KR20190067261A - 메신저 rna의 전달을 위한 지질 제형 - Google Patents

메신저 rna의 전달을 위한 지질 제형 Download PDF

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마이클 히어트레인
다니엘 앤더슨
이조우 동
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샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크.
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Abstract

본 발명은, 다른 것들 중에서, 전달을 필요로 하는 대상체에게, 리포좀 내에 캡슐화된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써, 상기 조성물의 전달로 생체 내에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질이 발현되는 것을 포함하는, 생체내에서 mRNA을 전달하는 방법을 제공하고, 상기 리포좀은 식 I-c의 양이온성 지질:
Figure pat00199

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

Description

메신저 RNA의 전달을 위한 지질 제형{LIPID FORMULATIONS FOR DELIVERY OF MESSENGER RNA}
관련 출원
본원은 2013년 10월 22일에 출원된 미국 가출원 제61/894,299호 및 2014년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/953,516호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 편입되어 있다.
서열목록
본 명세서는 서열목록 (2014년 10월 22일에 "2006685-0687_SL.txt"라는 txt 파일명으로 전자적으로 제출됨)을 참조한다. 상기 .txt 파일은 2014년 10월 22일에 생성되었고 35,552 바이트 크기이다. 상기 서열목록의 전체 내용은 본원에 참고로 편입되어 있다.
핵산의 전달은 어떤 질환 상태를 위한 잠재적인 치료 옵션으로서 광범위하게 조사되어 왔다. 특히, RNA 간섭 (RNAi)은 중요한 연구 및 임상적 개발의 대상이 되어 왔다. 짧은 간섭 RNA (siRNA)와 같은 RNAi는 치료 잠재성을 가질 수 있음에도 불구하고, 하나 이상의 단백질의 결핍과 관련된 질환을 치료하는데 그다지 실용성이 없다. 메신저 RNA (mRNA) 요법은 다양한 질환의 치료를 위한, 특히, 하나 이상의 단백질의 결핍과 관련된 질환을 위한 점점 더 중요한 옵션이 되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 생체내에서 mRNA 및 인코딩된 단백질의 고효율 전달 및 발현을 위한 개선된 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 특정한 부류의 양이온성 지질, 예컨대, 본원에 기재된 식 I-c의 구조를 갖는 지질에 기반한 리포좀이 생체내에서 mRNA를 전달하고 인코딩된 단백질을 생산하는데 예상외로 효과적이며, 선행기술에서 mRNA를 전달하는데 가장 우수한 것으로 여겨졌던 양이온성 지질들과 비교하여도 더 효과적이라는 놀라운 발견에 일부 기초한다. 실제로, 본 발명 이전에, 양이온성 지질이 생체내 전달을 위한 mRNA를 포함하는 핵산을 캡슐화하는데 전형적으로 사용된 리포좀의 중요한 성분으로서 광범위하게 조사되어 왔다. mRNA 특유의 취약하고 긴 구조와 복잡한 생체내 번역 과정으로 인해, 리포좀에 사용된 양이온성 지질은 전형적으로 2가지 역할을 한다. 첫째, 양이온성 지질은 캡슐화, 순환 및 세포내이입 동안 음전하를 띠는 mRNA와의 상호작용을 촉진함으로써, mRNA를 포획하고 보호한다. 그 후, 일단 사이토졸 안에 들어가면, mRNA가 번역되어 인코딩된 단백질을 생산할 수 있도록 양이온성 지질은 mRNA를 방출할 필요가 있다. 일부 양이온성 지질, 특히, 적정가능한(titratable) 양이온성 지질로서 공지된 것들이 mRNA를 전달하는데 특히 효과적이다. mRNA를 효율적으로 전달할 수 있다고 알려진 상기 양이온성 지질의 한 가지 예는 C12-200이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 C12-200을 포함하는 선행기술에서 알려진 최상의 것들보다 본원에 기재된 양이온성 지질이 생체내에서 다양한 mRNA를 전달하는데 훨씬 더 효과적일 수 있음을 발견하였다. 예를 들면, 하기 실시예에 나타난 바와 같이, 본원에 기재된 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)을 함유하는 리포좀 입자는 C12-200-기반의 리포좀 입자와 비교하여, 투여된 마우스의 혈장에서 검출된 인간 인자 IX 단백질의 50% 가까이 더 높은 단백질 발현을 야기하였다. 더욱이, cKK-E12 기반 리포좀에 의해 전달된 mRNA로부터 발현된 상이한 단백질들의 혈장 체류 시간은 단일 투여 후 7일 이상까지 지속된다. 따라서, 본 발명자들은 본원에 기재된 식 I-c의 구조를 갖는 이러한 부류의 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)이 생체내에서 고효율적이고 지속적인 단백질 (예를 들면, 치료 단백질)의 생산을 위해 mRNA를 전달하는데 특별히 유용할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 본 발명은 mRNA 및 관련된 지질의 필요량, 투여 빈도, 및 가능한 부작용을 현저히 감소시킬 수 있는 개선된 mRNA 요법을 가능하게 하여, 다양한 질환을 위한 더 강력하고, 더 안전하고, 환자 친화적인 mRNA 요법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 생체내에서 메신저 RNA (mRNA)를 전달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 전달을 필요로 하는 대상체에게, 리포좀 내에 캡슐화된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써, 상기 조성물의 전달로 생체 내에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질이 발현되는 것을 포함하고, 상기 리포좀은 식 I-c의 양이온성 지질:
Figure pat00001
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
식 중:
p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고;
각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고;
식 (i), (ii), 및 (iii)은 하기이고:
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
(i) (ii) (iii)
식 중:
각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
X는 O, S, 또는 NRX이고, 여기서 RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
Y는 O, S, 또는 NRY이고, 여기서 RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이고; 그리고
RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 리포좀 내에 캡슐화된 치료적 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써, 상기 조성물의 투여로 질환 또는 장애에 의해 병이 난 하나 이상의 조직에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질이 발현되는 것을 포함하고, 상기 리포좀은 식 I-c의 구조를 갖는 양이온성 지질을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 리포좀 내에 캡슐화된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 메신저 RNA (mRNA)를 전달하는 조성물을 제공하고, 상기 리포좀은 식 I-c의 구조를 갖는 양이온성 지질을 포함한다.
일부 구현예에서, 적합한 양이온성 지질은 cKK-E12이다:
Figure pat00004
일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 추가로, 하나 이상의 비-양이온성 지질, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질 및/또는 하나 이상의 PEG-개질된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 비-양이온성 지질은 하기로부터 선택된다: 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-l-카복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-trans PE, l-스테아로일-2-올레오일-phosphatidy에탄올아민 (SOPE), 또는 이들의 혼합물.
일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 추가로, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질은 콜레스테롤, 페길화된 콜레스테롤 및 DC-Chol (N,N-디메틸-N-에틸카복사미도콜레스테롤), 1,4-비스(3-N-올레일아미노-프로필)피페라진으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 추가로, 하나 이상의 PEG-개질된 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PEG-개질된 지질은 C6-C20 길이의 알킬 사슬(들)을 갖는 지질에 공유결합된, 그 길이가 최대 5 kDa의 폴리(에틸렌) 글리콜 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, PEG-개질된 지질은 유도된 세라미드 예컨대 N-옥타노일-스핑고신-1-[석시닐(메톡시 폴리에틸렌 글리콜)-2000]. 일부 구현예에서, PEG-개질된 또는 페길화된 지질은 페길화된 콜레스테롤 또는 디미리스토일글리세롤 (DMG) -PEG-2K이다.
일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 cKK-E12, DOPE, 콜레스테롤 및 DMG-PEG2K를 포함한다.
일부 구현예에서, 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)은 몰비로 리포좀의 약 30-50 % (예를 들면, 약 30-45%, 약 30-40%, 약 35-50%, 약 35-45%, 또는 약 35-40%)를 구성한다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)은 몰비로 리포좀의 약 30%, 약 35%, 약 40 %, 약 45%, 또는 약 50%를 구성한다.
특정 구현예에서, cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:20:10이다. 특정 구현예에서, cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:25:5이다. 특정 구현예에서, cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:32:25:3이다.
일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 500nm, 450 nm, 400nm, 350 nm, 300nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 125 nm, 110 nm, 100 nm, 95 nm, 90 nm, 85 nm, 80 nm, 75 nm, 70 nm, 65 nm, 60 nm, 55 nm, 또는 50 nm 이하의 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 폐 전달을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 폐 전달은 분무주입법, 흡입, 분무화 또는 점적주입에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 척추강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 호흡가능한 입자, 안개상 분무가능 지질, 또는 흡입성 건조 분말로 제형화된다.
일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 간, 신장, 심장, 비장, 혈청, 뇌, 골격 근육, 림프절, 피부, 및/또는 뇌척수액에서 검출가능하다.
일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 및/또는 72 시간 후에 검출가능하다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 및/또는 7 일 후에 검출가능하다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 1 주, 2 주, 3 주, 및/또는 4 주 후에 검출가능하다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 1 개월 후에 검출가능하다.
일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 세포질 단백질이다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 분비된 단백질이다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 효소이다. 일부 구현예에서, mRNA는 약 0.5kb, 1 kb, 1.5 kb, 2 kb, 2.5 kb, 3 kb, 3.5 kb, 4 kb, 4.5 kb, 또는 5 kb 이상의 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1), 인자 IX, 운동 뉴런 1의 생존, 또는 페닐알라닌 하이드록실라제이다.
일부 구현예에서, mRNA는 약 0.1 - 5.0 mg /kg 체중, 예를 들면 약 0.1 - 4.5, 0.1 - 4.0, 0.1 - 3.5, 0.1 - 3.0, 0.1 - 2.5, 0.1 - 2.0, 0.1 - 1.5, 0.1 - 1.0, 0.1 - 0.5, 0.1 - 0.3, 0.3 - 5.0, 0.3 - 4.5, 0.3 - 4.0, 0.3 - 3.5, 0.3 - 3.0, 0.3 - 2.5, 0.3 - 2.0, 0.3 - 1.5, 0.3 - 1.0, 0.3 - 0.5, 0.5 - 5.0, 0.5-4.5, 0.5 - 4.0, 0.5 - 3.5, 0.5 - 3.0, 0.5 - 2.5, 0.5 - 2.0, 0.5 - 1.5, 또는 0.5 - 1.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, mRNA는 약 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 mg/kg 체중 이하의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, mRNA는 하나 이상의 개질된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 개질된 뉴클레오타이드 슈도우리딘, N-1-메틸-슈도우리딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-아이오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및/또는 2-티오시티딘을 포함한다. 일부 구현예에서, mRNA는 비변형된다.
본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 이하 상세한 설명, 도면 및 청구항에서 자명하다. 그러나, 상기 상세한 설명, 도면, 및 청구항은, 비록 본 발명의 구현예들을 나타내긴 하지만, 제한하는 것이 아니라 단지 예시로 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내에서의 다양한 변화 및 변형은 당해분야의 숙련가에게 자명하게 될 것이다.
도면은 단지 예시하기 위한 것이며 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1은 FIX mRNA를 함유하는 C12-200 또는 cKK-E12 리포좀의 투여 후 24시간에 처리된 마우스의 혈청에서 검출된 인간 인자 IX (FIX)의 수준의 예시적인 그래프를 보여준다.
도 2는 투여 후 6 또는 24시간에 0.1, 0.3, 0.6, 1.0, 또는 3.0 mg/kg의 FIX mRNA 함유 cKK-E12 리포좀의 두 가지 비율 중 하나로 처리된 마우스의 혈장에서 검출된 FIX의 예시적인 그래프를 보여준다.
도 3은 투여 후 24시간에 0.1, 0.3, 0.6, 1.0, 또는 3.0 mg/kg의 ASS1 mRNA-함유 cKK-E12 리포좀으로 처리된 마우스의 간에서 검출된 ASS1 단백질의 수준의 예시적인 그래프를 나타낸다..
도 4는 0.1, 0.3, 0.6, 1.0, 또는 3.0 mg/kg의 ASS1 mRNA 함유 cKK-E12 리포좀의 투여 후 24시간에 간에서의 ASS1 단백질 수준의 예시적인 웨스턴 블랏 분석을 보여준다.
도 5는 ASS1 mRNA 함유 cKK-E12 리포좀 (1mg/kg)의 단일 IV 주사 후 0.5, 3, 6, 12, 24, 48, 72시간에 마우스의 간에서의 ASS1 단백질 수준의 예시적인 그래프를 보여준다. 또한 투여 7일 후 ASS1 단백질의 수준이 나타나 있다.
도 6은 1mg/kg ASS1 mRNA 함유 cKK-E12 리포좀의 단일 IV 주사 후 0.5, 3, 6, 12, 24, 48, 72시간에 간에서의 ASS1 단백질 수준의 예시적인 예시적인 웨스턴 블랏 분석을 보여준다. 또한 투여 7일 후 ASS1 단백질의 수준이 나타나 있다.
도 7은 처리된 마우스의 간에서 원위치 혼성화(in situ hybridization)를 통한 인간 ASS1 메신저 RNA의 검출을 보여준다. 외인성 mRNA는 ASS1 mRNA-로딩된 MD1-기반 지질 나노입자의 단일 투여 (1.0 mg/kg) 후 적어도 72시간 투여후 동안 관찰될 수 있다. 인간 ASS1 mRNA는 시누소이드 세포 뿐만 아니라 간세포에서 검출될 수 있다.
도 8은 1 mg/kg ASS1 mRNA 함유 cKK-E12 지질 나노입자의 투여 24시간 후 마우스 간에서의 ASS1 단백질 수준의 예시적인 면역조직화학 염색을 보여준다. 인간 ASS1 단백질은 시누소이드 세포 뿐만 아니라 간세포에서 검출될 수 있다.
도 9는 1 mg/kg ASS1 mRNA 함유 cKK-E12 리포좀의 투여 24시간 후 마우스 간에서의 ASS1 단백질 수준의 저 배율 (4x) 면역조직화학 염색을 보여준다. 처리되지 않은 마우스 간 (좌측)과의 비교는 인간 ASS1 단백질이 간 전반에 걸쳐 광범위하게 분포한다는 것을 입증한다.
도 10은 cKK-E12 지질 나노입자가 분무화를 통해 FL mRNA를 효율적으로 전달하였음을 예시하는 예시적인 결과를 보여준다. 마우스를 밀리그램의 캡슐화된 FL mRNA에 노출시켰고, 분석은 노출 후 24시간에 수행하였다.
도 11은 BHK-21 세포 내로 형질감염된 외인성 hSMN-1 mRNA으로부터 유래된 인간 SMN-1 단백질의 웨스턴 블랏을 통한 검출을 예시한다. 인간 SMN에 특이적인 다양한 항체가 이용되었다: (A) 1:1,000 희석의 항-SMN 4F11 항체; (B) 1:10,000 희석의 Pierce PA5-27309 a-SMN 항체; 및 (C) 1:10,000 희석의 LSBio C138149 a-SMN 항체.
도 12A-C는 척추강내 전달 24시간 후 (A) 자궁경부, (B) 흉부 및 (C) 요추 척수 조직에서 인간 생존 운동 뉴런 (hSMN-1) mRNA의 멀티플렉스 핵산 원위치 검출을 예시한다.
도 13은 인간 SMN-1 mRNA-로딩된 지질 나노입자의 척추강내 투여 24시간 후 랫트의 척수에서 생산된 인간 SMN-1 단백질의 양성 검출을 예시한다. 항-인간 SMN 4F11 항체가 1:2500 희석으로 이용되었다. 패널 A는 처리된 랫트 척수 조직을 나타내고 패널 B는 처리되지 않은 랫트 척수 조직을 나타낸다.
도 14 지질 (cKK-E12) 또는 폴리머성 (PEI) 나노입자 제형 내에 캡슐화된 C-말단 His10 태그된 (서열번호: 11) 코돈-최적화된 인간 CFTR mRNA를 이용한 CFTR 넉아웃 마우스의 생체내 형질감염. 각각의 mRNA 제형의 분무 전달 후, 우측 및 좌측 폐 조직 용해물을 수집하고 항-His 항체 1187을 이용한 웨스턴 블랏에 의해 CFTR 발현을 분석하였다. 대조군 CFTR 녹아웃 폐 조직 및 CFTR-His10 HEK293 용해물 (서열번호: 11로서 개시된 "His10")을 각각 음성 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 15는 FFL/CO-CFTR-C-His10 mRNA (서열번호: 11로서 개시된 "His10") 캡슐화된 cKK-E12 지질 나노입자에 노출시 발광을 통한 처리된 돼지 폐에서 활성 개똥벌레 루시퍼라아제 (FFL) 단백질의 양성 검출을 예시한다. 돼지를 Pari 제트 분무기를 이용한 분무화를 통해 1 mg FFL + 9 mg CO-CFTR-C-His10 mRNA (서열번호: 11로서 개시된 "His10") 캡슐화된 지질 나노입자로 처리하고, 처리 24시간 후 희생시켰다. FFL 발광을 IVIS 생체발광측정기를 이용하여 시각화하였다.
정의
본 발명을 더 쉽게 이해하기 위하여, 소정의 용어들이 먼저 하기에 정의되어 있다. 하기 용어들 및 다른 용어들에 대한 추가의 정의는 명세서 전반에 제시되어 있다. 발명의 배경을 설명하기 위해 그리고 그의 실시와 관련된 추가적인 세부내용을 제공하기 위해 본원에 언급된 공개문헌 및 다른 참조문헌들은 참고로 편입되어 있다.
아미노산: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은, 광의의 개념으로, 폴리펩타이드 사슬 내로 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반적인 구조 HEN-C(H)(R)-COHO를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 천연 발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이며; 일부 구현예에서,아미노산은 d-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 l-아미노산이다. "표준 아미노산"은 천연 발생 펩타이드에서 통상적으로 발견되는 20개의 표준 l-아미노산 중 어느 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은 합성으로 제조되는지 또는 천연 공급원으로부터 수득되는지 여부에 관계없이, 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "합성 아미노산"은 비제한적으로 염, 아미노산 유도체 (예컨대 아미드), 및/또는 치환을 포함하는, 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 펩타이드 내의 카복실- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 아미노산의 활성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 펩타이드의 순환하는 반감기를 변화시킬 수 있는 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호 기, 및/또는 다른 화학적 기로의 치환에 의해 변형될 수 있다. 아미노산은 디설파이드 결합에 관여할 수 있다. 아미노산은 하나 이상의 번역후 변형, 예컨대 하나 이상의 화학적 독립체 (예를 들면, 메틸 기, 아세테이트 기, 아세틸 기, 포스페이트 기, 포르밀 모이어티, 이소프레노이드 기, 설페이트 기, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 지질 모이어티, 탄수화물 모이어티, 바이오틴 모이어티 등)와의 결합을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환적으로 사용되고, 이는 유리 아미노산 및/또는 펩타이드의 아미노산 잔기를 지칭할 수 있다. 상기 용어가 유리 아미노산 또는 펩타이드의 잔기를 지칭하는지 여부는 상기 용어가 사용된 문맥으로부터 명확해질 것이다.
동물: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동물"은 동물계의 어느 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 어떤 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 어떤 발달 단계에 있는 비-인간 동물을 지칭한다. 어떤 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 및/또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 동물은, 비제한적으로, 포유동물, 새, 파충류, 양서류, 물고기, 곤충, 및/또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 동물은 형질전환 동물, 유전적으로 조작된 동물, 및/또는 클론일 수 있다.
대략 또는 약: 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 관심있는 값에 적용되는 용어 "대략" 또는 "약"은 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 어떤 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 언급되지 않거나 문맥으로부터 뚜렷이 드러나지 한, 언급된 참조 값의 어느 한 방향으로 (더 크거나 더 작거나) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우는 제외).
전달: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전달"은 국소 및 전신 전달 모두를 포함한다. 예를 들면, mRNA의 전달은 mRNA가 표적 조직으로 전달되고, 인코딩된 단백질이 발현되어 표적 조직 내에 유지되는 상황 ("국소 분포" 또는 "국소 전달"로도 불림), 및 RNA가 표적 조직에 전달되고, 인코딩된 단백질이 발현되고 환자의 순환 시스템 (예를 들면, 혈청) 내로 분비되어 전신으로 분배되며 다른 조직에 의해 흡수되는 상황 ("전신 분포" 또는 "전신 전달"로도 불림)을 포함한다.
발현: 본원에서 사용된 바와 같이, 핵산 서열의 "발현"은 mRNA의 폴리펩타이드로의 번역, 다중 폴리펩타이드 (예를 들면, 항체의 중쇄 또는 경쇄)의 온전한 단백질 (예를 들면, 항체)로의 조립 및/또는 폴리펩타이드 또는 완전히 조립된 단백질 (예를 들면, 항체)의 번역후 변형을 지칭한다. 본원에서, 용어들 "발현" 및 "생산" 및 문법적 동등물은 상호교환적으로 사용된다.
기능적: 본원에서 사용된 바와 같이, "기능적" 생물학적 분자는 상기 분자가 특징으로 하는 특성 및/또는 활성을 나타내는 형태의 생물학적 분자이다.
반감기: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "반감기"는 산 또는 단백질 농도 또는 활성과 같은 양이 어느 기간의 초기에 측정된 값의 절반까지 떨어지는데 필요한 시간이다.
개선하다, 증가하다, 또는 감소하다: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "개선하다", "증가하다" 또는 "감소하다," 또는 문법적 동등물은, 본원에 기재된 치료의 개시 전 동일한 개체에서의 측정값, 또는 본원에 기재된 처리의 부재시 대조군 대상체 (또는 다중 대조군 대상체)에서의 측정값과 같은, 기준선 측정값에 대해 상대적인 값을 가리킨다. "대조군 대상체"는 치료될 대상체와 같은 형태의 질환을 앓는 대상체이며, 이들은 치료될 대상체와 거의 동일한 연령이다.
시험관내: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시험관내"는 인공 환경에서, 예를 들면, 다세포성 유기체 내에서가 아니라 시험관 또는 반응 용기 등에서 일어나는 사건을 지칭한다.
생체내: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체내"는 인간 및 비-인간 동물과 같은 다세포성 유기체 내에서 일어나는 사건을 지칭한다. 세포 기반 시스템의 문맥에서, 상기 용어는 살아 있는 세포 내에서 일어나는 사건 (예를 들면, 시험관내 시스템과 반대됨)을 지칭하기 위해 사용될 수 있다.
단리된: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 (1) 처음 생산될 때 (자연에서 및/또는 실험적인 환경에서든 간에) 그것이 결합된 성분 중 적어도 일부로부터 분리되고/거나 (2) 인간의 힘에 의해 생산되고, 제조되고/거나 제작된 물질 및/또는 독립체를 지칭한다. 단리된 물질 및/또는 독립체는 이들이 처음에 결합된 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과의 다른 성분들로부터 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 제제는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과로 순수하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 만약 다른 성분이 실질적으로 없으면, 물질은 "순수하다". 본원에서 사용된 바와 같이, 단리된 물질 및/또는 독립체의 퍼센트 순도의 계산은 부형제 (예를 들면, 버퍼, 용매, 물, 등)를 포함하지 않아야 한다.
국소 분포 또는 전달: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "국소 분포," "국소 전달," 또는 문법적 동등물은 조직 특이적 전달 또는 분포를 지칭한다. 전형적으로, 국소 분포 또는 전달은 mRNA에 의해 인코딩된 단백질 (예를 들면, 효소)이 번역되고 세포내에서 또는 제한된 분비로 발현되어 환자의 순환 시스템 안으로 들어가는 것을 피할 것을 요한다.
메신저 RNA (mRNA): 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "메신저 RNA (mRNA)"는 적어도 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 mRNA는 변형된 RNA 및 비변형된 RNA 모두를 포함한다. mRNA는 하나 이상의 코딩 및 비-코딩 영역을 함유할 수 있다. mRNA는 천연 공급원으로부터 정제되고, 재조합 발현 시스템을 이용하여 생산되며, 임의로 정제되고, 화학적으로 합성되는 등이 될 수 있다. 적절한 경우, 예를 들면, 화학적으로 합성된 분자의 경우에, mRNA는 화학적으로 변형된 염기 또는 당, 골격 변형 등을 갖는 유사체와 같은 뉴클레오사이드 유사체를 포함할 수 있다. mRNA 서열은 달리 언급하지 않는 한 5' 내지 3' 방향으로 제시된다. 일부 구현예에서, mRNA는 천연 뉴클레오사이드 (예를 들면, 아데노신, 구아노신, 시티딘, 우리딘); 뉴클레오사이드 유사체 (예를 들면, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-아이오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오시티딘); 화학적으로 변형된 염기; 생물학적으로 변형된 염기 (예를 들면, 메틸화된 염기); 삽입된 염기; 변형된 당류 (예를 들면, 2'-플루오로리보오스, 리보오스, 2'-데옥시리보스, 아라비노오스, 및 헥소스); 및/또는 변형된 포스페이트 기 (예를 들면, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 연결기)이거나, 이들을 포함한다.
일부 구현예에서, mRNA는 하나 이상의 비표준 뉴클레오타이드 잔기를 포함한다. 상기 비표준 뉴클레오타이드 잔기는, 예를 들면, 5-메틸-시티딘 ("5mC"), 슈도우리딘 ("
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U"), 및/또는 2-티오-우리딘 ("2sU")을 포함할 수 있다. 그와 같은 잔기 및 이의 mRNA 내로의 혼입의 논의에 대해서, 예를 들면, 미국 특허 제8,278,036호 또는 제WO2011012316호를 참조한다. mRNA는 RNA일 수 있으며, 이는 U 잔기의 25%가 2-티오-우리딘이고 C 잔기의 25%가 5-메틸시티딘인 RNA로 정의된다. RNA의 사용을 위한 교시는 US 특허 공개 제US20120195936호 및 국제 공개 제WO2011012316호에 개시되어 있으며, 이 둘 모두는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다. 비표준 뉴클레오타이드 잔기의 존재는 동일한 서열을 갖지만 표준 잔기만을 함유하는 대조군 mRNA보다 mRNA를 더 안정적으로 만들고/거나 덜 면역원성으로 만들 수 있다. 추가 구현예에서, mRNA는 이소시토신, 슈도이소시토신, 5-브로모우라실, 5-프로피닐우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린 및 2-클로로-6-아미노퓨린 시토신으로부터 선택되는 하나 이상의 비표준 뉴클레오타이드 잔기 뿐만 아니라 이들 변형 및 다른 핵염기 변형의 조합을 포함할 수 있다. 어떤 구현예는 푸라노스 고리 또는 핵염기에 대한 추가의 변형을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 변형은, 예를 들면, 당 변형 또는 치환 (예를 들면, 하나 이상의 2'-O-알킬 변형, 잠겨진 핵산 (LNA))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, RNA는 추가의 폴리뉴클레오타이드 및/또는 펩타이드 폴리뉴클레오타이드 (PNA)와 복합체화되거나 혼성화될 수 있다. 당 변형이 2'-O-알킬 변형인 구현예에서, 그와 같은 변형은, 비제한적으로 2'-데옥시-2'-플루오로 변형, 2'-O-메틸 변형, 2'-O-메톡시에틸 변형 및 2'-데옥시 변형을 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 이들 변형 중 어느 것은 뉴클레오타이드의 0-100% - 예를 들면, 개별적으로 또는 조합으로 구성 뉴클레오타이드의 0%, 1%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% 초과, 또는 100% 내에 존재할 수 있다.
핵산: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "핵산"은 최광의 개념으로 폴리뉴클레오타이드 사슬 내로 혼입되거나 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 핵산은 포스포디에스테르 연결을 통해 폴리뉴클레오타이드 사슬 내로 혼입되거나 혼입될 수 있는 화합물 및/또는 물질이다. 일부 구현예에서, "핵산"은 개별적인 핵산 잔기 (예를 들면, 뉴클레오타이드 및/또는 뉴클레오사이드)를 지칭한다. 일부 구현예에서, "핵산"은 개별적인 핵산 잔기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, "핵산"은 RNA 뿐만 아니라 단일 및/또는 이중-가닥 DNA 및/또는 cDNA를 포함한다
환자: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 ""대상체"는, 예를 들면, 실험, 진단, 예방, 화장, 및/또는 치료 목적을 위해, 제공된 조성물이 투여될 수 있는 어떤 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자는 동물 (예를 들면, 포유동물 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 비-인간 영장류, 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 인간은 출생전 및 출생후 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한: 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의료 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 맞으며, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 물질을 지칭한다
전신 분포 또는 전달: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "전신 분포," "전신 전달," 또는 문법적 동등물은 몸 전체 또는 유기체 전체에 영향을 미치는 전달 또는 분포 기전 또는 접근법을 지칭한다. 전형적으로, 전신 분포 또는 전달은 몸의 순환 시스템, 예를 들면, 혈류를 통해 달성된다. "국소 분포 또는 전달"의 정의와 비교된다.
대상체: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 ""대상체"는 인간 또는 임의의 비-인간 동물 (예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 지칭한다. 인간은 출생전 및 출생후 형태를 포함한다. 많은 구현예에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 환자일 수 있으며, 이는 질환의 진단 또는 치료를 위해 의료 제공자에게 제공되는 인간을 지칭한다. 용어 ""대상체"는 "개체" 또는 "환자"와 상호교환적으로 본원에서 사용된다. 대상체는 질환 또는 장애로 고통받거나 이에 민감할 수 있지만 질환 또는 장애의 증상을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다.
실질적으로: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 관심있는 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 크기 또는 정도를 나타내는 정성적 상태를 지칭한다. 생물학적 분야의 숙련가는 생물학적 및 화학적 현상이 좀처럼 완료되지 않고/거나 완성에 이르지 않거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에서 고유한 잠재적인 완성도 부족을 표현하기 위해 본원에 사용된다.
표적 조직: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표적 조직"은 치료될 질환에 의해 영향을 받는 임의의 조직을 지칭한다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 질환-관련된 병리학, 증상, 또는 특징을 나타내는 조직을 포함한다.
치료적으로 효과적인 양: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 치료제의 "치료적으로 효과적인 양"은 질환, 장애, 및/또는 병태로부터 고통받고 있거나 이에 민감한 대상체에 투여될 때, 상기 질환, 장애, 및/또는 병태의 증상(들)의 개시를 치료하고, 진단하고, 예방하고/거나 지연시키는데 충분한 양을 의미한다. 치료적으로 효과적인 양은 전형적으로 적어도 하나의 단위 용량을 포함하는 투여 요법을 통해 투여된다는 것이 당해분야의 숙련가에 의해 인정될 것이다.
치료하는 것: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다," "치료," 또는 "치료하는"은 특정한 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 완화하고, 개선하고, 경감하고, 억제하고, 예방하고, 이의 개시를 지연하고, 이의 중증도를 감소시키고/거나 이의 발생률을 감소시키는데 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환과 관련된 병리학이 생길 위험성을 감소시키기 위해 질환의 징후를 나타내지 않고/거나 질환의 단지 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은, 다른 것들 중에서, 본원에서 기재된 양이온성 지질을 편입하고 있는 향상된 리포좀을 사용하여 생체내에서 mRNA을 전달하는 방법 및 조성물을 제공한다.
mRNA 전달을 위한 리포좀
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "리포좀"은 임의의 라멜라, 다중층, 또는 고형 지질 나노입자 소포를 의미한다. 전형적으로, 본원에서 사용된 바와 같은 리포좀은 하나 이상의 지질을 혼합하거나 하나 이상의 지질 및 폴리머(들)을 혼합하여 형성될 수 있다. 따라서, 용어 "리포좀"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 지질 및 폴리머 기반 나노입자 둘 모두를 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 리포좀은 본원에서 기재된 양이온성 지질을 편입하고 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 적합한 양이온성 지질은 이하에서 더 상세히 기재된 바와 같이 cKK-E12, 또는 (3,6-비스(4-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)부틸)피페라진-2,5-디온)이다. 적합한 리포좀은 제2 또는 추가의 양이온성 지질, 헬퍼 지질 (예를 들면, 비-양이온성 지질 및/또는 콜레스테롤-기반 지질), PEG-개질된 지질, 및/또는 폴리머를 또한 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 양이온성 지질(들) (예를 들면, cKK-E12)은 constitute(s) 몰비로 리포좀의 약 30-50 % (예를 들면, 약 30-45%, 약 30-40%, 약 35-50%, 약 35-45%, 또는 약 35-40%)를 구성한다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)은 몰비로 리포좀의 약 30%, 약 35%, 약 40 %, 약 45%, 또는 약 50%를 구성한다.
양이온성 지질
일부 구현예에서, 제공된 리포좀 또는 제공된 조성물은 식 I에 따란 양이온성 지질:
Figure pat00006
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
식 중:
p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고;
각 경우의 Q는 독립적으로 O, S, 또는 NRQ이고;
RQ는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이고;
각 경우의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, 또는 식 (iv)의 기이고:
Figure pat00007
L은 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 임의로 치환된 카보사이클릴렌, 임의로 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 아릴렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 또는 이들의 조합이고, 그리고
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이고;
각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이거나, 또는 2개의 RA1 기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각 경우의 R2은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고;
식 (i), (ii), 및 (iii)은 하기이고:
Figure pat00008
Figure pat00009
(i) (ii) (iii)
각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
X는 O, S, 또는 NRX이고;
RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
Y는 O, S, 또는 NRY 이고;
RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이고;
RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이고;
단, 적어도 하나의 경우의 RQ, R2, R6, 또는 R7은 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, 제공된 조성물 또는 방법 중 양이온성 지질은 식 I의 화합물이다. 일부 구현예에서, 제공된 조성물 또는 방법 중 양이온성 지질은 식 I의 화합물이고, 상기 화합물은 하나 이상의 염기성 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 조성물 또는 방법 중 양이온성 지질은 식 I의 화합물이고, 상기 화합물은 하나 이상의 아미노 기를 포함한다.
어떤 구현예에서, 식 (i)의 기는 식 (i-a)의 기 또는 식 (i-b)의 기를 나타낸다:
Figure pat00010
여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 식 (i)의 기는 식 (i-a)의 기이다. 일부 구현예에서, 식 (i)의 기는 식 (i-b)의 기이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 하나는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 하나는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i-a)의 기이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i-b)의 기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R'는 수소이다.
일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다.
일부 구현예에서, 식 (iv)의 기는 식
Figure pat00011
으로 나타내고, 여기서 Q는 1 내지 50의 정수(둘 모두 포함)이고, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고. 어떤 구현예에서, p는 1이다. 어떤 구현예에서, p는 2이다. 어떤 구현예에서, p는 3이다. 어떤 구현예에서, p는 4이다. 어떤 구현예에서, p는 5이다. 어떤 구현예에서, p는 6이다. 어떤 구현예에서, p는 7이다. 어떤 구현예에서, p는 8이다. 어떤 구현예에서, p는 9이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-a)의 화합물:
Figure pat00012
I-a
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p2)의 화합물:
Figure pat00013
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p3)의 화합물:
Figure pat00014
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p4)의 화합물:
Figure pat00015
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p5)의 화합물:
Figure pat00016
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p6)의 화합물:
Figure pat00017
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 7이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p7)의 화합물:
Figure pat00018
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 8이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p8)의 화합물:
Figure pat00019
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, p는 9이다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 (I-p9)의 화합물:
Figure pat00020
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 Q는 독립적으로 O, S, 또는 NRQ이고, 여기서 RQ는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 Q는 O이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 Q는 O이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 Q는 S이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 Q는 S이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 Q는 NRQ이고, 여기서 RQ는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 Q는 NRQ이고, 여기서 각각의 RQ는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 RQ는 독립적으로 수소 또는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RQ는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, RQ는 수소이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, RQ는 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, RQ는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RQ는 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, RQ는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, RQ는 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, RQ는 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, RQ는 식 (iii)의 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -ORA1, -N(RA1)2, 또는 -SRA1, 또는 식 (iv)의 기이고, 여기서 각각의 RA1 및 식 (iv)은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1는 수소이다.
어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알킬; 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알킬, 임의로 치환된 C3-6알킬, 임의로 치환된 C4-6알킬, 임의로 치환된 C4-5알킬, 또는 임의로 치환된 C3-4알킬이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 알킬; 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알킬, 임의로 치환된 C3-6알킬, 임의로 치환된 C4-6알킬, 임의로 치환된 C4-5알킬, 또는 임의로 치환된 C3-4알킬이다.
어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 C3-6알케닐, 임의로 치환된 C4-6알케닐, 임의로 치환된 C4-5알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알케닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 C3-6알케닐, 임의로 치환된 C4-6알케닐, 임의로 치환된 C4-5알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알케닐이다.
어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 치환된 C3-6알키닐, 임의로 치환된 C4-6알키닐, 임의로 치환된 C4-5알키닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알키닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 치환된 C3-6알키닐, 임의로 치환된 C4-6알키닐, 임의로 치환된 C4-5알키닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알키닐이다.
어떤 구현예에서, R1은 임의로 치환된 카보사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-8 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-6 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 C6 카보사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 카보사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-8 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-6 카보사이클릴, 임의로 치환된 C5 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 C6 카보사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-8 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-8 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이다. 일부 구현예에서, R1는 치환된 페닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -Cl이다. 일부 구현예에서, R1은 -Br이다. 일부 구현예에서, R1은 -I이다.
일부 구현예에서, R1은 -ORA1이고, 여기서 RA1는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R1은 -N(RA1)2이고, 여기서 각각의 RA1은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R1은 -SRA1이고, 여기서 RA1는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R1 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 아미노 기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R1 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 하이드록실 기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R1 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 티올 기 로 치환될 수 있다. 상기 구현예의 임의의 것에서, R1 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는, 예를 들면, 임의로 치환된 아미노 기 (예를 들면, -NR6R7), 임의로 치환된 하이드록실 기 (예를 들면, -OR6), 임의로 치환된 티올 기 (예를 들면, -SR6)으로 치환되거나, 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기로 치환될 수 있고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 및 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 천연 아미노산 측쇄이다. 일부 구현예에서, R1은 천연 아미노산 측쇄이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 비천연 아미노산 측쇄이다. 일부 구현예에서, R1은 비천연 아미노산 측쇄이다.
어떤 구현예에서, 각 경우의 R1은 동일하다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 R1 기는 상이하다. 어떤 구현예에서, 각각의 R1 기는 상이하다.
어떤 구현예에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 식 -NR6R7의 아미노 기로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1은 식 (iv)의 기이다:
Figure pat00021
식 중:
L은 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 임의로 치환된 카보사이클릴렌, 임의로 치환된 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 아릴렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 또는 이들의 조합이고; 그리고
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이고:
Figure pat00022
여기서 각각의 R', Y, RP, RL 및 X은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 식 -NR6R7의 아미노 기로 치환된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 적어도 하나의 경우의 R6 및 R7은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이고, 여기서 각 경우의 R6 및 R7은 식 (iii)의 기이다.
어떤 구현예에서, 적어도 2개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 3개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 4개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 5개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 6개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 7개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 8개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 9개의 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌; 예를 들면, 임의로 치환된 C1-50알킬렌, 임의로 치환된 C1-40알킬렌, 임의로 치환된 C1-30알킬렌, 임의로 치환된 C1-20알킬렌, 임의로 치환된 C4-20알킬렌, 임의로 치환된 C6-20알킬렌, 임의로 치환된 C8-20알킬렌, 임의로 치환된 C10-20알킬렌, 임의로 치환된 C1-6알킬렌, 임의로 치환된 C2-6알킬렌, 임의로 치환된 C3-6알킬렌, 임의로 치환된 C4-6알킬렌, 임의로 치환된 C4-5알킬렌, 또는 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C1 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C4 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C5 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C6 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C7 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C8 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C9 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C10 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)4-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)5-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)6-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)7-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)8-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)9-이다. 일부 구현예에서, L은 -(CH2)10-이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알케닐렌, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-50알케닐렌, 임의로 치환된 C2-40알케닐렌, 임의로 치환된 C2-30알케닐렌, 임의로 치환된 C2-20알케닐렌, 임의로 치환된 C4-20알케닐렌, 임의로 치환된 C6-20알케닐렌, 임의로 치환된 C8-20알케닐렌, 임의로 치환된 C10-20알케닐렌, 임의로 치환된 C2-6알케닐렌, 임의로 치환된 C3-6알케닐렌, 임의로 치환된 C4-6알케닐렌, 임의로 치환된 C4-5알케닐렌, 또는 임의로 치환된 C3-4알케닐렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알키닐렌, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-50알키닐렌, 임의로 치환된 C2-40알키닐렌, 임의로 치환된 C2-30알키닐렌, 임의로 치환된 C2-20알키닐렌, 임의로 치환된 C4-20알키닐렌, 임의로 치환된 C6-20알키닐렌, 임의로 치환된 C8-20알키닐렌, 임의로 치환된 C10-20알키닐렌, 임의로 치환된 C2-6알키닐렌, 임의로 치환된 C3-6알키닐렌, 임의로 치환된 C4-6알키닐렌, 임의로 치환된 C4-5알키닐렌, 또는 임의로 치환된 C3-4알키닐렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로알킬렌; 예를 들면, 임의로 치환된 헤테로C1-50알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C1-40알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C1-30알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C1-20알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C4-20알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C6-20알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C8-20알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C10-20알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C1-6알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C2-6알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C3-6알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C4-6알킬렌, 임의로 치환된 헤테로C4-5알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C2알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C3알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C5알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C6알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C7알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C8알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C9알킬렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로C10알킬렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 예를 들면, 임의로 치환된 헤테로C2-50알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-40알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-30알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-20알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-20알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C6-20알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C8-20알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C10-20알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-6알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C3-6알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-6알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-5알케닐렌, 또는 임의로 치환된 헤테로C3-4알케닐렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 예를 들면, 임의로 치환된 헤테로C2-50알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-40알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-30알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-20알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-20알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C6-20알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C8-20알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C10-20알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C2-6알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C3-6알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-6알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로C4-5알키닐렌, 또는 임의로 치환된 헤테로C3-4알키닐렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 카보사이클릴렌, 예를 들면, 임의로 치환된 C3-10카보사이클릴렌, 임의로 치환된 C5-8카보사이클릴렌, 임의로 치환된 C5-6카보사이클릴렌, 임의로 치환된 C5카보사이클릴렌, 또는 임의로 치환된 C6카보사이클릴렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로사이클릴렌, 예를 들면, 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 5-8 원 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴렌, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴렌, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 아릴렌, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 구현예에서, L는 치환된 페닐렌이다. 일부 구현예에서, L는 비치환된 페닐렌이다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 예를 들면, 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴렌, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴렌이다.
어떤 구현예에서, 여기서 L은 임의로 치환된 알킬렌 기, 식 (iv)의 기는 식
Figure pat00023
의 기이고, 여기서 Q는 1 내지 50(둘 모두 포함)의 정수이고, 그리고 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, Q는 1 내지 40(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 1 내지 30(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 1 내지 20(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 1 내지 10(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 4 내지 20(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 6 내지 20(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 10(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 8(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 7(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 6(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 5(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 2 내지 4(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 10(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 8(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 7(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 6(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 5(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 또는 4이다. 어떤 구현예에서, Q는 3 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 8 내지 20(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, Q는 1이다. 어떤 구현예에서, Q는 2이다. 어떤 구현예에서, Q는 3이다. 어떤 구현예에서, Q는 4이다. 어떤 구현예에서, Q는 5이다. 어떤 구현예에서, Q는 6이다. 어떤 구현예에서, Q는 7이다. 어떤 구현예에서, Q는 8이다. 어떤 구현예에서, Q는 9이다. 어떤 구현예에서, Q는 10이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R6 는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R6는 수소이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-7 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-7 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-7 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-9 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-10 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-11 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-12 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-13 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C7 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C15 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C16 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C17 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C18 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C19 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C20 알킬이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R6은 치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 분지형 알킬 기이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-7 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-9 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-10 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-11 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-12 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-13 알케닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C20 알케닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R6은 치환된 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 분지형 알케닐 기이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C4-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6-7 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8-9 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9-10 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10-11 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11-12 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12-13 알키닐이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C20 알키닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R6은 치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R6은 비치환된 분지형 알키닐 기이다.
일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R6은 질소 보호 기이다.
일부 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, R6은 식 (i-a)의 기이다. 일부 구현예에서, R6은 식
Figure pat00024
의 기이다. 일부 구현예에서, R6은 식 (i-b)의 기이다. 일부 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, R6는 하나 이상의 하이드록실 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R6는 하나의 하이드록실 기로 치환된다. 일부 구현예에서, R6는 하나의 2-하이드록실 기로 치환된다 (C1은 식 (iv)에서 묘사된 질소 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자이다).
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R7는 수소이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-7 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-7 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-9 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-8 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-7 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-9 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-10 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-11 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-12 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-50 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-40 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-30 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-20 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-13 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C7 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C13 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C14 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C15 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C16 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C17 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C18 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C19 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C20 알킬이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R7은 치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 분지형 알킬 기이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-7 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-9 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-10 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-11 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-12 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-13 알케닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C7 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C13 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C14 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C15 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C16 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C17 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C18 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C19 알케닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C20 알케닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R7은 치환된 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 분지형 알케닐 기이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C4-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6-7 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8-9 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9-10 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10-11 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11-12 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12-13 알키닐이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C7 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C8 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C9 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C10 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C11 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C12 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C13 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C14 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C15 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C16 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C17 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C18 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C19 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C20 알키닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, R7은 치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, R7은 비치환된 분지형 알키닐 기이다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 질소 보호 기이다.
일부 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, R7은 식 (i-a1)의 기이다. 일부 구현예에서, R7은 식
Figure pat00025
의 기이다. 일부 구현예에서, R7은 식 (i-b)의 기이다. 일부 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R6 및 R7은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i-a)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i-b)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 동일하다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 상이하다.
어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 수소이다. 어떤 구현예에서, R6은 수소이고 R7은 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 수소이고 R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 수소이고 R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 수소이고 R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6 및 R7은 동일한 기이고, 이 기는 식 (i), (ii), 및 (iii)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a1)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-b)의 동일한 기이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00026
의 동일한 기이고, 여기서 RL는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00027
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C1-50알킬, 임의로 치환된 C2-50알케닐, 임의로 치환된 C2-50알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C2-50알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00028
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-50알킬, 임의로 치환된 C5-50알케닐, 임의로 치환된 C5-50알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-50알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-50알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-50알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00029
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-40알킬, 임의로 치환된 C5-40알케닐, 임의로 치환된 C5-40알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-40알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-40알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-40알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00030
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-30알킬, 임의로 치환된 C5-30알케닐, 임의로 치환된 C5-30알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-30알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-30알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-30알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00031
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-25알킬, 임의로 치환된 C5-25알케닐, 임의로 치환된 C5-25알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-25알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-25알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-25알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00032
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-20알킬, 임의로 치환된 C5-20알케닐, 임의로 치환된 C5-20알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-20알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-20알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-20알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00033
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-15알킬, 임의로 치환된 C5-15알케닐, 임의로 치환된 C5-15알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5-15알킬, 임의로 치환된 헤테로C5-15알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5-15알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00034
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C5 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C5알킬, 임의로 치환된 헤테로C5알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C5알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00035
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C6알킬, 임의로 치환된 헤테로C6알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C6알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00036
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C7 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C7알킬, 임의로 치환된 헤테로C7알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C7알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00037
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C8 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C8알킬, 임의로 치환된 헤테로C8알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C8알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00038
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C9 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C9알킬, 임의로 치환된 헤테로C9알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C9알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00039
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C10 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C10알킬, 임의로 치환된 헤테로C10알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C10알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00040
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C11 알킬, 임의로 치환된 C11 알케닐, 임의로 치환된 C11 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C11알킬, 임의로 치환된 헤테로C11알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C11알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00041
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C12 알킬, 임의로 치환된 C12 알케닐, 임의로 치환된 C12 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C12알킬, 임의로 치환된 헤테로C12알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C12알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00042
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C13 알킬, 임의로 치환된 C13 알케닐, 임의로 치환된 C13 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C13알킬, 임의로 치환된 헤테로C13알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C13알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00043
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C14 알킬, 임의로 치환된 C14 알케닐, 임의로 치환된 C14 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C14알킬, 임의로 치환된 헤테로C14알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C14알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00044
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C15 알킬, 임의로 치환된 C15 알케닐, 임의로 치환된 C15 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C15알킬, 임의로 치환된 헤테로C15알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로C15알키닐이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00045
의 동일한 기이고, 여기서 RL는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00046
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C1-50알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00047
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-50알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00048
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-40알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00049
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-30알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00050
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-25알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00051
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-20알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00052
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5-15알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00053
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C5 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00054
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00055
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C7 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00056
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C8 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00057
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C9 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00058
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00059
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C11 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00060
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C12 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00061
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C13 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00062
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C14 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식
Figure pat00063
의 동일한 기이고, 여기서 RL은 임의로 치환된 C15 알킬이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이거나, 또는 2개의 RA1 기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, RA1는 수소이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, RA1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RA1은 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기. 일부 구현예에서, RA1은 황 원자에 부착될 때 황 보호 기. 일부 구현예에서, RA1은 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, 2개의 RA1 기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R2은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 질소 보호 기, 또는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고:
Figure pat00064
여기서 각각의 R', Y, RP, RL 및 X은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 수소이다. 일부 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 알킬; 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알킬, 임의로 치환된 C3-6알킬, 임의로 치환된 C4-6알킬, 임의로 치환된 C4-5알킬, 또는 임의로 치환된 C3-4알킬이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 알킬; 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알킬, 임의로 치환된 C3-6알킬, 임의로 치환된 C4-6알킬, 임의로 치환된 C4-5알킬, 또는 임의로 치환된 C3-4알킬이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 C3-6알케닐, 임의로 치환된 C4-6알케닐, 임의로 치환된 C4-5알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알케닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 C3-6알케닐, 임의로 치환된 C4-6알케닐, 임의로 치환된 C4-5알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알케닐이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 치환된 C3-6알키닐, 임의로 치환된 C4-6알키닐, 임의로 치환된 C4-5알키닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알키닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 알키닐, 예를 들면, 임의로 치환된 C2-6알키닐, 임의로 치환된 C3-6알키닐, 임의로 치환된 C4-6알키닐, 임의로 치환된 C4-5알키닐, 또는 임의로 치환된 C3-4알키닐이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 카보사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 C3-10카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-8카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-6카보사이클릴, 임의로 치환된 C5 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 C6 카보사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 카보사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 C3-10카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-8카보사이클릴, 임의로 치환된 C5-6카보사이클릴, 임의로 치환된 C5 카보사이클릴, 또는 임의로 치환된 C6 카보사이클릴이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-8 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-8 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 페닐이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 비치환된 페닐이다.
어떤 구현예에서, R2은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2은 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R2은 질소 보호 기이다.
어떤 구현예에서, R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R2은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (iii)의 기이다.
어떤 구현예에서, 각 경우의 R2은 식 (i), (ii), 또는 (iii) 이외의 기이고; 그 경우에, 결과적으로 적어도 하나의 RQ는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이거나, 또는 적어도 하나의 R1은 식 (iv)의 기이고, 그리고 R1에 의해 포함되는 R6 또는 R7 중 적어도 하나는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 둘 경우의 R2은 수소이고, 그리고 따라서 적어도 하나의 RQ는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기, 또는 적어도 하나의 R1은 식 (iv)의 기이고, 그리고 R1에 의해 포함되는 R6 또는 R7 중 적어도 하나는 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R'는 수소이다. 일부 구현예에서, R'는 치환된 알킬이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R'는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 2개의 경우의 R'는 수소이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R'는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R'은 임의로 치환된 알킬, 예를 들면, 메틸이다. 어떤 구현예에서, 적어도 2개의 경우의 R'은 임의로 치환된 알킬, 예를 들면, 메틸이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R’는 수소이고, 적어도 하나의 경우의 R'은 임의로 치환된 알킬이다. 어떤 구현예에서, 하나의 경우의 R'은 임의로 치환된 알킬이고, 나머지는 수소이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, X는 O, S, 또는 NRX이다. 일부 구현예에서, X은 O이다. 일부 구현예에서, X은 S이다. 일부 구현예에서, X은 NRX이고, 여기서 RX는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, RX는 수소이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, RX은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RX은 질소 보호 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 O, S, 또는 NRY이다. 일부 구현예에서, Y는 O이다. 일부 구현예에서, Y는 S이다. 일부 구현예에서, Y는 NRY이고, 여기서 RY는 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, RY는 수소이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, RY는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RY는 질소 보호 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이다. 일부 구현예에서, RP는 수소이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, RP은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RP은 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기. 일부 구현예에서, RP은 황 원자에 부착될 때 황 보호 기. 일부 구현예에서, RP은 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-10 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-9 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-8 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-7 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-6 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-10 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-9 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-8 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-7 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-6 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-10 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-9 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-8 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-7 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-10 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-9 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-10 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-11 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-12 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-50 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-40 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-30 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-20 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-13 알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C7 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C13 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C14 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C15 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C16 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C17 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C18 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C19 알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C20 알킬이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 알킬 기이다.
어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 RL은 비치환된 알킬이다. 예시적인 비치환된 알킬 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C9H19, -C10H21, -C11H23, -C12H25, -C13H27, -C14H29, -C15H31, -C16H33, -C17H35, -C18H37, -C19H39, -C20H41, -C21H43, -C22H45, -C23H47, -C24H49, 및 -C25H51.
어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 RL은 치환된 알킬이다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 RL은 하나 이상의 불소 치환체로 치환된 알킬이다. 예시적인 플루오르화된 알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pat00065
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-7 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-6 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-9 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-8 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-7 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-10 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-9 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-10 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-11 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-12 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-50 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-40 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-30 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-20 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-13 알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C7 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C13 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C14 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C15 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C16 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C17 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C18 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C19 알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C20 알케닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 알케닐 기이다.
예시적인 비치환된 알케닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pat00066
Figure pat00067
일부 구현예에서, RL이 C6-50알킬 또는 C6-50알케닐 기으로서 정의되는 경우, 그와 같은 기는 친유성 기 (또한 일명 "지질 꼬리")를 포함하는 것을 의미한다. 친유성 기는 지방, 왁스, 오일, 지방산, 등을 포함하는 분자의 기를 포함한다. 이들 지질 그룹에 존재하는 지질 꼬리는, 지질 꼬리가 이중 결합을 포함하는지 그렇지 않은지에 따라 포화 및 불포화될 수 있다. 지질 꼬리는 하기로서 종종 분류되는 상이한 길이를 또한 포함할 수 있다: 중간 (즉, 7 내지 12개의 탄소, 예를 들면, C7-12 알킬 또는 C7-12 알케닐의 꼬리를 가짐), 긴 (즉, 12개 초과의 탄소 내지 최대 22개의 탄소, 예를 들면, C13-22알킬 또는 C13-22 알케닐의 꼬리를 가짐), 또는 아주 긴 (즉, 22개 초과의 탄소, 예를 들면, C23-30 알킬 또는 C23-30 알케닐의 꼬리를 가짐).
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-7 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C4-6 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-9 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-8 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6-7 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-10 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8-9 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9-10 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10-11 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11-12 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-50 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-40 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-30 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-20 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12-13 알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C7 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C8 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C9 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C10 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C11 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C12 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C13 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C14 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C15 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C16 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C17 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C18 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C19 알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 C20 알키닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 알키닐 기이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C1-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-10알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-9알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-8알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-7알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-6알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-10알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-9알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-8알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-7알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-6알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-10알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-9알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-8알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-7알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-10알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-9알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-10알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-11알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-12알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-50알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-40알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-30알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-20알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-13알킬이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C7알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C13알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C14알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C15알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C16알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C17알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C18알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C19알킬이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C20알킬이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 헤테로알킬 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 헤테로알킬 기이다.
예시적인 비치환된 헤테로알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pat00068
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-10알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-9알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-8알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-7알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-6알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-10알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-9알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-8알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-7알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-6알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-10알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-9알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-8알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-7알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-10알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-9알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-10알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-11알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-12알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-50알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-40알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-30알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-20알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-13알케닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C7알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C13알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C14알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C15알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C16알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C17알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C18알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C19알케닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C20알케닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 헤테로알케닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 헤테로알케닐 기이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-10알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-9알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-8알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-7알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C2-6알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-10알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-9알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-8알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-7알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C4-6알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-10알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-9알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-8알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6-7알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-10알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8-9알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9-10알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10-11알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11-12알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-50알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-40알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-30알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-20알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12-13알키닐이다.
일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C6알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C7알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C8알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C9알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C10알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C11알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C12알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C13알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C14알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C15알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C16알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C17알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C18알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C19알키닐이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 헤테로C20알키닐이다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 상기 구현예의 임의의 것에서, RL은 치환된 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 직쇄형 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 직쇄형 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 직쇄형 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 임의로 치환된 분지형 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 치환된 분지형 헤테로알키닐 기이다. 일부 구현예에서, RL은 비치환된 분지형 헤테로알키닐 기이다.
일부 구현예에서, RL은 폴리머이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "폴리머"는, 일부 구현예에서, 적어도 3 (예를 들면, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 등) 개의 반복 공유 결합된 구조 단위를 포함하는 화합물을 의미한다. 폴리머는 어떤 구현예에서 생체적합성 (즉, 비독성)이다. 예시적인 폴리머는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 셀룰로오스 폴리머 (예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)), 덱스트란 폴리머, 폴리말레산 폴리머, 폴리(아크릴산) 폴리머, 폴리(비닐알코올) 폴리머, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 폴리머, 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 폴리머, 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, RL은 친유성, 소수성 및/또는 무극성 기이다. 일부 구현예에서, RL은 친유성 기이다. 일부 구현예에서, RL은 소수성 기이다. 일부 구현예에서, RL은 무극성 기이다.
일부 구현예에서, RL 그룹이 예를 들면, 식 (i)의 탄소-탄소 결합을 2등분하는 것으로 묘사된 때, RL은 탄소 중의 하나에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 RQ, R2, R6, 또는 R7은 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (i)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (i-a)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (i-a1)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (i-b)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (ii)의 기이다. 일부 구현예에서, R1 중 적어도 하나의 경우의 R6 또는 R7 은 식 (iii)의 기이다.
식 I의 상기 구현예의 다양한 조합이 본원에서 고려된다.
일부 구현예에서, 각 경우의 Q가 O인 경우, 식 I은 식 I-a의 화합물:
Figure pat00069
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 적어도 하나의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, p는 1이다. 어떤 구현예에서, p는 2이다. 어떤 구현예에서, p는 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R1이 식 (iv)의 기인 경우, 식 I은 식 I-b의 화합물:
Figure pat00070
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 각 경우의 R1은 식 (iv)의 기이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, p는 1이다. 어떤 구현예에서, p는 2이다. 어떤 구현예에서, p는 3이다. 어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R1이 식 (iv)의 기인 경우, 식 I은 식 I-c의 화합물:
Figure pat00071
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, p는 1이다. 어떤 구현예에서, p는 2이다. 어떤 구현예에서, p는 3이다. 어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다.
일부 구현예에서, p=1. 일부 구현예에서, 식 I-c의 화합물은 식 I-c1의 화합물:
Figure pat00072
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 어떤 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R2은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a1)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-b)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (ii)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (iii)의 동일한 기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R2는 수소이다. 일부 구현예에서, 식 I-c의 화합물은 식 I-c2의 화합물:
Figure pat00073
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
어떤 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a1)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-b)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (ii)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (iii)의 동일한 기이다.
일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 식 I-c의 화합물은 식 I-c3의 화합물:
Figure pat00074
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, Q는 1 내지 10(둘 모두 포함)의 정수이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R6은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (i)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (ii)의 기이다. 어떤 구현예에서, R7은 식 (iii)의 기이다. 어떤 구현예에서, 둘 모두의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-a1)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (i-b)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (ii)의 동일한 기이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 식 (iii)의 동일한 기이다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 I-d의 화합물이다:
Figure pat00075
여기서 각각의 p, R2 및 RL은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 I-e의 화합물이다:
Figure pat00076
여기서 각각의 R2 및 RL은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 I-f의 화합물이다:
Figure pat00077
여기서 각각의 R2 및 RL은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제공된 리포좀은 WO 2013063468 및 동일한 날에 본원과 함께 출원된 미국 가출원 명칭 "Lipid Formulations for Delivery of Messenger RNA"에서 기재된 양이온성 지질을 포함하고, 이 둘 모두는 참고로 본원에 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 식 I은 식 I-c1-a의 화합물:
Figure pat00078
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 식 중:
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 q는 독립적으로 2 내지 6이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
그리고 각각의 RL는 독립적으로 C8-12 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2 독립적으로는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 3 내지 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 3 내지 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 Q는 4이다.
일부 구현예에서, 각각의 R' 독립적으로는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R' 독립적으로는 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 C8-12 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 n-C8-12 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 C9-11 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 n-C9-11 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 C10 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RL는 독립적으로 n-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 각각의 q는 독립적으로 3 내지 5이고; 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 그리고 각각의 RL는 독립적으로 C8-12 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2은 수소이고; 각각의 q는 독립적으로 3 내지 5이고; 각각의 R'은 수소이고; 그리고 각각의 RL는 독립적으로 C8-12 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2은 수소이고; 각각의 Q는 4이고; 각각의 R'은 수소이고; 그리고 각각의 RL는 독립적으로 C8-12 알킬이다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 I-g의 화합물이다:
Figure pat00079
여기서 각각의 RL은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 X의 화합물:
Figure pat00080
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I은 식 X-1의 화합물:
Figure pat00081
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 R2은 독립적으로 상기에서 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은
Figure pat00082
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에서 적합한 양이온성 지질의 추가 예는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있는 WO 2013063468에서 기재되어 있다.
화학적 정의
구체적인 작용기 및 화학적 용어들의 정의는 하기에서 더 상세히 기재되어 있다. 화학 원소는 (원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 뒷면)에 따라 확인되고, 구체적인 작용기는 일반적으로 본원에서 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리, 뿐만 아니라 구체적인 기능적 모이어티 및 반응성은 하기에서 기재되어 있다: Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 화합물은 개체 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 하나 이상의 입체이성질체에서 농축된 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함하는, 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있고. 이성질체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 참고, 예를 들면, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). 본 발명은 추가로, 다른 이성질체가 실질적으로 없는 별개의 이성질체로서, 및 대안적으로, 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 고려한다.
값의 범위가 열거될 때, 각각의 값 및 그 범위 내의 부분범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면 "C1-6 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기의 라디칼 ("C1-50 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-40 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-30 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-20 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3차 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6). 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로, 하나 이상의 치환체로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 치환된다 ("치환된 알킬"). 어떤 구현예에서, 알킬 기는 비치환된 C1-50 알킬이다. 어떤 구현예에서, 알킬 기는 치환된 C1-50 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로알킬"은 모 사슬의 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입)되고/거나 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에서 위치한 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 1 내지 25, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 50개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-50 알킬")을 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 40개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-40 알킬")을 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 30개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-30 알킬")을 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-20 알킬")을 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-10 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-9 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-8 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-7 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-6 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-5 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-4 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-3 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1-2 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C1 알킬")을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기 ("헤테로C2-6 알킬")을 의미한다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 헤테로알킬")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-50 알킬이다. 어떤 구현예에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-50 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 50개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 의미한다 ("C2-50 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-40 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-30 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-20 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자 ("C2-7 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 (예컨대 2-부테닐에서) 내부 또는 (예컨대 1-부테닐에서) 말단일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4), 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6), 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8), 등을 포함한다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 알케닐")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 어떤 구현예에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-50 알케닐이다. 어떤 구현예에서, 알케닐 기는 치환된 C2-50 알케닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로알케닐"은 모 사슬의 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입)되고/거나 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에서 위치한 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 1 내지 25, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 50개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-50 알케닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 40개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-40 알케닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 30개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-30 알케닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 20개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-20 알케닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-10 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자. 적어도 하나의 이중 결합, 및 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 헤테로알케닐")되거나 하나 이상의 치환체 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-50 알케닐이다. 어떤 구현예에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-50 알케닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 2 내지 50개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 삼중 결합) 및 임의로 하나 이상의 이중 결합 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 의미한다 ("C2-50 알키닐"). 하나 이상의 삼중 결합 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알키닐 기는 또한 일명 "엔-인"이다. 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 40개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-40 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-30 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-20 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소--탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 내부 또는 (예컨대 1-부티닐에서) 말단에 있을 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4), 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6), 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8), 등을 포함한다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 알키닐")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 어떤 구현예에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-50 알키닐이다. 어떤 구현예에서, 알키닐 기는 치환된 C2-50 알키닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로알키닐"은 모 사슬의 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입)되고/거나 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에서 위치한 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 1 내지 25, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같이 알키닐 기를 의미한다. 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 50개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미힌다 ("헤테로C2-50 알키닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 40개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-40 알키닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 30개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-30 알키닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 20개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-20 알키닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다 ("헤테로C2-10 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합. 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 헤테로알키닐")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-50 알키닐이다. 어떤 구현예에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-50 알키닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 비-방향족 고리계 중 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼 ("C3-10 카보사이클릴")을 의미한다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 ("C3-8 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 7 고리 탄소 원자 ("C3-7 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C3-6 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C4-6 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C5-6 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C5-10 카보사이클릴")를 갖는다. 예시적인 C3-6 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6), 등. 예시적인 C3-8 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 상기 언급된 C3-6 카보사이클릴 기 뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7), 사이클로옥틸 (C8), 사이클로옥테닐 (C8), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 (C8), 등. 예시적인 C3-10 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 상기 언급된 C3-8 카보사이클릴 기 뿐만 아니라 사이클로노닐 (C9), 사이클로노네닐 (C9), 사이클로데실 (C10), 사이클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10), 등. 전술한 예가 설명한 바와 같이, 어떤 구현예에서, 카보사이클릴 기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 카보사이클릴") 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리계 예컨대 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 카보사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템 ("트리사이클릭 카보사이클릴")을 함유함)이고 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카보사이클릴"은 또한, 고리계를 포함하고, 상기 카보사이클릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기과 융합되고, 상기 부착점은 카보사이클릴 고리 상에 있고, 그리고 그와 같은 사례에서, 탄소의 번호는 카보사이클릭 고리계에서 탄소의 번호를 나타내기 위해 계속된다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 카보사이클릴 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 카보사이클릴")되거나 하나 이상의 치환체 치환된다 ("치환된 카보사이클릴"). 어떤 구현예에서, 카보사이클릴 기는 비치환된 C3-10 카보사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 카보사이클릴 기는 치환된 C3-10 카보사이클릴이다.
일부 구현예에서, "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"는 "사이클로알킬", 즉, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 포화된 카보사이클릴 기 ("C3-10 사이클로알킬")로 불린다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 ("C3-8 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C3-6, 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C4-6 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C5-6 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C5-10 사이클로알킬")를 갖는다. C5-6 사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸 (C5) 및 사이클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 사이클로알킬 기 뿐만 아니라 사이클로헵틸 (C7) 및 사이클로옥틸 (C8)을 포함한다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 사이클로알킬 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 사이클로알킬")되거나, 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 사이클로알킬"). 어떤 구현예에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 어떤 구현예에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-10 사이클로알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 의미하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("3-14 원 헤테로사이클릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착점은, 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리계 예컨대 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템 ("트리사이클릭 헤테로사이클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리계는 1 또는 2개의 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 고리계를 포함하고, 상기 헤테로사이클릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보사이클릴 기과 융합되고, 상기 부착점은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리, 또는 고리계 상에 있고, 상기 헤테로사이클릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기과 융합되고, 상기 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 그와 같은 사례에서, 고리 멤버의 번호는 헤테로사이클릴 고리계에서 고리 멤버의 번호를 나타내기 위해 계속된다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환 ("비치환된 헤테로사이클릴")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로사이클릴"). 어떤 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다. 어떤 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 비-방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-10 원 헤테로사이클릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 비-방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-8 원 헤테로사이클릴")로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 비-방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-6 원 헤테로사이클릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 또는 3개의) 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 아제티딜, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로. 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5- 원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 피페라지닐, 모폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는 include, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b] 피롤릴, 5,6-디하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디하이드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b ]피리디닐, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노 [3,2- b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 방향족 고리계에서 제공된 6-14 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들면, 환형 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 의미한다 ("C6-14 아릴"). 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들면, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들면, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 구현예에서, 아릴 기는 14 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들면, 안트라실). "아릴"은 또한, 고리계를 포함하고, 상기 아릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기과 융합되고, 상기 라디칼 또는 부착점은 아릴 고리 상에 있고, 그리고 그와 같은 사례에서, 탄소 원자의 번호는 아릴 고리계에서 탄소 원자의 번호를 나타내기 위해 계속된다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 아릴")되거나 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 아릴"). 어떤 구현예에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 어떤 구현예에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 방향족 고리계에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로원자) 고리 헤테로원자를 갖는 5-14 원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들면, 환형 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 의미하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-14 원 헤테로아릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착점은, 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있다. 헤테로아릴 폴리사이클릭 고리계는 1 또는 2개의 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 고리계를 포함하고, 상기 헤테로아릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기과 융합되고, 상기 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그와 같은 사례에서, 고리 멤버의 번호는 헤테로아릴 고리계에서 고리 멤버의 번호를 나타내기 위해 계속된다. "헤테로아릴"은 또한, 고리계를 포함하고, 상기 헤테로아릴 고리는, 상기에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 기과 융합되고, 상기 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그와 같은 사례에서, 고리 멤버의 번호는 융합된 폴리사이클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리계에서 고리 멤버의 번호를 나타낸다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴 기 (예를 들면, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴, 등)에서, 부착점은 고리 상에 있을 수 있고, 즉, 상기 고리는 헤테로원자를 함유하지 않는 헤테로원자 (예를 들면, 2-인돌릴) 또는 고리 (예를 들면, 5-인돌릴)를 보유한다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-10 원 헤테로아릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-8 원 헤테로아릴") 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인 ("5-6 원 헤테로아릴")로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 또는 3개의) 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 산소, 황, 질소, 붕소, 실리콘, 및 인으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 다르게 구체화되지 않으면, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환 ("비치환된 헤테로아릴")되거나, 하나 이상의 치환체로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 어떤 구현예에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 어떤 구현예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 트리아지닐 및 테트라지닐, 각각을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 include, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐이다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐이다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 펜안트리디닐, 디벤조푸라닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐 및 펜아지닐.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"는 불포화의 다중 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같은 방향족 기 (예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포화된"은 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 고리 모이어티를 의미하고, 즉, 고리는 모든 단일 결합을 함유한다.
접미사 "-엔"의 기에의 부착은 상기 그룹이 2가 모이어티라는 것을 나타내고, 예를 들면, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고,
알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카보사이클릴렌은 카보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 그리고 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.
상기로부터 이해되는 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는, 본원에서 정의된 바와 같이, 어떤 구현예에서, 임의로 치환된다. 임의로 치환된이란, 치환 또는 비치환될 수 있는 기를 의미한다 (예를 들면, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 .'비치환된" 헤테로알키닐이다. "치환된" 또는 "비치환된" 카보사이클릴이다. "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은, 기 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환체, 예를 들면, 치환시 안정한 화합물이 생기게 하는 치환체, 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 변형을 동시에 겪지 않는 화합물로 치환된다는 것을 의미한다. 다르게 지적되지 않으면, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능 위치에서 치환체를 가지며, 임의의 주어진 구조 내의 1개 초과의 위치가 치환될 때, 상기 치환체는 각 위치에서 동일 또는 상이하다. 용어 "치환된"이란, 안정한 화합물을 생기게 하는 본원에서 기재된 치환체 중 임의의 것인, 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체에 의한 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도딜하기 위해 임의의 및 모든 그와 같은 조합을 고려한다. 본 발명을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티가 형성되도록 하는, 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환체를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환체는, 비제한적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SeH, -SeRaa, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, - CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, - NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, - OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, - C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3 -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, - SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, - P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, - P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-14 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 그룹 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는, 독립적으로, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각 경우의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO20Rcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는, 이들이 부착된 헤테로원자와 함께, 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각 경우의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는, 이들이 부착된 헤테로원자와 함께, 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각 경우의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는, 독립적으로, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 및 3-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는, 이들이 부착된 헤테로원자와 함께, 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고; 그리고
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -OC1-50 알킬, -ON(C1-50 알킬)2, -N(C1-50 알킬)2, -N(C1-50 알킬)3+X-, -NH(C1-50 알킬)2+X-, -NH2(C1-50 알킬) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-50 알킬)(C1-50 알킬), -N(OH)(C1-50 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-50 알킬, -SS(C1-50 알킬), -C(=O)(C1-50 알킬), -CO2H, - CO2(C1-50 알킬), -OC(=O)(C1-50 알킬), -OCO2(C1-50 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-50 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-50 알킬), -NHC(=O)(C1-50 알킬), -N(C1-50 알킬)C(=O)(C1-50 알킬), -NHCO2(C1-50 알킬), -NHC(=O)N(C1-50 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-50 알킬), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-50 알킬),-OC(=NH)(C1-50 알킬), -OC(=NH)OC1-50 알킬, - C(=NH)N(C1-50 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-50 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-50알킬)2, -OC(NH)NH(C1-50 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-50 알킬)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2 (C1-50 알킬), -SO2N (C1-50 알킬)2, -SO2NH (C 1-50 알킬), - SO2NH2,-SO2C1-50 알킬, -SO2OC1-50 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-50 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-50 알킬)2, C(=S)NH(C1-50 알킬), C(=S)NH2, - C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-50 알킬), - P(=O)(C1-50 알킬)2, -OP(=O)(C1-50 알킬)2, -OP(=O)(OC1-50 알킬)2, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
여기서 X-은 반대이온이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 또는 요오드 (아이오도, -I)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "반대이온"는 전자가 중성이 되도록 양으로 하전된 4차 아민과 관련된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들면, F-, C1-, Br-, I-), NO3-, C1O4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, 설포네이트 이온 (예를 들면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-l-설폰산-5-설포네이트, 에탄-l-설폰산-2-설포네이트, 등), 및 카복실레이트 이온 (예를 들면, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글라이콜레이트, 등)을 포함한다.
질소 원자는, 원자가가 허용되는 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있고, 일차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자. 예시적인 질소 원자 치환체는 include, 비제한적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 2개의 Rcc 기는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 그리고 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd 는 상기에서 정의된 바와 같다.
질소 원자는, 원자가가 허용되는 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있고, 일차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환체는, 비제한적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 2개의 Rcc 기는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 그리고 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd 는 상기에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환체는 질소 보호 기 (또한 일명 아미노 보호 기)이다. 질소 보호 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, - SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들면, 아랄킬, 헤테로아랄킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴 기, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 그리고 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd은 본원에서 정의된 바와 같다. 질소 보호 기는 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에서 상세히 기재된 것들을 포함한다: Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(이것은 본원에 참고로 편입되어 있음).
예를 들면, 질소 보호 기 예컨대 아미드 기 (예를 들면, - C(=O)Raa)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사마이드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니토페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나마이드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드.
질소 보호 기 예컨대 카바메이트 기 (예를 들면, -C(=O)ORaa)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1- (1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐일)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니토벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸thi오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4- 메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1- 메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트.
질소 보호 기 예컨대 설폰아미드 기 (예를 들면, -S(=O)2Raa)는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6- 트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드.
다른 질소 보호 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아석신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4- 테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산--2-온, 1- 치환된 3,5-디나이트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-파이로올린-3-일)아민, 사급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7 -디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2- 피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5- 클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보론산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4- 디나이트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys).
어떤 구현예에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환체는 산소 보호 기 (또한 일명 하이드록실 보호 기)이다. 산소 보호 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C (=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc은 본원에서 정의된 바와 같다. 산소 보호 기는 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에서 상세히 기재된 것들을 포함한다: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G.. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(이것은 본원에 참고로 편입되어 있음).
예시적인 산소 보호 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4- 메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4- 메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2- (페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디나이트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3- 메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디나이트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'- 브로모펜아실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시펜일)메틸, 4,4',4"- 트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디설푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3- 페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레벌리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9- 플루오레닐메틸 카보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-l-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2- (메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토네이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'- 테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디나이트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (에실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts).
어떤 구현예에서, 황 원자 상에 존재하는 치환체는 황 보호 기 (또한 일명 티올 보호 기)이다. 황 보호 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc은 본원에서 정의된 바와 같다. 황 보호 기는 당해기술에서 잘 알려져 있고 하기에서 상세히 기재된 것들을 포함한다: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999 (이것은 본원에 참고로 편입되어 있음).
본원에서 사용된 바와 같이, "이탈 기"은 불균질 결합 절단에서 한 쌍의 전자와 함께 떠나는 분자 단편에 대해 당해기술에서 이해되는 용어이고, 상기 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 참고, 예를 들면, Smith, March's Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). 예시적인 이탈 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 할로 (예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도) 및 설포닐 치환된 하이드록실 기 (예를 들면, 토실, 메실, 베실).
다른 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "적어도 하나의 경우"의 사용은 하나의 경우를 지칭할 뿐만 아니라 하나를 초과하는 경우, 예를 들면, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 경우, 및 최대 100 경우를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "폴리머"는 적어도 3개 (예를 들면, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 등)의 반복하는 공유 결합된 구조 단위를 포함하는 화합물을 지칭한다.
"부착된"은 기의 공유 결합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친유성"은 지방, 오일, 지질, 및 친유성 무극성 용매, 예컨대 헥산 또는 톨루엔에 용해되는 그룹의 능력을 지칭한다. 일반적으로, 친유성 기는 6 내지 50개의 탄소 원자, 예를 들면, 6 내지 40개, 6 내지 30개, 6 내지 20개, 8 내지 20개, 8 내지 19개, 8 내지 18개, 8 내지 17개, 8 내지 16개, 또는 8 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 n-알킬 또는 비치환된 n-알케닐 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 맞는, 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해기술에 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 이용하여 형성된 아미노 기의 염 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 이용하여 형성된 아미노 기의 염 또는 이온 교환과 같은 당해기술에서 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트. 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2- 나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은 사원화된 알킬화된 아미노 염을 형성하기 위하여, 적절한 친전자체, 예를 들면, 알킬 할라이드를 이용하여 아민의 사원화로부터 형성된 염을 포함한다.
제2 또는 추가의 양이온성 지질
일부 구현예에서, 리포좀은 제2 또는 추가의 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "양이온성 지질"은 생리적 pH와 같은 선택된 pH에서 순 양전하를 갖는 많은 지질 종 중 어느 것을 지칭한다. 몇 가지 양이온성 지질이 문헌에 기재되어 있으며, 이들 중 많은 것은 상업적으로 이용가능하다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하는데 특히 적합한 양이온성 지질은 국제 특허 공개 제WO 2010/053572호 (및 특히, 단락 [00225]에서 기재된 C12-200) 및 제WO 2012/170930호에 기재된 것들을 포함하며, 이 둘 모두는 본원에 참고로 편입되어 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 2012년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 제61/617,468호 (본원에 참고로 편입됨)에 기재된 이온화가능한 양이온성 지질을 포함하는 지질 나노입자, 예컨대, (15Z, 18Z)-N,N-디메틸-6-(9Z, 12Z)-옥타데카-9, 12-디엔-1-일)테트라코사-15,18-디엔-1-아민 (HGT5000), (15Z, 18Z)-N,N-디메틸-6-((9Z, 12Z)-옥타데카-9, 12-디엔-1-일)테트라코사-4,15,18-트리엔-1 -아민 (HGT5001), 및 (15Z,18Z)-N,N-디메틸-6-((9Z, 12Z)-옥타데카-9, 12-디엔-1 -일)테트라코사-5, 15, 18-트리엔-1-아민 (HGT5002)을 이용한다.
일부 구현예에서, 제2 또는 추가의 양이온성 지질 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸염화암모늄 또는 "DOTMA"가 사용된다. (Feigner 등 (Proc. Nat'l Acad. Sci. 84, 7413 (1987); 미국 특허 제4,897,355호). DOTMA는 단독으로 제형화될 수 있거나 또는 중성 지질, 디올레오일포스파티딜-에탄올아민 또는 "DOPE" 또는 다른 양이온성 또는 비-양이온성 지질과 조합되어 리포좀 전달 비히클 또는 지질 나노입자가 될 수 있고, 그와 같은 리포좀은 표적 세포로의 핵산의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 적합한 양이온성 지질은, 예를 들면, 5-카복시스퍼밀글리신디옥타데실아미드 또는 "DOGS," 2,3-디올레일옥시-N-[2(스페르민-카복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 또는 "DOSPA" (Behr 등 Proc. Nat.'l Acad. Sci. 86, 6982 (1989); 미국 특허 제5,171,678호; 미국 특허 제5,334,761호), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 또는 "DODAP", 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판 또는 "DOTAP"를 포함한다. 추가의 예시적인 양이온성 지질은 또한 1,2-디스테아릴옥시-N,N-디메틸-3-아미노프로판 또는 "DSDMA", 1,2-디올레일옥시-N,N-디메틸-3-아미노프로판 또는 "DODMA", 1 ,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸-3-아미노프로판 또는 "DLinDMA", 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸-3-아미노프로판 또는 "DLenDMA", N-디올레일-N,N-디메틸염화암모늄 또는 "DODAC", N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 또는 "DDAB", N-(1,2-디미리스틸록시프로프-3-일)-N,N-디메틸-N-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드 또는 "DMRIE", 3-디메틸아미노-2-(콜레스트-5-엔-3-베타-옥시부탄-4-옥시)-l-(cis,cis-9,12-옥타데카디엔옥시)프로판 또는 "CLinDMA", 2-[5'-(콜레스트-5-엔-3-베타-옥시)-3'-옥사펜톡시)-3-디메틸-1-(시스,시스-9',1-2'-옥타데카디엔옥시)프로판 또는 "CpLinDMA", N,N-디메틸-3,4-디올레일옥시벤질아민 또는 "DMOBA", 1 ,2-N,N'-디올레일카바밀-3-디메틸아미노프로판 또는 "DOcarbDAP", 2,3-디리놀레오일옥시-N,N-디메틸프로필아민 또는 "DLinDAP", 1,2-N,N'-디리놀레일카바밀-3-디메틸아미노프로판 또는 "DLincarbDAP", 1,2-디리놀레오일카바밀-3-디메틸아미노프로판 또는 "DLinCDAP", 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란 또는 "DLin- -DMA", 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 또는 "DLin-K-XTC2-DMA", 및 2-(2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)-1,3-디옥솔란-4-일)-N,N-디메틸에탄아민 (DLin-KC2-DMA)) (참고, WO 2010/042877; Semple et al., Nature Biotech. 28: 172-176 (2010)), 또는 이들의 혼합물 (Heyes, J., et al., J Controlled Release 107: 276-287 (2005); Morrissey, DV., et al., Nat. Biotechnol. 23(8): 1003-1007 (2005); PCT 공개 WO2005/121348A1)을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 지질은 이미다졸, 디알킬아미노, 또는 구아니디늄 모이어티 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 또는 추가의 양이온성 지질은 XTC (2,2-디리놀레이1-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란), MC3 (((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트), ALNY-100 ((3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d] [1 ,3]디옥솔-5-아민)), NC98-5 (4,7,13-트리스(3-옥소-3-(운데실아미노)프로필)-N1,N16-디운데실-4,7,10,13-테트라아자헥사데칸-1,16-디아미드), DODAP (1,2-디올레일-3-디메틸암모늄 프로판), HGT4003 (WO 2012/170889, 이의 교시는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음), ICE (WO 2011/068810, 이의 교시는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음), HGT5000 (미국 가출원 제61/617,468, 이의 교시는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음) 또는 HGT5001 (cis 또는 trans) (가특허 출원 제61/617,468호), 제WO2010/053572호에 개시된 것과 같은 아미노알코올 리피도이드, DOTAP (1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄 프로판), DOTMA (1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 프로판), DLinDMA (Heyes, J.; Palmer, L.; Bremner, K.; MacLachlan, I. "Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids" J. Contr. Rel. 2005, 107, 276-287), DLin-KC2-DMA (Semple, S.C. et al. "Rational Design of Cationic Lipids for siRNA Delivery" Nature Biotech. 2010, 28, 172-176), C12-200 (Love, K.T. et al. "Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing" PNAS 2010, 107, 1864-1869)로부터 선택될 수 있다.
비-양이온성/헬퍼 지질
일부 구현예에서, 제공된 리포좀은 하나 이상의 비-양이온성 ("헬퍼") 지질을 함유한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비-양이온성 지질"은 임의의 중성, 양쪽이온성 또는 음이온성 지질을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "음이온성 지질"은 생리적 pH와 같은 선택된 pH에서 순 음전하를 갖는 많은 지질 종 중 어느 하나를 지칭한다. 비-양이온성 지질은, 비제한적으로, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-trans PE, l-스테아로일-2-올레오일-포스파티딜에탄올아민 (SOPE), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 비-양이온성 지질은 단독으로 사용될 수 있지만, 바람직하게는 다른 부형제, 예를 들면, 양이온성 지질과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 비-양이온성 지질은 리포좀 내에 존재하는 총 지질의 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 10% 내지 약 70%의 몰비를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-양이온성 지질은 중성 지질, 즉, 본 조성물이 제형화되고/거나 투여되는 조건에서 순전하를 갖지 않는 지질이다. 일부 구현예에서, 리포좀 내의 비-양이온성 지질의 백분율은 5% 초과, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 또는 40% 초과일 수 있다.
콜레스테롤계 지질
일부 구현예에서, 제공된 리포좀은 하나 이상의 콜레스테롤계 지질을 포함한다. 예를 들면, 적합한 콜레스테롤계 양이온성 지질은, 예를 들면, DC-Choi (N,N-디메틸-N-에틸카복사미도콜레스테롤), 1,4-비스(3-N-올레일아미노-프로필)피페라진 (Gao, et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 179, 280 (1991); Wolf et al. BioTechniques 23, 139 (1997); 미국 특허 제5,744,335호), 또는 ICE를 포함한다. 일부 구현예에서, 콜레스테롤계 지질은 리포좀 내에 존재하는 총 지질의 2% 내지 약 30%, 또는 약 5% 내지 약 20%의 몰비를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 내의 콜레스테롤계 지질의 백분율은 5% 초과, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 또는 40% 초과일 수 있다.
페길화된 지질
일부 구현예에서, 제공된 리포좀은 하나 이상의 페길화된 지질을 포함한다. 예를 들면, N-옥타노일-스핑고신-1-[석시닐(메톡시 폴리에틸렌 글리콜)-2000] (C8 PEG-2000 세라미드)을 포함하는, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-변형된 인지질 및 유도된 지질, 예컨대 유도체화된 세라미드 (PEG-CER)의 사용이 또한 하나 이상의 양이온성 지질 및, 일부 구현예에서, 리포좀을 포함하는 다른 지질을 함께 조합하여 본 발명에 의해 고려된다. 고려된 PEG-변형된 지질은, 비제한적으로, C6-C20 길이의 알킬 사슬(들)을 갖는 지질에 공유결합된 최대 5 kDa 길이의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, PEG-변형된 또는 페길화된 지질은 페길화된 콜레스테롤 또는 PEG-2K이다. 그러한 성분의 부가는 복합체 응집을 방지할 수 있으며, 또한 순환 수명을 증가시키고 지질-핵산 조성물을 표적 세포에의 전달을 증가시키는 수단을 제공할 수 있고, (Klibanov 등 (1990) FEBS Letters, 268 (1): 235-237), 또는 이들은 생체내에서 제형 밖으로 빠르게 교환하도록 선택될 수 있다 (미국 특허 제5,885,613호 참고).
일부 구현예에서, 특히 유용한 교환가능한 지질은 더 짧은 아실 사슬 (예를 들면, C14 또는 C18)을 갖는 PEG-세라미드이다. 본 발명의 PEG-변형된 인지질 및 유도체화된 지질은 리포좀 내에 존재하는 총 지질의 약 0% 내지 약 15%, 약 0.5% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 10%, 또는 약 2%의 몰비를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에 따르면, 지질 나노입자를 포함하는 제2 또는 추가의 양이온성 지질, 비-양이온성 지질 및/또는 PEG-변형된 지질의 선택 뿐만 아니라 서로에 대한 상기 지질의 상대적 몰비는 선택된 지질(들)의 특징, 의도된 표적 세포의 특성, 전달될 mRNA의 특징에 기초한다. 추가의 고려사항들은, 예를 들면, 알킬 사슬의 포화도 뿐만 아니라 선택된 지질(들)의 크기, 전하, pH, pKa, 융합능력(fusogenicity) 및 독성을 포함한다. 따라서 상기 몰비는 이에 따라 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀 내의 PEG-변형된 지질의 백분율은 1% 초과, 2% 초과, 5% 초과, 10% 초과, 또는 15% 초과일 수 있다.
폴리머
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 적합한 리포좀은 기재된 하나 이상의 양이온성 지질과 조합된, 그리고 일부 구현예에서, 본원에 기재된 다양한 지질을 포함하는 다른 담체와 조합된, 폴리머를 추가로 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 리포좀 전달 비히클은 또한 나노입자를 함유하는 폴리머를 포함한다. 적합한 폴리머는, 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드 공중합체, 폴리카프로락톤, 덱스트란, 알부민, 젤라틴, 알기네이트, 콜라겐, 키토산, 사이클로덱스트린, 프로타민, 페길화된 프로타민, PLL, 페길화된 PLL 및 폴리에틸렌이민 (PEI)을 포함할 수 있다. PEI가 존재하는 경우, 그것은 10 내지 40 kDA 범위의 분자량의 분지형 PEI, 예를 들면, 25 kDa 분지형 PEI (Sigma #408727)일 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 리포좀 제형은 하나 이상의 양이온성 지질, 하나 이상의 비-양이온성 지질, 하나 이상의 콜레스테롤계 지질, 하나 이상의 PEG-변형된 지질, 및/또는 하나 이상의 폴리머의 조합을 함유한다. 비제한적인 예로서, 적합한 리포좀은 cKK-E12, DOPE, 콜레스테롤 및 DMG-PEG2K를 포함한다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 비-양이온성 지질 대 콜레스테롤계 지질 대 페길화된 지질의 비는 각각 약 30-50:25-35:20-30:1-15 사이일 수 있다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 비-양이온성 지질 대 콜레스테롤계 지질 대 페길화된 지질의 비는 각각 대략 40:30:20:10이다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 비-양이온성 지질 대 콜레스테롤계 지질 대 페길화된 지질은 각각 대략 40:30:25:5이다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질 대 비-양이온성 지질 대 콜레스테롤계 지질 대 페길화된 지질의 비는 각각 대략 40:32:25:3이다.
mRNA
본 발명은 임의의 mRNA를 전달하는데 사용될 수 있다. mRNA는 전형적으로 DNA로부터의 정보를 리보솜에 전달하는 RNA의 유형으로서 생각된다. mRNA의 존재는 보통 매우 잠시 동안이며, 가공 및 번역 후 분해를 포함한다. 전형적으로, 진핵 유기체에서, mRNA 가공은 N-말단 (5') 상에 "캡", 및 C-말단 (3') 상에 "테일"을 부가하는 것을 포함한다. 전형적인 캡은 7-메틸구아노신 캡이며, 이는 첫 번째 전사된 뉴클레오타이드에 5'-5'-삼인산 결합을 통해 연결된 구아노신이다. 캡의 존재는 대부분의 진핵 세포에서 발견되는 뉴클레아제에 대해 내성을 제공하는데 중요하다. 테일은 전형적으로 폴리아데닐화 사건이며, 이에 의해 폴리아데닐릴 모이어티가 mRNA 분자의 3' 말단에 부가된다. 이러한 "테일"의 존재는 mRNA를 엑소뉴클레아제 분해로부터 보호하는 역할을 한다. 메신저 RNA는 전형적으로 리보솜에 의해 단백질을 구성하는 일련의 아미노산으로 번역된다.
하나 이상의 펩타이드 (예를 들면, 단백질) 또는 펩타이드 단편으로 번역될 수 있는 임의의 mRNA는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로서 고려된다. 일부 구현예에서, mRNA는 하나 이상의 천연 발생 펩타이드를 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 하나 이상의 변형된 또는 비-천연 펩타이드를 인코딩한다.
일부 구현예에서 mRNA는 세포내 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 세포질 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 액틴 세포골격과 관련된 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 원형질막과 관련된 단백질을 인코딩한다. 일부 특정한 구현예에서, mRNA는 막통과 단백질을 인코딩한다. 일부 특정한 구현예에서 mRNA는 이온 통로 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 핵주변 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 핵 단백질을 인코딩한다. 일부 특정한 구현예에서, mRNA는 전사 인자를 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 샤페론 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 세포내 효소 (예를 들면, 요소 사이클 또는 리소좀 저장 대사성 장애와 관련된 효소를 인코딩하는 mRNA)를 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 세포성 대사, DNA 복구, 전사 및/또는 번역에 관여하는 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 세포외 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, mRNA는 세포외 매트릭스와 관련된 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서 mRNA는 분비된 단백질을 인코딩한다. 특정한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 mRNA는 하나 이상의 표적 세포에 의해 주위 세포외액으로 배출되거나 분비되는 기능적 단백질 또는 효소를 발현하는데 사용될 수 있다 (예를 들면, 호르몬 및/또는 신경전달물질을 인코딩하는 mRNA).
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 분비된 단백질을 인코딩하는 mRNA의 전달을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 1에 열거된 하나 이상의 분비된 단백질을 인코딩하는 mRNA의 전달을 제공하며; 따라서, 본 발명의 조성물은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 1에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 1에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고/거나 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 1. 분비된 단백질
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일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 2에 열거된 하나 이상의 추가의 예시적인 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA의 전달을 제공하며; 따라서, 본 발명의 조성물은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 2에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 2에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고/거나 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 2. 추가의 예시적인 단백질
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표 1 및 표 2에 제시된 Uniprot ID는 상기 열거된 단백질의 인간 형태를 지칭하고 각각의 서열은 Uniprot 데이터베이스로부터 이용가능하다. 상기 열거된 단백질의 서열은 또한 수의적 또는 산업적 관심이 있는 다양한 포유동물 및 동물을 포함하는, 다양한 동물에 대해 일반적으로 이용가능하다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 1 또는 표 2에 열거된 분비된 단백질의 수의적 또는 산업적 관심이 있는 동물로부터 포유동물 동족체 또는 동족체로부터 선택된 하나 이상의 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA의 전달을 제공하며; 따라서, 본 발명의 조성물은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 1 또는 표 2에 열거된 수의적 또는 산업적 관심의 동물로부터의 포유동물 동족체 또는 동족체로부터 선택된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 1 또는 표 2에 열거된 수의적 또는 산업적 관심의 동물로부터의 포유동물 동족체 또는 동족체로부터 선택된 하나 이상의 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고/거나 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 포유동물 동족체는 마우스, 랫트, 햄스터, 게르빌루스 쥐, 말, 돼지, 소, 라마, 알파카, 밍크, 개, 고양이, 흰담비, 양, 염소, 또는 낙타 동족체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 수의적 또는 산업적 관심의 동물은 상기 열거된 포유동물 및/또는 닭, 오리, 칠면조, 연어, 메기, 또는 틸라피아로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 3으로부터 선택된 리소좀 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA의 전달을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 3에 열거된 하나 이상의 리소좀 및/또는 관련된 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA의 전달을 제공하며; 따라서, 본 발명의 조성물은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 3에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 3에 열거된 단백질 (또는 이의 동족체)로부터 선택된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고/거나 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 3. 리소좀 및 관련된 단백질
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리소좀 단백질과 관련된 정보는 문헌[Lubke 등, "Proteomics of the Lysosome," Biochim Biophys Acta. (2009) 1793: 625-635]에서 이용가능하다. 일부 구현예에서, 표 3에 열거되고 본 발명의 조성물 및 방법에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 인간 단백질이다. 상기 열거된 단백질의 서열은 또한 다양한 포유동물 및 상기에서 기재된 바와 같이 수의적 또는 산업적 관심이 있는 동물을 포함하는, 다양한 동물에 대해 이용가능하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 4에 열거된 것과 같은 치료적 단백질 (예를 들면, 세포질성, 막통과 또는 분비된 단백질)을 인코딩하는 mRNA의 전달을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 표 4에 열거된 질환 또는 장애 (즉, 적응증)를 치료하는데 유용한 치료적 단백질을 인코딩하는 mRNA의 전달을 제공하며; 따라서, 본 발명의 조성물은 표 4에 열거된 질환 또는 장애 (즉, 적응증)를 치료하기 위해 본원에 제시된 다른 성분과 함께 표 4에 열거되거나 열거되지 않은 치료적 단백질 (또는 이하에서 논의된 바와 같이 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법은 표 4에 열거된 질환 또는 장애 (즉, 적응증)를 치료하기 위해 본원에 제시된 다른 성분과 함께 상기 단백질 (또는 이하에서 논의된 바와 같이 이의 동족체)을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고/거나 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 4. 예시적인 징후 및 관련된 단백질
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일부 구현예에서, 본 발명은 표 1, 2, 3 또는 4에 열거된 단백질과 관련된 질환 또는 장애로 영향받은 대상체를 예방하고, 치료하고/거나 치유하는데 사용된다. 일부 구현예에서, mRNA는 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1), 인자 IX, 생존 운동 뉴런 1 (SMN1), 또는 페닐알라닌 하이드록실라제 중 하나 이상을 인코딩한다.
mRNA의 합성
본 발명에 따른 mRNA는 임의의 다양한 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 mRNA는 시험관내 전사 (IVT)를 통해 합성될 수 있다. 요약하면, IVT는 프로모터를 함유하는 선형 또는 원형 DNA 주형, 리보뉴클레오타이드 삼인산의 집단, DTT 및 마그네슘 이온을 포함할 수 있는 완충계, 및 적절한 RNA 폴리머라제 (예를 들면, T3, T7 또는 SP6 RNA 폴리머라제), DNAse I, 파이로포스파타제, 및/또는 RNAse 억제제를 이용하여 전형적으로 수행된다. 정확한 조건은 특정 적용에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 mRNA의 제조를 위해, DNA 주형이 시험관내에서 전사된다. 적합한 DNA 주형은 전형적으로 시험관내 전사를 위해 프로모터, 예를 들면 T3, T7 또는 SP6 프로모터 다음으로 원하는 mRNA에 대한 원하는 뉴클레오타이드 서열 및 종료 신호를 갖는다.
본 발명에 따른 원하는 mRNA 서열(들)은 결정되고 표준 방법을 이용하여 DNA 주형 내로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 원하는 아미노산 서열 (예를 들면, 효소 서열)로부터 출발하여, 가상적인 역 번역이 축퇴 유전자 코드에 기초하여 수행된다. 그리고 나서, 적합한 코돈의 선택을 위해 최적화 알고리즘이 사용될 수 있다. 전형적으로, G/C 함량은, 다른 한편으로는 코돈 용법에 따라 tRNA의 빈도를 가능한 최상으로 고려하여, 한편으로는 가장 높은 가능한 G/C 함량을 달성하기 위해 최적화될 수 있다. 최적화된 RNA 서열은 확립되고, 예를 들면, 적절한 디스플레이 장치의 도움으로 그리고 원래의 (야생형) 서열과 비교하여 표시될 수 있다. 2차 구조가 또한 안정화 및 불안정화 특성 또는, 각각, RNA의 영역을 계산하기 위해 분석될 수 있다.
변형된 mRNA
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 mRNA는 비변형된 또는 변형된 mRNA으로서 합성될 수 있다. 전형적으로, mRNA는 안정성을 향상시키기 위해 변형된다. mRNA의 변형은, 예를 들면, RNA의 뉴클레오타이드의 변형을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 변형된 mRNA는, 예를 들면, 골격 변형, 당 변형 또는 염기 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA는 비제한적으로, 퓨린 (아데닌 (A), 구아닌 (G)) 또는 피리미딘 (티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U))을 포함하는 천연 발생 뉴클레오타이드 및/또는 뉴클레오타이드 유사체 (변형된 뉴클레오타이드)로부터 합성될 수 있고, 퓨린 및 피리미딘의 변형된 뉴클레오타이드 유사체 또는 유도체, 예컨대 1-메틸-아데닌, 2-메틸-아데닌, 2-메틸티오-N-6-이소펜테닐-아데닌, N6-메틸-아데닌, N6-이소펜테닐-아데닌, 2-티오-시토신, 3-메틸-시토신, 4-아세틸-시토신, 5-메틸-시토신, 2,6-디아미노퓨린, 1-메틸-구아닌, 2-메틸-구아닌, 2,2-디메틸-구아닌, 7-메틸-구아닌, 이노신, 1-메틸-이노신, 슈도우라실 (5-우라실), 디하이드로-우라실, 2-티오-우라실, 4-티오-우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오-우라실, 5-(카복시하이드록시메틸)-우라실, 5-플루오로-우라실, 5-브로모-우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-우라실, 5-메틸-2-티오-우라실, 5-메틸-우라실, N-우라실-5-옥시아세트산 메틸 에스테르, 5-메틸아미노메틸-우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오-우라실, 5'-메톡시카보닐메틸-우라실, 5-메톡시-우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸 에스테르, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 1-메틸-슈도우라실, 퀘우오신, .beta.-D-만노실-퀘우오신, 와이부톡소신, 및 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 펩타이드 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트, 7-데아자구아노신, 5-메틸시토신 및 이노신. 그와 같은 유사체의 제조는 예를 들면 미국 특허 제4,373,071호, 미국 특허 제4,401,796호, 미국 특허 제4,415,732호, 미국 특허 제4,458,066호, 미국 특허 제4,500,707호, 미국 특허 제4,668,777호, 미국 특허 제4,973,679호, 미국 특허 제5,047,524호, 미국 특허 제5,132,418호, 미국 특허 제5,153,319호, 미국 특허 제 5,262,530호 및 제5,700,642호 (그것의 개시내용은 그 전체가 참고로 편입되어 있음)로부터 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
일부 구현예에서, mRNA (예를 들면, 효소를 인코딩하는 mRNA)는 RNA 골격 변형을 함유할 수 있다. 전형적으로, 골격 변형은 RNA에 함유된 뉴클레오타이드의 골격의 포스페이트가 화학적으로 변형된 변형이다. 예시적인 골격 변형은 전형적으로, 비제한적으로, 메틸포스포네이트, 메틸포스포르아미데이트, 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트 (예를 들면 시티딘 5'-O-(1-티오포스페이트)), 보라노포스페이트, 양으로 하전된 구아니디늄 기 등으로 이루어진 군으로부터의 변형을 포함하고, 이는 포스포디에스테르 연결부를 다른 음이온성, 양이온성 또는 중성 기에 의해 치환하는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, mRNA (예를 들면, 효소를 인코딩하는 mRNA)는 당 변형을 함유할 수 있다. 전형적인 당 변형은 그것이 함유하는 뉴클레오타이드의 당의 화학적 변형이며, 이는, 비제한적으로, 2'-데옥시-2'-플루오로-올리고리보뉴클레오타이드 (2'-플루오로-2'-데옥시시티딘 5'-삼인산, 2'-플루오로-2'-데옥시우리딘 5'-삼인산), 2'-데옥시-2'-데아민-올리고리보뉴클레오타이드 (2'-아미노-2'-데옥시시티딘 5'-삼인산, 2'-아미노-2'-데옥시우리딘 5'-삼인산), 2'-O-알킬올리고리보뉴클레오타이드, 2'-데옥시-2'-C-알킬올리고리보뉴클레오타이드 (2'-O-메틸시티딘 5'-삼인산, 2'-메틸우리딘 5'-삼인산), 2'-C-알킬올리고리보뉴클레오타이드, 및 이의 이성질체 (2'-아라시티딘 5'-삼인산, 2'-아라우리딘 5'-삼인산), 또는 아지도삼인산 (2'-아지도-2'-데옥시시티딘 5'-삼인산, 2'-아지도-2'-데옥시우리딘 5'-삼인산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 당 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, mRNA (예를 들면, 효소를 인코딩하는 mRNA)는 뉴클레오타이드의 염기의 변형 (염기 변형)을 함유할 수 있다. 염기 변형을 함유하는 변형된 뉴클레오타이드는 염기-변형된 뉴클레오타이드로도 불린다. 그와 같은 염기-변형된 뉴클레오타이드의 예는, 비제한적으로, 2-아미노-6-클로로퓨린 리보사이드 5'-삼인산, 2-아미노아데노신 5'-삼인산, 2-티오시티딘 5'-삼인산, 2-티오우리딘 5'-삼인산, 4-티오우리딘 5'-삼인산, 5-아미노알릴시티딘 5'-삼인산, 5-아미노알릴우리딘 5'-삼인산, 5-브로모시티딘 5'-삼인산, 5-브로모우리딘 5'-삼인산, 5-아이오도시티딘 5'-삼인산, 5-아이오도우리딘 5'-삼인산, 5-메틸시티딘 5'-삼인산, 5-메틸우리딘 5'-삼인산, 6-아자시티딘 5'-삼인산, 6-아자우리딘 5'-삼인산, 6-클로로퓨린 리보사이드 5'-삼인산, 7-데아자아데노신 5'-삼인산, 7-데아자구아노신 5'-삼인산, 8-아자아데노신 5'-삼인산, 8-아지도아데노신 5'-삼인산, 벤즈이미다졸 리보사이드 5'-삼인산, N1-메틸아데노신 5'-삼인산, N1-메틸구아노신 5'-삼인산, N6-메틸아데노신 5'-삼인산, O6-메틸구아노신 5'-삼인산, 슈도우리딘 5'-삼인산, 퓨로마이신 5'-삼인산 또는 크산토신 5'-삼인산을 포함한다.
캡 구조
전형적으로, mRNA 합성은 N-말단 (5') 상에 "캡", 및 C-말단 (3') 상에 "테일"을 부가하는 것을 포함한다. 상기 캡의 존재는 대부분의 진핵 세포에서 발견되는 뉴클레아제에 대해 내성을 제공하는데 중요하다. "테일"의 존재는 mRNA를 엑소뉴클레아제 분해로부터 보호하는 역할을 한다.
따라서, 일부 구현예에서, mRNA (예를 들면, 효소를 인코딩하는 mRNA)는 5' 캡 구조를 포함한다. 5' 캡은 전형적으로 하기와 같이 부가된다: 먼저, RNA 말단 포스파타제가 5' 뉴클레오타이드로부터 하나의 말단 포스페이트 기를 제거하여, 2개의 말단 포스페이트를 남긴 다음; 구아노신 삼인산 (GTP)이 구아닐릴 전달효소를 통해 상기 말단 포스페이트에 부가되어, 5'5'5 삼인산 연결부를 생성하고; 이후 구아닌의 7-질소가 메틸전달효소에 의해 메틸화된다. 캡 구조의 예는, 비제한적으로, m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A 및 G(5')ppp(5')G를 포함한다.
일부 구현예에서, 천연 발생 캡 구조는 7-메틸 구아노신을 포함하며, 이는 삼인산 다리를 통해 첫 번째 전사된 뉴클레오타이드의 5'-말단에 연결되어, m7G(5')ppp(5')N (여기서 N은 임의의 뉴클레오사이드임)의 디뉴클레오타이드 캡을 야기한다. 생체내에서, 상기 캡은 효소적으로 부가된다. 캡은 핵 내에 부가되고 효소 구아닐릴 전달효소에 의해 촉매화된다. RNA의 5' 말단에의 캡의 부가는 전사의 개시 후 곧바로 일어난다. 말단 뉴클레오사이드는 전형적으로 구아노신이며, 이는 다른 모든 뉴클레오타이드에 역방향, 즉, G(5')ppp(5')GpNpNp이다.
시험관내 전사에 의해 생산된 mRNA에 대한 공통의 캡은 m7G(5')ppp(5')G이며, 이는 그 5'-말단에 캡 구조를 갖는 RNA를 수득하기 위해 시험관내에서 T7 또는 SP6 RNA 폴리머라제를 이용하는 전사에서 디뉴클레오타이드 캡으로서 사용되어 왔다. 캡핑된 mRNA의 시험관내 합성을 위한 우세한 방법은 전사의 개시제로서 형태 m7G(5')ppp(5')G ("m7GpppG")의 미리-형성된 디뉴클레오타이드를 이용한다.
현재까지, 시험관내 번역 실험에서 사용된 합성 디뉴클레오타이드 캡의 일반적인 형태는 항-역 캡 유사체 ("ARCA") 또는 변형된 ARCA이며, 이는 일반적으로 2' 또는 3' OH 기가 -OCH3으로 치환된 변형된 캡 유사체이다
추가의 캡 유사체는, 비제한적으로, m7GpppG, m7GpppA, m7GpppC로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 구조; 비메틸화된 캡 유사체 (예를 들면, GpppG); 디메틸화된 캡 유사체 (예를 들면, m2,7GpppG), 트리메틸화된 캡 유사체 (예를 들면, m2,2,7GpppG), 디메틸화된 대칭 캡 유사체 (예를 들면, m7Gpppm7G), 또는 항 역 캡 유사체 (예를 들면, ARCA; m7,2'OmeGpppG, m72'dGpppG, m7,3'OmeGpppG, m7,3'dGpppG 및 그것의 테트라포스페이트 유도체)를 포함한다 (예를 들면, Jemielity, J. et al., "Novel 'anti-reverse' cap analogs with superior translational properties", RNA, 9: 1108-1122 (2003)를 참고한다).
일부 구현예에서, 적합한 캡은 첫 번째 전사된 뉴클레오타이드의 5'-말단에 삼인산 다리를 통해 연결된 7-메틸 구아닐레이트 ("m7G")이며, 이는 m7G(5')ppp(5')N (여기서 N은 임의의 뉴클레오사이드임)을 야기한다. 본 발명의 구현예에 이용되는 m7G 캡의 바람직한 구현예는 m7G(5')ppp(5')G이다.
일부 구현예에서, 상기 캡은 Cap0 구조이다. Cap0 구조는 염기 1 및 2에 부착된 리보오스의 2'-O-메틸 잔기가 결여되어 있다. 일부 구현예에서, 캡은 Cap1 구조이다. Cap1 구조는 염기 2에 2'-O-메틸 잔기를 갖는다. 일부 구현예에서, 캡은 Cap2 구조이다. Cap2 구조는 염기 2 및 3 모두에 부착된 2'-O-메틸 잔기를 갖는다.
다양한 m7G 캡 유사체는 당해기술에 공지되어 있고, 많은 이들은 상업적으로 이용가능하다. 이들은 상기 기재된 m7GpppG 뿐만 아니라 ARCA 3'-OCH3 및 2'-OCH3 캡 유사체 (Jemielity, J. 등, RNA, 9: 1108-1122 (2003))를 포함한다. 본 발명의 구현예에서 사용하기 위한 추가의 캡 유사체는 N7-벤질레이트된 디뉴클레오사이드 테트라포스페이트 유사체 (Grudzien, E. 등, RNA, 10: 1479-1487 (2004)에 기재됨), 포스포로티오에이트 캡 유사체 (Grudzien-Nogalska, E., 등, RNA, 13: 1745-1755 (2007)에 기재됨), 및 U.S. 특허 제8,093,367호 및 제8,304,529호 (본원에 참고로 편입됨)에 기재된 캡 유사체 (바이오티닐화된 캡 유사체 포함)를 포함한다.
테일 구조
전형적으로, "테일"의 존재는 mRNA를 엑소뉴클레아제 분해로부터 보호하는 역할을 한다. 폴리 A 테일은 천연 메신저 및 합성 센스 RNA를 안정화시키는 것으로 생각된다. 따라서, 어떤 구현예에서 긴 폴리 A 테일이 mRNA 분자에 부가되어 상기 RNA를 더 안정적으로 만들 수 있다. 폴리 A 테일은 당해 기술분야에서 인식되는 다양한 기술을 이용하여 부가될 수 있다. 예를 들면, 긴 폴리 A 테일은 합성 또는 폴리 A 폴리머라제를 이용하여 시험관내에서 전사된 RNA에 부가될 수 있다 (Yokoe, et al. Nature Biotechnology. 1996; 14: 1252-1256). 전사 벡터는 또한 긴 폴리 A 테일을 인코딩할 수 있다. 또한, 폴리 A 테일은 PCR 생성물로부터 직접적으로 전사에 의해 부가될 수 있다. 폴리 A는 또한 RNA 리가제를 이용하여 센스 RNA의 3' 말단에 라이게이션될 수 있다 (예를 들면, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1991 edition)를 참고한다).
일부 구현예에서, mRNA (예를 들면, 효소를 인코딩하는 mRNA)는 3' 폴리(A) 테일 구조를 포함한다. 전형적으로, 폴리 A 테일의 길이는 적어도 약 10, 50, 100, 200, 300, 400 적어도 500 뉴클레오타이드 (서열번호: 12)일 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA의 3' 말단 상의 폴리-A 테일은 전형적으로 약 10 내지 300개의 아데노신 뉴클레오타이드 (서열번호: 13) (예를 들면, 약 10 내지 200개의 아데노신 뉴클레오타이드, 약 10 내지 150개의 아데노신 뉴클레오타이드, 약 10 내지 100개의 아데노신 뉴클레오타이드, 약 20 내지 70개의 아데노신 뉴클레오타이드, 또는 약 20 내지 60개의 아데노신 뉴클레오타이드)를 포함한다. 일부 구현예에서, mRNA는 3' 폴리(C) 테일 구조를 포함한다. mRNA의 3' 말단 상의 적합한 폴리-C 테일은 전형적으로 약 10 내지 200개의 시토신 뉴클레오타이드 (서열번호: 14) (예를 들면, 약 10 내지 150개의 시토신 뉴클레오타이드, 약 10 내지 100개의 시토신 뉴클레오타이드, 약 20 내지 70개의 시토신 뉴클레오타이드, 약 20 내지 60개의 시토신 뉴클레오타이드, 또는 약 10 내지 40개의 시토신 뉴클레오타이드)를 포함한다. 폴리-C 테일은 폴리-A 테일에 부가될 수 있거나 또는 폴리-A 테일을 대체할 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리 A 또는 폴리 C 테일의 길이는 본 발명의 변형된 센스 mRNA 분자의 안정성, 및 이에 따른 단백질의 전사를 제어하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 폴리 A 테일의 길이가 센스 mRNA 분자의 반감기에 영향을 미칠 수 있으므로, 폴리 A 테일의 길이는 뉴클레아제에 대한 mRNA의 내성의 수준을 변형하고 그렇게 함으로써 표적 세포에서 폴리뉴클레오타이드 발현 및/또는 폴리펩타이드 생산을 제어하기 위해 조정될 수 있다.
5' 및 3' 미번역된 영역
일부 구현예에서, mRNA는 5' 및/또는 3' 미번역된 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 미번역된 영역은 mRNA의 안정성 또는 번역에 영향을 미치는 하나 이상의 요소, 예를 들면, 철 반응 요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 미번역된 영역은 약 50 내지 500개의 뉴클레오타이드 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 3' 미번역된 영역은 폴리아데닐화 신호, 세포 내의 위치의 mRNA의 안정성에 영향을 미치는 단백질에 대한 결합 부위, 또는 miRNA에 대한 하나 이상의 결합 부위 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 3' 미번역된 영역은 50 내지 500 뉴클레오타이드 길이이거나 더 길 수 있다.
예시적인 3' 및/또는 5' UTR 서열은 센스 mRNA 분자의 안정성을 증가시기 위해 안정한 mRNA 분자 (예를 들면, 글로빈, actin, GAPDH, 튜불린, 히스톤, 또는 시트르산 사이클 효소)로부터 유래될 수 있다. 예를 들면, 5' UTR 서열은 뉴클레아제 내성을 개선하고/거나 폴리뉴클레오타이드의 반감기를 개선하기 위해 CMV 전-초기 1 (IE1) 유전자의 부분 서열, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 또한 폴리뉴클레오타이드를 추가로 안정화시키기 위해 폴리뉴클레오타이드 (예를 들면, mRNA)의 3' 말단 또는 미번역된 영역에 대한 성장 호르몬 (hGH)을 인코딩하는 서열 또는 이의 단편의 포함이 고려된다. 일반적으로, 이들 변형은 그것의 비변형된 대응물 대비 폴리뉴클레오타이드의 안정성 및/또는 약력학적 특성 (예를 들면, 반감기)을 개선하며, 이는, 예를 들면 생체내 뉴클레아제 소화에 대한 그와 같은 폴리뉴클레오타이드의 내성을 개선하기 위해 수행되는 변형을 포함한다.
다양한 구현예에 따르면, 임의의 크기의 mRNA가 제공된 리포좀에 의해 캡슐화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제공된 리포좀은 약 0.5 kb, 1 kb, 1.5 kb, 2 kb, 2.5 kb, 3 kb, 3.5 kb, 4 kb, 4.5 kb, 또는 5 kb보다 더 큰 길이의 mRNA를 캡슐화할 수 있다.
리포좀의 형성
상기 제공된 조성물에 사용하기 위한 리포좀은 당해기술에서 현재 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 다층 소포 (MLV)는 종래의 기술에 따라, 예컨대 지질을 적절한 용매에 용해시킨 다음, 용매를 증발시켜 용기 내부에 박막을 남기거나 분무 건조에 의해, 선택된 지질을 적합한 용기의 내부 벽에 증착시킴으로써 제조될 수 있다. 그리고 나서, 수성상이 볼텍싱 모션을 갖는 용기에 부가되어 MLV의 형성을 야기할 수 있다. 그리고 나서, 단층 소포(ULV)가 다층 소포의 균질화, 초음파처리 또는 압출에 의해 형성될 수 있다. 또한, 단층 소포는 세제 제거 기술에 의해 형성될 수 있다.
어떤 구현예에서, 제공된 조성물은 리포좀을 포함하고, 여기서 mRNA는 리포좀의 표면에 결합되고 동일한 리포좀 내에 캡슐화된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물의 제조 동안, 양이온성 리포좀은 정전기적 상호작용을 통해 mRNA와 결합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물의 제조 동안, 양이온성 리포좀은 정전기적 상호작용을 통해 mRNA와 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 리포좀 내에 캡슐화된 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 mRNA 종은 동일한 리포좀 내에 캡슐화될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 mRNA 종은 상이한 리포좀 내에 캡슐화될 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA는 지질 조성물, 지질 성분의 몰비, 크기, 전하 (제타 전위), 표적화 리간드 및/또는 이들의 조합이 상이한 하나 이상의 리포좀 내에 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 리포좀은 양이온성 지질, 중성 지질, PEG-변형된 지질 및/또는 이들의 조합의 상이한 조성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서 하나 이상의 리포좀은 리포좀을 만들기 위해 사용된 양이온성 지질, 중성 지질, 콜레스테롤 및 PEG-변형된 지질의 상이한 몰비를 가질 수 있다.
원하는 mRNA의 리포좀 내로의 혼입 공정은 종종 "로딩"으로 불린다. 예시적인 방법은 본원에 참고로 편입된 문헌[Lasic, 등, FEBS Lett., 312: 255-258, 1992]에 기재되어 있다. 리포좀-혼입된 핵산은 리포좀의 이중층 막 안에 있는, 리포좀의 내부 공간에 완전히 또는 부분적으로 위치할 수 있거나, 또는 리포좀 막의 외부 표면에 결합될 수 있다. 핵산의 리포좀 내로의 혼입은 또한 "캡슐화"로서 본원에서 지칭되며, 여기서 핵산은 리포좀의 내부 공간 내에 완전히 함유된다. 리포좀과 같은 전달 비히클 내로 mRNA를 혼입하는 목적은 종종 핵산을 분해하는 효소 또는 화학물질을 함유할 수 있는 환경 및/또는 핵산의 빠른 배출을 야기하는 시스템 또는 수용체로부터 핵산을 보호하는 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 적합한 전달 비히클은 내부에 함유된 mRNA의 안정성을 향상시키고/거나 표적 세포 또는 조직으로의 mRNA의 전달을 촉진할 수 있다.
리포좀 크기
본 발명에 따른 적합한 리포좀은 다양한 크기로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 리포좀은 이전에 공지된 mRNA 캡슐화 리포좀보다 더 작게 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀의 감소된 크기는 mRNA의 보다 효율적인 전달과 관련된다. 적절한 리포좀 크기의 선택은 표적 세포 또는 조직의 부위 및 어느 정도까지는 리포좀이 제조되는 분야를 고려할 수 있다.
일부 구현예에서, 리포좀의 적절한 크기는 mRNA에 의해 인코딩된 항체의 전신 분포를 촉진하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, mRNA의 형질감염을 어떤 세포 또는 조직으로 제한하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 간세포를 표적화하기 위해, 리포좀은 간에서의 내피 층 내벽 간 시누소이드(sinusoid)의 천공(fenestration)보다 더 작도록 크기가 조정될 수 있으며; 그와 같은 경우에 리포좀은 상기 내피 천공을 쉽게 통과하여 표적 간세포에 도달할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 리포좀은 상기 리포좀의 크기가 어떤 세포 또는 조직 내로의 분포를 제한하거나 명확히 피하는데 충분한 직경이 되도록 크기가 조정될 수 있다. 예를 들면, 리포좀은 그의 치수가 내피 층 내벽 간 시누소이드의 천공보다 더 커서 리포좀의 간세포로의 분포를 제한하도록 크기가 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 리포좀의 크기는 리포좀 입자의 최대 직경의 길이에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 500 nm, 450 nm, 400 nm, 350 nm, 300 nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 125 nm, 110 nm, 100 nm, 95 nm, 90 nm, 85 nm, 80 nm, 75 nm, 70 nm, 65 nm, 60 nm, 55 nm, 또는 50 nm 또는 그 미만의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 250 nm 이하 (예를 들면, 약 225 nm, 200 nm, 175 nm, 150 nm, 125 nm, 100 nm, 75 nm, 또는 50 nm 이하)의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 10 - 250 nm 범위 (예를 들면, 약 10 - 225 nm, 10 - 200 nm, 10 - 175 nm, 10 - 150 nm, 10- 125 nm, 10 - 100 nm, 10 - 75 nm, 또는 10 - 50 nm 범위)의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 100 - 250 nm의 범위 (예를 들면, 약 100 - 225 nm, 100 - 200 nm, 100 - 175 nm, 100 - 150 nm의 범위)의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 적합한 리포좀은 약 10 - 100 nm의 범위 (예를 들면, 약 10 - 90 nm, 10 - 80 nm, 10 - 70 nm, 10 - 60 nm, 또는 10 - 50 nm의 범위)의 크기를 갖는다.
당해분야에 공지된 다양한 대안적인 방법이 리포좀 집단의 크기를 조정하는데 이용될 수 있다. 한 가지 그러한 크기 조정 방법은 본원에 참고로 편입된 미국 특허 제4,737,323호에 기재되어 있다. 용기(bath) 또는 프로브 초음파처리에 의해 리포좀 현탁액을 초음파처리하는 것은 약 0.05 마이크론 미만의 직경의 작은 ULV로 점진적인 크기 감소를 야기한다. 균질화는 큰 리포좀을 더 작은 리포좀으로 단편화하기 위해 전단 에너지에 의존하는 또 다른 방법이다. 전형적인 균질화 절차에서, MLV는 전형적으로 약 0.1 내지 0.5 마이크론의 선택된 리포좀 크기가 관찰될 때까지 표준 에멀젼 균질기을 통해 재순환된다. 리포좀의 크기는 본원에 참고로 편입된 문헌[Bloomfield, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 10:421-150 (1981)]에 기재된 바와 같이 준탄성 광 산란 (QELS)에 의해 결정될 수 있다. 평균 리포좀 직경은 형성된 리포좀의 초음파처리에 의해 감소될 수 있다. 간헐적 초음파처리 사이클은 효율적인 리포좀 합성을 가이드하는 QELS 평가와 번갈아 나타날 수 있다.
약제학적 조성물
생체내에서 mRNA의 발현을 촉진하기 위해, 리포좀과 같은 전달 비히클은 하나 이상의 추가의 핵산, 담체, 표적화 리간드 또는 안정화 시약과 조합되거나, 또는 적합한 부형제와 혼합된 약리적 조성물로서 제형화될 수 있다. 약물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest edition]에서 발견될 수 있다.
제공된 리포좀으로-캡슐화된 또는 회합된 mRNA, 및 이를 함유하는 조성물은 대상체의 임상 상태, 투여의 부위 및 방법, 투여의 일정, 대상체의 연령, 성별, 체중 및 당해기술에서 통상의 기술을 가진 임상의와 관련된 다른 인자를 고려하여, 현재의 의료 행위에 따라 투여 및 복용될 수 있다. 본원에서의 목적을 위한 "효과적인 양"은 실험적인 임상 조사, 약리, 임상 및 의료 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 것과 같은 상기 관련된 고려사항들에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여된 양은 당해분야의 숙련가에 의해 질환 진행, 퇴행 또는 개선의 적절한 측정으로서 선택되는 바와 같은 증상 및 지표의 적어도 일부 안정화, 개선 또는 제거를 달성하는데 효과적이다. 예를 들면, 적합한 양 및 투여 요법은 적어도 일시적 단백질 (예를 들면, 효소) 생산을 야기하는 것이다.
적합한 투여 경로는, 예를 들면, 경구, 직장, 질, 점막통과, 기관내 또는 흡입을 포함하는 폐, 또는 장 투여; 진피내, 경피 (국소), 근육내, 피하, 수질내 주사 뿐만 아니라 척추강내, 직접적인 뇌실내, 정맥내, 복강내, 및/또는 비강내 투여를 포함하는 비경구 전달을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 리포좀으로 캡슐화된 mRNA 및 본 발명의 조성물은 전신 방식보다는 국소로, 예를 들면, 바람직하게는 지속 방출 제형으로, 표적화된 조직 내로 직접 약제학적 조성물의 주사를 통해, 투여될 수 있다. 국소 전달은 표적화될 조직에 따라, 다양한 방식으로 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 함유하는 에어로졸은 흡입될 수 있고 (코, 기관, 또는 기관지 전달의 경우); 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 손상, 질환 징후, 또는 통증의 부위 내로 주사될 수 있으며; 조성물은 경구, 기관, 또는 식도 적용을 위해 로젠지(lozenge)로 제공될 수 있고; 위 또는 장으로의 투여를 위해 액체, 정제 또는 캡슐로 공급될 수 있거나, 직장 또는 질 적용을 위해 좌약으로 공급될 수 있거나; 또는 크림, 액적, 또는 심지어 주사의 사용에 의해 눈에 전달될 수 있다. 치료적 분자 또는 리간드와 복합된 제공된 조성물을 함유하는 제형은, 예를 들면 조성물을 이식 부위로부터 주변 세포로 확산시킬 수 있는 폴리머 또는 다른 구조 또는 물질과 회합되어, 수술로 투여될 수도 있다. 대안적으로, 이들은 폴리머 또는 지지체를 사용하지 않고 수술로 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 리포좀 및/또는 조성물은 내부에 함유된 mRNA의 연장-방출에 적합하도록 제형화된다. 그와 같은 연장-방출 조성물은 연장된 투여 간격으로 대상체에게 편리하게 투여될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 1일에 2회, 매일 또는 2일마다 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 매주 2회, 1주 1회, 10일마다, 2주마다, 3주마다, 또는 더 바람직하게는 4주마다, 1개월에 1회, 6주마다, 8주마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 6개월마다, 8개월마다, 9개월마다 또는 매년마다 투여된다. 연장된 기간 동안 mRNA를 전달하거나 방출하기 위해 데포 (depot) 투여 (예를 들면, 근육내로, 피하로, 초자체내로)용으로 제형화된 조성물 및 리포좀이 또한 고려된다. 바람직하게는, 이용되는 연장-방출 수단은 안정성을 향상시키기 위해 mRNA에 대한 변형과 조합된다.
예를 들면, 그의 교시 전체가 본원에 참고로 편입된 2011년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 제61/494,882호에 개시된 바와 같은, 본원에 개시된 하나 이상의 리포좀을 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물 및 그러한 조성물의 사용을 위한 관련된 방법이 또한 본원에서 고려된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 동결건조된 약제학적 조성물은 투여 전에 재구성되거나 또는 생체내에서 재구성될 수 있다. 예를 들면, 동결건조된 약제학적 조성물은 적절한 복용 형태 (예를 들면, 디스크, 막대 또는 막과 같은 진피내 복용 형태)로 제형화되고 투여될 수 있고, 이로써 상기 복용 형태는 개체의 체액에 의해 생체내에서 경시적으로 재수화된다.
제공된 리포좀 및 조성물은 임의의 원하는 조직에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 리포좀 또는 조성물에 의해 전달된 mRNA는 리포좀 및/또는 조성물이 투여된 조직에서 발현된다. 일부 구현예에서, 전달된 mRNA는 리포좀 및/또는 조성물이 투여된 조직과는 상이한 조직에서 발현된다. 전달된 mRNA가 전달되고/거나 발현될 수 있는 예시적인 조직은, 비제한적으로 간, 신장, 심장, 비장, 혈청, 뇌, 골격 근육, 림프절, 피부, 및/또는 뇌척수액을 포함한다.
다양한 구현예에 따르면, 전달된 mRNA의 발현 시기는 특정한 의료적 요구에 맞게 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달된 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 제공된 리포좀 또는 조성물의 단일 투여 후 혈청 또는 표적 조직에서 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 및/또는 72시간에 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 제공된 리포좀 또는 조성물의 단일 투여 후 혈청 또는 표적 조직에서 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 및/또는 7일에 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 제공된 리포좀 또는 조성물의 단일 투여 후 혈청 또는 표적 조직에서 1주, 2주, 3주, 및/또는 4주에 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 제공된 리포좀 또는 조성물의 단일 투여 후 1 개월 또는 그 이후에 검출될 수 있다.
본 발명은 다양한 용량의 mRNA를 전달하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA는 약 0.1 - 5.0 mg /kg 체중, 예를 들면 약 0.1 - 4.5, 0.1 - 4.0, 0.1 - 3.5, 0.1 - 3.0, 0.1 - 2.5, 0.1 - 2.0, 0.1 - 1.5, 0.1 - 1.0, 0.1 - 0.5, 0.1 - 0.3, 0.3 - 5.0, 0.3 - 4.5, 0.3 - 4.0, 0.3 - 3.5, 0.3 - 3.0, 0.3 - 2.5, 0.3 - 2.0, 0.3 - 1.5, 0.3 - 1.0, 0.3 - 0.5, 0.5 - 5.0, 0.5-4.5, 0.5 - 4.0, 0.5 - 3.5, 0.5 - 3.0, 0.5 - 2.5, 0.5 - 2.0, 0.5 - 1.5, 또는 0.5 - 1.0 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, mRNA는 약 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 mg/kg 체중 또는 그 미만의 용량으로 투여된다.
실시예
본 발명의 어떤 화합물, 조성물 및 방법은 어떤 구현예에 따라 구체적으로 기술되었지만, 하기 실시예는 단지 본 발명의 화합물을 예시하기 위한 것이며 이들로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. mRNA 전달 및 발현을 위한 예시적인 리포좀 제형
본 실시예는 생체내에서 치료적 단백질을 인코딩하는 mRNA의 효과적인 전달 및 발현을 위해, 본원에 기재된 양이온성 지질, 예를 들면 cKK-E12를 포함하는 예시적인 리포좀 제형을 제공한다.
지질 물질
일반적으로, 본원에 기재된 제형들은 다양한 핵산계 물질을 캡슐화하기 위해 설계된 하나 이상의 양이온성 지질, 하나 이상의 헬퍼 지질 (예를 들면, 비-양이온성 지질 및/또는 콜레스테롤계 지질), 및 하나 이상의 페길화된 지질을 이용하는 다양한 비율의 다-성분 지질 혼합물에 기초한다. 비제한적인 예로서, cKK-E12 (3,6-비스(4-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)부틸)피페라진-2,5-디온)이 본원에 기재된 다양한 제형에서 사용된다. 예시적인 헬퍼 지질은 DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DOPE (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPC (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포티딜콜린) DPPE (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DMPE (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPG (,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)), 콜레스테롤, 등 중 하나 이상을 포함한다. 예시적인 페길화된 지질은 C6-C20 길이의 알킬 사슬(들)을 갖는 지질에 공유결합된 최대 5 kDa 길이의 폴리(에틸렌) 글리콜 사슬, 예를 들면, PEG-2K를 포함한다. 비제한적인 예로서, 본원에 기재된 다양한 실시예에서 사용된 리포좀 제형은 다양한 비율의 cKK-E12, DOPE, 콜레스테롤 및 DMG-PEG2K를 포함한다. 예를 들면, 일부 경우에서, cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비율은 중량으로 대략 40:30:20:10이다. 다른 사례에서, cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비율은 중량으로 대략 40:32:25:3이다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예는 중량으로 대략 40:30:25:5의 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비율의 혼합물을 포함한다.
메신저 RNA 물질
본원에 기재된 제형은 임의의 mRNA, 특히, 치료적 mRNA를 전달하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 치료적 mRNA는 치료적 단백질을 인코딩하는 mRNA를 지칭한다. 본원에 기재된 제형은 또한 임의의 변형된 또는 비변형된 mRNA, 또는 천연 발생 서열을 갖거나 또는 코돈-최적화된 mRNA를 전달하는데 사용될 수 있다.
비제한적인 예로서, 인간 인자 IX (FIX), 코돈-최적화된 개똥벌레 루시퍼라아제 (FFL), 코돈-최적화된 인간 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1) 메신저 RNA, 코돈-최적화된 인간 생존 운동 뉴런 1(SMN) mRNA를 상기 유전자를 인코딩하는 플라스미드 DNA 주형으로부터 시험관내 전사에 의해 합성한 다음, 5' 캡 구조 (캡 1) (Fechter, P.; Brownlee, G.G. "Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins" J. Gen. Virology 2005, 86, 1239-1249) 및 겔 전기영동에 의해 결정된 바와 같이 예를 들면, 대략 250개의 뉴클레오타이드 길이의 3' 폴리(A) 테일 (서열번호: 15)을 부가하였다. 전형적으로, 5' 및 3' 미번역된 영역 (UTR)이 각각의 mRNA 생성물 내에 존재하며, 이들은 각각 X 및 Y로서 표시되어 있다. 실시예 5' 및 3' UTR 서열은 아래에 기재되어 있다. 본원의 실시예에 사용된 FIX, ASS1, 및 FFL mRNA의 예시적인 서열이 하기에 열거되어 있다. 또한, 5' 및 3' UTR 서열이 나타나 있다.
인간 인자 IX (FIX) mRNA:
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
(서열식별번호: 1)
코돈-최적화된 인간 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1) mRNA:
Figure pat00160
Figure pat00161
(서열식별번호: 2)
코돈-최적화된 개똥벌레 루시퍼라아제 (FFL) mRNA:
Figure pat00162
Figure pat00163
(서열식별번호: 3)
코돈-최적화된 인간 생존 운동 뉴런 1(SMN) mRNA:
Figure pat00164
Figure pat00165
Figure pat00166
(서열식별번호: 4)
5' 및 3' UTR 서열
X (5' UTR 서열) =
Figure pat00167
Figure pat00168
(서열식별번호: 5)
Y (3' UTR 서열) =
Figure pat00169
Figure pat00170
(서열식별번호: 6)
또는
Figure pat00171
Figure pat00172
(서열식별번호: 7)
C-말단 His 10 코돈-최적화된 인간 CFTR mRNA (서열번호:11로서 개시된 "His 10 "):
Figure pat00173
Figure pat00174
Figure pat00175
Figure pat00176
(서열식별번호: 8)
코돈-최적화된 인간 CFTR mRNA:
Figure pat00177
Figure pat00178
Figure pat00179
Figure pat00180
(서열식별번호: 9)
성장 호르몬 선도 서열 (이탤릭체 및 밑줄쳐 있음)을 갖는 코돈 최적화된 인간 CFTR mRNA 코딩 서열:
Figure pat00181
Figure pat00182
Figure pat00183
Figure pat00184
(서열식별번호: 10)
cKK-E12, DOPE, Chol 및 DMG-PEG2K의 50 mg/mL 에탄올성 용액의 분취량을 40:30:25:5의 몰비로 혼합하고 에탄올을 이용하여 3 mL 최종 용적으로 희석하였다. 별도로, FIX, ASS1, 또는 FFL mRNA의 수성 완충액 (10 mM 시트레이트/150 mM NaCl, pH 4.5)을 1 mg/mL 스톡으로부터 제조하였다. 상기 지질 용액을 수성 mRNA 용액 내로 빠르게 주사하고 진탕하여 20% 에탄올 중의 최종 현탁액을 수득하였다. 수득한 나노입자 현탁액을 여과하고, 1x PBS (pH 7.4)로 희석여과하고, 농축하여 2-8℃에서 보관하였다. FIX mRNA의 최종 농도는 대략 0.77 mg/mL FIX mRNA (캡슐화됨), Zave = 76 nm, PDI = 0.08이었다. ASS1 mRNA의 최종 농도는 대략 0.64 mg/mL ASS1 mRNA (캡슐화됨), Zave = 78 nm (Dv(50) = 46 nm; Dv(90) = 96 nm)이었다. FFL mRNA의 최종 농도는 대략 1.31 mg/mL FFL mRNA (캡슐화됨), Zave = 75 nm, PDI - 0.11이었다. SMN mRNA의 최종 농도는 대략 1.85 mg/mL SMN mRNA (캡슐화됨)이었다. 평균 입자 크기 (Zave) = 71 nm, (입자의 50%에 대한 입자 크기는 44nm 이하였고 (Dv(50)) = 44 nm; 입자의 90%에 대한 입자 크기는 93nm 이하였음 (Dv(90) = 93 nm)).
실시예 2. mRNA-로딩된 리포좀 나노입자의 투여
본 실시예는 mRNA-로딩된 리포좀 나노입자를 투여하는 예시적인 방법 및 전달된 mRNA 및 이후에 생체내에서 다양한 표적 조직에서 발현된 단백질을 분석하는 방법을 예시한다.
모든 연구는 각 실험 시작시 대략 6-8주령의 수컷 CD-1 마우스를 이용하여 수행하였다. 샘플을 1.0 mg/kg (또는 달리 명시됨)의 동등한 총 용량의 캡슐화된 FIX, FFL 또는 ASS1 mRNA를 단일 볼러스 꼬리-정맥 주사에 의해 도입하였다. 지정된 시점에 마우스를 희생시키고 염수로 살포하였다.
각 마우스의 간, 비장, 신장 및 심장과 같은 다양한 장기 조직을 수확하고, 별개의 부분으로 나누고, 10% 중성 완충된 포르말린에 보관하거나 또는 스냅-냉동시키고 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
모든 동물을 용량 투여 (± 5%) 후 지정된 시간에 CO2 질식에 의해 안락사시킨 다음 개흉술 및 말기 심장 채혈을 수행하였다. 전혈 (최대 수득가능한 용적)을 안락사된 동물에 심장 천자를 통해 혈청 분리기 튜브 내로 수집하고, 실온에서 적어도 30분간 응고시키고, 22℃ ± 5℃에서 9300 g에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 추출하였다. 중간 채혈을 위해, 대략 40-50μL의 전혈을 얼굴 정맥 천자 또는 꼬리 절단을 통해 수집하였다. 비-처리 동물로부터 수집된 샘플을 연구 동물과의 비교를 위한 기준 ASS1 수준으로서 사용하였다.
효소-결합 면역흡착 어세이 (ELISA) 분석
A. 인간 FIX ELISA
FIX 단백질을 인간 FIX ELISA 키트 (AssayMax, Assay Pro, Catalog # EF1009-1)용으로 보고된 절차에 따라 정량하였다.
B. 인간 ASS1 ELISA
2차 (검출) 항체로서 토끼 항-ASS1 #3285 IgG와 함께 포착 항체로서 마우스 항-ASS1 2D1-2E12 IgG (Shire Human Genetic Therapies)를 이용하여 표준 ELISA 절차를 수행하였다. 홀스래디쉬 퍼옥시다아제 (HRP)-접합된 염소 항-토끼 IgG를 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질액의 활성화를 위해 사용하였다. 상기 반응을 20분 후 2N H2SO4를 이용하여 켄칭하였다. 검출을 Molecular Device SpectraMax 기기 상에서의 흡수 (450 nm)를 통해 모니터링하였다. 처리되지 않은 마우스 혈청 및 장기 및 인간 ASS1 단백질을 각각 음성 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
IVIS 생체발광측정기 측정
처리된 마우스에서 발광을 시각화하기 위해, 몇 가지 단계를 수행하였다. 1-3% (보통 @2.5%)의 이소플루란 분무기를 이용한 마취를 초기에 이용하였다. 마이크로분무기를 이용하여, PBS 중의 루시페린 50 μL/동물을 기관내/비강내를 통하여 60 mg/mL로 투여하였다. 루시페린은 5-10분간 분포시켰다. 동물을 마취될 때까지 이소플루란 챔버에 넣었다. 마취된 동물을 배횡와위 (dorsal recumbency) 자세로 IVIS 영상화 챔버에 넣고 매니폴드 내에 위치시켰다. 마우스의 사진을 촬영하였다. 이러한 E 횡와위 샘플에서, 가장 높은 민감도를 제공하는 획득 설정은 하기와 같았다: D 수준의 카메라 높이, f1에서의 F/Stop, 고해상도의 비닝 (binning), 및 5분의 노출 시간. 노출을 최대 3회 (루시페린 주사 후 5, 10 및 15분) 반복하였다.
원위치 혼성화 (ISH) 분석
원위치 혼성화를 "ZZ" 프로브 기술을 이용하여 수행하였다. 프로브는 인간 메신저 RNA의 코돈-최적화된 서열에 기초하여 생성하였다. 조직을 10% 중성 완충된 포르말린에서 24-48시간 동안 고정시키고 파라핀에 포매하였다. 6개의 연속적인 증폭 단계 후 3,3'-디아미노벤지딘 (DAB)을 이용한 발색성 가시화를 통해 원하는 mRNA의 양성 검출이 달성되었다. 양성 신호를 처리되지 않은 마우스와 비교하였다.
실시예 3. 치료적 단백질의 매우 효과적인 생체내 생산
본 실시예는 혈청 및 다양한 장기 조직에서 본원에 기재된 양이온성 지질 (예를 들면, cKK-E12)을 포함하는 리포좀에 의해 전달된 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 고효율적이고 지속된 생산을 입증한다.
생체내 인간 FIX 단백질 생산 결과
hFIX mRNA-로딩된 cKK-E12-기반 지질 나노입자를 통한 인간 FIX 단백질의 생산을 단일, 볼러스 정맥내 주사로서 CD-1 마우스에서 시험하였다. 도 1은 hFIX mRNA를 캡슐화하는 C12-200-기반 지질 나노입자와 비교하여 인간 FIX mRNA-로딩된 cKK-E12-기반 지질 나노입자로 마우스를 처리할 때 ELISA를 통해 검출된 인간 FIX 단백질의 양을 나타낸다. 마우스를 주사 후 24시간에 희생시키고 장기를 수확하였다 (상기에서 기재된 바와 같음).
C12-200-기반 지질 나노입자는 생체내에서 mRNA를 전달하고 발현하는 효과적인 비히클인 것으로 나타났다 (그 개시내용이 본원에 참고로 편입된 PCT 출원 공개 제WO2012170930호 참고). 놀랍게도, 도 1에 나타난 바와 같이, cKK-E12 기반 지질 나노입자는 C12-200-기반 지질 나노입자와 비교하여, 생체내에서 인간 FIX mRNA를 전달하는데 훨씬 더 효과적이며, 이는 상기 처리된 마우스의 혈장에서 50%에 가깝게 높은 단백질 발현이 검출되게 하였다.
도 2는 마우스를 다양한 용량의 인간 FIX mRNA-로딩된 cKK-E12-기반 지질 나노입자로 처리할 때 ELISA를 통해 검출된 인간 FIX 단백질의 양에 의해 나타낸 바와 같은 용량-반응 실험의 결과를 보여준다. 마우스를 주사 후 6시간에 채혈하고 24시간에 희생시키고, 장기를 수확하였다 (상기에서 기재된 바와 같음).
인간 FIX 단백질의 간 수준을 측정할 때 명확한 용량 반응이 달성되었다. 투여 범위는 캡슐화된 인간 FIX mRNA의 0.10 - 3.0 mg/kg이었다. 이들 데이타는 메신저 RNA를 효율적으로 전달하고, 페이로드를 방출하며, 이러한 외인성 mRNA를 번역을 통해 가공하여 인간 FIX 단백질을 생산한 다음, 이후 상기 단백질이 혈류 내로 분비되는 지질 나노입자의 능력을 입증한다. 인간 FIX 단백질의 수준은 치료 수준을 초과하며 (>100 ng/mL 혈장), 1.0 mg/kg 이상으로 투여될 때 정상적인 생리적 수준 (~5 ug/mL 혈장)을 능가한다. 게다가, 이 인간 단백질의 혈장 체류 시간은 투여 후 적어도 24시간 내내 지속된다.
생체내 인간 ASS1 단백질 생산 결과
코돈-최적화된 hASS1 mRNA-로딩된 cKK-E12-기반 지질 나노입자를 통한 인간 ASS1 단백질의 생산을 단일, 볼러스 정맥내 주사로서 CD-1 마우스에서 시험하였다. 도 3은 다양한 투여량의 인간 ASS1 mRNA-로딩된 cKK-E12-기반 지질 나노입자로 마우스를 처리할 때 ELISA에 의해 검출된 인간 ASS1 단백질의 양을 나타낸다. 마우스를 주사 후 24시간에 희생시키고, 장기를 수확하였다 (상기에서 기재된 바와 같음).
인간 ASS1 단백질의 간 수준을 측정할 때 명확한 용량 반응이 달성되었다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 투여 범위는 cKK-E12 지질 나노입자 내에 캡슐화된 인간 ASS1 mRNA의 0.10 - 2.0 mg/kg이었다. 이들 데이터는 간에서 축적되고 mRNA 페이로드를 방출하는 지질 나노입자의 능력 및 이러한 외인성 mRNA를 번역을 통해 가공하여 인간 ASS1 단백질을 생산하는 간의 능력을 입증한다.
Figure pat00185
표 5. ELISA 분석에 의해 측정된 인간 ASS1 단백질의 원시 값 (도 1에 묘사된 바와 같음). 코돈-최적화된 인간 ASS1 mRNA는 cKK-E12-기반 지질 나노입자를 통해 전달되었다. 용량은 캡슐화된 ASS1 mRNA에 기초한다. 값은 간에서 밀리그램 총 단백질 당 인간 ASS1 단백질의 나노그램으로서 묘사된다. BLD = ELISA를 위한 검출의 하한.
ELISA의 민감성이 더 낮은 값에서 제한적임에도 불구하고, 웨스턴 블랏 분석은 더 낮은 용량 (0.3 - 3.0 mg/kg)에서 인간 ASS1 단백질의 명확한 시각화를 가능하게 한다 (도 4 참고). 도 4는 인간 ASS1 mRNA-캡슐화된 cKK-E12 지질 나노입자의 단일 정맥내 투여시 웨스턴 블랏 분석을 통한 용량의 함수로서 간에서의 인간 ASS1 단백질 수준의 비교를 보여준다. CD1 마우스를 투여 후 24시간에 희생시키고, 간을 수확하고, 상기에 기재된 바와 같이 분석하였다.
mRNA의 선택된 장기 (간)로의 전달을 촉진하는 ASS1 mRNA-캡슐화된 지질 나노입자의 능력을 더 이해하기 위해, 약력학적 분석을 수행하여, 1주일간 간에서의 인간 ASS1 단백질 수준을 모니터링하였다. 도 5는 인간 ASS1-로딩된 지질 나노입자 (cKK-E12)의 투여 후 7일까지의 다양한 시점에서 간에서 검출된 인간 ASS1 단백질의 양을 보여준다. 이것은 정맥내로 제공된 단일 용량 (1.0 mg/kg 캡슐화된 mRNA)으로서 달성되었다.
이 경우에, 투여 후 약 24-48시간에 인간 ASS1 단백질의 최대 혈청 수준이 관찰되었다. ELISA 및 웨스턴 블랏 모두에 의해 결정된 바와 같이 단백질의 측정가능한 수준이 투여 후 1주에 여전히 관찰되었다 (각각 도 5 및 6). 도 6은 인간 ASS1 mRNA-캡슐화된 지질 나노입자 (1.0 mg/kg 용량)의 단일 정맥내 투여시 웨스턴 블랏 분석을 통해 경시적으로 간에서의 인간 ASS1 단백질 수준의 비교를 보여준다.
처리된 마우스의 간에서 활성 약제학적 성분 (ASS1 mRNA)의 직접적인 검출이 원위치 혼성화 (ISH) 기반 방법을 이용하여 달성되었다. 도 7 & 8에서 입증된 바와 같이, 외인성 인간 ASS1 메신저 RNA는 시험된 가장 이른 시점 (30분)에서 높은 수준으로 검출될 수 있었고 신호는 투여 후 48시간 동안 강하게 유지되었다. 게다가, 인간 ASS1 mRNA는 투여 후 72시간에 여전히 검출가능하였다.
ISH 외에, 수득한 인간 ASS1 단백질의 검출은 면역조직화학 (IHC) 수단을 이용하여 달성되었다. 특이적 결합을 위한 마우스 단클론성 항체 (02D2-2E12)를 이용하여, 처리된 간의 간세포의 세포질 내의 표적 인간 ASS1 단백질의 존재는 쉽게 관찰될 수 있다. 도 9는 투여 후 24시간에 처리된 마우스 간에서의 인간 ASS1 단백질의 면역조직화학 염색을 보여준다.
분무화를 통한 FFL mRNA의 생체내 전달
추가적인 전달 경로가 실현가능한지 평가하기 위해, FFL mRNA를 cKK-E12 리포좀에 캡슐화하고 상기 리포좀을 분무하였다. 도 10에 나타난 바와 같이, mRNA를 캡슐화한 cKK-E12 기반 지질 나노입자를 효율적으로 분무할 수 있다. 도 10은 분무된 FFL mRNA 로딩된 cKK-E12 지질 나노입자에 노출 후 24시간에 루시페린으로 처리된 마우스를 보여준다.
실시예 4. hSMN-1 mRNA의 CNS 전달
본 실시예는 CNS에서 mRNA의 효과적인 전달 및 발현을 위한 예시적인 cKK-E12 리포좀 제형을 제공한다. 구체적으로, 본 실시예는 뇌 및 척수의 다양한 조직 내로의 인간 생존 운동 뉴런-1 (hSMN-1) mRNA의 전달을 입증한다.
메신저 RNA 물질
코돈-최적화된 인간 생존 운동 뉴런-1(hSMN-1) 메신저 RNA (서열번호: 4 참고)를 상기 유전자를 인코딩하는 플라스미드 DNA 주형으로부터 시험관내 전사에 의해 합성한 다음, 5' 캡 구조 (캡 1) (Fechter, P.; Brownlee, G.G. "Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins" J. Gen. Virology 2005, 86, 1239-1249) 및 겔 전기영동에 의해 결정된 바와 같은 대략 250개의 뉴클레오타이드 길이의 3' 폴리(A) 테일 (서열번호: 15)을 부가하였다. 각 mRNA 생성물 내에 존재하는 5' 및 3' 미번역된 영역은 각각 X 및 Y로 표시되며, 실시예 1에서 언급된 바와 같이 정의된다.
제형 프로토콜
지질 나노입자 (LNP)를 표준 에탄올 주사 방법 (Ponsa, M.; Foradada, M.; Estelrich, J. "Liposomes obtained by the ethanol injection method" Int. J. Pharm. 1993, 95, 51-56)을 통해 형성하였다. 다양한 지질 성분을 위해, 50mg/ml 에탄올성 모액을 제조하고 -20℃에서 보관하였다. 표 6에 열거된 cKK-E12 지질 나노입자 제형의 제조시, 각각의 명시된 지질 성분을 에탄올 용액에 부가하여 미리 정해진 최종 농도 및 몰비를 달성하고, 3 ml 최종 용적의 에탄올로 조정하였다. 별도로, hSMN-1 mRNA의 수성 완충된 용액 (10mM 시트레이트/150 mM NaCl, pH 4.5)을 1 mg/ml 스톡으로부터 제조하였다. 상기 지질 용액을 수성 mRNA 용액 내로 빠르게 주사하고 진탕하여 20% 에탄올 중의 최종 현탁액을 수득하였다. 수득한 나노입자 현탁액을 여과하고 1xPBS (pH 7.4)에 대해 투석하고, 농축하고 2-8℃에 보관하였다. SMN-1 mRNA 농도를 Ribogreen 분석 (Invitrogen)을 통해 결정하였다. mRNA의 캡슐화를 0.1% 트리톤-X 100의 존재하에 그리고 부존재하에 Ribo그린 분석을 수행함으로써 계산하였다. 입자 크기 (역학적 광 산란 (DLS)) 및 제타 전위를 각각 1x PBS 및 1mM KCl 용액에서 Malvern Zetasizer 기기를 이용하여 결정하였다.
표 6. 예시적인 cKK-E12 지질 나노입자 제형
Figure pat00186
mRNA 로딩된 리포좀 나노입자의 척추강내 투여
모든 생체내 연구를 각 실험의 초기에 대략 6-8주령의 랫트 또는 마우스를 이용하여 수행하였다. 실험의 개시 시점에, 각 동물을 흡입에 의해 이소플루란 (1-3%, 시행)으로 마취시켰다. 마취되면, 각 동물을 정확한 주사 부위 (L4-L5 또는 L5-L6)에서 면도하였다. 바늘을 삽입한 후, 꼬리의 반사적인 흔듦을 이용하여 경뇌막의 천자를 표시하고 척추강내 삽입을 확인하였다. 각 동물에게 표 6에 열거된 시험 제형의 단일 볼러스 척추강내 주사를 투여하였다. 모든 동물을 주사 후 24시간에 희생시키고 염수로 살포하였다.
분석을 위한 장기 조직의 단리
모든 동물의 전뇌 및 척수를 수확하였다. 뇌를 세로로 잘라 동물 당 하나의 조직학 카세트 내에 두었다. 전체 척수를 적어도 24시간 및 72시간 이하 동안 10% 중성 완충된 포르말린 (NBF)을 함유하는 15 ml 튜브에서 상온에서 보관한 후 70% 조직학 등급 알코올 용액으로 옮겼다. 각 척수 샘플을 자궁경부, 흉부 및 요추 절편으로 절단하였다. 각각의 척수 절편을 반으로 절단하고, 2개의 절반부를 가공을 위해 절편 당 개체 카세트 (자궁경부, 흉부 및 요추)에 두었다. 3개의 카세트 모두를 동물 당 하나의 파라핀 블록 내로 포매시켰다. 적용가능한 경우, 뇌 및 척수의 부위를 스냅 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다.
hSMN-1 웨스턴 블랏 분석
표준 웨스턴 블랏 절차를 (A) 1:1,000 희석의 항-SMN 4F11 항체; (B) 1:1,000 희석의 Pierce PA5-27309 a-SMN 항체; 및 (C) 1:1,000 희석의 LSBio C138149 a-SMN 항체와 같은 hSMN 단백질을 인식하는 다양한 항체를 이용하여 수행하였다. 각 실험을 위해, 1 마이크로그램의 hSMN mRNA를 리포펙타민 2000을 이용하여 ~1x106 BHK-21 세포 내로 형질감염시켰다. 세포를 OptiMem으로 처리하고, 형질감염 후 16-18시간에 수확하였다. 세포 용해물을 수확하고, 가공하고, 8-16% Tris 글리신 겔에 로딩하였다. 겔을 PVDF 막으로 이동시키고 각 일차 항체로 처리하였다. 염소 항-마우스 HRP 항체를 1:10,000 희석으로 45분 동안 실온에서 2차 항체로서 사용한 다음 세척 및 현상하였다. 상기 데이타는 처리되지 않은 BHK 세포에 대한 교차반응 신호의 부존재에 의해 나타난 바와 같이, hSMN-1에 대해 강한 신호를 나타내었고, 인간 SMN에 대해 특이적이었다 (도 11).
원위치 혼성화 (ISH) 분석
각각의 대표적인 샘플로부터의 조직을 대상으로 RNAscope® (Advanced Cell Diagnostic) "ZZ" 프로브 기술을 이용하여 수행된, 매뉴얼 원위치 혼성화 분석을 이용하여 hSMN-1 mRNA에 대해 분석하였다. 프로브를 인간 SMN 메신저 RNA의 코돈-최적화된 서열에 기초하여 생성하였다 (서열번호: 4). 요약하면, RNAscope® 분석은 슬라이드 상에 놓여진 포르말린-고정된, 파라핀-포매된 (FFPE) 조직에서 세포 당 단일 RNA 분자를 시각화하기 위해 설계된 원위치 혼성화 분석이다. 각각의 포매된 조직 샘플을 제조자 프로토콜에 따라 전처리하고 표적 특이적 hSMN-1 RNA 프로브와 함께 인큐베이션하였다. hSMN-1 프로브는 인간 SMN-1에 대해 특이적인 것으로 나타났고 마우스 또는 랫트 SMN-1과 교차 반응성이 거의 내지 전혀 없었다. 결합되면, hSMN-1 프로브는 일련의 6회의 연속적인 증폭 단계를 통해, 다량의 신호 증폭 분자에 혼성화된다. 그리고 나서, 샘플을 상기 신호 증폭 카세트에 특이적인 HRP-표지된 프로브로 처리하고 3,3'-디아미노벤지딘 (DAB)을 이용하여 색수차 시각화에 의해 분석하였다. 유비퀴틴 C에 특이적인 프로브를 양성 대조군으로서 사용하였다. 양성 SMN 신호를 처리되지 않은 그리고 비히클 대조군 처리된 랫트 또는 마우스 조직의 신호와 비교하였다. 염색된 샘플을 표준 명시야 현미경을 이용하여 시각화하였다.
면역조직화학 분석
인간 SMN-1 mRNA-로딩된 지질 나노입자를 척추강내 주사를 통해 랫트에 투여하고, 조직 샘플을 수집하고 상기 기재된 방법에 따라 투여 후 24시간에 가공하였다. 그리고 나서, 랫트 척수 조직 샘플을 hSMN-1 단백질 발현에 대해 분석하였다. 요약하면, 파라핀에 고정된 조직을 가공하고 슬라이드 상에 두었다. 슬라이드를 탈랍시키고, 재수화시키고 시트레이트 버퍼를 갖는 압력 쿠커를 이용하여 항원 회수를 수행하였다. 몇 가지 차단 버퍼를 이용한 다음, 1:2500 희석의 4F11 항체를 이용하여 4℃에서 밤새 일차 항체를 인큐베이션하였다. 수득한 슬라이드를 세정하고 2차 항체 폴리머와 함께 주위 온도에서 인큐베이션한 다음 세정하고, 이후 발색제를 발현시켰다. 데이타는 hSMN-1 mRNA의 척추강내 투여 후 24시간만큼 적은 시간 내에, 비-처리 대조군과 비교하여 인간 SMN-1 단백질에 대해 염색이 관찰된다는 것을 입증한다(도 13). 이는 hSMN-1 mRNA의 척수 조직으로의 전달을 입증하는 이전의 조사결과를 뒷받침한다. 더욱이, 상기 데이타는 세포에 전달되면 hSMN-1 mRNA가 효과적으로 발현되어 hSMN-1 단백질을 생성한다는 것을 입증한다.
결과
이 실시예에서 제시된 데이타는 hSMN-1 mRNA 로딩된 리포좀 (예를 들면, 지질 또는 폴리머-기반 나노입자)의 척추강내 투여가 전각 세포 및 배근 신경절과 같은 세포를 치료하기 어려운 것들을 포함하는, 뇌 및 척수 내의 뉴런에서 mRNA의 성공적인 세포내 전달을 야기한다는 것을 입증한다.
상기 결과는 지질 나노입자 (예를 들면, cKK-E12를 포함하는 지질 나노입자) 내에 캡슐화된 mRNA가 척추강내 투여 후 CNS의 다양한 조직으로 효과적으로 전달될 수 있음을 보여주었다. 원위치 혼성화 분석에 의해 확인된 바와 같이, 표 6에 개시된 예시적인 제형을 이용하여, mRNA는 효과적으로 전달되었고 척수의 다양한 뉴런 내에 내재화되었다 (도 12A-12C). 놀랍게도, 세포내 mRNA 전달은 척추의 조직 내에 깊게 위치한 전각의 신경 세포에 도달하기 어렵다는 것이 입증되었다 (도 12A-12C). 마우스 또는 랫트 SMN-1에 대해 백그라운드가 거의 내지 전혀 관찰되지 않았는데, 이는 인간 SMN-1 프로브에 대한 특이성을 가리킨다. 양성 SMN 신호를 처리되지 않은 그리고 비히클 대조군 처리된 랫트 또는 마우스 조직의 신호와 비교하였다. 염색된 샘플을 표준 명시야 현미경 하에 시각화하였다.
이들 데이타는 본원에 기재된 지질 또는 폴리머 나노입자 기반의 mRNA 전달 접근법이 뉴런 내에서 인코딩된 단백질의 생산을 위해 척수 뉴런의 복잡하고 밀집된 세포막을 성공적으로 투과하여 mRNA 페이로드를 전달할 수 있었음을 입증한다. 본원에 기재된 mRNA 전달 접근법이 전각 세포 및 배근 신경절과 같은 치료하기 어려운 뉴런을 투과하는데 동등하게 성공적이었다는 것은 특히 놀라웠다. 따라서, 본원에 제시된 데이타는 cKK-E12를 포함하는 것들과 같은, 지질 또는 폴리머 나노입자가 CNS 질환의 치료에 있어서 mRNA를 신경 세포로 전달하기 위한 유망한 옵션으로서 제공될 수 있음을 입증한다. 특히, 본 실시예는 hSMN mRNA 로딩된 나노입자가 척수에서 치료하기 어려운 운동 뉴런을 포함하는, 뉴런에 효과적으로 전달될 수 있으며, SMN 단백질의 생산 및 척수성 근육 위축증의 치료를 위해 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 5. CFTR 넉아웃 마우스로의 생체내 CO-CFTR-C-His 10 mRNA 전달
메신저 RNA 합성. 실험을 위해, C-말단 His10 태그된 코돈-최적화된 인간 낭포성 섬유증 막통과 전도도 조절물질 (CO-CFTR-C-His10) (서열번호:8) (서열번호: 11로서 개시된 "His10") 및 비-태그된 코돈-최적화된 인간 CFTR (CO-CFTR) (서열번호:9) mRNA를 표준 방법을 이용하여 플라스미드 DNA 주형으로부터 시험관내 전사에 의해 합성하였다. 이 실시예 및 실시예 6에서 사용된 mRNA를 IVT에 의해 생산하였고, 여기서 U 잔기의 25%는 2-티오-우리딘이고 C 잔기의 25%는 5-메틸시티딘이었다.
기관내 투여된 mRNA-로딩된 나노입자를 통해 생산된 인간 CFTR 단백질의 분석. 연구를 위해, CFTR 넉아웃 마우스를 사용하였다. CFTR mRNA 제형 또는 비히클 대조군을 PARI Boy 제트 분무기를 이용하여 도입하였다. 미리 정해진 기간 후 마우스를 희생시키고 염수를 살포하여 mRNA로부터 단백질을 발현시켰다.
PEI 제형. PEI 제형을 사용하여 CFTR mRNA를 폐로 전달하였고, 이를 이 실험에서 대조군으로서 사용하였다. 25 kDa 분지형 PEI를 갖는 폴리머 나노입자 제형을 하기와 같이 제조하였다. mRNA의 필요한 양을 주사용 증류수 (Braun, Melsungen)에 적용하기 바로 전에 4 ml의 총 부피로 희석하고, 10의 N/P 비율로 피펫을 이용하여 분지형 PEI 25 kDa의 4 ml의 수용액에 빠르게 부가하였다. 상기 용액을 10회 피펫으로 혼합하고 명시된 분무기를 이용하여 2개의 별개의 4.0 ml 분획으로서 차례대로 마우스 폐에 분무하였다.
cKK-E12 제형. 지질-기반 나노입자 실험을 위해, 지질 제형을 cKK-E12:DOPE:Chol:PEGDMG2K (상대적인 양 50:25:20:5 (mg:mg:mg:mg))의 제형으로 CO-CFTR-C-His10 RNA를 이용하여 생성하였다. 상기 용액을 명시된 분무기를 이용하여 마우스 페로 분무하였다.
인간 CO-CFTR-C-His 10 mRNA의 분무화 (에어로졸) 투여. CFTR 시험 물질을 PARI Boy 제트 분무기 (최대 8 mL/그룹의 명목 용량 용적)를 통해 단일 에어로졸 흡입에 의해 투여하였다. 상기 시험 물질을 동물의 전체 그룹 (n=4)을 함유하는 박스에 전달하고 산소 흐름 및 스캐빈져 시스템에 연결하였다.
인간 CO-CFTR-C-His 10 mRNA의 투여. CFTR mRNA를 상기 기재된 방식으로 제조하였다. 4마리의 CFTR 넉아웃 마우스를 에어로졸 챔버 박스에 넣고 대략 1시간 동안 분무화 (Pari Boy 제트 분무기)를 통해 2 mg 총 코돈 최적화된 비변형된 인간 CFTR mRNA (서열번호: 8의 코딩 서열을 포함함)에 노출시켰다. 마우스를 노출 후 24시간에 희생시켰다.
안락사. 투여 후 (± 5%) 대표적인 시간에 CO2 질식에 의해 동물을 안락사시킨 다음, 개흉술 및 방혈을 수행하였다. 전혈 (최대 수득가능한 용적)을 심장 천자를 통해 수집하고 버렸다.
관류. 방혈 후, 모든 동물을 염수를 이용하여 심장 관류를 수행하였다. 요약하면, 염수 세트를 함유하는 10 mL 주사기에 부착된 23/21 게이지 바늘을 관류를 위해 좌심실의 내강 내로 삽입함으로써 전체 몸 심장내 관류를 수행하였다. 우심방을 절개하여 관류액을 위한 배출 유출구를 제공하였다. 바늘이 심장 내에 배치된 후 플런저에 부드럽고 변함없는 압력을 가하여 동물을 관류시켰다. 플러싱 용액이 몸을 포화시켰음을 나타내는 배출 관류액이 맑게 흐르면 (가시적인 혈액이 없음) 플러싱 용액의 충분한 흐름이 보장되었고, 상기 절차를 완료하였다.
조직 수집. 관류 후, 모든 동물의 폐 (우측 및 좌측)를 수확하였다. 두 (우측 및 좌측) 폐를 액체 질소에서 스냅 냉동하고 명목상으로 -70℃에서 별도로 보관하였다.
CFTR 넉아웃 마우스에서 CO-CFTR-C-His 10 에서의 인간 CFTR의 발현. CFTR 발현을 CFTR mRNA-처리된 마우스 폐로부터 수집된 조직 용해물의 웨스턴 블랏 분석에 의해 검출하였다. 성숙한 "C" 밴드가 cKK-E12-기반 및 PEI-기반 제형 모두에 대하여 모든 처리된 마우스의 좌측 및 우측 폐에서 검출되었다 (도 14). 성숙한 "C" 밴드의 발현을 HEK 293T 인간 CO-CFTR-C-His10 양성 세포로부터 수집된 용해물과 비교하여 확인하였다. 그에 반해서, 야생형의 처리되지 않은 대조군 마우스로부터 수집된 용해물에서는 검출가능한 신호가 관찰되지 않았다 (도 14). 이를 종합할 때, 이들 데이타는 cKK-E12가 PEI 기반 제형만큼 효과적으로 또는 이보다 훨씬 더 우수하게, 예를 들면 흡입을 통해 폐에 mRNA (예를 들면, CFTR mRNA)를 전달하는데 사용될 수 있음을 제시한다.
실시예 6: 폐에서의 생체내 발현
본 실시예는 mRNA-로딩된 ckk-E12 기반 나노입자의 에어로졸 전달 후 폐에서의 성공적인 생체내 발현을 추가 입증한다. 모든 연구는 Technical University Munich, Weihenstephan, Germany사로부터 얻은, German Landrace의 돼지를 이용하여 수행하였다. 상기 돼지는 35-90 kg 범위의 체중을 가지고 있었다. FFL/CO-CFTR-C-His10 mRNA 제형 또는 비히클 대조군을 Pari 제트 분무기를 이용하여 도입하였다. 미리 정해진 기간 후, 돼지를 희생시키고 염수를 살포하여, mRNA로부터 단백질을 발현시켰다.
메신저 RNA 합성. 본 실시예에서, 코돈 최적화된 개똥벌레 루시퍼라아제 (CO-FFL) mRNA를 플라스미드 DNA 주형으로부터 시험관내 전사에 의해 합성하였다.
cKK-E12 제형. 지질-기반 나노입자 실험을 위해, cKK-E12:DOPE:Chol:PEGDMG2K (상대적인 양 40:30:25:5 (몰비))의 제형 내에 캡슐화된 1 mg FFL + 9 mg의 CO-CFTR-C-His10 mRNA를 이용하여 지질 제형을 만들었다. 상기 용액을 명시된 분무기를 이용하여 돼지 폐로 분무하였다.
에어로졸 적용. 상기 에어로졸 (염수 또는 CO-FFL cKK-E12 제형)을 분무하여 마취된 돼지 내로 흡입시켰다. 아자페론 2 mg/kg 체중, 케타민 15 mg/kg 체중, 아트로핀 0.1 mg/kg 체중을 이용한 전약물치료 후 측면 귀의 정맥에 정맥내 라인을 삽입하여 돼지에서의 진정상태를 개시하였다. 돼지를 요구되는 바와 같이 프로포폴 3-5 mg/kg 체중의 정맥내 주사에 의해 마취하였다. 요구되는 바와 같이 마취를 향상시키기 위해 4 내지 8 mg/kg 체중의 1% 프로포폴 볼러스 주사와 함께 이소플루란 (2-3%) 에 의해 마취를 유지시켰다. 마취의 지속시간은 대략 1-3 시간이었다. 측면 귀 정맥을 통한 펜토바르비탈 (100 mg/kg 체중) 및 칼륨 클로라이드의 볼러스 주사로 돼지를 사살하였다. 폐를 절개하고, 다양한 폐 영역으로부터 조직 샘플을 수집한 다음 세포 배양 배지에서 밤새 인큐베이션하였다. 보관된 샘플을 생물발광 검출하였다.
생물발광 분석. 루시퍼라아제 활성의 측정을 위해, 조직 샘플을 균질화하여 튜브 발광분석기에서 분석하거나 또는 D-루시페린 기질을 포함하는 매질 용기에서 인큐베이션하여 생체외 루시퍼라아제 BLI에 두었다. 데이타는 (B) 대조군 돼지로부터의 대조군 폐 조직 샘플 (염수 비히클 대조군)과 비교하여, (A) CO-FFL/ CO-CFTR-C-His10 mRNA 처리된 돼지 각각에 대해 강한 생물발광 신호가 관찰되었음을 보여준다 (도 15 A&B).
이들 데이타는 FFL/CFTR mRNA가 cKK-E12 기반 지질 제형의 에어로졸 투여에 의해 폐에 성공적으로 전달되어 발현되었음을 보여준다.
등가물
당해분야의 숙련가는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 단지 일상적인 실험과정을 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명에 제한되고자 하는 것이 아니라 하기 청구항에 제시된 바와 같다:
<110> SHIRE HUMAN GENETIC THERAPIES, INC. MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY <120> LIPID FORMULATIONS FOR DELIVERY OF MESSENGER RNA <130> 2006685-0687 <150> 61/953,516 <151> 2014-03-14 <150> 61/894,299 <151> 2013-10-22 <160> 15 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 1632 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> variation <222> (1527) <223> /replace=" " <220> <221> variation <222> (1627) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1632) <223> Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions <400> 1 ggacagaucg ccuggagacg ccauccacgc uguuuugacc uccauagaag acaccgggac 60 cgauccagcc uccgcggccg ggaacggugc auuggaacgc ggauuccccg ugccaagagu 120 gacucaccgu ccuugacacg augcagcgcg ugaacaugau cauggcagaa ucaccaggcc 180 ucaucaccau cugccuuuua ggauaucuac ucagugcuga auguacaguu uuucuugauc 240 augaaaacgc caacaaaauu cugaggcgga gaaggaggua uaauucaggu aaauuggaag 300 aguuuguuca agggaaccuu gagagagaau guauggaaga aaaguguagu 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Claims (56)

  1. 생체 내에서 메신저 RNA (mRNA)를 전달하는 방법으로서,
    전달을 필요로 하는 대상체에게, 리포좀 내에 캡슐화된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써, 상기 조성물의 전달로 생체 내에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질이 발현되는 것을 포함하는, 방법;
    상기 리포좀은 식 I-c의 양이온성 지질:
    Figure pat00187

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    식 중:
    p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고;
    각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고;
    식 (i), (ii), 및 (iii)은 하기이고:
    Figure pat00188
    또는
    Figure pat00189

    (i) (ii) (iii)
    식 중:
    각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X는 O, S, 또는 NRX이고, 여기서 RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    Y는 O, S, 또는 NRY이고, 여기서 RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이고; 그리고
    RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 양이온성 지질은 cKK-E12인, 방법:
    Figure pat00190
  3. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀은 추가로, 하나 이상의 비-양이온성 지질, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질 및/또는 하나 이상의 PEG-개질된 지질을 포함하는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 하나 이상의 비-양이온성 지질은 DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DOPE (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPC (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포티딜콜린) DPPE (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DMPE (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPG (,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)) 로부터 선택되는, 방법.
  5. 청구항 3 또는 4에 있어서, 상기 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질은 콜레스테롤 및/또는 페길화된 콜레스테롤인, 방법.
  6. 청구항 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG-개질된 지질은 C6-C20 길이의 알킬 사슬(들)을 갖는 지질에 공유결합된, 그 길이가 최대 5 kDa의 폴리(에틸렌) 글리콜 사슬을 포함하는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀은 cKK-E12, DOPE, 콜레스테롤 및 DMG-PEG2K를 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 지질은 몰비로 리포좀의 약 30-50 %를 구성하는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 양이온성 지질은 몰비로 리포좀의 약 40 %를 구성하는, 방법.
  10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:20:10인, 방법.
  11. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:25:5인, 방법.
  12. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:32:25:3인, 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀은 약 250 nm, 200 nm, 150 nm, 100 nm, 75 nm, 또는 50 nm 미만의 크기를 갖는, 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내로 투여되는, 방법.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 전달을 통해 투여되는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 폐 전달은 분무주입법, 흡입, 분무화 또는 점적주입에 의한 것인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 척추강내로 투여되는, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 간, 신장, 심장, 비장, 혈청, 뇌, 골격 근육, 림프절, 피부, 및 뇌척수액에서 검출가능한, 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 3 시간 후에 검출가능한, 방법.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 6 시간 후에 검출가능한, 방법.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 12 시간 후에 검출가능한, 방법.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 투여 24 시간 후에 검출가능한, 방법.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질의 발현은 발현은 투여 1 주 후에 검출가능한, 방법.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 0.5kb, 1 kb, 1.5 kb, 2 kb, 2.5 kb, 3 kb, 3.5 kb, 4 kb, 4.5 kb, 또는 5 kb 이상의 길이를 갖는, 방법.
  25. 청구항 1 내지 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 세포질 단백질인, 방법.
  26. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 분비된 단백질인, 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 효소인, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1), 인자 IX, 운동 뉴런 1의 생존, 또는 페닐알라닌 하이드록실라제인, 방법.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 0.1 - 2.0 mg /kg 체중 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
  30. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 1.0 mg /kg 체중 이하의 용량으로 투여되는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 0.5 mg /kg 체중 이하의 용량으로 투여되는, 방법.
  32. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 0.3 mg/kg 체중 이하의 용량으로 투여되는, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 하나 이상의 개질된 뉴클레오타이드를 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 하나 이상의 개질된 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, N-1-메틸-슈도우리딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-아이오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및/또는 2-티오시티딘을 포함하는, 방법.
  35. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 비변형되는, 방법.
  36. 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    치료가 필요한 대상체에게, 리포좀 내에 캡슐화된 치료적 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물을 투여하고, 이로써, 상기 조성물의 투여로 질환 또는 장애에 의해 병이 난 하나 이상의 조직에서 mRNA에 의해 인코딩된 단백질이 발현되는 것을 포함하는 방법;
    상기 리포좀은 식 I-c의 양이온성 지질:
    Figure pat00191

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    식 중:
    p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고;
    각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고;
    식 (i), (ii), 및 (iii)은 하기이고:
    Figure pat00192
    또는
    Figure pat00193

    (i) (ii) (iii)
    식 중:
    각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X는 O, S, 또는 NRX이고, 여기서 RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    Y는 O, S, 또는 NRY이고, 여기서 RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이고; 그리고
    RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이다.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 양이온성 지질은 cKK-E12인, 방법:
    Figure pat00194
  38. 리포좀 내에 캡슐화된 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함하는 메신저 RNA (mRNA)를 전달하는 조성물로서, 상기 리포좀은 식 I-c의 양이온성 지질:
    Figure pat00195

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 조성물,
    식 중:
    p는 1 내지 9(둘 모두 포함)의 정수이고;
    각 경우의 R2은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 식 (i), (ii), 또는 (iii)의 기이고;
    식 (i), (ii), 및 (iii)은 하기이고:
    Figure pat00196
    또는
    Figure pat00197

    (i) (ii) (iii)
    식 중:
    각 경우의 R'은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X는 O, S, 또는 NRX이고, 여기서 RX는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    Y는 O, S, 또는 NRY이고, 여기서 RY는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호 기이고;
    RP는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착될 때 산소 보호 기, 황 원자에 부착될 때 황 보호 기, 또는 질소 원자에 부착될 때 질소 보호 기이고; 그리고
    RL은 임의로 치환된 C1-50 알킬, 임의로 치환된 C2-50 알케닐, 임의로 치환된 C2-50 알키닐, 임의로 치환된 헤테로C1-50 알킬, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알케닐, 임의로 치환된 헤테로C2-50 알키닐, 또는 폴리머이다.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 양이온성 지질은 cKK-E12인, 조성물:
    Figure pat00198
  40. 청구항 38 또는 39에 있어서, 상기 리포좀은 추가로, 하나 이상의 비-양이온성 지질, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질 및/또는 하나 이상의 PEG-개질된 지질을 포함하는, 조성물.
  41. 청구항 38 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 비-양이온성 지질은 DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DOPE (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPC (1,2-디올레일-sn-글리세로-3-포스포티딜콜린) DPPE (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DMPE (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민), DOPG (,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)) 로부터 선택되는, 조성물.
  42. 청구항 40 또는 41에 있어서, 상기 리포좀은 추가로, 하나 이상의 비-양이온성 지질, 하나 이상의 콜레스테롤-기반 지질 및/또는 하나 이상의 PEG-개질된 지질을 포함하는, 조성물.
  43. 청구항 40 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG-개질된 지질은 C6-C20 길이의 알킬 사슬(들)을 갖는 지질에 공유결합된, 그 길이가 최대 5 kDa의 폴리(에틸렌) 글리콜 사슬을 포함하는, 조성물.
  44. 청구항 40 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀은 cKK-E12, DOPE, 콜레스테롤 및 DMG-PEG2K를 포함하는, 조성물.
  45. 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 지질은 몰비로 리포좀의 약 30-50 %를 구성하는, 조성물.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 양이온성 지질은 몰비로 리포좀의 약 40 %를 구성하는, 조성물.
  47. 청구항 40 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:20:10인, 조성물.
  48. 청구항 40 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:30:25:5인, 조성물.
  49. 청구항 40 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 cKK-E12:DOPE:콜레스테롤:DMG-PEG2K의 비는 몰비로 대략 40:32:25:3인, 조성물.
  50. 청구항 38 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀은 약 250 nm, 200 nm, 150 nm, 100 nm, 75 nm, 또는 50 nm 미만의 크기를 갖는, 조성물.
  51. 청구항 38 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  52. 청구항 38 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 전달용으로 제형화되는, 조성물.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 조성물은 호흡가능한 입자, 안개상 분무가능 지질, 또는 흡입성 건조 분말로 제형화되는, 조성물.
  54. 청구항 38 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 척추강내 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  55. 청구항 38 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA는 약 0.5kb, 1 kb, 1.5 kb, 2 kb, 2.5 kb, 3 kb, 3.5 kb, 4 kb, 4.5 kb, 또는 5 kb 이상의 길이를 갖는, 조성물.
  56. 청구항 38 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA에 의해 인코딩된 단백질은 아르지니노석시네이트 합성효소 (ASS1), 인자 IX, 운동 뉴런 1의 생존, 또는 페닐알라닌 하이드록실라제인, 조성물.
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