CN111032694B - 针对madcam的抗体 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及抗体(包括人抗体)及其抗原结合部分，其与MAdCAM(优选人MAdCAM)特异性结合并具有抑制MAdCAM的功能。本公开内容还涉及人抗MAdCAM抗体及其抗原结合部分。本公开内容还涉及抗体，其是嵌合、双特异性、衍生化、单链抗体或融合蛋白的部分。本公开内容还涉及衍生自人抗MAdCAM抗体的分离的重链和轻链免疫球蛋白以及编码此类免疫球蛋白的核酸分子。本公开内容还涉及制备人抗MAdCAM抗体的方法、包含这些抗体的组合物以及使用该抗体和组合物进行诊断和治疗的方法。本公开内容还提供了使用编码包含人抗MAdCAM抗体的重链和/或轻链免疫球蛋白分子的核酸分子的基因治疗方法。本公开内容还涉及包含本公开内容的核酸分子的转基因动物或植物。
Description
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发明背景
粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)是细胞粘附受体的免疫球蛋白超家族的成员。淋巴细胞归巢对胃肠道的专门淋巴组织和粘膜部位的选择性由MAdCAM的内皮表达决定(Berlin,C.等人,Cell,80:413-422(1994)；Berlin,C.等人,Cell,74:185-195(1993)；和Erle,D.J.等人,J.Immunol.,153:517-528(1994))。MAdCAM独特地表达在有组织的肠淋巴组织(例如Peyer斑块和肠系膜淋巴结)的高内皮小静脉的细胞表面上(Streeter等人,Nature,331:41-6(1988)；Nakache等人,Nature,337:179-81(1989)；Briskin等人,Am.J.Pathol.151-97-110(1997))，但也存在于其他淋巴器官(例如胰腺、胆囊和脾小静脉以及脾脏白髓的边缘窦)中(Briskin等人(1997)，同上；Kraal等人,Am.J.Path.,147:763-771(1995))。
尽管MAdCAM在肠道免疫监视中起着生理作用，但它似乎在慢性胃肠道炎症的条件下促进炎性肠病中过多的淋巴细胞外渗。TNFα和其他促炎细胞因子增加内皮MAdCAM的表达，并且在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检标本中，在炎症部位存在MAdCAM表达的约2-3倍的病灶增加(Briskin等人(1997),Souza等人,Gut,45:856-63(1999)；Arihiro等人,Pathol Int.,52:367-74(2002))。在结肠炎的实验模型中已经观察到类似的表达水平升高的模式(Hesterberg等人,Gastroenterology,111:1373-1380(1997)；Picarella等人,J.Immunol.,158:2099-2106(1997)；Connor等人,J Leukoc Biol.,65:349-55(1999)；Kato等人,J Pharmacol Exp Ther.,295:183-9(2000)；Hokari等人,Clin Exp Immunol.,26:259-65(2001)；Shigematsu等人,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.,281:G1309-15(2001))。在炎性病况的其他临床前模型中，例如胰岛素依赖性糖尿病(Yang等人，Diabetes,46:1542-7(1997)；等人,J Immunol.,160:6018-25(1998))、移植物抗宿主病(Fujisaki等人,Scand J Gastroenterol.,38:437-42(2003),Murai等人,NatImmunol.,4:154-60(2003))、慢性肝病(Hillan等人,Liver,19:509-18(1999)；Grant等人,Hepatology,33:1065-72(2001))、炎性脑病(Stalder等人,Am J Pathol.,153:767-83(1998)；Kanawar等人,Immunol Cell Biol.,78:641-5(2000))和胃炎(Barrett等人,JLeukoc Biol.,67:169-73(2000)；Hatanaka等人,Clin Exp Immunol.,130:183-9(2002))，在疾病的发病机理中还存在胎儿MAdCAM表达的唤醒和活化的α4β7 +淋巴细胞的参与。在这些炎症模型以及半抗原介导的(例如TNBS、DSS等)或过继转移(CD4+CD45Rb高)小鼠结肠炎模型中，大鼠抗小鼠MAdCAM单克隆抗体(mAb)(MECA-367，其阻断α4β7 +淋巴细胞与MAdCAM的结合)减少淋巴细胞募集、组织外渗、炎症和疾病严重程度。还已经报道了针对人MAdCAM的小鼠单克隆抗体(mAb)(参见例如WO 96/24673和WO 99/58573)。
鉴于MAdCAM在炎性肠病(IBD)和与胃肠道或其他组织相关的其他炎性疾病中的作用，需要抑制α4β7结合和MAdCAM介导的白细胞募集的手段。还期望具有这样的治疗手段，其具有有利的性质，包括但不限于患者中不存在与其他药物的不想要的相互作用以及有利的理化性质，例如人中的pK/pD值、溶解度、稳定性、保质期和体内半衰期。治疗性蛋白质例如抗体将有利地不含不需要的翻译后修饰或聚集体形成。因此，迫切需要治疗性抗MAdCAM抗体。
发明概述
本文提供了特异性结合MAdCAM的分离的抗体或所述抗体的抗原结合部分，其中至少所述抗体的CDR序列是人CDR序列。在实施方案中，抗体是人抗体，优选是用作MAdCAM拮抗剂的抗体。还提供了包含所述抗体或部分的组合物。
本公开内容还提供了一种组合物，其包含所述抗MAdCAM拮抗剂抗体的重链和/或轻链或其可变区或其他抗原结合部分或编码上述任何一种的核酸分子和药学上可接受的载体。本发明的组合物可以进一步包含另一种成分，例如治疗剂或诊断剂。本发明还提供了诊断和治疗方法。
本公开内容进一步提供了分离的细胞系，其产生所述抗MAdCAM抗体或其抗原结合部分。
本公开内容还提供了编码所述抗MAdCAM抗体的重链和/或轻链或其可变区或其抗原结合部分的核酸分子。
本公开内容提供了包含所述核酸分子的载体和宿主细胞，以及重组产生由所述核酸分子编码的多肽的方法。
还提供了表达所述抗MAdCAM抗体的重链和/或轻链或其抗原结合部分的非人转基因动物或植物。
在实施方案中，提供了与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)特异性结合的人单克隆抗体或其抗原结合部分。
在实施方案中，人单克隆抗体或抗原结合部分具有以下特性中的至少一种：(a)与人细胞结合；(b)相对于VCAM或纤连蛋白，对MAdCAM具有至少100倍的选择性；(c)以3×10- 10M或更小的Kd结合人MAdCAM；或(d)抑制表达α4β7的细胞与人MAdCAM的结合；(e)抑制淋巴细胞向胃肠道淋巴组织的募集。
在实施方案中，人单克隆抗体或抗原结合部分以3×10-10M或更小的Kd结合人MAdCAM，并抑制α4β7与人MAdCAM的结合。
在实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:148至少80％、85％或90％相同的氨基酸序列。
在实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:148相同的氨基酸序列。
在实施方案中，与SEQ ID NO:148相比，重链包含1至25个氨基酸取代。
在实施方案中，与SEQ ID NO:148相比，重链包含1至10个氨基酸取代。
在实施方案中，轻链包含与SEQ ID NO:150至少80％、85％或90％相同的氨基酸序列。
在实施方案中，轻链包含与SEQ ID NO:150相同的氨基酸序列。
在实施方案中，与SEQ ID NO:150相比，轻链包含1至25个氨基酸取代。
在实施方案中，与SEQ ID NO:150相比，轻链包含1至10个氨基酸取代。
在实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:148至少80％、85％或90％相同的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:150至少80％、85％或90％相同的氨基酸序列。
在实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:148相同的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:150相同的氨基酸序列。
在实施方案中，提供了编码MAdCAM抗体的氨基酸序列的核酸序列。
在实施方案中，提供了产生结合MAdCAM的人单克隆抗体的细胞。
在实施方案中，提供了包含编码MAdCAM抗体的核酸序列的细胞。
在实施方案中，提供了产生人单克隆MAdCAM抗体的杂交瘤细胞系。在实施方案中，杂交瘤选自1.7.2(ECACC登录号03090901)、1.8.2(ECACC登录号03090902)、6.14.2(ECACC登录号03090903)、6.22.2(ECACC登录号03090904)、6.34.2(ECACC登录号03090905)、6.67.1(ECACC登录号03090906)、6.73.2(ECACC登录号(03090907)、6.77.1(ECACC编号03090908)、7.16.6(ECACC编号03090909)、7.20.5(ECACC编号03090910)、7.26.4(ECACC编号03090911)和9.8.2(ECACC登录号03090912)。
在实施方案中，提供了由杂交瘤细胞系产生的人单克隆抗体或所述单克隆抗体的抗原结合部分。
在实施方案中，重链C末端赖氨酸被切割。
在实施方案中，所述抗体或抗原结合部分抑制人MAdCAM与α4β7的结合，并且其中所述抗体或其部分具有以下特性的至少一种：(a)与参考抗体交叉竞争结合MAdCAM；(b)与参考抗体竞争结合MAdCAM；(c)与参考抗体结合相同的MAdCAM表位；(d)以与参考抗体基本上相同的Kd结合MAdCAM；(e)以与参考抗体基本上相同的解离速率结合MAdCAM；其中参考抗体选自：单克隆抗体1.7.2、单克隆抗体1.8.2、单克隆抗体6.14.2、单克隆抗体6.22.2、单克隆抗体6.34.2、单克隆抗体6.67.1、单克隆抗体6.73.2、单克隆抗体6.77.1、单克隆抗体7.16.6、单克隆抗体7.20.5、单克隆抗体7.26.4、单克隆抗体9.8.2、X481.2单克隆抗体、单克隆抗体6.22.2-mod、单克隆抗体6.34.2-mod、单克隆抗体6.67.1-mod、单克隆抗体6.77.1-mod和单克隆抗体7.26.4-mod。
在实施方案中，抗体选自：(a)一种抗体，其包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(b)一种抗体，其包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(c)一种抗体，其包含SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(d)一种抗体，其包含SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(e)一种抗体，其包含SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(f)一种抗体，其包含SEQ ID NO:22和SEQ IDNO:24所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(g)一种抗体，其包含SEQ ID NO:26和SEQ IDNO:28所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(h)一种抗体，其包含SEQ ID NO:30和SEQ IDNO:32所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(i)一种抗体，其包含SEQ ID NO:34和SEQ IDNO:36所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(j)一种抗体，其包含SEQ ID NO:38和SEQ IDNO:40所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(k)一种抗体，其包含SEQ ID NO:42和SEQ IDNO:44所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(l)一种抗体，其包含SEQ ID NO:46和SEQ IDNO:48所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(m)一种抗体，其包含SEQ ID NO:52和SEQ IDNO:54所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(n)一种抗体，其包含SEQ ID NO:56和SEQ IDNO:58所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(o)一种抗体，其包含SEQ ID NO:60和SEQ IDNO:62所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(p)一种抗体，其包含SEQ ID NO:64和SEQ IDNO:66所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；和(q)一种抗体，其包含SEQ ID NO:42和SEQID NO:68所示的氨基酸序列，并且没有信号序列；(r)一种抗体，其包含SEQ ID NO:148和SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列，并且没有信号序列。
在实施方案中，所述抗体或其部分的重链包含选自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod的单克隆抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3，或其中轻链包含选自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod的单克隆抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在实施方案中，所述抗体或部分包含利用人VH 1-18基因、人VH 3-15基因、人VH3-21基因、人VH 3-23基因、人VH 3-30基因、人VH 3-33基因或人VH 4-4基因的重链。
在实施方案中，所述抗体或部分包含利用人VK A2基因、人VK A3基因、人VK A26基因、人VK B3基因、人VK O12基因或人VK O18基因的轻链。
在实施方案中，重链可变区、轻链可变区或两者在氨基酸序列上与选自以下的单克隆抗体的相应区域至少90％相同：单克隆抗体1.7.2、单克隆抗体1.8.2、单克隆抗体6.14.2、单克隆抗体6.22.2、单克隆抗体6.34.2、单克隆抗体6.67.1、单克隆抗体6.73.2、单克隆抗体抗体6.77.1、单克隆抗体7.16.6、单克隆抗体7.20.5、单克隆抗体7.26.4、单克隆抗体9.8.2、单克隆抗体X481.2、单克隆抗体6.22.2-mod、单克隆抗体6.34.2-mod、单克隆抗体6.67.1-mod、单克隆抗体6.77.1-mod和单克隆抗体7.26.4-mod。
在实施方案中，提供了特异性结合MAdCAM的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中：(a)重链包含选自以下的参考抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod(b)轻链包含选自以下的参考抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod(c)所述抗体包含(a)的重链和(b)的轻链；和(d)(c)的抗体，其中重链和轻链CDR氨基酸序列选自相同的参考抗体。
在实施方案中，重链、轻链或两者分别包含参考抗体的重链、轻链或两者的从CDR1的开始至CDR3的结束的氨基酸序列。
在实施方案中，所述抗体包含：(a)包含选自以下的抗体的重链可变区氨基酸序列的重链：1.7.2(SEQ ID NO:2)；1.8.2(SEQ ID NO:6)；6.14.2(SEQ ID NO:10)；6.22.2(SEQID NO:14)；6.34.2(SEQ ID NO:18)；6.67.1(SEQ ID NO:22)；6.73.2(SEQ ID NO:26)；6.77.1(SEQ ID NO:30)；7.16.6(SEQ ID NO:34)；7.20.5(SEQ ID NO:38)；7.26.4(SEQ IDNO:42)；和9.8.2(SEQ ID NO:46)；X481.2(SEQ ID NO:148),6.22.2-mod(SEQ ID NO:52)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:56)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:60)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:64)；和7.26.4-mod(SEQ ID NO:42)；(b)包含选自以下的抗体的轻链可变区氨基酸序列的轻链：1.7.2(SEQ ID NO:4)；1.8.2(SEQ ID NO:8)；6.14.2(SEQ ID NO:12)；6.22.2(SEQ ID NO:16)；6.34.2(SEQ ID NO:20)；6.67.1(SEQ ID NO:24)；6.73.2(SEQ ID NO:28)；6.77.1(SEQID NO:32)；7.16.6(SEQ ID NO:36)；7.20.5(SEQ ID NO:40)；7.26.4(SEQ ID NO:44)；和9.8.2(SEQ ID NO:48)；X481.2(SEQ ID NO:150),6.22.2-mod(SEQ ID NO:54)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:58)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:62)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:66)；和7.26.4-mod(SEQ ID NO:68)；或(c)(a)的重链和(b)的轻链。
在实施方案中，单克隆抗体是免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgE和IgA或IgD分子、人源化抗体、嵌合抗体或双特异性抗体。
在实施方案中，抗原结合部分是Fab片段、F(ab’)2片段、FV片段或单链抗体。
在实施方案中，提供了药物组合物，其包含有效量的单克隆抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体。
在实施方案中，提供了一种在有需要的受试者中治疗炎性疾病的方法，其包括向所述受试者施用单克隆抗体或其抗原结合部分的步骤，其中所述抗体或抗原结合部分抑制MAdCAM与α4β7的结合。
在实施方案中，炎性疾病是胃肠道的炎性疾病。
在实施方案中，胃肠道的炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室病、胃炎、肝病、原发性胆管硬化和硬化性胆管炎。
在实施方案中，炎性肠病是克罗恩病、溃疡性结肠炎或两者。
在实施方案中，炎性疾病是胰岛素依赖性糖尿病和移植物抗宿主疾病。
在实施方案中，提供了分离的细胞系，其产生单克隆抗体或抗原结合部分或所述抗体或其所述部分的重链或轻链。在实施方案中，细胞系产生选自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2和X481.2的抗体或包含所述抗体之一的氨基酸序列的抗体。在实施方案中，细胞系产生选自6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod、7.26.4-mod和X481.2的单克隆抗体或包含所述抗体之一的氨基酸序列的抗体。
在实施方案中，提供了分离的核酸分子，其包含编码抗体的重链或其抗原结合部分或轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列。
在实施方案中，提供了包含核酸分子的载体，其中该载体任选地包含与所述核酸分子可操作连接的表达控制序列。在实施方案中，提供了包含载体或核酸分子的宿主细胞。
在实施方案中，提供了宿主细胞，其包含编码抗体或抗原结合部分的重链或其抗原结合部分的核酸分子和编码抗体或抗原结合部分的轻链或其抗原结合部分的核酸分子。
在实施方案中，提供了一种产生与MAdCAM特异性结合的人单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，该方法包括在合适的条件下培养宿主细胞或细胞系并回收所述抗体或抗原结合部分。
在实施方案中，提供了一种非人转基因动物或转基因植物，其包含(a)编码抗体的重链或其抗原结合部分的核酸分子；(b)编码抗体的轻链或其抗原结合部分的核酸分子；或(c)抗体的(a)和(b)两者，其中非人转基因动物或转基因植物表达所述重链或轻链或两者。
在实施方案中，提供了一种分离与MAdCAM特异性结合的抗体或其抗原结合部分的方法，其包括从非人转基因动物或转基因植物中分离抗体的步骤。
在实施方案中，提供了用与MAdCAM特异性结合并抑制与α4β7结合的人抗体或其抗原结合部分治疗需要其的受试者的方法，其包括以下步骤：(a)施用有效量编码重链或其抗原结合部分的分离的核酸分子、编码轻链或其抗原结合部分的分离的核酸分子或编码轻链和重链或抗原结合部分的核酸分子；和(b)表达核酸分子。
在实施方案中，提供了一种产生特异性结合MAdCAM的人单克隆抗体的方法，其包括以下步骤：(a)用MAdCAM、MAdCAM的免疫原性部分或表达MAdCAM的细胞或组织免疫能够产生人抗体的非人转基因动物；和(b)允许转基因动物产生针对MADCAM的免疫反应。
在实施方案中，人单克隆抗体如上所述产生。
在实施方案中，提供了抑制α4β7与表达人MAdCAM的细胞结合的方法，所述方法包括使细胞与单克隆抗体或其抗原结合部分接触。
在实施方案中，提供了抑制MAdCAM介导的白细胞-内皮细胞粘附的方法，其包括使内皮细胞与单克隆抗体或其抗原结合部分接触。
在实施方案中，提供了抑制MAdCAM介导的白细胞粘附、迁移和浸润进入组织的方法，该方法包括使内皮细胞与单克隆抗体或其抗原结合部分接触的步骤。
在实施方案中，提供了抑制α4β7/MAdCAM依赖性细胞粘附的方法，该方法包括使表达人MAdCAM的细胞与单克隆抗体或其抗原结合部分接触的步骤。
在实施方案中，提供了抑制MAdCAM介导的淋巴细胞向胃肠道淋巴组织的募集的方法，其包括使表达人MAdCAM的细胞与单克隆抗体或其抗原结合部分接触的步骤。
在实施方案中，提供了特异性结合MAdCAM的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其部分包含选自以下的人单克隆抗体的FR1、FR2、FR3或FR4氨基酸序列中的一个或多个：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod。
在实施方案中，人单克隆抗体或抗原结合部分包含：(a)与选自以下的单克隆抗体的重链氨基酸序列至少90％相同的重链氨基酸序列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod；(b)与选自以下的单克隆抗体的轻链氨基酸序列至少90％相同的轻链氨基酸序列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod；(c)(a)和(b)两者；或(d)(a)、(b)或(c)，有或没有信号序列。
在实施方案中，提供了一种用于诊断以循环的可溶性人MAdCAM为特征的疾病的方法，该方法包括以下步骤：(1)使生物样品与单克隆抗体或抗原结合部分接触，以及(2)检测结合。
在实施方案中，提供了一种用于检测受试者中的炎症的方法，该方法包括以下步骤：(1)向所述受试者施用单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或其部分被可检测地标记，和(2)检测结合。
在实施方案中，提供了一种诊断试剂盒，其包含单克隆抗体或抗原结合部分。
在实施方案中，提供了药物组合物，其还包含一种或多种其他的抗炎剂或免疫调节剂。在实施方案中，一种或多种其他的抗炎剂或免疫调节剂选自：皮质类固醇、氨基水杨酸盐、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、IL-10、GM-CSF、雷帕霉素、抗TNFα药剂和粘附分子拮抗剂。
在实施方案中，提供了疫苗，其包含有效量的人抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体。在实施方案中，疫苗是粘膜的。
在实施方案中，提供了一种检测向受试者施用抑制性抗MAdCAM抗体或其抗原结合部分的效果的方法，其包括以下步骤：(a)向受试者施用与MAdCAM特异性结合的人单克隆抗体；和(b)确定循环的表达α4β7的白细胞水平是否增加。在实施方案中，所述白细胞是淋巴细胞。在实施方案中，通过FACS分析确定循环表达α4β7的白细胞水平的所述增加。
在实施方案中，提供了结合包含SEQ ID NO:150的轻链的可变区和SEQ ID NO:148的重链的可变区的MAdCAM的单克隆抗体或其抗原结合部分。
在实施方案中，提供了结合MAdCAM的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含由核苷酸SEQ ID NO:149编码的重链可变区和由核苷酸SEQ ID NO:35编码的轻链可变区。
附图简要说明
图1(即图1A-1T)是十二种人抗MAdCAM单克隆抗体的重链和κ轻链可变区的预测氨基酸序列与相应人基因的种系氨基酸序列的比对。
图1A显示抗体1.7.2和1.8.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-15基因产物的比对。
图1B显示了抗体6.14.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-23基因产物的比对。
图1C显示抗体6.22.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-33基因产物的比对。
图1D显示抗体6.34.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-30基因产物的比对。
图1E显示抗体6.67.1的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 4-4基因产物的比对。
图1F显示抗体6.73.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-23基因产物的比对。
图1G显示抗体6.77.1的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-21基因产物的比对。
图1H显示抗体7.16.6和7.26.4的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 1-18基因产物的比对。
图1I显示抗体7.20.5的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 4-4基因产物的比对。
图1J显示抗体9.8.2的重链的预测氨基酸序列与种系人VH 3-33基因产物的比对。
图1K显示抗体1.7.2和1.8.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人A3基因产物的比对。
图1L显示抗体6.14.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人O12基因产物的比对。
图1M显示抗体6.22.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人A26基因产物的比对。
图1N显示抗体6.34.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人O12基因产物的比对。
图1O显示抗体6.67.1的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人B3基因产物的比对。
图1P显示抗体6.73.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人O12基因产物的比对。
图1Q显示抗体6.77.1的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人A2基因产物的比对。
图1R显示抗体7.16.6和7.26.4的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人A2基因产物的比对。
图1S显示抗体7.20.5的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人A3基因产物的比对。
图1T显示抗体9.8.2的κ轻链的预测氨基酸序列与种系人O18基因产物的比对。
图2(即图2A和图2B)是人抗MAdCAM抗体的预测的重链和κ轻链氨基酸序列的CLUSTAL比对。
图2A是预测的κ轻链氨基酸序列的CLUSTAL比对和放射状树，显示抗MAdCAM抗体κ轻链之间的相似度。
图2B是预测的重链氨基酸序列的CLUSTAL比对和放射状树，显示抗MAdCAM抗体重链之间的相似度。
图3是形成α4β7结合结构域的食蟹猴和人MAdCAM的2个N-末端结构域的氨基酸序列CLUSTAL比对。根据Tan等人,Structure(1998)6:793-801比对β-链。
图4是代表纯化的生物素化的1.7.2和7.16.6对人外周血淋巴细胞与表达MAdCAM的冷冻人肝内皮细胞切片的粘附性的剂量作用的图。
图5显示基于表7中捕获的抗MAdCAM抗体1.7.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2结合的MAdCAM表位的多样性的数据的二维图形表示。同一圆圈内的抗MAdCAM抗体显示相同的反应模式，属于相同的表位分箱(bin)，并且可能识别MAdCAM上的相同表位。重叠圆圈内的抗MAdCAM抗体克隆不能同时结合，并因此可能识别MAdCAM上的重叠表位。没有交集的圆圈(non-integrating circles)代表具有明显空间表位分离的抗MAdCAM抗体克隆。
图6显示使用抗MAdCAM抗体1.7.2和Alexa 488标记的7.16.6的夹心ELISA数据，表明能够检测MAdCAM上的不同表位的两种抗体可用于检测可溶性MAdCAM以用于诊断目的。
图7显示在食蟹猴模型中使用抗MAdCAM mAb 7.16.6的抑制性抗MAdCAM抗体(1mg/kg)对循环的外周α4β7 +淋巴细胞数量的影响，表示为相对于对照IgG2a mAb或媒介物的倍数增加。
发明详述
定义和一般性技术
除非本文另有定义，否则与本公开内容结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。通常，与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、蛋白质和核酸化学以及杂交有关的命名法和技术是本领域众所周知的和常用的。除非另外指出，否则本公开内容的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法来执行，并且如本说明书通篇所引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述。参见例如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)和Ausubel等人,Current Protocolsin Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992),和Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,N.Y.(1990)，其通过引用并入本文。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书进行，如本领域通常完成的或如本文所述。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、递送和患者治疗。
除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义：
术语“多肽”涵盖天然或人工蛋白质、蛋白质片段和蛋白质序列的多肽类似物。多肽可以是单体的或聚合的。
术语“分离的蛋白质”或“分离的多肽”是这样的蛋白质或多肽，其由于其来源或衍生来源而(1)不与在其天然状态下伴随其的天然缔合成分缔合，(2)不含来自同一物种的其他蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。因此，化学合成或在不同于其天然来源细胞的细胞系统中合成的多肽将与其天然缔合成分“分离”。通过使用本领域众所周知的蛋白质纯化技术，还可以通过分离使蛋白质基本不含天然缔合成分。
当至少约60％至75％的样品表现出单一种类的多肽时，蛋白质或多肽是“基本上纯的”、“基本上均质的”或“基本上纯化的”。多肽或蛋白质可以是单体或多聚体。基本上纯的多肽或蛋白质通常将占蛋白质样品的约50％、60％、70％、80％或90％W/W，更通常为约95％，优选将超过99％纯。蛋白质纯度或均质性可以通过本领域众所周知的多种手段来表示，例如蛋白质样品的聚丙烯酰胺凝胶电泳，然后在用本领域众所周知的染色剂对凝胶染色后可视化单个多肽条带。为了某些目的，可以通过使用HPLC或本领域众所周知的其他纯化方法来提供更高的分辨率。
如本文所用，术语“多肽片段”是指具有氨基末端和/或羧基末端缺失，但其中其余氨基酸序列与天然序列中的相应位置相同的多肽。在一些实施方案中，片段的长度为至少5、6、8或10个氨基酸。在其他实施方案中，片段的长度为至少14个氨基酸，更优选长度为至少20个氨基酸，通常至少50个氨基酸，甚至更优选长度为至少70、80、90、100、150或200个氨基酸。
如本文所用，术语“多肽类似物”是指包含至少25个氨基酸的区段的多肽，该区段与氨基酸序列的一部分具有实质同一性并且具有以下性质的至少一种：1)在合适的结合条件下与MAdCAM特异性结合；(2)抑制α4β7整合素和/或L-选择素与MAdCAM结合的能力，或(3)在体外或体内降低MAdCAM细胞表面表达的能力。通常，相对于天然存在的序列，多肽类似物包含保守的氨基酸取代(或插入或缺失)。类似物的长度通常为至少20个氨基酸，优选至少50、60、70、80、90、100、150或200个氨基酸或更长，并且通常能与全长天然多肽一样长。
优选的氨基酸取代是：(1)降低对蛋白水解的敏感性，(2)降低对氧化的敏感性，(3)改变对形成蛋白质复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，或(5)赋予或修改此类类似物的其他物理化学或功能特性的那些氨基酸取代。类似物可以包括除了天然存在的肽序列之外的序列的各种突变。例如，可以在天然存在的序列中(优选在形成分子间接触的(一个或多个)结构域外的多肽部分中)进行单个或多个氨基酸取代(优选保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代不应实质上改变亲本序列的结构特征(例如，替代氨基酸不应倾向于破坏亲本序列中出现的螺旋，或破坏表征亲本序列的其他类型的二级结构)。本领域认可的二级和三级结构的实例描述于Proteins,Structures and Molecular Principles(Creighton编辑,W.H.Freeman and Company,New York(1984))；Introduction to Protein Structure(C.Branden和J.Tooze编辑,Garland Publishing,New York,N.Y.(1991))；和Thornton等人,Nature,354:105(1991)，其各自通过引用并入本文。
非肽类似物通常在制药工业中用作具有类似于模板肽的那些性质的性质的药物。这些类型的非肽化合物被称为“肽模拟物”或“模拟肽”。Fauchere,J.Adv.Drug Res.,15:29(1986)；Veber and Freidinger,TINS,p.392(1985)；和Evans等人,J.Med.Chem.,30:1229(1987)，其通过引用并入本文。这类化合物通常借助计算机分子建模来开发。在结构上类似于治疗上有用的肽的肽模拟物可用于产生同等的治疗或预防作用。一般而言，模拟肽在结构上与范式多肽(即具有所需生化特性或药理活性的多肽)(例如人抗体)相似，但具有通过本领域众所周知的方法任选地由以下键取代的一个或多个肽键：–CH2NH–、–CH2S–、–CH2-CH2–、–CH＝CH–(顺式和反式)、–COCH2–、–CH(OH)CH2–和–CH2SO–。用相同类型的D-氨基酸(例如，D-赖氨酸代替L-赖氨酸)系统取代共有序列的一个或多个氨基酸也可用于产生更稳定的肽。另外，可以通过本领域已知的方法来产生包含共有序列或基本上相同的共有序列变异的受约束的肽(Rizo and Gierasch,Ann.Rev.Biochem.61:387(1992)，通过引用并入本文)；例如，通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫键的内部半胱氨酸残基。
“免疫球蛋白”是四聚体分子。在天然存在的免疫球蛋白中，每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包含约100至110个或更多个氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分定义一个恒定区，其主要负责效应子功能。人轻链分为κ和λ轻链。重链分为μ、δ、γ、α或ε，并将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区相连，重链还包含约10个或更多个氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology,第7章(Paul,W.编辑,第2版，Raven Press,N.Y.(1989))(通过引用全文并入本文以用于所有目的)。每个轻/重链对的可变区形成抗体结合位点，使得完整的免疫球蛋白具有两个结合位点。
免疫球蛋白链表现出由三个高变区(也称为互补决定区或CDR)连接的相对保守的框架区(FR)的相同一般结构。来自每对的两条链的CDR通过框架区排列以形成表位特异性结合位点。从N端到C端，轻链和重链均包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸对每个结构域的分配是根据Kabat,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987和1991))或Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.,196:901-917(1987)；Chothia等人,Nature,342:878-883(1989)的定义，其各自通过引用整体并入本文。
“抗体”是指完整免疫球蛋白或与完整抗体竞争特异性结合的其抗原结合部分。在一些实施方案中，抗体是其抗原结合部分。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶或化学切割来产生。抗原结合部分尤其包括Fab、Fab'、F(ab’)2、Fv、dAb和互补决定区(CDR)片段、单链抗体(scFv)、嵌合抗体、双特异抗体和含有足以赋予多肽特异性抗原结合的免疫球蛋白的至少一部分的多肽。Fab片段是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段。F(ab)2片段是包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段由VH和CH1结构域组成；Fv片段由抗体单臂的VL和VH结构域组成；和dAb片段(Ward等人,Nature,341:544-546(1989))由VH结构域组成。
如本文所用，被称为例如1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.34.2、6.67.1、6.77.2、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2或X481.2的抗体是由同名杂交瘤产生的单克隆抗体。例如，抗体1.7.2由杂交瘤1.7.2产生。被称为6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod、7.26.4-mod或X481.2的抗体是其序列已通过定点诱变从其对应的亲本修饰的单克隆抗体。
单链抗体(scFv)是这样抗体，其中VL和VH区通过合成接头配对以形成单价分子，从而使它们能够制成一条蛋白链(Bird等人,Science,242:423-426(1988)和Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883(1988))。双特异抗体是二价双特异性抗体，其中VH和VL结构域在一条多肽链上表达，但使用的接头太短而无法在同一条链上的两个结构域之间配对，从而迫使这些结构域与另一条链的互补结构域配对并形成两个抗原结合位点(参见例如Holliger,P.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)和Poljak,R.J.等人,Structure,2:1121-1123(1994))。可将来自本公开内容的抗体的(一个或多个)CDR共价或非共价地掺入分子中，以使其成为特异性结合MAdCAM的免疫粘附素。免疫粘附素可以将(一个或多个)CDR作为较大的多肽链的一部分掺入，可以将(一个或多个)CDR共价连接到另一条多肽链，或者可以非共价地掺入(一个或多个)CDR。CDR使免疫粘附素特异性结合特定的目标抗原。
抗体可以具有一个或多个结合位点。如果存在不只一个结合位点，则结合位点可以彼此相同或不同。例如，天然存在的免疫球蛋白具有两个相同的结合位点，单链抗体或Fab片段具有一个结合位点，而“双特异性”或“双功能”抗体(双特异抗体)具有两个不同的结合位点。
“分离的抗体”是这样的抗体，其(1)不与在其天然状态下伴随其的天然缔合的组分(包括其他天然缔合的抗体)缔合，(2)不含来自同一物种的其他蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。分离的抗体的例子包括已使用MAdCAM亲和纯化的抗MAdCAM抗体，已由杂交瘤或其他细胞系体外产生的抗MAdCAM抗体，以及衍生自转基因哺乳动物或植物的人抗MAdCAM抗体。
如本文所用，术语“人抗体”是指其中可变区和恒定区序列是人序列的抗体。该术语涵盖具有衍生自人基因的序列但已进行了改变例如以降低可能的免疫原性、增加亲和力、消除可能引起不希望的折叠的半胱氨酸或糖基化位点等的抗体。该术语涵盖了在不是人细胞所典型的可能赋予糖基化作用的非人细胞中重组产生的此类抗体。该术语还包括在转基因小鼠中产生的抗体，该转基因小鼠包含一些或全部人免疫球蛋白重链和轻链基因座。
在一方面，本公开内容提供了人源化抗体。在一些实施方案中，人源化抗体是衍生自非人物种的抗体，其中重链和轻链的框架和恒定结构域中的某些氨基酸已突变以避免或消除了在人中的免疫应答。在一些实施方案中，人源化抗体可以通过将人抗体的恒定结构域与非人物种的可变结构域融合而产生。如何制备人源化抗体的实例可以在美国专利号6,054,297、5,886,152和5,877,293中找到。在一些实施方案中，本公开内容的人源化抗MAdCAM抗体包含本公开内容的一种或多种人抗MAdCAM抗体的一个或多个框架区的氨基酸序列。
在另一方面，本公开内容提供了“嵌合抗体”。在一些实施方案中，嵌合抗体是指包含来自一种抗体的一个或多个区域和来自一种或多种其他抗体的一个或多个区域的抗体。在一个优选的实施方案中，一个或多个CDR衍生自本公开内容的人抗MAdCAM抗体。在一个更优选的实施方案中，所有CDR都源自本公开内容的人抗MAdCAM抗体。在另一个优选的实施方案中，来自本公开内容的不只一种人抗MAdCAM抗体的CDR在嵌合抗体中混合并匹配。例如，嵌合抗体可以包含来自第一人抗MAdCAM抗体的轻链的CDR1，可以与来自第二人抗MAdCAM抗体的轻链的CDR2和CDR3组合，并且来自重链的CDR可以衍生自第三抗MAdCAM抗体。此外，框架区可以衍生自相同的抗MAdCAM抗体之一、衍生自一种或多种不同的抗体(例如人抗体)或衍生自人源化抗体。
“中和抗体”、“抑制性抗体”或拮抗剂抗体是将α4β7或表达α4β7的细胞或任何其他同源配体或表达同源配体的细胞与MAdCAM的结合抑制至少约20％的抗体。在一个优选的实施方案中，该抗体将α4β7整合素或表达α4β7的细胞与MAdCAM的结合降低和/或抑制至少40％，更优选60％，甚至更优选80％、85％、90％、95％或100％。可以通过本领域普通技术人员已知的任何方式来测量结合的降低，例如，如在体外竞争性结合测定法中所测量的。实施例I中提供了测量表达α4β7的细胞与MAdCAM的结合的降低的例子。
依照本说明书的教导，本领域普通技术人员可以容易地制备抗体的片段或类似物。片段或类似物的优选氨基和羧基末端出现在功能结构域的边界附近。可以通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专有序列数据库进行比较来鉴定结构和功能结构域。优选地，计算机比较方法用于鉴定在已知结构和/或功能的其他蛋白质中出现的序列基序或预测的蛋白质构象结构域。鉴定折叠成已知的三维结构的蛋白质序列的方法是已知的(Bowie等人,Science,253:164(1991))。
如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，其允许通过例如使用BIAcore系统检测生物传感器基质内蛋白质浓度的变化来分析实时生物特异性相互作用(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)。有关进一步的描述，参见Jonsson,U.等人,Ann.Biol.Clin.,51:19-26(1993)；Jonsson,U.等人,Biotechniques,11:620-627(1991)；Johnsson,B.等人,J.Mol.Recognit.,8:125-131(1995)；和Johnnson,B.等人,Anal.Biochem.,198:268-277(1991)。
术语“koff”是指抗体从抗体/抗原复合物解离的解离速率常数。
术语“Kd”是指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。当解离常数≤1μM、优选≤100nM、最优选≤10nM时，认为抗体结合抗原。
术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体或以其他方式与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位通常由分子的化学活性表面基团例如氨基酸或碳水化合物侧链组成，并通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是“线性的”或“构象的”。在线性表位中，蛋白质与相互作用分子(例如抗体)之间的所有相互作用点均沿蛋白质的一级氨基酸序列线性发生。在构象表位中，相互作用点跨越蛋白质上彼此分离的氨基酸残基。
如本文所用，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Immunology-ASynthesis(第2版,E.S.Golub和D.R.Gren编辑,Sinauer Associates,Sunderland,Mass.(1991))，其通过引用并入本文。二十种常规氨基酸、非天然氨基酸(例如α-,α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸和其他非常规氨基酸)的立体异构体(例如D-氨基酸)也可以是适合于本公开内容多肽的组分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、s-N-甲基精氨酸和其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。在本文中使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向，而右手方向是羧基末端方向。
本文所指的术语“多核苷酸”是指长度至少为10个碱基的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核苷酸，或任一类型核苷酸的修饰形式)的聚合形式。该术语包括DNA的单链和双链形式。
如本文所用，术语“分离的多核苷酸”是指基因组、cDNA或合成来源的多核苷酸或它们的某种组合，由于其来源，“分离的多核苷酸”(1)不与在自然界中发现的“分离的多核苷酸”中的多核苷酸的全部或一部分相关，(2)可操作地连接至在自然界中并不连接的多核苷酸，或(3)作为较大序列的一部分，在自然界中不存在。
本文所指的术语“寡核苷酸”包括天然存在的和通过天然存在的和非天然存在的寡核苷酸键连接在一起的修饰的核苷酸。寡核苷酸是一般包含200个碱基或更少的长度的多核苷酸亚组。优选地，寡核苷酸的长度为10至60个碱基，并且最优选地，长度为12、13、14、15、16、17、18、19或20至40个碱基。寡核苷酸通常是单链的，例如用于探针；但是寡核苷酸可以是双链的，例如用于构建基因突变体。本公开内容的寡核苷酸可以是有义或反义寡核苷酸。
本文所指的术语“天然存在的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。本文所指的术语“修饰的核苷酸”包括具有修饰的或取代的糖基的核苷酸以及类似的。本文所指的术语“寡核苷酸键”包括寡核苷酸键，例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺基硫代磷酸酯、苯胺基磷酸酯、氨基磷酸酯等。参见例如LaPlanche等人,Nucl.Acids Res.14:9081(1986)；Stec等人,J.Am.Chem.Soc.106:6077(1984)；Stein等人,Nucl.Acids Res.,16:3209(1988)；Zon等人,Anti-Cancer Drug Design 6:539(1991)；Zon等人,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,pp.87-108(F.Eckstein编辑,Oxford University Press,Oxford England(1991))；Stec等人,美国专利号5,151,510；Uhlmann and Peyman,Chemical Reviews,90:543(1990)，其公开内容通过引用并入本文。如果需要，寡核苷酸可以包含用于检测的标记。
“可操作地连接的”序列包括邻接目的基因的表达控制序列和以反式作用或在一定距离处控制目的基因的表达控制序列。如本文所用的术语“表达控制序列”是指实现其所连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。表达控制序列包括适当的转录起始、终止、启动子和增强子序列；有效的RNA加工信号，例如剪接和多腺苷酸化信号；稳定细胞质mRNA的序列；增强翻译效率的序列(即，Kozak共有序列)；增强蛋白稳定性的序列；和当需要时，增强蛋白分泌的序列。此类控制序列的性质取决于宿主生物而不同；在原核生物中，此类控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列；在真核生物中，一般而言，此类控制序列包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”意欲包括(在最小程度上)其存在为表达和加工所必需的所有组分，并且还可包括其存在为有利的其他组分，例如前导序列和融合配偶体序列。
如本文所用的术语“载体”意指代核酸分子，其能够运输其已连接的另一种核酸。一种类型的载体为“质粒”，其是指内部可连接其他DNA区段的圆形双链DNA环。另一种类型的载体为病毒载体，其中其他DNA区段可连接到病毒基因组中。某些载体能够在其所引入的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如非附加型哺乳动物载体)在引入宿主细胞中时可整合至宿主细胞的基因组中，并且因此连同宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导其可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文称为“重组表达载体”(或简单地称为“表达载体”)。一般而言，表达载体在重组DNA技术中的效用通常呈质粒形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，因为质粒为最常用的载体形式。然而，本公开内容意欲包括表达载体的此类其他形式，例如病毒载体(例如复制缺陷逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，其提供等效功能。
如本文所用，术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)意指已引入重组表达载体的细胞。应理解此类术语意欲不仅指特定受试者细胞，还指此类细胞的子代。因为某些修饰可由于突变或环境影响而出现于随后的世代中，所以此类子代实际上可不与亲本细胞相同，但仍包括在如本文所用的术语“宿主细胞”的范围内。
本文提及的术语“选择性杂交”意指可检测地并且特异性地结合。根据本公开内容的多核苷酸、寡核苷酸及其片段在使与非特异性核酸可检测地结合的可评估量最小的杂交和洗涤条件下与核酸链选择性地杂交。“高严格性”或“高度严格”条件能够用于实现如本领域中已知并且如本文讨论的选择性杂交条件。“高严格性”或“高度严格”条件的实例为以下方法，即在42℃的杂交温度下，于6X SSPE或SSC、50％甲酰胺、5X Denhardt试剂、0.5％SDS、100μg/ml变性的碎片化的鲑精DNA的杂交缓冲液中将多核苷酸与另一种核苷酸一起孵育12-16小时，其中一种核苷酸可固定于例如膜的固体表面上，接着在55℃下使用1X SSC、0.5％SDS的洗涤缓冲液洗涤两次。还参见Sambrook等人,同上,pp.9.50-9.55。
核苷酸序列的上下文中的术语“百分比序列同一性”是指当针对最大对应进行比对时，两条序列中相同的残基。序列同一性比较的长度可超过至少约9个核苷酸、通常至少约18个核苷酸、更通常至少约24个核苷酸、通常至少约28个核苷酸、更通常至少约32个核苷酸，并且优选至少约36、48或更多个核苷酸的一段序列。本领域中已知有许多不同的能够用于测量核苷酸序列同一性的算法。例如，可使用FASTA、Gap或Bestfit(它们是Wisconsin程序包10.3版,Accelrys,San Diego,CA中的程序)比较多核苷酸序列。FASTA(其包括例如程序FASTA2和FASTA3)提供查询序列与搜索序列之间的最佳重叠区的比对和百分比序列同一性(Pearson,Methods Enzymol.,183：63-98(1990)；Pearson,Methods Mol.Biol.,132：185-219(2000)；Pearson,Methods Enzymol.,266：227-258(1996)；Pearson,J.Mol.Biol.,276：71-84(1998)；其通过引用并入本文)。除非另外指明，否则使用特定程序或算法的默认参数。例如，核苷酸序列之间的百分比序列同一性可如Wisconsin程序包10.3版所提供的使用FASTA以其默认参数(字长为6并且NOPAM因子用于评分矩阵)或使用Gap以其默认参数来确定，其通过引用并入本文。
除非另外指明，否则对核苷酸序列的提及涵盖其互补序列。因此，对具有特定序列的核酸分子的提及应该理解成涵盖其互补链，具有其互补序列。
在分子生物学技术中，研究者可互换使用术语“百分比序列同一性”、“百分比序列相似性”和“百分比序列同源性”。本申请中，这些术语应该仅相对于核苷酸序列具有相同含义。
当指核酸或其片段时，术语“实质相似性”或“实质序列相似性”指示，当在适当核苷酸插入或缺失的情况下与另一种核酸(或其互补链)最佳地比对时，在至少约85％、优选至少约90％、并且更优选至少约95％、96％、97％、98％或99％的核苷酸碱基中存在核苷酸序列同一性，如通过任何熟知的序列同一性算法所测量的，例如FASTA、BLAST或Gap，如上文所讨论。
当应用于多肽时，术语“实质同一性”意指两个肽序列当例如通过使用默认空隙加权值的程序GAP或BESTFIT经最佳比对时，具有至少75％或80％序列同一性，优选至少90％或95％序列同一性，甚至更优选至少98％或99％序列同一性。优选的是，不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”为其中氨基酸残基由具有化学性质(例如，电荷或疏水性)类似的侧链(R基)的另一种氨基酸残基取代的氨基酸取代。一般而言，保守氨基酸取代将不实质上改变蛋白的功能性质。在两个或更多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下，可上调百分比序列同一性或相似性程度以校正取代的保守性质。用于进行这样的调整的手段为本领域技术人员所众所周知的。参见例如Pearson,MethodsMol.Biol.,24：307-31(1994)，其通过引用并入本文。具有相似化学性质的侧链的氨基酸的基团的实例包括：1)脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；和6)含硫侧链：半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代基是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
或者，保守替代为在Gonnet等人,Science,256：1443-45(1992)中所公开的PAM250对数似然矩阵中具有正值的任何变化，该参考文献通过引用并入本文。“中等保守”替代为在PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何变化。
多肽的序列相似性通常使用序列分析软件测量。蛋白质分析软件使用分配至各种取代、缺失及其他修饰(包括保守氨基酸取代)的相似性量度来匹配相似序列。例如，GCG含有例如“Gap”和“Bestfit”的程序，其可以使用默认参数用于确定紧密相关多肽(例如来自不同生物物种的同源多肽)之间或野生型蛋白与其突变蛋白之间的序列同源性或序列同一性。参见例如Wisconsin程序包10.3版。多肽序列还可使用Wisconsin程序包10.3版中的程序FASTA使用默认或建议参数进行比较。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供查询序列与搜索序列之间的最佳重叠区的比对和百分比序列同一性(Pearson(1990)；Pearson(2000))。当将本公开内容的序列与含有大量来自不同生物的序列的数据库比较时，另一种优选算法为使用默认参数的计算机程序BLAST，特别是blastp或tblastn。参见例如Altschul等人,J.Mol.Biol.215：403-410(1990)；Altschul等人,Nucleic Acids Res.25：3389-402(1997)；其通过引用并入本文。
比较同源性的多肽序列的长度一般为至少约16个氨基酸残基，通常至少约20个残基，更通常至少约24个残基，通常至少约28个残基，并且优选多于约35个残基。当搜索含有来自大量不同生物的序列的数据库时，优选比较氨基酸序列。
如本文所用，术语“标记”或“标记的”是指将另一种分子并入抗体中。在一个实施方案中，标记为可检测标志物，例如，并入经放射标记的氨基酸或连接可通过标记的抗生物素蛋白(例如，含有可通过光学或比色法检测的荧光标志物或酶活性的链霉抗生物素蛋白)检测的生物素部分的多肽。在另一个实施方案中，标记或标志物可以是治疗性的，例如，药物缀合物或毒素。标记多肽和糖蛋白的各种方法为本领域中己知的并且可使用它们。多肽的标记的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记(例如，FITC、罗丹明、镧系元素荧光材料)、酶标记(例如，辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光标志物、生物素基团、由第二报导分子识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)、磁性药剂(例如钆螯合物)、毒素(例如百日咳毒素)、紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春花碱、秋水仙碱、阿霉素、道诺霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾丸素、糖皮质素、普罗卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素以及其类似物或同源物。在一些实施方案中，标记由各种长度的间隔臂连接以减少可能的位阻。
术语“药剂(agent)”在本文用于表示化合物、化合物的混合物、生物学高分子或由生物学材料制成的提取物。如本文所用的术语“药剂或药物”是指当向患者正确施用时能够诱导期望的治疗效果的化合物或组合物。本文的其他化学术语是根据本领域中的常规用法使用的，如The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker,S.编辑,McGraw-Hill,San Francisco(1985))中所例示，其通过引用并入本文。
术语“抗炎”剂或“免疫调节”剂在本文用于指具有抑制受试者(包括人)的炎症(包括炎性疾病)的功能性质的药剂。在本公开内容的各种实施方案中，炎性疾病可以是但不限于胃肠道的炎性疾病，其包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室病、胃炎、肝病、原发性胆道硬化、硬化性胆管炎。炎性疾病还包括但不限于腹部疾病(包括腹膜炎、阑尾炎、胆道疾病)、急性横贯性脊髓炎、过敏性皮炎(包括过敏性皮肤、过敏性湿疹、皮肤特应性、特应性湿疹、特应性皮炎、皮肤炎症、炎性湿疹、炎性皮炎、跳蚤皮肤、粟粒性皮炎、粟粒性湿疹、屋尘螨皮肤)、强直性脊柱炎(莱特氏综合征)、哮喘、气道炎症、动脉粥样硬化、动脉硬化、胆道闭锁、膀胱炎症、乳腺癌、心血管炎症(包括血管炎、类风湿性甲襞梗死、腿溃疡、多发性肌炎、慢性血管炎、心包炎、慢性阻塞性肺病)、慢性胰腺炎、神经周炎、结肠炎(包括阿米巴性结肠炎、感染性结肠炎、细菌性结肠炎、克罗恩氏结肠炎、缺血性结肠炎、溃疡性结肠炎、特发性直肠结肠炎、炎性肠病、假膜性结肠炎)、胶原蛋白血管疾病(类风湿关节炎、SLE、进行性全身硬化、混合性结缔组织病、糖尿病)、克罗恩病(区域性肠炎、肉芽肿性回肠炎、回肠结肠炎、消化系统炎症)、脱髓鞘性疾病(包括脊髓炎、多发性硬化、弥漫性硬化、急性弥漫性脑脊髓炎、静脉周脱髓鞘、维生素B12缺乏症、吉兰-巴雷综合征、MS相关逆转录病毒)、皮肌炎、憩室炎、渗出性腹泻、胃炎、肉芽肿性肝炎、肉芽肿性炎症、胆囊炎、胰岛素依赖型糖尿病、肝脏炎性疾病(肝纤维化、原发性胆汁肝硬化、肝炎、硬化性胆管炎)、肺部炎症(特发性肺纤维化、肺嗜酸性肉芽肿、肺组织细胞增多症X、细支气管周炎、急性支气管炎)、性病性淋巴肉芽肿、恶性黑色素瘤、口腔/牙齿疾病(包括牙龈炎、牙周病)、粘膜炎、肌肉骨骼系统炎症(肌炎)、非酒精性脂肪性肝炎(非酒精性脂肪肝疾病)、眼和眼眶炎症(包括葡萄膜炎、视神经炎、周围类风湿性溃疡、周围角膜炎症)、骨关节炎、骨髓炎、咽喉炎、多关节炎、直肠炎、银屑病、放射性损伤、结节病、镰状细胞性肾病、浅表血栓性静脉炎、全身性炎症反应综合征、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、急性烧伤、白塞综合征、干燥综合征。
术语患者和受试者包括人受试者和兽医受试者。
人抗MAdCAM抗体及其表征
在一个实施方案中，本公开内容提供包含人CDR序列的抗MAdCAM抗体。在一个优选实施方案中，本公开内容提供人抗MAdCAM抗体。在一些实施方案中，通过免疫非人转基因动物(例如，啮齿动物)来产生人抗MAdCAM抗体，所述非人转基因动物的基因组包含人免疫球蛋白基因，使得该转基因动物产生人抗体。在一些实施方案中，本公开内容提供不结合补体的抗MAdCAM抗体。
在一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体为1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6-73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。在另一个优选实施方案中，抗MAdCAM包含轻链，其包含选自SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68或150(有或没有信号序列)的氨基酸序列或所述氨基酸序列的任一种的可变区或这些氨基酸序列的一个或多个CDR。在另一个优选的实施方案中，抗MAdCAM抗体包含重链，其包含选自SEQ IDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148(有或没有信号序列)的氨基酸序列或所述氨基酸序列的可变区或一个或多个CDR的氨基酸序列。本公开内容中还包括包含上文提及的序列的任一种的从CDR1的开端至CDR3的末端的氨基酸序列的人抗MAdCAM抗体。本公开内容还提供包含上文提及的序列的任一种的一个或多个FR区的抗MAdCAM抗体。
本公开内容还提供包含前文提及的氨基酸序列之一的抗MAdCAM抗体，所述氨基酸序列中已进行一个或多个修饰。在一些实施方案中，将抗体中可具有化学反应性的半胱氨酸用另一种残基(例如但不限于丙氨酸或丝氨酸)取代。在一个实施方案中，取代位于非经典半胱氨酸。取代可在抗体的可变结构域的CDR或框架区中或在抗体的恒定结构域中进行。在一些实施方案中，半胱氨酸为经典的。
在一些实施方案中，进行氨基酸取代以消除抗体中可能的蛋白水解位点。此类位点可存在于抗体的可变结构域的CDR或框架区中或恒定结构域中。取代半胱氨酸残基并移除蛋白水解位点可减少抗体产品中的异质性。在一些实施方案中，形成可能的脱酰胺位点的天冬酰胺-甘氨酸对通过改变所述残基的一个或两个来消除。在一些实施方案中，进行氨基酸取代以增加或移除本公开内容的抗体的可变区中可能的糖基化位点。
在一些实施方案中，本公开内容的抗MAdCAM抗体的重链的C末端赖氨酸被切割。在本公开内容的各种实施方案中，抗MAdCAM抗体的重链和轻链任选地包括信号序列。
在一个方面中，本公开内容提供12种抑制性人抗MAdCAM单克隆抗体和产生所述单克隆抗体的杂交瘤细胞系。表1列举编码全长重链和轻链(包含信号序列)的核酸和对应全长推断氨基酸序列的序列识别符(SEQ ID NO:)。
表1
在另一个方面中，本公开内容提供某些上文鉴定的人抗MAdCAM单克隆抗体的修饰形式。表2列举修饰的抗体的DNA和蛋白序列的序列识别符。
表2
抗MAdCAM抗体的类别和亚类
抗体可以是IgG、IgM、IgE、IgA或IgD分子。在一个优选实施方案中，抗体为IgG类别并且为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类。在一个更优选的实施方案中，抗MAdCAM抗体为IgG2或IgG4亚类。在另一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体为与抗体1.7.2、1.8.2、7.16.6、7.20.5、7.26.4、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod(其为IgG2)相同的类别和亚类；或与抗体6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1或9.8.2(其为IgG4)相同的类别和亚类。
抗MAdCAM抗体的类别和亚类可通过本领域已知的任何方法确定。一般而言，抗体的类别和亚类可使用特异于特定类别和亚类抗体的抗体来确定。此类抗体可商购获得。ELISA、蛋白质印迹以及其他技术可确定类别和亚类。或者，类别和亚类可通过以下来确定：测序抗体重链和/或轻链的所有或一部分恒定结构域，将其氨基酸序列与各种类别和亚类免疫球蛋白的已知氨基酸序列进行比较，和确定抗体的类别和亚类为显示最高序列同一性的类别。
物种和分子选择性
在本公开内容的另一个方面中，抗MAdCAM抗体显示物种和分子选择性。在一个实施方案中，抗MAdCAM抗体结合人、食蟹猴或狗MAdCAM。在一些实施方案中，抗MAdCAM抗体不结合新世界猴物种，例如狨猴。根据本说明书的教导，可以使用本领域中众所周知的方法确定抗MAdCAM抗体的物种选择性。例如，可使用蛋白质印迹、FACS、ELISA或免疫组织化学来确定物种选择性。在一个优选实施方案中，可使用免疫组织化学来确定物种选择性。
在一些实施方案中，特异性结合MAdCAM的抗MAdCAM抗体相对于VCAM、纤连蛋白或任何其他抗原对MAdCAM的选择性为至少10倍、优选至少20、30、40、50、60、70、80或90倍，最优选至少100倍。在一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体不表现出任何可评估的与VCAM、纤连蛋白或除MAdCAM之外的任何其他抗原的结合。可根据本说明书的教导，使用本领域中众所周知的方法确定抗MAdCAM抗体对MAdCAM的选择性。例如，可使用蛋白质印迹、FACS、ELISA或免疫组织化学来确定选择性。
抗MAdCAM抗体对MAdCAM的结合亲和力
在本公开内容的另一个方面中，抗MAdCAM抗体以高亲和力特异性结合MAdCAM。在一个实施方案中，抗MAdCAM抗体以3×10-8M或更小的Kd特异性结合MAdCAM，如通过表面等离子体共振例如BIAcore所测量的。在更优选的实施方案中，抗体以1×10-8或更小或1×10-9M或更小的Kd特异性结合MAdCAM。在一个甚至更优选的实施方案中，抗体以1×10-10M或更小的Kd特异性结合MAdCAM。在其他优选实施方案中，本公开内容的抗体以2.66×10–10M或更小、2.35×10–11M更小或9×10–12M或更小的Kd特异性结合MAdCAM。在另一个优选实施方案中，抗体以1×10-11M或更小的Kd特异性结合MAdCAM。在另一个优选实施方案中，抗体以与选自以下的抗体基本上相同的特异性结合MAdCAM：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。与相同实验中的参考抗体的Kd比较，具有与参考抗体“基本上相同的Kd”的抗体的Kd为±100pM，优选±50pM，更优选±20pM，依然更优选±10pM、±5pM或±2pM。在另一个优选实施方案中，抗体以与包含来自选自以下的抗体的一个或多个可变结构域或一个或多个CDR的抗体基本上相同的Kd结合MAdCAM：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。在另一个优选实施方案中，抗体以与包含选自以下的氨基酸序列之一或其可变结构域的抗体基本上相同的Kd结合MAdCAM：SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或450(有或没有信号序列)。在另一个优选实施方案中，抗体以与包含来自包含选自以下的氨基酸序列的抗体的一个或多个CDR的抗体基本上相同的Kd结合MAdCAM：SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或450。
抗MAdCAM抗体与MAdCAM的结合亲和力可通过本领域中已知的任何方法确定。在一个实施方案中，结合亲和力可通过竞争性ELISA、RIA或表面等离子体共振例如BIAcore来测量。在一个更优选的实施方案中，通过表面等离子体共振测量结合亲和力。在一个甚至更优选的实施方案中，使用BIAcore测量结合亲和力和解离速率。确定结合亲和力的实例描述于以下实施例II中。
抗MAdCAM抗体的半衰期
根据本公开内容的另一个目的，抗MAdCAM抗体在体外或体内的半衰期为至少一天。在一个优选实施方案中，抗体或其部分的半衰期为至少三天。在一个更优选的实施方案中，抗体或其部分的半衰期为四天或更长时间。在另一个实施方案中，抗体或其部分的半衰期为八天或更长时间。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分经衍生或修饰，以使得其半衰期更长，如下文所讨论。在另一个优选实施方案中，抗体可含有增加血清半衰期的点突变，例如按照2000年2月24日公布的WO 00/09560所述。
抗体半衰期可通过本领域技术人员已知的任何手段测量。例如，抗体半衰期可通过在适当时间段的蛋白质印迹、ELISA或RIA来测量。可在任何适当动物例如灵长类动物例如食蟹猴或人中测量抗体半衰期。
抗MAdCAM抗体识别的MAdCAM表位的鉴定
本公开内容还提供结合与本文所提供的人抗MAdCAM抗体相同的抗原或表位的人抗MAdCAM抗体。此外，本公开内容提供与人抗MAdCAM抗体竞争或交叉竞争的人抗MAdCAM抗体。在一个优选实施方案中，人抗MAdCAM抗体为1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.264-mod。在另一个优选实施方案中，人抗MAdCAM抗体包含来自选自以下的抗体的一个或多个可变结构域或一个或多个CDR：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。在另一个优选实施方案中，人抗MAdCAM抗体包含选自以下的氨基酸序列之一或其可变结构域：SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或150(有或没有信号序列)。在另一个优选实施方案中，人抗MAdCAM抗体包含来自包含选自以下的氨基酸序列之一的抗体的一个或多个CDR：SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或150。在一个高度优选的实施方案中，抗MAdCAM抗体为另一种人抗体。
可使用多种本领域中已知的方法确定抗MAdCAM抗体是否结合与另一种抗MAdCAM抗体相同的抗原。例如，可使用已知的抗MAdCAM抗体捕获抗原，将抗原从抗MAdCAM抗体洗脱，然后确定测试抗体是否将结合洗脱的抗原。可通过在饱和条件下使抗MAdCAM抗体结合MAdCAM，然后测量测试抗体结合MAdCAM的能力来确定抗体是否与抗MAdCAM抗体竞争。如果测试抗体能够与抗MAdCAM抗体在相同的时间结合MAdCAM，则测试抗体结合与抗MAdCAM抗体不同的表位。然而，如果测试抗体不能在相同的时间结合MAdCAM，则测试抗体与人抗MAdCAM抗体竞争。此实验可使用ELISA或表面等离子体共振或优选BIAcore进行。为测试抗MAdCAM抗体是否与另一种抗MAdCAM抗体交叉竞争，可在两个方向上使用上文所述的竞争方法，即确定已知的抗体是否阻断测试抗体，并且反之亦然。
轻链和重链基因使用
本公开内容还提供包含由人κ基因编码的轻链可变区的抗MAdCAM抗体。在一个优选实施方案中，轻链可变区由人VκA2、A3、A26、B3、O12或O18基因家族编码。在各种实施方案中，轻链包含从种系人VκA2、A3、A26、B3、O12或O18序列的不多于11个、不多于6个或不多于3个氨基酸取代。在一个优选实施方案中，氨基酸取代为保守取代。
SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48和150提供13种抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2和X481.2的全长κ轻链的氨基酸序列。图1K-1T为12种抗MAdCAM抗体的轻链可变结构域的氨基酸序列与它们所衍生自的种系序列的比对。图2A显示12种抗MAdCAM抗体的κ轻链的轻链可变结构域的氨基酸序列彼此之间的比对。根据本说明书的教导，本领域技术人员可确定其他抗MAdCAM抗体的种系序列与抗体序列之间的差异。SEQ ID NO:54、58、62、66或68提供5种其他抗MAdCAM抗体6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod(分别从其亲本抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1或7.26.4通过氨基酸取代来修饰)的全长κ轻链的氨基酸序列。
在一个优选实施方案中，相对于种系氨基酸序列，抗MAdCAM抗体的VL含有与以下抗体的VL的任何一个或多个相同的突变：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。本公开内容包括利用与示例抗体相同的人Vκ和人Jκ基因的抗MAdCAM抗体。在一些实施方案中，抗体包含从种系的与一种或多种示例抗体相同的一个或多个突变。在一些实施方案中，抗体在与一种或多种示例抗体相同的一个或多个位置处包含不同的取代。例如，抗MAdCAM抗体的VL可含有与抗体7.16.6中存在的氨基酸取代相同的一个或多个氨基酸取代，和与抗体7.26.4相同的另一种氨基酸取代。以此方式，可混合并且匹配抗体结合的不同特征以改变例如抗体对MAdCAM的亲和力或其从抗原的解离速率。在另一个实施方案中，突变是在与抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的VL的任何一个或多个中发现的位置相同的位置中进行，但进行保守氨基酸取代而不是使用相同氨基酸。例如，如果与种系相比，抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod之一中的氨基酸取代为谷氨酸，则可保守地取代天冬氨酸。相似地，如果氨基酸取代是丝氨酸，则可保守地取代苏氨酸。
在另一个优选实施方案中，轻链包含与1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的VL的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在另一个高度优选的实施方案中，轻链包含与1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的轻链的CDR区相同的氨基酸序列。在另一个优选实施方案中，轻链包含具有1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的轻链的至少一个CDR区的氨基酸序列。在另一个优选实施方案中，轻链包含具有来自利用相同Vκ和Jκ基因的不同轻链的CDR的氨基酸序列。在一个更优选的实施方案中，来自不同轻链的CDR是获自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。在另一个优选实施方案中，轻链包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、64、66、68、或150，有或没有信号序列。在另一个实施方案中，轻链包含由以下编码的氨基酸序列：选自SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67(有或没有信号序列)的核苷酸序列，或编码与其相比具有1-11个氨基酸插入、缺失或取代的氨基酸序列的核苷酸序列。优选的是，氨基酸取代为保守氨基酸取代。在另一个实施方案中，抗体或其部分包含λ轻链。
本公开内容还提供包含人VH基因序列或衍生自人VH基因的序列的抗MAdCAM抗体或其部分。在一个实施方案中，重链氨基酸序列衍生自人VH1-18、3-15、3-21、3-23、3-30、3-33或4-4基因家族。在各种实施方案中，重链包含不多于15个、不多于6个或不多于3个从种系人VH1-18、3-15、3-21、3-23、3-30、3-33或4-4基因序列的氨基酸变化。
SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46和148提供13种抗MAdCAM抗体的全长重链的氨基酸序列。图1A-1J为12种抗MAdCAM抗体的重链可变区的氨基酸序列与其所衍生自的种系序列的比对。图2B显示12种抗MAdCAM抗体的重链可变区的氨基酸序列彼此之间的比对。根据本说明书的教导和本公开内容的核苷酸序列，本领域技术人员可确定12种抗MAdCAM重链和种系重链的编码氨基酸序列，并且确定种系序列与抗体序列之间的差异。SEQ ID NO:52、56、60或64提供抗MAdCAM抗体6.22.2-mod、6.34.2-mod和6.67.1-mod的全长重链的氨基酸序列，所述抗体分别从其亲本抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2和6.67.1通过氨基酸取代来修饰。另一种修饰的抗MAdCAM抗体7.26.4-mod具有SEQ ID NO:42的全长重链氨基酸序列。
在一个优选实施方案中，相对于种系氨基酸序列，抗MAdCAM抗体的VH含有与以下抗体的VH的任何一个或多个相同的突变：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。与上文所讨论的相似，抗体包含从种系的与一种或多种示例抗体相同的一个或多个突变。在一些实施方案中，抗体在与一种或多种示例抗体相同的一个或多个位置处包含不同的取代。例如，抗MAdCAM抗体的VH可含有与抗体7.16.6中存在的氨基酸取代相同的一个或多个氨基酸取代，和与抗体7.26.4相同的另一种氨基酸取代。以此方式，可混合并且匹配抗体结合的不同特征以改变例如抗体对MAdCAM的亲和力或其从抗原的解离速率。在另一个实施方案中，与种系相比，氨基酸取代是在与参考抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的VH的任何一个或多个中发现的从种系的取代相同的位置上进行，但该位置是用不同残基取代的，其与参考抗体相比为保守取代。
在另一个优选实施方案中，重链包含与1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的VH的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在另一个高度优选的实施方案中，重链包含与1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的重链的CDR区相同的氨基酸序列。在另一个优选实施方案中，重链包含来自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.4、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的重链的至少一个CDR区的氨基酸序列。在另一个优选实施方案中，重链包含具有来自不同重链的CDR的氨基酸序列。在一个更优选的实施方案中，来自不同重链的CDR获自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.4、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod。在另一个优选实施方案中，重链包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148，有或没有信号序列。在另一个实施方案中，重链包含由以下编码的氨基酸序列：选自SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149的核苷酸序列；或编码与其相比具有1-15个氨基酸插入、缺失或取代的氨基酸序列的核苷酸序列。在另一个实施方案中，取代为保守氨基酸取代。
产生抗体和产生抗体的细胞系的方法
免疫
在本公开内容的一个实施方案中，通过用MAdCAM抗原免疫包含一些或全部人免疫球蛋白重链和轻链基因座的非人动物来产生人抗体。在一个优选实施方案中，非人动物为XENOMOUSETM动物，其为包含人免疫球蛋白基因座的大片段并且在小鼠抗体产生方面有缺陷的经工程改造的小鼠品系。参见例如Green等人，Nature Genetics 7：13-21(1994)以及美国专利5,916,771、5,939,598、5,985,615、5,998,209、6,075,181、6,091,001、6,114,598和6,130,364。还参见WO 91/10741、WO 94/02602、WO 96/34096和WO 96/33735、WO 98/16654、WO 98/24893、WO 98/50433、WO 99/45031、WO 99/53049、WO 0009560和WO 00/037504。XENOMOUSETM动物产生完全人抗体的成人样人所有组成成分(repertoire)并且产生抗原特异性人mAb。第二代XENOMOUSETM动物通过引入人重链基因座和κ轻链基因座的百万碱基(megabase)大小的种系构型YAC片段而含有约80％的人抗体V基因所有组成成分。在其他实施方案中，XENOMOUSETM小鼠含有约全部人重链和λ轻链基因座。参见Mendez等人,NatureGenetics 15:146-156(1997),Green and Jakobovits,J.Exp.Med.188:483-495(1998)，其公开内容通过引用并入本文。
本公开内容还提供用于通过免疫包含人免疫球蛋白基因座的非人转基因动物而从非人、非小鼠动物制备抗MAdCAM抗体的方法。可使用上文刚刚描述的方法产生此类动物。这些文件中公开的方法可如美国专利5,994,619(“‘619专利”)中所述进行修改，该申请通过引用并入本文。‘619专利描述用于产生新颖培养内细胞团(CICM)细胞和细胞系(其衍生自猪和奶牛)，以及异源DNA已经插入其中的转基因CICM细胞的方法。CICM转基因细胞能够用于产生克隆的转基因胚胎、胎儿和后代。‘619专利还描述产生能够传递异源DNA至其子代的转基因动物的方法。在一个优选实施方案中，非人动物可以是大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马。
在另一个实施方案中，包含人免疫球蛋白基因座的非人动物为具有人免疫球蛋白的“微小基因座(minilocus)”的动物。在微小基因座方式中，通过包含来自Ig基因座的个体基因来模拟外源Ig基因座。因此，将一个或多个VH基因、一个或多个DH基因、一个或多个JH基因、(一个或多个)μ恒定结构域和(一个或多个)第二恒定结构域(优选(一个或多个)γ恒定结构域)形成为构建体用于插入至动物中。此方式尤其描述于美国专利号5,545,807、5,545,806、5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650、5,814,318、5,591,669、5,612,205、5,721,367、5,789,215和5,643,763中，其通过引用并入本文。
微小基因座方式的优势为包括Ig基因座部分的构建体能迅速产生并引入至动物中。然而，微小基因座方式的潜在缺点为可能没有足够的免疫球蛋白多样性支持完全B细胞发育，使得抗体产生可能较低。
为了产生人抗MAdCAM抗体，用MAdCAM抗原免疫包含一些或全部人免疫球蛋白基因座的非人动物并从动物中单离出抗体或产生抗体的细胞。MAdCAM抗原可以是经分离和/或纯化的MAdCAM并且优选为人MAdCAM。在另一个实施方案中，MAdCAM抗原为MAdCAM片段，优选为MAdCAM的细胞外结构域。在另一个实施方案中，MAdCAM抗原为包含至少一个MAdCAM表位的片段。在另一个实施方案中，MAdCAM抗原为在其细胞表面上表达MAdCAM的细胞，优选为在其细胞表面上过量表达MAdCAM的细胞。
免疫动物可通过本领域中已知的任何方法进行。参见例如Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,New York:Cold Spring Harbor Press(1990)。用于免疫非人动物例如小鼠、大鼠、绵羊、山羊、猪、牛和马的方法是本领域中众所周知的。参见例如Harlow and Lane以及美国专利5,994,619。在一个优选实施方案中，将MAdCAM抗原与佐剂一起施用以刺激免疫反应。此类佐剂包括完全或不完全弗氏佐剂、RIBI(胞壁酰二肽)或ISCOM(免疫刺激复合物)。此类佐剂可通过于局部沉积中隔绝多肽来保护多肽免于迅速分散，或其可含有刺激宿主分泌对巨噬细胞和免疫系统的其他组分具有趋化性的因子的物质。优选的是，如果施用多肽，则免疫程序将涉及多肽的两次或更多次施用，其在数周内展开。
实施例I提供用于用溶于磷酸盐缓冲盐水的全长人MAdCAM免疫XENOMOUSETM动物的方案。
抗体和产生抗体的细胞系的产生
用MAdCAM抗原免疫动物之后，可从该动物获得抗体和/或产生抗体的细胞。通过将动物放血或杀死来从动物获得含有抗MAdCAM抗体的血清。血清可如其从动物获得的那样使用，可从血清获得免疫球蛋白部分，或可从血清纯化抗MAdCAM抗体。
在另一个实施方案中，可从经免疫的动物制备产生抗体的永生化细胞系。免疫之后，将动物杀死并且使用本领域中众所周知的方法将B细胞永生化。将细胞永生化的方法包括但不限于：将其用癌基因转染、将其用致癌病毒感染并且将其在选择永生化细胞的条件下培养、使其经受致癌或突变化合物、将其与永生化细胞例如骨髓瘤细胞融合和使肿瘤抑制基因失活。参见例如Harlow and Lane,同上。在涉及骨髓瘤细胞的实施方案中，骨髓瘤细胞不分泌免疫球蛋白多肽(非分泌细胞系)。永生化和抗生素选择之后，使用MAdCAM、其一部分或表达MAdCAM的细胞筛选永生化细胞或其培养上清液。在一个优选实施方案中，初次筛选是使用酶联免疫分析法(ELISA)或放射免疫分析法(RIA)进行，优选使用ELISA进行。ELISA筛选的实例提供于PCT公开号WO 00/37504中，其通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，可从患有自身免疫病症和表达抗MAdCAM抗体的人制备产生抗体的细胞。表达抗MAdCAM抗体的细胞可通过分离白血球并使其经历荧光活化细胞分选(FACS)或通过在包被有MAdCAM或其部分的平板上淘选来分离。可将这些细胞与人非分泌骨髓瘤融合以产生表达人抗MAdCAM抗体的人杂交瘤。一般而言，此为次优选实施方案，因为有可能抗MAdCAM抗体将对MAdCAM具有低亲和力。
对产生抗MAdCAM抗体的细胞例如杂交瘤进行选择、克隆、并进一步筛选期望的特征，包括稳健的细胞生长、高的抗体产生和期望的抗体特征，如下文所进一步讨论。杂交瘤可在同基因动物体内、在缺乏免疫系统的动物例如裸鼠中或在体外在细胞培养中培养和扩增。选择、克隆和扩增杂交瘤的方法是本领域技术人员众所周知的。
优选的是，经免疫的动物为表达人免疫球蛋白基因的非人动物，并且将脾B细胞融合至衍生自与该非人动物相同物种的骨髓瘤。更优选的是，经免疫的动物为XENOMOUSETM动物，并且骨髓瘤细胞系为非分泌小鼠骨髓瘤，例如骨髓瘤细胞系为P3-X63-AG8-653(ATCC)。参见例如实施例I。
因此，在一个实施方案中，本公开内容提供用于产生能产生针对MAdCAM的人单克隆抗体或其片段的细胞系的方法，其包括(a)用MAdCAM、MAdCAM的一部分或表达MAdCAM的细胞或组织免疫本文所述的非人转基因动物；(b)使该转基因动物产生针对MAdCAM的免疫反应；(c)从转基因动物分离产生抗体的细胞；(d)使产生抗体的细胞永生化；(e)产生经永生化的产生抗体的细胞的个体单克隆群体；和(f)筛选经永生化的产生抗体的细胞或其培养上清液以鉴定针对MAdCAM的抗体。
在一个方面中，本公开内容提供产生人抗MAdCAM抗体的杂交瘤。在一个优选实施方案中，杂交瘤为小鼠杂交瘤，如上文所述。在另一个实施方案中，杂交瘤产生于非人、非小鼠物种，例如大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马中。在另一个实施方案中，杂交瘤为人杂交瘤，其中人非分泌骨髓瘤与表达抗MAdCAM抗体的人细胞融合。
核酸、载体、宿主细胞和制备抗体的重组方法
核酸
提供了编码本公开内容的抗MAdCAM抗体的核酸分子。在一个实施方案中，核酸分子编码抗MAdCAM免疫球蛋白的重链和/或轻链。在一个优选实施方案中，单个核酸分子编码抗MAdCAM免疫球蛋白的重链，并且另一种核酸分子编码抗MAdCAM免疫球蛋白的轻链。在一个更优选的实施方案中，经编码的免疫球蛋白为人免疫球蛋白，优选为人IgG。经编码的轻链可以是λ链或κ链，优选为κ链。
在优选实施方案中，编码轻链的可变区的核酸分子包含人VκA2、A3、A26、B3、O12或O18基因的种系序列或所述序列的变体。在一个优选实施方案中，编码轻链的核酸分子包含衍生自人Jκ1、Jκ2、Jκ3、Jκ4或Jκ5基因的序列。在一个优选实施方案中，编码轻链的核酸分子编码从种系A2、A3、A26、B3、O12或O18Vκ基因的不多于11个氨基酸变化，优选不多于6个氨基酸变化，并且甚至更优选不多于3个氨基酸变化。在一个更优选的实施方案中，编码轻链的核酸为种系序列。
本公开内容提供编码与种系序列相比含有至多11个氨基酸变化的轻链可变区(VL)的核酸分子，其中氨基酸变化与抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod之一的VL的种系序列的氨基酸变化相同。本公开内容还提供包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的轻链可变区的氨基酸序列的核苷酸序列的核酸分子。本公开内容还提供包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的任一条轻链的一个或多个CDR的氨基酸序列的核苷酸序列的核酸分子。在一个优选实施方案中，核酸分子包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的任一条轻链的全部CDR的氨基酸序列的核苷酸序列。在另一个实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68、150之一的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67之一的核苷酸序列。在另一个优选实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68、150的任一种的一个或多个CDR的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67的任一种的一个或多个CDR的核苷酸序列。在一个更优选的实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68、150的任一种的全部CDR的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67的任一种的全部CDR的核苷酸序列。
本公开内容还提供编码VL的氨基酸序列的核酸分子，该VL具有与上文所述的VL(特别是与包含SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68或150之一的氨基酸序列的VL)至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。本公开内容还提供与SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67之一的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核苷酸序列。
在另一个实施方案中，本公开内容提供在高度严格条件下与编码如上文所述的VL的核酸分子(特别是包含编码SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68、150的氨基酸序列的核苷酸序列的核酸分子)杂交的核酸分子。本公开内容还提供在高度严格条件下与包含SEQ ID NO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、53、57、61、65或67之一的核苷酸序列的核酸分子杂交的核酸分子。
本公开内容还提供编码利用人VH 1-18、3-15、3-21、3-23、3-30、3-33或4-4VH基因的重链可变区(VH)的核酸分子。在一些实施方案中，编码VH基因的核酸分子进一步利用人JH4或JH6家族基因。在一些实施方案中，编码VH基因的核酸分子利用人JH4b或JH6b基因。在另一个实施方案中，核酸分子包含衍生自人D3-10、4-23、5-5、6-6或6-19基因的序列。在一个甚至更优选的实施方案中，编码VH的核酸分子含有种系VH1-18、3-15、3-21、3-23、3-30、3-33或4-4基因的不多于15个氨基酸变化，优选不多于6个氨基酸变化，并且甚至更优选不多于3个氨基酸变化。在一个高度优选的实施方案中，与种系序列相比，编码VH的核酸分子含有至少一个氨基酸变化，其中氨基酸变化与抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod之一的重链的种系序列的氨基酸变化相同。在一个甚至更优选的实施方案中，VH与种系相比含有不多于15个氨基酸变化，其中所述变化与抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod之一的VH的种系序列的那些变化相同。
在一个实施方案中，核酸分子包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的VH的氨基酸序列的核苷酸序列。在另一个实施方案中，核酸分子包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的重链的一个或多个CDR的氨基酸序列的核苷酸序列。在一个优选实施方案中，核酸分子包含编码1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的重链的全部CDR的氨基酸序列的核苷酸序列。在另一个优选实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148之一的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149之一的核苷酸序列的核苷酸序列。在另一个优选实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148的任一种的一个或多个CDR的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149的任一种的一个或多个CDR的核苷酸序列。在一个优选实施方案中，核酸分子包含编码SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64、148的任一种的全部CDR的氨基酸序列的核苷酸序列，或包含SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149的任一种的全部CDR的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸分子包含编码任何上文体提及的抗MAdCAM抗体的重链或轻链从CDR1的开端至CDR3的末端的连续区域的核苷酸序列。
在另一个实施方案中，核酸分子编码VH的氨基酸序列，该VH与如上文刚刚描述的编码VH的氨基酸序列之一，特别是与包含SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60或64之一的氨基酸序列的VH，至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。本公开内容还提供与SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149之一的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核苷酸序列。
在另一个实施方案中，编码VH的核酸分子为在高度严格条件下与如上文所述的编码VH的核苷酸序列杂交的核酸分子，特别是与包含SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148之一的氨基酸序列的VH杂交的核酸分子。本公开内容还提供在高度严格条件下与包含SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、51、55、59、63或149之一的核苷酸序列的核酸分子杂交的编码VH的核苷酸序列。
编码抗MAdCAM抗体的全部重链和轻链的一个或两个或其可变区的核苷酸序列可从产生抗MAdCAM抗体的任何来源获得。分离编码抗体的mRNA的方法为本领域中众所周知的。参见例如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)。mRNA可用于产生cDNA以用于聚合酶链式反应(PCR)或cDNA克隆抗体基因。在本公开内容的一个实施方案中，核酸分子可获自如上文所述的表达抗MAdCAM抗体的杂交瘤，优选具有作为其融合配偶体之一的表达人免疫球蛋白基因的转基因动物细胞的杂交瘤，转基因动物例如XENOMOUSETM动物、非人小鼠转基因动物或非人非小鼠转基因动物。在另一个实施方案中，杂交瘤衍生自非人非转基因动物，其可用于例如人源化抗体。
编码抗MAdCAM抗体的完整重链的核酸分子可通过将编码重链完整可变结构域或其抗原结合结构域的核酸分子与重链恒定结构域融合来构建。相似地，编码抗MAdCAM抗体的轻链的核酸分子可通过将编码轻链可变结构域或其抗原结合结构域的核酸分子与轻链恒定结构域融合来构建。编码VH和VL区的核酸分子可通过将其插入至分别已经编码重链恒定区和轻链恒定区的表达载体，使得VH片段可操作地连接载体内的(一个或多个)重链恒定区(CH)片段并且VL片段可操作地连接载体内的轻链恒定区(CL)片段来转化为全长抗体基因。或者，通过使用标准分子生物学技术将编码VH链的核酸分子连接(例如，接合)编码CH链的核酸分子来将编码VH或VL链的核酸分子转化成全长抗体基因。使用编码VL和CL链的核酸分子可实现相同结果。人重链和轻链恒定区基因的序列为本领域中已知的。参见例如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIH Publ.No.91-3242(1991)。编码全长重链和/或轻链的核酸分子可随后从已引入所述核酸分子的细胞表达，并且分离抗MAdCAM抗体。
在一个优选实施方案中，编码重链可变区的核酸编码SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、52、56、60、64或148的氨基酸序列的可变区，并且编码轻链可变区的核酸分子编码SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、54、58、62、66、68或150的氨基酸序列的可变区。
在一个实施方案中，编码抗MAdCAM抗体重链或其抗原结合部分或者抗MAdCAM抗体轻链或其抗原结合部分的核酸分子可从表达人免疫球蛋白基因并且用MAdCAM抗原免疫的非人非小鼠动物分离。在其他实施方案中，核酸分子可从衍生自非转基因动物或衍生自产生抗MAdCAM抗体的人患者的产生抗MAdCAM抗体的细胞分离。来自产生MAdCAM抗体的细胞的mRNA可通过标准技术分离，使用PCR和文库构建技术进行克隆和/或扩增，并且使用标准方案筛选以获得编码抗MAdCAM重链和轻链的核酸分子。
如下文所述，核酸分子可用于重组表达大量抗MAdCAM抗体。如下文进一步所述，核酸分子还可用于产生嵌合抗体、单链抗体、免疫粘附素、双特异抗体、突变抗体和抗体衍生物。还如下文所述，如果核酸分子衍生自非人非转基因动物，则核酸分子可用于抗体人源化。
在另一个实施方案中，本公开内容的核酸分子可用作具体抗体序列的探针或PCR引物。例如，核酸分子探针可用于诊断方法，或核酸分子PCR引物可用于扩增DNA区，该DNA区尤其可用于分离用于产生抗MAdCAM抗体可变结构域的核苷酸序列。在一个优选实施方案中，核酸分子为寡核苷酸。在一个更优选的实施方案中，寡核苷酸来自目标抗体的重链和轻链高变区。在一个甚至更优选的实施方案中，寡核苷酸编码一个或多个CDR的全部或部分。
载体
本公开内容提供包含编码重链或其抗原结合部分的本公开内容的核酸分子的载体。本公开内容还提供包含编码轻链或其抗原结合部分的本公开内容的核酸分子的载体。本公开内容还提供包含编码融合蛋白、修饰的抗体、抗体片段及其探针的核酸分子的载体。
为表达本公开内容的抗体或抗体部分，将如上文所述获得的编码部分或全长轻链和重链的DNA插入表达载体中，使得基因可操作地连接转录和翻译控制序列。表达载体包括质粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒例如花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒、粘粒、YAC、EBV衍生的附加体等。将抗体基因连接至载体中，使得载体内的转录和翻译控制序列发挥其预期的调节抗体基因的转录和转移的功能。选择表达载体和表达控制序列以与所用的表达宿主细胞相容。抗体轻链基因抗体重链基因可插入至分开的载体中。在一个优选实施方案中，两种基因均插入至同一表达载体中。通过标准方法(例如，连接抗体基因片段和载体上的互补限制位点，或如果不存在限制位点则进行平末端连接)将抗体基因插入至表达载体中。
方便的载体为编码功能完全的人CH或CL免疫球蛋白序列的载体，其中利用经工程改造的适当的限制位点使得任何VH或VL序列可容易地插入并且表达，如上文所述。在此类载体中，剪接通常发生在插入的J区的剪接供体位点与人C区之前的剪接受体位点之间，并且还发生在人CH外显子内存在的剪接区。多腺苷酸化和转录终止发生在编码区下游的天然染色体位点。重组表达载体还能够编码促进抗体链从宿主细胞分泌的信号肽。抗体链基因可克隆至载体中，使得信号肽以符合读框的方式连接抗体链基因的氨基端。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即，来自非免疫球蛋白的信号肽)。
除抗体链基因之外，本公开内容的重组表达载体携带控制抗体链基因在宿主细胞中表达的调节序列。本领域技术人员应了解，表达载体的设计(包括对调节序列的选择)可取决于诸如待转化的宿主细胞的选择、期望的蛋白表达水平等因素。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选调节序列包括指导哺乳动物细胞中高水平蛋白表达的病毒组件，例如衍生自逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(储如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤和强哺乳动物启动子例如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子。对于病毒调节元件及其序列的进一步描述，参见例如美国专利号5,168,062、4,510,245和4,968,615，其各自通过引用并入本文。用于在植物中表达抗体的方法，包括对启动子和载体的描述，以及植物的转化为本领域中已知的。参见例如美国专利6,517,529。在细菌细胞或真菌细胞例如酵母细胞中表达多肽的方法也是本领域中众所周知的。
除抗体链基因和调节序列之外，本公开内容的重组表达载体可携带其他的序列，例如调节载体在宿主细胞中复制的序列(例如，复制起点)和选择性标志物基因。选择性标志物基因促进已引入载体的宿主细胞的选择(参见例如美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。例如，通常选择性标志物基因赋予已引入载体的宿主细胞对药物例如G418、潮霉素或甲氨蝶呤的抗性。优选的选择性标志物基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(其以甲氨蝶呤选择/扩增用于dhfr宿主细胞)和neo基因(其用于G418选择)和谷氨酸合成酶基因。
非杂交瘤宿主细胞和重组产生蛋白的方法
编码抗MAdCAM抗体的重链或其抗原结合部分和/或轻链或其抗原结合部分的核酸分子和包含这些核酸分子的载体可用于转化合适的哺乳动物、植物、细菌或酵母宿主细胞。转化可通过任何已知的用于将聚核苷酸引入至宿主细胞中的方法进行。用于将异源聚核苷酸引入哺乳动物细胞中的方法在本领域中为众所周知的并且包括葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺介导的转染、原生质体融合、电穿孔、将(一种或多种)聚核苷酸囊封于脂质体中、基因枪注射和将DNA直接显微注射至细胞核中。此外，核酸分子可通过病毒载体引入至哺乳动物细胞中。转化细胞的方法为本领域中众所周知的。参见例如美国专利号4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455(所述专利通过引用并入本文)。转化植物细胞的方法为本领域中众所周知的，包括例如，农杆菌介导的转化、基因枪转化、直接注射、电穿孔和病毒转化。转化细菌和酵母细胞的方法也是本领域中众所周知的。
可用作用于表达的宿主的哺乳动物细胞系为本领域中众所周知的并且包括可购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的许多永生化细胞系。这些尤其包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0、SP2细胞、HEK-293T细胞、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、A549细胞、3T3细胞和许多其他细胞系。哺乳动物宿主细胞包括人、小鼠、大鼠、狗、猴、猪、山羊、牛、马和仓鼠细胞。通过确定哪些细胞系具有高表达水平来选择具有特定偏好的细胞系。可使用的其他细胞系为昆虫细胞系，例如Sf9细胞、两栖动物细胞、细菌细胞、植物细胞和真菌细胞。当将编码重链或其抗原结合部分、轻链和/或其抗原结合部分的重组表达载体引入至哺乳动物宿主细胞中时，通过培养所述宿主细胞持续足以使抗体在宿主细胞中表达或更优选将抗体分泌至其中生长宿主细胞的培养基中的一段时间来产生抗体。可使用标准蛋白纯化方法从培养基回收抗体。植物宿主细胞包括例如烟草、拟南芥、浮萍、玉米、小麦、马铃薯等。细菌宿主细胞包括大肠杆菌和链霉菌属(Streptomyces)物种。酵母宿主细胞包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和毕赤酵母(Pichia pastoris)。
此外，来自生产细胞系的本公开内容的抗体(或来自其的其他部分)的表达可使用许多已知技术增强。例如，谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)是用于在某些条件下增强表达的常见方法。GS系统完全地或部分地与欧洲专利号0216846、0256055、0338841和0323997联合讨论。
有可能不同细胞系所表达或在转基因动物中表达的抗体将具有彼此不同的糖基化。然而，由本文所提供的核酸分子编码或包含本文所提供的氨基酸序列的所有抗体为本公开内容的一部分，不管所述抗体的糖基化。
转基因动物和植物
本公开内容还提供包含可用于产生本公开内容的抗体的本公开内容的一种或多种核酸分子的转基因非人动物和转基因植物。抗体可在山羊、奶牛、马、猪、大鼠、小鼠、兔、仓鼠或其他哺乳动物的组织或体液例如奶、血液或尿中产生和回收。参见例如美国专利号5,827,690、5,756,687、5,750,172和5,741,957。如上文所述，可用MAdCAM或其部分免疫包含人免疫球蛋白基因座的非人转基因动物。用于在植物中产生抗体的方法描述于例如美国专利6,046,037和5,959,177中，其通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，通过标准转基因技术将本公开内容的一种或多种核酸分子引入至动物或植物中来产生非人转基因动物和转基因植物。参见Hogan，同上。用于生产转基因动物的转基因细胞可以是胚胎干细胞、体细胞或受精卵细胞。转基因非人生物可以是嵌合、非嵌合杂合子和非嵌合纯合子。参见例如Hogan等人,Manipulating the MouseEmbryo:A Laboratory Manual第2版,Cold Spring Harbor Press(1999)；Jackson等人,Mouse Genetics and Transgenics:A Practical Approach,Oxford University Press(2000)；和Pinkert,Transgenic Animal Technology:A Laboratory Handbook,AcademicPress(1999)。在另一个实施方案中，转基因非人生物可具有编码目标重链和/或轻链的靶向破坏和替代。在一个优选实施方案中，转基因动物或植物包含并且表达编码重链和轻链的核酸分子，所述重链和轻链组合以特异性结合MAdCAM，优选人MAdCAM。在另一个实施方案中，转基因动物或植物包含编码修饰的抗体例如单链抗体、嵌合抗体或人源化抗体的核酸分子。抗MAdCAM抗体可在任何转基因动物中产生。在一个优选实施方案中，非人动物为小鼠、大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马。非人转基因动物在血液、奶、尿、唾液、眼泪、粘液及其他体液中表达所述编码的多肽。
噬菌体展示文库
本公开内容提供一种用于产生抗MAdCAM抗体或其抗原结合部分的方法，该方法包含以下步骤：在噬菌体上合成人抗体文库，用MAdCAM或其部分筛选文库，分离结合MAdCAM的噬菌体，和从噬菌体获得抗体。制备抗体文库的一种方法包含以下步骤：用MAdCAM或其抗原性部分免疫包含人免疫球蛋白基因座的非人宿主动物以产生免疫反应，从宿主动物提取负责产生抗体的细胞；从提取的细胞中分离RNA，逆转录该RNA以产生cDNA，使用引物扩增cDNA，和将cDNA插入至噬菌体展示载体中使得抗体在噬菌体上表达。本公开内容的重组抗MAdCAM抗体可以以此方式获得。
除本文所公开的抗MAdCAM抗体之外，本公开内容的重组抗MAdCAM人抗体可通过筛选重组组合抗体文库优选scFv噬菌体展示文库来分离，该文库使用从分离自人淋巴细胞的mRNA制备的人VL和VH cDNA制备。用于制备和筛选此类文库的方法为本领域中已知的。用于产生噬菌体展示文库的试剂盒可商购获得(例如，Pharmacia重组噬菌体抗体系统,目录号27-9400-01；和Stratagene SurfZAPTM噬菌体展示试剂盒,目录号240612)。还存在能够用于产生和筛选抗体展示文库的其他方法和试剂(参见例如美国专利号5,223,409；PCT公开号WO 92/18619；PCT公开号WO 91/17271；PCT公开号WO 92/20791；PCT公开号WO 92/15679；PCT公开号WO 93/01288；PCT公开号WO 92/01047；PCT公开号WO 92/09690；Fuchs等人(1991),Biotechnology,9:1369-1372；Hay等人,Hum.Antibod.Hybridomas,3:81-85(1992)；Huse等人,Science,246:1275-1281(1989)；McCafferty等人,Nature,348:552-554(1990)；Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)；Hawkins等人,J.Mol.Biol.,226:889-896(1992)；Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)；Gram等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:3576-3580(1992)；Garrad等人,Biotechnology,9:1373-1377(1991)；Hoogenboom等人,Nuc Acid Res,19:4133-4137(1991)；和Barbas等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7978-7982(1991)。
在一个优选实施方案中，为分离具有期望特征的人抗MAdCAM抗体，通过使用Hoogenboom等人，PCT公开号WO 93/06213中所述的表位印记方法，首先使用如本文所述的人抗MAdCAM抗体选择对MAdCAM具有相似结合活性的人重链和轻链序列。此方法中所用的抗体文库优选为如McCafferty等人,PCT公开号WO 92/01047；McCafferty等人,Nature,348:552-554(1990)；和Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)中所述制备和筛选的scFv文库。scFv抗体文库优选使用人MAdCAM作为抗原进行筛选。
一旦选择了初始人VL和VH片段，进行“混合和匹配”实验以选择优选的VL/VH对组合，在混合和匹配实验中针对MAdCAM结合筛选不同的初始选择的VL和VH片段对。此外，为进一步改善抗体质量，可在类似于在天然免疫反应期间负责抗体的亲和力成熟的体内体细胞突变过程的过程中，使优选的(一个或多个)VL/VH对的VL和VH片段优选在VH和/或VL的CDR3区内随机突变。此体外亲和力成熟可通过使用分别与VH CDR3或VL CDR3互补的PCR引物扩增VH和VL区来完成，所述引物已经在某些位置“掺有”四种核苷酸碱基的随机混合物，使得所得的PCR产物编码随机突变已经引入至VH和/或VL CDR3区中的VH和VL片段。这些随机突变的VH和VL片段可针对与MAdCAM的结合进行再次筛选。
从重组免疫球蛋白展示文库筛选和分离本公开内容的抗MAdCAM抗体之后，可从展示包(例如，从噬菌体基因组)回收编码经选择的抗体的核酸并通过标准重组DNA技术将其亚克隆至其他表达载体中。需要时，可进一步操纵该核酸以产生本公开内容的其他抗体形式，如下文所述。为表达通过筛选组合文库所分离的重组人抗体，将编码抗体的DNA克隆至重组表达载体中并引入至哺乳动物宿主细胞中，如上文所述。
类别转换
本公开内容的另一个方面为提供使抗MAdCAM抗体的类别与另一种类别转换的机制。在本公开内容的一个方面中，使用本领域中众所周知的方法分离编码VL或VH的核酸分子，使得其不包含任何编码CL或CH的核苷酸序列。随后将编码VL或VH的核酸分子可操作地连接编码来自不同类别的免疫球蛋白分子的CL或CH的核苷酸序列。这可使用包含编码CL或CH的序列的载体或核酸分子实现，如上文所述。例如，最初为IgM的抗MAdCAM抗体可类别转换成IgG。此外，类别转换可用于将一种IgG亚类转换成另一种亚类，例如从IgG4转换成IgG2。一种用于产生包含期望的同种型或抗体亚类的本公开内容的抗体的优选方法包括以下步骤：分离编码抗MAdCAM抗体重链的核酸和编码抗MAdCAM抗体轻链的核酸，获得重链可变区，将该重链可变区与期望同种型的重链恒定结构域连接，在细胞中表达轻链和连接的重链，和收集具有期望同种型的抗MAdCAM抗体。
抗体衍生物
使用本领域技术人员已知的技术和方法，可使用上文所述的核酸分子产生抗体衍生物。
人源化抗体
通过使用人源化技术，潜在地采用使用适当文库的展示技术，可将非人抗体的免疫原性减小至一定程度。应理解，鼠抗体或来自其他物种的抗体可使用本领域中众所周知的技术来人源化或灵长类化。参见例如Winter and Harris,Immunol Today,14:43-46(1993)和Wright等人,Crit.Reviews in Immunol.,12125-168(1992)。目标抗体可通过重组DNA技术工程改造以用对应人序列取代CH1、CH2、CH3、铰链结构域和/或框架结构域(参见WO 92/02190以及美国专利号5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,792、5,714,350和5,777,085)。在另一个实施方案中，可通过用对应的本公开内容的抗MAdCAM抗体的人序列取代CH1、铰链结构域、CH2、CH3和/或框架结构域使非人抗MAdCAM抗体人源化。
突变的抗体
在另一个实施方案中，核酸分子、载体和宿主细胞可用于产生突变的抗MAdCAM抗体。抗体可在重链和/或轻链可变结构域中突变以改变抗体的结合性质。例如，在一个或多个CDR区中产生突变以增加或减少抗体对MAdCAM的Kd。定点诱变的技术为本领域中众所周知的。参见例如Sambrook等人和Ausubel等人，同上。在一个优选实施方案中，在已知与种系相比在抗MAdCAM抗体的可变区中改变的氨基酸残基处产生突变。在一个更优选的实施方案中，在已知与种系相比在抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod之一的可变区或CDR区中改变的氨基酸残基处产生一个或多个突变。在另一个实施方案中，在已知与种系相比在其氨基酸序列呈现于SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或150，或其核苷酸序列呈现于SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、51、53、55、57、61、63、65、67或149的可变区或CDR区中改变的氨基酸残基处产生一个或多个突变。在另一个实施方案中，核酸分子在一个或多个框架区中突变。突变可在框架区或恒定结构域中产生以增加抗MAdCAM抗体的半衰期。参见例如2000年2月24日公布的WO 00/09560，其通过引用并入本文。在一个实施方案中，可能有1、3或5或10个点突变并且不多于15个点突变。还可在框架区或恒定结构域中产生突变以改变抗体的免疫原性，以提供共价或非共价结合另一分子的位点，或改变诸如补体固定的性质。在单个突变抗体中，可在框架区、恒定结构域和可变区的每一个中产生突变。或者，在单个突变抗体中，可仅在框架区、可变区或恒定结构域之一中产生突变。
在一个实施方案中，与突变前的抗MAdCAM抗体相比，突变的抗MAdCAM抗体的VH或VL区中存在不多于15个氨基酸变化。在一个更优选的实施方案中，在突变的抗MAdCAM抗体的VH或VL区中有不多于10个氨基酸变化，更优选不多于5个氨基酸变化，或甚至更优选不多于3个氨基酸变化。在另一个实施方案中，在恒定结构域中有不多于15个氨基酸变化，更优选不多于10个氨基酸变化，甚至更优选不多于5个氨基酸变化。
修饰的抗体
在另一个实施方案中，可产生包含连接另一种多肽的全部或部分抗MAdCAM抗体的融合抗体或免疫粘附素。在一个优选实施方案中，仅抗MAdCAM抗体的可变区连接多肽。在另一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体的VH结构域连接第一多肽，而抗MAdCAM抗体的VL结构域连接第二多肽，第二多肽与第一多肽以其中VH和VL结构域可彼此相互作用以形成抗体结合位点的方式缔合。在另一个优选实施方案中，VH结构域通过接头与VL结构域分离，使得VH和VL结构域可彼此相互作用(参见下文的单链抗体)。随后将VH-接头-VL抗体连接目标多肽。融合抗体可用于指导多肽至表达MAdCAM的细胞或组织。多肽可以是治疗剂，例如毒素、生长因子或其他调节蛋白，或可以是诊断剂，例如可容易可视化的酶，例如辣根过氧化酶。此外，可产生其中两种(或更多种)单链抗体彼此连接的融合抗体。如果想要在单条多肽链中产生二价或多价抗体，或如果想要产生双特异性抗体，则这是有用的。
为产生单链抗体(scFv)，将编码VH和VL的DNA片段可操作地连接编码柔性接头例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的另一种片段，使得VH和VL序列能够表达为连续的单链蛋白，其中VL和VH区通过柔性接头连接(参见例如Bird等人,Science,242:423-426(1988)；Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883(1988)；McCafferty等人,Nature,348:552-554(1990))。如果仅使用单个VH和VL，单链抗体可以是单价的，如果使用两个VH和VL，则是二价的，或如果使用多于两个VH和VL，则是多价的。
在另一个实施方案中，其他修饰的抗体可使用编码抗MAdCAM抗体的核酸分子制备。例如，“κ抗体”(Ill等人,Protein Eng,10:949-57(1997))、“微型抗体”(Martin等人,EMBO J,13:5303-9(1994))、“双特异抗体”(Holliger等人,PNAS USA,90:6444-6448(1993))或“Janusin”(Traunecker等人,EMBO J,10:3655-3659(1991)和Traunecker等人,“Janusin:new molecular design for bispecific reagents,”Int J Cancer Suppl,7:51-52(1992))可遵循本说明书的教导使用标准分子生物学技术制备。
在另一个方面中，能够产生嵌合抗体和双特异性抗体。能够产生包含来自不同抗体的CDR和框架区的嵌合抗体。在一个优选实施方案中，嵌合抗体的CDR包含人抗MAdCAM抗体的轻链或重链可变区的所有CDR，而框架区衍生自一种或多种不同的抗体。在一个更优选的实施方案中，嵌合抗体的CDR包含人抗MAdCAM抗体的轻链和重链可变区的所有CDR。框架区可衍生自另一种物种，并且在一个优选实施方案中可经人源化。或者，框架区可来自另一种人抗体。
能够产生通过一个结合结构域特异性结合MAdCAM并通过第二结合结构域结合第二分子的双特异性抗体。双特异性抗体可通过重组分子生物学技术产生，或可以以物理方式缀合在一起。此外，可产生特异性结合MAdCAM和另一种分子的含有多于一个VH和VL的单链抗体。此类双特异性抗体可使用众所周知的技术产生，例如关于(i)和(ii)，参见例如Fanger等人,Immunol Methods 4:72-81(1994)和Wright and Harris,同上，和关于(iii)，参见例如Traunecker等人,Int.J.Cancer(Suppl.)7:51-52(1992)。在一个优选实施方案中，双特异性抗体结合MAdCAM和另一种在内皮细胞上高水平表达的分子。在一个更优选的实施方案中，另一种分子为VCAM、ICAM或L-选择素。
在各种实施方案中，上文所述的修饰抗体是使用来自选自1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、X481.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod或7.26.4-mod的抗体之一的一个或多个可变区或一个或多个CDR区来制备。在另一个实施方案中，修饰的抗体是使用一个或多个可变区或一个或多个CDR区制备的，所述可变区和CDR区的氨基酸序列呈现于SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、68、148或150中，或其核苷酸序列呈现于SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、51、53、55、57、61、63、65、67或149中。
衍生和标记的抗体
本公开内容的抗体或抗体部分可经衍生化或连接至另一种分子(例如，另一种肽或蛋白)。一般而言，抗体或其部分经衍生化，使得MAdCAM结合不受衍生或标记的不良影响。因此，本公开内容的抗体和抗体部分意欲包括本文所述的人抗MAdCAM抗体的完整形式和修饰的形式。例如，本公开内容的抗体或抗体部分可功能性连接(通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式)至一种或多种能够介导抗体或抗体部分与另一种分子(例如链霉抗生物素蛋白核心区或多组氨酸标签)缔合的其他分子实体，例如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双特异抗体)、检测剂、细胞毒性剂、药品试剂和/或蛋白或肽。
通过交联两种或更多种抗体产生一种类型的衍生抗体(相同类型或不相同类型，例如，以产生双特异性抗体)。合适的交联剂包括具有两个由适当间隔区分开的不同反应性基团的异双功能(例如，间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)或同双功能(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺基)的交联剂。此类交联剂可购自Pierce Chemical Company,Rockford,Ill。
另一种类型的衍生抗体为标记的抗体。本公开内容的抗体或抗体部分可藉以衍生的有用的检测剂包括荧光化合物，其包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红素、镧系元素荧光材料(lanthanide phosphors)等。抗体还可使用对检测有用的酶标记，例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶等。当用可检测的酶标记抗体时，通过添加酶用于产生可分辨的反应产物的其他试剂来检测。例如，当存在辣根过氧化酶试剂时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺产生可检测的有色反应产物。抗体还可用生物素标记，并且通过间接测量抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白结合来检测。抗体可用磁性试剂如钆标记。抗体还可用由第二报导分子识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)标记。在一些实施方案中，标记由各种长度的间隔臂连接以减少可能的位阻。
抗MAdCAM抗体还可用放射性标记的氨基酸标记。放射性标记可用于诊断和治疗目的。例如，放射性标记可用于通过X射线或其他诊断技术来检测表达MAdCAM的组织。此外，放射性标记可在治疗上用作针对患病组织或表达MAdCAM的肿瘤的毒素。多肽的标记的实例包括但不限于以下放射性同位素或放射性核素：3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I。
抗MAdCAM抗体还可用化学基团例如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基或碳水化合物基团衍生。这些基团可用于改善抗体的生物学特征，例如，增加血清半衰期或增加组织结合。此方法还可应用于抗MAdCAM抗体的任何抗原结合片段或形式。
药物组合物和试剂盒
在另一个方面中，本公开内容提供包含抑制性人抗MAdCAM抗体的组合物和用此类组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，治疗的受试者为人。在其他实施方案中，受试者为兽医受试者。在一些实施方案中，兽医受试者为狗或非人灵长类动物。
治疗可涉及将一种或多种本公开内容的抑制性抗MAdCAM单克隆抗体或其抗原结合片段单独或与药学上可接受的载体一起施用。本公开内容的抑制性抗MAdCAM抗体和包含其的组合物可与一种或多种其他治疗剂、诊断剂或预防剂组合施用。其他治疗剂包括抗炎剂或免疫调节剂。这些试剂包括但不限于：局部和口服皮质类固醇，例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙、NCX-1015或布地奈德；氨基水杨酸盐，例如美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮或NCX-456；免疫调节剂类，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、IL-10(依洛白介素(Ilodecakin))、IL-11(Oprelevkin)、IL-12、MIF/CD74拮抗剂、CD40拮抗剂，例如TNX-100/5-D12、OX40L拮抗剂、GM-CSF、吡美莫司或雷帕霉素；抗TNFα药剂类，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、CDP-870、奥那西普、依那西普；抗炎剂类，例如PDE-4抑制剂(罗氟司特等)、TACE抑制剂(DPC-333、RDP-58等)和ICE抑制剂(VX-740等)以及IL-2受体拮抗剂，例如达利珠单抗；选择性粘附分子拮抗剂类，例如那他珠单抗、MLN-02或alicaforsen，止痛剂类，例如但不限于COX-2抑制剂，例如罗非昔布、伐地昔布、塞来昔布，P/Q型电位敏感通道(α2δ)调节剂，例如加巴喷丁和普瑞巴林，NK-1受体拮抗剂，大麻素受体调节剂和δ类鸦片受体激动剂，以及抗癌、抗肿瘤、抗血管生成剂或化学治疗剂。此类其他试剂可包括在相同组合物中或分开施用。在一些实施方案中，本公开内容的一种或多种抑制性抗MAdCAM抗体可用作疫苗或用作疫苗的佐剂。特别地，因为MAdCAM在淋巴组织中表达，所以通过将抗原与本公开内容的抗MAdCAM抗体缀合可使疫苗抗原有利地靶向至淋巴组织。
如本文所用，“药学上可接受的载体”意指生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收增强或延迟剂等。药学上可接受的载体的一些实例为水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、具有氯化钠的乙酸盐缓冲液、右旋糖、甘油、聚乙二醇、乙醇等以及其组合。在许多情况下，组合物中优选包含等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。药学上可接受的物质的其他实例为表面活性剂、湿润剂或少量辅助物质例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强抗体的保质期或有效性。
本公开内容的组合物可以是多种形式，例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分散剂或悬浮剂、片剂、丸剂、冻干饼、干粉、脂质体和栓剂。优选形式取决于意欲的施用模式和治疗应用。典型的优选组合物为可注射或可输注溶液的形式，例如类似于用于人的被动免疫的那些的组合物。优选施用模式为肠胃外施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌内、皮内施用)。在一个优选实施方案中，通过静脉内输注或注射来施用抗体。在另一个优选实施方案中，通过肌内、皮内或皮下注射来施用抗体。
治疗性组合物通常在制造和储存条件下必须是无菌并且稳定的。组合物可配制成溶液、冻干饼、干粉、微乳液、分散液、脂质体或适于高药物浓度的其他有序结构。可通过将抗MAdCAM抗体以所需量在必要时与上文列举的一种成分或成分的组合一起掺入适当溶剂中，接着进行灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌溶液的任何另外的所需成分的粉末。一般而言，分散液通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备，该媒介物含有碱性分散介质和来自上文列举的那些成分的所需其他成分。溶液的期望特征可例如通过使用表面活性剂来维持，并且在分散液的情况下，所需的粒径通过使用表面活性剂、磷脂和聚合物来维持。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸盐、聚合材料、油和明胶)来实现。
尽管对于许多治疗应用，优选施用途径/模式为皮下、肌内、皮内或静脉内输注，但是本公开内容的抗体可通过本领域中已知的多种方法施用。本领域技术人员将理解，施用的途径和/或模式将取决于期望结果而变化。
在某些实施方案中，抗体组合物可用防止抗体迅速释放的载体(例如控制释放制剂，包括植入物、透皮贴剂和微胶囊化递送系统)制备。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的多种方法已取得专利或为本领域技术人员一般性知晓。参见例如Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems(J.R.Robinson编辑,Marcel Dekker,Inc.,New York(1978))。
在某些实施方案中，本公开内容的抗MAdCAM抗体可口服施用，例如使用惰性稀释剂或可吸收的可食用载体。化合物(需要时，和其他成分)还可密封于硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗性施用，抗MAdCAM抗体可与赋形剂一起掺入并以可摄取的片剂、口含片剂、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片(wafer)等的形式使用。为通过除肠胃外施用之外的方式施用本公开内容的化合物，可能有必要将化合物用防止其失活的材料包被化合物或将化合物与防止其失活的材料共同施用。
本公开内容的组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本公开内容的抗体或抗原结合部分。“治疗有效量”是指在各种剂量下并且在持续必要时间段的情况下，有效实现期望治疗结果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可根据例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体或抗体部分在个体中引发期望反应的能力的因素而变化。治疗有效量还是治疗有益作用超过抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在各种剂量下并且在持续必要时间段的情况下，有效实现期望预防结果的量。通常，因为预防剂量是在疾病之前或更早的阶段用于受试者中，所以预防有效量将小于治疗有效量。
可调整剂量方案以提供最佳的期望反应(例如，治疗反应或预防反应)。例如，可施用单次推注，可随时间推移施用几次分开剂量，或者可按照治疗情形的紧张程度所指示，按比例减少或增加剂量。这特别有利于以用于施用便利和剂量同一性的剂量单位形式配制肠胃外组合物。如本文所用，剂量单位形式是指对于待治疗的哺乳动物受试者适合作为单位剂量的物理离散单位；各单位含有经计算以产生期望治疗效应的预定量活性化合物以及所需药物载体。本公开内容的剂量单位形式的规格由以下规定并且直接取决于以下：(a)抗MAdCAM抗体或其部分的独特特征和待实现的特定治疗或预防效果，和(b)混合这样的抗体以用于治疗个体的敏感性的领域中固有的限制。
本公开内容的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性非限制性范围为0.025至50mg/kg，更优选为0.1至50mg/kg，更优选为0.1-25、0.1至10或0.1至3mg/kg。在一些实施方案中，制剂在20mM乙酸钠(pH 5.5)、140mM NaCl和0.2mg/mL聚山梨醇酯80的缓冲液中含有5mg/mL抗体。应注意，剂量值可随着欲减轻的病况的类型和严重性而变化。应进一步理解的是，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据个体需求和施用或监督组合物的施用的人的专业判断随时间加以调节，并且本文所示的剂量范围仅为示例性的并且不意欲限制所主张的组合物的范围或实践。
本公开内容的另一个方面提供包含本公开内容的抗MAdCAM抗体或抗体部分或包含此类抗体的组合物的试剂盒。除抗体或组合物之外，试剂盒还可包含诊断剂或治疗剂。试剂盒还可包含用于诊断或治疗方法中的使用说明书。在一个优选实施方案中，试剂盒含有抗体或包含该抗体的组合物和可用于下文所述的方法的诊断剂。在另一个优选实施方案中，试剂盒含有抗体或包含该抗体的组合物和一种或多种可用于下文所述的方法的治疗剂。
基因疗法
本公开内容的核酸分子可经由基因疗法向有需要的患者施用。该疗法可以是体内或离体疗法。在一个优选实施方案中，可将编码重链和轻链两者的核酸分子向患者施用。在一个更优选的实施方案中，施用核酸分子使得其稳定地整合至B细胞的染色体中，因为这些细胞专门用于生产抗体。在一个优选实施方案中，将前体B细胞离体转染或感染并且再移植至有需要的患者中。在另一个实施方案中，使用已知感染目标细胞类型的重组病毒体内感染前体B细胞或其他细胞。用于基因疗法的典型载体包括脂质体、质粒和病毒载体。示例性病毒载体为逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒。体内或离体感染之后，可通过从经治疗的患者取样并使用本领域中已知或本文所讨论的任何免疫测定法监测抗体表达水平。
在一个优选实施方案中，基因疗法方法包含以下步骤：施用经分离的编码抗MAdCAM抗体重链或其抗原结合部分的核酸分子并表达该核酸分子。在另一个实施方案中，基因疗法方法包含以下步骤：施用经分离的编码抗MAdCAM抗体轻链或其抗原结合部分的核酸分子并表达该核酸分子。在一个更优选的方法中，基因疗法方法包括以下步骤：施用经分离的编码本公开内容的抗MAdCAM抗体重链或其抗原结合部分的核酸分子和经分离的编码本公开内容的抗MAdCAM抗体轻链或其抗原结合部分的核酸分子并表达所述核酸分子。基因疗法方法还可包括施用另一种抗炎剂或免疫调节剂的步骤。
诊断性使用方法
抗MAdCAM抗体可用于体外或体内检测在生物样品中的MAdCAM。抗MAdCAM抗体可用于常规免疫测定法中，其包括但不限于ELISA、RIA、FACS、组织免疫组织化学、蛋白质印迹或免疫沉淀法。本公开内容的抗MAdCAM抗体可用于检测人的MAdCAM。在另一个实施方案中，抗MAdCAM抗体可用于检测旧世界灵长类例如食蟹猴和恒河猴、黑猩猩和猿的MAdCAM。本公开内容提供一种用于检测生物样品中MAdCAM的方法，其包括将生物样品与本公开内容的抗MAdCAM抗体接触并检测结合MAdCAM的抗体。在一个实施方案中，抗MAdCAM抗体用可检测的标记直接衍生化。在另一个实施方案中，抗MAdCAM抗体(第一抗体)是未经标记的，并且可结合抗MAdCAM抗体的第二抗体或其他分子是经标记的。如本领域技术人员所熟知，选择能够特异性结合第一抗体的特定物种和类别的第二抗体。例如，如果抗MAdCAM抗体为人IgG，则第二抗体可以是抗人IgG。可结合抗体的其他分子包括但不限于蛋白A和蛋白G，其两者均可例如从Pierce Chemical Co商购获得。
同上，已经公开了抗体或第二抗体的合适标记，并且包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、磁性剂和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉抗生物素蛋白/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、荧光异硫氰酸盐、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光材料的实例包括鲁米诺；磁性剂的实例包括钆；并且合适放射性材料的实例包括125I、131I、35S或3H。
在一个替代性实施方案中，利用标记有可检测物质的MAdCAM标准物和未经标记的抗MAdCAM抗体，通过竞争免疫测定法可测定生物样品中的MAdCAM。在此测定法中，将生物样品、经标记的MAdCAM标准物和抗MAdCAM抗体组合并确定结合未经标记的抗体的经标记的MAdCAM标准物的量。生物样品中MAdCAM的量与结合抗MAdCAM抗体的经标记的MAdCAM标准物的量成反比。
出于许多目的，可使用上文公开的免疫测定法。在一个实施方案中，抗MAdCAM抗体可用于检测细胞培养物中的细胞中的MAdCAM。在一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体可用于确定在用各种化合物处理细胞之后细胞表面MAdCAM表达的水平。此方法可用于测试可用于活化或抑制MAdCAM的化合物。在此方法中，将一种细胞样品用测试化合物处理一段时间，而另一种样品未经处理，随后可通过流式细胞术、免疫组织化学法、蛋白质印迹、ELISA或RIA确定细胞表面表达。此外，可扩大免疫测定法的规模以用于高通量筛选，以测试大量化合物对MAdCAM的活化或抑制。
本公开内容的抗MAdCAM抗体还可用于确定组织上或衍生自组织的细胞中的MAdCAM水平。在一个优选实施方案中，组织为患病组织。在一个更优选的实施方案中，组织为炎症胃肠道或其或其生物活检。在该方法的一个优选实施方案中，从患者切除组织或其生物活检。随后将组织或生物活检用于免疫测定法以通过上文所讨论的方法确定例如MAdCAM水平、细胞表面MAdCAM水平或MAdCAM的定位。该方法可用于确定发炎组织是否高水平表达MAdCAM。
上文所述的诊断方法可用于确定组织是否表达高水平的MAdCAM，表达高水平的MAdCAM可指示组织将对用抗MAdCAM抗体的治疗反应良好。此外，诊断方法还可用于确定用抗MAdCAM抗体治疗(参见下文)是否引起组织表达较低水平的MAdCAM并因此可用于确定治疗是否成功。
本公开内容的抗体还可体内用于定位表达MAdCAM的组织和器官。在一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体可用于定位发炎组织。本公开内容的抗MAdCAM抗体的优势是它们不会在施用之后产生免疫反应。该方法包含以下步骤：向需要此类诊断测试的患者施用抗MAdCAM抗体或其药物组合物和使该患者经历成像分析以确定表达MAdCAM的组织的定位。成像分析是医学领域中众所周知的，并且包括但不限于X射线分析、γ闪烁扫描术、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层摄影术或计算机断层摄影术(CT)。在该方法的另一个实施方案中，从患者获得生物活检以确定目标组织是否表达MAdCAM而不是使患者接受成像分析。在一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体可用能够在患者中成像的可检测试剂标记。例如，可用以下物质标记抗体：能够用于X射线分析的造影剂例如钡或能够用于MRI或CT的磁性造影剂例如钆螯合物。其他标记试剂包括但不限于放射性同位素例如99Tc。在另一个实施方案中，抗MAdCAM抗体将是未经标记的，并且将通过施用可检测并且能够结合抗MAdCAM抗体的第二抗体或其他分子来成像。
本公开内容的抗MAdCAM抗体还可用于确定供体血液、血清、血浆或其他生物流体包括但不限于粪便、尿、痰或生物活检样品中存在的可溶性MAdCAM的水平。在一个优选实施方案中，生物流体为血浆。随后将生物流体用于免疫测定法以确定可溶性MAdCAM水平。可溶性MAdCAM可以是进行中的胃肠炎症的替代标记物，并且检测方法可用作测量疾病严重性的诊断标志物。
上文所述的诊断方法可用于确定个体是否表达高水平的可溶性MAdCAM，表达高水平的可溶性MAdCAM可指示个体将对用抗MAdCAM抗体的治疗反应良好。此外，诊断方法还可用于确定用抗MAdCAM抗体(参见下文)或其他药剂治疗疾病是否引起个体表达较低水平的MAdCAM并因此可用于确定治疗是否成功。
抗MAdCAM抗体对α4β7/MAdCAM依赖性粘附的抑制：
在另一个实施方案中，本公开内容提供结合MAdCAM并且抑制具有α4β7整合素的细胞与MAdCAM或其他同源配体例如L-选择素与MAdCAM的结合和粘附的抗MAdCAM抗体。在一个优选实施方案中，MAdCAM为人MAdCAM，并且为可溶形式，或在细胞表面上表达。在另一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体为人抗体。在另一个实施方案中，抗体或其部分以不大于50nM的IC50值抑制α4β7与MAdCAM之间的结合。在一个优选实施方案中，IC50值不大于5nM。在一个更优选的实施方案中，IC50值小于5nM。在一个更优选的实施方案中，IC50值小于0.05μg/mL、0.04μg/mL或0.03μg/mL。在另一个优选实施方案中，IC50值小于0.5μg/mL、0.4μg/mL或0.3μg/mL。IC50值可通过本领域中已知的任何方法测量。通常，IC50值可通过ELISA或粘附测定法测量。在一个优选实施方案中，IC50值是使用天然表达MAdCAM的细胞或组织或者已被工程改造成表达MAdCAM的细胞或组织，通过粘附测定法测量的。
抗MAdCAM抗体对淋巴细胞向肠相关淋巴组织的募集的抑制
在另一个实施方案中，本公开内容提供结合天然表达的MAdCAM并且抑制淋巴细胞结合专门的胃肠淋巴组织的抗MAdCAM抗体。在一个优选实施方案中，天然表达的MAdCAM为人或灵长类MAdCAM，并且为可溶形式，或在细胞表面上表达。在另一个优选实施方案中，抗MAdCAM抗体为人抗体。在另一个实施方案中，抗体或其部分以不大于5mg/kg的IC50值抑制肠营养型α4β7 +淋巴细胞向表达MAdCAM的组织募集。在一个优选实施方案中，IC50值不大于1mg/kg。在一个更优选的实施方案中，IC50值小于0.1mg/kg。在一个实施方案中，使用γ闪烁扫描术或单光子发射计算机断层摄影，通过测量锝标记的外周血淋巴细胞向胃肠道的募集的剂量效应关系来测定IC50值。在另一个实施方案中，IC50值可使用流式细胞术，通过测量外周循环中肠营养型α4β7 +淋巴细胞例如但不限于CD4+ α4β7 +记忆T细胞的增加作为抗MAdCAM抗体的剂量的函数来确定。
为了使本公开内容更容易理解，阐述以下实施例。这些实施例仅出于说明目的而不应理解为以任何方式限制本公开内容的范围。
实施例1：
产生抗MAdCAM抗体的杂交瘤的产生
根据本实施例制备、测定和选择本公开内容的抗体
主要免疫原制备：
制备两种免疫原以用于XenoMouseTM小鼠的免疫：(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白，和(ii)从用MAdCAM稳定转染的细胞制备的细胞膜。
(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白
表达载体构建：
将编码MAdCAM的成熟细胞外免疫球蛋白样结构域的EcoRI/BglII cDNA片段从pINCY Incyte克隆株(3279276)切除并克隆至pIG1载体的EcoRI/BamHI位点(Simmons,D.L.(1993)于Cellular Interactions in Development:A Practical Approach,编辑Hartley,D.A.(Oxford Univ.Press,Oxford),pp.93-127.))以产生符合读框的IgG1 Fc融合。将所得的插入序列用EcoRI/NotI切除并克隆至pCDNA3.1+(Invitrogen)中。将载体中的MAdCAM-IgG1 Fc cDNA测序确认。MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的氨基酸序列显示如下：
MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白：
加下划线：信号肽
加粗体：MAdCAM细胞外结构域
重组蛋白表达/纯化：
将CHO-DHFR细胞用含有MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白cDNA的pCDNA3.1+载体转染并在含有600μg/mL G418和100ng/mL甲氨蝶呤的Iscove培养基中选择表达MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的稳定克隆株。对于蛋白表达，中空纤维生物反应器被接种在含有10％低IgG胎牛血清(Gibco)、非必需氨基酸(Gibco)、2mM谷氨酰胺(Gibco)、丙酮酸钠(Gibco)、100μg/mL G418和100ng/mL甲氨蝶呤的Iscove培养基中稳定表达MAdCAM-IgG1 Fc的CHO细胞，并且被用于产生浓缩的培养基上清液。通过亲和力层析法从收获的上清液纯化MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白。简言之，将上清液施加于HiTrap Protein G Sepharose(5mL，Pharmacia)柱上(2mL/min)，用25mM Tris pH 8、150mM NaCl(5倍柱体积)洗涤，并用100mM甘氨酸pH 2.5洗脱(1mL/min)，立即用1M Tris pH 8中和级分至pH 7.5。将含有MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的级分通过SDS-PAGE鉴定，汇集在一起，并且施加于用35mM BisTris pH 6.5、150mM NaCl预平衡的Sephacryl S100柱(Pharmacia)上。以0.35mL/min进行凝胶过滤，将MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白峰收集于约3×5mL级分中。将这些样品汇集并施加于在35mM BisTris pH 6.5中预平衡的Resource Q(6mL,Pharmacia)柱上。用5倍柱体积的35mM BisTris pH 6.5、150mMNaCl洗涤柱(6mL/min)，并用35mM BisTris pH 6.5、400mM NaCl将MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白洗脱至4-6mL级分中。在此阶段，蛋白为90％纯的并且通过SDS-PAGE呈约68kD的单一条带迁移。为了用作免疫原和全部后续测定，将材料缓冲液交换成25mM HEPES pH 7.5、1mMEDTA、1mM DTT、100mM NaCl、50％甘油并在-80℃下以等分试样储存。
(ii)稳定表达MAdCAM的细胞膜
将包含公开的MAdCAM序列(Shyjan AM等人,J Immunol.,156,2851-7(1996))的核苷酸645-1222的SacI/NotI片段从结肠cDNA文库PCR扩增并将其克隆至pIND-Hygro载体(Invitrogen)的SacI/NotI位点。将包含其他5’编码序列的SacI片段从pCDNA3.1 MAdCAM-IgG1 Fc亚克隆至此构建体中以产生全长MAdCAM cDNA。随后将含有MAdCAM cDNA的KpnI/NotI片段克隆至pEF5FRTV5GWCAT载体(Invitrogen)中的对应位点中并且替代CAT编码序列。将cDNA插入序列进行序列验证，并且根据制造商的说明书，通过Flp重组酶技术将该cDNA插入序列用于转染以在FlpIn NIH 3T3细胞(Invitrogen)中产生单个稳定表达克隆株。通过其支持α4β7 +JY人B类淋巴母细胞细胞系的结合的能力(Chan BM等人,J.Biol.Chem.,267:8366-70(1992))选择稳定表达克隆株，概述于下文。通过使用FlpInCHO细胞(Invitrogen)，以相同方式制备表达MAdCAM的CHO细胞的稳定克隆株。
将表达MAdCAM的FlpIn NIH-3T3细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、10％供体小牛血清(Gibco)和200μg/mL潮霉素B(Invitrogen)的Dulbecco改良Eagles培养基(Gibco)中生长，并在滚瓶中扩增。将表达MAdCAM的FlpIn CHO细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、10％供体小牛血清(Gibco)和350μg/mL潮霉素B(Invitrogen)的Ham F12/Dulbecco改良Eagles培养基(Gibco)中生长，并在滚瓶中扩增。通过使用非酶细胞解离溶液(Sigma)和刮细胞来收获细胞，在磷酸盐缓冲盐水中通过离心进行洗涤。通过在25mM BisTris pH 8、10mM MgCl2、0.015％(w/v)抑蛋白酶多肽、100U/mL杆菌肽中进行两轮polytron匀浆化并离心来从细胞沉淀物制备细胞膜。将最终沉淀物重悬浮于相同缓冲液中，并且将50×106个细胞等效物等分至厚壁eppendorf中并以>100,000g旋转而产生用于XenoMouse小鼠免疫的细胞膜沉淀物。将上清液倒掉并将细胞膜在-80℃下储存于eppendorf中直至需要。通过SDS-PAGE和使用针对抗MAdCAM的N端残基([C]-KPLQVEPPEP)产生的兔抗肽抗体的蛋白质印迹确定蛋白在细胞膜中的表达。
免疫和杂交瘤产生：
用纯化的重组MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白(10μg/剂量/小鼠)或从稳定表达MAdCAM的CHO或NIH 3T3细胞制备的细胞膜(10×106个细胞/剂量/小鼠)腹膜内或在其后足垫中免疫8至10周龄XENOMOUSETM小鼠。在3至8周的时间段内将此剂量重复5至7次。在融合之前4天，使小鼠最后一次注射PBS中的人MAdCAM的细胞外结构域。如先前所述(Galfre andMilstein,Methods Enzymol.73:3-46(1981))，将来自免疫小鼠的脾和淋巴结淋巴细胞与非分泌骨髓瘤P3-X63-Ag8.653细胞系融合并且使其经历HAT选择。回收全部分泌MAdCAM特异性人IgG2κ和IgG4κ抗体的一系列杂交瘤并进行亚克隆。将产生特异于MAdCAM的单克隆抗体的12个杂交瘤亚克隆株1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2回收并且用下文所述的测定法检测。衍生亚克隆杂交瘤株系1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2的亲本株系1.7、1.8、6.14、6.22、6.34、6.67、6.73、6.77、7.16、7.20、7.26和9.8全部具有抗MAdCAM活性。
X481.2
将选择的克隆株进一步工程改造以移除最终蛋白中的无意剪接事件。无意剪接事件导致产生延伸蛋白。已经发现延伸是由引起无意剪接事件的通读导致的结果。不希望受理论束缚，据信无意剪接事件将重链末端与下游4244bp区结合在一起(在SV40衍生的序列区中)。设计新的载体以消除该观察到的延伸。重链区经工程改造以在重链3’端替代核苷酸(从T变成A)，导致剪接供体情形的移除。从该经工程改造的克隆株获得的MAdCAM抗体为X481.2。
ELISA测定法：
通过使用MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白来捕获抗体，通过如所述的ELISA(Coligan等人,第2.1单元“Enzyme-linked immunosorbent assays,”于CurrentProtocolsIinImmunology(1994))来确定小鼠血清和杂交瘤上清液中抗原特异性抗体的检测。对于用MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白免疫的动物，通过流式细胞术筛选针对人IgG1无特异反应性并且能够结合FlpIn CHO MAdCAM细胞的抗体。
在优选ELISA测定法中，使用以下技术：
在4℃下，在含有缓冲液(100mM碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液，pH 9.6)的平板中用100μL/孔MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白(4.5μg/mL)包被ELISA平板过夜。孵育之后，除去包被缓冲液并用200μL/孔封闭缓冲液(在磷酸盐缓冲盐水中的5％BSA、0.1％Tween20)封闭平板并在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液并添加50μL/孔的杂交瘤上清液或其他血清或上清液(例如，阳性对照)在室温下持续2小时。孵育之后，将平板用PBS洗涤(3×100μL/孔)并用稀释于PBS中的HRP缀合的第二抗体(即，针对IgG2抗体的1:1000小鼠抗人IgG2-HRP(SB目录号9060-05)或针对IgG4抗体的1:1000小鼠抗人IgG4-HRP(Zymed目录号3840))检测杂交瘤mAb的结合。将平板在室温下孵育1小时，在PBS中洗涤(3×100μL/孔)并最终用100μL OPD(邻苯二胺(DAKO S2405)+5μL 30％H2O2/12mL)显影。使平板显影10-20分钟，用100μL 2M H2SO4停止反应。在490nm下读取平板。
粘附测定法：
用α4β7 + JY细胞和(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白或(ii)MAdCAM-CHO细胞在粘附测定法中评估通过ELISA显示结合MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的抗体的拮抗活性。
(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白测定法
在4℃下，将100μL溶于Dulbecco PBS中4.5μg/mL纯化的MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的溶液过夜吸附至96孔Black Microfluor“B”的u形底(Dynex#7805)平板。随后将MAdCAM包被的平板倒置并吸干过量液体，之后在37℃下于10％BSA/PBS中封闭至少1小时。在此期间，将培养的JY细胞使用台盼蓝排除法计数(应为约8×105个细胞/mL)并将20×106个细胞/测定平板用移液器转移至50mL离心管中。将JY细胞在含有2mM L-谷氨酰胺和10％热灭活胎牛血清(Life Technologies#10108-165)的RPMI 1640培养基(Gibco)中培养，并且每2-3天以1-2×105/mL接种以防止培养物分化。通过离心(240g)用含有2mM L-谷氨酰胺(Gibco)的RPMI 1640培养基(Gibco)洗涤细胞两次，以2×106个细胞/mL将最终细胞沉淀物重悬浮于RPMI 1640中用于钙黄绿素AM加载。将钙黄绿素AM(Molecular Probes#C-3099)以DMSO中的1:200稀释液(最终浓度约为5μM)添加至细胞中，并且在孵育期间将细胞避光保护(37℃下30分钟)。在此细胞孵育步骤期间，将待测试的抗体进行如下稀释：对于单剂量测试，在PBS中的0.1mg/mL BSA(Sigma#A3059)中制备抗体，至多3μg/mL(1μg/mL最终浓度)；对于所有IC50曲线，将抗体稀释于0.1mg/mL BSA/PBS中，以3μg/mL(1μg/mL最终浓度)为最高浓度，随后跨平板二倍稀释(1:2比率)。该列的最后一个孔用于确定总结合，所以使用的是在PBS中的0.1mg/ml BSA。
封闭之后，将平板内容物弹掉，并将50μL抗体/对照添加至各孔中，并且将平板在37℃下孵育20分钟。在此期间，将加载钙黄绿素的JY细胞通过离心用含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基洗涤一次并用1mg/mL BSA/PBS洗涤一次，在1mg/mL BSA/PBS中将最终细胞沉淀物重悬浮至l×106/mL。将100μL细胞添加至U形底平板的各孔中，将平板密封，短暂离心(1000rpm 2分钟)，随后将平板在37℃下孵育45分钟。此时间结束时，将平板用Skatron平板洗涤器洗涤，并使用Wallac Victor2 1420 Multilabel Reader测量荧光(激发λ485nm，发射λ535nm，从平板的顶端、距底部8mm计数，以正常的发射孔径持续0.1秒)。对于每种抗体浓度，将百分比粘附表示为在不存在任何抗体的情况下的最大荧光反应的百分比减去与非特异性结合相关的荧光的百分比。IC50值定义为在该浓度下粘附反应降低至抗MAdCAM抗体不存在时的反应的50％的抗MAdCAM抗体浓度。将能够以<0.1μg/mL的IC50值抑制JY细胞与MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的结合的抗体视为具有有效的拮抗活性，并且进展至MAdCAM-CHO粘附测定法。所有12种测试的Ab均显示有效的拮抗活性(表3)。单克隆抗体1.7.2、1.8.2、7.16.6、7.20.5和7.26.4衍生自IgG2κ谱系，并且单克隆抗体6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1和9.8.2衍生自IgG4K谱系。
(ii)MAdCAM-CHO细胞粘附测定法。
如上文所述培养JY细胞。用pEF5FRT MAdCAM cDNA构建体并且使用如上文所述的Flp重组酶技术(Invitrogen)产生表达MAdCAM的CHO细胞。表达MAdCAM的CHO细胞的单个稳定克隆株基于其支持JY细胞的粘附和兔抗肽抗体的结合(通过流式细胞术)的能力进行选择，该兔抗肽抗体是针对MAdCAM的N端产生的并如上文所述。将表达MAdCAM的CHO细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(Gibco)和350μg/mL潮霉素B(Invitrogen)的DMEM/F12培养基(Gibco#21331-020)中培养，每2/3天将其以1:5分瓶。对于粘附测定法，将表达MAdCAM的CHO细胞在200μL培养基中以4×104个细胞/孔接种于96孔黑色平板-透明底部(Costar#3904)中，并在37℃/5％CO2下孵育过夜。
第二天，将杂交瘤上清液或纯化的单克隆抗体从30μg/mL(等效于10μg/mL的最终浓度)的起始浓度在1mg/mL BSA/PBS中稀释，如上文所述。对于MAdCAM CHO平板，将平板内容物弹掉，并将50μL抗体/对照添加至各孔中，并且将平板在37℃下孵育20分钟。该列的最后一个孔用于确定总结合，所以使用的是在PBS中的0.1mg/mL BSA。如上文制备加载钙黄绿素AM的JY细胞(至1mg/mL BSA/PBS中1×106/mL的最终浓度)，随后在用抗体孵育20分钟的时间段之后将100μL添加至平板中。随后将平板在37℃下孵育45分钟，随后在Tecan平板洗涤器(PW384)上洗涤，并且使用Wallac平板读数仪如上文所述进行荧光测量。对于每种抗体浓度，将百分比粘附表示为在不存在任何抗体的情况下的最大荧光反应的百分比减去与非特异性结合相关的荧光的百分比。将能够以<1μg/mL的IC50值抑制JY细胞与MAdCAM CHO细胞的结合的抗体视为具有有效的拮抗活性。如前所述，IC50值定义为在该浓度下粘附反应降低至抗MAdCAM抗体不存在时的反应的50％的抗MAdCAM抗体浓度。此测定法中1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2的IC50效力描述于以下表3中。
表3.示例的抗MAdCAM抗体的IC50值
为了在基于流动的测定法中测量抗MAdCAMmAb的拮抗效力，在经设计以模拟适于肠相关淋巴组织的高内皮小静脉上的微血管环境的剪应力条件下，将表达MAdCAM的CHO细胞铺板于显微镜载玻片(50×4mm)上并且使其粘附以形成汇合单层(约2.5×105个细胞)。随后将细胞与在一系列浓度(0.1-10μg/mL)的经亲和纯化的mAb在37℃下孵育20分钟，之后连接至流动测定系统。将同种型匹配的IgG2或IgG4 mAb(10μg/mL)用作阴性对照。在0.05Pa的恒定剪应力下，将正常供体外周血淋巴细胞(PBL)灌注至细胞单层上方。录制实验视频并计算淋巴细胞的总粘附(滚动+牢固粘附)。在所述条件下，所有测试的单克隆抗体均显示为有效拮抗剂。
(iii)Stamper-Woodruff测定法
为了可视化MAdCAM+血管，根据制造商的说明书，使用在磷酸盐缓冲盐水中20摩尔过量的生物素-NHS(Pierce)，在1-2mg经亲和纯化的蛋白上产生经生物素化的抗MAdCAMmAb。使反应在室温下静置(30分钟)，并用PD-10(Pharmacia)柱脱盐并且确定蛋白浓度。
将正常肝淋巴结从供体器官移除，在液氮中速冻并在-70℃下储存直至使用。切出10μm恒冷箱切片，在聚-L赖氨酸包被的载玻片上空气干燥，并且在丙酮中固定，然后进行测定。使用抗生物素蛋白-生物素封闭系统(DAKO)封闭切片，随后用在一系列浓度(1-50μg/mL)的经生物素化的抗MAdCAM mAb在室温下孵育(2h)。将同种型匹配的IgG2或IgG4 mAb(50μg/mL)用作阴性对照，并且将封闭抗β7抗体(50μg/mL)用作阳性对照。
将取自正常供体的外周血淋巴细胞用小鼠抗人CD2 mAb(DAKO)标记以允许随后的粘附细胞可视化。将5×105个PBL添加至各淋巴结切片中并孵育30分钟，之后轻轻地冲洗以避免粘附细胞脱落。随后将切片于丙酮中再固定，并用经生物素化的抗MAdCAM mAb(10μg/mL)再孵育，接着用经生物素化的山羊抗小鼠mAb再孵育(以识别CD2标记的PBL和未染色的MAdCAM+血管)，随后用streptABcomplex/HRP(DAKO)再孵育。最后通过将DAB底物(DAKO)添加至切片来将MAdCAM+血管和CD2标记的PBL可视化，其中棕色反应产物显示阳性染色区域。通过计数粘附至肝门束(portal tract)、静脉或窦状隙的50个MAdCAM+血管的淋巴细胞的数目来定量淋巴细胞粘附。随后通过使用在不存在任何抗体时取为100％的PBL的粘附，将表示为平均值的数据标准化为百分比粘附。基于n＝3个不同PBL供体并对于不同肝脏淋巴结供体编制数据。与封闭抗β7抗体对照相比，将经生物素化的纯化的单克隆抗体1.7.2和7.16.6的代表性数据描绘于图4中。
选择性测定法：
VCAM和纤连蛋白与MAdCAM结构相近并且序列同源。通过确定其阻断α4β1 +/α5β1 +Jurkat T细胞(ATCC)与其同源细胞粘附分子的结合的能力来评估经亲和纯化的抗MAdCAMmAb的MAdCAM特异性。在4℃下，将纤连蛋白细胞结合片段(110Kd,Europa BioproductsLtd,目录号UBF4215-18)或VCAM(Panvera)在Dulbecco PBS中的100μL 4.5μg/mL溶液过夜吸附至96孔Black Microfluor“B”的u形底(Dynex#7805)平板。随后将包被的平板倒置并吸干过量液体，之后在37℃下在10％BSA/PBS中封闭至少1小时。在此期间，将培养的JurkatT细胞使用台盼蓝排除法计数并且如先前上文针对JY细胞所述用钙黄绿素AM染料加载。在PBS中的0.1mg/ml BSA中从10μg/mL的最高浓度稀释待测试的抗体。该列的最后一个孔用于确定总结合，所以使用的是在PBS中的0.1mg/ml BSA。将在PBS中制备的锯鳞肽(Bachem，目录号H-9010)以100nM的最高浓度用于封闭α5β1/纤连蛋白相互作用。将抗CD106 mAb(克隆株51-10C9，BD Pharmingen目录号555645)以1μg/mL的最高浓度用于封闭α4β1/VCAM相互作用。
封闭之后，将平板内容物弹掉，并将50μL抗体/对照添加至各孔中，并且将平板在37℃下孵育20分钟。将钙黄绿素加载的Jurkat T细胞如前所述洗涤一次，将最终细胞沉淀物于1mg/mL BSA/PBS中重悬至l×106/mL。将100μL细胞添加至U形底平板的各孔中，将平板密封，短暂离心(1000rpm持续2分钟)，随后将平板在37℃下孵育45分钟。此时间结束时，将平板用Skatron平板洗涤器洗涤，并使用Wallac Victor21420Multlabel Reader测量荧光(激发λ485nm，发射λ535nm，从平板的顶端、距底部8mm计数，以正常的发射孔径持续0.1秒)。对于每种抗体，抑制程度如下文在表4中图示(-可忽略的粘附抑制，***完全粘附抑制)。所有示例的mAb均是有效和选择性的抗MAdCAM拮抗剂，说明相对于VCAM和纤连蛋白针对MAdCAM的选择性显著大于100倍。
表4.抗MAdCAM抗体的相对于其他细胞粘附分子、纤连蛋白和VCAM的针对MAdCAM的
选择性比较
杂交瘤于2003年9月9日保藏于欧洲细胞培养保藏中心(ECACC)H.P.A，位于CAMR,Porton Down,Salisbury,Wiltshire SP4 0JG，其具有以下保藏号：
实施例II：
通过BIAcore确定完全人抗MAdCAM单克隆抗体的亲和力常数(Kd)
根据制造商的方案，我们使用BIAcore 3000仪器通过表面等离子体共振进行纯化的抗体的亲和力测量。
方案1
为了进行动力学分析，使用常规的胺偶联在CM5 BIAcore传感器芯片上制备高密度小鼠抗人(IgG2和IgG4)抗体表面。将杂交瘤上清液10、5、2倍稀释于含有100μg/mL BSA和10mg/mL羧甲基葡聚糖的HBS-P(10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、0.005％表面活性剂P20)运行缓冲液中或使用纯品。使用1分钟接触时间将各mAb捕获至单独的表面上，并使用5分钟洗涤以用于稳定mAb基线。随后将MAdCAM-IgG1 Fc(141nM)融合蛋白注射于全部表面上持续一分钟，接着解离3分钟。使用BIAcore提供的BIAevaluation软件上可用的基线漂移模型，将数据针对各表面上捕获的抗体量标准化并用朗格缪尔1:1全局拟合评估。
方案2
使用胺偶联将亲和纯化的mAb固定至CM5生物传感器芯片上的葡聚糖层上。使用pH4.5的乙酸盐缓冲液作为固定缓冲液制备芯片并且实现2.5-5.5kRU的蛋白密度。运行缓冲液中MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的样品以0.2-55nM的浓度范围制备(包括仅包含运行缓冲液的0nM溶液作为零参考)。将样品随机化，并使用HBS-EP(10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005％表面活性剂P20)作为运行缓冲液，跨4个流动池一式两份地注射各3分钟。使用100μL/min的流速最小化质量输运限制(mass transport limitation)。监测MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的解离，持续180分钟，通过6秒注射25mM H3PO4(50μL/min))或10mM(6.22.2)、20mM(6.67.1、6.73.2、6.77.1)至25mM(6.34.2)和45mM NaOH(6.14.2)来再生表面，并且使用BIAevaluation(v3.1)软件包分析数据。
表5列出本公开内容的代表性抗MAdCAM抗体的亲和力测量：
表5.通过表面等离子体共振(BIAcore)确定亲和力常数Kd
动力学分析指示根据本公开内容制备的抗体对MAdCAM的细胞外结构域具有高亲和力和强结合常数。
实施例III：
抗MAdCAM mAb的表位选择性和物种交叉反应性的鉴定
抗体将抗原上表面暴露的表位识别为线性(主要)序列或结构(次要)序列的区域。将Luminex表位分箱法(binning)、BIAcore分箱法和物种免疫组织化学分析一起使用，以界定抗MAdCAM抗体的功能性表位概貌。
基于Luminex的表位分箱法：
将缀合MxhlgG 2,3.4的珠粒(Calbiochem Ml 1427)偶联至主要未知抗MAdCAM抗体。我们将150μL主要未知抗体稀释物(0.1μg/mL稀释于杂交瘤培养基中)添加至96孔组织培养平板的孔中。将珠粒储液轻轻地涡旋并在上清液中稀释至0.5×105个珠粒/mL的浓度。将珠粒在上清液中在振动器上于黑暗中在4℃下孵育过夜。
通过添加200μL洗涤缓冲液(含有0.05％Tween20的PBS)预湿润96孔微量滴定过滤平板(Millipore#MABVN1250)的各孔并通过抽吸移除。接着，将50μL/孔的0.5×105个珠粒/mL储液添加至过滤平板中，并且用洗涤缓冲液(2×100μL/孔)洗涤各孔。添加60μL/孔的稀释于杂交瘤培养基中的MAdCAM-IgG1 Fc抗原(0.1μg/mL)。将平板覆盖并在室温下在轻轻摇动的情况下孵育一小时。通过添加100μL/孔洗涤缓冲液接着抽吸来洗涤各孔两次。接着，我们添加60μL/孔稀释于杂交瘤培养基中的第二未知抗MAdCAM抗体(0.1μg/mL)。在黑暗中在室温下摇动平板两小时。接着，通过添加100μL/孔洗涤缓冲液接着抽吸来洗涤各孔两次。接着，添加60μL/孔经生物素化的MxhIgG 2,3,4(0.5μg/mL)。在黑暗中在室温下摇动平板一小时。通过添加100μL/孔洗涤缓冲液接着抽吸来洗涤各孔两次。向各孔中添加稀释于杂交瘤培养基中的60μL 1μg/mL MxhIgG 2,3,4链霉抗生物素蛋白-PE(Pharmacia#554061)。在黑暗中在室温下摇动平板二十分钟。通过添加100μL/孔洗涤缓冲液接着抽吸来洗涤各孔两次。接着，将各孔重悬于80μL封闭缓冲液(具有0.5％牛血清白蛋白、0.1％TWEEN和0.01％硫柳汞的PBS)中，小心地用移液器上下吸取以重悬浮珠粒。
使用Luminex 100及其随附软件(Corporation)读取平板以确定发光读数。基于针对各种测试的抗MAdCAM抗体所获得的发光数据，根据其结合特异性将抗MAdCAM抗体分组。进行测试的抗MAdCAM抗体分成一系列的表位箱(epitope bin)，如表8中所示。
BIAcore分箱法：
以与上文所述相似的方法，BIAcore还可用于确定本公开内容所示例的抗MAdCAM抗体的表位专有性。使用胺偶联将9种抗MAdCAM抗体克隆株6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1、7.20.5、9.8.2、1.7.2、7.26.4和7.16.6固定至CM5传感器芯片的分开的流动池的葡聚糖层上。固定缓冲液为10mM乙酸盐缓冲液pH 4.5(克隆株6.22.2、6.34.2、7.20.5、9.8.2、1.7.2、7.26.4和7.16.6)或10mM乙酸盐缓冲液pH 5.5(克隆株6.67.1和6.77.1)。在全部情况下实现约3750RU的蛋白密度。使用1M盐酸乙醇胺pH 8.5进行未反应N-羟基琥珀酰亚胺酯的失活。
将MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白于HBS-EP运行缓冲液(0.01M HEPES pH 7.4、0.15MNaCl、3mM EDTA、0.005％聚山梨酯20)中稀释至1.5μg/mL(约25nM)的浓度。随后将其在5μL/min的速率下以50μL的体积跨第一流动池注射。注射完成之后，将第一抗体探针添加至同一流动池中。将全部测试抗体在HBS-EP中稀释至约20μg/mL的浓度，并且还将其在5μL/min的流速下以50μL的体积注射。当观察不到测试抗体的结合时，之后立即注射下一测试克隆株。当确实出现结合时，再生传感器表面以除去MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白和测试抗体二者。取决于存在的经固定的抗体和测试抗体，使用各种再生溶液。所用的再生条件的概述描绘于表6中。
表6.用于进行BIAcore表位作图的再生条件的概述
(在全部再生程序期间流速为50μL/min)
再生之后，再次结合MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白并且注射另外的测试抗体。进行这些程序直至整个一系列克隆株均注射于结合MAdCAM-IgG1 Fc融合蛋白的经固定的抗体的表面上。随后将具有不同的固定的抗体和结合的MAdCAM的新流动池用于用该9种测试克隆株探测。基于其重链和κ轻链的接近的一级氨基酸序列同源性(分别为SEQ ID NO:2、4、6、8)，预期抗MAdCAM抗体1.7.2和1.8.2识别相同的MAdCAM表位。因此，仅通过BIAcore反应矩阵评估1.7.2。从该分析省略了抗体6.14.2和6.73.2，但全部其他抗MAdCAM抗体对的组合均以此方式测试。选择100RU的任意水平作为结合/非结合之间的阈值，并且基于是否观察到结合来产生反应矩阵(表7)。
表7.BIAcore表位分箱法反应矩阵
抗体对的全部组合的反应矩阵。-指示无抗体探针的结合，x指示观察到结合(超过100RU的所选阈值水平)。
表7中的矩阵对角线(灰色阴影)代表相同探针对的结合数据。在所有实施例中，除两种克隆株7.16.6和9.8.2之外，抗体均为自我阻断的。抗体7.16.6和9.8.2不交叉竞争。自我阻断的缺乏可归因于融合蛋白中mAb诱导的构象变化，该构象变化允许mAb与MAdCAM-IgFc上的第二位点的额外结合。显示同样反应性模式的克隆株的分组产生至少6种不同的表位箱，如图5所图示的。
与抗MAdCAM抗体相互作用的MAdCAM表位序列的进一步精确鉴定可通过许多方法中的任一种确定，所述方法包括但不限于，斑点肽文库阵列的蛋白质印迹分析(Reineke等人,Curr.Topics in Microbiol.and Immunol 243:23-36(1999),M.Famulok,E-LWinnacker,C-H Wong编辑,Springer-Verlag,Berlin)、噬菌体或细菌鞭毛蛋白/fliC表达文库展示或有限蛋白水解之后结合的蛋白片段的简单MALDI-TOF分析。
免疫组织化学测定法：
将回肠(Peyer淋巴丛)、肠系膜淋巴结、脾脏、胃、十二指肠、空肠和结肠的蔗糖包埋的冷冻组织标本或OCT用作抗MAdCAM mAb的阳性染色对照。为了用人IgG2 mAb染色人切片，生成了抗MAdCAM mAb的生物素化的衍生物。将10μm冷冻组织切片切至聚L-赖氨酸包被的载玻片上，直接4℃放入100％丙酮(10分钟)，然后放入3％过氧化氢的甲醇溶液(10分钟)，各步骤之间用PBS洗涤。用生物素封闭系统(DAKO目录号X0590)封闭载玻片，然后与PBS中的第一抗体(1:100-1:1000)孵育(1小时)，用PBS-Tween 20(0.05％)洗涤然后用HRP-链霉抗生物素蛋白(BD Bioscience目录号550946，30分钟)和DAB底物(Sigma目录号D5905)显影结合。对于IgG4 mAb，使用HRP缀合的小鼠抗人IgG4(Zymed目录号3840)第二抗体。将载玻片用Mayer’s Haemalum复染(1分钟)、洗涤并且然后安装在DPX中。
比较对许多物种(小鼠、大鼠、免、狗、猪、食蟹猴和人组织)的结合亲和力。通过免疫组织化学法，抗MAdCAM抗体对大鼠、兔和猪组织没有反应性，并通过ELISA分析时，抗MAdCAM抗体对重组小鼠MAdCAM没有交叉反应性。对人、食蟹猴和狗组织的数据以表格形式表示，如下表8：
表8.抗MAdCAM抗体对MAdCAM物种直系同源物的交叉反应性模式
n.d:未确定
根据该图例，用阴影表示抗MAdCAM与专门的内皮结构和淋巴组织的结合。指示了各抗体的基于Luminex表位分析的表位箱和MAdCAM交叉反应性的模式。与1.7.2、1.8.2、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2(粗体型)的数据相比，抗MAdCAM抗体6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.3和6.77.1(斜体)的Luminex表位分箱数据衍生自单独实验，如通过字体特征的差异所表示。
所有测试的抗MAdCAM抗体具有识别在胃肠道血管内皮区室上表达的人MAdCAM表位的能力。除1.7.2和1.8.2之外，所有其他测试的抗MAdCAM抗体能够特异性结合食蟹猴胃肠道的血管内皮区室。某些其他抗MAdCAM抗体，即6.14.2和6.67.1还具有特异性识别狗MAdCAM直系同源物以及食蟹猴MAdCAM的能力。
表达功能活性嵌合食蟹猴/人MAdCAM的CHO细胞系的产生：
某些抗MAdCAM抗体对人和食蟹猴MAdCAM的结合亲和力的差异使我们确定是否可得出针对此观察结果的结构基础。
基于公布的食蟹猴MAdCAM的氨基酸序列(Shyjan AM等人,J Immunol.,156,2851-7(1996))，设计引物以PCR扩增食蟹猴MAdCAMα4β7结合结构域序列。根据制造商的说明书，使用Trizol法(Invitrogen)从冷冻的切除的食蟹猴肠系膜淋巴结(约200mg)制备总RNA。将1-2μg用寡-dT引发并用AMV逆转录酶(Promega)逆转录。将一部分逆转录产物经受使用1M GCmelt(Clontech)中的GC-2聚合酶和在62℃的退火温度下的PCR，其中使用的正向引物为5’-AGC ATG GAT CGG GGC CTG GCC-3’(SEQ ID NO:67)并且反向引物为5’-GTG CAG GAC CGGGAT GGC CTG-3’(SEQ ID NO:68)。在电泳之后从1％琼脂糖凝胶切除适当大小的RT-PCR产物并纯化，随后在pCR2.1的EcoRI位点之间克隆TOPO-TA(Invitrogen)。通过测序确认插入序列。核苷酸和预测的翻译的氨基酸序列分别显示于SEQ ID NO:49和50。
当进行比对时，α4β7结合结构域的预测的人和食蟹猴MAdCAM氨基酸结合序列显示高度的序列同一性(90.8％)(图3提供了该序列比对)。为了产生具有功能活性的食蟹猴MAdCAM表达细胞系(该细胞系模拟表8所示的抗MAdCAM结合模式)，将与pCR2.1中的食蟹猴α4β7结合结构域序列相对应的SacI片段直接亚克隆至含有羧基末端粘蛋白茎和跨膜结构域的C末端人MAdCAM pIND-Hygro构建体，如上文所述。根据制造商的说明书，验证序列和方向，随后将KpnI/NotI片段克隆至pEF5FRTV5GWCAT载体(Invitrogen)，替代CAT编码序列并且用于转染以在Flp In CHO细胞(Invitrogen)中产生单个稳定表达克隆株。
抗MAdCAM抗体克隆株与表达食蟹猴/人MAdCAM嵌合体的CHO细胞的结合通过流式细胞术来评估，并且使用与上文所述的非常相似的JY细胞粘附测定法确定抗MAdCAM抗体的功能活性。抗MAdCAM抗体的结合和功能活性表达于表9中。
表9.一系列抗MAdCAM抗体的在食蟹猴/人MAdCAM-CHO/JY粘附测定法中的功能活性与通过FACS测量的人和食蟹猴/人MAdCAM CHO细胞结合之间的关联。
总的来说，给定抗MAdCAM抗体与人或食蟹猴MAdCAM的结合(如通过免疫组织化学法所检测(表8))与基于重组细胞的结合和功能活性(表9)之间有良好的关联。例如，抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2和6.73.2表明与表达嵌合食蟹猴/人MAdCAM蛋白的食蟹猴组织和细胞的结合的一致缺乏。抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2和6.73.2还不具有在食蟹猴/人MAdCAM/JY粘附测定法中检测功能性阻断活性的能力。
相似方式可用于界定识别狗MAdCAM的抗MAdCAM抗体6.14.2和6.67.1的表位。
实施例IV：
抗MAdCAM mAb在检测循环的可溶性MAdCAM作为疾病诊断方法中的用途
抗MAdCAM抗体能够用于检测循环的可溶性MAdCAM(sMAdCAM)。在临床血浆、血清样品或其他生物流体例如但不限于粪便、尿、痰中sMAdCAM的检测可能是对于潜在疾病包括但不限于炎性肠病的有用的替代疾病生物标志物。
基于表位分箱法数据(表7和8)，抗MAdCAM抗体1.7.2和7.16.6看起来识别人MAdCAM上的不同表位。在4℃下，用100μL/孔的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的50μL/mL的1.7.2溶液包被ELISA平板过夜。孵育之后，将平板用含有10％牛奶的PBS封闭缓冲液(200μL/孔)封闭1.5小时。孵育之后，将平板用PBS洗涤(2×100μL/孔)，并且将最终体积为100μL的MAdCAM-IgG1-Fc融合蛋白的系列稀释液(从PBS中的50μg/mL的最高浓度至约5μg/mL)添加至平板中用于在室温下孵育2小时。以相似的方式，可将MAdCAM-IgG1-Fc蛋白在血浆或血清或一些其他此类相关生物流体中稀释并用于确定临床样品中可溶性MAdCAM的表达，如下文所述。作为阴性对照，将仅缓冲液添加至含有一级抗MAdCAM抗体的孔中。之后，将平板用PBS洗涤(3×100μL/孔)，随后将平板用Alexa488标记的7.16.6(100μL,5μg/mL)在黑暗中孵育。根据制造商的方案，使用可商购获得的试剂盒(Molecular Probes，A-20181)产生Alexa488标记的7.16.6。
将平板用含有0.05％Tween-20的PBS洗涤，并且通过测量荧光来确定标记的7.16.6与捕获的可溶性MAdCAM的结合(Wallac Victor2 1420 Multilabel Reader，激发λ485nm，发射λ535nm，从平板的顶端、距底部3mm计数，以正常的发射孔径持续0.1秒)。当作为MAdCAM-IgG1-Fc融合蛋白的浓度的函数对荧光作图(图6)时，其指示1.7.2和标记的7.16.6可出于诊断目的用于确定生物流体或临床样品中表达的循环的可溶性MAdCAM的水平。此夹心ELISA方法不限于使用1.7.2和7.16.6，而是可使用识别MAdCAM上的不同表位的抗MAdCAM抗体的任何组合，如表7和图5的数据和解释所概述。相似策略可应用于用所描述的其他抗MAdCAM抗体使用不同配偶体、变体、标记等开发相似的测定法，例如免疫组织化学和蛋白质印迹。
实施例V：
根据本公开内容制备的抗MAdCAM mAb的氨基酸结构
在以下讨论中，提供与根据本公开内容制备的抗MAdCAM mAb相关的结构信息。
为了分析根据本公开内容产生的mAb的结构，我们克隆了来自特定杂交瘤克隆株的编码重链和轻链片段的基因。如下完成基因克隆与测序：
使用Fast-Track试剂盒(Invitrogen)从衍生自经免疫的XenoMouse小鼠的约2×105个杂交瘤细胞分离聚(A)+mRNA。用随机引物产生cDNA，之后进行PCR。将人VH或Vκ家族特异性引物(Marks等人,‘Oligonucleotide primers for polymerase chain reactionamplification of human immunoglobulin variable genese and design of family-specific oligonucleotide probes’；Eur.J.Immunol.,21,985-991(1991))或通用人VH引物MG-30(5’-CAG GTG CAG CTG GAG CAG TCI GG-3(SEQ ID NO:108)与特异于人Cγ2的引物MG40-d(5’-GCT GAG GGA GTA GAG TCC TGA GGA-3(SEQ ID NO:109)或特异于Cγ4恒定区的引物MG-40d(5’GCT GAG GGA GTA GAG TCC TGA GGA CTG T-3(SEQ ID NO:110)或特异于Cκ恒定区的引物(hκP2；如先前Green等人，1994中所述)结合使用。来自杂交瘤的人mAb衍生的重链和κ链转录物的序列通过直接测序使用上文所述的引物从聚(A+)RNA产生的PCR产物来获得。使用TOPO-TA克隆试剂盒(Invitrogen)将PCR产物克隆至pCR2.1中，并使用Prism染料终止测序试剂盒和ABI377测序仪对两条链测序。通过比对“V BASE序列目录”来分析所有序列(Tomlinson等人,J.Mol.Biol.,227,776–798(1992)；Hum.Mol.Genet.,3,853–860(1994)；EMBO J.,14,4628–4638(1995))。
进一步，对各抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod进行全长DNA测序。为此，使用RNeasy试剂盒(Qiagen)，从约3-6×106个杂交瘤细胞分离总RNA。使用寡-dT和基于AMV的逆转录酶系统(Promega)来逆转录mRNA。将V BASE用于设计如表10中所描绘的用于具体重链和κ链的含有最佳Kozak序列和ATG起始密码子(加下划线)的5’特异性扩増引物以及3’反向引物。
表10：用于从表达抗MAdCAM mAb的杂交瘤扩增cDNA的PCR引物对和用于构建抗MAdCAM抗体的修饰形式的引物。
引物对用于使用扩增高保真Taq聚合酶(Roche)扩增cDNA，并将PCR产物克隆至pCR2.1 TOPO-TA(Invitrogen)用于后续测序。随后分别使用XbaI/EcoRI和HindIII/EcoRI位点将重链和κ轻链序列的经验证的克隆株克隆至pEE6.1和pEE12.1载体(LONZA)中。
基因利用分析
表11显示本公开内容中所概述的各杂交瘤的重链和κ轻链基因利用。
表11：重链和κ轻链基因利用
序列分析
为了进一步检查抗体结构，从获自克隆株的cDNA获得抗体的预测的氨基酸序列。
序列标识符(SEQ ID NO:)1-48和51-68提供抗MAdCAM抗体1.7.2(SEQ ID NO:1-4)、1.8.2(SEQ ID NO:5-8)、6.14.2(SEQ ID NO:9-12)、6.22.2(SEQ ID NO:13-16)、6.34.2(SEQ ID NO:17-20)、6.67.1(SEQ ID NO:21-24)、6.73.2(SEQ ID NO:25-28)、6.77.1(SEQID NO:29-32)、7.16.6(SEQ ID NO:33-36)、7.20.5(SEQ ID NO:37-40)、7.26.4(SEQ IDNO:41-44)、9.8.2(SEQ ID NO:45-48)和修饰的抗MAdCAM抗体6.22.2-mod(SEQ ID NO:51-54)、6.34.2-mod(SEQ ID NO:55-58)、6.67.1-mod(SEQ ID NO:59-62)和6.77.1-mod(SEQID NO:63-66)和7.26.4-mod(SEQ ID NO:41-42、67-68)的重链和κ轻链的核苷酸和氨基酸序列。对于克隆的各抗MAdCAM抗体序列，将信号肽序列(或编码其的碱基)的序列以小写和下划线指示。
图1A-1J提供抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2的预测的重链氨基酸序列与相应种系基因产物的氨基酸序列之间的序列比对。抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列的位置以下划线表示，表达的序列与对应种系序列之间的差异以粗体指示，并且当在表达的序列中相较于种系序列存在添加时，将其在种系序列中以(-)指示。
图1K-1T提供抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4和9.8.2的预测的κ轻链氨基酸序列与相应种系基因产物的氨基酸序列之间的序列比对。抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列的位置以下划线表示，表达的序列与对应种系序列之间的差异以粗体指示，并且当在表达的序列中相较于种系序列存在添加时，将其在种系序列中以(-)指示。
翻译后修饰：糖基化和脱酰胺的存在：
较于衍生的种系序列，在表达的抗MAdCAM抗体序列中的一些改变的影响是引入可能会经历N-连接的糖基化(Asn-X-Ser/Thr)和/或脱酰胺(Asn-Gly)的残基(参见表12)。编码抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.26.4和9.8.2的κ轻链可变结构域的氨基酸序列(SEQ ID NO:16、20、24、28、32、44和48)和抗体6.14.2的重链可变结构域(SEQ ID NO:10)的核酸序列预测N-连接糖基化的存在。此翻译后修饰的存在使用SDS-PAGE和Emerald 488糖蛋白(Molecular Probes)组合利用mAb 6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.26.4和9.8.2的染色进行研究。
简言之，使用MOPS缓冲液将约2μg还原的抗MAdCAM抗体加载至4-12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上。电泳之后，将凝胶在50％MeOH、5％乙酸中固定并在3％乙酸中洗涤。随后用过碘酸氧化凝胶上的任何碳水化合物并使用Emerald 488糖蛋白染色试剂盒(Molecular Probes)染色。在最后的洗涤步骤之后，使用设定成473nm波长的荧光扫描仪可视化糖蛋白染色。
糖蛋白染色之后，使用SYPRO Ruby蛋白凝胶染料对凝胶进行总蛋白染色并使用设定成473nm波长的荧光扫描仪分析。抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.26.4和9.8.2的κ轻链对于糖基化的存在均阳性染色。作为额外确认，将抗MAdCAM抗体7.26.4经历胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶消化，LC-MS/MS分析确认修饰的胰蛋白酶肽的存在并提供κ轻链糖基化的额外确认。
抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2、6.22.2和7.20.5的CDR1区中的特定Asn-Gly序列使得这些区域对脱酰胺敏感。在中性pH下的脱酰胺引入一个负电荷并且还可导致β-异构化，其可影响抗体的性质。对于抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2和7.20.5，脱酰胺的Asn-异天冬氨酸残基的存在通过在用MeOH捕获异天冬氨酸侧链之后用质谱法评估。
简言之，对于抗MAdCAM抗体1.7.2，选择胰蛋白酶/Asp-N肽SSQSLLQSNGYNYL(SEQID NO:69)(1573.7Da)的状态以供LC-MS/MS监测。将抗MAdCAM抗体1.7.2在10mM DTT中还原，在5mM碘乙酸钠中烷基化，随后缓冲液交换到胰蛋白酶消化缓冲液(50mM Tris-HCl、1mMCaCl2，pH 7.6)中。随后将抗体以1:20的蛋白酶:蛋白比与测序级修饰胰蛋白(Promega)混合。将蛋白在30℃下在胰蛋白酶中消化15小时，并且使用Ettan LC系统上的C-18 RPC通过HPLC分离所得肽。从柱收集含有33Asn的肽(4032Da)并稀释于Asp-N消化缓冲液(50mM磷酸钠缓冲液，pH 8.0)中。随后以约10:1的肽:酶比添加蛋白内切酶Asp-N(Roche)。
将乙酰氯(100μL)添加至甲醇样品(1mL，-20℃)中，将混合物升温至室温。在Speed-Vac中干燥胰蛋白酶+Asp-N消化物，随后添加5μL甲醇/乙酰氯(45分钟，室温)，随后在Speed-Vac中再次干燥。将所得残余物在0.1％TFA中重构，并且将肽在Voyager-DE STRMALDI-TOF质谱仪上使用硝化纤维素薄层样品制备法或使用C18 ZipTips(Millipore)随后与α-氰基基质液滴混合的反相纯化进行初始分析。还在如上文的Deca XP Plus Ion Trap质谱仪上使用LC-MS/MS分析甲基化的肽混合物。将洗脱物直接投入至Ion Trap MS中，随后通过MS和MS/MS分析肽。MS设定为分析在300与2000Da之间的全部离子。随后将任何特定扫描中的最强离子经历MS/MS分析。
表12.抗MAdCAM抗体的翻译后修饰
诱变研究：
本公开内容中示例的抗MAdCAM抗体的一级氨基酸序列可通过定点诱变来修饰，以移除翻译后修饰(例如，糖基化、脱酰胺)的潜在位点，或改变同种型背景，或工程改造可改善治疗效用的其他改变。作为一个实例，使用PCR以工程改造抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1和7.26.4的改变以将某些框架序列恢复成种系序列，移除潜在糖基化位点，和/或将同种型背景改变成人IgG2。将pCR2.1TOPO-TA克隆的cDNA(100ng)(其对应于重链核苷酸SEQ ID NO:13、17、21和29和κ轻链核苷酸SEQ ID NO:15、19、23、31和43)在使用重叠-延伸和表10中所述的一组引物组的一系列PCR中用作模板。
6.22.2重链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:13表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组6.22.2_VH_F1和6.22.2VH_CS*(1)和VH3-33和6.22.2_VH_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与VH3-33和VK6.22.2_CS*引物组合，以产生修饰的6.22.2重链V-结构域。此修饰的形式在FR1中含有His/Phe突变并且引入XbaI限制位点以实现符合读框地克隆至pEE6.1衍生载体(称为pEE6.1CH)中，该载体含有对应的人IgG2恒定结构域。将最终PCR片段克隆至pEE6.1CH的XbaI位点中，检查其方向并验证插入的全长序列。修饰的6.22.2重链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:51中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:52中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.22.2κ轻链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:15表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组6.22.2_VK_F1和revKappa(1)和A26和6.22.2_VK_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与A26和revKappa引物组合，以产生修饰的6.22.2κ轻链V-结构域。此修饰的形式含有FR3序列的Asn/Asp和Gly/Ser改变。使用HindIII/EcoR1位点将所得PCR产物克隆至PEE12.1中并充分验证序列。修饰的6.22.2κ轻链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:53中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:54中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.34.2重链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:17表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组6.34.2_VH_F1和6.22.2VH_CS*(1)和VH3-30和6.34.2_VH_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与VH3-30和VK6.22.2_CS*引物组合，以产生修饰的6.34.2重链V-结构域。此修饰的形式在FR3中含有Ser/Arg突变并且引入XbaI限制位点以实现符合读框地克隆至pEE6.1衍生载体(称为pEE6.1CH)中，该载体含有对应的人IgG2恒定结构域。将最终PCR片段克隆至pEE6.1CH的XbaI位点中，检查其方向并验证插入的全长序列。修饰的6.34.2重链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:55中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:56中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.34.2κ轻链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:19表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组O12和6.34.2_VK_R1(1)、6.34.2_VK_F1和6.34.2_VK_R2(2)以及6.34_2_VK_F2和revKappa(3)用于产生分开的PCR产物(1)、(2)和(3)。纯化产物(1)、(2)和(3)并在第三PCR步骤中将⑴和(2)(各约50ng)与O12和6.34.2_VK_R2引物组合，以产生PCR产物(4)。在第四PCR步骤中将PCR产物(2)和(3)(各约50ng)与6.34.2_VK_F1和revKappa组合，以产生PCR产物(5)。纯化PCR产物(4)和(5)，并将其(各约50ng)与引物O12和revKappa组合以产生修饰的6.34.2κ轻链V-结构域。此修饰的形式含有CDR1中的Asn/Ser改变、FR2中的Phe/Tyr改变和FR3序列的Arg-Thr/Ser-Ser、Asp/Glu和Ser/Tyr改变。使用HindIII/EcoR1位点将所得PCR产物克隆至pEE12.1中并充分验证序列。修饰的6.34.2κ轻链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:57中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:58中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.67.1重链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:21表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组6.67.1_VH_F1和6.67.1VH_CS*⑴和VH4-4和6.67.1_VH_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与VH4-4和VK6.67.1_CS*引物组合，以产生修饰的6.67.1重链V-结构域。此修饰的形式在FR3中含有le-Leu-Ala/Met-Ser-Val转变并且引入XbaI限制位点以实现符合读框地克隆至PEE6.1衍生载体(称为pEE6.1CH)中，该载体含有对应的人IgG2恒定结构域。将最终PCR片段克隆至pEE6.1CH的XbaI位点中，检查其方向并验证插入的全长序列。修饰的6.67.1重链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:59中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ IDNO:60中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.67.1κ轻链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:23表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组6.67.1_VK_F1和revKappa(1)和B3和6.67.1_VK_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与B3和revKappa引物组合，以产生修饰的6.67.1κ轻链V-结构域。此修饰的形式包含CDR1中的Thr/Asn改变和FR2中的Arg/Gly改变。使用HindIII/EcoR1位点将所得PCR产物克隆至pEE12.1中并充分验证序列。修饰的6.67.1κ轻链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:61中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:62中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.77.1重链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:29表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组VH3-21和6.22.2VH_CS*用于产生单一PCR产物。将PCR产物用XbaI消化，凝胶纯化，并且克隆至pEE6.1CH的XbaI位点，检查方向。将插入序列进行充分的序列验证。修饰的6.77.1重链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:63中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:64中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.77.1κ轻链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:31表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组A2和6_77.1_VK_R1(1)、6.77.1_VK_VK_F1和6.77.1_R2(2)以及6.77.1_VK_F2和revKappa(3)用于产生分开的PCR产物(1)、(2)和(3)。纯化产物(1)、(2)和(3)并在第三PCR步骤中将(1)和(2)(各约50ng)与A2和6.77.1_VK_R2引物组合，以产生PCR产物(4)。在第四PCR步骤中将PCR产物(2)和(3)(各约50ng)与6.77.1_VK_F1和revKappa引物组合，以产生PCR产物(5)。纯化PCR产物(4)和(5)，并将其(各约50ng)与引物A2和JK2组合以产生修饰的6.77.1κ轻链V-结构域。此修饰的形式包含CDR1中的Asn/Lys改变、FR3中的Ser/Tyr改变和CDR3序列中的Cys/Ser残基改变。使用HindIII/EcoR1位点将所得PCR产物克隆至pEE12.1中并充分验证序列。修饰的6.77.1κ轻链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:65中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:66中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
7.26.4κ轻链：使用Expand Taq聚合酶和核苷酸序列SEQ ID NO:43表示的pCR2.1TOPO-TA cDNA模板(100ng)，将PCR引物组7.26.4_VK_F1和revKappa(1)和A2和7.26.4_VK_R1(2)用于产生分开的PCR产物(1)和(2)。纯化产物(1)和(2)并在第三PCR步骤中将其(各约50ng)与A2和revKappa引物组合，以产生修饰的7.26.4κ轻链V-结构域。此修饰的形式包含CDR1中的Asn/Ser变化。使用HindIII/EcoR1位点将所得PCR产物克隆至pEE12.1中并充分验证序列。修饰的7.26.4κ轻链的核苷酸序列见于SEQ ID NO:67中，并且对应的氨基酸序列见于SEQ ID NO:68中。指出了核苷酸序列和氨基酸序列中相较于亲本的变化。
6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1和7.26.4的修饰的形式(称为6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod)并且分别表示重链核苷酸序列SEQ IDNO:51、55、59、63和41(对应氨基酸序列为SEQ ID NO:52、56、60、64和42)以及κ轻链核苷酸序列SEQ ID NO:53、57、61、65和67(对应氨基酸序列为SEQ ID NO:54、58、62、66和68)各自的功能性真核生物表达载体如下组装：用NotI/SalI从pEE6.1CH载体切除对应于6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod和6.77.1-mod的重链cDNA插入序列，用NotI/SalI从pEE6.1载体切除7.26.4重链的亲本形式，并且将经纯化的片段克隆至对应的含有6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod的κ轻链序列的修饰的形式的pEE12.1载体中相同的位点中。确认载体的序列，并将纯化的量的载体用于瞬时转染HEK293T细胞。简言之，根据制造商的说明书，使用Lipofectamine PLUS(Invitrogen)用对应于6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod的载体cDNA(40μg)瞬时转染9×106个HEK293T细胞(在转染前一天接种于T165培养瓶并洗涤至Optimem中)。将细胞孵育3小时，随后用含有10％超低IgG胎牛血清(Invitrogen 16250-078)和L-谷氨酰胺(50mL)的DMEM(Invitrogen 21969-035)培养基替代转染培养基。5天后收获培养上清液，过滤灭菌，并且以与上文所述相似的方式将抗MAdCAM抗体使用蛋白G琼脂糖亲和力层析法纯化。通过Bradford测定法定量回收的抗体的量(20-100μg)。
对应于6.22.2-mod、6_34.2-mod、6_67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod的亲和纯化的抗体的抗MAdCAM活性如先前所述在MAdCAM-IgG1-Fc融合测定法中评估。这些抗MADCAM抗体与其所衍生自的亲本抗MAdCAM抗体相比的IC50值呈现于表13中。上文所述的氨基酸取代对修饰的抗MAdCAM抗体的活性的影响与其亲本相比很小。所述抗体还保持其与表达重组人MAdCAM或食蟹猴/人MAdCAM嵌合体的CHO细胞的结合。
表13.抗MAdCAM抗体的修饰形式6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-mod和7.26.4-mod与其亲本相比的活性。
实施例VI
外周循环中β7 +淋巴细胞通过阻断抗MAdCAM抗体的增加
开发了一种鉴定并且关联抗MAdCAM抗体的机制效应及其在血液中的循环水平的测定法。抑制性抗MAdCAM抗体应该具有抑制表达α4β7整合素的白血球向胃肠道募集的效应。因此，携带α4β7整合素的白血球的类别应限于外周循环。
在食蟹猴中用完全人抗人MAdCAM mAb 7.16.6证明了这一点。
将纯化的抗人MAdCAM mAb 7.16.6(1mg/kg)或媒介物(20mM乙酸钠、0.2mg/mL聚山梨酯80、45mg/mL甘露醇和0.02mg/mL EDTA，pH 5.5)经由隐静脉通过静脉内施用至两组食蟹猴(n＝4只/组)来以相似方式评估。给药后第3天通过股静脉穿刺将血液样品收集于EDTA管中。与食蟹猴α4β7整合素交叉反应的LPAM特异性抗体不可商购获得，所以用抗α4β7抗体(识别α4β7和αEβ7整合素)代替。根据下表(表15)，将抗体(30μL)添加至含有100pL食蟹猴血液的管中，通过轻轻涡旋来混合，并且在4℃下孵育20-30分钟。
表15.用于对食蟹猴血液进行免疫分型的抗体(BD Pharmingen)
| 目录号 | 抗体或同种型 |
| 555748 | mIgG1,k-FITC |
| 555844 | mIgG2a,k-PE |
| 559425 | mIgG1-PerCP |
| 555751 | mIgG1,k-APC |
| 555728 | CD 28-FITC |
| 555945 | β7-PE |
| 558814 | CD 95-APC |
| 550631 | CD 4-PerCP |
向各管中添加1mL 1:10FACSlyse溶液(BD#349202)，通过轻轻涡旋来混合，并且在室温下于黑暗中孵育约12分钟直至完成红血球裂解。随后将2mL BD染色缓冲液(#554656)添加至各管中，混合并且在室温下以250×g离心6-7分钟。倒出上清液并将沉淀物重悬浮于3mL染色缓冲液中，再次混合，并且在室温下以250×g离心6-7分钟。将含有w/v多聚甲醛(100μL)的Cytofix缓冲液(BD#554655)添加至来自猴外周血液的细胞沉淀物中并且通过低速/中速的涡旋器充分混合。将样品在黑暗中在4℃下保存直至它们在FACSCalibur上获取。就在获取之前，将PBS(100μL)添加至所有管中，之后立即进行获取。通过适当的门控和象限分析获得CD4+β+CD95loCD28+(幼稚细胞)、CD4+β+CD95hiCD28+(中枢记忆细胞)、CD4+β7-CD95hiCD28+(中枢记忆细胞)、CD4+β7 +CD95hiCD28-(效应记忆细胞)的绝对细胞数。其他T细胞亚组，例如CD8+T中枢记忆细胞(β7 +CD8+CD28+CD95+)和携带MAdCAM配体的任何其他白血球也可通过此方法用适当的抗体进行分析。与媒介物对照相比，抗MAdCAM mAb 7.16.6引起循环的CD4+β+CD95hiCD28+中枢记忆T细胞水平增加约3倍，如图7中所示。对循环的CD4+β7-CD95hiCD28+中枢记忆T细胞群没有影响，表明抗MAdCAM mAb 7.16.6的效应特异于肠归巢T细胞。抗MAdCAM mAb 7.16.6(食蟹猴中)对循环的(α4)β7 +淋巴细胞群的效应指示此为机制生物标志物的稳健的替代证据，特别是在临床背景中的实际应用方面。
序列
SEQ ID NO:1-48、51-68和148-150提供13种人抗MAdCAM抗体的重链和κ轻链的核苷酸序列和氨基酸序列、食蟹猴MAdCAMα4β7结合结构域序列的核苷酸和氨基酸序列以及5种修饰的人抗MAdCAM抗体的核苷酸和氨基酸序列。
SEQ ID NO:1-48和148-150提供13种人单克隆抗MAdCAM抗体的重链和κ轻链的核苷酸序列和氨基酸序列：1.7.2(SEQ ID NO:1-4)、1.8.2(SEQ ID NO:5-8)、6.14.2(SEQ IDNO:9-12)、6.22.2(SEQ ID NO:13-16)、6.34.2(SEQ ID NO:17-20)、6.67.1(SEQ ID NO:21-24)、6.73.2(SEQ ID NO:25-28)、6.77.1(SEQ ID NO:29-32)、7.16.6(SEQ ID NO:33-36)、7.20.5(SEQ ID NO:37-40)、7.26.4(SEQ ID NO:41-44)、9.8.2(SEQ ID NO:45-48)、X481.2(SEQ ID NO:35,148-150)。
SEQ ID NO:49-50提供食蟹猴MAdCAMα4β7结合结构域的核苷酸和氨基酸序列。
SEQ ID NO:51-68提供修饰的单克隆抗MAdCAM抗体6.22.2(SEQ ID NO:51-54)、修饰的6.34.2(SEQ ID NO:55-58)、修饰的6.67.1(SEQ ID NO:59-62)、修饰的6.77.1(SEQ IDNO:63-66)的重链和κ轻链核苷酸序列和氨基酸序列，以及修饰的单克隆抗MAdCAM抗体：修饰的7.26.4(SEQ ID NO:67-68)的κ轻链核苷酸序列和氨基酸序列。
SEQ ID NO:70-106和108-110提供各种引物序列。
说明：
信号序列：加下划线的小写字母
修饰的抗MAdCAM抗体序列中相较于亲本的氨基酸变化：加下划线的大写字母
SEQ ID NO.1
1.7.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.2
1.7.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.3
1.7.2κ轻链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.4
1.7.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.5
1.8.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.6
1.8.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.7
1.8.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.8
1.8.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.9
6.14.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.10
6.14.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.11
6.14.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.12
6.14.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.13
6.22.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.14
6.22.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.15
6.22.2κ轻链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.16
6.22.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.17
6.34.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.18
6.34.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.19
6.34.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.20
6.34.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.21
6.67.1重链核苷酸序列
SEQ ID NO.22
6.67.1预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.23
6.67.1κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.24
6.67.1预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.25
6.73.2重链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.26
6.73.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.27
6.73.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.28
6.73.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.29
6.77.1重链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.30
6.77.1预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.31
6.77.1κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.32
6.77.1预测的κ轻链蛋白序列
/>
SEQ ID NO.33
7.16.6重链核苷酸序列
SEQ ID NO.34
7.16.6预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.35
7.16.6κ轻链核苷酸序列和X481.2κ轻链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.36
7.16.6κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.37
7.20.5重链核苷酸序列
SEQ ID NO.38
7.20.5预测的重链蛋白序列
/>
SEQ ID NO.39
7.20.5κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.40
7.20.5预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.41
7.26.4重链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.42
7.26.4预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.43
7.26.4κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.44
7.26.4预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.45
9.8.2重链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.46
9.8.2预测的重链蛋白序列
SEQ ID NO.47
9.8.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.48
9.8.2预测的κ轻链蛋白序列
SEQ ID NO.49
食蟹猴MAdCAMα4β7结合结构域的核苷酸序列
SEQ ID NO.50
食蟹猴MAdCAMα4β7结合结构域的氨基酸序列
SEQ ID NO.51
修饰的6.22.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.52
修饰的6.22.2重链氨基酸序列
SEQ ID NO.53
修饰的6.22.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.54
修饰的6.22.2κ轻链氨基酸序列
SEQ ID NO.55
修饰的6.34.2重链核苷酸序列
SEQ ID NO.56
修饰的6.34.2重链氨基酸序列
SEQ ID NO.57
修饰的6.34.2κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.58
修饰的6.34.2κ轻链氨基酸序列
SEQ ID NO.59
修饰的6.67.1重链核苷酸序列
SEQ ID NO.60
修饰的6.67.1重链氨基酸序列
SEQ ID NO.61
修饰的6.67.1κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.62
修饰的6.67.1κ轻链氨基酸序列
SEQ ID NO.63
修饰的6.77.1重链核苷酸序列
SEQ ID NO.64
修饰的6.77.1重链蛋白序列
SEQ ID NO.65
修饰的6.77.1κ轻链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO.66
修饰的6.77.1κ轻链氨基酸序列
SEQ ID NO.67
修饰的7.26.4κ轻链核苷酸序列
SEQ ID NO.68
修饰的7.26.4κ轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:148
X481.2重链氨基酸序列
SEQ ID NO:149
X481.2重链核苷酸序列
/>
SEQ ID NO:150
X481.2轻链氨基酸序列
/>
序列表
<110> 辉瑞大药厂
<120> 针对MADCAM的抗体
<130> SHR-1258AWO
<140>
<141>
<150> 62/532,809
<151> 2017-07-14
<160> 150
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1392
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
atggagtttg ggctgagctg gattttcctt gctgctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtgaagcctg gggggtccct tagactctcc 120
tgtgtagcct ctggattcac tttcactaac gcctggatga tctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt tggccgtatt aaaaggaaaa ctgatggtgg gacaacagac 240
tacgctgcac ccgtgaaagg cagattcacc atctcaagag atgattcaaa aaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gaaaaccgag gacacagccg tgtattactg taccacaggg 360
ggagtggctg aggactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210> 2
<211> 463
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Ala Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Ala Trp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp
65 70 75 80
Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Val Ala Glu Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
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210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
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<211> 720
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
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<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
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Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
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Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
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Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
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Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
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Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
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Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Val Ala Glu Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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340 345 350
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
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Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 9
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<212> PRT
<213> 智人
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Asn Asn Ser Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
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465
<210> 11
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 11
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<211> 236
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<213> 智人
<400> 12
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Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 13
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 13
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gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
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gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accgcgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1380
ctgtctctgg gtaaatga 1398
<210> 14
<211> 465
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly His Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Asp Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Ala Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 15
<211> 705
<212> DNA
<213> 智人
<400> 15
atgttgccat cacaactcat tgggtttctg ctgctctggg ttccagcttc caggggtgaa 60
attgtgctga ctcagtctcc agactttcag tctgtgactc caaaagagaa agtcaccatc 120
acctgccggg ccagtcagag aattggtagt agcttacact ggtaccagca gaaaccagat 180
cagtctccaa aactcctcat caagtatgct tcccagtcct tctcaggggt cccctcgagg 240
ttcagtggca gtggatctgg gacaaatttc accctcacca tcaatggcct ggaagctgaa 300
gatgctgcaa cttattactg tcatcagagt ggtcgtttac cgctcacttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt agtga 705
<210> 16
<211> 233
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Gly Arg
100 105 110
Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 17
<211> 1410
<212> DNA
<213> 智人
<400> 17
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tcaaatgatg gaaataataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaaaaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagcgc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagtacg 360
gcgataacct actactacta cggaatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctcagctt ccaccaaggg cccatccgtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 480
tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 660
aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 720
gagtccaaat atggtccccc atgcccatca tgcccagcac ctgagttcct ggggggacca 780
tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 840
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gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 960
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tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1080
gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1140
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<210> 18
<211> 469
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Asn Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Thr Ala Ile Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
115 120 125
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
145 150 155 160
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
210 215 220
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
340 345 350
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Gly Lys
465
<210> 19
<211> 714
<212> DNA
<213> 智人
<400> 19
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt cggagacaga 120
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aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatgctgcat ccggtttgaa gcgtggggtc 240
ccatcacggt tcagtggtag tggatctggg acagatttca ctctcaccat caggactctg 300
caacctgatg attttgcaac ttactcctgt caccagagtt acagtctccc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
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<210> 20
<211> 236
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Lys Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Arg Thr Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys His Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 21
<211> 1413
<212> DNA
<213> 智人
<400> 21
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
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tccctcaggg gtcgagtcac cattttagca gacacgtcca agaaccagtt ctctctgaaa 300
ctgagttctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga tcgtattact 360
ataattcggg gacttattcc atccttcttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 420
gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
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ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 840
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gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1140
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gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
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cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa tga 1413
<210> 22
<211> 470
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Arg Gly Arg Val Thr Ile Leu Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ile Thr Ile Ile Arg Gly Leu Ile Pro Ser
115 120 125
Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
225 230 235 240
Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 23
<211> 729
<212> DNA
<213> 智人
<400> 23
atggtgttgc agacccaggt cttcatttct ctgttgctct ggatctctgg tgcctacggg 60
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 120
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagac ctacttagct 180
tggtaccaac agaaaccaag acagcctcct aaattgctca tttactgggc atctatacgg 240
gaatatgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 300
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttatttct gtcaacaata ttatagtatt 360
cctcccctca ctttcggcgg agggaccaag gtggagatca aacgaactgt ggctgcacca 420
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720
tgttagtga 729
<210> 24
<211> 241
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Arg Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg
65 70 75 80
Glu Tyr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 25
<211> 1419
<212> DNA
<213> 智人
<400> 25
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggagacttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagaagt tatgccatga actgggtccg acaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcagttatt agtggtcgtg gtggtactac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacgcg gccgtatatt actgtgcgaa gatagcagtg 360
gctggagagg ggctctacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 420
accgtctcct cagcttccac caagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agaacacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc tagcagcttg 660
ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccatcatgcc cagcacctga gttcctgggg 780
ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320
tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaatgatag 1419
<210> 26
<211> 471
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Arg Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Val Ala Gly Glu Gly Leu Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Asn Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 27
<211> 720
<212> DNA
<213> 智人
<400> 27
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggtgacaga 120
gtcaccttca cttgccgggc aagtcagaac attaccaact atttaaattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aggcccctaa gctcctgatc tatgctgcgt ccagtttgcc aagaggggtc 240
ccatcaaggt tccgtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtaatcc tccggagtgc 360
ggttttggcc aggggaccac gctggatatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 28
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Thr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Asn Pro Pro Glu Cys Gly Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu
115 120 125
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 29
<211> 1434
<212> DNA
<213> 智人
<400> 29
atggaactgg ggctccgctg ggttttcctt gttgctattt tagaaggtgt ccagtgtgag 60
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tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatagcatga actgggtccg ccaggctcca 180
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gactcagtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg 300
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aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
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aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccatcat gcccagcacc tgagttcctg 780
gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg 840
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tacacacaga agagcctctc cctgtctctg ggtaaatgat aggaattctg atga 1434
<210> 30
<211> 472
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Met Glu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Ser Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
340 345 350
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Arg Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
465 470
<210> 31
<211> 723
<212> DNA
<213> 智人
<400> 31
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca ctcctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca actctagtca gagcctcctg cttagtgatg gaaagaccta tttgaattgg 180
tacctgcaga agcccggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagacaggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
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agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 32
<211> 239
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Asn Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Leu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Ser
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Met Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 33
<211> 1410
<212> DNA
<213> 智人
<400> 33
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
gttcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc 120
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ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaaggtcc agggcagagt caccatgacc gcagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gacctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
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acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
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tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
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aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410
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<211> 469
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Val Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 35
<211> 723
<212> DNA
<213> 智人
<400> 35
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
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tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
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ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
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agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 36
<211> 239
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<213> 智人
<400> 36
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu His Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Asn Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<211> 1416
<212> DNA
<213> 智人
<400> 37
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
tgcactgtct ctggtagctc catcagtagt taccactgga actggatccg gcagcccgcc 180
gggaagggac tggagtggat tgggcgtatc tataccagtg ggagcaccaa ctacaacccc 240
tccctcaaga gtcgagtcac catgtcacta gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag 300
ctgagctctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga gggggtcagg 360
tattactatg cttcggggag ttattactac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 480
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 660
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 720
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 780
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 960
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1260
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatga 1416
<210> 38
<211> 471
<212> PRT
<213> 智人
<400> 38
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Val Arg Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gly Ser Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<211> 720
<212> DNA
<213> 智人
<400> 39
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct gggtctctgg atccagtggg 60
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 120
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatg gatacaacta tttggattgg 180
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<212> DNA
<213> 智人
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atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 43
<211> 723
<212> DNA
<213> 智人
<400> 43
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgcg 60
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gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 44
<211> 239
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Asn Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
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Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
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Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
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Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 45
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
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aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1080
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ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1320
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<213> 智人
<400> 46
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
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Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
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Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Tyr His Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
165 170 175
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
210 215 220
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
245 250 255
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
260 265 270
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
275 280 285
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
290 295 300
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
305 310 315 320
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
325 330 335
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
355 360 365
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
370 375 380
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
405 410 415
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
420 425 430
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
435 440 445
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455 460
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<213> 智人
<400> 47
atggacatga gggtccctgc tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct ctcagtcgca 60
ggtgccagat gtgacatcca gatgacccag tctccatcct ccctgtctgc atctgtagga 120
gacagagtca ccatcacttg ccaggcgagt caggacatta gcaactattt aaattggtat 180
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agcctgcagc ctgaagatat tgcaacatat tcctgtcaac actctgataa tctctcgatc 360
accttcggcc aggggacacg actggagatt aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct accccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga 720
<210> 48
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Val Ala Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 49
<211> 681
<212> DNA
<213> 食蟹猴
<400> 49
atggatcggg gcctggccct cctgctggcg gggcttctgg ggctcctcca gccgggctgc 60
ggccagtccc tccaggtgaa gcccctgcag gtggagcccc cggagccggt ggtggccgtg 120
gccctgggcg cctctcgcca gctcacctgc cgcctggact gcgcggacgg cggggccacg 180
gtgcagtggc ggggcctgga caccagcctg ggcgcggtgc agtcggacgc gggccgcagc 240
gtcctcaccg tgcgcaacgc ctcgctgtcg gcggccggga cccgtgtgtg cgtgggctcc 300
tgcgggggcc gcaccttcca gcacaccgtg cggctccttg tgtacgcctt cccggaccag 360
ctgaccatct ccccggcagc cctggtgcct ggtgacccgg aggtggcctg tacggctcac 420
aaagtcacgc ctgtggaccc caatgcgctc tccttctccc tgctcctggg ggaccaggaa 480
ctggaggggg cccaggctct gggcccggag gtggaggagg aggaggagcc ccaggaggag 540
gaggacgtgc tgttcagggt gacagagcgc tggcggctgc cgaccctggc aacccctgtc 600
ctgcccgcgc tctactgcca ggccacgatg aggctgcctg gcttggagct cagccaccgc 660
caggccatcc cggtcctgca c 681
<210> 50
<211> 227
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<400> 50
Met Asp Arg Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Gln Pro Gly Cys Gly Gln Ser Leu Gln Val Lys Pro Leu Gln Val Glu
20 25 30
Pro Pro Glu Pro Val Val Ala Val Ala Leu Gly Ala Ser Arg Gln Leu
35 40 45
Thr Cys Arg Leu Asp Cys Ala Asp Gly Gly Ala Thr Val Gln Trp Arg
50 55 60
Gly Leu Asp Thr Ser Leu Gly Ala Val Gln Ser Asp Ala Gly Arg Ser
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Arg Asn Ala Ser Leu Ser Ala Ala Gly Thr Arg Val
85 90 95
Cys Val Gly Ser Cys Gly Gly Arg Thr Phe Gln His Thr Val Arg Leu
100 105 110
Leu Val Tyr Ala Phe Pro Asp Gln Leu Thr Ile Ser Pro Ala Ala Leu
115 120 125
Val Pro Gly Asp Pro Glu Val Ala Cys Thr Ala His Lys Val Thr Pro
130 135 140
Val Asp Pro Asn Ala Leu Ser Phe Ser Leu Leu Leu Gly Asp Gln Glu
145 150 155 160
Leu Glu Gly Ala Gln Ala Leu Gly Pro Glu Val Glu Glu Glu Glu Glu
165 170 175
Pro Gln Glu Glu Glu Asp Val Leu Phe Arg Val Thr Glu Arg Trp Arg
180 185 190
Leu Pro Thr Leu Ala Thr Pro Val Leu Pro Ala Leu Tyr Cys Gln Ala
195 200 205
Thr Met Arg Leu Pro Gly Leu Glu Leu Ser His Arg Gln Ala Ile Pro
210 215 220
Val Leu His
225
<210> 51
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链核苷酸序列
<400> 51
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc gatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcaattata tggtatgatg gaagtaataa atattatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agatcccggc 360
tactattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcttcc 420
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcta gaagcacctc cgagagcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccagctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc 660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt 720
tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc 780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgttgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc 1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380
tctccgggta aatgatag 1398
<210> 52
<211> 464
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链氨基酸序列
<400> 52
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Asp Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
225 230 235 240
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 53
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链核苷酸序列
<400> 53
atgttgccat cacaactcat tgggtttctg ctgctctggg ttccagcttc caggggtgaa 60
attgtgctga ctcagtctcc agactttcag tctgtgactc caaaagagaa agtcaccatc 120
acctgccggg ccagtcagag aattggtagt agcttacact ggtaccagca gaaaccagat 180
cagtctccaa aactcctcat caagtatgct tcccagtcct tctcaggggt cccctcgagg 240
ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc accctcacca tcaatagcct ggaagctgaa 300
gatgctgcaa cttattactg tcatcagagt ggtcgtttac cgctcacttt cggcggaggg 360
accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt agtga 705
<210> 54
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链氨基酸序列
<400> 54
Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Gly Arg
100 105 110
Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 55
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链核苷酸序列
<400> 55
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tcaaatgatg gaaataataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaaaaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgcgcgc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagtacg 360
gcgataacct actactacta cggaatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420
tcctcagctt ccaccaaggg cccatccgtc ttccccctgg cgccctgctc tagaagcacc 480
tccgagagca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc tctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccagc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcaa cttcggcacc 660
cagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagacagtt 720
gagcgcaaat gttgtgtcga gtgcccaccg tgcccagcac cacctgtggc aggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acgtgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccacggg aggagcagtt caacagcacg 960
ttccgtgtgg tcagcgtcct caccgttgtg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacacctcc catgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaatgatag 1410
<210> 56
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链氨基酸序列
<400> 56
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Asn Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Thr Ala Ile Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
115 120 125
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
145 150 155 160
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr
210 215 220
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val
225 230 235 240
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
245 250 255
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 57
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链核苷酸序列
<400> 57
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt cggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagt attagtagct atttaaattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tatgctgcat ccggtttgaa gcgtggggtc 240
ccatcacggt tcagtggtag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagttctctg 300
caacctgagg attttgcaac ttactactgt caccagagtt acagtctccc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714
<210> 58
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链氨基酸序列
<400> 58
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Lys Arg Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln
100 105 110
Ser Tyr Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 59
<211> 1413
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链核苷酸序列
<400> 59
atgaaacacc tgtggttctt cctcctgctg gtggcagctc ccagatgggt cctgtcccag 60
gtgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120
tgcactgtct ctggtgactc catcagtagt aactattgga gctggatccg gcagcccgcc 180
gggaagggac tggagtggat tgggcgtatc tataccagtg ggggcaccaa ctccaacccc 240
tccctcaggg gtcgagtcac catgtcagta gacacgtcca agaaccagtt ctctctgaaa 300
ctgagttctg tgaccgccgc ggacacggcc gtgtattact gtgcgagaga tcgtattact 360
ataattcggg gacttattcc atccttcttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 420
gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctctagaagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga tag 1413
<210> 60
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链氨基酸序列
<400> 60
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Arg Gly Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ile Thr Ile Ile Arg Gly Leu Ile Pro Ser
115 120 125
Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 61
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链核苷酸序列
<400> 61
atggtgttgc agacccaggt cttcatttct ctgttgctct ggatctctgg tgcctacggg 60
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 120
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 180
tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aaattgctca tttactgggc atctatacgg 240
gaatatgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 300
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttatttct gtcaacaata ttatagtatt 360
cctcccctca ctttcggcgg agggaccaag gtggagatca aacgaactgt ggctgcacca 420
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720
tgttagtga 729
<210> 62
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链氨基酸序列
<400> 62
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg
65 70 75 80
Glu Tyr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 63
<211> 1419
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链核苷酸序列
<400> 63
atggaactgg ggctccgctg ggttttcctt gttgctattt tagaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcctg gtcaagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac cttcagtagc tatagcatga actgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcatccatt agtagtagta gtagttacat atactacgca 240
gactcagtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatgggtat 360
agcagtggct ggtcctacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc gccctgctct 480
agaagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 660
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 720
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 780
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 960
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1260
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgatag 1419
<210> 64
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体重链氨基酸序列
<400> 64
Met Glu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Ser Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 65
<211> 723
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链核苷酸序列
<400> 65
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca ctcctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg cttagtgatg gaaagaccta tttgaattgg 180
tacctgcaga agcccggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagacaggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttatg 360
tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 66
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链氨基酸序列
<400> 66
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Leu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Ser
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Met Ser Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 67
<211> 723
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链核苷酸序列
<400> 67
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgcg 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg tatagtgatg gaaagaccta tttgttttgg 180
tacctgcaga agccaggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccgattc 240
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 68
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 修饰的人单克隆抗体轻链氨基酸序列
<400> 68
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成肽
<400> 69
Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu
1 5 10
<210> 70
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 70
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggactggac ctggagcatc ctt 53
<210> 71
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 71
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg att 53
<210> 72
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 72
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggaactggg gctccgctgg gtt 53
<210> 73
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 73
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg ctt 53
<210> 74
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 74
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg gtt 53
<210> 75
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 75
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tggagtttgg gctgagctgg gtt 53
<210> 76
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 76
tatctaagct tctagactcg agcgccacca tgaaacacct gtggttcttc ctc 53
<210> 77
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 77
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tgaggctccc tgctcagctc ctg 53
<210> 78
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 78
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tgttgccatc acaactcatt ggg 53
<210> 79
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 79
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggtgttgca gacccaggtc ttc 53
<210> 80
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 80
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggacatgag ggtccccgct cag 53
<210> 81
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 81
tatctaagct tctagacccg ggcgccacca tggacatgag ggtccctgct cag 53
<210> 82
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 82
ttctctgatc agaattccta tcatttaccc ggagacaggg agag 44
<210> 83
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 83
ttctttgatc agaattctca ctaacactct cccctgttga agc 43
<210> 84
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 84
ttctctgatc agaattccta tcatttaccc agagacaggg agag 44
<210> 85
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 85
ggatctggga cagatttcac cctcaccatc aatagcctgg aagc 44
<210> 86
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 86
gcttccaggc tattgatggt gagggtgaaa tctgtcccag atcc 44
<210> 87
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 87
gcagcgtctg gattcacctt cagtagc 27
<210> 88
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 88
gctactgaag gtgaatccag acgctgc 27
<210> 89
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 89
cggaggtgct tctagagcag ggcg 24
<210> 90
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 90
gcaagtcaga gtattagtag ctatttaaat tggtatcagc agaaacc 47
<210> 91
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 91
ggtttctgct gataccaatt taaatagcta ctaatactct gacttgc 47
<210> 92
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 92
ccatcagttc tctgcaacct gaggattttg caacttacta ctgtcacc 48
<210> 93
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 93
ggtgacagta gtaagttgca aaatcctcag gttgcagaga actgatgg 48
<210> 94
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 94
gcaaatgaac agcctgcgcg ctgaggacac g 31
<210> 95
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 95
cgtgtcctca gcgcgcaggc tgttcatttg c 31
<210> 96
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 96
caataagaac tacttagctt ggtaccaaca gaaaccagga cagcc 45
<210> 97
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 97
ggctgtcctg gtttctgttg gtaccaagct aagtagttct tattg 45
<210> 98
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 98
ccctcagggg tcgagtcacc atgtcagtag acacgtccaa gaacc 45
<210> 99
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 99
ggttcttgga cgtgtctact gacatggtga ctcgacccct gaggg 45
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 100
attctagagc agggcgccag g 21
<210> 101
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 101
ccatctcctg caagtctagt cagagcctcc 30
<210> 102
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 102
ggaggctctg actagacttg caggagatgg 30
<210> 103
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 103
ggtttattac tgcatgcaaa gtatacagct tatgtccagt tttggcc 47
<210> 104
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 104
ggccaaaact ggacataagc tgtatacttt gcatgcagta ataaacc 47
<210> 105
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 105
cctgcaagtc tagtcagagc ctcc 24
<210> 106
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 106
ggaggctctg actagacttg cagg 24
<210> 107
<211> 543
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多肽
<400> 107
Met Asp Phe Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Gln Ser Leu Gln Val Lys Pro Leu Gln Val Glu Pro Pro Glu
20 25 30
Pro Val Val Ala Val Ala Leu Gly Ala Ser Arg Gln Leu Thr Cys Arg
35 40 45
Leu Ala Cys Ala Asp Arg Gly Ala Ser Val Gln Trp Arg Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Ser Leu Gly Ala Val Gln Ser Asp Thr Gly Arg Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Arg Asn Ala Ser Leu Ser Ala Ala Gly Thr Arg Val Cys Val Gly
85 90 95
Ser Cys Gly Gly Arg Thr Phe Gln His Thr Val Gln Leu Leu Val Tyr
100 105 110
Ala Phe Pro Asp Gln Leu Thr Val Ser Pro Ala Ala Leu Val Pro Gly
115 120 125
Asp Pro Glu Val Ala Cys Thr Ala His Lys Val Thr Pro Val Asp Pro
130 135 140
Asn Ala Leu Ser Phe Ser Leu Leu Val Gly Gly Gln Glu Leu Glu Gly
145 150 155 160
Ala Gln Ala Leu Gly Pro Glu Val Gln Glu Glu Glu Glu Glu Pro Gln
165 170 175
Gly Asp Glu Asp Val Leu Phe Arg Val Thr Glu Arg Trp Arg Leu Pro
180 185 190
Pro Leu Gly Thr Pro Val Pro Pro Ala Leu Tyr Cys Gln Ala Thr Met
195 200 205
Arg Leu Pro Gly Leu Glu Leu Ser His Arg Gln Ala Ile Pro Val Leu
210 215 220
His Ser Pro Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser
225 230 235 240
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
245 250 255
Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
260 265 270
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Lys Thr Ser Pro Glu Pro
275 280 285
Ala Pro Gln Gln Gly Ser Thr His Thr Pro Arg Ser Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Arg Thr Arg Arg Pro Glu Ile Gln Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
305 310 315 320
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
325 330 335
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
340 345 350
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
355 360 365
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
370 375 380
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
385 390 395 400
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
405 410 415
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
420 425 430
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
435 440 445
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
450 455 460
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
465 470 475 480
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
485 490 495
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
500 505 510
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
515 520 525
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 108
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (21)..(21)
<223> Inosine
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n是a、c、g或t
<400> 108
caggtgcagc tggagcagtc ngg 23
<210> 109
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 109
gctgagggag tagagtcctg agga 24
<210> 110
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 110
gctgagggag tagagtcctg aggactgt 28
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 111
agcatggatc ggggcctggc c 21
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成引物
<400> 112
gtgcaggacc gggatggcct g 21
<210> 113
<211> 116
<212> PRT
<213> 智人
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Val Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 114
<211> 116
<212> PRT
<213> 智人
<400> 114
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115
<210> 115
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 116
<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 116
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Val Val Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 117
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 117
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 118
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 118
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Ala Val Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 119
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 120
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 121
<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 121
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 122
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
100 105 110
<210> 123
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 124
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 124
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 125
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 125
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 126
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 126
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Ser Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 127
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 127
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 128
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 129
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人
<400> 129
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Ile Gln Leu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 130
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 130
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 131
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 131
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 132
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 132
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 133
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Phe Leu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多肽
<400> 134
Cys Lys Pro Leu Gln Val Glu Pro Pro Glu Pro
1 5 10
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 135
Thr Phe Asn Asn Ser Ala Met Thr
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 136
Cys Lys Ser Asn Gln Ser Leu Leu Tyr
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 137
Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 138
Ala Ser Gln Asn Ile Ser Ser Tyr Leu
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 139
Ser Ser Asn Asn Lys Thr Tyr Leu Ala
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 140
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Thr Asn
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 141
Ser Cys Asn Ser Ser Gln Ser Leu
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 142
His Ser Asp Asn Leu Ser Ile Thr
1 5
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 143
Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn
1 5
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 144
Leu Gln Ser Asn Gly Tyr Asn
1 5
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 145
His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 146
Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala
1 5
<210> 147
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成接头肽
<400> 147
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 148
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 148
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg
210 215 220
Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 149
<211> 1413
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 149
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
gttcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc 120
tgcaaggctt ctggttacac ctttaccagc tatggtatca actgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaaggtcc agggcagagt caccatgacc gcagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gacctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggaaaatga tag 1413
<210> 150
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 150
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Asn
85 90 95
Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (7)
1.分离的核酸分子组，其包含：
第一核苷酸序列，其编码人单克隆抗体的重链或其抗原结合部分，和
第二核苷酸序列，其编码人单克隆抗体的轻链或其抗原结合部分，
所述人单克隆抗体特异性结合粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)，其中
编码所述重链或其抗原结合部分的核苷酸序列由SEQ ID NO：149组成，并且
编码所述轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列由SEQ ID NO：35组成。
2.一种载体，其包含根据权利要求1所述的核酸分子组。
3.根据权利要求2所述的载体，其包含与所述核酸分子组可操作连接的表达控制序列。
4.一种宿主细胞，其包含根据权利要求3所述的载体，所述细胞不是植物细胞。
5.一种宿主细胞，其包含：
编码单克隆抗体的重链或其抗原结合部分的第一核酸序列、和
编码单克隆抗体的轻链或其抗原结合部分的第二核酸序列，
所述单克隆抗体结合人MAdCAM，其中
所述第一核酸由SEQ ID NO：149的序列组成，
所述第二核酸由SEQ ID NO：35的序列组成，
所述细胞不是植物细胞。
6.一种产生特异性结合MAdCAM的人单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，包括在合适的条件下培养根据权利要求5所述的宿主细胞并回收所述抗体或抗原结合部分。
7.一种制造特异性结合粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)的人单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，其中
编码单克隆抗体的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列由SEQ ID NO：149组成，
编码单克隆抗体的轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列由SEQ ID NO：35组成。
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