 7.26.4에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1s는 생식계열 인간 A3 유전자 생성물과 함께 항체 7.20.5에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 1t는 생식계열 인간 O18 유전자 생성물과 함께 항체 9.8.2에 대한 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열의 정렬을 보여준다.
도 2(즉, 도 2a 및 도 2b)는 인간 항-MAdCAM 항체의 예측된 중쇄 및 카파 경쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬이다.
도 2a는 예측된 카파 경쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬 및 방사형 트리이고, 항-MAdCAM 항체 카파 경쇄 사이의 유사도를 나타낸다.
도 2b는 예측된 중쇄 아미노산 서열의 CLUSTAL 정렬 및 방사형 트리이고, 항-MAdCAM 항체 중쇄 사이의 유사도를 나타낸다.
도 3은 α4β7 결합 도메인을 형성하는 사이노몰구스 및 인간 MAdCAM의 2개의 N 말단 도메인의 아미노산 서열 CLUSTAL 정렬이다. β-가닥은 문헌 [Tan et al., Structure (1998) 6:793-801에 따라 정렬된다.
도 4는 MAdCAM을 발현하는 냉동 인간 간 내피의 절편에 대한 인간 말초 혈액 림프구의 부착에 대한 정제된 비오티닐화된 1.7.2 및 7.16.6의 용량 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2가 결합하는 MAdCAM 에피토프의 다양성에 대한 표 7에 제시된 데이터를 기초로 한 2차원 도표를 보여준다. 동일한 원 내의 항-MAdCAM 항체는 동일한 반응성 패턴을 나타내고, 동일한 에피토프 빈(bin)에 속하며, MAdCAM 상의 동일한 에피토프를 인식할 가능성이 있다. 겹치는 원 내의 항-MAdCAM 항체 클론은 동시에 결합할 수 없고, 따라서 MAdCAM 상의 겹치는 에피토프를 인식할 가능성이 있다. 통합되지 않은 원은 에피토프가 별개로 공간적으로 분리된 항-MAdCAM 항체 클론을 나타낸다.
도 6은 항-MAdCAM 항체 1.7.2 및 Alexa 488 표지된 7.16.6을 사용한 샌드위치 ELISA 데이터를 보여주며, 이것은 MAdCAM 상의 상이한 에피토프를 검출할 수 있는 2개의 항체가 진단 목적으로 가용성 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있음을 보여준다.
도 7은 사이노몰구스 원숭이 모델에서 항-MAdCAM mAb 7.16.6을 사용하여 대조군 IgG2a mAb 또는 비히클에 대한 증가 배수로 표현되는, 순환하는 말초 α4β7 + 림프구의 수에 대한 억제성 항-MAdCAM 항체(1 mg/kg)의 효과를 보여준다.
정의 및 일반적인 기술
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 설명되는 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화는 관련 기술 분야에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 본 개시내용의 방법 및 기술은 일반적으로 관련 기술 분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 및 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), 및 Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)]을 참조한다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업체의 상세 내역에 따라, 관련 기술 분야에서 일반적으로 달성되거나 또는 본 명세서에 설명되는 바와 같이 수행된다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료에 사용된다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 제시되는 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
용어 "폴리펩티드"는 천연 또는 인공 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩티드 유사체를 포함한다. 폴리펩티드는 단량체 또는 중합체일 수 있다.
용어 "단리된 단백질" 또는 "단리된 폴리펩티드"는 그의 기원 또는 유도원에 의해 (1) 그의 천연 상태에서 그를 동반하는 자연적으로 회합되는 성분과 회합되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 자연에서 발생하지 않는 단백질 또는 폴리펩티드이다. 따라서, 그가 자연적으로 유래되는 세포와 상이한 세포 시스템에서 합성되거나 또는 화학적으로 합성된 폴리펩티드는 그의 자연적으로 회합되는 성분으로부터 "단리"될 것이다. 단백질은 또한 관련 기술 분야에 잘 알려진 단백질 정제 기술을 사용하여 단리에 의해 자연적으로 회합되는 성분이 실질적으로 없어질 수 있다.
샘플의 적어도 약 60 내지 75%가 단일 종의 폴리펩티드를 나타낼 때 단백질 또는 폴리펩티드는 "실질적으로 순수한", "실질적으로 균질한" 또는 "실질적으로 정제된" 것이다. 폴리펩티드 또는 단백질은 단량체 또는 다량체일 수 있다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드 또는 단백질은 전형적으로 단백질 샘플의 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% W/W를 포함할 것이고, 보다 일반적으로는 약 95%, 바람직하게는 99% 이상 수순할 것이다. 단백질 순도 또는 균질성은 단백질 샘플의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 이어서 관련 기술 분야에 잘 알려진 염색에 의한 겔의 염색을 통한 단일 폴리펩티드 밴드의 시각화와 같이 관련 기술 분야에 잘 알려진 다수의 수단에 의해 지시될 수 있다. 특정 목적을 위해, 정제를 위해 관련 기술 분야에 널리 공지된 다른 수단 또는 HPLC를 사용함으로써 더 높은 분리도가 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드 단편"은 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단 결실이 존재하지만 나머지 아미노산 서열이 자연 발생 서열의 상응하는 위치와 동일한 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 단편은 적어도 5, 6, 8 또는 10개의 아미노산 길이이다. 다른 실시양태에서, 단편은 적어도 14개의 아미노산 길이, 보다 바람직하게는 적어도 20개의 아미노산 길이, 일반적으로 적어도 50개의 아미노산 길이, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70, 80, 90, 100, 150 또는 200개의 아미노산 길이이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드 유사체"는 아미노산 서열의 일부와 실질적으로 동일하고 다음 특성 중 적어도 하나를 갖는 적어도 25개 아미노산의 세그먼트를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다: (1) 적합한 결합 조건 하에서 MAdCAM에 대한 특이적인 결합, (2) MAdCAM에 대한 α4β7 인테그린 및/또는 L-셀렉틴 결합을 억제하는 능력, 또는 (3) 시험관 내에서 또는 생체 내에서 MAdCAM 세포 표면 발현을 감소시키는 능력. 전형적으로, 폴리펩티드 유사체는 자연 발생 서열과 관련하여 보존적 아미노산 치환(또는 삽입 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 적어도 20개의 아미노산 길이, 바람직하게는 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 또는 200개 또는 그 초과의 아미노산 길이이고, 종종 전장의 자연 발생 폴리펩티드만큼 길 수 있다.
바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 감수성을 감소시키거나, (2) 산화에 대한 감수성을 감소시키거나, (3) 단백질 복합체 형성에 대한 결합 친화도를 변경시키거나, (4) 결합 친화도를 변경시키거나, 또는 (5) 상기 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 것이다. 유사체는 자연 발생 펩티드 서열 이외의 다른 서열의 다양한 뮤테인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다중 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)은 자연 발생 서열에서(바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의 폴리펩티드 부분에서) 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다(예를 들어, 대체 아미노산은 모 서열에서 발생하는 나선을 파괴하거나 모 서열을 특징짓는 다른 유형의 2차 구조를 방해하지 않아야 한다). 관련 기술 분야에서 인정된 폴리펩티드 2차 및 3차 구조의 예는 문헌 [Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); 및 Thornton et al., Nature, 354:105 (1991)]에 기재되어 있고, 이들 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다.
비-펩티드 유사체는 제약 산업에서 주형 펩티드와 유사한 특성을 갖는 약물로서 일반적으로 사용된다. 이러한 유형의 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도미메틱(peptidomimetic)"으로 지칭된다(본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Fauchere, J. Adv . Drug Res., 15:29(1986); Veber and Freidinger, TINS, p.392(1985); 및 Evans et al., J. Med . Chem ., 30:1229(1987)] 참조). 이러한 화합물은 종종 컴퓨터 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 치료상 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체는 동등한 치료 또는 예방 효과를 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩티도미메틱은 패러다임 폴리펩티드(즉, 원하는 생화학적 특성 또는 약리학적 활성을 갖는 폴리펩티드), 예컨대 인간 항체와 구조적으로 유사하지만, 관련 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 연결, 예컨대 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-에 의해 선택적으로 대체된 하나 이상의 펩티드 결합을 갖는다. 컨센서스 서열의 하나 이상의 아미노산을 동일한 유형의 D-아미노산으로(예를 들어, L-라이신 대신에 D-라이신으로) 체계적으로 치환하여 보다 안정적인 펩티드를 생성할 수 있다. 또한, 컨센서스 서열 또는 실질적으로 동일한 컨센서스 서열 변이를 포함하는 구속성(constrained) 펩티드는 관련 기술 분야에 공지된 방법(Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem . 61:387 (1992), 본원에 참고로 포함됨)에 의해; 예를 들어, 펩티드를 고리화하는 분자 내 디술파이드 다리를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성될 수 있다.
"면역글로불린"은 사량체 분자이다. 자연적으로 발생하는 면역글로불린에서, 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 이루어지며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 사슬의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 사슬의 카르복시 말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 규정한다. 인간 경쇄는 κ 및 λ 경쇄로 분류된다. 중쇄는 μ, δ, γ, α 또는 ε으로 분류되며, 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))](모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함됨)을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다.
면역글로불린 사슬은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)이라는 동일한 일반적인 구조를 나타낸다. 각각의 쌍의 두 사슬로부터의 CDR은 에피토프 특이적 결합 부위를 형성하기 위하여 프레임워크 영역에 의해 정렬된다. N 말단에서 C 말단까지, 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 아미노산을 할당하는 것은 문헌 [Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)), 또는 Chothia & Lesk, J. Mol . Biol ., 196:901-917(1987); Chothia et al., Nature, 342:878-883(1989)]의 정의에 따르고, 각각의 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
"항체"는 온전한 면역글로불린 또는 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 그의 항원 결합 부분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체는 그의 항원 결합 부분이다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 온전한 항체의 효소에 의한 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디 및 해당 폴리펩티드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편이며; F(ab)2 단편은 힌지 영역에서 디술파이드 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인으로 이루어지고; Fv 단편은 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지고; dAb 단편(Ward et al., Nature, 341:544-546(1989))은 VH 도메인으로 이루어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.2, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2 또는 X481.2로 지칭되는 항체는 동일한 명칭의 하이브리도마에 의해 생성되는 모노클로날 항체이다. 예를 들어, 항체 1.7.2는 하이브리도마 1.7.2에 의해 생성된다. 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod, 7.26.4-mod 또는 X481.2로 지칭되는 항체는 그의 서열이 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 그의 상응하는 모체로부터 변형된 모노클로날 항체이다.
단일쇄 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 이들 영역을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커를 통해 1가 분자를 형성하도록 페어링하는 항체이다(Bird et al., Science, 242:423-426 (1988) 및 Huston et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 85:5879-5883 (1988)). 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 사슬 상에서 발현되지만, 동일한 사슬 상의 두 도메인 사이의 페어링을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용하여 도메인이 또 다른 사슬의 상보성 도메인과 페어링되도록 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 2가의 이중특이적 항체이다(예를 들어, 문헌 [Holliger, P., et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90: 6444-6448 (1993) 및 Poljak, R. J., et al., Structure, 2:1121-1123 (1994)] 참조). 본 개시내용의 항체로부터의 하나 이상의 CDR은 분자에 공유적으로 또는 비공유적으로 통합되어 분자를 MAdCAM에 특이적으로 결합하는 면역어드헤신으로 만들 수 있다. 면역어드헤신은 더 큰 폴리펩티드 사슬의 일부로서 CDR(들)을 포함할 수 있거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩티드 사슬에 공유적으로 연결할 수 있거나, 또는 CDR(들)을 비공유적으로 포함할 수 있다. CDR은 면역어드헤신이 관심 있는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 것을 허용한다.
항체는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나 초과의 결합 부위가 있는 경우, 결합 부위는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 면역글로불린은 2개의 동일한 결합 부위를 가지며, 단일쇄 항체 또는 Fab 단편은 하나의 결합 부위를 갖는 반면, "이중특이적" 또는 "이중기능성" 항체(디아바디)는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
"단리된 항체"는 (1) 다른 자연적으로 회합되는 항체를 비롯하여 그의 천연 상태에서 그를 동반하는 자연적으로 회합되는 성분과 회합되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 자연에서 발생하지 않는 항체이다. 단리된 항체의 예는 MAdCAM을 사용하여 친화도 정제된 항-MAdCAM 항체, 시험관 내에서 하이브리도마 또는 다른 세포주에 의해 생성된 항-MAdCAM 항체, 및 트랜스제닉 포유동물 또는 식물로부터 유래된 인간 항-MAdCAM 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 가변 및 불변 영역 서열이 인간 서열인 항체를 의미한다. 이 용어는 인간 유전자로부터 유래된 서열을 갖지만, 예를 들어 가능한 면역원성을 감소시키고, 친화도를 증가시키며, 바람직하지 않은 폴딩(folding)을 유발할 수 있는 시스테인 또는 글리코실화 부위를 제거하기 위하여 변경된 항체를 포함한다. 이용어는 인간 세포에 전형적이지 않은 글리코실화를 부여할 수 있는 비인간 세포에서 재조합 방식으로 생성된 항체를 포함한다. 이 용어는 또한 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 일부 또는 전부를 포함하는 트랜스제닉 마우스에서 생성된 항체를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간화 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인의 특정 아미노산이 인간에서 면역 반응을 피하거나 제거하기 위하여 돌연변이된, 비인간 종으로부터 유래된 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 인간 항체로부터의 불변 도메인을 비인간 종의 가변 도메인에 융합시킴으로써 생성될 수 있다. 인간화 항체를 제조하는 방법의 예는 미국 특허 제6,054,297호, 제5,886,152호 및 제5,877,293호에서 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 인간화 항-MAdCAM 항체는 본 개시내용의 하나 이상의 인간 항-MAdCAM 항체의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 "키메라 항체"를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR은 본 개시내용의 인간 항-MAdCAM 항체로부터 유래된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 모든 CDR은 본 개시내용의 인간 항-MAdCAM 항체로부터 유래된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 초과의 인간 항-MAdCAM 항체로부터의 CDR은 혼합되고 키메라 항체에서 매칭된다. 예를 들어, 키메라 항체는 제2 인간 항-MAdCAM 항체의 경쇄로부터의 CDR2 및 CDR3과 조합될 수 있는 제1 인간 항-MAdCAM 항체의 경쇄로부터의 CDR1을 포함할 수 있고, 중쇄로부터의 CDR은 제3 항-MAdCAM 항체로부터 유래될 수 있다. 또한, 프레임워크 영역은 동일한 항-MAdCAM 항체 중 하나로부터, 인간 항체와 같은 하나 이상의 상이한 항체로부터, 또는 인간화 항체로부터 유래될 수 있다.
"중화 항체", "억제 항체" 또는 길항제 항체는 α4β7 또는 α4β7 발현 세포, 또는 임의의 다른 동족(cognate) 리간드 또는 동족 리간드 발현 세포의 MAdCAM에 대한 결합을 적어도 약 20% 억제하는 항체이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 α4β7 인테그린 또는 α4β7 발현 세포의 MAdCAM에 대한 결합을 적어도 40%, 보다 바람직하게는 60%, 훨씬 더 바람직하게는 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소시키고/시키거나 억제한다. 결합 감소는 예를 들어 시험관 내 경쟁 결합 검정에서 측정된 바와 같이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. α4β7 발현 세포의 MAdCAM에 대한 결합의 감소를 측정하는 예가 실시예 I에 제시된다.
항체의 단편 또는 유사체는 본 명세서의 교시내용에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노 말단 및 카르복시 말단은 기능성 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능성 도메인은 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공개 또는 독점 서열 데이터베이스와 비교함으로써 확인될 수 있다. 바람직하게는, 컴퓨터에 의한 비교 방법은 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측된 단백질 입체형태 도메인을 확인하기 위하여 사용된다. 알려진 3차원 구조로 폴딩되는 단백질 서열을 확인하는 방법이 알려져 있다(Bowie et al., Science, 253:164 (1991)).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 예를 들어 BIAcore 시스템(파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 웁살라 및 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 생체 특이적 상호작용을 분석할 수 있는 광학 현상을 지칭한다. 추가의 설명에 대해서는, 문헌 [Jonsson, U., et al., Ann. Biol . Clin., 51:19-26 (1993); Jonsson, U., et al., Biotechniques, 11:620-627 (1991); Johnsson, B., et al., J. Mol . Recognit., 8:125-131 (1995); 및 Johnnson, B., et al., Anal. Biochem., 198:268-277 (1991)]을 참조한다.
용어 "koff"는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리에 대한 오프 속도 상수를 지칭한다.
용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭한다. 해리 상수가 ≤1 μM, 바람직하게는 ≤100 nM, 가장 바람직하게는 ≤10 nM일 때, 항체는 항원에 결합한다고 언급된다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있거나 분자와 상호작용할 수 있는 임의의 단백질 결정인자를 포함한다. 에피토프 결정인자는 일반적으로 아미노산 또는 탄수화물 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성을 갖는 표면 기로 이루어지며, 일반적으로 특정한 3차원 구조적 특성뿐만 아니라 특정 전하 특성을 갖는다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체형태"일 수 있다. 선형 에피토프에서, 단백질과 상호작용 분자(예를 들어, 항체) 사이의 모든 상호작용 지점은 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형으로 발생한다. 입체형태적 에피토프에서, 상호작용 지점은 서로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기에 걸쳐 발생한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 20개의 통상적인 아미노산 및 그들의 약어는 통상적인 용례를 따른다. 본원에 참조로 포함된 문헌 [Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)]을 참고한다. 20개의 통상적인 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산), 비천연 아미노산, 예컨대 α-,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 다른 비통상적인 아미노산이 또한 본 개시내용의 폴리펩티드에 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시라이신, s-N-메틸아르기닌 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본원에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서, 표준 사용법 및 관례에 따라, 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고, 우측 방향은 카르복시 말단 방향이다.
본원에서 언급되는 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드로서 길이가 적어도 10개의 염기인 뉴클레오티드의 중합체 형태 또는 임의의 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태를 의미한다. 이 용어는 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된 폴리뉴클레오티드"는 게놈, cDNA 또는 합성 기원 또는 이들의 일부 조합의 폴리뉴클레오티드를 의미할 것이며, 그의 기원에 의해 "단리된 폴리뉴클레오티드"는 (1) "단리된 폴리뉴클레오티드"가 자연에서는 회합되는 것으로 발견되는 다른 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 회합되지 않거나, (2) 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결되거나, 또는 (3) 자연에서는 보다 큰 서열의 일부로서 발생하지 않는 것이다.
본원에서 지칭되는 용어 "올리고뉴클레오티드"는 자연 발생 및 비자연 발생 올리고뉴클레오티드 연결에 의해 함께 연결된 자연 발생 및 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 200개 염기 이하의 길이를 포함하는 폴리뉴클레오티드 하위세트이다. 바람직하게는, 올리고뉴클레오티드의 길이는 10 내지 60개, 가장 바람직하게는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 내지 40개 염기이다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로, 예를 들어 프로브에 대해 단일 가닥이지만; 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 유전자 돌연변이체의 구축에 사용하기 위하여서 이중 가닥일 수 있다. 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 언급되는 "자연 발생 뉴클레오티드"라는 용어는 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함한다. 본원에서 지칭되는 용어 "변형된 뉴클레오티드"는 변형되거나 치환된 당기 등을 갖는 뉴클레오티드를 포함한다. 본원에서 언급되는 용어 "올리고뉴클레오티드 연결"은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐라데이트, 포스포로아미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오티드 연결을 포함한다. 예를 들어, 그 개시내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 [LaPlanche et al., Nucl . Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al., J. Am. Chem . Soc . 106:6077(1984); Stein et al., Nucl. Acids Res., 16:3209(1988); Zon et al., Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al., Oligonucleotides and Analogues : A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England(1991)); Stec et al., 미국 특허 제5,151,510호; Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews, 90:543 (1990)]을 참조한다. 올리고뉴클레오티드는 필요한 경우, 검출을 위한 표지를 포함할 수 있다.
"작동 가능하게 연결된" 서열은 관심 유전자와 인접한 발현 제어 서열 및 관심 유전자를 제어하기 위하여 트랜스로(in trans) 또는 일정 거리에서 작용하는 발현 제어 서열 둘 모두를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "발현 제어 서열"은 이들이 라이게이션되는 코딩 서열의 발현 및 프로세싱의 수행에 필요한 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호와 같은 효율적인 RNA 프로세싱 신호; 세포질 mRNA를 안정화하는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 원하는 경우, 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 이러한 제어 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라 다르고; 원핵생물에서, 이러한 제어 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하고; 진핵생물에서, 일반적으로, 이러한 제어 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 최소한, 그의 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 모든 성분을 포함하도록 의도되며, 또한 그의 존재가 유리한 추가의 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것이 의도된다. 벡터의 한 유형은 "플라스미드"이며, 이것은 추가의 DNA 세그먼트가 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서 추가의 DNA 세그먼트는 바이러스 게놈에 라이게이션될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터)에서 자율 복제할 수 있다. 다른 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포로 도입될 때 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 이들이 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터 형태이기 때문에 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 개시내용은 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 내부에 도입된 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손체도 지칭하는 것으로 의도된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손체는 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 여전히 포함된다.
본원에서 언급되는 용어 "선택적으로 혼성화하다"는 검출 가능하고 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 그의 단편은 비특이적 핵산에 대한 검출 가능한 결합의 평가 가능한 양을 최소화하는 혼성화 및 세척 조건 하에서 핵산 가닥에 선택적으로 혼성화한다. "높은 엄격성" 또는 "매우 엄격한" 조건은 관련 기술 분야에 공지되고 본원에서 논의되는 바와 같은 선택적 혼성화 조건을 달성하기 위하여 사용될 수 있다. "높은 엄격성" 또는 "매우 엄격한" 조건의 예는 폴리뉴클레오티드를 또 다른 폴리뉴클레오티드와 인큐베이션하는 방법이며, 여기서 하나의 폴리뉴클레오티드는 6X SSPE 또는 SSC%, 50% 포름아미드, 5X 덴하르트(Denhardt) 시약, 0.5% SDS, 100 μg/ml의 단편화된 변성 연어 정자 DNA의 혼성화 완충제 내에서 42℃의 혼성화 온도에서 12-16시간 동안 막과 같은 고체 표면에 부착된 후, 1X SSC, 0.5% SDS의 세척 완충제를 사용하여 55℃에서 2회 세척될 수 있다. 또한, 문헌 [Sambrook et al., 상기 문헌, pp. 9.50-9.55]을 참조한다.
뉴클레오티드 서열과 관련하여 용어 "동일성 %"는 최대로 대응도로 정렬될 때 동일한 두 서열 내의 잔기를 지칭한다. 서열 동일성 비교의 길이는 적어도 약 9개의 뉴클레오티드, 일반적으로 적어도 약 18개의 뉴클레오티드, 보다 일반적으로 적어도 약 24개의 뉴클레오티드, 전형적으로 적어도 약 28개의 뉴클레오티드, 보다 전형적으로 적어도 약 32개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 적어도 약 36, 48개 또는 그 초과의 뉴클레오티드의 스트레치에 걸칠 수 있다. 뉴클레오티드 서열 동일성을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 관련 기술 분야에 공지된 다수의 상이한 알고리즘이 존재한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열은 FASTA, Gap 또는 Bestfit를 사용하여 비교될 수 있으며, 이는 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 액셀리스(Accelrys)의 위스콘신 패키지(Wisconsin Package) 버전 10.3의 프로그램이다. 예를 들어, 프로그램 FASTA2 및 FASTA3을 포함하는 FASTA는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최상의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 %를 제공한다(Pearson, Methods Enzymol ., 183: 63-98 (1990); Pearson, Methods Mol . Biol ., 132: 185-219 (2000); Pearson, Methods Enzymol ., 266: 227-258 (1996); Pearson, J. Mol . Biol ., 276: 71-84 (1998); 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함됨). 달리 지정하지 않으면, 특정 프로그램 또는 알고리즘에 대한 디폴트 파라미터가 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열 사이의 서열 동일성 %는 그의 디폴트 파라미터(워드 크기 6 및 스코어링 매트릭스에 대한 NOPAM 인자)를 갖는 FASTA를 사용하거나 또는 본원에 참조로 포함된 위스콘신 패키지 버전 10.3에 제공된 바와 같은 그의 디폴트 파라미터를 갖는 Gap를 사용하여 결정될 수 있다.
뉴클레오티드 서열에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 그의 상보체를 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 그의 상보성 서열을 갖는 그의 상보성 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
분자 생물학 분야에서, 연구자들은 용어 "서열 동일성 %", "서열 유사성 %" 및 "서열 상동성 %"를 상호 교환 가능하게 사용한다. 본 출원에서, 이들 용어는 뉴클레오티드 서열에 대해서만 동일한 의미를 가질 것이다.
핵산 또는 그의 단편을 언급할 때 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적인 서열 유사성"은 또 다른 핵산(또는 그의 상보성 가닥)과 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실을 사용하여 최적으로 정렬될 때, 뉴클레오티드가 위에서 논의된 바와 같은 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정시에 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 85%, 바람직하게는 적어도 약 90%, 보다 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오티드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용되는 바와 같이, 용어 "실질적인 동일성"은 2개의 펩티드 서열이 예를 들어 디폴트 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 적어도 75% 또는 80%의 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 90% 또는 95%의 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변경하지 않을 것이다. 보존적 치환에 의해 2개 이상의 아미노산 서열이 서로 상이한 경우, 서열 동일성 % 또는 유사도는 치환의 보존적 특성을 보정하기 위하여 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 실시하는 수단은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌 [Pearson, Methods Mol . Biol., 24: 307-31 (1994)]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 기의 예는 다음을 포함한다: 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닐, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 및 6) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다.
대안적으로, 보존적 대체는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Gonnet et al., Science, 256: 1443-45 (1992)]에 개시된 PAM250 로그-우도 매트릭스(log-likelihood matrix)에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중등도 보존적" 대체는 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음수가 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 부여된 유사성 척도를 이용하여 유사한 서열을 대응시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 종의 유기체로부터의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질 및 그의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위하여 디폴트 파라미터와 사용될 수 있는 "Gap" 및 "Bestfit"와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, 위스콘신 패키지 버전 10.3을 참조한다. 또한, 폴리펩티드 서열은 위스콘신 패키지 버전 10.3 내의 프로그램인, 디폴트 또는 권장되는 파라미터를 사용하는 FASTA를 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최상의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 %를 제공한다(Pearson (1990); Pearson(2000)). 본 개시내용의 서열을 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교할 때, 바람직한 또 다른 알고리즘은 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp 또는 tblastn이다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Altschul et al., J. Mol . Biol. 215: 403-410 (1990); Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-402 (1997)]을 참조한다.
상동성에 대해 비교되는 폴리펩티드 서열의 길이는 일반적으로 적어도 약 16개의 아미노산 잔기, 일반적으로 적어도 약 20개의 잔기, 보다 일반적으로 적어도 약 24개의 잔기, 전형적으로 적어도 약 28개의 잔기, 바람직하게는 약 35개 초과의 잔기일 것이다. 매우 많은 상이한 유기체로부터의 서열을 포함하는 데이터베이스를 검색할 때, 아미노산 서열을 비교하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표지" 또는 "표지된"은 항체에 대한 또 다른 분자의 혼입을 지칭한다. 한 실시양태에서, 표지는 검출 가능한 마커, 예를 들어, 방사성 표지된 아미노산의 혼입 또는 표시된 아비딘(예를 들어, 형광 마커 또는 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 모이어티의 폴리펩티드에 대한 부착이다. 또 다른 실시양태에서, 표지 또는 마커는 치료제, 예를 들어 약물 접합체 또는 독소일 수 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 폴리펩티드에 대한 표지의 예는 다음을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 인광체), 효소 표지(예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광 마커, 비오티닐 기, 2차 리포터에 의해 인식되는 미리 결정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼쌍 서열, 2차 항체의 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그), 가돌리늄 킬레이트와 같은 자성 물질, 독소, 예컨대 백일해 독소, 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 푸로마이신, 및 이들의 유사체 및 상동체. 일부 실시양태에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위하여 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착된다.
본원에서 용어 "작용제(agent)"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 또는 생물학적 물질로 제조된 추출물을 나타내기 위하여 사용된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제 또는 약물"은 환자에게 적절하게 투여될 때 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 본원에서 다른 화학 용어는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))]에 의해 예시된 바와 같이 관련 기술 분야의 통상적인 용도에 따라 사용된다.
용어 "항염증제" 또는 "면역 조절제"는 본원에서 인간을 포함한 대상체의 염증성 질환을 비롯한 염증을 억제하는 기능적 특성을 갖는 작용제를 지칭하는 것으로 사용된다. 본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 염증성 질환은 크론병, 궤양성 대장염, 게실 질환, 위염, 간 질환, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염을 포함하는 위장관의 염증성 질환일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 염증성 질환은 또한 다음을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다: 복부 질환(복막염, 맹장염, 담도 질환 포함), 급성 횡단 골수염, 알레르기성 피부염(알레르기성 피부, 알레르기성 습진, 피부 아토피, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 피부 염증, 염증성 습진, 염증성 피부염, 벼룩 피부, 좁쌀 피부염, 좁쌀 습진, 집먼지 진드기 피부 포함), 강직성 척추염(라이터(Reiter) 증후군), 천식, 기도 염증, 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 담도 폐쇄증, 방광 염증, 유방암, 심혈관 염증(혈관염, 류마티스성 손톱 주름 경색, 다리 궤양, 다발성 근염, 만성 혈관 염증, 심낭염, 만성 폐쇄성 폐 질환 포함), 만성 췌장염, 회음부 염증, 대장염(아메바성 대장염, 감염성 대장염, 박테리아성 대장염, 크론성 대장염, 허혈성 대장염, 궤양성 대장염, 특발성 직장결장염, 염증성 장 질환, 위막성 대장염 포함), 콜라겐 혈관 장애(류마티스 관절염, SLE, 진행성 전신 경화증, 혼합 결합 조직 질환, 당뇨병), 크론병(국한성 장염, 육아종성 회장염, 회결장염, 소화계 염증), 탈수초성 질환(골수염, 다발성 경화증, 파종성 경화증, 급성 파종성 뇌척수염, 정맥 주위의 탈수초화, 비타민 B12 결핍, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, MS 관련 레트로바이러스 포함), 피부근염, 게실염, 삼출성 설사, 위염, 육아종성 간염, 육아종성 염증, 담낭염, 인슐린 의존성 당뇨병, 간 염증성 질환(간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 간염, 경화성 담관염), 폐렴(특발성 폐 섬유증, 폐의 호산구 육아종, 폐 조직구증 X, 뇌 주위 염증, 급성 기관지염), 성병성 림프육아종, 악성 흑색종, 입/치아 질환(치은염/치주 질환 포함), 점막염, 근골격계 염증(근염), 비알코올성 지방간염(비알코올성 지방간 질환), 안구 및 안와 염증(포도막염, 시신경염, 말초 류마티스 궤양, 말초 각막 염증 포함), 골관절염, 골수염, 인두 염증, 다발성 관절염, 직장염, 건선, 방사선 손상, 유육종증, 겸상 적혈구 병증, 표재성 혈전 정맥염, 전신 염증 반응 증후군, 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 급성 화상 손상, 베체트(Behcet) 증후군, 쇼그렌(Sjoren) 증후군.
용어 환자 및 대상체는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다.
인간 항-
MAdCAM
항체 및 그의 특성 결정
한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 CDR 서열을 포함하는 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 그의 게놈이 인간 면역글로불린 유전자를 포함하여 트랜스제닉 동물이 인간 항체를 생산하는 비인간 트랜스제닉 동물, 예를 들어 설치류를 면역화함으로써 생성된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체에 결합하지 않는 항-MAdCAM 항체를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68 또는 150으로부터 선택된 아미노산 서열(신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는)을 포함하는 경쇄 또는 상기 아미노산 서열 중 어느 하나의 가변 영역, 또는 이들 아미노산 서열로부터의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148로부터 선택된 아미노산 서열(신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는)을 포함하는 중쇄 또는 가변 영역의 아미노산 서열, 또는 상기 아미노산 서열로부터의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또한, 상기 언급된 서열 중 어느 하나의 CDR1의 시작부로부터 CDR3의 종료부까지의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-MAdCAM 항체가 본 개시내용에 포함된다. 본 개시내용은 임의의 상기 언급된 서열 중 하나 이상의 FR 영역을 포함하는 항-MAdCAM 항체를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 하나 이상의 변형이 이루어진 상기 언급된 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 항-MAdCAM 항체를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학적으로 반응성일 수 있는 항체 내의 시스테인은 또 다른 잔기, 비제한적인 예를 들어 알라닌 또는 세린으로 치환된다. 한 실시양태에서, 치환은 비정규(non-canonical) 시스테인에서 이루어진다. 치환은 항체의 가변 도메인의 CDR 또는 프레임워크 영역에서 또는 항체의 불변 도메인에서 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스테인은 정규 시스테인이다.
일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 항체에서 잠재적인 단백질 분해 부위를 제거하기 위하여 이루어진다. 이러한 부위는 항체의 가변 도메인의 CDR 또는 프레임워크 영역 또는 항체의 불변 도메인에서 발생할 수 있다. 시스테인 잔기의 치환 및 단백질 분해 부위의 제거는 항체 생성물의 불균일성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재적인 탈아미드화 부위를 형성하는 아스파라긴-글리신 쌍은 잔기 중 하나 또는 둘 모두를 변경함으로써 제거된다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 본 개시내용의 항체의 가변 영역에서 잠재적인 글리코실화 부위를 추가하거나 제거하기 위하여 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체의 중쇄의 C-말단 라이신이 절단된다. 본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및 경쇄는 선택적으로 신호 서열을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 12개의 억제성 인간 항-MAdCAM 모노클로날 항체 및 이들을 생산하는 하이브리도마 세포주를 제공한다. 표 1은 전장 중쇄 및 경쇄(신호 서열 포함)를 코딩하는 핵산의 서열 식별자(서열 번호) 및 상응하는 추정된 전장 아미노산 서열을 제시한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 확인된 특정 인간 항-MAdCAM 모노클로날 항체의 변형된 버전을 제공한다. 표 2는 변형된 항체의 DNA 및 단백질 서열에 대한 서열 식별자를 제시한다.
항-
MAdCAM
항체의 클래스 및 서브클래스
항체는 IgG, IgM, IgE, IgA 또는 IgD 분자일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 IgG 클래스이고, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 서브클래스이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 서브클래스 IgG2 또는 IgG4이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 IgG2인 항체 1.7.2, 1.8.2, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod, 또는 IgG4인 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1 또는 9.8.2와 동일한 클래스 및 서브클래스이다.
항-MAdCAM 항체의 클래스 및 서브클래스는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 항체의 클래스 및 서브클래스는 항체의 특정 클래스 및 서브클래스에 특이적인 항체를 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 항체는 상업적으로 이용 가능하다. ELISA, 웨스턴 블롯(Western Blot) 및 기타 기술이 클래스 및 서브클래스를 결정할 수 있다. 대안적으로, 클래스 및 서브클래스는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 도메인의 전부 또는 일부를 서열 결정하고, 이들의 아미노산 서열을 면역글로불린의 다양한 클래스 및 서브클래스의 공지된 아미노산 서열과 비교하고, 항체의 클래스 및 서브클래스를 가장 높은 서열 동일성을 나타내는 클래스로서 결정함으로써 결정될 수 있다.
종 및 분자 선택성
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 항-MAdCAM 항체는 종 및 분자 선택성 둘 모두를 제시한다. 한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 인간, 사이노몰구스 또는 개 MAdCAM에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 마모세트와 같은 신세계 원숭이 종에 결합하지 않는다. 본 명세서의 교시내용에 따라, 관련 기술 분야에 널리 알려진 방법을 사용하여 항-MAdCAM 항체에 대한 종 선택성을 결정할 수 있다. 예를 들어, 웨스턴 블롯, FACS, ELISA 또는 면역 조직 화학을 사용하여 종 선택성을 결정할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 면역 조직 화학을 사용하여 종 선택성을 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 항-MAdCAM 항체는 VCAM, 피브로넥틴 또는 임의의 다른 항원보다 MAdCAM에 대해 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90배, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 선택성을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 VCAM, 피브로넥틴 또는 MAdCAM 이외의 다른 임의의 항원에 대한 평가 가능한 결합을 나타내지 않는다. 본 명세서의 교시내용에 따라 관련 기술 분야에 널리 알려진 방법을 사용하여 MAdCAM에 대한 항-MAdCAM 항체의 선택성을 결정할 수 있다. 예를 들어, 웨스턴 블롯, FACS, ELISA 또는 면역 조직 화학을 사용하여 선택성을 결정할 수 있다.
MAdCAM에
대한 항-
MAdCAM
항체의 결합 친화도
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 항-MAdCAM 항체는 높은 친화도로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 BIAcore와 같은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정될 때 3 x 10-8 M 이하의 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 항체는 1 x 10-8 M 이하 또는 1 x 10-9 M 이하의 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 항체는 1 x 10-10 M 이하의 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 2.66 x 10-10 M 이하 또는 2.35 x 10-11 M 이하 또는 9 x 10-12 M 이하의 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 1 x 10-11 M 이하의 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 선택되는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 특이적으로 결합한다. 참조 항체와 "실질적으로 동일한 Kd"를 갖는 항체는 동일한 실험에서 참조 항체의 Kd에 비해 ± 100 pM, 바람직하게는 ± 50 pM, 보다 바람직하게는 ± 20 pM, 훨씬 더 바람직하게는 ± 10 pM, ± 5 pM 또는 ± 2 pM인 Kd를 갖는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 선택되는 항체로부터의 하나 이상의 가변 도메인 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 결합한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68, 148 또는 450으로부터 선택되는 아미노산 서열(신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는) 또는 그의 가변 도메인 중 하나를 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 결합한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68, 148 또는 450으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 결합한다.
항-MAdCAM 항체의 MAdCAM에 대한 결합 친화도는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 결합 친화도는 경쟁적 ELISA, RIA 또는 표면 플라즈몬 공명, 예컨대 BIAcore에 의해 측정될 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결합 친화도는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 결합 친화도 및 해리 속도는 BIAcore를 사용하여 측정된다. 결합 친화도를 결정하는 예는 하기 실시예 II에서 설명된다.
항-
MAdCAM
항체의 반감기
본 개시내용의 또 다른 목적에 따르면, 항-MAdCAM 항체는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 적어도 1일의 반감기를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 적어도 3일의 반감기를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 4일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 8일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 아래에서 논의되는 바와 같이 더 긴 반감기를 갖도록 유도체화되거나 변형된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 2000년 2월 24일자로 공개된 WO 00/09560에 기재된 바와 같이 혈청 반감기를 증가시키기 위하여 점 돌연변이를 함유할 수 있다.
항체 반감기는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 항체 반감기는 적절한 기간에 걸쳐 웨스턴 블롯, ELISA 또는 RIA에 의해 측정될 수 있다. 항체 반감기는 영장류, 예를 들어 사이노몰구스 원숭이 또는 인간과 같은 임의의 적절한 동물에서 측정될 수 있다.
항-
MAdCAM
항체에 의해 인식되는
MAdCAM
에피토프의
확인
본 개시내용은 또한 본원에서 제공되는 인간 항-MAdCAM 항체와 동일한 항원 또는 에피토프에 결합하는 인간 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 인간 항-MAdCAM 항체와 경쟁하거나 교차 경쟁하는 인간 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 선택되는 항체로부터의 하나 이상의 가변 도메인 또는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68, 148 또는 450으로부터 선택되는 아미노산 서열(신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는) 또는 그의 가변 도메인 중 하나를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68, 148 또는 450으로부터 선택되는 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 매우 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 또 다른 인간 항체이다.
관련 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 항-MAdCAM 항체가 또 다른 항-MAdCAM 항체와 동일한 항원에 결합하는지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 공지된 항-MAdCAM 항체를 사용하여 항원을 포획하고, 항-MAdCAM 항체로부터 항원을 용리시킨 후, 시험 항체가 용리된 항원에 결합하는지 결정할 수 있다. 포화 조건 하에서 항-MAdCAM 항체를 MAdCAM에 결합시킨 후, 시험 항체가 MAdCAM에 결합하는 능력을 측정함으로써 항체가 항-MAdCAM 항체와 경쟁하는지 결정할 수 있다. 시험 항체가 항-MAdCAM 항체와 동시에 MAdCAM에 결합할 수 있다면, 시험 항체는 항-MAdCAM 항체와는 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 MAdCAM에 동시에 결합할 수 없다면, 시험 항체는 인간 항-MAdCAM 항체와 경쟁한다. 이 실험은 ELISA, 또는 표면 플라즈몬 공명 또는 바람직하게는 BIAcore를 사용하여 수행될 수 있다. 항-MAdCAM 항체가 또 다른 항-MAdCAM 항체와 교차 경쟁하는지를 시험하기 위하여, 상기 설명된 경쟁 방법을 두 방향으로 사용할 수 있고, 즉 알려진 항체가 시험 항체를 차단하는지 또는 그 반대로 차단하는지 결정할 수 있다.
경쇄
및
중쇄
유전자 사용
본 개시내용은 또한 인간 κ 유전자에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 인간 Vκ A2, A3, A26, B3, O12 또는 O18 유전자 패밀리에 의해 코딩된다. 다양한 실시양태에서, 경쇄는 생식계열 인간 Vκ A2, A3, A26, B3, O12 또는 O18 서열로부터 11개 이하, 6개 이하 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 및 150은 13개의 항-MAdCAM의 항체, 즉 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4 및 9.8.2 및 X481.2의 전장 카파 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다. 도 1k-1t는 12개의 항-MAdCAM 항체의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열 및 이들이 유래되는 생식계열 서열을 정렬한 것이다. 도 2a는 12개의 항-MAdCAM 항체의 카파 경쇄의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열을 서로 정렬한 것을 보여준다. 본 명세서의 교시내용에 따라, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 생식계열 서열과 추가의 항-MAdCAM 항체의 항체 서열 사이의 차이를 결정할 수 있다. 서열 번호 54, 58, 62, 66 또는 68은 각각 그들의 모 항-MAdCAM 항체인 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1 또는 7.26.4로부터의 아미노산 치환에 의해 변형된 5개의 추가의 항-MAdCAM 항체, 즉 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod의 전장 카파 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 VL은 생식계열 아미노산 서열에 비해 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VL 중 임의의 하나 이상과 동일한 돌연변이를 함유한다. 본 개시내용은 예시된 항체와 동일한 인간 Vκ 및 인간 Jκ 유전자를 이용하는 항-MAdCAM 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 예시된 항체와 동일한, 생식계열으로부터의 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 예시된 항체와 동일한 위치 중 하나 이상에서 상이한 치환을 포함한다. 예를 들어, 항-MAdCAM 항체의 VL은 항체 7.16.6에 존재하는 것과 동일한 하나 이상의 아미노산 치환 및 항체 7.26.4와 동일한 또 다른 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 MAdCAM에 대한 항체의 친화도 또는 항원으로부터의 그의 해리 속도를 변경하기 위하여 항체 결합의 상이한 특징을 혼합하고 일치시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VL 중 임의의 하나 이상에서 발견되는 것과 동일한 위치에서 만들어지지만, 동일한 아미노산을 사용하기보다는 보존적 아미노산 치환이 이루어진다. 예를 들어, 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod 중 하나에서 생식계열에 비교할 때의 아미노산 치환이 글루타메이트인 경우, 아스파르테이트로 보존적으로 치환할 수 있다. 이와 유사하게, 아미노산 치환이 세린인 경우, 트레오닌으로 보존적으로 치환할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VL의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 매우 바람직한 실시양태에서, 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 경쇄의 CDR 영역과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 경쇄의 적어도 하나의 CDR 영역을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 경쇄는 동일한 Vκ 및 Jκ 유전자를 사용하는 상이한 경쇄로부터의 CDR을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상이한 경쇄로부터의 CDR은 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 수득된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 경쇄는 신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68 또는 150으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 또는 이로부터 1-11개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 갖는 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열(신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는)을 포함한다. 바람직하게는, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 람다 경쇄를 포함한다.
본 개시내용은 또한 인간 VH 유전자 서열 또는 인간 VH 유전자로부터 유래된 서열을 포함하는 항-MAdCAM 항체 또는 그의 일부를 제공한다. 한 실시양태에서, 중쇄 아미노산 서열은 인간 VH 1-18, 3-15, 3-21, 3-23, 3-30, 3-33 또는 4-4 유전자 패밀리로부터 유래된다. 다양한 실시양태에서, 중쇄는 생식계열 인간 VH 1-18, 3-15, 3-21, 3-23, 3-30, 3-33 또는 4-4 유전자 서열로부터 15개 이하, 6개 이하 또는 3개 이하의 아미노산 변화를 포함한다.
서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46 및 148은 13개의 항-MAdCAM 항체의 전장 중쇄의 아미노산 서열을 제공한다. 도 1a-1j는 12개의 항-MAdCAM 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 이들이 유래된 생식계열 서열과 함께 정렬한 것이다. 도 2b는 12개의 항-MAdCAM 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 서로에 대해 정렬한 것을 보여준다. 본 명세서의 교시내용 및 본 개시내용의 뉴클레오티드 서열에 따라, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 12개의 항-MAdCAM 중쇄 및 생식계열 중쇄의 코딩된 아미노산 서열을 결정하고, 생식계열 서열과 항체 서열 사이의 차이를 결정할 수 있다. 서열 번호 52, 56, 60 및 64는 각각 그들의 모 항-MAdCAM 항체인 6.22.2, 6.34.2 및 6.67.1로부터의 아미노산 치환에 의해 변형된 항-MAdCAM 항체, 즉 6.22.2-mod, 6.34.2-mod 및 6.67.1-mod의 전장 중쇄의 아미노산 서열을 제공한다. 하나의 추가의 변형된 항-MAdCAM 항체, 즉 7.26.4-mod는 서열 번호 42의 전장 중쇄 아미노산 서열을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 VH는 생식계열 아미노산 서열에 비해 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VH 중 임의의 하나 이상과 동일한 돌연변이를 함유한다. 상기 논의된 바와 유사하게, 항체는 하나 이상의 예시된 항체와 동일한, 생식계열으로부터 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 예시된 항체와 동일한 위치 중 하나 이상에서 상이한 치환을 포함한다. 예를 들어, 항-MAdCAM 항체의 VH는 항체 7.16.6에 존재하는 것과 동일한 하나 이상의 아미노산 치환 및 항체 7.26.4와 동일한 또 다른 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 MAdCAM에 대한 항체의 친화도 또는 항원으로부터의 그의 해리 속도를 변경하기 위하여 항체 결합의 상이한 특징을 혼합하고 일치시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 생식계열과 비교하여 아미노산 치환은 참조 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VH 중 임의의 하나 이상에서 발견되는 생식계열로부터의 치환과 동일한 위치에서 만들어지지만, 그 위치는 상이한 잔기로 치환되며, 이것은 참조 항체와 비교하여 보존적 치환이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 중쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VH의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 매우 바람직한 실시양태에서, 중쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 중쇄의 CDR 영역과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 중쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 중쇄의 적어도 하나의 CDR 영역으로부터의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 중쇄는 상이한 중쇄로부터의 CDR을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상이한 중쇄로부터의 CDR은 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 수득된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 중쇄는 신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 중쇄는 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63 또는 149로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 또는 그로부터 1-15개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 갖는 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
항체 및 항체 생산 세포주의 생산 방법
면역화
본 개시내용의 한 실시양태에서, 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 일부 또는 전부를 포함하는 비인간 동물을 MAdCAM 항원으로 면역화함으로써 생성된다. 바람직한 실시양태에서, 비인간 동물은 제노마우스(XENOMOUSE)™ 동물이며, 이것은 인간 면역글로불린 유전자좌의 큰 단편을 포함하고 마우스 항체 생산이 결핍된 조작된 마우스 주이다. 예를 들어, 문헌 [Green et al., Nature Genetics 7:13-21 (1994)] 및 미국 특허 제5,916,771호, 제5,939,598호, 제5,985,615호, 제5,998,209호, 제6,075,181호, 제6,091,001호, 제6,114,598호 및 제6,130,364호를 참조한다. 또한, WO 91/10741, WO 94/02602, WO 96/34096 및 WO 96/33735, WO 98/16654, WO 98/24893, WO 98/50433, WO 99/45031, WO 99/53049, WO 00 09560 및 WO 00/037504를 참조한다. 제노마우스™ 동물은 완전 인간 항체의 성인 유사 인간 레퍼토리를 생성하고 항원 특이적 인간 mAb를 생산한다. 2세대 제노마우스™ 동물은 인간 중쇄 유전자좌 및 κ 경쇄 유전자좌의 메가염기 크기의 생식계열 배열 YAC 단편의 도입을 통해 약 80%의 인간 항체 V 유전자 레퍼토리를 함유한다. 다른 실시양태에서, 제노마우스™ 마우스는 대략 모든 인간 중쇄 및 λ 경쇄 유전자좌를 함유한다. 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된 문헌 [Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997), Green and Jakobovits, J. Exp. Med. 188:483-495 (1998)]을 참조한다.
본 개시내용은 또한 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 비인간 트랜스제닉 동물을 면역화함으로써 비인간, 비마우스 동물로부터 항-MAdCAM 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 바로 위에 기재된 방법을 사용하여 상기 동물을 생산할 수 있다. 이들 문헌에 개시된 방법은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,994,619호("'619 특허")에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. '619 특허는 돼지 및 소로부터 유래된 새로운 배양된 내부 세포 덩어리(CICM) 세포 및 세포주, 및 이종 DNA가 삽입된 트랜스제닉 CICM 세포를 생성하는 방법을 설명하고 있다. CICM 트랜스제닉 세포는 클로닝된 트랜스제닉 배아, 태아 및 자손체를 생산하기 위하여 사용될 수 있다. '619 특허는 또한 이종 DNA를 그들의 자손체에 전달할 수 있는 트랜스제닉 동물을 생산하는 방법을 기술하고 있다. 바람직한 실시양태에서, 비인간 동물은 래트, 양, 돼지, 염소, 소 또는 말일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 비인간 동물은 인간 면역글로불린의 "미니유전자좌"를 갖는 동물이다. 미니유전자좌 방법에서, 외인성 Ig 유전자좌는 Ig 유전자좌로부터의 개별 유전자의 포함을 통해 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, μ 불변 도메인(들) 및 제2 불변 도메인(들)(바람직하게는 감마 불변 도메인(들))은 동물 내로의 삽입을 위한 구축물로 형성된다. 이 방법은 특히 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 제5,545,807호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 제5,770,429호, 제5,789,650호, 제5,814,318호, 제5,591,669호, 제5,612,205호, 제5,721,367호, 제5,789,215호 및 제5,643,763호에 기재되어 있다.
미니유전자좌 방법의 이점은 Ig 유전자좌의 일부를 포함하는 구축물이 생성되어 동물에게 도입될 수 있는 신속성이다. 그러나, 유전자좌 방법의 잠재적인 단점은 완전한 B 세포 발생을 지원할 수 있는 충분한 면역글로불린 다양성이 존재하지 않을 수 있어서, 항체 생산이 더 낮을 수 있다는 것이다.
인간 항-MAdCAM 항체를 생성하기 위하여, 인간 면역글로불린 유전자좌의 일부 또는 전부를 포함하는 비인간 동물을 MAdCAM 항원으로 면역화하고, 항체 또는 항체생성 세포를 동물로부터 단리한다. MAdCAM 항원은 단리 및/또는 정제된 MAdCAM일 수 있고, 바람직하게는 인간 MAdCAM이다. 또 다른 실시양태에서, MAdCAM 항원은 MAdCAM의 단편, 바람직하게는 MAdCAM의 세포외 도메인이다. 또 다른 실시양태에서, MAdCAM 항원은 MAdCAM의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 단편이다. 또 다른 실시양태에서, MAdCAM 항원은 그의 세포 표면 상에 MAdCAM을 발현하는 세포, 바람직하게는 그의 세포 표면 상에 MAdCAM을 과다발현하는 세포이다.
동물의 면역화는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press (1990)]을 참조한다. 마우스, 래트, 양, 염소, 돼지, 소 및 말과 같은 비인간 동물을 면역화하는 방법은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Harlow and Lane] 및 미국 특허 제5,994,619호를 참조한다. 바람직한 실시양태에서, MAdCAM 항원은 면역 반응을 자극하기 위하여 보조제와 함께 투여된다. 이러한 보조제는 완전 또는 불완전한 프로인트(Freund) 보조제, RIBI(무라밀 디펩티드) 또는 ISCOM(면역자극 복합체)을 포함한다. 이러한 보조제는 폴리펩티드를 국소 침착물에서 격리시켜 폴리펩티드를 빠른 분산으로부터 보호할 수 있거나, 또는 이들은 대식세포 및 면역계의 다른 성분에 대해 화학주성인 인자를 분비하도록 숙주를 자극하는 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 폴리펩티드가 투여되는 경우, 면역화 스케줄은 몇 주에 걸쳐 이루어지는 폴리펩티드의 2회 이상의 투여를 포함할 것이다.
실시예 1은 포스페이트 완충 염수 내의 전장 인간 MAdCAM으로 제노마우스™ 동물을 면역화하기 위한 프로토콜을 제공한다.
항체 및 항체 생산 세포주의 생산
MAdCAM 항원으로 동물을 면역화한 후, 항체 및/또는 항체 생성 세포를 동물로부터 입수할 수 있다. 항-MAdCAM 항체 함유 혈청은 동물을 출혈 또는 희생시킴으로써 동물로부터 입수한다. 혈청은 동물로부터 입수한 그대로 사용될 수 있거나, 면역글로불린 분획이 혈청으로부터 입수될 수 있거나, 항-MAdCAM 항체가 혈청으로부터 정제될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 생성 불멸화 세포주는 면역화된 동물로부터 제조될 수 있다. 면역화 후에, 동물은 희생되고, B 세포는 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 불멸화된다. 세포를 불멸화하는 방법은 종양 유전자를 사용한 세포의 형질감염, 종양성 바이러스를 사용한 세포의 감염 및 불멸화된 세포를 선택하는 조건 하에서 세포의 배양, 발암성 또는 돌연변이 유발 화합물에 대한 세포의 노출, 세포와 불멸화된 세포, 예를 들어, 골수종 세포의 융합, 및 종양 억제인자 유전자의 불활성화를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, 상기 문헌]을 참조한다. 골수종 세포를 수반하는 실시양태에서, 골수종 세포는 면역글로불린 폴리펩티드를 분비하지 않는다(비분비 세포주). 불멸화 및 항생제 선택 후, 불멸화된 세포, 또는 그의 배양 상청액은 MAdCAM, 그의 일부, 또는 MAdCAM을 발현하는 세포를 사용하여 스크리닝된다. 바람직한 실시양태에서, 초기 스크리닝은 효소 연결 면역 검정(ELISA) 또는 방사선 면역 검정(RIA), 바람직하게는 ELISA를 사용하여 수행된다. ELISA 스크리닝의 예는 본원에 참고로 포함된 PCT 공개 WO 00/37504에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 생성 세포는 자가 면역 장애를 갖고 항-MAdCAM 항체를 발현하는 인간으로부터 제조될 수 있다. 항-MAdCAM 항체를 발현하는 세포는 백혈구를 단리하고 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 적용하거나, MAdCAM 또는 그 일부으로 코팅된 플레이트를 패닝(panning)함으로써 단리될 수 있다. 이들 세포는 인간 비분비성 골수종과 융합되어 인간 항-MAdCAM 항체를 발현하는 인간 하이브리도마를 생성할 수 있다. 일반적으로, 이는 항-MAdCAM 항체가 MAdCAM에 대해 낮은 친화도를 가질 가능성이 있기 때문에 덜 바람직한 실시양태이다.
항-MAdCAM 항체 생성 세포, 예를 들어 하이브리도마는 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이 강력한 세포 성장, 높은 항체 생산 및 바람직한 항체 특징을 포함하는 바람직한 특징에 대해 선택되고, 클로닝되고, 추가로 스크리닝된다. 하이브리도마는 동계(syngeneic) 동물에서, 면역계가 결여된 동물, 예를 들어 누드 마우스에서 생체 내에서, 또는 시험관 내에서의 세포 배양에서 배양 및 팽창될 수 있다. 하이브리도마를 선택, 클로닝 및 팽창시키는 방법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
바람직하게는, 면역화된 동물은 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 비인간 동물이고, 비장 B 세포는 비인간 동물과 동일한 종으로부터 유래된 골수종에 융합된다. 보다 바람직하게는, 면역화된 동물은 제노마우스™ 동물이고, 골수종 세포주는 비분비성 마우스 골수종이고, 예컨대 골수종 세포주는 P3-X63-AG8-653(ATCC)이다. 예를 들어, 실시예 I을 참조한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 MAdCAM에 대해 작용한 인간 모노클로날 항체 또는 그의 단편을 생성하는 세포주를 생성하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 본원에서 설명되는 비인간 트랜스제닉 동물을 MAdCAM, MAdCAM의 일부 또는 MAdCAM을 발현하는 세포 또는 조직으로 면역화하는 단계; (b) 트랜스제닉 동물이 MAdCAM에 대한 면역 반응을 개시할 수 있도록 하는 단계; (c) 트랜스제닉 동물로부터 항체 생성 세포를 단리하는 단계; (d) 항체 생성 세포를 불멸화하는 단계; (e) 불멸화된 항체 생성 세포의 개별적인 모노클로날 집단을 생성하는 단계; 및 (f) 불멸화된 항체 생성 세포 또는 그의 배양 상청액을 스크리닝하여 MAdCAM에 대해 작용하는 항체를 확인하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 항-MAdCAM 항체를 생산하는 하이브리도마를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 하이브리도마는 상기한 바와 같은 마우스 하이브리도마이다. 또 다른 실시양태에서, 하이브리도마는 비인간, 비마우스 종, 예컨대 래트, 양, 돼지, 염소, 소 또는 말에서 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 하이브리도마는 인간 하이브리도마이고, 여기서 인간 비분비성 골수종은 항-MAdCAM 항체를 발현하는 인간 세포와 융합된다.
핵산, 벡터, 숙주 세포 및 항체의 재조합 제조 방법
핵산
본 개시내용의 항-MAdCAM 항체를 코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 항-MAdCAM 면역글로불린의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩한다. 바람직한 실시양태에서, 단일 핵산 분자는 항-MAdCAM 면역글로불린의 중쇄를 코딩하고, 또 다른 핵산 분자는 항-MAdCAM 면역글로불린의 경쇄를 코딩한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 코딩된 면역글로불린은 인간 면역글로불린, 바람직하게는 인간 IgG이다. 코딩된 경쇄는 λ 사슬 또는 κ 사슬, 바람직하게는 κ 사슬일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산 분자는 인간 Vκ의 생식계열 서열 A2, A3, A26, B3, O12 또는 O18 유전자 또는 상기 서열의 변이체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는 인간 Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 또는 Jκ5 유전자로부터 유래된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는 생식계열 A2, A3, A26, B3, O12 또는 O18 Vκ 유전자로부터의 11개 이하의 아미노산 변화, 바람직하게는 6개 이하의 아미노산 변화, 훨씬 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화를 코딩한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 경쇄를 코딩하는 핵산은 생식계열 서열이다.
본 개시내용은 생식계열 서열과 비교하여 최대 11개의 아미노산 변화를 함유하는 경쇄의 가변 영역(VL)을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 아미노산 변화는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod 중 하나의 VL로부터의 생식계열 서열의 아미노산 변화와 동일하다. 본 개시내용은 또한 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시내용은 또한 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 경쇄 중 임의의 하나의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 경쇄 중 임의의 하나의 모든 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68, 150 중 하나의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67 중 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68, 150 중 임의의 하나의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67 중 임의의 하나의 하나 이상의 CDR의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68, 150 중 임의의 하나의 모든 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67 중 임의의 하나의 모든 CDR의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 상기 설명된 VL, 특히 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68 또는 150 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시내용은 또한 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67 중 임의의 하나의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 매우 엄격한 조건 하에서 상기 설명된 VL을 코딩하는 핵산 분자, 특히 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68 또는 150의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자에 혼성화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시내용은 또한 매우 엄격한 조건 하에서 서열 번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 53, 57, 61, 65 또는 67 중 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자에 혼성화하는 핵산 분자를 제공한다.
본 개시내용은 또한 인간 VH 1-18, 3-15, 3-21, 3-23, 3-30, 3-33 또는 4-4 VH 유전자를 이용하는 중쇄 가변 영역(VH)을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, VH 유전자를 코딩하는 핵산 분자는 인간 JH4 또는 JH6 패밀리 유전자를 추가로 이용한다. 일부 실시양태에서, VH 유전자를 코딩하는 핵산 분자는 인간 JH4b 또는 JH6b 유전자를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 인간 D 3-10, 4-23, 5-5, 6-6 또는 6-19 유전자로부터 유래된 서열을 포함한다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, VH를 코딩하는 핵산 분자는 생식계열 VH 1-18, 3-15, 3-21, 3-23, 3-30, 3-33 또는 4-4 유전자로부터 15개 이하의 아미노산 변화, 바람직하게는 6개 이하의 아미노산 변화, 훨씬 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화를 함유한다. 매우 바람직한 실시양태에서, VH를 코딩하는 핵산 분자는 생식계열 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변화를 함유하며, 여기서 아미노산 변화는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod 중 하나의 중쇄로부터의 생식계열 서열의 아미노산 변화와 동일하다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, VH는 생식계열 서열과 비교하여 15개 이하의 아미노산 변화를 함유하며, 여기서 변화는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod 중 하나의 VH로부터 생식계열 서열의 변화와 동일하다.
한 실시양태에서, 핵산 분자는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 VH의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 중쇄의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod의 중쇄의 모든 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148 중 하나의 아미노산 서열을 코딩하는 또는 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63, 또는 149 중 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148 중 임의의 하나의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 또는 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63, 또는 149 중 임의의 하나의 하나 이상의 CDR의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148 중 임의의 하나의 모든 CDR의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 또는 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63, 또는 149 중 임의의 하나의 모든 CDR의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 상기 언급된 임의의 항-MAdCAM 항체의 중쇄의 CDR1의 시작부로부터 CDR3의 종료부까지의 연속적인 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 바로 앞에서 설명된 VH, 특히 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60 또는 64 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 코딩하는 아미노산 서열 중의 하나에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH의 아미노산 서열을 코딩한다. 본 개시내용은 또한 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63, 또는 149 중 하나의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, VH를 코딩하는 핵산 분자는 매우 엄격한 조건 하에서 상기 설명된 VH, 특히 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148 중의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 혼성화하는 핵산 분자이다. 본 개시내용은 또한 매우 엄격한 조건 하에서 서열 번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 51, 55, 59, 63, 또는 149 중 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자에 혼성화하는, VH를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
항-MAdCAM 항체의 전체 중쇄 및 경쇄 또는 그의 가변 영역 중 하나 또는 둘 모두를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 항-MAdCAM 항체를 생성하는 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 항체를 코딩하는 mRNA를 단리하는 방법은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]을 참조한다. mRNA는 항체 유전자의 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 또는 cDNA 클로닝에 사용하기 위한 cDNA를 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 핵산 분자는 상기 설명된 바와 같이 항-MAdCAM 항체를 발현하는 하이브리도마, 바람직하게는 그의 융합 파트너 중의 하나로서 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 트랜스제닉 동물 세포, 예컨대 제노마우스™ 동물, 비인간 마우스 트랜스제닉 동물 또는 비인간, 비마우스 트랜스제닉 동물 세포를 갖는 하이브리도마로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하이브리도마는 예를 들어 인간화 항체에 사용될 수 있는 비인간, 비트랜스제닉 동물로부터 유래된다.
항-MAdCAM 항체의 전체 중쇄를 코딩하는 핵산 분자는 중쇄의 전체 가변 도메인 또는 그의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 분자를 중쇄의 불변 도메인과 융합시킴으로써 구축될 수 있다. 이와 유사하게, 항-MAdCAM 항체의 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는 경쇄의 가변 도메인 또는 그의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 분자를 경쇄의 불변 도메인과 융합시킴으로써 구축될 수 있다. VH 세그먼트가 벡터 내의 중쇄 불변 영역(CH) 세그먼트(들)에 작동 가능하게 연결되고 VL 세그먼트가 벡터 내의 경쇄 불변 영역(CL) 세그먼트에 작동 가능하게 연결되도록, VH 및 VL 영역을 코딩하는 핵산 분자는 이들을 각각 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 코딩하는 발현 벡터 내에 삽입함으로써 전장 항체 유전자로 전환될 수 있다. 대안적으로, VH 또는 VL 사슬을 코딩하는 핵산 분자는 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 VH 사슬을 코딩하는 핵산 분자를 CH 사슬을 코딩하는 핵산 분자에 연결, 예를 들어 라이게이션시킴으로써 전장 항체 유전자로 전환된다. 이것은 VL 및 CL 사슬을 코딩하는 핵산 분자를 사용하여 달성할 수 있다. 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., NIH Publ. No. 91-3242 (1991)]을 참조한다. 이어서, 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 핵산 분자는 이들이 도입된 세포로부터 발현되고, 항-MAdCAM 항체가 단리될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 중쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열 번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 52, 56, 60, 64 또는 148의 아미노산 서열의 가변 영역을 코딩하고, 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 핵산 분자는 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 54, 58, 62, 66, 68 또는 150의 아미노산 서열의 가변 영역을 코딩한다.
한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 항-MAdCAM 항체의 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자는 인간 면역글로불린 유전자를 발현하고 MAdCAM 항원으로 면역화된 비인간, 비마우스 동물로부터 단리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 비트랜스제닉 동물로부터 또는 항-MAdCAM 항체를 생산하는 인간 환자로부터 유래된 항-MAdCAM 항체 생성 세포로부터 단리될 수 있다. 항-MAdCAM 항체 생성 세포로부터의 mRNA는 표준 기술에 의해 단리되고, PCR 및 라이브러리 구축 기술을 사용하여 클로닝 및/또는 증폭되고, 표준 프로토콜을 사용하여 스크리닝되어 항-MAdCAM 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산 분자를 얻을 수 있다.
핵산 분자는 아래에서 설명되는 바와 같이 다량의 항-MAdCAM 항체를 재조합 방식으로 발현시키기 위하여 사용될 수 있다. 핵산 분자는 또한 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이 키메라 항체, 단일쇄 항체, 면역어드헤신, 디아바디, 돌연변이된 항체 및 항체 유도체를 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 핵산 분자가 비인간, 비트랜스제닉 동물로부터 유래되는 경우, 핵산 분자는 또한 아래에서 설명되는 바와 같이 항체 인간화에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 핵산 분자는 특정 항체 서열에 대한 프로브 또는 PCR 프라이머로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자 프로브는 진단 방법에 사용될 수 있거나, 핵산 분자 PCR 프라이머는 특히 항-MAdCAM 항체의 가변 도메인을 생성하는데 사용하기 위한 뉴클레오티드 서열을 단리하기 위하여 사용될 수 있는 DNA의 영역을 증폭하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 올리고뉴클레오티드이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 관심 항체의 중쇄 및 경쇄의 매우 가변적인 영역으로부터 유래된다. 훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 CDR의 전부 또는 일부를 코딩한다.
벡터
본 개시내용은 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는, 본 개시내용의 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는, 본 개시내용의 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 융합 단백질, 변형된 항체, 항체 단편 및 그의 프로브를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 개시내용의 항체 또는 항체 부분을 발현시키기 위하여, 상기 설명된 바와 같이 수득된 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA를 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동 가능하게 연결되도록 발현 벡터에 삽입한다. 발현 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 연관 바이러스(AAV), 식물 바이러스, 예컨대 콜리플라워 모자이크 바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 코스미드, YAC, EBV 유래 에피솜 등을 포함한다. 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 그의 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자를 벡터에 라이게이션시킨다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터에 삽입될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 두 유전자는 동일한 발현 벡터에 삽입된다. 항체 유전자는 표준 방법(예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보성 제한 부위의 라이게이션, 또는 제한 부위가 없는 경우 무딘(blunt) 말단 라이게이션)에 의해 발현 벡터에 삽입된다.
편리한 벡터는 임의의 VH 또는 VL 서열이 상기 설명된 바와 같이 용이하게 삽입되고 발현될 수 있도록 조작된 적절한 제한 부위를 갖는, 기능적으로 완전한 인간 CH 또는 CL 면역글로불린 서열을 코딩하는 것이다. 이러한 벡터에서, 스플라이싱은 일반적으로 삽입된 J 영역의 스플라이스 공여자 부위와 인간 C 영역 앞의 스플라이스 수용자 부위 사이에서, 및 또한 인간 CH 엑손 내에서 발생하는 스플라이스 영역에서 발생한다. 폴리아데닐화 및 전사 종결은 코딩 영역 하류의 천연 염색체 부위에서 발생한다. 재조합 발현 벡터는 또한 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진하는 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 신호 펩티드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인 프레임으로 연결되도록 벡터 내에 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종 신호 펩티드(즉, 비면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 이외에, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 디자인은 형질전환되는 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 결정될 수 있음을 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 레트로바이러스 LTR, 사이토메갈로바이러스(CMV)(예를 들어, CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40(SV40)(예를 들어, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP))로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서, 폴리오마 및 강한 포유동물 프로모터, 예컨대 천연 면역글로불린 및 액틴 프로모터를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 그의 서열에 대한 추가의 설명은 예를 들어 미국 특허 제5,168,062호, 제4,510,245호 및 제4,968,615호를 참조하며, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 식물의 형질전환뿐만 아니라 프로모터 및 벡터에 대한 설명을 비롯하여 식물에서 항체를 발현시키는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제6,517,529호를 참조한다. 박테리아 세포 또는 진균 세포, 예를 들어 효모 세포에서 폴리펩티드를 발현시키는 방법 또한 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 이외에, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선택 가능한 마커 유전자와 같은 추가의 서열을 보유할 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 전형적으로 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 대해 약물, 예컨대 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선택 가능한 마커 유전자는 디히드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr- 숙주 세포에서 사용하기 위한) 및 neo 유전자(G418 선택을 위한), 및 글루타메이트 신테타제 유전자를 포함한다.
비하이브리도마
숙주 세포 및 단백질을 재조합 방식으로 생성하는 방법
항-MAdCAM 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분 및/또는 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자, 및 이들 핵산 분자를 포함하는 벡터가 적합한 포유동물, 식물, 박테리아 또는 효모 숙주 세포의 형질전환을 위해 사용될 수 있다. 형질전환은 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 포유동물 세포 내로 이종성 폴리뉴클레오티드를 도입하기 위한 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있으며, 덱스트란 매개 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 폴리뉴클레오티드(들)의 리포솜 내 캡슐화, DNA의 핵 내로의 바이오리스틱(biolistic) 주입 및 직접적인 미세 주입을 포함한다. 또한, 핵산 분자는 바이러스 벡터에 의해 포유동물 세포로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환시키는 방법은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,912,040호, 제4,740,461호 및 제4,959,455호를 참조한다(이들 특허는 본 명세서에서 참고로 포함됨). 예를 들어, 아그로박테리움 매개 형질전환, 비오리스틱 형질전환, 직접 주입, 전기천공 및 바이러스 형질전환을 비롯하여 식물 세포를 형질전환시키는 방법은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 박테리아 및 효모 세포를 형질전환시키는 방법 또한 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다.
발현을 위한 숙주로서 이용 가능한 포유동물 세포주는 관련 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 이용 가능한 많은 불멸화된 세포주를 포함한다. 여기에는 특히 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0, SP2 세포, HEK-293T 세포, NIH-3T3 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포 및 다수의 다른 세포주가 포함된다. 포유동물 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 어떤 세포주가 높은 발현 수준을 갖는지를 결정함으로써 특히 선호되는 세포주가 선택된다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주, 예컨대 Sf9 세포, 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분, 경쇄 및/또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입될 때, 항체는 숙주 세포에서 항체의 발현, 또는 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로의 항체의 분비를 허용하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 항체를 회수할 수 있다. 식물 숙주 세포는 예를 들어 니코티아나(Nicotiana), 아라비돕시스(Arabidopsis), 개구리밥(duckweed), 옥수수, 밀, 감자 등을 포함한다. 박테리아 숙주 세포는 이. 콜라이(E. coli) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종을 포함한다. 효모 숙주 세포는 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함한다.
또한, 생산 세포주로부터 본 개시내용의 항체(또는 이로부터 다른 모이어티)의 발현은 다수의 공지된 기술을 사용하여 향상될 수 있다. 예를 들어, 글루타민 신테타제 유전자 발현 시스템(GS 시스템)이 특정 조건 하에서 발현을 향상시키기 위한 통상적인 방법이다. GS 시스템은 유럽 특허 제0 216 846호, 제0 256 055호, 제0 338 841호 및 제0 323 997호와 관련하여 전체적으로 또는 부분적으로 논의된다.
상이한 세포주에 의해 또는 트랜스제닉 동물에서 발현된 항체는 서로 상이한 글리코실화를 가질 가능성이 있다. 그러나, 본원에서 제공되는 핵산 분자에 의해 코딩되거나 본원에서 제공되는 아미노산 서열을 포함하는 모든 항체는 항체의 글리코실화에 상관없이 본 개시내용의 일부이다.
트랜스제닉
동물 및 식물
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항체를 생산하기 위하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 트랜스제닉 비인간 동물 및 트랜스제닉 식물을 제공한다. 항체는 염소, 소, 말, 돼지, 래트, 마우스, 토끼, 햄스터 또는 다른 포유동물의 조직 또는 체액, 예컨대 젖, 혈액 또는 소변에서 생산되고 이로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호, 제5,756,687호, 제5,750,172호 및 제5,741,957호를 참조한다. 상기 설명된 바와 같이, 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 비인간 트랜스제닉 동물은 MAdCAM 또는 그의 일부로 면역화될 수 있다. 식물에서 항체를 제조하는 방법은 예를 들어 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,046,037호 및 제5,959,177호에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 비인간 트랜스제닉 동물 및 트랜스제닉 식물은 표준 트랜스제닉 기술에 의해 본 개시내용의 하나 이상의 핵산 분자를 동물 또는 식물에 도입함으로써 생성된다. 문헌 [Hogan, 상기 문헌]을 참조한다. 트랜스제닉 동물을 제조하는데 사용되는 트랜스제닉 세포는 배아 줄기 세포, 체세포 또는 수정란 세포일 수 있다. 트랜스제닉 비인간 유기체는 키메라, 비키메라 이종접합체 및 비키메라 동종접합체일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Hogan et al.,, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual 2ed ., Cold Spring Harbor Press (1999); Jackson et al., Mouse Genetics and Transgenics : A Practical Approach, Oxford University Press (2000); 및 Pinkert, Transgenic Animal Technology: A Laboratory Handbook, Academic Press (1999)]을 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 트랜스제닉 비인간 유기체는 관심 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 표적화된 파괴 및 대체가 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 트랜스제닉 동물 또는 식물은 MAdCAM, 바람직하게는 인간 MAdCAM에 특이적으로 결합하도록 조합되는 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산 분자를 포함하고 발현한다. 또 다른 실시양태에서, 트랜스제닉 동물 또는 식물은 단일쇄 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체와 같은 변형된 항체를 코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 항-MAdCAM 항체는 임의의 트랜스제닉 동물에서 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 비인간 동물은 마우스, 래트, 양, 돼지, 염소, 소 또는 말이다. 비인간 트랜스제닉 동물은 혈액, 젖, 소변, 타액, 눈물, 점액 및 다른 체액 내에 상기 코딩되는 폴리펩티드를 발현한다.
파지 디스플레이 라이브러리
본 개시내용은 파지 상에 인간 항체의 라이브러리를 합성하는 단계, 라이브러리를 MAdCAM 또는 그의 일부로 스크리닝하는 단계, MAdCAM에 결합하는 파지를 단리하는 단계 및 파지로부터 항체를 얻는 단계를 포함하는, 항-MAdCAM 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 제조 방법을 제공한다. 항체 라이브러리를 제조하는 한 방법은 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 비인간 숙주 동물을 MAdCAM 또는 그의 항원성 부분으로 면역화하여 면역 반응을 생성하는 단계, 숙주 동물로부터 항체의 생성을 담당하는 세포를 추출하는 단계; 추출된 세포로부터 RNA를 단리하는 단계, RNA를 역전사하여 cDNA를 생성하는 단계, 프라이머를 사용하여 cDNA를 증폭하는 단계; 및 항체가 파지 상에 발현되도록 cDNA를 파지 디스플레이 벡터에 삽입하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 재조합 항-MAdCAM 항체는 이러한 방식으로 수득될 수 있다.
본원에서 개시되는 항-MAdCAM 항체 이외에 본 개시내용의 재조합 항-MAdCAM 인간 항체는 인간 림프구로부터 단리된 mRNA로부터 제조된 인간 VL 및 VH cDNA를 사용하여 제조된 재조합 조합 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파지 디스플레이 라이브러리의 스크리닝에 의해 단리될 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하기 위한 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하기 위한 상업적으로 이용 가능한 키트(예를 들어, 파마시아 재조합 파지 항체 시스템, Cat. No. 27-9400-01; 및 스트라타젠(Stratagene) SurfZAP™ 파지 디스플레이 키트, Cat. No. 240612)가 존재한다. 또한, 항체 디스플레이 라이브러리의 생성 및 스크리닝에 사용될 수 있는 다른 방법 및 시약이 존재한다(예를 들어, 미국 특허 제5,223,409호; PCT 공개 번호 WO 92/18619; PCT 공개 번호 WO 91/17271; PCT 공개 번호 WO 92/20791; PCT 공개 번호 WO 92/15679; PCT 공개 번호 WO 93/01288; PCT 공개 번호 WO 92/01047; PCT 공개 번호 WO 92/09690; Fuchs et al. (1991), Biotechnology, 9:1369-1372; Hay et al., Hum. Antibod . Hybridomas, 3:81-85 (1992); Huse et al., Science, 246:1275-1281 (1989); McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990); Griffiths et al., EMBO J, 12:725-734 (1993); Hawkins et al., J. Mol . Biol ., 226:889-896 (1992); Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991); Gram et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 89:3576-3580 (1992); Garrad et al., Biotechnology, 9:1373-1377 (1991); Hoogenboom et al., Nuc Acid Res, 19:4133-4137 (1991); 및 Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:7978-7982 (1991) 참조).
바람직한 실시양태에서, 원하는 특징을 갖는 인간 항-MAdCAM 항체를 단리하기 위하여, 본원에서 설명되는 바와 같은 인간 항-MAdCAM 항체는 먼저 PCT 공개 번호 WO 93/06213에 기재된 에피토프 임프린팅 방법을 사용하여 MAdCAM에 대해 유사한 결합 활성을 갖는 인간 중쇄 및 경쇄 서열을 선택하기 위하여 사용된다. 이 방법에 사용된 항체 라이브러리는 바람직하게는 맥카퍼티(McCafferty) 등의 PCT 공개 번호 WO 92/01047, 문헌 [McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990); 및 Griffiths et al., EMBO J, 12:725-734 (1993)]에 기재된 바와 같이 제조되고 스크리닝되는 scFv 라이브러리이다. scFv 항체 라이브러리는 바람직하게는 항원으로서 인간 MAdCAM을 사용하여 스크리닝된다.
초기 인간 VL 및 VH 세그먼트가 선택되면, 초기에 선택된 VL 및 VH 세그먼트의 상이한 쌍이 MAdCAM 결합에 대해 스크리닝되는 "믹스 앤드 매치(mix and match)" 실험을 수행하여 바람직한 VL/VH 쌍 조합을 선택한다. 추가로, 항체의 품질을 추가로 개선하기 위하여, 바람직한 VL/VH 쌍(들)의 VL 및 VH 세그먼트는 자연 면역 반응 동안 항체의 친화도 성숙을 담당하는 생체 내 체세포 돌연변이 과정과 유사한 과정에서, 바람직하게는 VH 및/또는 VL의 CDR3 영역 내에서 무작위로 돌연변이될 수 있다. 이러한 시험관 내 친화도 성숙은 각각 VH CDR3 또는 VL CDR3에 상보성인 PCR 프라이머를 사용하여 VH 및 VL 영역을 증폭함으로써 달성될 수 있고, 여기서 상기 프라이머는, 무작위 돌연변이가 VH 및/또는 VL CDR3 영역 내에 도입된 VH 및 VL 세그먼트를 생성 PCR 산물이 코딩하도록 특정 위치에서 4개의 뉴클레오티드 염기의 무작위 혼합물을 사용하여 "스파이크된" 것이다. 이러한 무작위로 돌연변이된 VH 및 VL 세그먼트는 MAdCAM에 결합하기 위하여 다시 스크리닝될 수 있다.
재조합 면역글로불린 디스플레이 라이브러리로부터 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체를 스크리닝하고 단리한 후, 선택된 항체를 코딩하는 핵산은 디스플레이 패키지로부터(예를 들어, 파지 게놈으로부터) 회수되고, 표준 재조합 DNA 기술에 의해 다른 발현 벡터 내로 서브클로닝될 수 있다. 필요한 경우, 핵산은 아래에서 설명되는 바와 같이 본 개시내용의 다른 항체 형태를 생성하기 위하여 추가로 조작될 수 있다. 조합 라이브러리의 스크리닝에 의해 단리된 재조합 인간 항체를 발현시키기 위하여, 항체를 코딩하는 DNA는 상기 기재된 바와 같이 재조합 발현 벡터 내에 클로닝되고 포유동물 숙주 세포에 도입된다.
클래스 전환
본 개시내용의 또 다른 측면은 항-MAdCAM 항체의 클래스가 다른 클래스로 전환될 수 있는 메커니즘을 제공하는 것이다. 본 개시내용의 한 측면에서, VL 또는 VH를 코딩하는 핵산 분자는 CL 또는 CH를 코딩하는 임의의 뉴클레오티드 서열을 포함하지 않도록 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 단리된다. 이어서, VL 또는 VH를 코딩하는 핵산 분자는 상이한 클래스의 면역글로불린 분자로부터의 CL 또는 CH를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된다. 이것은 상기 설명한 바와 같이 CL 또는 CH 코딩 서열을 포함하는 벡터 또는 핵산 분자를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 원래 IgM인 항-MAdCAM 항체는 IgG로 클래스 전환될 수 있다. 또한, 클래스 전환은 하나의 IgG 서브클래스를 다른 서브클래스로, 예를 들어 IgG4로부터 IgG2로 전환하기 위하여 사용될 수 있다. 원하는 아이소타입 또는 항체 서브클래스를 포함하는 본 개시내용의 항체를 제조하는 바람직한 방법은 항-MAdCAM 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산 및 항-MAdCAM 항체의 경쇄를 코딩하는 핵산을 단리하는 단계, 중쇄의 가변 영역을 수득하는 단계, 중쇄의 가변 영역을 목적하는 아이소타입의 중쇄의 불변 도메인과 라이게이션시키는 단계, 세포에서 경쇄 및 라이게이션된 중쇄를 발현시키는 단계, 및 원하는 아이소타입을 갖는 항-MAdCAM 항체를 수집하는 단계를 포함한다.
항체 유도체
관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 항체 유도체를 생성하기 위하여 상기 기재된 핵산 분자를 사용할 수 있다.
인간화 항체
비인간 항체의 면역원성은 인간화 기술을 사용하여, 잠재적으로 적절한 라이브러리를 사용하는 디스플레이 기술을 이용하여 어느 정도 감소될 수 있다. 뮤린 항체 또는 다른 종으로부터의 항체는 관련 기술 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 인간화 또는 영장류화될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Winter and Harris, Immunol Today, 14:43-46 (1993) 및 Wright et al., Crit . Reviews in Immunol., 12125-168 (1992)]을 참조한다. 관심 항체는 CH1, CH2, CH3, 힌지 도메인 및/또는 프레임워크 도메인을 상응하는 인간 서열로 치환하도록 재조합 DNA 기술에 의해 조작될 수 있다(WO 92/02190 및 미국 특허 제5,530,101호, 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,792호, 제5,714,350호 및 제5,777,085호 참조). 또 다른 실시양태에서, 비인간 항-MAdCAM 항체는 CH1, 힌지 도메인, CH2, CH3 및/또는 프레임워크 도메인을 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체의 상응하는 인간 서열로 치환함으로써 인간화될 수 있다.
돌연변이된 항체
다른 실시양태에서, 핵산 분자, 벡터 및 숙주 세포는 돌연변이된 항-MAdCAM 항체를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인에서 돌연변이되어 항체의 결합 특성을 변경할 수 있다. 예를 들어, MAdCAM에 대한 항체의 Kd를 증가시키거나 감소시키기 위하여 하나 이상의 CDR 영역에서 돌연변이가 이루어질 수 있다. 부위 지정 돌연변이 유발의 기술은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. 및 Ausubel et al. 상기 문헌]을 참조한다. 바람직한 실시양태에서, 돌연변이는 항-MAdCAM 항체의 가변 영역에서 생식계열과 비교하여 변화되는 것으로 알려진 아미노산 잔기에서 이루어진다. 보다 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod 중 하나의 가변 영역 또는 CDR 영역에서 생식계열과 비교하여 변화된 것으로 알려진 아미노산 잔기에서 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 그의 아미노산 서열이 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68 148 또는 150에 제시된 또는 그의 뉴클레오티드 서열이 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 51, 53, 55, 57, 61, 63, 65, 67 또는 149에 제시된 가변 영역 또는 CDR 영역에서 생식계열과 비교하여 변화되는 것으로 알려진 아미노산 잔기에서 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 하나 이상의 프레임워크 영역에서 돌연변이된다. 항-MAdCAM 항체의 반감기를 증가시키기 위하여 프레임워크 영역 또는 불변 도메인에서 돌연변이가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 2000년 2월 24일자로 공개된 WO 00/09560을 참조한다. 한 실시양태에서, 1, 3 또는 5 또는 10개의 점 돌연변이 및 15개 이하의 돌연변이가 있을 수 있다. 프레임워크 영역 또는 불변 도메인에서의 돌연변이는 또한 항체의 면역원성을 변경시키거나, 또 다른 분자에 대한 공유 또는 비공유 결합을 위한 부위를 제공하거나, 또는 보체 고정과 같은 특성을 변경시키기 위하여 이루어질 수 있다. 돌연변이는 단일 돌연변이된 항체에서 각각의 프레임워크 영역, 불변 도메인 및 가변 영역에서 이루어질 수 있다. 대안적으로, 돌연변이는 단일 돌연변이된 항체에서 프레임워크 영역, 불변 도메인 또는 가변 영역 중 단지 하나에서만 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, 돌연변이 전의 항-MAdCAM 항체와 비교하여 돌연변이된 항-MAdCAM 항체의 VH 또는 VL 영역에 15개 이하의 아미노산 변화가 존재한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 돌연변이된 항-MAdCAM 항체의 VH 또는 VL 영역에 10개 이하의 아미노산 변화, 보다 바람직하게는 5개 이하의 아미노산 변화, 훨씬 더 바람직하게는 3개 이하의 아미노산 변화가 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 불변 도메인에는 15개 이하의 아미노산 변화, 보다 바람직하게는 10개 이하의 아미노산 변화, 훨씬 더 바람직하게는 5개 이하의 아미노산 변화가 존재한다.
변형된 항체
또 다른 실시양태에서, 또 다른 폴리펩티드에 연결된 항-MAdCAM 항체의 전부 또는 일부를 포함하는 융합 항체 또는 면역어드헤신이 생성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 가변 영역만이 폴리펩티드에 연결된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체의 VH 도메인은 제1 폴리펩티드에 연결되는 반면, 항-MAdCAM 항체의 VL 도메인은, VH 및 VL 도메인이 서로 상호작용하여 항체 결합 부위를 형성할 수 있는 방식으로 제1 폴리펩티드와 회합하는 제2 폴리펩티드에 연결된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, VH 도메인은 VH 및 VL 도메인이 서로 상호작용할 수 있도록 링커에 의해 VL 도메인으로부터 분리된다(하기 단일쇄 항체에 대한 설명 참조). VH-링커-VL 항체는 이어서 관심 폴리펩티드에 연결된다. 융합 항체는 폴리펩티드를 MAdCAM 발현 세포 또는 조직으로 유도할 때 유용하다. 폴리펩티드는 치료제, 예컨대 독소, 성장 인자 또는 다른 조절 단백질일 수 있거나, 양고추냉이 퍼옥시다제와 같이 쉽게 가시화될 수 있는 효소와 같은 진단제일 수 있다. 또한, 2개 (이상의) 단일쇄 항체가 서로 연결된 융합 항체가 생성될 수 있다. 이것은 단일 폴리펩티드 사슬 상에 2가 또는 다가 항체를 생성하고자 하거나, 또는 이중특이적 항체를 생성하고자 하는 경우에 유용하다.
단일쇄 항체(scFv)를 생성하기 위하여, VH 및 VL을 코딩하는 DNA 단편을 가요성 링커를 코딩하는, 예를 들어 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 코딩하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결되어, VH 및 VL 서열은 가요성 링커에 의해 결합된 VL 및 VH 영역을 갖는 연속적인 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Bird et al., Science, 242:423-426 (1988); Huston et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 85:5879-5883 (1988); McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990)] 참조). 단일쇄 항체는 단일 VH 및 VL만이 사용되는 경우에는 1가이거나, 2개의 VH 및 VL이 사용되는 경우에는 2가이거나, 또는 2개 초과의 VH 및 VL이 사용되는 경우에는 다가일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 다른 변형된 항체는 항-MAdCAM 코딩 핵산 분자를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, "카파 바디(Kappa body)"(Ill et al., Protein Eng, 10: 949-57(1997)), "미니바디(Minibody)"(Martin et al., EMBO J, 13: 5303-9(1994)), "디아바디"(Holliger et al., PNAS USA, 90: 6444-6448(1993)) 또는 "야뉴신(Janusin)"(Traunecker et al., EMBO J, 10:3655-3659 (1991) 및 Traunecker et al., "Janusin: new molecular design for bispecific reagents," Int J Cancer Suppl, 7:51-52 (1992))은 본 명세서의 교시내용에 따라 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 키메라 및 이중특이적 항체가 생성될 수 있다. 상이한 항체로부터의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 키메라 항체가 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 키메라 항체의 CDR은 인간 항-MAdCAM 항체의 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역의 모든 CDR을 포함하는 반면, 프레임워크 영역은 하나 이상의 상이한 항체로부터 유래된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 키메라 항체의 CDR은 인간 항-MAdCAM 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역의 모든 CDR을 포함한다. 프레임워크 영역은 또 다른 종으로부터 유래될 수 있고, 바람직한 실시양태에서 인간화될 수 있다. 대안적으로, 프레임워크 영역은 또 다른 인간 항체로부터 유래될 수 있다.
하나의 결합 도메인을 통해 MAdCAM에, 제2 결합 도메인을 통해 제2 분자에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체가 생성될 수 있다. 이중특이적 항체는 재조합 분자 생물학적 기술을 통해 생산되거나 또는 물리적으로 함께 접합될 수 있다. 또한, MAdCAM에 및 또 다른 분자에 특이적으로 결합하는, 하나 초과의 VH 및 VL을 함유하는 단일쇄 항체가 생성될 수 있다. 이러한 이중특이적 항체는 예를 들어 (i) 및 (ii)와 관련하여(예를 들어 문헌 [Fanger et al., Immunol Methods 4: 72-81 (1994) 및 Wright and Harris, 상기 문헌] 참조) 및 (iii)과 관련하여(예를 들어 문헌 [Traunecker et al., Int . J. Cancer ( Suppl .) 7: 51-52 (1992)] 참조) 널리 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 MAdCAM에 및 내피 세포 상에서 높은 수준으로 발현되는 또 다른 분자에 결합한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 다른 분자는 VCAM, ICAM 또는 L-셀렉틴이다.
다양한 실시양태에서, 상기 기재된 변형된 항체는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 또는 7.26.4-mod로부터 선택된 하나 이상의 가변 영역 또는 하나 이상의 CDR 영역을 사용하여 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 변형된 항체는 그의 아미노산 서열이 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 54, 56, 58, 62, 64, 66, 68 148 또는 150에 제시된 또는 그의 뉴클레오티드 서열이 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 51, 53, 55, 57, 61, 63, 65, 67 또는 149에 제시된 하나 이상의 가변 영역 또는 하나 이상의 CDR 영역을 사용하여 제조된다.
유도체화
및 표지된 항체
본 개시내용의 항체 또는 항체 부분은 유도체화되거나 또 다른 분자(예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 일반적으로, MAdCAM 결합이 유도체화 또는 표지에 의해 악영향을 받지 않도록 항체 또는 그의 일부가 유도체화된다. 따라서, 본 개시내용의 항체 및 항체 부분은 본원에서 설명되는 인간 항-MAdCAM 항체의 온전한 형태 및 변형된 형태 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 또 다른 항체(예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출제, 세포독성제, 약제, 또는/또는 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예를 들어, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 기능적으로 연결될 수 있다(화학 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 등에 의해).
한 유형의 유도체화된 항체는 2개 이상의 항체(예를 들어, 이중특이적 항체를 생성하기 위하여 동일한 유형 또는 상이한 유형의)를 가교시킴으로써 생성된다. 적합한 가교결합제는 적절한 스페이서(예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이 미드 에스테르) 또는 동종이기능성(예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)에 의해 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이기능성인 것을 포함한다. 이러한 링커는 미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미컬 컴퍼니(Pierce Chemical Company)로부터 입수 가능하다.
또 다른 유형의 유도체화된 항체는 표지된 항체이다. 본 개시내용의 항체 또는 항체 부분을 유도체화할 수 있는 유용한 검출제는 형광 화합물, 예를 들어 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피코에리트린, 란탄족 인광체 등을 포함한다. 항체는 또한 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제, 글루코스 옥시다제 등과 같은 검출에 유용한 효소로 표지될 수 있다. 항체가 검출 가능한 효소로 표지된 경우, 항체는 식별될 수 있는 반응 생성물을 생성하기 위하여 효소가 사용하는 추가의 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 유색 반응 생성물을 생성하고, 이는 검출 가능하다. 항체는 또한 비오틴으로 표지될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 항체는 가돌리늄과 같은 자기 작용 제로 표지될 수 있다. 항체는 또한 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체의 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 미리 결정된 폴리펩티드 에피토프로 표지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위하여 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착된다.
항-MAdCAM 항체는 또한 방사성 표지된 아미노산으로 표지될 수 있다. 방사성 표지는 진단 및 치료 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 표지는 X선 또는 다른 진단 기술에 의해 MAdCAM 발현 조직을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 방사성 표지는 이환된 조직 또는 MAdCAM 발현 종양에 대한 독소로서 치료학적으로 사용될 수 있다. 폴리펩티드에 대한 표지의 예는 다음의 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I.
항-MAdCAM 항체는 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메틸 또는 에틸기 또는 탄수화물기와 같은 화학기로 유도체화될 수 있다. 이들 기는 항체의 생물학적 특징을 개선하기 위하여, 예를 들어 혈청 반감기를 증가시키거나 조직 결합을 증가시키는 데 유용할 수 있다. 이 방법은 또한 항-MAdCAM 항체의 임의의 항원 결합 단편 또는 버전에도 적용된다.
약학 조성물 및
키트
추가의 측면에서, 본 개시내용은 억제성 인간 항-MAdCAM 항체를 포함하는 조성물 및 이러한 조성물로 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 수의학적 대상체이다. 일부 실시양태에서, 수의학적 대상체는 개 또는 비인간 영장류이다.
치료는 본 개시내용의 하나 이상의 억제성 항-MAdCAM 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 억제성 항-MAdCAM 항체 및 이를 포함하는 조성물은 하나 이상의 다른 치료제, 진단제 또는 예방제와 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 치료제는 항염증제 또는 면역 조절제를 포함한다. 이들 치료제는 국소 및 경구 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, NCX-1015 또는 부데소니드; 아미노살리실레이트, 예컨대 메살라진, 올살라진, 발살라지드 또는 NCX-456; 면역 조절제 클래스, 예를 들어 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, IL-10(일로데카킨), IL-11(오프렐레브킨), IL-12, MIF/CD74 길항제, CD40 길항제, 예컨대 TNX-100/5-D12, OX40L 길항제, GM-CSF, 피메크롤리무스 또는 라파마이신; 항-TNFα 작용제 클래스, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, CDP-870, 오네르셉트, 에타네르셉트; 항염증제 클래스, 예를 들어 PDE-4 억제제(로플루밀라스트 등), TACE 억제제(DPC-333, RDP-58 등) 및 ICE 억제제(VX-740 등), 및 IL-2 수용체 길항제, 예컨대 다클리주맙, 선택적 접착 분자 길항제 클래스, 예를 들어 나탈리주맙, MLN-02, 또는 알리카포르센, 진통제 클래스, 비제한적인 예를 들어 COX-2 억제제, 예를 들어 로페콕시브, 발데콕시브, 셀레콕시브, P/Q 유형 전압 민감성 채널(α2δ) 조절제, 예를 들어 가바펜틴 및 프레가발린, NK-1 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 조절제 및 델타 오피오이드 수용체 효능제, 및 항신생물제, 항종양제, 항혈관형성제 또는 화학요법제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 추가의 작용제는 동일한 조성물에 포함되거나, 별개로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 이상의 억제성 항-MAdCAM 항체는 백신 또는 백신에 대한 보조제로서 사용될 수 있다. 특히, MAdCAM은 림프 조직에서 발현되기 때문에, 백신 항원은 항원을 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체에 접합시킴으로써 림프 조직에 유리하게 표적화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 향상제 또는 지연제 등을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체의 일부 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 염화나트륨을 함유하는 아세테이트 완충제, 덱스트로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 등, 및 이들의 조합물이다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 물질의 추가의 예는 계면활성제, 습윤제 또는 항체의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제이다.
본 개시내용의 조성물은 다양한 형태, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예를 들어 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 동결건조된 케이크, 건조 분말, 리포솜 및 좌제로 존재할 수 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 따라 결정된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사용 또는 주입용 용액의 형태, 예컨대 인간의 수동 면역화에 사용되는 것과 유사한 조성물이다. 바람직한 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 피 내)이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 정맥 내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 근육 내, 피 내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 동결건조된 케이크, 건조 분말, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 규칙적인 구조로 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 용액은 항-MAdCAM 항체를 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입시킨 후, 멸균함으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조로서, 이것은 활성 성분 및 이전에 멸균된 그의 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성한다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산매 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 용액의 바람직한 특징은 예를 들어 계면활성제의 사용에 의해, 및 분산액의 경우 계면활성제, 인지질 및 중합체의 사용을 통한 필요한 입자 크기에 의해 유지될 수 있다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염, 중합체 물질, 오일 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
본 개시내용의 항체는 관련 기술 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도의 경우에 바람직한 투여 경로/방식은 피하, 근육 내, 피 내 또는 정맥 내 주입이다. 통상의 기술자가 알 수 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 항체 조성물은 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같은, 신속 방출로부터 항체를 보호할 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법은 특허를 받았거나 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1978))]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체는 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(및 원하는 경우 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 또는 대상체의 음식에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 항-MAdCAM 항체는 부형제와 함께 혼입되어, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 다른 방법으로 본 개시내용의 화합물을 투여하기 위하여서, 그의 불활성화를 방지하기 위한 물질로 화합물을 코팅하거나 상기 물질과 함께 화합물을 공동 투여할 필요가 있을 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 부분의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 시간 동안 목적하는 치료 결과를 달성하기 위하여 효과적인 양을 지칭한다. 항체 또는 항체 부분의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 항체 또는 항체 부분이 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. "예방 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 시간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하기 위하여 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 발생 전에 또는 질환의 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 수 있다.
투여 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 또는 예방 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 일정 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 긴급성에 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투여 형태는 치료되는 포유동물 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 단위 투여 형태에 대한 상세한 내용은 (a) 항-MAdCAM 항체 또는 그의 일부의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 민감한 치료를 위해 상기 항체를 배합하는 기술 분야에 고유한 제한 사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
본 개시내용의 항체 또는 항체 부분의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적인 범위는 0.025 내지 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1-25, 0.1 내지 10 또는 0.1 내지 3 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 140 mM NaCl 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80의 완충제 중에 5 mg/mL의 항체를 함유한다. 투여량 값은 완화되는 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 개인의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 일정 시간에 걸쳐 특정 투여 요법이 조정되어야 하고, 본원에서 제시되는 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 특허 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님을 추가로 이해하여야 한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체 또는 항체 부분 또는 상기 항체를 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 항체 또는 조성물 이외에 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 또한, 키트는 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 키트는 항체 또는 이를 포함하는 조성물 및 아래에서 설명되는 방법에 사용될 수 있는 진단 제를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 키트는 항체 또는 이를 포함하는 조성물 및 아래에서 설명되는 방법에 사용될 수 있는 하나 이상의 치료제를 포함한다.
유전자 치료
본 개시내용의 핵산 분자는 유전자 치료를 통해 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 유전자 치료는 생체 내에서 또는 생체 외에서 실시될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 코딩하는 핵산 분자가 환자에게 투여된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 B 세포의 염색체에 안정적으로 통합되도록 투여되는데, 이것은 이들 세포가 항체 생산에 특화되어 있기 때문이다. 바람직한 실시양태에서, 전구체 B 세포는 생체 외에서 형질감염 또는 감염되고, 이를 필요로 하는 환자에게 재이식된다. 또 다른 실시양태에서, 전구체 B 세포 또는 다른 세포는 관심 세포 유형을 감염시키는 것으로 공지된 재조합 바이러스를 사용하여 생체 내에서 감염된다. 유전자 치료에 사용되는 전형적인 벡터는 리포솜, 플라스미드 및 바이러스 벡터를 포함한다. 예시적인 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스이다. 생체 내에서 또는 생체 외에서 감염된 후, 항체의 발현 수준은 치료된 환자로부터 샘플을 채취하고 관련 기술 분야에 알려져 있거나 본원에서 논의되는 임의의 면역 검정을 사용하여 모니터링될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 유전자 치료 방법은 항-MAdCAM 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 투여하는 단계 및 핵산 분자를 발현시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 유전자 치료 방법은 항-MAdCAM 항체의 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 투여하는 단계 및 핵산 분자를 발현시키는 단계를 포함한다. 보다 바람직한 방법에서, 유전자 치료 방법은 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자 및 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 투여하는 단계 및 핵산 분자를 발현시키는 단계를 포함한다. 유전자 치료 방법은 또한 또 다른 항염증제 또는 면역 조절제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
진단 사용 방법
항-MAdCAM 항체는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 생물학적 샘플 내의 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 항-MAdCAM 항체는 ELISA, RIA, FACS, 조직 면역 조직 화학, 웨스턴 블롯 또는 면역침전을 포함하지만 이로 제한되지 않는 통상적인 면역 검정에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체는 인간으로부터 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 사이노몰구스 및 붉은털 원숭이, 침팬지 및 유인원과 같은 구세계 영장류로부터 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 본 개시내용은 생물학적 샘플을 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체와 접촉시키는 단계 및 MAdCAM에 결합된 항체를 검출하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 MAdCAM을 검출하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 검출 가능한 표지로 직접 유도체화된다. 또 다른 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체(제1 항체)는 표지되지 않고, 항-MAdCAM 항체에 결합할 수 있는 제2 항체 또는 다른 분자가 표지된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 제1 항체의 특정 종 및 클래스에 특이적으로 결합할 수 있는 제2 항체가 선택된다. 예를 들어, 항-MAdCAM 항체가 인간 IgG인 경우, 2차 항체는 항-인간-IgG일 수 있다. 항체에 결합할 수 있는 다른 분자는 단백질 A 및 단백질 G를 포함하지만 이로 제한되지 않고, 이 둘은 모두 예를 들어 피어스 케미컬 컴퍼니로부터 상업적으로 이용 가능하다.
항체 또는 2차 항체에 적합한 표지는 상기 개시되어 있으며, 다양한 효소, 보결기, 형광 물질, 발광 물질, 자성 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하고; 적합한 보결기 복합체의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 자성 물질의 예는 가돌리늄을 포함하고; 적합한 방사성 물질의 예는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
대안적인 실시양태에서, MAdCAM은 검출 가능한 물질로 표지된 MAdCAM 표준물질 및 표지되지 않은 항-MAdCAM 항체를 이용하여 경쟁 면역 검정에 의해 생물학적 샘플에서 검정될 수 있다. 이 검정에서, 생물학적 샘플, 표지된 MAdCAM 표준물질 및 항-MAdCAM 항체가 조합되고, 표지되지 않은 항체에 결합된 표지된 MAdCAM 표준물질의 양이 결정된다. 생물학적 샘플 내의 MAdCAM의 양은 항-MAdCAM 항체에 결합된 표지된 MAdCAM 표준물질의 양에 반비례한다.
다수의 목적을 위해 상기 개시된 면역 검정을 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 세포 배양액 내의 세포에서 MAdCAM을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 다양한 화합물로 세포를 처리한 후, 세포 표면 MAdCAM 발현 수준을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 이 방법은 MAdCAM을 활성화하거나 억제하기 위하여 사용될 수 있는 화합물을 시험하기 위하여 사용될 수 있다. 이 방법에서, 하나의 세포 샘플은 일정 시간 동안 시험 화합물로 처리되는 반면, 또 다른 샘플은 처리되지 않은 상태로 둔 후, 세포 표면 발현을 유세포 분석, 면역 조직 화학, 웨스턴 블롯, ELISA 또는 RIA에 의해 결정할 수 있다. 또한, MAdCAM의 활성화 또는 억제에 대해 매우 많은 화합물을 시험하기 위한 고 처리량 스크리닝을 위해 면역 검정의 규모를 확대할 수 있다.
본 개시내용의 항-MAdCAM 항체는 또한 조직 또는 조직으로부터 유래된 세포에서 MAdCAM의 수준을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조직은 이환된 조직이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 조직은 염증이 있는 위장관 또는 그의 생검이다. 본 방법의 바람직한 실시양태에서, 조직 또는 그의 생검은 환자로부터 절제된다. 이어서, 조직 또는 생검은 예를 들어 상기 논의된 방법에 의해 MAdCAM 수준, MAdCAM의 세포 표면 수준을 결정하거나, 또는 MAdCAM의 위치를 확인하기 위하여 면역 검정에 사용된다. 이 방법은 염증이 있는 조직이 MAdCAM을 높은 수준으로 발현하는지를 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
상기 설명된 진단 방법은 조직이 높은 수준의 MAdCAM을 발현하는지 결정하기 위하여 사용될 수 있으며, 높은 수준의 발현은 조직이 항-MAdCAM 항체를 사용한 치료에 잘 반응할 것이라는 것을 나타낼 수 있다. 또한, 진단 방법은 항-MAdCAM 항체를 사용한 치료(아래 참조)가 조직으로 하여금 보다 낮은 수준의 MAdCAM을 발현하도록 유도하는지 결정하기 위하여 사용될 수 있고, 따라서 치료가 성공적인지 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 항체는 또한 생체 내에서 MAdCAM을 발현하는 조직 및 장기의 위치를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 염증이 있는 조직의 위치를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-MAdCAM 항체의 이점은 이들이 투여시 면역 반응을 생성하지 않을 것이라는 점이다. 상기 방법은 항-MAdCAM 항체 또는 그의 약학 조성물을 이러한 진단 시험이 필요한 환자에게 투여하는 단계 및 MAdCAM 발현 조직의 위치를 결정하는 영상화 분석에 적용하는 단계를 포함한다. 영상화 분석은 의학 분야에 잘 알려져 있으며, 비제한적으로 x선 분석, 감마 신티그래피, 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방출 단층 촬영 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)을 포함한다. 본 방법의 또 다른 실시양태에서, 환자를 영상화 분석에 적용하는 것이 아니라 관심 조직이 MAdCAM을 발현하는지 여부를 결정하기 위하여 생검을 환자로부터 획득한다. 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 환자에서 영상화될 수 있는 검출 가능한 작용제로 표지될 수 있다. 예를 들어, 항체는 x선 분석에 사용될 수 있는 바륨과 같은 조영제, 또는 MRI 또는 CT에 사용될 수 있는 가돌리늄 킬레이트와 같은 자기 조영제로 표지될 수 있다. 다른 표지제는 비제한적으로 99Tc와 같은 방사성 동위원소를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 표지되지 않을 것이며, 검출 가능하고 항-MAdCAM 항체에 결합할 수 있는 제2 항체 또는 다른 분자를 투여함으로써 영상화될 것이다.
본 개시내용의 항-MAdCAM 항체는 또한 공여자 혈액, 혈청, 혈장, 또는 대변, 소변, 객담 또는 생검 샘플을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다른 생체 체액에 존재하는 가용성 MAdCAM의 수준을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 생체 체액은 혈장이다. 이어서, 생체 체액은 가용성 MAdCAM의 수준을 결정하기 위하여 면역 검정에서 사용된다. 가용성 MAdCAM은 진행성 위장 염증에 대한 대용 마커일 수 있으며, 검출 방법은 질병 중증도를 측정하기 위한 진단 마커로 사용될 수 있다.
상기 설명된 진단 방법은 개체가 높은 수준의 가용성 MAdCAM을 발현하는지 결정하기 위하여 사용될 수 있으며, 높은 수준의 발현은 개체가 항-MAdCAM 항체를 사용한 치료에 잘 반응할 것이라는 것을 나타낼 수 있다. 또한, 진단 방법은 항-MAdCAM 항체(아래 참조) 또는 질병의 다른 약제를 사용한 치료가 개체로 하여금 보다 낮은 수준의 MAdCAM을 발현하도록 유도하는지 결정하기 위하여 사용될 수 있고, 따라서 치료가 성공적인지 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
항-
MAdCAM
항체에 의한
α
4
β
7
/
MAdCAM
의존성 부착의 억제:
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 MAdCAM에 결합하고 α4β7-인테그린 보유 세포의 MAdCAM에 대한 또는 다른 동족 리간드, 예컨대 L-셀렉틴의 MAdCAM에 대한 결합 및 부착을 억제하는 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, MAdCAM은 인간 유래이고, 가용성 형태이거나 세포의 표면에서 발현된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 α4β7과 MAdCAM 사이의 결합을 50 nM 이하의 IC50 값으로 억제한다. 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 5 nM 이하이다. 보다 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 5 nM 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 0.05 μg/mL, 0.04 μg/mL 또는 0.03 μg/mL 미만이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 0.5 μg/mL, 0.4 μg/mL 또는 0.3 μg/mL 미만이다. IC50 값은 관련 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, IC50 값은 ELISA 또는 부착 검정에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 MAdCAM을 천연적으로 발현하는 세포 또는 조직 또는 MAdCAM을 발현하도록 조작된 세포 또는 조직을 사용하여 부착 검정에 의해 측정된다.
항-
MAdCAM
항체에 의한 장 관련 림프 조직으로의 림프구 동원의 억제
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 천연적으로 발현된 MAdCAM에 결합하고 특수 위장 림프 조직에 대한 림프구의 결합을 억제하는 항-MAdCAM 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 천연적으로 발현된 MAdCAM은 인간 또는 영장류 MAdCAM이며, 가용성 형태이거나 세포의 표면 상에 발현된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-MAdCAM 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 일부는 MAdCAM을 발현하는 조직으로의 장 친화성(gut-trophic) α4β7 + 림프구의 동원을 5 mg/kg 이하의 IC50 값으로 억제한다. 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 1 mg/kg 이하이다. 보다 바람직한 실시양태에서, IC50 값은 0.1 mg/kg 미만이다. 한 실시양태에서, IC50 값은 감마 신티그래피 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 테크네튬 표지된 말초 혈액 림프구의 위장관으로의 동원에 대한 용량 효과 관계를 측정함으로써 결정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, IC50 값은 항-MAdCAM 항체의 용량의 함수로서 유세포 분석을 사용하여 말초 순환계에서 장 친화성 α4β7 + 림프구, 비제한적인 예를 들어 CD4+ α4β7 + 기억 T 세포의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 개시내용이 보다 잘 이해될 수 있도록, 다음의 실시예들이 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
1:
항-
MAdCAM
생성
하이브리도마
생성
본 개시내용의 항체는 본 실시예에 따라 제조, 검정 및 선택되었다.
1차 면역원 제조:
제노마우스™ 마우스의 면역화를 위해 2개의 면역원을 제조하였다: (i) MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 및 (ii) MAdCAM으로 안정적으로 형질감염된 세포로부터 제조된 세포막.
(i) MAdCAM - IgG 1 Fc 융합 단백질
발현 벡터 구축:
MAdCAM의 성숙한 세포외 면역글로불린 유사 도메인을 코딩하는 EcoRI/BglII cDNA 단편을 pINCY 인사이트(Incyte) 클론(3279276)으로부터 절제하고, pIG1 벡터(Simmons, D. L. (1993), Cellular Interactions in Development: A Practical Approach, ed. Hartley, D. A. (Oxford Univ. Press, Oxford), pp. 93-127)의 EcoRI/BamHI 부위에 클로닝하여 인 프레임 IgG1 Fc 융합체를 생성하였다. 생성된 삽입물을 EcoRI/NotI로 절제하고, pCDNA3.1+(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. 벡터에서 MAdCAM-IgG1 Fc cDNA의 서열이 확인되었다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열이 아래에 제시된다:
MADCAM-IgG1 Fc 융합 단백질:
밑줄: 신호 펩티드
굵은 글씨체: MAdCAM 세포외 도메인
재조합 단백질 발현/정제:
CHO-DHFR 세포를 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 cDNA를 함유하는 pCDNA3.1+ 벡터로 형질감염시키고, MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 발현하는 안정한 클론을 600 μg/mL G418 및 100 ng/mL 메토트렉세이트를 함유하는 이스코브(Iscove) 배지에서 선택하였다. 단백질 발현을 위해, 10% 낮은 IgG 태아 소 혈청(기브코(Gibco)), 비필수 아미노산(기브코), 2 mM 글루타민(기브코), 피루브산나트륨(기브코), 100 μg/mL G418 및 100 ng/mL 메토트렉세이트를 함유하는 이스코브 배지 내의 안정적으로 발현하는 MAdCAM-IgG1 Fc CHO 세포를 중공 섬유 생물 반응기에 씨딩하고, 농축 배지 상청액을 생성하기 위하여 사용하였다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질은 수확된 상청액으로부터 친화도 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 간단히 설명하면, 상청액을 HiTrap 단백질 G 세파로스(5 mL, 파마시아) 컬럼(2 mL/분)에 적용하고, 25 mM 트리스 pH 8, 150 mM NaCl(5 컬럼 부피)로 세척하고, 100 mM 글리신 pH 2.5(1 mL/분)로 용리시키고, 1 M 트리스 pH 8을 사용하여 분획을 즉시 pH 7.5로 중화하였다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 함유하는 분획은 SDS-PAGE에 의해 확인되었고, 함께 모아서 35 mM 비스트리스(BisTris) pH 6.5, 150 mM NaCl로 사전 평형화된 세파크릴(Sephacryl) S100 컬럼(파마시아)에 적용하였다. 겔 여과를 0.35 mL/분으로 수행하고, 약 3 x 5 mL 분획에서 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 피크를 수집하였다. 이들 샘플을 함께 모으고, 35 mM 비스트리스 pH6.5에서 사전 평형화된 리쏘스(Resource) Q(6 mL, 파마시아) 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 5 컬럼 부피의 35 mM 비스트리스 pH 6.5, 150 mMNaCl(6 mL/분)로 세척하고, MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 35mM 비스트리스 pH 6.5, 400 mM NaCl을 이용하여 4-6 mL 분획으로 용리시켰다. 이 단계에서, 단백질은 90% 순수하고, SDS-PAGE에 의해 약 68 kD에서 단일 밴드로서 이동하였다. 면역원으로서의 사용 및 모든 후속 검정을 위해, 25 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 50% 글리세롤로 물질의 완충제를 교환하고, -80℃에서 분취액으로 보관하였다.
(ii) MAdCAM을 안정적으로 발현하는 세포막
공개된 MAdCAM 서열(Shyjan AM, et al., J Immunol ., 156, 2851-7 (1996))의 뉴클레오티드 645-1222를 포함하는 SacI/NotI 단편을 결장 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 증폭하고, pIND-Hygro 벡터(인비트로겐)의 SacI/NotI 부위에 클로닝하였다. 추가의 5' 코딩 서열을 포함하는 SacI 단편을 pCDNA3.1 MAdCAM-IgG1 Fc로부터 상기 구축물 내로 서브클로닝하여 전장 MAdCAM cDNA를 생성하였다. 이어서, MAdCAM cDNA를 함유하는 KpnI/NotI 단편을 pEF5FRTV5GWCAT 벡터(인비트로겐) 내의 상응하는 부위 내로 클로닝하고, CAT 코딩 서열을 대체하였다. cDNA 삽입물을 서열 확인하고, 제조사의 설명서에 따라 Flp 재조합효소 기술에 의해 FlpIn NIH 3T3 세포(인비트로겐)에서 안정적으로 발현하는 단일 클론을 생성하기 위하여 사용하였다. 안정적으로 발현하는 클론은 아래에서 개괄적으로 설명되는 α4β7 + JY 인간 B 림프모세포 세포주의 결합을 지지하는 능력에 의해 선택하였다(Chan BM, et al., J. Biol . Chem ., 267:8366-70 (1992)). MAdCAM을 발현하는 CHO 세포의 안정적인 클론을 FlpIn CHO 세포(인비트로겐)를 사용하여 동일한 방식으로 제조하였다.
MAdCAM 발현 FlpIn NIH-3T3 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 공여자 송아지 혈청(기브코) 및 200 μg/mL 하이그로마이신 B(인비트로겐)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco Modified Eagles Medium)(기브코)에서 성장시키고, 롤러 병 내에서 팽창시켰다. MAdCAM 발현 FlpIn CHO 세포를 2mM L-글루타민, 10% 공여자 송아지 혈청(기브코) 및 350 μg/mL 하이그로마이신 B(인비트로겐)를 함유하는 햄(Ham)의 F12/둘베코 변형 이글 배지(기브코)에서 성장시키고, 롤러 병 내에서 팽창시켰다. 세포를 비효소 세포 해리 용액(시그마(Sigma)) 및 스크래핑을 이용하여 수거하고, 포스페이트 완충 염수로 세척하고, 원심분리하였다. 세포막은 25 mM 비스 트리스 pH 8, 10 mM MgCl2, 0.015%(w/v) 아프로티닌, 100 U/mL 바시트라신 내에서의 2라운드의 폴리트론 균질화 및 원심분리에 의해 세포 펠렛으로부터 제조되었다. 최종 펠렛을 동일한 완충제 내에 재현탁하고, 50x106개의 세포 등가물을 두꺼운 벽의 에펜도르프에 분취하고, >100,000 g에서 원심분리하여 제노마우스 마우스 면역화를 위한 세포막 펠렛을 생성하였다. 상청액을 따라내고, 필요할 때까지 막을 -80℃에서 에펜도르프에 보관하였다. 세포막에서의 단백질 발현의 확인은 SDS-PAGE 및 MAdCAM의 N 말단 잔기([C]-KPLQVEPPEP)에 대해 생성된 토끼 항-펩티드 항체를 사용한 웨스턴 블로팅에 의해 결정되었다.
면역화 및
하이브리도마
생성:
8주 내지 10주령의 제노마우스™ 마우스를 정제된 재조합 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질(10 μg/용량/마우스) 또는 안정적으로 발현하는 MAdCAM-CHO 또는 NIH 3T3 세포(10x106개 세포/용량/마우스)로부터 조제된 세포막을 사용하여 복강 내로 또는 뒷발바닥을 통해 면역화하였다. 이 투여는 3 내지 8주에 걸쳐 5 내지 7회 반복되었다. 융합 4일 전에, 마우스에게 PBS 내의 인간 MAdCAM의 세포외 도메인을 최종 주사하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장 및 림프절 림프구를 비분비성 골수종 P3-X63-Ag8.653 세포주와 융합시키고, 문헌에 기재된 바와 같이 HAT 선택에 적용하였다(Galfre and Milstein, Methods Enzymol. 73:3-46 (1981)). MAdCAM 특이적 인간 IgG2κ 및 IgG4κ 항체를 모두 분비하는 하이브리도마의 패널을 회수하고, 서브클로닝하였다. MAdCAM에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 12개의 하이브리도마 서브클론, 즉 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, , 7.26.4 및 9.8.2를 회수하고, 아래에서 설명되는 검정을 사용하여 검출하였다. 그로부터 서브클론 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, , 7.26.4 및 9.8.2가 유래되는 모 세포주 1.7, 1.8, 6.14, 6.22, 6.34, 6.67, 6.73, 6.77, 7.16, 7.20, 7.26 및 9.8은 모두 항-MAdCAM 활성을 가졌다.
X481.2
최종 단백질에서 의도하지 않은 스플라이싱 사건을 제거하기 위하여, 선택된 클론을 추가로 조작하였다. 의도하지 않은 스플라이싱 사건은 연장된 단백질의 생성을 유발하였다. 연장은 의도하지 않은 스플라이싱 사건을 초래하는 번역 초과(read-through)의 결과로 밝혀졌다. 이론에 매이기를 원하지 않으면서, 의도하지 않은 스플라이싱 사건은 중쇄의 말단부를 4244 bp 하류의 영역(SV40 유래 서열 영역 내의)과 함께 연결시킨다고 생각된다. 이러한 관찰된 연장을 제거하기 위하여 새로운 벡터가 설계되었다. 중쇄 영역은 중쇄의 3' 말단부의 뉴클레오티드를 대체하여(T로부터 A로의 변화) 스플라이스 공여자를 제거하도록 조작되었다. 이 재조작된 클론으로부터 생성된 MAdCAM 항체는 X481.2이다.
ELISA 검정:
마우스 혈청 및 하이브리도마 상청액에서의 항원 특이적 항체의 검출은 항체를 포획하기 위하여 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 사용하여 문헌에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 결정되었다(Coligan et al., Unit 2.1 "Enzyme-linked immunosorbent assays,"in Current ProtocolsIinImmunology (1994)). MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질로 면역화된 항체에 대해, 항체는 인간 IgG1에 대한 비특이적 반응성 및 유세포 분석법에 의해 FlpIn CHO MAdCAM 세포에 결합하는 능력에 대해 스크리닝하였다.
바람직한 ELISA 검정에서, 다음 기술이 사용된다:
ELISA 플레이트를 완충제(100 mM 탄산/중탄산나트륨 완충제, pH 9.6)를 함유하는 플레이트에서 100 μL/웰의 MAdCAM-IgG1 Fc 융합체(4.5 μg/mL)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 인큐베이션 후, 코팅 완충제를 제거하고, 플레이트를 200 μL/웰 차단 완충제(포스페이트 완충 염수 내의 5% BSA, 0.1% 트윈 20)으로 차단하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충제를 제거하고, 50 μL/웰의 하이브리도마 상청액 또는 다른 혈청 또는 상청액(예를 들어, 양성 대조군)을 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS(3 x 100 μL/웰)로 세척하고, PBS에 희석된 HRP 접합된 2차 항체(즉, IgG2 항체에 대해 1:1000 마우스 항-인간 IgG2-HRP(SB Cat. No. 9060-05) 또는 IgG4 항체에 대해 1:1000 마우스 항-인간 IgG4-HRP(자이메드(Zymed) Cat. No. 3840)를 사용하여 하이브리도마 mAb의 결합을 검출하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, PBS(3 x 100 μL/웰)로 세척하고, 마지막으로 100 μL, OPD(o-페닐렌디아민(다코(DAKO) S2405) + 5 μL 30% H2O2/12 mL로 발색시켰다. 플레이트를 10-20분 동안 발색시키고, 100 μL 2M H2SO4로 반응을 정지시켰다. 플레이트를 490 nm에서 판독하였다.
부착 검정:
ELISA에 의해 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질에 대한 결합을 입증한 항체는 α4β7 + JY 세포 및 (i) MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 또는 (ii) MAdCAM-CHO 세포와의 부착 검정에서 길항제 활성에 대해 검정되었다.
(i) MAdCAM - IgG 1 Fc 융합체 검정
둘베코의 PBS 내의 정제된 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 4.5 μg/mL 용액 100 μL를 96웰 블랙 마이크로플루오르(Black Microfluor) "B" u자형 바닥(Dynex #7805) 플레이트에 4℃에서 밤새 흡착시켰다. 이어서, MAdCAM 코팅된 플레이트를 뒤집고, 10% BSA/PBS에서 적어도 1시간 동안 37℃에서 차단하기 전에 과량의 액체를 제거하였다. 이 시간 동안, 배양된 JY 세포는 트리판 블루 배제(약 8x105 세포/mL이어야 함)를 사용하여 계수하고, 20x106 세포/검정 플레이트를 50 mL 원심분리 튜브에 피펫팅하였다. JY 세포를 2 mM L-글루타민 및 10% 열 불활성화 태아 소 혈청(라이프 테크놀로지스(Life Technologies) #10108-165)을 함유하는 RPMI1640 배지(기브코)에서 배양하고, 배양액이 분화하는 것을 방지하기 위하여 2-3일마다 1-2x105/mL로 씨딩하였다. 세포를 원심분리(240g)에 의해 2 mM L-글루타민(기브코)을 함유하는 RPMI 1640 배지(기브코)로 2회 세척하고, 최종 세포 펠렛을 칼세인(Calcein) AM 로딩을 위해 RPMI 1640 내에 2x106 세포/mL로 재현탁하였다. 칼세인 AM(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) #C-3099)을 DMSO 내의 1:200 희석액(대략 최종 농도 5 μM)으로서 세포에 첨가하고, 세포를 인큐베이션 과정(37℃에서 30분) 동안 빛으로부터 보호하였다. 이 세포 인큐베이션 단계 동안, 시험되는 항체를 다음과 같이 희석하였다: 단일 용량 시험을 위해, 항체를 PBS 내의 0.1 mg/mL BSA(시그마 #A3059)에 3 μg/mL(최종 1 μg/mL)로 만들고; 완전한 IC50 곡선을 위해, 항체를 0.1 mg/mL BSA/PBS로 희석하였고, 여기서 3 μg/mL(최종 1 μg/mL)가 최고 농도이었고, 이를 플레이트에 걸쳐 2배 희석(1:2 비)하였다. 행의 최종 웰을 총 결합을 결정하기 위하여 사용하였고, 따라서 PBS 내의 0.1 mg/ml BSA가 사용되었다.
차단 후, 플레이트 내용물을 털어내고, 50 μL의 항체/대조군을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 동안, 칼세인 로딩된 JY 세포를 원심분리에 의해 10% 태아 소 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지로 1회 세척하고, 1 mg/mL BSA/PBS로 1회 세척하고, 최종 세포 펠렛을 1 mg/mL BSA/PBS 내에 1x106/mL로 재현탁하였다. 100 μL의 세포를 U자형 바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 단시간 동안 원심분리(2분 동안 1000 rpm)한 후, 플레이트를 37℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 종료시에, 플레이트를 스카트론(Skatron) 플레이트 세척기로 세척하고, 월락 빅터(Wallac Victor)2 1420 멀티라벨 판독기(Multilabel Reader)(여기 λ 485 nm, 방출 λ 535 nm, 상부로부터의 카운트, 플레이트의 기저부로부터의 8 mm, 보통의 방출 구경으로 0.1초)를 사용하여 측정하였다. 각각의 항체 농도에 있어서, 부착 %는 임의의 항체의 부재 하에서의 최대 형광 반응에서 비특이적 결합과 결부된 형광 반응을 제한 것의 백분율로 표현하였다. IC50 값은 부착 반응이 항-MAdCAM 항체의 부재 하에서 반응의 50%로 감소되는 항-MAdCAM 항체의 농도로 정의된다. JY 세포가 MAdCAM-IgG1 Fc 융합체에 결합하는 것을 <0.1 μg/mL의 IC50 값으로 억제할 수 있는 항체는 강력한 길항제 활성을 갖는 것으로 간주되었고, MAdCAM-CHO 유착 검정을 진행하였다. 시험된 12종의 모든 Ab는 강력한 길항제 활성을 나타내었다(표 3). 모노클로날 항체 1.7.2, 1.8.2, 7.16.6, 7.20.5 및 7.26.4는 IgG2κ 계통으로부터 유래되며, 모노클로날 항체 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1 및 9.8.2는 IgG4κ 계열로부터 유래되었다.
(ii)
MAdCAM
-
CHO
세포 부착 검정
JY 세포를 상기와 같이 배양하였다. MAdCAM-발현 CHO 세포를 pEF5FRT MAdCAM cDNA 구축물을 사용하고, 상기한 바와 같이 Flp 리콤비나제 기술(인비트로겐)을 사용하여 생성하였다. MAdCAM을 발현하는 CHO 세포의 하나의 안정한 클론은 JY 세포의 부착 및 유세포 분석법에 의해 MAdCAM의 N 말단에 대하여 생성되고 상기 설명된 토끼 항-펩티드 항체의 결합을 지지하는 능력을 기초로 하여 선택하였다. MAdCAM 발현 CHO 세포를 2 mM L-글루타민, 10%의 태아 소 혈청(기브코) 및 350 μg/mL의 하이그로마이신 B(인비트로겐)을 포함하는 DMEM/F12 배지(기브코 # 21331-020)에서 배양하고, 2/3일마다 1:5로 나누었다. 부착 검정을 위해, MAdCAM 발현 CHO 세포는 96웰의 투명 바닥의 블랙(black) 플레이트(코스타(Costar) # 3904)에 200 μL의 배양 배지 중에 4x104개의 세포/웰로 씨딩하고, 37℃/5% C02에서 밤새 배양하였다.
다음날, 하이브리도마 상청액 또는 정제된 모노클로날 항체를 상기한 바와 같이 1 mg/mL의 BSA/PBS 내의 30 μg/mL(10 μg/mL의 최종 농도와 동등함)의 출발 농도로부터 희석하였다. MAdCAM CHO 플레이트에 대해, 플레이트 내용물을 털어내고, 50 μL의 항체/대조군을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 행의 최종 웰을 총 결합을 결정하기 위하여 사용하였고, 따라서 PBS 내의 0.1 mg/mL의 BSA가 사용되었다. 상기한 바와 같이 칼세인 AM 로딩된 JY 세포를 1 mg/mL의 BSA/PBS 내의 1x106/mL의 농도로 제조한 후, 항체와 함께 20분 동안 인큐베이션한 후 100 μL를 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 45분 동안 인큐베이션한 후, 테칸(Tecan) 플레이트 세척기(PW 384) 상에서 세척하고, 상기한 바와 같이 월락 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정하였다. 각각의 항체 농도에 대해, 부착 %는 임의의 항체의 부재 하에서의 최대 형광 반응에서 비특이적 결합과 결부된 형광 반응을 제한 것의 백분율로 표현하였다. JY 세포가 MAdCAM CHO 세포에 결합하는 것을 <1 ㎍/mL의 IC50 값으로 억제할 수 있는 항체는 강력한 길항제 활성을 갖는 것으로 간주하였다. 이전과 같이, IC50 값은 부착 반응이 항-MAdCAM 항체의 부재 하에서 반응의 50%로 감소되는 항-MAdCAM 항체의 농도로 정의된다. 본 검정에서 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4 및 9.8.2의 잠재적인 IC50이 하기 표 3에 제술된다.
표 3. 예시적인 항-MAdCAM 항체의 IC50 값
장과 결부된 림프 조직에 쓸모가 있는 고위 내피 세정맥 상의 미세혈관 환경을 모방하도록 고안된 전단 응력 조건 하에서, 유동 기반 검정에서 항-MAdCAM MmAb의 길항제 효력을 측정하기 위하여, MAdCAM을 발현하는 CHO 세포를 유리 마이크로슬라이드(50 x 4 mm)에 도말하고, 유착되게 하여 합류성(confluent) 단일층(대략 2.5 x 105개의 세포)을 형성하였다. 이어서, 세포를 일정 범위의 농도(0.1-10 μg/mL)에 걸쳐 37℃에서 20분 동안 친화도 정제된 mAb와 함께 인큐베이션한 후, 유세포 검정 시스템에 연결하였다. 아이소타입 매치된 IgG2 또는 IgG4 mAb(10 μg/mL)를 음성 대조군으로 사용하였다. 보통의 공여체 말초 혈액 림프구(PBL)를 0.05 Pa의 일정한 전단 응력으로 세포 단일층 위에 관류시켰다. 실험을 비디오로 녹화하고, 림프구의 총 부착율(회전 + 단단한 부착)을 계산하였다. 시험된 모든 모노클로날는 상기 설명된 조건 하에서 강력한 길항제인 것으로 밝혀졌다.
(iii) 스탬퍼 - 우드러프 (Stamper-Woodruff) 검정
MAdCAM+ 혈관을 가시화하기 위하여, 제조사의 설명서에 따라 포스페이트 완충 염수 내의 20배 몰 과량의 비오틴-NHS(피어스)를 사용하여 비오티닐화된 항-MAdCAM mAb를 1-2 mg의 친화도 정제된 단백질에 대하여 생성하였다. 반응물을 실온에 정치시키고(30분), PD-10(파마시아) 컬럼으로 탈염시키고, 단백질의 농도를 측정하였다.
정상 간 림프절을 공여자 장기로부터 제거하고, 액체 질소에서 급속 냉동시키고, 사용할 때까지 -70℃에 보관하였다. 10 μm의 저온 유지(cryostat) 절편을 절단하고, 폴리-L 라이신 코팅 슬라이드 상에서 공기 건조시키고, 아세톤에서 고정한 후, 검정하였다. 절편을 아비딘-비오틴 차단 시스템(다코)을 사용하여 차단한 후, 일정 범위의 농도(1-50 μg/mL)에 걸쳐 실온에서 비오티닐화된 항-MAdCAM mAb와 함께 인큐베이션하였다(2시간 동안). 아이소타입이 매치되는 IgG2 또는 IgG4 mAb(50 μg/mL)를 음성 대조군으로서 사용하고, 차단 항-β7 항체(50 μg/mL)를 양성 대조군으로서 사용하였다.
정상 공여자로부터 채취한 말초 혈액 림프구를 마우스 항-인간 CD2 mAb(다코)로 표지하여 후속적인 부착성 세포의 가시화를 가능하게 하였다. 5x105개의 PBL을 각각의 림프절 절편에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한 후 약하게 세정하여 부착성 세포가 박리되지 않게 하였다. 이어서, 절편을 아세톤에 재고정하고, 비오티닐화된 항-MAdCAM mAb(10 μg/mL), 이어서 비오티닐화된 염소-항-마우스 mAb(CD2 표지된 PBL 및 미염색된 MAdCAM+ 혈관의 인식을 위해), 이어서 streptABcomplex/HRP(다코)와 함께 재인큐베이션하였다. 최종적으로, MAdCAM+ 혈관 및 CD2 표지된 PBL은 DAB 기질(다코)을 절편에 첨가함으로써 가시화하였고, 여기서 갈색 반응 생성물은 양성 염색 영역을 나타내었다. 림프구 부착은 간문맥관, 정맥 또는 동양혈관(sinusoid)의 50개의 MAdCAM-1+ 혈관에 부착하는 림프구의 수를 계수함으로써 정량하였다. 이어서, 평균 값으로 표현되는 데이터는 임의의 항체의 부재 하에서의 PBL의 부착을 100%로 하여, 부착 퍼센트로 정규화하였다. 데이터는 n=3의 상이한 PBL 공여자를 기준으로, 및 상이한 간 림프절 공여자에 대하여 집계하였다. 비오티닐화된 정제된 모노클로날 항체 1.7.2 및 7.16.6에 대한 대표적인 데이터를 차단 항-β7 항체 대조군과 비교하여 도 4에 도시하였다.
선택성 검정:
VCAM 및 피브로넥틴은 MAdCAM에 대하여 긴밀한 구조적 및 서열 상동체이다. 친화도 정제된 항-MAdCAM mAb는 α4β1 +/α5β1 + 주르카트(Jurkat) T 세포(ATCC)가 그의 동족 세포 부착 분자에 결합하는 것을 차단하는 능력을 측정함으로써 MAdCAM-특이성에 대하여 평가하였다. 둘베코 PBS 내의 4.5 μg/mL의 피브로넥틴 세포 결합 단편(110 Kd, 유로파 바이오프라덕츠 엘티디(Europa Bioproducts Ltd), Cat. No. UBF4215-18) 또는 VCAM(판베라(Panvera))의 용액 100 μL를 4℃에서 밤새 96웰의 블랙 마이크로플루오르 "B" u자형 바닥(Dynex #7805) 플레이트에 4℃에서 밤새 흡착시켰다. 이어서, 코팅된 플레이트를 뒤집고, 10% BSA/PBS에서 적어도 1시간 동안 37℃에서 차단하기 전에 과량의 액체를 제거하였다. 이 시간 동안, 배양된 주르카트 T 세포는 트리판 블루 배제를 사용하여 계수하고, 상기 JY 세포에 대하여 이전에 설명한 바와 같이 칼세인 AM 염색제를 로딩하였다. 시험되는 항체를 PBS 내의 0.1 mg/ml의 BSA 중에 10 μg/mL의 최고 농도로부터 희석하였다. 행의 최종 웰을 총 결합을 결정하기 위하여 사용하였고, 따라서 PBS 내의 0.1 mg/ml BSA가 사용되었다. PBS 내에 제조한 에키스타틴(Echistatin)(바켐(Bachem), Cat. No. H-9010)을 100 nM의 최고 농도로 사용하여 α5β1/피브로넥틴 상호작용을 차단하였다. 1 μg/mL의 최고 농도의 항-CD106 mAb(클론 51-10C9, 비디 파밍겐(BD Pharmingen) Cat. No. 555645)를 사용하여 α4β1/VCAM 상호작용을 차단하였다.
차단 후, 플레이트 내용물을 털어내고, 50 μL의 항체/대조군을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 칼세인 로딩된 주르카트 T 세포를 이전과 같이 1회 세척하고, 최종 세포 펠렛을 1x106/mL로 1 mg/mL의 BSA/PBS에 재현탁하였다. 100 μL의 세포를 U자형 바닥의 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 단시간 동안 원심분리(2분 동안 1000 rpm)한 후, 플레이트를 37℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 종료시에, 플레이트를 스카트론 플레이트 세척기로 세척하고, 월락 빅터2 1420 멀티라벨 판독기(여기 λ 485 nm, 방출 λ 535 nm, 상부로부터의 카운트, 플레이트의 기저부로부터의 8 mm, 보통의 방출 구경으로 0.1초)를 사용하여 측정하였다. 각각의 항체에 대해, 억제 정도는 하기 표 4에 그림으로 표현하였다(-: 무시할 수 있는 부착 억제, ***: 완전한 부착 억제). 예시된 모든 mAb는 강력하고 선택적인 항-MAdCAM 길항제이고, 이것은 VCAM 및 피브로넥틴에 비해 MAdCAM에 대한 선택성이 실질적으로 100배보다 크다는 것을 입증하는 것이다.
표 4. 다른 세포 부착 분자, 즉 피브로넥틴 및 VCAM과 비교한, MAdCAM에 대한 항-MAdCAM 항체의 비교 선택성
하이브리도마는 하기의 기탁 번호로 2003년 9월 9일자로 영국 윌트셔 에스피4 0제이쥐 살리스버리 포튼 다운 씨에엠알 소재의 H.P.A의 유럽 세포 배양물 보존 기관(ECACC: European Collection of Cell Cultures)에 기탁되었다:
하이브리도마 기탁 번호
하이브리도마
기탁 번호
1.7.2
03090901
1.8.2
03090902
6.14.2
03090903
6.22.2
03090904
6.34.2
03090905
6.67.1
03090906
6.73.2
03090907
6.77.1
03090908
7.16.6
03090909
7.20.5
03090910
7.26.4
03090911
9.8.2
03090912
실시예
II:
BIAcore에
의한 완전한 인간 항-
MAdCAM
모노클로날
항체의
친화도
상수(K
d
)의측정
본 발명자들은 제조자의 프로토콜에 따라 BIAcore 3000 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 정제된 항체의 친화도 측정을 수행하였다.
프로토콜 1
동역학적 분석을 수행하기 위하여, 통상적인 아민 커플링을 이용하여 CM5 BIAcore 센서 칩 위에 고밀도 마우스 항-인간(IgG2 및 IgG4) 항체 표면을 준비하였다. 하이브리도마 상청액은 100 μg/mL의 BSA 및 10 mg/mL 카르복시메틸덱스트란을 포함하는 HBS-P(10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005%의 계면활성제 P20) 러닝(running) 완충제 내에 10배, 5배, 2배 희석시키거나 희석시키지 않고 사용하였다. 각각의 mAb를 mAb 기준선의 안정화를 위하여 1분 간의 접촉 시간 및 5분 간의 세척 시간을 이용하여 개별적인 표면 상에 포획하였다. 이어서, MAdCAM-IgG1 Fc(141 nM) 융합 단백질을 모든 표면 위에 1분 동안 주사한 후, 3분 동안 해리시켰다. BIAcore에서 제공되는 BIAevaluation 소프트웨어에서 이용가능한 기준선 드리프트(drift) 모델을 사용하여, 데이터를 각각의 표면 상에 포획되는 항체의 양에 대하여 정규화하고, 전역 적합(fit) 랭뮤어(Langmuir) 1:1로 평가하였다.
프로토콜 2
친화도 정제된 mAb를 아민 커플링을 사용하여 CM5 바이오센서 칩의 덱스트란 층 상에 고정하였다. 칩은 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 고정 완충제로 사용하여 준비하였으며, 2.5-5.5 kRU의 단백질 밀도를 달성하였다. 러닝 완충제 내의 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 샘플은 0.2-55 nM 범위의 농도로 제조하였다(러닝 완충제만을 포함하는 0 nM 용액이 참조 용액 0으로서 포함됨). 샘플을 무작위로 선발하고, HBS-EP(10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% 계면활성제 P20)를 러닝 완충제로 사용하여 4개의 플로우 셀에 걸쳐 각각 3분 동안 이중으로 주사하였다. 100 μL/분의 유량을 이용하여 대량 수송 제한(mass transport limitation)을 최소화하였다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 해리를 180분 동안 모니터링하고, 표면을 25 mM H3PO4(50 μL/분), 또는 10 mM(6.22.2), 20 mM(6.67.1, 6.73.2, 6.77.1) 내지 25 mM(6.34.2) 및 45 mM NaOH(6.14.2)의 6초 주사에 의해 재생하고, 데이터를 BIAevaluation(v3.1) 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석하였다.
표 5는 본 개시내용의 대표적인 항-MAdCAM 항체에 대한 친화도 측정치를 제시한다:
표 5. 표면 플라즈몬 공명(BIAcore)에 의한 친화도 상수 Kd의 결정
동역학적 분석은 본 개시내용에 따라 제조된 항체가 MAdCAM의 세포외 도메인에 대하여 높은 친화도 및 강력한 결합 상수를 보유한다는 것을 보여준다.
실시예
III
항-
MAdCAM
mAb의
에피토프
선택성 및
종 교차 반응성의 확인
항체는 선형(1차) 서열 또는 구조적(2차) 서열의 영역으로서 항원 상의 표면 노출된 에피토프를 인식한다. 항-MAdCAM 항체의 기능성 에피토프의 외형(landscape)을 정의하기 위하여, 루미넥스(Luminex) 에피토프 비닝(binning), BIAcore 비닝 및 종의 면역 조직 화학적 분석을 함께 사용하였다.
루미넥스
기반의
에피토프
비닝
:
MxhIgG 2,3.4-접합된 비드(칼바이오켐(Calbiochem) Ml 1427)를 알려지지 않은 1차 항-MAdCAM 항체에 커플링시켰다. 본 발명자들은 150 μL의 알려지지 않은 1차 항체 희석액(하이브리도마 배지 내에 희석시킨 0.1 μg/mL)을 96웰의 조직 배양 플레이트의 웰에 첨가하였다. 비드 원액을 약하게 볼텍싱시키고, 상청액 내에 0.5 x 105개의 비드/mL의 농도로 희석하였다. 비드를 암소에서 4℃에서 밤새 진탕기 상에서 상청액 내에서 인큐베이션하였다.
96웰 마이크로타이터 필터 플레이트(밀리포어(Millipore) # MABVN1250)의 각각의 웰을 200 μL의 세척 완충제(0.05%의 트윈20을 포함하는 PBS)의 첨가로 사전 습윤시키고, 흡인에 의해 제거하였다. 다음으로, 50 μL/웰의 0.5 x 105개 비드/mL의 원액을 필터 플레이트에 첨가하고, 웰을 세척 완충제(2 x 100 μL/웰)로 세척하였다. 하이브리도마 배지 내에 희석시킨 60 μL/웰의 MAdCAM-IgG1 Fc 항원(0.1 ㎍/mL)을 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 실온에서 1시간 동안 약하게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 웰을 100 μL/웰의 세척 완충제의 첨가, 및 흡인에 의해 2회 세척하였다. 이어서, 하이브리도마 배지 내에 희석시킨 60 μL/웰의 알려지지 않은 2차 항-MAdCAM 항체(0.1 ㎍/mL)를 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 이어서, 웰을 100 μL/웰의 세척 완충제의 첨가, 및 흡인에 의해 2회 세척하였다. 다음으로, 60 μL/웰의 비오티닐화된 MxhIgG 2,3,4(0.5 μg/mL)를 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 1시간 동안 실온에서 진탕하였다. 웰을 100 μL/웰의 세척 완충제의 첨가, 및 흡인에 의해 2회 세척하였다. 각각의 웰에, 하이브리도마 배지 내에 희석시킨 60 μL의 1 μg/mL MxhIgG 2,3,4 스트렙타비딘-PE(파마시아 #554061)를 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 20분 동안 실온에서 진탕하였다. 웰을 100 μL/웰의 세척 완충제의 첨가, 및 흡인에 의해 2회 세척하였다. 다음으로, 각각의 웰은 80 μL의 차단 완충제(0.5% 소 혈청 알부민, 0.1% 트윈 및 0.01% 티메로살을 포함하는 PBS)에 재현탁하고, 조심스럽게 위아래로 피펫팅하여 비드를 재현탁하였다.
루미넥스 100 및 그의 부수 소프트웨어(루미넥스® 코퍼레이션)를 사용하여 플레이트를 판독하여 발광 판독치를 결정하였다. 시험되는 다양한 항-MAdCAM 항체에 대하여 얻어진 발광 데이터에 기초하여, 항-MAdCAM 항체를 그의 결합 특이성에 따라 분류하였다. 시험된 항-MAdCAM 항체는 표 8에 제시된 일련의 에피토프 빈(bin)으로 나위어진다.
BIAcore 비닝:
상기한 것과 유사한 방법에서, 본 개시내용에 의해 예시되는 항-MAdCAM 항체의 에피토프 배타성(exclusivity)을 결정하기 위하여 BIAcore가 또한 사용될 수 있다. 9개의 항-MAdCAM 항체 클론, 즉 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1, 7.20.5, 9.8.2, 1.7.2, 7.26.4 및 7.16.6을 아민 커플링을 사용하여 CM5 바이오센서 칩의 개별적인 플로우 셀의 덱스트란 층 상에 고정하였다. 고정 완충제는 pH 4.5의 10 mM 아세테이트 완충제(클론 6.22.2, 6.34.2, 7.20.5, 9.8.2, 1.7.2, 7.26.4 및 7.16.6) 또는 pH 5.5의 10 mM 아세테이트 완충제(클론 6.67.1 및 6.77.1)이었다. 대략 3750 RU의 단백질 밀도가 모든 경우에서 달성되었다. 미반응 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 불활성화는 pH 8.5의 1 M 에탄올아민 히드로클로라이드를 사용하여 수행하였다.
MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질은 HBS-EP 러닝 완충제(0.01 M HEPES, pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% 폴리소르베이트 20) 내에 1.5 μg/mL(대략 25 nM)의 농도로 희석시켰다. 이어서, 이를 제1 플로우 셀을 가로질러 50 μL의 부피로 5 μL/분의 유량으로 주사하였다. 주사를 완료한 후, 제1 항체 프로브를 동일한 플로우 셀에 첨가하였다. 시험된 모든 항체는 HBS-EP 내에 대략 20 μg/mL의 농도로 희석하고, 또한 50 μL의 부피로 5 μL/분의 유량으로 주사하였다. 시험 항체의 결합이 관찰되지 않는 경우, 다음 시험 클론을 그 직후에 주사하였다. 결합이 일어났을 경우, 센서 표면을 재생하여 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 및 시험 항체 둘 모두를 제거하였다. 다양한 재생 용액을 고정된 항체 및 존재하는 시험 항체에 따라 사용하였다. 사용한 재생 조건의 개요가 표 6에 제시된다.
표 6. BIAcore 에피토프 매핑을 수행하기 위하여 사용되는 재생 조건의 요약
(유량은 모든 재생 과정 동안 50 μL/분이었다)
재생 후, MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 다시 결합시키고, 추가의 시험 항체를 주사하였다. 이 절차는 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질이 결합된 고정된 항체의 표면 위에 전체 클론 패널이 주사될 때까지 실시하였다. 이어서, 상이한 고정된 항체 및 결합된 MAdCAM을 포함하는 새로운 플로우 셀을 9개의 시험 클론을 이용한 프로빙에 사용하였다. 항-MAdCAM 항체 1.7.2 및 1.8.2는 각각 서열 번호 2, 4, 6, 8의 그의 중쇄 및 카파 경쇄의 긴밀한 1차 아미노산 서열 상동성을 기초로 할 때, 동일한 MAdCAM 에피토프를 인식할 것으로 예상되었다. 따라서, 1.7.2만을 BIAcore 반응 매트릭스를 통하여 평가하였다. 항체 6.14.2 및 6.73.2는 이 분석에서 제외하였지만, 항-MAdCAM 항체 쌍의 다른 모든 조합은 이러한 방식으로 시험하였다. 결합/비결합 사이의 역치로서 100 RU의 임의의 수준을 선택하였으며, 반응 매트릭스(표 7)는 결합의 관찰 여부에 기초하여 생성되었다.
표 7. BIAcore 에피토프 비닝 반응 매트릭스
항체 쌍의 모든 조합에 대한 반응 매트릭스. -는 항체 프로브의 결합이 없음을 나타내고, x는 결합이 관찰되었음을 나타낸다(선택된 역치 수준 100 RU 초과).
표 7에서 매트릭스의 대각선 부분(음영 회색)에는 동일한 프로브 쌍의 결합 데이터가 포함되어 있다. 2개의 클론 7.16.6 및 9.8.2를 제외한 모든 경우에, 항체는 자가 차단되었다. 항체 7.16.6 및 9.8.2는 교차 경쟁하지 않는다. 자가 차단의 결여는 mAb가 MAdCAM-IgFc 상의 제2 부위에 대한 추가의 결합을 허용하는 융합 단백질에서의 mAb 유도 입체형태적 변화로 인한 것일 수 있다. 도 5의 도표에 도시되어 있는 바와 같이, 동일한 반응성 패턴을 나타내는 클론의 분류에 의해 적어도 6개의 상이한 에피토프 빈이 생성된다.
항-MAdCAM 항체가 상호작용하는 MAdCAM 에피토프 서열의 추가의 정확환 확인은 스포팅된 펩티드 라이브러리 어레이의 웨스턴 분석(Reineke et al., Curr . Topics in Microbiol . and Immunol 243: 23-36 (1999), M. Famulok, E-L Winnacker, C-H Wong eds., Springer-Verlag, Berlin), 파지 또는 박테리아 플라겔린(flagellin)/fliC 발현 라이브러리 디스플레이, 또는 제한된 단백질 분해 후에 결합된 단백질 단편의 단순 MALDI-TOF 분석을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 다수의 방법에 의해 결정될 수 있다.
면역 조직 화학적 검정:
회장(파이어 판), 장간막 림프절, 비장, 위, 십이지장, 공장 및 결장의 OCT 또는 수크로스에 포매된 냉동 조직 생검체를 항-MAdCAM mAb의 양성 염색 대조군으로 사용하였다. 인간 절편을 인간 IgG2 mAb로 염색하기 위하여, 항-MAdCAM mAb의 비오티닐화된 유도체를 생성하였다. 10 μm의 냉동 조직 절편을 폴리 L-라이신 코팅된 슬라이드 상으로 절단하고, 4℃의 100% 아세톤(10분), 이어서 메탄올 내의 3% 과산화수소(10분) 내에 직접 두고, 단계들 사이에 PBS로 세척하였다. 이 슬라이드를 비오틴 차단 시스템(다코 Cat. No. X0590)으로 차단한 후, PBS 내의 1차 항체(1:100 - 1:1000)와 함께 인큐베이션하고(1시간), PBS-트윈 20(0.05%)으로 세척한 후, 결합물을 HRP-스트렙타비딘(비디 바이오사이언스(BD Bioscience) Cat. No. 550946, 30분) 및 DAB 기질(시그마 Cat. No. D5905)로 발색시켰다. IgG4 mAb의 경우, HRP 접합된 2차 마우스 항-인간 IgG4(자이메드 Cat. No. 3840)를 사용하였다. 슬라이드를 마이어 하에말룸(Mayer's Haemalum)으로 대비염색하고(1분), 세척하고, 이어서 DPX에 적재하였다.
결합 친화도를 다수의 종(마우스, 래트, 토끼, 개, 돼지, 사이노몰구스 및 인간의 조직)에 대하여 비교하였다. 면역 조직 화학적 방법에 의하면 래트, 토끼 및 돼지 조직에 대한 반응성은 전혀 없었으며, ELISA로 분석할 경우 재조합 마우스 MAdCAM에 대한 항-MAdCAM 항체의 교차 반응성은 전혀 없었다. 인간, 사이노몰구스 및 개의 조직에 대한 데이터가 표의 형태로 하기 표 8에 제시된다.
표 8. MAdCAM 종 오르토로그(orthologue)에 대한 항-MAdCAM 항체의 교차 반응성 패턴
분화된 내피 구조 및 림프 조직에 대한 항-MAdCAM의 결합은 기호 설명에 따라 음영으로 표시된다. 루미넥스 에피토프 분석에 기초한 에피토프 빈 및 MAdCAM 교차 반응성의 패턴이 각각의 항체에 대하여 표시되어 있다. 문자 폰트에 있어서의 차이에 의해 표시되는 바와 같이, 항-MAdCAM 항체 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.3 및 6.77.1(이탤릭체)에 대한 루미넥스 에피토프 비닝 데이터는 1.7.2, 1.8.2, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4 및 9.8.2(굵은 글씨체)에 대한 것과는 별개인 실험으로부터 유도되었다.
시험된 모든 항-MAdCAM 항체는 위장관의 혈관 내피 구획 상에서 발현되는 인간 MAdCAM 에피토프를 인식하는 능력을 가졌다. 1.7.2 및 1.8.2 이외에, 시험한 모든 다른 항-MAdCAM 항체는 사이노몰구스 위장관의 혈관 내피 구획에 특이적으로 결합할 수 있었다. 다른 특정 항-MAdCAM 항체, 즉, 6.14.2 및 6.67.1 또한 개 MAdCAM 오르토로그와, 사이노몰구스 MAdCAM을 특이적으로 인식하는 능력을 가졌다.
기능적으로 활성인
키메라
사이노몰구스
/인간
MAdCAM
발현
CHO
세포주의 생성:
인간 및 사이노몰구스 MAdCAM에 대한 특정 항-MAdCAM 항체의 결합 친화도의 상이성으로 인하여 본 발명자들은 상기 관찰의 구조적 기반이 만들어질 수 있는지를 결정하였다.
마카크(Macaque) MAdCAM의 공지된 아미노산 서열에 기초하여(Shyjan AM, et al., J Immunol., 156, 2851-7 (1996)), 사이노몰구스 MAdCAM α4β7 결합 도메인 서열을 PCR 증폭하기 위하여 프라이머를 고안하였다. 전체 RNA를 제조사의 설명서에 따라 트리졸(Trizol) 방법(인비트로겐)을 사용하여 냉동된 잘라낸 사이노몰구스 장간막 림프절(대략 200 mg)로부터 제조하였다. 1-2 μg을 올리고-dT로 프라이밍하고, AMV 역전사효소(프로메가(Promega))로 역전사하였다. 역전사된 생성물의 일부에 대해 정방향 5'-AGC ATG GAT CGG GGC CTG GCC-3'(서열 번호 67) 및 역방향 5'-GTG CAG GAC CGG GAT GGC CTG-3'(서열 번호 68) 프라이머를 1 M GC 용융물 내의 GC-2 폴리머라제(클론테크(Clontech))와 함께 사용하여 62℃의 어닐링 온도에서 PCR을 실시하였다. 적절한 크기의 RT-PCR 생성물을 전기영동 후 1% 아가로스 겔로부터 잘라내어 정제한 후, pCR2.1의 EcoRI 부위 사이에 TOPO-TA로 클로닝하였다(인비트로겐). 삽입물의 서열을 확인하였다. 뉴클레오티드 및 예측되는 번역 아미노산 서열이 각각 서열 번호 49 및 50에 제시되어 있다.
α4β7 결합 도메인에서 예측되는 인간 및 사이노몰구스 MAdCAM의 아미노산 서열은 정렬될 경우 높은 서열 동일성 정도(90.8%)를 나타낸다(도 3에 이 서열 정렬이 제시되어 있음). 표 8에 제시된 항-MAdCAM 결합 패턴을 모방하는 기능적 활성 사이노몰구스 MAdCAM 발현 세포주의 생성을 위하여, pCR2.1 내의 사이노몰구스 α4β7 결합 도메인 서열에 상응하는 SacI 단편을, 상기 설명한 카르복실 말단 뮤신 줄기(stalk) 및 막통과 도메인을 포함하는 C-말단 인간 MAdCAM pIND-Hygro 구축물 내로 직접 서브클로닝하였다. 서열 및 배향을 확인한 후, 제조사의 설명서에 따라 KpnI/NotI 단편을 pEF5FRTV5GWCAT 벡터(인비트로겐) 내로 클로닝하고, CAT 코딩 서열을 대체하고, Flp In CHO 세포(인비트로겐)에서 안정적으로 발현하는 단일 클론을 생성하기 위하여 형질감염에 사용하였다.
사이노몰구스/인간 MAdCAM 키메라를 발현하는 CHO 세포에 대한 항-MAdCAM 항체 클론의 결합을 유세포 분석에 의해 평가하고, 항-MAdCAM 항체의 기능적 활성을 상기 기재된 것과 매우 유사한 JY 세포 부착 검정을 사용하여 결정하였다. 항-MAdCAM 항체의 결합 및 기능적 활성은 표 9에 제시되어 있다.
표 9. 다양한 항-MAdCAM 항체에 대해, FACS에 의해 측정된 사이노몰구스/인간 MAdCAM-CHO/JY 부착 검정에서의 기능적 활성과 인간 및 사이노몰구스/인간 MAdCAM CHO 세포 결합 사이의 상관 관계
이를 종합해 볼 때, 면역 조직 화학적 방법에 의해 검출되는 바와 같이(표 8) 제시된 항-MAdCAM 항체가 인간 또는 사이노몰구스 MAdCAM에 결합하는 능력과 재조합 세포 기반 결합 및 기능적 활성(표 9) 사이에는 우수한 상관 관계가 존재한다. 예를 들어, 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 1.8.2 및 6.73.2에서는 사이노몰구스 조직 및 키메라 사이노몰구스/인간 MAdCAM 단백질을 발현하는 세포에 대한 결합이 일관되게 결여됨이 입증되었다. 또한, 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 1.8.2 및 6.73.2는 사이노몰구스/인간 MAdCAM/JY 부착 분석에서 기능적 차단 활성을 검출하는 능력이 없었다.
유사한 접근법을 이용하여 개 MAdCAM을 인식하는 항-MAdCAM 항체 6.14.2 및 6.67.1의 에피토프를 정의할 수 있다.
실시예
IV:
질환 진단 방법으로서 순환하는 가용성
MAdCAM의
검출에 있어서
항-
MAdCAM
mAb의
사용
항-MAdCAM 항체를 순환하는 가용성 MAdCAM(sMAdCAM)의 검출에 사용할 수 있다. 임상 혈장, 혈청 샘플 또는 기타 생체 체액, 비제한적인 예를 들어 대변, 소변, 객담에서 sMAdCAM의 검출은 염증성 장질환을 포함하지만 이로 제한되지 않는 근원적 질환에 대한 유용한 대리 질환 바이오마커일 가능성이 있다.
에피토프 비닝 데이터(표 7 및 8)에 기초하면, 항-MAdCAM 항체 1.7.2 및 7.16.6은 인간 MAdCAM 상의 상이한 에피토프를 인식하는 것으로 나타났다. ELISA 플레이트를 4℃에서 하룻밤 100 μL/웰의 50 μg/mL의 포스페이트 완충 염수(PBS) 내의 1.7.2의 용액으로 코팅하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 10% 밀크를 포함하는 PBS 차단 완충제(200 μL/웰)로 1.5시간 동안 차단하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS(2 x 100 μL/웰)로 세척하고, PBS 내의 최고 농도 50 μg/mL로부터 대략 5 ng/mL로 MAdCAM-IgG1-Fc 융합 단백질을 100 μL의 최종 부피로 연속적으로 희석한 것을 플레이트에 첨가하여 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 유사한 방법으로, 아래에서 설명되는 바와 같이, MAdCAM-IgG1-Fc 단백질을 혈장 또는 혈청, 또는 몇몇의 다른 관련 생체 유체 내에 희석시키고, 이를 사용하여 임상 샘플에서 가용성 MAdCAM의 발현을 결정할 수 있다. 음성 대조군으로서, 1차 항-MAdCAM 항체를 포함하는 웰에 완충제만을 첨가하였다. 이 시간 후, 플레이트를 PBS로 세척하고(3 x 100 μL/웰), 이어서 플레이트를 암소에서 Alexa488 표지된 7.16.6(100 μL, 5 μg/mL)과 함께 인큐베이션하였다. Alexa488 표지된 7.16.6은 제조자의 프로토콜에 따라 구매가능한 키트(몰레큘라 프로브스, A-20181)를 사용하여 생성하였다.
플레이트를 0.05% 트윈-20을 포함하는 PBS로 세척하고, 포획된 가용성 MAdCAM에 대한 표지된 7.16.6의 결합을 형광 측정(월락 빅터2 1420 멀티라벨 판독기, 여기 λ 485 nm, 방출 λ 535 nm, 상부로부터의 카운트, 플레이트의 기저부로부터의 3 mm, 보통의 방출 구경으로 0.1초)에 의해 결정하였다. 형광성을 도 6에서와 같이 MAdCAM-IgG1-Fc 융합 단백질의 농도의 함수로서 도시할 경우, 생체 유체 또는 임상 샘플에서 발현되는 순환하는 가용성 MAdCAM의 수준을 결정하기 위하여 1.7.2 및 표지된 7.16.6을 진단 목적을 위해 사용할 수 있음이 나타났다. 표 7 및 도 5의 데이터 및 해석에 의해 약술되는 바와 같이, 상기 샌드위치 ELISA 방법은 1.7.2 및 7.16.6의 사용으로 제한되지 않고, MAdCAM 상의 상이한 에피토프를 인식하는 항-MAdCAM 항체의 임의의 조합에 대해서도 사용될 수 있다. 상이한 파트너, 변이체, 표지 등을 사용하여, 설명된 다른 항-MAdCAM 항체를 이용한 유사한 검정, 예컨대 면역 조직 화학적 방법 및 웨스턴 블롯의 개발에 유사한 전략을 적용할 수 있다.
실시예
V:
본 개시내용에 따라 제조한
항-
MAdCAM
mAb의
아미노산의 구조
아래에 제시되는 논의에서, 본 개시내용에 따라 제조한 항-MAdCAM mAb와 관련한 구조적 정보가 제공된다.
본 개시내용에 따라 제조되는 mAb의 구조를 분석하기 위하여, 본 발명자들은 특정 하이브리도마 클론으로부터 중쇄 및 경쇄 단편을 코딩하는 유전자를 클로닝하였다. 유전자 클로닝 및 서열 결정은 다음과 같이 수행하였다:
Fast-Track 키트(인비트로겐)를 사용하여 면역화된 제노마우스 마우스로부터 유래된 대략 2x105개의 하이브리도마 세포로부터 폴리(A)+ mRNA를 단리하였다. 이어서, PCR에 의해 무작위로 프라이밍된 cDNA를 생성하였다. 인간 VH 또는 Vκ 패밀리 특이적 프라이머(Marks et al., 'Oligonucleotide primers for polymerase chain reaction amplification of human immunoglobulin variable genese and design of family-specific oligonucleotide probes'; Eur . J. Immunol ., 21, 985-991 (1991)) 또는 보편적 인간 VH 프라이머, 즉 MG-30(5'-CAG GTG CAG CTG GAG CAG TCI GG-3(서열 번호 108)을 인간 Cγ2에 특이적인 프라이머, 즉 MG40-d(5'-GCT GAG GGA GTA GAG TCC TGA GGA-3)(서열 번호 109) 또는 Cγ4 불변 영역에 특이적인 프라이머, 즉 MG-40d(5'GCT GAG GGA GTA GAG TCC TGA GGA CTG T-3)(서열 번호 110), 또는 Cκ 불변 영역에 특이적인 프라이머 (hκP2; 이전에 문헌[Green et al., 1994]에 기재되어 있는 바와 같음)와 함께 사용하였다. 하이브리도마로부터의 인간 mAb 유래 중쇄 및 카파 사슬 전사체의 서열은 상기 설명한 프라이머를 사용하여 폴리(A+) RNA로부터 생성된 PCR 생성물의 직접적인 서열 결정에 의해 얻었다. PCR 생성물은 TOPO-TA 클로닝 키트(인비트로겐)를 사용하여 pCR2.1 내로 클로닝하고, 두 개의 가닥 모두를 프리즘(Prism) 염료 종결인자 서열 결정 키트 및 ABI 377 서열 결정 기기를 사용하여 서열 결정하였다. 모든 서열은 'V BASE 서열 디렉토리'에 대한 정렬에 의해 분석하였다(Tomlinson, et al, J. Mol . Biol., 227, 776-798 (1992); Hum. Mol . Genet., 3, 853-860 (1994); EMBO J., 14, 4628-4638 (1995)).
또한, 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod에 대하여 각각 전장 DNA의 서열 결정을 실시하였다. 이를 위하여, 전체 RNA를 RNeasy 키트(퀴아겐(Qiagen))를 사용하여 대략 3-6x106개의 하이브리도마 세포로부터 단리하였다. 이 mRNA를 올리고-dT 및 AMV 기반 역전사효소 시스템(프로메가)을 사용하여 역전사시켰다. 표 10에 제시된 바와 같이, V BASE를 사용하여 최적 코작(Kozak) 서열 및 ATG 출발 코돈(밑줄로 표시함)을 포함하는 5' 특이적 증폭 프라이머, 및 특정 중쇄 및 카파 사슬을 위한 3' 역방향 프라이머를 고안하였다.
표 10: 항-MAdCAM mAb 발현 하이브리도마로부터의 cDNA 증폭을 위한 PCR 프라이머 쌍 및 변형된 버전의 항-MAdCAM 항체의 구축에 사용되는 프라이머
프라이머 쌍을 사용하여 익스팬드 고정확도(Expand High Fidelity) Taq 폴리머라제(로슈(Roche))를 사용하여 cDNA를 증폭시키고, PCR 생성물을 후속 서열 결정을 위해 pCR2.1 TOPO-TA(인비트로겐)에 클로닝하였다. 이어서, 중쇄 및 카파 경쇄 서열 검증된 클론을 각각 XbaI/EcoRI 및 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE6.1 및 pEE12.1 벡터(론자(LONZA)) 내로 클로닝하였다.
유전자 이용 분석
표 11은 본 개시내용에 요약된 각각의 하이브리도마에 대한 중쇄 및 카파 경쇄 유전자 이용을 보여준다.
표 11: 중쇄 및 카파 경쇄 유전자 이용
서열 분석
항체 구조를 추가로 조사하기 위하여, 항체의 예측된 아미노산 서열을 클론으로부터 입수한 cDNA로부터 얻었다.
서열 식별자 번호(서열 번호) 1-48 및 51-68은 항-MAdCAM 항체 1.7.2(서열 번호 1-4), 1.8.2(서열 번호 5-8), 6.14.2(서열 번호 9-12), 6.22.2(서열 번호 13-16), 6.34.2(서열 번호 17-20), 6.67.1(서열 번호 21-24), 6.73.2(서열 번호 25-28), 6.77.1(서열 번호 29-32), 7.16.6(서열 번호 33-36), 7.20.5(서열 번호 37-40), 7.26.4(서열 번호 41-44), 9.8.2(서열 번호 45-48) 및 변형된 항-MAdCAM 항체 6.22.2-mod(서열 번호 51-54), 6.34.2-mod(서열 번호 55-58), 6.67.1-mod(서열 번호 59-62) 및 6.77.1-mod(서열 번호 63-66) 및 7.26.4-mod(서열 번호 41-42, 67-68)의 중쇄 및 카파 경쇄의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다. 클로닝된 각각의 항-MAdCAM 항체의 서열에 대해, 신호 펩티드 서열(또는 그를 코딩하는 염기)의 서열은 소문자로 표시되어 있으며, 밑줄이 그어져 있다.
도 1a-1j는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4 및 9.8.2의 중쇄의 예측된 아미노산 서열과 개개의 생식계열 유전자 생성물의 아미노산 서열 사이의 서열 정렬을 제공한다. 항체의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 위치는 밑줄이 그어져 있으며, 발현된 서열과 상응하는 생식계열 서열 사이의 상이성은 굵은 글씨체로 표시되어 있고, 생식계열과 비교하여 발현된 서열에 부가가 존재할 경우, 이것은 생식계열 서열에서 (-)로 표시된다.
도 1k-1t는 항체 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4 및 9.8.2의 카파 경쇄의 예측된 아미노산 서열과 개개의 생식계열 유전자 생성물의 아미노산 서열 사이의 서열 정렬을 제공한다. 항체의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 위치는 밑줄이 그어져 있으며, 발현된 서열과 상응하는 생식계열 서열 사이의 상이성은 굵은 글씨체로 표시되어 있고, 생식계열과 비교하여 발현된 서열에 부가가 존재할 경우, 이것은 생식계열 서열에서 (-)로 표시된다.
번역 후 변형의 존재:
글리코실화
및
탈아미드화
:
유래된 생식계열 서열과 비교하여, 발현된 항-MAdCAM 항체 서열의 변화들 중 몇몇 변화의 효과는 잠재적으로 N-연결 글리코실화(Asn-X-Ser/Thr) 및/또는 탈아미드화(Asn-Gly)에 적용될 수 있는 잔기를 도입하는 것이다(표 12 참조). 항-MAdCAM 항체 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.26.4 및 9.8.2의 카파 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열(서열 번호 16, 20, 24, 28, 32, 44 및 48) 및 항체 6.14.2의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 코딩하는 핵산 서열에 의해, N-연결 글리코실화의 존재를 예측할 수 있다. 이러한 번역 후 변형의 존재는 SDS-PAGE 및 Pro-Q® 에메랄드(Emerald) 488 당단백질(몰레큘라 프로브스) 염색과 mAb 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.26.4 및 9.8.2의 조합을 사용하여 조사하였다.
요약하면, 대략 2 μg의 환원된 항-MAdCAM 항체를 MOPS 완충제를 사용하여 4-12%의 SDS-폴리아크릴아미드 상에 로딩하였다. 전기영동 후, 겔을 50% MeOH, 5% 아세트산에서 고정하고, 3% 아세트산에서 세척하였다. 이어서, 겔 상의 임의의 탄수화물을 과요오드산으로 산화시키고, Pro-Q® 에메랄드 488 당단백질 염색 키트(몰레큘라 프로브스)를 사용하여 염색하였다. 최종 세척 단계 후, 당단백질 염색물을 473 nm의 파장으로 설정한 형광 스캐너를 사용하여 가시화하였다.
당단백질 염색 후, 겔을 시프로 루비(SYPRO Ruby) 단백질 겔 염색제를 사용하여 전체 단백질에 대하여 염색하고, 473 nm의 파장으로 설정한 형광 스캐너를 사용하여 분석하였다. 항-MAdCAM 항체, 즉 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.26.4 및 9.8.2의 카파 경쇄는 모두 글리코실화의 존재에 대하여 양성으로 염색되었다. 추가의 확인으로서, 항-MAdCAM 항체 7.26.4에 대하여 트립신/키모트립신 소화를 실시하고, LC-MS/MS 분석에 의해 변형된 트립신 분해 펩티드의 존재를 확인하고, 카파 경쇄 글리코실화에 대한 추가의 확인을 제공하였다.
항-MAdCAM 항체, 즉 1.7.2, 1.8.2, 6.22.2 및 7.20.5의 CDR1 영역 중의 특이적 Asn-Gly 서열에 의해, 이들 영역은 탈아미드화에 대하여 민감하게 된다. 중성 pH에서의 탈아미드화에 의해 음전하가 도입되며, 또한 β-이성체화도 될 수 있는데, 이것은 항체의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 항-MAdCAM 항체 1.7.2, 1.8.2 및 7.20.5에서, 탈아미드화 Asn-이소아스파르테이트 잔기의 존재는 이소아스파르테이트 측쇄를 MeOH로 트래핑한 후 질량 분광법으로 평가하였다.
간략하게 설명하면, 항-MAdCAM 항체 1.7.2에 대해, 트립신 분해/Asp-N 펩티드 SSQSLLQSNGYNYL(서열 번호 69)(1573.7 Da)의 상태를 LC-MS/MS에 의한 모니터링을 위하여 선택하였다. 항-MAdCAM 항체 1.7.2를 10 mM DTT에서 환원시키고, 5 mM Na 요오도아세테이트에서 알킬화하고, 이어서 트립신 소화 완충제(50 mM 트리스-HCl, 1 mM CaCl2, pH 7.6)로 완충제를 교환하였다. 이어서, 항체를 서열 결정 등급의 변형된 트립신(프로메가)과 1:20의 프로테아제:단백질 비율로 혼합하였다. 단백질을 트립신으로 30℃에서 15시간 동안 소화시키고, 생성된 펩티드를 에탄(Ettan) LC 시스템 상에서 C-18 RPC를 사용하여 HPLC로 분리하였다. 33Asn 함유 펩티드(4032 Da)를 컬럼으로부터 수집하고, Asp-N 소화 완충제(50 mM의 인산나트륨 완충제, pH 8.0)에 희석하였다. 이어서, 대략 10:1의 펩티드:효소 비율로 엔도프로테이나제 Asp-N(로슈)을 첨가하였다.
아세틸 클로라이드(100 μL)를 메탄올 샘플(1 mL, -20℃)에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 트립신+Asp-N 소화물을 스피드-백(Speed-Vac)에서 건조시킨 후, 5 μL의 메탄올/아세틸 클로라이드를 첨가하고(45분, 실온), 이어서 스피드-백에서 다시 건조시켰다. 생성된 잔류물을 0.1% TFA에서 재구성하고, 펩티드를 초기에 니트로셀룰로오스 박층 샘플 제조 방법 또는 C18 ZipTips(밀리포어)를 사용한 역상 정제법을 사용하여 보이저(Voyager)-DE STR MALDI-TOF 질량 분광계 상에서 분석한 후, α-시아노 매트릭스와 점적 혼합하였다. 메틸화된 펩티드 혼합물은 또한 상기한 바와 같이 데카(Deca) XP 플러스 이온 트랩(Plus Ion Trap) 질량 분광계 상에서 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 용리물은 이온 트랩 MS 내로 직접 떨어지게 하고, 이어서 펩티드를 MS 및 MS/MS로 분석하였다. MS는 300 내지 2000 Da 사이의 모든 이온을 분석하도록 설정하였다. 이어서, 임의의 특정 스캔에서 가장 강한 이온을 MS/MS에 의해 분석하였다.
표 12. 항-MAdCAM 항체의 번역 후 변형
돌연변이 유발 연구:
본 개시내용에서 예시되는 항-MAdCAM 항체의 1차 아미노산 서열은 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 변형되어 번역 후 변형(예를 들어 글리코실화, 탈아미드화)의 잠재적인 부위를 제거하거나 아이소타입 배경을 변경하거나, 또는 치료 목적의 이용성을 개선할 수 있는 다른 변화를 조작할 수 있다. 예로서, PCR을 사용하여 항-MAdCAM 항체 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1 및 7.26.4에 대한 변화를 조작하여 특정 프레임워크 서열을 생식계열로 복귀시키고, 잠재적인 글리코실화 부위를 제거하고/하거나 아이소타입 배경을 인간 IgG2로 변화시켰다. 중쇄 뉴클레오티드 서열 번호 13, 17, 21 및 29, 및 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열 번호 15, 19, 23, 31 및 43에 상응하는, pCR2.1 TOPO-TA 클로닝된 cDNA(100 ng)를 표 10에 기재되어 있는 프라이머 세트의 패널 및 중복 연장을 사용하는 일련의 PCR에서 주형으로 사용하였다.
6.22.2 중쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 13에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 6.22.2_VH_F1 및 6.22.2VH_CS* (1) 및 VH3-33 및 6.22.2_VH_R1 (2)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 VH3-33 및 VK6.22.2_CS* 프라이머와 함께(각각 대략 50 ng) 조합하여 변형된 6.22.2 중쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 FR1 중에 His/Phe 돌연변이를 포함하며, XbaI 제한 부위가 도입되어 pEE6.1CH로 칭해지는 pEE6.1 유래 벡터 내로의 인 프레임 클로닝을 가능하게 하고, 상기 벡터는 상응하는 인간 IgG2 불변 도메인을 포함한다. 최종 PCR 단편을 pEE6.1CH의 XbaI 부위 내로 클로닝하고, 배향에 대하여 점검하고, 삽입체의 전체 서열을 확인하였다. 변형된 6.22.2 중쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 51에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 52에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.22.2 카파 경쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 15에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 6.22.2_VK_F1 및 revKappa (1), 및 A26 및 6.22.2_VK_R1 (2)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 A26 및 revKappa 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.22.2 카파 경쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 FR3 서열에 대한 Asn/Asp 및 Gly/Ser 변화를 포함한다. 생성된 PCR 생성물은 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE12.1 내로 클로닝하고, 완전한 서열을 확인하였다. 변형된 6.22.2 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 53에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 54에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.34.2 중쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 17에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 6.34.2_VH_F1 및 6.22.2 VH_CS* (1) 및 VH3-30 및 6.34.2_VH_R1 (2)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 VH3-30 및 VK6.22.2_CS* 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.34.2 중쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 FR3 중에 Ser/Arg 돌연변이를 포함하며, XbaI 제한 부위가 도입되어 pEE6.1CH로 칭해지는 pEE6.1 유래 벡터 내로의 인 프레임 클로닝을 가능하게 하는데, 상기 벡터는 상응하는 인간 IgG2 불변 도메인을 포함한다. 최종 PCR 단편을 pEE6.1CH의 XbaI 부위 내로 클로닝하고, 배향에 대하여 점검하고, 삽입체의 전체 서열을 확인하였다. 변형된 6.34.2 중쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 55에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 56에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.34.2 카파 경쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 19에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 O12 및 6.34.2_VK_R1 (1), 6.34.2_VK_F1 및 6.34.2_VK_R2 (2), 및 6.34.2_VK_F2 및 revKappa (3)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1), (2) 및 (3)을 생성하였다. 생성물 (1), (2) 및 (3)을 정제하고, (1) 및 (2)를 제3 PCR 단계에서 O12 및 6.34.2_VK_R2 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) PCR 생성물 (4)를 생성하였다. PCR 생성물 (2) 및 (3)을 제4 PCR 단계에서 6.34.2_VK_F1 및 revKappa와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) PCR 생성물 (5)를 생성하였다. PCR 생성물 (4) 및 (5)를 정제하고, 프라이머 O12 및 revKappa와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.34.2 카파 경쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 CDR1에서 Asn/Ser 변화, FR2에서 Phe/Tyr 변화 및 FR3 서열에 대한 Arg-Thr/Ser-Ser, Asp/Glu 및 Ser/Tyr 변화를 포함한다. 생성된 PCR 생성물은 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE12.1 내로 클로닝하고, 완전한 서열을 확인하였다. 변형된 6.34.2 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 57에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 58에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.67.1 중쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 21에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 6.67.1_VH_F1 및 6.67.1VH_CS* (1) 및 VH4-4 및 6.67.1_VH_R1 (2)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 VH4-4 및 VK6.67.1_CS* 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.67.1 중쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 FR3 중에 Ile-Leu-Ala/Met-Ser-Val 전환을 포함하며, XbaI 제한 부위가 도입되어 pEE6.1CH로 칭해지는 pEE6.1 유래 벡터 내로의 인 프레임 클로닝을 가능하게 하는데, 상기 벡터는 상응하는 인간 IgG2 불변 도메인을 포함한다. 최종 PCR 단편을 pEE6.1CH의 XbaI 부위 내로 클로닝하고, 배향에 대하여 점검하고, 삽입체의 전체 서열을 확인하였다. 변형된 6.67.1 중쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 59에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 60에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.67.1 카파 경쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 23에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 6.67.1_VK_F1 및 revKappa (1), 및 B3 및 6.67.1_VK_R1 (2)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 B3 및 revKappa 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.67.1 카파 경쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 CDR1에서 Thr/Asn 변화 및 FR2에서 Arg/Gly 변화를 포함한다. 생성된 PCR 생성물은 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE12.1 내로 클로닝하고, 완전한 서열을 확인하였다. 변형된 6.67.1 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 61에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 62에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.77.1 중쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 29에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 VH 3-21 및 6.22.2VH_CS*를 사용하여 단일 PCR 생성물을 생성하였다. 이 PCR 생성물을 XbaI으로 절단하고, 겔 정제하고, pEE6.1CH의 XbaI 부위 내로 클로닝하여, 배향에 대하여 점검하였다. 삽입체를 완전한 서열로 확인하였다. 변형된 6.77.1 중쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 63에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 64에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
6.77.1 카파 경쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 31에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 A2 및 6.77.1_VK_R1 (1), 6.77.1_VK_VK_F1 및 6.77.1_R2 (2), 및 6.77.1_VK_F2 및 revKappa (3)을 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1), (2) 및 (3)을 생성하였다. 생성물 (1), (2) 및 (3)을 정제하고, (1) 및 (2)를 제3 PCR 단계에서 A2 및 6.77.1_VK_R2 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) PCR 생성물 (4)를 생성하였다. PCR 생성물 (2) 및 (3)을 제4 PCR 단계에서 6.77.1_VK_F1 및 revKappa와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) PCR 생성물 (5)를 생성하였다. PCR 생성물 (4) 및 (5)를 정제하고, 프라이머 A2 및 JK2와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 6.77.1 카파 경쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 CDR1에서 Asn/Lys 변화, FR3에서 Ser/Tyr 변화, 및 CDR3 서열에서 Cys/Ser 잔기 변화를 포함한다. 생성된 PCR 생성물은 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE12.1 내로 클로닝하고, 완전히 서열을 확인하였다. 변형된 6.77.1 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 65에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 66에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
7.26.4 카파 경쇄: 익스팬드 Taq 폴리머라제 및 뉴클레오티드 서열 번호 43에 의해 제시되는 pCR2.1 TOPO-TA cDNA 주형(100 ng)을 사용하여, PCR 프라이머 세트 7.26.4_VK_F1 및 revKappa (1), 및 A2 및 7.26.4_VK_R1 (2)를 사용하여 개별적인 PCR 생성물 (1) 및 (2)를 생성하였다. 생성물 (1) 및 (2)를 정제하고, 제3 PCR 단계에서 A2 및 revKappa 프라이머와 함께 조합하여(각각 대략 50 ng) 변형된 7.26.4 카파 경쇄 V-도메인을 생성하였다. 이 변형된 버전은 CDR1에서 Asn/Ser 변화를 포함한다. 생성된 PCR 생성물은 HindIII/EcoRI 부위를 사용하여 pEE12.1 내로 클로닝하고, 완전히 서열을 확인하였다. 변형된 7.26.4 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 67에서 발견되며, 상응하는 아미노산 서열은 서열 번호 68에서 발견된다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에서의 변화를 모 서열과 비교하여 나타낸다.
각각 중쇄 뉴클레오티드 서열인 서열 번호 51, 55, 59, 63 및 41의 서열, 및 상응하는 아미노산 서열인 서열 번호 52, 56, 60, 64 및 42의 서열, 및 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열인 서열 번호 53, 57, 61, 65 및 67의 서열, 및 상응하는 아미노산 서열인 서열 번호 54, 58, 62, 66 및 68의 서열을 나타내며, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 지칭되는 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.77.1 및 7.26.4의 변형된 형태 각각에 대한 기능성 진핵 발현 벡터를 다음과 같이 조립하였다: 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod 및 6.77.1-mod에 상응하는 중쇄 cDNA 삽입체를 NotI/SalI을 이용하여 pEE6.1CH 벡터로부터 잘라내고, 7.26.4의 중쇄의 모 버전을 NotI/SalI을 이용하여 pEE6.1 벡터로부터 잘라내고, 정제된 단편을 카파 경쇄 서열의 변형된 버전인 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod를 포함하는 상응하는 pEE12.1 벡터 내의 동일한 부위로 클로닝하였다. 벡터의 서열을 확인하고, 정제된 양을 HEK 293T 세포를 이용한 일시적 형질감염에 사용하였다. 간략하게 설명하면, 형질감염 전날에 T165 플라스크에 접종되고 옵티멤(Optimem) 내에서 세척한 9x106개의 HEK 293T 세포를 제조사의 설명서에 따라 리포펙타민 플러스(인비트로겐)를 이용하여 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod(40 μg)에 상응하는 벡터 cDNA로 일시적으로 형질감염시켰다. 이 세포를 3시간 동안 인큐베이션하고, 형질감염 배지를 10% 초저 함량 IgG 태아 소 혈청(인비트로겐 16250-078) 및 L-글루타민(50 mL)을 함유하는 DMEM(인비트로겐 21969-035)로 대체하였다. 배지 상청액을 5일 후에 수집하여, 필터 멸균하고, 상기 설명한 바와 유사한 방식으로 단백질 G 세파로스 친화도 크로마토그래피를 이용하여 항-MAdCAM 항체를 정제하였다. 회수된 항체의 양(20-100 μg)을 브래드포드(Bradford) 검정에 의해 정량하였다.
6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod에 상응하는 친화도 정제된 항체의 항-MAdCAM 활성을 상기 설명한 MAdCAM-IgG1-Fc 융합체 검정으로 평가하였다. 이들 항-MADCAM 항체의 IC50 값은 이들 항체가 유래된 모 항-MAdCAM 항체와 비교하여 표 13에 제시한다. 변형된 항-MAdCAM 항체의 활성에 대한 상기 설명된 아미노산 치환의 영향은 그들의 모 항체와 비교하여 최소이었다. 이 항체는 또한 재조합 인간 MAdCAM 또는 사이노몰구스/인간 MAdCAM 키메라를 발현하는 CHO 세포에 대한 그들의 결합을 유지하였다.
표 13. 항-MAdCAM 항체의 변형된 버전인 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod를 이들의 모 항체와 비교한 활성
실시예
VI
항-
MAdCAM
항체의 차단에 의한 말초 순환계에서
β
7
+
림프구의 증가
항-MAdCAM 항체의 메카니즘 상의 효과 및 그의 혈중 순환 수준을 확인하고 이들의 상관관계를 결정하기 위한 검정이 개발되었다. 억제성 항-MAdCAM 항체는 α4β7 인테그린을 발현하는 백혈구가 위장관에 동원되는 것을 억제하는 효과를 가져야 한다. 따라서, α4β7 인테그린을 보유하는 백혈구 클래스는 말초 순환계에 제한되어야 한다.
이것은 사이노몰구스에서 완전한 인간 항-인간 MAdCAM mAb 7.16.6에서 입증되었다.
정제된 항-인간 MAdCAM mAb 7.16.6(1 mg/kg) 또는 비히클(20 mM 아세트산나트륨, 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, 45 mg/mL 만니톨, 및 0.02 mg/mL EDTA, pH 5.5)을 2개의 군의 사이노몰구스 원숭이(n=4/군)에게 복재 정맥을 통해 정맥 투여하여 유사한 방식으로 평가하였다. 투여 후 제3일에, 혈액 샘플을 대퇴골 정맥천자에 의해 EDTA 튜브에 수집하였다. 사이노몰구스 α4β7 인테그린과 교차 반응하는 LPAM 특이적 항체는 상업적으로 이용 가능하지 않고, 따라서 항-β7 항체(α4β7 및 αΕβ7 인테그린을 인식함)를 대신 이용하였다. 하기 표 15에 따라, 항체(30 μL)를 사이노몰구스 혈액 100 μL를 포함하는 튜브에 넣고, 약하게 볼텍싱함으로써 혼합하고, 4℃에서 20-30분 동안 인큐베이션하였다.
표 15. 사이노몰구스 혈액의 면역 표현형 검사에 사용되는 항체(비디 파밍겐)
각각의 튜브에, 1:10의 FACSlyse 용액(BD # 349202) 1 mL을 첨가하고, 가볍게 볼텍싱시켜 혼합하고, 적혈구 용해가 완료될 때까지 암소에서 대략 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 2 mL의 BD 염색제 완충제(# 554656)를 각각의 튜브에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 6-7분 동안 250 x g에서 원심분리하였다. 상청액을 따라내고, 펠렛을 3 mL의 염색제 완충액에 재현탁하고, 다시 혼합하고, 실온에서 6-7분 동안 250 x g에서 원심분리하였다. w/v 파라포름알데히드(100μL)를 함유하는 사이토픽스(Cytofix) 완충제(BD # 554655)를 원숭이 말초 혈액으로부터의 세포 펠렛에 첨가하고, 저속/중속의 볼텍서에 의해 완전히 혼합하였다. FACSCalibur 상에 포획될 때까지 샘플을 암소에서 4℃에서 유지하였다. 포획되기 전에, PBS(100 μL)를 포획 직전에 모든 튜브에 첨가하였다. CD4+β7 +CD95loCD28+(나이브(naive)), CD4+β7 +CD95hiCD28+(중앙 기억), CD4+β7-CD95hiCD28+(중앙 기억), CD4+β7 +CD95hiCD28-(이펙터 기억)의 절대 세포수를 적절한 게이팅(gating) 및 4배체(quandrant) 분석에 의해 얻었다. 다른 T 세포 하위세트, 예를 들어, CD8+ T 중앙 기억 세포(β7 +CD8+CD28+CD95+) 및 MAdCAM 리간드를 보유하는 임의의 다른 백혈구를 또한 적절한 항체를 이용하여 이 방법에 의해 분석할 수 있다. 비히클 대조군과 비교할 때, 항-MAdCAM mAb 7.16.6은 도 7에 도시되어 있는 바와 같이 순환하는 CD4+β7 +CD95hiCD28+ 중앙 기억 T 세포의 수준이 대략 3배 증가하도록 만들었다. 순환하는 CD4+β7-CD95hiCD28+ 중앙 기억 T 세포의 집단에 대한 영향은 전혀 없었는데, 이것은 항-MAdCAM mAb 7.16.6의 영향이 장 귀환 T 세포에 특이적임을 나타낸다. 사이노몰구스에서, 순환하는 (α4)β7+ 림프구의 집단에 대한 항-MAdCAM mAb 7.16.6의 영향은 이것이 특히 임상 상황에서의 실제 적용 측면에서 메카니즘 바이오마커의 확실한 대리 증거임을 나타낸다.
서열
서열 번호 1-48, 51-68 및 148-150은 13종의 인간 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및 카파 경쇄의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열, 사이노몰구스 MAdCAM α4β7 결합 도메인 서열의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열, 및 5종의 변형된 인간 항-MAdCAM 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다.
서열 번호 1-48 및 148-150은 다음과 같은 13종의 인간 모노클로날 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및 카파 경쇄 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다: 1.7.2(서열 번호 1-4), 1.8.2(서열 번호 5-8), 6.14.2(서열 번호 9-12), 6.22.2(서열 번호 13-16), 6.34.2(서열 번호 17-20), 6.67.1(서열 번호 21-24), 6.73.2(서열 번호 25-28), 6.77.1(서열 번호 29-32), 7.16.6(서열 번호 33-36), 7.20.5(서열 번호 37-40), 7.26.4(서열 번호 41-44), 9.8.2(서열 번호 45-48), X481.2(서열 번호 35, 148-150).
서열 번호 49-50은 사이노몰구스 MAdCAM α4β7 결합 도메인의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다.
서열 번호 51-68은 변형된 모노클로날 항-MAdCAM 항체, 즉 6.22.2(서열 번호 51-54), 변형된 6.34.2(서열 번호 55-58), 변형된 6.67.1(서열 번호 59-62), 변형된 6.77.1(서열 번호 63-66)의 중쇄 및 카파 경쇄 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공하고; 변형된 모노클로날 항-MAdCAM 항체, 즉 변형된 7.26.4(서열 번호 67-68)의 카파 경쇄 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다.
서열 번호 70-106 및 108-110은 다양한 프라이머 서열을 제공한다.
기호 설명:
신호 서열: 밑줄 친 소문자
모 항체 서열과 비교하여 변형된 항-MAdCAM 항체 서열의 아미노산 변화: 밑줄 친 대문자
서열 번호 1
1.7.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 2
1.7.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 3
1.7.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 4
1.7.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 5
1.8.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 6
1.8.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 7
1.8.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 8
1.8.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 9
6.14.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 10
6.14.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 11
6.14.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 12
6.14.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 13
6.22.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 14
6.22.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 15
6.22.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 16
6.22.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 17
6.34.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 18
6.34.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 19
6.34.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 20
6.34.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 21
6.67.1 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 22
6.67.1 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 23
6.67.1 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 24
6.67.1 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 25
6.73.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 26
6.73.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 27
6.73.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 28
6.73.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 29
6.77.1 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 30
6.77.1 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 31
6.77.1 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 32
6.77.1 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 33
7.16.6 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 34
7.16.6 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 35
7.16.6 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 X481.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 36
7.16.6 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 37
7.20.5 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 38
7.20.5 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 39
7.20.5 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 40
7.20.5 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 41
7.26.4 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 42
7.26.4 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 43
7.26.4 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 44
7.26.4 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 45
9.8.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 46
9.8.2 예측된 중쇄 단백질 서열
서열 번호 47
9.8.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 48
9.8.2 예측된 카파 경쇄 단백질 서열
서열 번호 49
사이노몰구스 MAdCAM α4β7 결합 도메인의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 50
사이노몰구스 MAdCAM α4β7 결합 도메인의 아미노산 서열
서열 번호 51
변형된 6.22.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 52
변형된 6.22.2 중쇄 아미노산 서열
서열 번호 53
변형된 6.22.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 54
변형된 6.22.2 카파 경쇄 아미노산 서열
서열 번호 55
변형된 6.34.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 56
변형된 6.34.2 중쇄 아미노산 서열
서열 번호 57
변형된 6.34.2 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 58
변형된 6.34.2 카파 경쇄 아미노산 서열
서열 번호 59
변형된 6.67.1 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 60
변형된 6.67.1 중쇄 아미노산 서열
서열 번호 61
변형된 6.67.1 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 62
변형된 6.67.1 카파 경쇄 아미노산 서열
서열 번호 63
변형된 6.77.1 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 64
변형된 6.77.1 중쇄 단백질 서열
서열 번호 65
변형된 6.77.1 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 66
변형된 6.77.1 카파 경쇄 아미노산 서열
서열 번호 67
변형된 7.26.4 카파 경쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 68
변형된 7.26.4 카파 경쇄 아미노산 서열
서열 번호 148
X481.2 중쇄 아미노산 서열
서열 번호 149
X481.2 중쇄 뉴클레오티드 서열
서열 번호 150
X481.2 경쇄 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING
<110> PFIZER INC.
<120> ANTIBODIES TO MAdCAM
<130> SHR-1258AWO
<140>
<141>
<150> 62/532,809
<151> 2017-07-14
<160> 150
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1392
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atggagtttg ggctgagctg gattttcctt gctgctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtgaagcctg gggggtccct tagactctcc 120
tgtgtagcct ctggattcac tttcactaac gcctggatga tctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt tggccgtatt aaaaggaaaa ctgatggtgg gacaacagac 240
tacgctgcac ccgtgaaagg cagattcacc atctcaagag atgattcaaa aaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacagccg tgtattactg taccacaggg 360
ggagtggctg aggactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210> 2
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Ala Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Ala Trp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp
65 70 75 80
Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Val Ala Glu Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 3
<211> 720
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg caaagtaatg gatacaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactatc 360
accttcggcc aagggacacg actggagatt aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 4
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 5
<211> 1392
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
atggagtttg ggctgagctg gattttcctt gctgctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtgaagcctg gggggtccct tagactctcc 120
tgtgtagtct ctggattcac tttcactaac gcctggatga tctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt tggccgtatt aaaaggaaaa ctgatggtgg gacaacagac 240
tacgctgcac ccgtgaaagg cagattcacc atctcaagag atgattcaaa aaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacagccg tgtattactg taccacaggg 360
ggagtggctg aggactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210> 6
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Ala Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Ala Trp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp
65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 7
<211> 720
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg caaagtaatg gattcaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt gggtcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactatc 360
accttcggcc aagggacacg actggagatt aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 8
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Gln Ser Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 9
<211> 1404
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggactcac ctttaacaat tctgccatga cctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcaactact agtggaagtg gtggtaccac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagactctc ccaagaacac gctctatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcggc ccgtggatac 360
agctatggta cgacccccta tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 420
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gttccaggag cacctccgag 480
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 660
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 720
aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 780
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 840
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 900
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1140
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1200
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1320
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1380
ctctccctgt ctctgggtaa atga 1404
<210> 10
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe
35 40 45
Asn Asn Ser Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Thr Thr Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Pro Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Gly Thr Thr Pro Tyr Glu
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys
465
<210> 11
<211> 711
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggggcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcggagc attagcagct atttaaattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagcccctaa agtcctgatc ttttttgtgt ccagtttgca aagtggggtc 240
ccatcaaggt tcagtggcag tggctctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagaatt acattccccc tattaccttc 360
ggccagggga cacgactgga gatcagacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711
<210> 12
<211> 236
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Arg Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Val Leu Ile Phe Phe Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Asn Tyr Ile Pro Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
115 120 125
Arg Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 13
<211> 1398
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggacacac cttcagtagc gatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcaattata tggtatgatg gaagtaataa atattatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agatcccggc 360
tactattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcttcc 420
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 480
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tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 720
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 780
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accgcgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1380
ctgtctctgg gtaaatga 1398
<210> 14
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly His Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Asp Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Ala Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 15
<211> 705
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
atgttgccat cacaactcat tgggtttctg ctgctctggg ttccagcttc caggggtgaa 60
attgtgctga ctcagtctcc agactttcag tctgtgactc caaaagagaa agtcaccatc 120
acctgccggg ccagtcagag aattggtagt agcttacact ggtaccagca gaaaccagat 180
cagtctccaa aactcctcat caagtatgct tcccagtcct tctcaggggt cccctcgagg 240
ttcagtggca gtggatctgg gacaaatttc accctcacca tcaatggcct ggaagctgaa 300
gatgctgcaa cttattactg tcatcagagt ggtcgtttac cgctcacttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
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agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt agtga 705
<210> 16
<211> 233
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Gly Arg
100 105 110
Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 17
<211> 1410
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tcaaatgatg gaaataataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaaaaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagcgc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagtacg 360
gcgataacct actactacta cggaatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctcagctt ccaccaaggg cccatccgtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 480
tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 660
aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 720
gagtccaaat atggtccccc atgcccatca tgcccagcac ctgagttcct ggggggacca 780
tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 960
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1080
gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg acagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctaaccg tggacaagag caggtggcag 1320
gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1380
aagagcctct ccctgtctct gggtaaatga 1410
<210> 18
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Asn Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Thr Ala Ile Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
115 120 125
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
145 150 155 160
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
210 215 220
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
340 345 350
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Gly Lys
465
<210> 19
<211> 714
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt cggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagaat attagtagct atttaaattg gtttcagcag 180
aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatgctgcat ccggtttgaa gcgtggggtc 240
ccatcacggt tcagtggtag tggatctggg acagatttca ctctcaccat caggactctg 300
caacctgatg attttgcaac ttactcctgt caccagagtt acagtctccc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714
<210> 20
<211> 236
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Lys Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Arg Thr Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys His Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 21
<211> 1413
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
tgcactgtct ctggtgactc catcagtagt aactattgga gctggatccg gcagcccgcc 180
gggaagggac tggagtggat tgggcgtatc tataccagtg ggggcaccaa ctccaacccc 240
tccctcaggg gtcgagtcac cattttagca gacacgtcca agaaccagtt ctctctgaaa 300
ctgagttctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga tcgtattact 360
ataattcggg gacttattcc atccttcttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 420
gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660
acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 720
gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca tcatgcccag cacctgagtt cctgggggga 780
ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 900
tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 960
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1140
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1380
cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa tga 1413
<210> 22
<211> 470
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Arg Gly Arg Val Thr Ile Leu Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ile Thr Ile Ile Arg Gly Leu Ile Pro Ser
115 120 125
Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
225 230 235 240
Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 23
<211> 729
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
atggtgttgc agacccaggt cttcatttct ctgttgctct ggatctctgg tgcctacggg 60
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 120
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagac ctacttagct 180
tggtaccaac agaaaccaag acagcctcct aaattgctca tttactgggc atctatacgg 240
gaatatgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 300
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttatttct gtcaacaata ttatagtatt 360
cctcccctca ctttcggcgg agggaccaag gtggagatca aacgaactgt ggctgcacca 420
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720
tgttagtga 729
<210> 24
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Arg Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg
65 70 75 80
Glu Tyr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 25
<211> 1419
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggagacttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagaagt tatgccatga actgggtccg acaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcagttatt agtggtcgtg gtggtactac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacgcg gccgtatatt actgtgcgaa gatagcagtg 360
gctggagagg ggctctacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 420
accgtctcct cagcttccac caagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agaacacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc tagcagcttg 660
ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccatcatgcc cagcacctga gttcctgggg 780
ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320
tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaatgatag 1419
<210> 26
<211> 471
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Arg Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Val Ala Gly Glu Gly Leu Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Asn Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 27
<211> 720
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggtgacaga 120
gtcaccttca cttgccgggc aagtcagaac attaccaact atttaaattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aggcccctaa gctcctgatc tatgctgcgt ccagtttgcc aagaggggtc 240
ccatcaaggt tccgtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtaatcc tccggagtgc 360
ggttttggcc aggggaccac gctggatatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 28
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Thr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Asn Pro Pro Glu Cys Gly Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu
115 120 125
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 29
<211> 1434
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
atggaactgg ggctccgctg ggttttcctt gttgctattt tagaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcctg gtcaagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatagcatga actgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcatccatt agtagtagta gtagttacat atactacgca 240
gactcagtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatgggtat 360
agcagtggct ggtcctacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc 480
aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 660
ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 720
aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccatcat gcccagcacc tgagttcctg 780
gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg 840
acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc 900
aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 960
ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac 1020
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc 1080
atctccaaag ccaaagggca gccccgagag ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag 1140
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc 1200
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc 1320
aggtggcagg aggggaatgt cttttcacgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1380
tacacacaga agagcctctc cctgtctctg ggtaaatgat aggaattctg atga 1434
<210> 30
<211> 472
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Glu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Ser Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
340 345 350
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Arg Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 31
<211> 723
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca ctcctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca actctagtca gagcctcctg cttagtgatg gaaagaccta tttgaattgg 180
tacctgcaga agcccggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagacaggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattcctgca tgcaaagtat acagcttatg 360
tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 32
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Asn Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Leu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Ser
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Met Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 33
<211> 1410
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
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ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaaggtcc agggcagagt caccatgacc gcagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gacctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
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acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
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acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
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caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410
<210> 34
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Val Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 35
<211> 723
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg catactgatg gaacgaccta tttgtattgg 180
tacctgcaga agccaggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaaaatat acagcttccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 36
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu His Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Asn Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 37
<211> 1416
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
tgcactgtct ctggtagctc catcagtagt taccactgga actggatccg gcagcccgcc 180
gggaagggac tggagtggat tgggcgtatc tataccagtg ggagcaccaa ctacaacccc 240
tccctcaaga gtcgagtcac catgtcacta gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300
ctgagctctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga gggggtcagg 360
tattactatg cttcggggag ttattactac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 480
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 660
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 720
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 780
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 960
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1260
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatga 1416
<210> 38
<211> 471
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Val Arg Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gly Ser Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 39
<211> 720
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatg gatacaacta tttggattgg 180
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 240
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 300
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactctc 360
actttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
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agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 40
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 41
<211> 1410
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
gttcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc 120
tgcgaggctt ctggttacac ctttaccagc tatggtatcg actgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaagctcc agggcagagt caccatgtcc acagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gagctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca ttgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410
<210> 42
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 43
<211> 723
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgcg 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctaatca gagcctcctg tatagtgatg gaaagaccta tttgttttgg 180
tacctgcaga agccaggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccgattc 240
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 44
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Asn Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 45
<211> 1389
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaatga atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag gggggcgtac 360
cactttgcct actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420
ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg 480
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 540
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600
agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta 660
gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca 720
tgcccatcat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca 780
aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 840
gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 900
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 960
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020
aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1080
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140
acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260
ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1320
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg 1380
ggtaaatga 1389
<210> 46
<211> 462
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Tyr His Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
165 170 175
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
210 215 220
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
245 250 255
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
260 265 270
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
275 280 285
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
290 295 300
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
305 310 315 320
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
325 330 335
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
355 360 365
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
370 375 380
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
405 410 415
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
420 425 430
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
435 440 445
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455 460
<210> 47
<211> 720
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct ctcagtcgca 60
ggtgccagat gtgacatcca gatgacccag tctccatcct ccctgtctgc atctgtagga 120
gacagagtca ccatcacttg ccaggcgagt caggacatta gcaactattt aaattggtat 180
cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctacg atgcatccaa tttggaaaca 240
ggggtcccat caaggttcag tggaagtgga tctgggacag attttacttt caccatcagc 300
agcctgcagc ctgaagatat tgcaacatat tcctgtcaac actctgataa tctctcgatc 360
accttcggcc aggggacacg actggagatt aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct accccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 48
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Val Ala Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
20 25 30
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln
35 40 45
Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys
100 105 110
Gln His Ser Asp Asn Leu Ser Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 49
<211> 681
<212> DNA
<213> Macaca fascicularis
<400> 49
atggatcggg gcctggccct cctgctggcg gggcttctgg ggctcctcca gccgggctgc 60
ggccagtccc tccaggtgaa gcccctgcag gtggagcccc cggagccggt ggtggccgtg 120
gccctgggcg cctctcgcca gctcacctgc cgcctggact gcgcggacgg cggggccacg 180
gtgcagtggc ggggcctgga caccagcctg ggcgcggtgc agtcggacgc gggccgcagc 240
gtcctcaccg tgcgcaacgc ctcgctgtcg gcggccggga cccgtgtgtg cgtgggctcc 300
tgcgggggcc gcaccttcca gcacaccgtg cggctccttg tgtacgcctt cccggaccag 360
ctgaccatct ccccggcagc cctggtgcct ggtgacccgg aggtggcctg tacggctcac 420
aaagtcacgc ctgtggaccc caatgcgctc tccttctccc tgctcctggg ggaccaggaa 480
ctggaggggg cccaggctct gggcccggag gtggaggagg aggaggagcc ccaggaggag 540
gaggacgtgc tgttcagggt gacagagcgc tggcggctgc cgaccctggc aacccctgtc 600
ctgcccgcgc tctactgcca ggccacgatg aggctgcctg gcttggagct cagccaccgc 660
caggccatcc cggtcctgca c 681
<210> 50
<211> 227
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 50
Met Asp Arg Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Gln Pro Gly Cys Gly Gln Ser Leu Gln Val Lys Pro Leu Gln Val Glu
20 25 30
Pro Pro Glu Pro Val Val Ala Val Ala Leu Gly Ala Ser Arg Gln Leu
35 40 45
Thr Cys Arg Leu Asp Cys Ala Asp Gly Gly Ala Thr Val Gln Trp Arg
50 55 60
Gly Leu Asp Thr Ser Leu Gly Ala Val Gln Ser Asp Ala Gly Arg Ser
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Arg Asn Ala Ser Leu Ser Ala Ala Gly Thr Arg Val
85 90 95
Cys Val Gly Ser Cys Gly Gly Arg Thr Phe Gln His Thr Val Arg Leu
100 105 110
Leu Val Tyr Ala Phe Pro Asp Gln Leu Thr Ile Ser Pro Ala Ala Leu
115 120 125
Val Pro Gly Asp Pro Glu Val Ala Cys Thr Ala His Lys Val Thr Pro
130 135 140
Val Asp Pro Asn Ala Leu Ser Phe Ser Leu Leu Leu Gly Asp Gln Glu
145 150 155 160
Leu Glu Gly Ala Gln Ala Leu Gly Pro Glu Val Glu Glu Glu Glu Glu
165 170 175
Pro Gln Glu Glu Glu Asp Val Leu Phe Arg Val Thr Glu Arg Trp Arg
180 185 190
Leu Pro Thr Leu Ala Thr Pro Val Leu Pro Ala Leu Tyr Cys Gln Ala
195 200 205
Thr Met Arg Leu Pro Gly Leu Glu Leu Ser His Arg Gln Ala Ile Pro
210 215 220
Val Leu His
225
<210> 51
<211> 1398
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain nucleotide sequence
<400> 51
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc gatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcaattata tggtatgatg gaagtaataa atattatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agatcccggc 360
tactattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcttcc 420
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcta gaagcacctc cgagagcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccagctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc 660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt 720
tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc 780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgttgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc 1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380
tctccgggta aatgatag 1398
<210> 52
<211> 464
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain amino acid sequence
<400> 52
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Asp Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
225 230 235 240
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 53
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain nucleotide sequence
<400> 53
atgttgccat cacaactcat tgggtttctg ctgctctggg ttccagcttc caggggtgaa 60
attgtgctga ctcagtctcc agactttcag tctgtgactc caaaagagaa agtcaccatc 120
acctgccggg ccagtcagag aattggtagt agcttacact ggtaccagca gaaaccagat 180
cagtctccaa aactcctcat caagtatgct tcccagtcct tctcaggggt cccctcgagg 240
ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc accctcacca tcaatagcct ggaagctgaa 300
gatgctgcaa cttattactg tcatcagagt ggtcgtttac cgctcacttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt agtga 705
<210> 54
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain amino acid sequence
<400> 54
Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Gly Arg
100 105 110
Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 55
<211> 1410
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain nucleotide sequence
<400> 55
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tcaaatgatg gaaataataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaaaaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgcgcgc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagtacg 360
gcgataacct actactacta cggaatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctcagctt ccaccaaggg cccatccgtc ttccccctgg cgccctgctc tagaagcacc 480
tccgagagca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc tctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccagc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcaa cttcggcacc 660
cagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagacagtt 720
gagcgcaaat gttgtgtcga gtgcccaccg tgcccagcac cacctgtggc aggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acgtgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccacggg aggagcagtt caacagcacg 960
ttccgtgtgg tcagcgtcct caccgttgtg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacacctcc catgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaatgatag 1410
<210> 56
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain amino acid sequence
<400> 56
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Asn Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Thr Ala Ile Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
115 120 125
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
145 150 155 160
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr
210 215 220
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val
225 230 235 240
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
245 250 255
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 57
<211> 714
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain nucleotide sequence
<400> 57
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt cggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagt attagtagct atttaaattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatgctgcat ccggtttgaa gcgtggggtc 240
ccatcacggt tcagtggtag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagttctctg 300
caacctgagg attttgcaac ttactactgt caccagagtt acagtctccc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714
<210> 58
<211> 236
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain amino acid sequence
<400> 58
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Lys Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 59
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain nucleotide sequence
<400> 59
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
tgcactgtct ctggtgactc catcagtagt aactattgga gctggatccg gcagcccgcc 180
gggaagggac tggagtggat tgggcgtatc tataccagtg ggggcaccaa ctccaacccc 240
tccctcaggg gtcgagtcac catgtcagta gacacgtcca agaaccagtt ctctctgaaa 300
ctgagttctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga tcgtattact 360
ataattcggg gacttattcc atccttcttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 420
gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctctagaagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga tag 1413
<210> 60
<211> 469
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain amino acid sequence
<400> 60
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Arg Gly Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ile Thr Ile Ile Arg Gly Leu Ile Pro Ser
115 120 125
Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 61
<211> 729
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain nucleotide sequence
<400> 61
atggtgttgc agacccaggt cttcatttct ctgttgctct ggatctctgg tgcctacggg 60
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 120
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gaatatgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 300
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttatttct gtcaacaata ttatagtatt 360
cctcccctca ctttcggcgg agggaccaag gtggagatca aacgaactgt ggctgcacca 420
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720
tgttagtga 729
<210> 62
<211> 241
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain amino acid sequence
<400> 62
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg
65 70 75 80
Glu Tyr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 63
<211> 1419
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain nucleotide sequence
<400> 63
atggaactgg ggctccgctg ggttttcctt gttgctattt tagaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcctg gtcaagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatagcatga actgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcatccatt agtagtagta gtagttacat atactacgca 240
gactcagtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatgggtat 360
agcagtggct ggtcctacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc gccctgctct 480
agaagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 660
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 720
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 780
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 960
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1260
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgatag 1419
<210> 64
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody heavy chain amino acid sequence
<400> 64
Met Glu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Ser Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 65
<211> 723
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain nucleotide sequence
<400> 65
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca ctcctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg cttagtgatg gaaagaccta tttgaattgg 180
tacctgcaga agcccggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagacaggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttatg 360
tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 66
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain amino acid sequence
<400> 66
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Leu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Ser
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Met Ser Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 67
<211> 723
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain nucleotide sequence
<400> 67
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgcg 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg tatagtgatg gaaagaccta tttgttttgg 180
tacctgcaga agccaggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccgattc 240
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 68
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Modified human monoclonal
antibody light chain amino acid sequence
<400> 68
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 69
Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu
1 5 10
<210> 70
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 70
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggactggac ctggagcatc ctt 53
<210> 71
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 71
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg att 53
<210> 72
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 72
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggaactggg gctccgctgg gtt 53
<210> 73
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 73
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg ctt 53
<210> 74
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 74
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg gtt 53
<210> 75
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 75
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg gtt 53
<210> 76
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 76
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tgaaacacct gtggttcttc ctc 53
<210> 77
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 77
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tgaggctccc tgctcagctc ctg 53
<210> 78
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 78
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tgttgccatc acaactcatt ggg 53
<210> 79
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 79
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggtgttgca gacccaggtc ttc 53
<210> 80
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 80
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggacatgag ggtccccgct cag 53
<210> 81
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 81
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggacatgag ggtccctgct cag 53
<210> 82
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 82
ttctctgatc agaattccta tcatttaccc ggagacaggg agag 44
<210> 83
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 83
ttctttgatc agaattctca ctaacactct cccctgttga agc 43
<210> 84
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 84
ttctctgatc agaattccta tcatttaccc agagacaggg agag 44
<210> 85
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 85
ggatctggga cagatttcac cctcaccatc aatagcctgg aagc 44
<210> 86
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 86
gcttccaggc tattgatggt gagggtgaaa tctgtcccag atcc 44
<210> 87
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 87
gcagcgtctg gattcacctt cagtagc 27
<210> 88
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 88
gctactgaag gtgaatccag acgctgc 27
<210> 89
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 89
cggaggtgct tctagagcag ggcg 24
<210> 90
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 90
gcaagtcaga gtattagtag ctatttaaat tggtatcagc agaaacc 47
<210> 91
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 91
ggtttctgct gataccaatt taaatagcta ctaatactct gacttgc 47
<210> 92
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 92
ccatcagttc tctgcaacct gaggattttg caacttacta ctgtcacc 48
<210> 93
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 93
ggtgacagta gtaagttgca aaatcctcag gttgcagaga actgatgg 48
<210> 94
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 94
gcaaatgaac agcctgcgcg ctgaggacac g 31
<210> 95
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 95
cgtgtcctca gcgcgcaggc tgttcatttg c 31
<210> 96
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 96
caataagaac tacttagctt ggtaccaaca gaaaccagga cagcc 45
<210> 97
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 97
ggctgtcctg gtttctgttg gtaccaagct aagtagttct tattg 45
<210> 98
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 98
ccctcagggg tcgagtcacc atgtcagtag acacgtccaa gaacc 45
<210> 99
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 99
ggttcttgga cgtgtctact gacatggtga ctcgacccct gaggg 45
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 100
attctagagc agggcgccag g 21
<210> 101
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 101
ccatctcctg caagtctagt cagagcctcc 30
<210> 102
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 102
ggaggctctg actagacttg caggagatgg 30
<210> 103
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 103
ggtttattac tgcatgcaaa gtatacagct tatgtccagt tttggcc 47
<210> 104
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 104
ggccaaaact ggacataagc tgtatacttt gcatgcagta ataaacc 47
<210> 105
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 105
cctgcaagtc tagtcagagc ctcc 24
<210> 106
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 106
ggaggctctg actagacttg cagg 24
<210> 107
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 107
Met Asp Phe Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Gln Ser Leu Gln Val Lys Pro Leu Gln Val Glu Pro Pro Glu
20 25 30
Pro Val Val Ala Val Ala Leu Gly Ala Ser Arg Gln Leu Thr Cys Arg
35 40 45
Leu Ala Cys Ala Asp Arg Gly Ala Ser Val Gln Trp Arg Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Ser Leu Gly Ala Val Gln Ser Asp Thr Gly Arg Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Arg Asn Ala Ser Leu Ser Ala Ala Gly Thr Arg Val Cys Val Gly
85 90 95
Ser Cys Gly Gly Arg Thr Phe Gln His Thr Val Gln Leu Leu Val Tyr
100 105 110
Ala Phe Pro Asp Gln Leu Thr Val Ser Pro Ala Ala Leu Val Pro Gly
115 120 125
Asp Pro Glu Val Ala Cys Thr Ala His Lys Val Thr Pro Val Asp Pro
130 135 140
Asn Ala Leu Ser Phe Ser Leu Leu Val Gly Gly Gln Glu Leu Glu Gly
145 150 155 160
Ala Gln Ala Leu Gly Pro Glu Val Gln Glu Glu Glu Glu Glu Pro Gln
165 170 175
Gly Asp Glu Asp Val Leu Phe Arg Val Thr Glu Arg Trp Arg Leu Pro
180 185 190
Pro Leu Gly Thr Pro Val Pro Pro Ala Leu Tyr Cys Gln Ala Thr Met
195 200 205
Arg Leu Pro Gly Leu Glu Leu Ser His Arg Gln Ala Ile Pro Val Leu
210 215 220
His Ser Pro Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser
225 230 235 240
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
245 250 255
Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
260 265 270
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Lys Thr Ser Pro Glu Pro
275 280 285
Ala Pro Gln Gln Gly Ser Thr His Thr Pro Arg Ser Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Arg Thr Arg Arg Pro Glu Ile Gln Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
305 310 315 320
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
325 330 335
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
340 345 350
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
355 360 365
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
370 375 380
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
385 390 395 400
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
405 410 415
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
420 425 430
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
435 440 445
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
450 455 460
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
465 470 475 480
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
485 490 495
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
500 505 510
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
515 520 525
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 108
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<220>
<221> modified_base
<222> (21)..(21)
<223> Inosine
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 108
caggtgcagc tggagcagtc ngg 23
<210> 109
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 109
gctgagggag tagagtcctg agga 24
<210> 110
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 110
gctgagggag tagagtcctg aggactgt 28
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 111
agcatggatc ggggcctggc c 21
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 112
gtgcaggacc gggatggcct g 21
<210> 113
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Val Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 114
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 115
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 116
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Val Val Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 117
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 118
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Ala Val Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 119
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 120
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 121
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 122
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
100 105 110
<210> 123
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 124
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 125
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 126
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Ser Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 127
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 128
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 129
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Ile Gln Leu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 130
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 131
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 132
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 133
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Phe Leu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 134
Cys Lys Pro Leu Gln Val Glu Pro Pro Glu Pro
1 5 10
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Thr Phe Asn Asn Ser Ala Met Thr
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Cys Lys Ser Asn Gln Ser Leu Leu Tyr
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Ala Ser Gln Asn Ile Ser Ser Tyr Leu
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Ser Ser Asn Asn Lys Thr Tyr Leu Ala
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Thr Asn
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Ser Cys Asn Ser Ser Gln Ser Leu
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
His Ser Asp Asn Leu Ser Ile Thr
1 5
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn
1 5
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn
1 5
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala
1 5
<210> 147
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker peptide
<400> 147
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 148
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 148
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg
210 215 220
Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 149
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 149
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
gttcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc 120
tgcaaggctt ctggttacac ctttaccagc tatggtatca actgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaaggtcc agggcagagt caccatgacc gcagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gacctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggaaaatga tag 1413
<210> 150
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 150
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Asn
85 90 95
Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (68)
- 점막 어드레신 세포 부착 분자(MAdCAM)에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 부분이
(a) 인간 세포에 결합하는 특성;
(b) VCAM 또는 피브로넥틴보다 적어도 100배의 MAdCAM에 대한 선택성을 갖는 특성;
(c) 3 x 10-10 M 이하의 Kd로 인간 MAdCAM에 결합하는 특성,
(d) α4β7 발현 세포의 인간 MAdCAM에 대한 결합을 억제하는 특성,
(e) 림프구가 위장관 림프 조직에 동원되는 것을 억제하는 특성
중 적어도 하나의 특성을 보유하는 것인 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 부분이 3 x 10-10 M 이하의 Kd로 인간 MAdCAM에 결합하고, 인간 MAdCAM에 대한 α4β7 결합을 억제하는 것인 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제4항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제4항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148과 비교하여 1 내지 25개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제6항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148과 비교하여 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열 번호 150에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제8항에 있어서, 경쇄가 서열 번호 150과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제8항에 있어서, 경쇄가 서열 번호 150과 비교하여 1 내지 25개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제10항에 있어서, 경쇄가 서열 번호 150과 비교하여 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호 150에 대해 적어도 80%, 85% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제12항에 있어서, 중쇄가 서열 번호 148과 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호 150과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 인간 모노클로날 항체를 생산하는 세포.
- 제14항의 핵산 서열을 포함하는 세포.
- 하이브리도마 세포주로서, 제1항에 따른 인간 모노클로날 항체를 생산하고, 하이브리도마가 1.7.2(ECACC 수탁 번호 03090901), 1.8.2(ECACC 수탁 번호 03090902), 6.14.2(ECACC 수탁 번호 03090903), 6.22.2(ECACC 수탁 번호 03090904), 6.34.2(ECACC 수탁 번호 03090905), 6.67.1(ECACC 수탁 번호 03090906), 6.73.2(ECACC 수탁 번호 03090907), 6.77.1(ECACC 수탁 번호 03090908), 7.16.6(ECACC 수탁 번호 03090909), 7.20.5(ECACC 수탁 번호 03090910), 7.26.4(ECACC 수탁 번호 03090911), 및 9.8.2(ECACC 수탁 번호 03090912)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 하이브리도마 세포주.
- 제17항에 따른 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 인간 모노클로날 항체 또는 상기 모노클로날 항체의 항원 결합 부분.
- 제18항에 있어서, 중쇄 C 말단 라이신이 절단된 것인 인간 모노클로날 항체.
- 제1항 또는 제18항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 인간 MAdCAM의 α4β7에 대한 결합을 억제하고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분이
(a) MAdCAM에 결합하기 위하여 참조 항체와 교차 경쟁하는 특성;
(b) MAdCAM에 결합하기 위하여 참조 항체와 경쟁하는 특성;
(c) 참조 항체와 동일한 MAdCAM의 에피토프에 결합하는 특성;
(d) 참조 항체와 실질적으로 동일한 Kd로 MAdCAM에 결합하는 특성;
(e) 참조 항체와 실질적으로 동일한 오프 속도로 MAdCAM에 결합하는 특성
중 적어도 하나를 갖고,
여기서, 참조 항체는 모노클로날 항체 1.7.2, 모노클로날 항체 1.8.2, 모노클로날 항체 6.14.2, 모노클로날 항체 6.22.2, 모노클로날 항체 6.34.2, 모노클로날 항체 6.67.1, 모노클로날 항체 6.73.2, 모노클로날 항체 6.77.1, 모노클로날 항체 7.16.6, 모노클로날 항체 7.20.5, 모노클로날 항체 7.26.4, 모노클로날 항체 9.8.2, X481.2 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 6.22.2-mod, 모노클로날 항체 6.34.2-mod, 모노클로날 항체 6.67.1-mod, 모노클로날 항체 6.77.1-mod 및 모노클로날 항체 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - MAdCAM에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체로서, 상기 항체는
(a) 신호 서열이 없는, 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(b) 신호 서열이 없는, 서열 번호 6 및 서열 번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(c) 신호 서열이 없는, 서열 번호 10 및 서열 번호 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(d) 신호 서열이 없는, 서열 번호 14 및 서열 번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(e) 신호 서열이 없는, 서열 번호 18 및 서열 번호 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(f) 신호 서열이 없는, 서열 번호 22 및 서열 번호 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(g) 신호 서열이 없는, 서열 번호 26 및 서열 번호 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(h) 신호 서열이 없는, 서열 번호 30 및 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(i) 신호 서열이 없는, 서열 번호 34 및 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(j) 신호 서열이 없는, 서열 번호 38 및 서열 번호 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(k) 신호 서열이 없는, 서열 번호 42 및 서열 번호 44에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(l) 신호 서열이 없는, 서열 번호 46 및 서열 번호 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(m) 신호 서열이 없는, 서열 번호 52 및 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(n) 신호 서열이 없는, 서열 번호 56 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(o) 신호 서열이 없는, 서열 번호 60 및 서열 번호 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(p) 신호 서열이 없는, 서열 번호 64 및 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체;
(q) 신호 서열이 없는, 서열 번호 42 및 서열 번호 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체; 및
(r) 신호 서열이 없는, 서열 번호 148 및 서열 번호 150에 제시된 아미노 서열을 포함하는 항체
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체. - 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 그의 부분의 중쇄가 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하거나 또는 경쇄가 상기 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제22항에 있어서, 상기 항체 또는 부분이 인간 VH 1-18 유전자, 인간 VH 3-15 유전자, 인간 VH 3-21 유전자, 인간 VH 3-23 유전자, 인간 VH 3-30 유전자, 인간 VH 3-33 유전자 또는 인간 VH 4-4 유전자를 이용하는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제23항에 있어서, 상기 항체 또는 부분이 인간 VK A2 유전자, 인간 VK A3 유전자, 인간 VK A26 유전자, 인간 VK B3 유전자, 인간 VK O12 유전자 또는 인간 VK O18 유전자를 이용하는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 또는 둘 모두가 모노클로날 항체 1.7.2, 모노클로날 항체 1.8.2, 모노클로날 항체 6.14.2, 모노클로날 항체 6.22.2, 모노클로날 항체 6.34.2, 모노클로날 항체 6.67.1, 모노클로날 항체 6.73.2, 모노클로날 항체 6.77.1, 모노클로날 항체 7.16.6, 모노클로날 항체 7.20.5, 모노클로날 항체 7.26.4, 모노클로날 항체 9.8.2, 모노클로날 항체 X481.2, 모노클로날 항체 6.22.2-mod, 모노클로날 항체 6.34.2-mod, 모노클로날 항체 6.67.1-mod, 모노클로날 항체 6.77.1-mod 및 모노클로날 항체 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 상응하는 영역 또는 영역들에 대해 아미노산 서열이 적어도 90% 동일한 것인 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- MAdCAM에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(a) 중쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 참조 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하고,
(b) 경쇄는 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 참조 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하고,
(c) 항체는 (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄를 포함하고;
(d) (c)의 항체는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열이 동일한 참조 항체로부터 선택되는 것
인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제26항에 있어서, 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두가 각각 참조 항체의 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두의 CDR1의 시작부로부터 CDR3의 종료부까지의 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제26항에 있어서, 상기 항체가
(a) 1.7.2(서열 번호 2); 1.8.2(서열 번호 6); 6.14.2(서열 번호 10); 6.22.2(서열 번호 14); 6.34.2(서열 번호 18); 6.67.1(서열 번호 22); 6.73.2(서열 번호 26); 6.77.1(서열 번호 30); 7.16.6(서열 번호 34); 7.20.5(서열 번호 38); 7.26.4(서열 번호 42) 및 9.8.2(서열 번호 46); X481.2(서열 번호 148), 6.22.2-mod(서열 번호 52); 6.34.2-mod(서열 번호 56); 6.67.1-mod(서열 번호 60); 6.77.1-mod(서열 번호 64); 및 7.26.4-mod(서열 번호 42)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
(b) 1.7.2(서열 번호 4); 1.8.2(서열 번호 8); 6.14.2(서열 번호 12); 6.22.2(서열 번호 16); 6.34.2(서열 번호 20); 6.67.1(서열 번호 24); 6.73.2(서열 번호 28); 6.77.1(서열 번호 32); 7.16.6(서열 번호 36); 7.20.5(서열 번호 40); 7.26.4(서열 번호 44); 및 9.8.2(서열 번호 48); X481.2(서열 번호 150), 6.22.2-mod(서열 번호 54); 6.34.2-mod(서열 번호 58); 6.67.1-mod(서열 번호 62); 6.77.1-mod(서열 번호 66); 및 7.26.4-mod(서열 번호 68)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(c) (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄
를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 G(IgG), IgM, IgE 및 IgA 또는 IgD 분자, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 이중특이적 항체인 모노클로날 항체.
- 제1항 내지 제13항, 제18항 내지 제20항 및 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편 또는 단일쇄 항체인 항원 결합 부분.
- 유효량의 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 또는 항원 결합 부분이 α4β7에 대한 MAdCAM의 결합을 억제하는 것인, 상기 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 염증성 질환이 위장관의 염증성 질환인 방법.
- 제33항에 있어서, 위장관의 염증성 질환이 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 게실 질환, 위염, 간 질환, 원발성 담즙성 경화증 및 경화성 담관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병, 궤양성 대장염 또는 둘 모두인 방법.
- 제33항에 있어서, 염증성 질환이 인슐린 의존성 당뇨병 및 이식편 대 숙주 질환인 방법.
- 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 또는 경쇄를 생산하는 단리된 세포주.
- 제17항 또는 제37항에 있어서, 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, 및 X481.2로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 또는 상기 항체 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 생산하는 세포주.
- 제38항에 있어서, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod, 7.26.4-mod, 및 X481.2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체 또는 상기 항체 중 하나의 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 생산하는 세포주.
- 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분 또는 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
- 제40항에 따른 핵산 분자를 포함하고, 상기 핵산 분자에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 선택적으로 포함하는 벡터.
- 제41항에 따른 벡터 또는 제40항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
- 제42항에 있어서, 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분의, 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자 및 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
- MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 생산하는 방법으로서, 적합한 조건 하에 제42항 또는 제43항에 따른 숙주 세포 또는 제15항 내지 제17항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 세포주를 배양하는 단계 및 상기 항체 또는 항원 결합 부분을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물로서, 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 항체의 (a) 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자; (b) 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자; 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 모두를 포함하고, 상기 중쇄 또는 경쇄 또는 둘 모두를 발현하는 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물.
- 제45항에 따른 비인간 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함하는, MAdCAM에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 단리하는 방법.
- MAdCAM에 특이적으로 결합하고 α4β7에 대한 결합을 억제하는 인간 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(a) 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 경쇄 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 경쇄 및 중쇄 또는 이들의 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자의 유효량을 투여하는 단계; 및
(b) 핵산 분자를 발현시키는 단계
를 포함하는 방법. - MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체를 생산하는 방법으로서,
(a) 인간 항체를 생산할 수 있는 비인간 트랜스제닉 동물을 MAdCAM, MAdCAM의 면역원성 부분 또는 MAdCAM을 발현하는 세포 또는 조직으로 면역화하는 단계; 및
(b) 트랜스제닉 동물이 MAdCAM에 대한 면역 반응을 개시할 수 있도록 하는 단계
를 포함하는 방법. - 제48항에 따른 방법에 의해 생산된 인간 모노클로날 항체.
- 인간 MAdCAM을 발현하는 세포에 대한 α4β7 결합을 억제하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- MAdCAM 매개 백혈구-내피 세포 부착을 억제하는 방법으로서, 내피 세포를 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- MAdCAM 매개 백혈구 부착, 이동 및 조직 내로의 침윤을 억제하는 방법으로서, 내피 세포를 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- α4β7/MAdCAM 의존성 세포 부착을 억제하는 방법으로서, 인간 MAdCAM을 발현하는 세포를 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 위장관 림프 조직으로의 MAdCAM 매개 림프구 동원을 억제하는 방법으로서, 인간 MAdCAM을 발현하는 세포를 제1항 내지 제13항 및 pp 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- MAdCAM에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인간 모노클로날 항체의 FR1, FR2, FR3 또는 FR4 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 항체가
(a) 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 아미노산 서열;
(b) 1.7.2, 1.8.2, 6.14.2, 6.22.2, 6.34.2, 6.67.1, 6.73.2, 6.77.1, 7.16.6, 7.20.5, 7.26.4, 9.8.2, X481.2, 6.22.2-mod, 6.34.2-mod, 6.67.1-mod, 6.77.1-mod 및 7.26.4-mod로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 경쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 아미노산 서열;
(c) (a) 및 (b) 둘 모두; 또는
(d) 신호 서열이 존재하거나 존재하지 않는 (a), (b) 또는 (c)
를 포함하는 것인 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - (1) 생물학적 샘플을 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분과 접촉시키는 단계, 및 (2) 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 순환하는 가용성 인간 MAdCAM을 특징으로 하는 장애를 진단하는 방법.
- (1) 검출 가능하게 표지된 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 단계, 및 (2) 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증을 검출하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 항원 결합 부분을 포함하는 진단 키트.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항염증제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제60항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항염증제 또는 면역 조절제가 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, IL-10, GM-CSF, 라파마이신, 항-TNFα 작용제 및 부착 분자 길항제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제13항 및 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 인간 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 백신.
- 제62항에 있어서, 백신이 점막 백신인 백신.
- 대상체에 대한 억제성 항-MAdCAM 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 투여 효과를 검출하는 방법으로서,
(a) MAdCAM에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체를 대상체에게 투여하는 단계; 및
(b) 순환하는 α4β7 발현 백혈구의 수준이 증가하는지 결정하는 단계
를 포함하는 방법. - 제64항에 있어서, 상기 백혈구가 림프구인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 순환하는 α4β7 발현 백혈구 수준의 증가가 FACS 분석에 의해 결정되는 것인 방법.
- 서열 번호 150의 경쇄의 가변 영역 및 서열 번호 148의 중쇄의 가변 영역을 포함하는, MAdCAM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 뉴클레오티드 서열 번호 149에 의해 코딩되는 중쇄 가변 영역 및 뉴클레오티드 서열 번호 35에 의해 코딩되는 경쇄 가변 영역을 포함하는, MAdCAM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
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