KR20140059161A - 디스피로피롤리딘 유도체 - Google Patents

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마사키 미야자키
마사키 세토구치
도루 다니구치
게이스케 요시다
아키타케 야마구치
쇼코 요시다
다카노리 와카바야시
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Abstract

Mdm2 (murine double minute 2) 단백질과 p53 단백질과의 상호 작용을 저해하여, 항종양 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것.
본 발명은 Mdm2 단백질과 p53 단백질과의 상호 작용을 저해하여, 항종양 활성을 나타내는, 각종 치환기를 갖는 하기 식 (1) 로 나타내는 디스피로피롤리딘 유도체를 제공한다
Figure pct00727

(여기서, 식 (1) 중의 R1, R2, R3, 고리 A 및 고리 B 는 각각 명세서 안의 정의와 동일한 의미이다).

Description

디스피로피롤리딘 유도체{DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 Mdm2 (murine double minute 2) 저해에 의한 항종양 활성을 갖는 디스피로피롤리딘 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
세포의 암화를 억제하는 중요한 인자의 하나로서 p53 이 알려져 있다. p53 은 세포 주기나 세포의 아포토시스에 관여하는 유전자의 발현을 여러 가지 스트레스에 응답하여 유도하는 전사 인자이다. p53 은 이 전사 조절 기능에 의해 세포의 암화를 억제하는 것으로 생각되고 있으며, 실제, 인간의 암의 약 절반수에서 p53 유전자의 결실 또는 변이가 관찰되고 있다.
한편, p53 이 정상임에도 불구하고 암화되어 있는 세포의 암화의 요인의 하나로서, E3 유비퀴틴 리가아제의 1 종인 Mdm2 (murine double minute 2) 의 과잉 발현이 알려져 있다. Mdm2 는 p53 에 의해서 발현이 유도되는 단백질이다. Mdm2 는, p53 의 전사 활성 도메인에 결합하여 p53 의 전사 활성을 저하시킴과 함께, p53 을 핵 외로 배출하고, 또한, p53 에 대한 유비퀴틴화 리가아제로서 작용하여 p53 의 분해를 매개함으로써 p53 을 네거티브하게 제어하고 있다. 이 때문에, Mdm2 가 과잉 발현되어 있는 세포에서는 p53 기능의 불활화 및 분해가 촉진되어, 암화가 야기되는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 1).
이러한 Mdm2 의 기능에 착안하여, Mdm2 에 의한 p53 의 기능 억제를 저해하는 물질을 항종양제의 후보로 하는 어프로치가 다수 이루어져 왔다. Mdm2 와 p53 의 결합 부위를 표적으로 한 Mdm2 저해제로는, 스피로옥시인돌 유도체 (특허문헌 1 ∼ 15, 비특허문헌 1 ∼ 3), 인돌 유도체 (특허문헌 16), 피롤리딘-2-카르복사마이드 유도체 (특허문헌 17), 피롤리디논 유도체 (특허문헌 18), 이소인돌리논 유도체 등 (특허문헌 19, 비특허문헌 4) 이 보고되어 있다.
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J. Am. Chem .Soc., 2005, 127, 10130-10131 J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435 J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973 J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
본 발명은 신규한 Mdm2 저해 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 당해 Mdm2 저해 화합물을 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 구조를 갖는 화합물 또는 그 염이 강한 Mdm2 저해 활성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은,
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 (1) 중,
고리 A 는 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리 또는 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 6 원자의 포화 복소 고리를 나타내고,
고리 B 는 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 벤젠 고리, 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딘 고리 또는 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리미딘 고리를 나타내고,
R1 은 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알킬기 또는 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알케닐기를 나타내고,
R2 는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고,
R3 은 하기 일반식 (2), (3) 또는 (4)
[화학식 2]
Figure pct00002
{식 (2) 중,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수산기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기를 나타내거나, R4 및 R5 가 하나가 되어, 각각의 기가 결합하는 탄소 원자와 함께 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리를 형성해도 되고,
식 (3) 중, 고리 구조 내의 파선은 이중 결합이어도 되는 것을 나타내고,
R6 은 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타내고,
R7 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고,
또한, R6 및 R7 은 하나가 되어 4 ∼ 6 원자의 스피로 결합의 탄화수소 고리 혹은 4 ∼ 6 원자의 스피로 결합의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고,
R8 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내고,
Z 는 CH2, NH 또는 산소 원자를 나타내고,
식 (4) 중,
R9 는 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타내고,
R10 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고,
또한, R9 및 R10 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고,
R11 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다} 로 나타내는 기를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
군 1 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 시아노기.
군 2 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, C1∼C6 알콕시기.
군 3 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, -OR', -NR'R", -COOR', -CONHR'.
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.
군 4 : 할로겐 원자, 수산기, 카르바모일기, 모르폴리노기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬술포닐기, -NR'R".
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.
군 5 : 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 테트라하이드로피라닐기.
[2] 일반식 (5)
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 (5) 중,
고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
R12 및 R13 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내고,
R15 는 군 3 ([1] 중의 군 3 과 동일한 의미) 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] 일반식 (6)
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 (6) 중,
고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
으로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] 일반식 (7)
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 (7) 중,
고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5] 일반식 (8)
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 (8) 중,
고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
로 나타내는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6] 다음 군에서 선택되는 1 의 화합물 또는 그 염.
[화학식 7]
Figure pct00007
[7] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 염산염.
[8] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 황산염.
[9] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 메탄술폰산염.
[10] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 에탄술폰산염.
[11] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염.
[12] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 p-톨루엔술폰산염.
[13] (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염.
[14] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 Mdm2 저해제.
[15] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제.
[16] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 과 Mdm2 의 결합 저해제.
[17] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 전사 활성 억제의 저해제.
[18] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 분해의 저해제.
[19] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
[20] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제.
[21] 암이 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 급성 골수성백혈병, 악성림프종, 악성흑색종, 망막아세포종, 신경아세포종 또는 육종 (sarcoma) 인 청구항 20 에 기재된 항암제.
[22] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[23] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
[24] 암이 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 급성 골수성백혈병, 악성림프종, 악성흑색종, 망막아세포종, 신경아세포종 또는 육종인 청구항 23 에 기재된 암의 치료 방법.
[25] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용.
[26] [1] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 항암제 제조를 위한 사용.
본 발명에 의해서, Mdm2 저해 활성을 갖는, 상기 식 (1) 로 나타내는 신규 스피로프롤린아미드 (spiroprolinamide) 유도체가 제공된다. 이러한 신규 화합물은 항종양제로서 유용하다.
본 발명에 있어서, 「Mdm2」란, murine double minute 2 유전자에 의해서 코드되는 단백질을 말한다. 「Mdm2」는 완전장 (完全長) 의 Mdm2 유전자에 의해 코드되는 Mdm2 단백질 또는 Mdm2 유전자 변이체 (결손 변이체, 치환 변이체 또는 부가 변이체를 포함한다) 에 의해 코드되는 Mdm2 단백질 등을 포함한다. 본 발명에 있어서 「Mdm2」란, 여러 가지 동물종 유래의 호몰로그, 예를 들어 인간 Mdm2 호몰로그 (HDM2) 도 포함한다.
본 발명에 있어서 「p53」이란, p53 유전자에 의해 코드되는 단백질을 말한다. 「p53」이란, 완전장의 p53 유전자에 의해 코드되는 p53 단백질 또는 변이 (결손, 치환, 부가에 의한 변이를 포함한다) 를 갖지만 정상으로 기능하는 p53 단백질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「Mdm2 저해제」란, Mdm2 및 p53 중 어느 것에 작용하거나, p53 및 Mdm2 의 양방에 작용하여, Mdm2 에 의해 억제되어 있는 p53 의 기능을 회복시키는 인자를 말한다. p53 의 기능이란, 정상적인 p53 이 본래 갖는 기능이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 세포 주기나 세포의 아포토시스에 관여하는 유전자의 발현을 유도하여 세포의 암화를 억제하는 것을 들 수 있다. Mdm2 저해제로는, 예를 들어, Mdm2 가 p53 에 결합하는 것을 저해하는 인자 (이하, p53 과 Mdm2 의 결합 저해제라고 한다.) 또는 Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하는 인자 (이하, Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제라고 한다.) 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「p53 전사 활성 억제의 저해제」란, Mdm2 에 의해서 억제되어 있는 p53 의 전사 인자로서의 기능을 회복시키는 인자를 말한다.
본 발명에 있어서, 「p53 분해의 저해제」란, Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해함으로써 p53 의 프로테아좀에 있어서의 분해를 저해하는 인자를 말한다.
본 발명에 있어서, 용어 「종양」 및 「암」은 교환 가능하게 사용된다. 또한, 본 발명에 있어서, 종양, 악성 종양, 암, 악성 신생물, 암종, 육종 등을 총칭하여 「종양」 또는 「암」으로 표현하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서,
「C1∼C6 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기사슬의 알킬기를 의미한다. 「C1∼C6 알킬기」로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1∼C6 알콕시기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기사슬의 알킬기를 갖는 알콕시기를 의미한다. 「C1∼C6 알콕시기」로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
「옥소기」란, 특별히 언급되지 않는 한 「=O」로 나타내는 기를 의미한다.
「카르바모일기」에는, 고리형의 카르바모일기도 포함된다.
이하에, 식 (1) 중의 각 치환기에 대해 설명한다.
하기 일반식 (1) 중,
[화학식 8]
Figure pct00008
고리 A 는 상기 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리 또는 상기 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 6 원자의 포화 복소 고리를 나타낸다. 여기서 「스피로 결합의」란, 실시예 화합물 등에서 예시되는 바와 같이, 고리 A 및 고리 A 가 결합하는 피롤리딘 고리에 의해 스피로 고리를 형성하는 것을 의미한다.
고리 A 에 치환되는 치환기의 위치는 어느 곳이나 상관없고, 치환기가 복수개인 경우에, 그들이 동일하거나 달라도 되지만, 2 개의 동일한 치환기가 2 ∼ 6 위에 치환되는 것이 바람직하다.
치환기로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기가 바람직하고, 1 개의 불소 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기가 보다 바람직하고, 2 개의 메틸기, 에틸기 또는 플루오로메틸기가, 고리 A 가 4 원자인 경우에는 2 위의 위치에, 5 원자인 경우에는 3 및 4 위의 위치에, 6 원자인 경우에는 4 위의 위치에 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
고리 A 가 6 원자의 포화 복소 고리인 경우, 디옥산 또는 헥사하이드로피리미딘인 것이 바람직하며, 이들 고리의 5 위가 식 (1) 의 화합물의 피롤리딘 고리에 결합하는 것이 바람직하다.
고리 A 로는, 4 원자 또는 6 원자의 포화 탄화수소 고리가 보다 바람직하다.
고리 B 는 상기 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 벤젠 고리, 상기 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딘 고리 또는 상기 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리미딘 고리를 나타낸다.
고리 B 에 치환되는 치환기의 위치는 어느 곳이나 상관없고, 치환기가 복수개인 경우에, 그들이 동일하거나 달라도 되지만, 벤젠 고리의 경우에는 5 또는 6 위의 위치에 1 ∼ 2 개 치환되는 것이 바람직하고, 피리딘 고리의 경우에는 6 위의 위치에 1 개 치환되는 것이 바람직하고, 피리미딘 고리의 경우에는 2 위의 위치에 1 개 치환되는 것이 보다 바람직하다.
치환기로는, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 시아노기 또는 C1∼C6 알콕시기가 바람직하고, 할로겐 원자 또는 시아노기가 보다 바람직하며, 할로겐 원자가 더욱 바람직하다. 할로겐 원자로는, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
R1 은 상기 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 상기 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 상기 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알킬기 또는 상기 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알케닐기를 나타낸다.
여기서 아릴기로는, 페닐기, 벤질기, 인데닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트라닐기, 페난트레닐기 등을 들 수 있고, 페닐기가 특히 바람직하다.
여기서 헤테로아릴기로는, 피롤릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티오페닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라지닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 퀴놀릴기, 카르바졸릴기, 디벤조푸라닐기 등을 들 수 있고, 피리딜기 및 벤조이미다졸릴기가 특히 바람직하다. 헤테로아릴기의 피롤리딘 고리에 대한 결합 위치는 특별히 한정되지 않지만, 피리딜기의 경우, 4 위의 위치에서 결합하는 것이 보다 바람직하다.
여기서 C3∼C6 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부타닐기, 시클로펜타닐기 및 시클로헥실기를 들 수 있고, 시클로펜타닐기 및 시클로헥실기가 바람직하며, 시클로헥실기가 보다 바람직하다.
여기서 C3∼C6 시클로알케닐기로는, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기를 들 수 있고, 시클로펜테닐기 및 시클로헥세닐기가 바람직하고, 시클로헥세닐기가 보다 바람직하다.
아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기에 치환되는 치환기의 수 및 위치는 한정되지 않으며, 치환기가 복수개인 경우에 있어서 그들이 동일하거나 달라도 된다.
치환기의 종류로는, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, -OR', -NR'R", -COOR', -CONHR' 를 들 수 있고, 또한, 여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.
여기서 「R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기, 수산기 및 옥소기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.」의, 「4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기」로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르포닐기, 헥사메틸렌이미닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르포닐기 등을 들 수 있다. 바람직한 치환기로는, 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, -NR'R", -CONHR' 또는 시아노기를 들 수 있고, 할로겐 원자, 하이드록시 C1∼C3 알킬기, 아미노기, R' 가 C1∼C3 알킬기인 -CONHR' 또는 시아노기가 보다 바람직하다.
고리 상의 치환기의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 페닐기 및 시클로헥실의 경우, 3 위의 위치에 1 개의 염소 원자가 치환되거나, 3 위에 염소 원자와 2 위에 불소 원자가 치환되는 것이 특히 바람직하고, 시클로헥세닐기의 경우, 이중 결합의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 피롤리딘 고리와의 결합 위치로부터 3 위의 위치에 1 개의 염소 원자가 치환되거나, 3 위에 염소 원자와 2 위에 불소 원자가 치환되는 것이 특히 바람직하고, 피리딜기의 경우 2 위의 위치에 1 개의 염소 원자가 치환되거나, 2 위에 염소 원자와 3 위에 불소 원자가 치환되는 것이 특히 바람직하다.
R2 는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자를 나타낸다. C1∼C6 알킬기에 치환되는 치환기로는 불소 원자 또는 수산기가 바람직하고, R2 로는, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하며, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R3 은 하기 일반식 (2), (3) 또는 (4) 로 나타내는 기를 나타낸다.
[화학식 9]
Figure pct00009
식 (2) 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수산기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기를 나타내거나, R4 및 R5 가 하나가 되어, 각각의 기가 결합하는 탄소 원자와 함께 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리를 형성해도 된다.
R4 및 R5 는 모두 수산기이거나, R4 및 R5 가 하나가 되어, 각각의 기가 결합하는 탄소 원자와 함께 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리를 형성하는 것이 바람직하고, 모두 수산기인 것이 보다 바람직하다.
식 (3) 중, 고리 구조 내의 파선은 이중 결합이어도 되는 것을 나타내고,
R6 은 상기 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 상기 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타내고,
R7 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고,
또한, R6 및 R7 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고 (여기서, 「스피로 결합의」는 R6 및 R7 이 하나가 되어 형성하는 고리와 그것이 결합하는 Z 를 포함한 6 원자 고리에 의해 스피로 고리를 형성하는 것을 의미한다),
R8 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내고,
Z 는 CH2, NH 또는 산소 원자를 나타낸다.
R6 이 「1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」인 경우, 치환기로는, 할로겐 원자, 수산기, 카르바모일기, 모르폴리노기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬술포닐기 및 -NR'R" 를 들 수 있다. 여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다. 여기서, 「R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기」를 형성하는 경우의, 「4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기」로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 등을 들 수 있다.
R6 이 「1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」인 경우, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 하이드록시에틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 3,4-디하이드록시부틸기, 메톡시메틸기, 메틸술포닐메틸기, 아미노메틸기, 디 C1∼C3 알킬아미노메틸기, (하이드록시에틸)아미노메틸기, C1∼C3 알킬옥시(하이드록시에틸)아미노메틸기, 아미노옥소에틸기, 디 C1∼C3 알킬아미노옥소에틸기가 바람직하다.
R6 이 「1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기」인 경우, 치환기로는, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기 및 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.
R6 이 「1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기」인 경우, 비치환의 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 2-하이드록시에틸카르바모일기, 2-메톡시에틸카르바모일기, 2-메톡시에틸 C1∼C3 알킬카르바모일기, 2-플루오로에틸카르바모일기가 바람직하다.
R6 이 「옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기」인 경우, 「5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기」로는, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 트리아지닐기 등을 들 수 있고, 옥사디아졸릴기 또는 트리아졸릴기가 바람직하며, 옥사디아졸릴기의 경우, 2 위의 위치에서 결합하는 것이 바람직하다. 「5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기」에 치환되는 치환기의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 6 원자의 함질소 헤테로아릴기인 경우에는 특별히 한정되지 않고, 5 원자의 함질소 헤테로아릴기인 경우에는 5 위에 치환되는 것이 바람직하다.
R6 이 「옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기」인 경우, 비치환의 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기가 바람직하고, 특히 옥사디아졸릴기가 바람직하다.
그리고 R6 은 수산기 또는 -NR'R" 일 수도 있다.
R6 이 「-NR'R"」인 경우, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타낸다. 여기서, 「R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기」를 형성하는 경우의, 「4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기」로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 2-옥소피페라지닐기, 모르폴리닐기, 호모피페리디닐기, 호모피페라지닐기, 1,4-옥사제파닐기 등을 들 수 있다.
R6 이 「-NR'R"」인 경우, 아제티디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기를 형성하는 것이 바람직하다.
R6 으로는, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 하이드록시에틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 옥사티아졸릴기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 카르바모일기가 바람직하고, 1-하이드록시에틸기, 옥사디아졸릴기 또는 비치환의 카르바모일기가 더욱 바람직하다.
R7 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타낸다.
R7 로는, 메틸기, 에틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 수산기 또는 수소 원자가 보다 바람직하고, 수산기 또는 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
또한, R6 및 R7 은 하나가 되어 4 ∼ 6 원자의 스피로 결합의 탄화수소 고리 또는 4 ∼ 6 원자의 스피로 결합의 함질소 복소 고리를 형성해도 된다. 형성하는 고리로는, 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 테트라하이드로피란 고리를 들 수 있고, 시클로부탄 고리 또는 아제티딘 고리가 보다 바람직하다.
R8 은 식 (3) 중의 6 원자 고리 상의 치환기로서, 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다.
식 (3) 중의 6 원자 고리 상의 R8 의 치환 위치는 R6 및 R7 이 결합하는 위치 이외이면 특별히 한정되지 않고, 치환기의 개수도 한정되지 않는다. 또한, R8 이 반드시 존재할 필요는 없다. R8 로는, 수산기, 메톡시기, 메틸기가 바람직하고, R8 이 존재하지 않거나, R8 이 1 개인 것이 보다 바람직하며, R8 이 존재하지 않거나 메톡시기가 R6 이 결합되어 있는 탄소에 인접하는 탄소 상에 R6 과 동일한 입체 배치의 위치에 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
식 (4) 중,
R9 는 상기 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 상기 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타낸다.
R10 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고, 또한, R9 및 R10 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고,
R11 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다.
R9 는 상기 식 (3) 에 있어서의 R6 의 정의와 동일하고, 바람직한 예시도 동일하다.
R10 은 상기 식 (3) 에 있어서의 R7 의 정의와 동일하고, 바람직한 예시도 동일하다.
R11 은 상기 식 (3) 에 있어서의 R8 의 정의와 동일하고, 바람직한 예시도 동일하다. 상기한 「R9 및 R10 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고」란, R9 및 R10 이 하나가 되어 고리 구조를 형성하고, 당해 고리와 결합 시클로부탄 고리에 의해 스피로 고리를 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 다음 일반식 (5) ∼ (8) 중 어느 식으로 나타내는 화합물인 것이 보다 바람직하다 (식 (5) ∼ (8) 중, 고리 A, R2, R3 은 상기와 동일한 의미이고, 고리 A, R2, R3 에 있어서의 바람직한 예시도 상기와 동일하다).
[화학식 10]
Figure pct00010
[화학식 11]
Figure pct00011
[화학식 12]
Figure pct00012
[화학식 13]
Figure pct00013
R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내는데, 할로겐 원자 또는 시아노기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하며, 염소 원자 또는 불소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내는데, R14 는 반드시 존재할 필요는 없고, R14 가 존재하지 않거나 R14 가 존재하는 경우에는 불소 원자인 것이 바람직하다. 치환기의 고리 상에 있어서의 치환 위치는 한정되지 않는다.
R15 는 상기 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내는데, R15 는 반드시 존재할 필요는 없고, R15 가 존재하지 않거나 R15 가 존재하는 경우에는 할로겐 원자, 하이드록시 C1∼C3 알킬기, 아미노기, R' 가 C1∼C3 알킬기인 -CONHR' 또는 시아노기인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 또한 다음 군에서 선택되는 1 의 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 14]
Figure pct00014
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물에는, 입체 이성체 또는 부제 탄소 원자에서 유래하는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물의 모두가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서,
[화학식 15]
Figure pct00015
로 나타내는 절대 배치를 갖는 화합물이 바람직하다. 일반식 (9) 의 중심 골격인 6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-카르복사마이드 구조는, 피롤리딘 고리 2 위가 비치환 혹은 모노치환 화합물인 경우, 극성 용매 중 피롤리딘 고리의 2, 3 위 탄소 결합에서의 개열·재폐환이 발생하여, 3 위 스피로 고리 구조의 이성화가 용이하게 진행되는 것이 선행 기술로서 알려져 있다 (Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 151-168 등). 본 발명자는 피롤리딘 고리 2 위에 스피로 고리 구조 A 를 도입함으로써 그 이성화의 진행을 억제할 수 있음을 알아내었다. 동시에, 일반식 (9) 로 나타내는 절대 배치를 갖는 화합물군은 Mdm2-p53 결합 저해능이 상기 선행 기술에서 보고되어 있는 화합물군보다 대폭 향상되는 것도 알아내었다. 그리고, 후술하는 본원 실시예 18, 38, 70 의 화합물에 관해서, Mdm2 단백질과의 공결정 (共結晶) 을 얻은 결과, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 에 있어서 in silico 에서 예측되고 있던 것과는 상이한 양식으로 이들 화합물이 Mdm2 단백질에 결합하는 것이 분명해졌다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 갖는 경우, 원한다면 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 그와 같은 염으로는, 예를 들어 염산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 포름산, 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있고, 할로겐화수소산염 및 유기산염이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 염기 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 의약적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은 유리체 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 공기 중의 수분을 흡수하는 것 등에 의해 수화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로는, 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물, 2-프로판올화물 등이 바람직하다. 또한, 일반식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되며, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 치환기의 종류나 조합에 따라서 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되어 있지 않은 경우에는 그들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 구성하는 원자의 하나 또는 복수로 비천연 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리티움 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약 및 진단제, 예를 들어 인 비보 화상 (畵像) 진단제로서 유용하다. 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 모든 동위체 변종은 방사성 (放射性) 인지 여부에 상관없이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한 본 발명은 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 (1) 로 변환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (1) 로 변화되는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (1) 로 변화되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」도 본 발명에 포함된다.
상기 프로드러그로는, 화합물 (1) 에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 화합물 (1) 에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ) 에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 프로드러그는 공지된 방법에 의해 화합물 (1) 로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는 히로카와 쇼텐 1990년간 「의약품의 개발」제7권 분자 설계 163페이지 ∼ 198페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건에서 화합물 (1) 로 변화되는 것도 포함된다.
다음으로, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조법에 관해서 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 제조법에 의해 제조할 수 있으며, 이하에 나타내는 제조법은 일례로, 본 발명은 이들에 한정되어 해석되어서는 안된다. 또, 반응에 있어서는, 필요에 따라 치환기를 적당한 보호기로 보호하여 실시할 수 있고, 보호기의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
[제조법 1]
[화학식 16]
Figure pct00016
[식 중, 고리 A, 고리 B, R1, R2 및 R3 은 상기와 동일한 의미이다]
화합물 (3) 의 합성
옥시인돌 화합물 (1) 과 알데히드 화합물 (2) 를, 촉매로서 피롤리딘, 피페리딘, 디이소부틸에틸아민과 같은 유기 염기를 사용하여 처리하는 탈수 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서 반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올, 또는 이들과 임의의 비율로 물을 혼합시킨 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 실온에서부터 120 ℃ 를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 또한, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산과 같은 유기산을 촉매로서 사용하여, 탈수 고리를 사용한 탈수 반응에서도 얻을 수 있다. 여기서 반응에 사용되는 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있지만 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 80 ℃ 에서부터 100 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다.
화합물 (6) 의 합성
화합물 (3), 광학 부제 보조 화합물로서 모르폴리논 화합물 (4) 및 케톤 화합물 (5) 를 몰레큘러 시브 등의 탈수제 및, 촉매로서의 황산구리, 브롬화아연, 삼불화붕소디에틸에테르 착물 등의 루이스산을 사용하여 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 100 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다 (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5666-5667. ; Tetrahedron Lett., 2005, 5949-5951.).
화합물 (8) 의 합성
화합물 (6) 과 아민 화합물 (7) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 첨가할 수도 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 에서부터 100 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다.
화합물 (9) 의 합성
화합물 (6) 을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 사용하여 가수분해한 후, 염산, 황산, 메탄술폰산 등의 산에 의해 중화 후, 반응 혼합액을 아세트산납 (IV) 또는 질산이암모늄세륨 (IV) 과 반응시키고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기 등으로 중화함으로써 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (6) 을 상기 가수분해 조건을 사용하여 반응 후, 중화하지 않고 아세트산납 (IV) 또는 질산이암모늄세륨 (IV) 과 반응시킨 후, 상기 조건하, 중화해도 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있는데, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 실온까지의 범위가 바람직하다.
화합물 (10) 의 합성 [화합물 (8) 을 경유]
화합물 (8) 과 아세트산납 (IV) 또는 질산이암모늄세륨 (IV) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있는데, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 실온까지의 범위가 바람직하다. 이어서 반응 혼합물을 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기로 처리하는 것이 바람직하다. 처리하는 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 실온까지의 범위가 바람직하다.
상기 제조법에 의해 얻어진 생성물을, 열 역학적으로 안정적이고 또한 원하는 입체 배치를 갖는 화합물로 변환하기 위해서, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합 용매, 또는 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매를 사용하여, 통상, 실온에서부터 80 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위에서 가열하는 것이 보다 바람직하다.
화합물 (10) 의 합성 [화합물 (9) 를 경유]
화합물 (9) 와 아민 화합물 (7) 을 축합제 존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서 사용하는 축합제로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 (BOP), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염 (PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (HATU) 등을 들 수 있고, 반응에 사용되는 용매로는, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 100 ℃ 또는 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 -5 ℃ 에서부터 50 ℃ 까지의 범위이다. 또한, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 첨가할 수 있다. 또한, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 등을 반응 촉진제로서 첨가하는 것도 가능하다.
상기 제조법에 의해 얻어진 생성물을 열 역학적으로 안정적이고 또한 원하는 입체 배치를 갖는 화합물로 변환하기 위해서, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합 용매, 또는 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매를 사용하여, 통상, 실온에서부터 80 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위에서 가열하는 것이 보다 바람직하다.
[제조법 2]
[화학식 17]
Figure pct00017
[식 중, 고리 A, 고리 B, R1, R2 및 R3 은 상기와 동일한 의미이고, W 는 카르복시기의 보호기를 의미한다. 카르복시기의 보호기로는, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 벤질기 등의 치환, 비치환의 알킬기 또는 아르알킬기를 들 수 있다]
화합물 (12) 의 합성
화합물 (3), 케톤 화합물 (5) 및 글리신에스테르 화합물, 또는 그 염산염 등의 화합물 (11) 을 몰레큘러 시브, 황산마그네슘 등의 탈수제와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상, 실온에서부터 100 ℃, 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다 (Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137.). 또한, 촉매로서 아세트산은, 불화은 등을 첨가하는 것에 의해 반응시킬 수도 있다 (Tetrahedron, 2003, 59, 335-340., WO2010/031713).
화합물 (9) 의 합성
상기 제조법으로 합성한 화합물은 라세미체이기 때문에, 목적 화합물을 키랄 칼럼에 의해 광학 분할하거나, 또는 타르타르산, 브로모캠퍼술폰산, 클로로캠퍼술폰산, 캠퍼술폰산 등의 광학 활성인 염 등의 형성에 의한 정석법에 의해 광학 분할한 후, 에스테르 (W) 의 탈보호에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은 W 의 종류에 따라서 반응 조건이 상이하지만, 가수분해하면 되며, W 가 메틸기, 에틸기, 벤질기 등인 경우, 화합물 (12) 를, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 또는 칼륨 tert-부톡사이드 등의 염기, 또는 염산, p-톨루엔술폰산 등의 산과 처리함으로써 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 100 ℃ 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다. W 가 tert-부틸기 등인 경우, 화합물 (12) 를 트리플루오로아세트산 또는 염산 등과 처리함으로써 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 에서부터 80 ℃ 또는 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 에서부터 실온 부근까지의 범위이다.
화합물 (10) 의 합성
상기 [제조법 1] 에 기재한, 화합물 (9) 를 출발 원료로 한 화합물 (10) 의 제조법에 준하여 얻을 수 있다.
제조 원료인 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (7), (11) 및 (12) 는 시판품이거나, 또는 참고예에 기재된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 p53 과 Mdm2 의 결합을 저해하여, Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하기 때문에, p53 과 Mdm2 의 결합 저해제 및/또는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제로서 사용할 수 있다.
p53 과 Mdm2 의 결합 상태는 단백질간의 결합 상태를 조사하기 위해 당업자에게 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들어, 면역학적 수법 또는 표면 플라즈몬 공명 기술 등) 을 사용하여 검출할 수 있다. 면역학적 수법을 사용하여 Mdm2 와 p53 의 결합 상태를 조사하는 방법으로는, 예를 들어, 면역 침강법 또는 ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) 를 들 수 있다. 이러한 면역학적 수법에 사용하는 항체는 Mdm2 및/또는 p53 을 직접 검출할 수 있는 항 Mdm2 항체 및/또는 항 p53 항체이어도 되고, Mdm2 및/또는 p53 을 태그 (예를 들어, GST 태그 또는 히스티딘 태그) 등으로 표지하는 경우에는, 표지에 적합한 항체 (예를 들어 항 GST 항체 또는 항히스티딘 항체) 를 사용하면 된다. 면역학적 수법을 사용하여 p53 과 Mdm2 의 결합 상태를 조사하는 방법은, 예를 들어, 국제 공개 제2003/51359호 팜플렛, 국제 공개 제2003/51360호 팜플렛, 미국 특허 출원 공개 제2004/259867호 명세서 또는 미국 특허 출원 공개 제2004/259884호 명세서 또는 국제 공개 제2005/110996호 팜플렛에 기재되어 있다. 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 p53 과 Mdm2 의 결합 상태를 조사하는 방법에 관해서는, 예를 들어, Science, 제 3 03권, 844-848페이지, 2004년에 기재되어 있다.
p53 에 대한 Mdm2 의 유비퀴틴 리가아제 활성은 당업자에게 통상적으로 사용되는 유비퀴틴 리가아제 어세이를 사용하여 조사할 수 있다. 유비퀴틴 리가아제 활성은, 예를 들어, 유비퀴틴 활성화 효소 (E1), 유비퀴틴 결합 효소 (E2) 및 유비퀴틴 리가아제 (E3) (Mdm2) 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를, 시험 화합물의 존재하와 비존재하에서 비교함으로써 검출할 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 제2001/75145호 팜플렛 또는 국제 공개 제2003/76608호 팜플렛).
별도의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, p53 전사 활성화 도메인으로의 Mdm2 의 결합을 저해함으로써, Mdm2 에 의해 억제되어 있던 p53 의 전사 인자로서의 기능을 회복시킴으로써, p53 전사 활성 억제의 저해제로서 사용할 수 있다. p53 전사 활성 억제의 저해제는, 예를 들어, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서 p53 에 의해서 전사가 제어되는 단백질 (예를 들어, p21Waf1 / Cip1) 의 mRNA 량 또는 단백질량을 당업자에게 통상적으로 사용되는 mRNA 측정법 (예를 들어, 노던 블롯법) 또는 단백질 측정법 (예를 들어, 웨스턴 블롯법) 을 사용하여 측정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 그 mRNA 량 또는 단백질량이 시험 화합물의 비존재하에서의 경우와 비교하여 증가되어 있는 경우에, 그 시험 화합물을 p53 전사 활성 억제의 저해제로서 선택함으로써 얻을 수 있다. 또한, p53 전사 활성 억제의 저해제는 p53 응답 배열을 포함하는 리포터 유전자의 리포터 활성을 지표로 한 리포터 어세이에 의해 동정할 수도 있다.
별도 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하여, p53 의 프로테아좀에 있어서의 분해를 방지하기 때문에, p53 분해의 저해제로서 사용할 수 있다. p53 분해의 저해제는, 예를 들어, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서, p53 의 단백질량을 당업자에게 통상적으로 사용되는 단백질 측정법 (예를 들어, 웨스턴 블롯법) 을 사용하여 측정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 그 단백질량이 시험 화합물의 비존재하에서의 경우와 비교하여 증가되어 있는 경우에, 그 시험 화합물을 p53 분해의 저해제로서 선택함으로써 얻을 수 있다.
별도 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, Mdm2 와 p53 의 결합 저해 및/또는 Mdm2 에 의한 p53 유비퀴틴화의 저해에 의해, p53 의 암 억제 유전자로서의 기능을 정상화시키기 때문에, 항종양제로서 사용할 수 있다.
세포의 증식 저해 활성은 당업자에게 통상적으로 사용되는 증식 저해 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 세포의 증식 저해 활성은, 예를 들어, 하기 시험예 2 에 기재된 바와 같이, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서의 세포 (예를 들어, 종양 세포) 의 증식 정도를 비교함으로써 실시할 수 있다. 증식 정도는, 예를 들어, 생세포를 측정하는 시험계를 사용하여 조사할 수 있다. 생세포의 측정 방법으로는, 예를 들어, [3H]-티미딘의 업테이크 시험, BrdU 법 또는 MTT 어세이 등을 들 수 있다.
또한, in vivo 에서의 항종양 활성은 당업자에게 통상 사용되는 항종양 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 마우스, 래트 등에 각종 종양 세포를 이식하고, 이식 세포의 생착이 확인된 후에, 본 발명의 화합물을 경구 투여, 정맥내 투여 등 하여, 수 일 ∼ 수 주간 후에, 약제 무투여군에 있어서의 종양 증식과 화합물 투여군에 있어서의 종양 증식을 비교함으로써 본 발명의 in vivo 에서의 항종양 활성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 또는 암, 예를 들어, 폐암, 소화기암, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 간암, 두경부암, 혈액암, 신장암, 피부암 (악성 흑색종 등), 망막아세포종, 고환 종양, 육종 등, 보다 바람직하게는, 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 급성 골수성백혈병, 악성 림프종, 악성 흑색종, 망막아세포종, 신경아세포종 또는 육종의 치료에 사용할 수 있지만 이들 암에 한정되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 또는 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을, 어떤 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기에 수송하는 것에 관여하는 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 을 의미한다.
제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라서 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리체의 상태인 채로, 염의 형태 중 어느 것이어도 된다. 수성 제제는 약학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 후, 동결 건조 등에 의해서 고형 제제로서 용시 (用時) 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
고형 제제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로는, 예를 들어, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 의해서 의사의 판단에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는 1 일당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중∼약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중∼약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회, 또는 2 내지 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또한, 1 일량은 의사의 판단에 의해 필요에 따라서는 상기 양을 초과해도 된다.
본 발명의 화합물은 다른 항종양제와 병용하여 사용해도 된다. 예를 들어, 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 분자 표적약, 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 알킬화제로는, 예를 들어, 나이트로겐 머스터드, 나이트로겐 머스터드 N-옥사이드 또는 클로람부실 등의 알킬화제, 카르보콘 또는 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 또는 디브로모둘시톨 등의 에폭사이드계 알킬화제, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴 하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신 또는 라니무스틴 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산임프로술판 또는 다카르바진 등을 들 수 있다.
각종 대사 길항제로는, 예를 들어, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌 또는 티오이노신 등의 퓨린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 브록스우리딘 (Broxuridine), 사이타라빈 혹은 에노사이타빈 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 또는 트리메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.
항종양성 항생 물질로는, 예를 들어, 미토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 또는 에피루비신 등의 안트라사이클린계 항생 물질 항종양제, 크로모마이신 A3 또는 악티노마이신 D 등을 들 수 있다.
항종양성 식물 성분으로는, 예를 들어, 빈데신, 빈크리스틴 혹은 빈블라스틴 등의 빈카알칼로이드 (Vinca Alkaloid) 류, 파크리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포사이드 또는 테니포사이드 등의 에피포도필로톡신류를 들 수 있다.
BRM 으로는, 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.
호르몬으로는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메트론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논 또는 메드록시프로게스테론 등을 들 수 있다.
비타민으로는, 예를 들어, 비타민 C 또는 비타민 A 등을 들 수 있다.
항종양성 항체, 분자 표적약으로는, 트라스트주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 메실산이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 소라페닙 등을 들 수 있다.
그 밖의 항종양제로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥사리플라틴, 타목시펜, 캠토테신 유도체, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 하이드록시우레아, 우베니멕스 또는 크레스틴 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
그리고 본 발명에는, 상기 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 사용도 포함된다.
이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니며, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 본 명세서에 있어서 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는 시판되는 공급원에서 용이하게 입수 가능하다.
이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니며, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 본 명세서에 있어서 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는 시판되는 공급원에서 용이하게 입수 가능하다.
실시예
실시예 1
[화학식 18]
Figure pct00018
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
질소 분위기하, (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (616 ㎎, 2.00 m㏖) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액에, (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (506 ㎎, 2.00 m㏖), 4,4-디메틸시클로헥사논 (252 ㎎, 2.00 m㏖), 몰레큘러 시브 4A (분말) (2 g) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 5 일간 가열 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1 N 염산 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 6 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 194 ㎎ (14 ％) 을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (194 ㎎, 0.29 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에, trans-4-아미노시클로헥산올 (167 ㎎, 1.45 m㏖) 을 첨가하여, 6 일간 가열 환류하였다. 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 30 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 230 ㎎ (100 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (230 ㎎, 0.29 m㏖) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 질산이암모늄세륨 (IV) (318 ㎎, 0.58 m㏖) 을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 반응 혼합액에 탄산칼륨 (160 ㎎, 1.16 m㏖) 을 첨가하여 교반 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 30 : 1 → 20 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 90 ㎎ (53 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 2
[화학식 19]
Figure pct00022
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 1 에서 얻은 화합물 (2.67 g, 8.60 m㏖) 의 톨루엔 (80 ㎖) 용액에, (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (2.62 g, 10.3 m㏖), 4,4-디메틸시클로헥사논 (1.30 g, 10.3 m㏖) 및 무수 황산구리 (16.4 g, 103 m㏖) 를 첨가하여, 질소 분위기하, 24 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1 N 염산수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 6 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 5.1 g (90 ％) 을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00023
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[trans-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (260 ㎎, 0.39 m㏖) 및 (trans-4-아미노시클로헥실)메탄올 (100 ㎎, 0.77 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 260 ㎎ (83 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 799(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (260 ㎎, 0.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 63 ㎎ (33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
실시예 3
[화학식 20]
Figure pct00025
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (670 ㎎, 1.00 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (262 ㎎, 2.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 200 ㎎ (25 ％) 을 연한 갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 801(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.25 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 77 ㎎ (51 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 4
[화학식 21]
Figure pct00027
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
시클로헥사논 (0.25 ㎖, 2.40 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 900 ㎎ (70 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (320 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 228 ㎎ (60 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (228 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 76 ㎎ (45 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
실시예 5
[화학식 22]
Figure pct00031
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
질소 분위기하, 실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.42 g, 4.82 m㏖) 의 메탄올 (6 ㎖) 용액에, 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (3.61 g, 21.0 m㏖) 의 메탄올 (18 ㎖) 용액을 첨가하여, 60 ℃ 에서 2 일간 가열 교반하였다. 방랭 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [디클로로메탄 : 메탄올 = 99 : 1 → 49/1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.26 g 을 이성체 혼합물로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 837(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.26 g, 3.89 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.00 g (31 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00032
실시예 6
[화학식 23]
Figure pct00033
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (335 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 160 ㎎ (40 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00034
[공정2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b] 피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (160 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 30 ㎎ (25 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
실시예 7
[화학식 24]
Figure pct00036
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-3,4-디하이드록시부틸]-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.01 g, 1.51 m㏖) 및 (2S)-4-아미노부탄-1,2-디올 (WO2007/011162) (475 ㎎, 4.53 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 644 ㎎ (55 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 774(M＋H)+.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-3,4-디하이드록시부틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[디클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (644 ㎎, 0.83 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 330 ㎎ (67 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
실시예 8
[화학식 25]
Figure pct00038
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (164 ㎎, 0.24 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (79.0 ㎎, 0.49 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 92.5 ㎎ 을 이성체 혼합물로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 800(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (92.5 ㎎, 0.12 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 28.1 ㎎ (19 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00039
실시예 9
[화학식 26]
Figure pct00040
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
질소 분위기하, 참고예 4 에서 얻은 화합물 (873 ㎎, 3.00 m㏖), (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (760 ㎎, 3.00 m㏖), 4,4-디메틸시클로헥사논 (379 ㎎, 3.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 용액에, 삼불화붕소디에틸에테르 착물 (0.038 ㎖, 0.30 m㏖), 몰레큘러 시브 4A (분말) (3 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 7 일간 가열 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.18 g (60 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (195 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 184 ㎎ (80 ％) 을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 767(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (184 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 81 ㎎ (59 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
실시예 10
[화학식 27]
Figure pct00043
[공정 1]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 9 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (195 ㎎, 0.30 m㏖) 의 2-프로판올 (4 ㎖) 용액에, 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (159 ㎎, 1.00 m㏖), 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 4 일간 가열 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 40 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 98 ㎎ (40 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 811(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (98 ㎎, 0.12 m㏖) 의 아세토니트릴 (10 ㎖)/물 (3 ㎖) 용액에, 질산이암모늄세륨 (IV) (132 ㎎, 0.24 m㏖) 을 첨가하여 10 분 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 (65 ㎎, 0.48 m㏖) 을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (9 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 에 용해하여, 실리카 겔 (980 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 39 ㎎ (53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
실시예 11
[화학식 28]
Figure pct00045
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (201 ㎎, 0.30 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (6.0 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, 빙랭하에서 트리메틸알루미늄 (2.0 ㏖/ℓ, n-헥산 용액, 0.5 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하여 30 분 교반하였다. 반응액에 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (159 ㎎, 1.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 용액을 첨가하고, 50 ℃ 로 승온하여, 하룻밤 교반하였다. 방랭 후, 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 50 : 0 → 30 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 56 ㎎ (22 ％) 을 보라색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00046
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (56 ㎎, 0.067 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 30 ㎎ (70 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
실시예 12
[화학식 29]
Figure pct00048
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (15.7 g, 23.4 m㏖) 의 메탄올 (250 ㎖) 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액에 메탄올 (500 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하, 1 N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하여 중화하였다. 빙랭하, 질산이암모늄세륨 (IV) (26.9 g, 49.1 m㏖) 을 첨가하고, 20 분간 교반 후, 탄산칼륨 (13.6 g, 98.3 m㏖) 을 첨가하여 추가로 30 분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 물로 희석 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 클로로포름 : 메탄올 [5 : 1 (v/v)] 로 다시 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 증류 제거, 건조시켜 표기 화합물 6.54 g (57 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (246 ㎎, 0.50 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (146 ㎎, 0.60 m㏖), 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.00 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (74 ㎎, 0.55 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (105 ㎎, 0.55 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 70 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 얻어진 정제물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 60 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표기 화합물 150 ㎎ (47 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00050
실시예 13
[화학식 30]
Figure pct00051
[공정 1]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 9 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (195 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (131 ㎎, 1.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 10 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 233 ㎎ (99 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
[공정 2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (233 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 10 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 90 ㎎ (52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
실시예 14
[화학식 31]
Figure pct00054
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 6 에서 얻은 화합물 (1.55 g, 5.00 m㏖) 을 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.03 g (61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.01 g, 1.51 m㏖) 을 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 0.75 g (63 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 784(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (0.72 g, 0.92 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 213 ㎎ (40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
실시예 15
[화학식 32]
Figure pct00057
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1',2"-디옥소-3',4'-디페닐-1",2",3',4',8',8a'-헥사하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-6"-카르보니트릴
참고예 7 에서 얻은 화합물 (869 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 49 ㎎ (2 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00058
[공정 2]
(4'S,5'R)-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6"-시아노-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (49 ㎎, 0.074 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 46 ㎎ (80 ％) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 775(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6"-시아노-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (46 ㎎, 0.06 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 21 ㎎ (62 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
실시예 16
[화학식 33]
Figure pct00060
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 8 에서 얻은 화합물 (1.86 g, 6.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.39 g (84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00061
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (671 ㎎, 1.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 730 ㎎ (93 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 785(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (710 ㎎, 0.90 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 14 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 357 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00062
실시예 17
[화학식 34]
Figure pct00063
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
실시예 16 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (630 ㎎, 0.94 m㏖) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 과 물 (4 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (130 ㎎, 0.94 m㏖) 을 첨가하여, 85 ℃ 에서 16 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 무수 황산마그네슘 (113 ㎎, 0.94 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 (4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산 (650 ㎎, 100 ％) 을 연한 오렌지색 비정질 고체로서 얻었다 [MS(ESI)m/z : 688(M＋H)＋]. 얻어진 카르복실산 (650 ㎎, 0.94 m㏖) 을 메탄올 (30 ㎖) 과 물 (8 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 질산이암모늄세륨 (IV) (1.55 g, 2.82 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 30 분간 교반하였다. 빙랭하, 탄산칼륨 (780 ㎎, 5.64 m㏖) 을 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 → 4 : 1 (v/v)] 로부터 정제하여, 표기 화합물 152 ㎎ (33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00064
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (34 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 38 ㎎ (42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00065
실시예 18
[화학식 35]
Figure pct00066
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 16 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (180 ㎎, 0.27 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (154 ㎎, 0.92 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 134 ㎎ 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 837(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (134 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 73 ㎎ (44 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00067
실시예 19
[화학식 36]
Figure pct00068
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 및 참고예 9 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 59 ㎎ (81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
실시예 20
[화학식 37]
Figure pct00070
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 16 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (268 ㎎, 0.40 m㏖) 의 메탄올 (4 ㎖) 용액에, 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (131 ㎎, 1.00 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 5 일간 교반하였다. 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 30 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 288 ㎎ (89 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (288 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 140 ㎎ (65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00072
실시예 21
[화학식 38]
Figure pct00073
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-8'-(3-브로모-5-클로로페닐)-6"-클로로-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 10 에서 얻은 화합물 (4.25 g, 11.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.44 g (41 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
[공정 2]
메틸 3-클로로-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-클로로-4,4-디메틸-1',2"-디옥소-3',4'-디페닐-1",2",3',4',8',8a'-헥사하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-8'-일]벤조에이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.14 g, 4.30 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (40 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.71 ㎖, 5.16 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (351 ㎎, 0.43 m㏖) 을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하, 90 ℃에서 2 일간 가열 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.40 g (13 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 709(M＋H)＋.
[공정 3]
메틸 3-클로로-5-{(4'R,5'R)-6"-클로로-5'-[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르바모일]-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-4'-일}벤조에이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (312 ㎎, 0.44 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 302 ㎎ (83 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 824(M＋H)＋.
[공정 4]
메틸 3-클로로-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-5'-[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르바모일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-4'-일}벤조에이트
빙랭하, 상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (301 ㎎, 0.37 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 104 ㎎ (45 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
[공정 5]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-[3-클로로-5-(메틸카르바모일)페닐]-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.13 m㏖) 의 메탄올 (4 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.19 ㎖, 0.19 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하여 중화한 후, 혼합액을 감압 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (4 ㎖) 을 첨가한 후, 메틸아민염산염 (26 ㎎, 0.39 m㏖), 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.77 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (74 ㎎, 0.39 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 아세트산에틸 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 42 ㎎ (52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00076
실시예 22
[화학식 39]
Figure pct00077
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-[({(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-[3-클로로-5-(메톡시카르보닐)페닐]-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일}카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
실시예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.27 g, 1.79 m㏖) 의 술포란 (9 ㎖) 용액에, 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (253 ㎎, 2.20 m㏖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 28 시간 가열 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 511 ㎎ (34 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 840(M＋H)＋.
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-[3-클로로-5-(메톡시카르보닐)페닐]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일}카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (498 ㎎, 0.592 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 252 ㎎ (66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
실시예 23
[화학식 40]
Figure pct00079
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 11 에서 얻은 화합물 (981 ㎎, 3.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.20 g (58 ％) 을 옅은 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (275 ㎎, 0.40 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (131 ㎎, 1.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 22 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 205 ㎎ (62 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 819(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (205 ㎎, 0.25 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 73 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
실시예 24
[화학식 41]
Figure pct00082
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{trans-4-[(하이드록시아세틸)아미노]시클로헥실}-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.22 m㏖) 및 N-(trans-4-아미노시클로헥실)-2-하이드록시아세트아미드 염산염 (331 ㎎, 1.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 58 ㎎ (31 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 841(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{trans-4-[(하이드록시아세틸)아미노]시클로헥실}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (58 ㎎, 0.07 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 18 ㎎ (40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
실시예 25
[화학식 42]
Figure pct00084
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 12 에서 얻은 화합물 (1.46 g, 4.71 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.90 g (60 ％) 을 담홍색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (204 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (120 ㎎, 0.91 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 136 ㎎ 을 이성체 혼합물의 다갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 802(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (136 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 59 ㎎ (32 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
실시예 26
[화학식 43]
Figure pct00087
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 25 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (202 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (176 ㎎, 1.05 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 142 ㎎ 을 갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 838(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (142 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 72 ㎎ (37 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
실시예 27
[화학식 44]
Figure pct00089
1,5-안하이드로-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-[3-클로로-5-(메틸카르바모일)페닐]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일}카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
실시예 22 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (82 ㎎, 0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 21 의 공정 5 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 31 ㎎ (37 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00090
실시예 28
[화학식 45]
Figure pct00091
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실온하, 실시예 22 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (107 ㎎, 0.17 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 용액에 수소화붕소리튬 (26 ㎎, 1.25 m㏖) 을 천천히 첨가하고, 동온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 아세트산에틸 = 1 : 9 (v/v)] 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 69 ㎎ (68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00092
실시예 29
[화학식 46]
Figure pct00093
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,5S,6R)-5-하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 14 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (39 ㎎, 0.27 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 68 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00094
실시예 30
[화학식 47]
Figure pct00095
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,5S,6R)-5-하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (170 ㎎, 0.25 m㏖) 및 참고예 14 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (145 ㎎, 0.98 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 100 ㎎ (50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 815(M－H)-.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,5S,6R)-5-하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (99 ㎎, 0.12 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 44 ㎎ (58 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00096
실시예 31
[화학식 48]
Figure pct00097
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[cis-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (201 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 15 에서 얻은 화합물 (278 ㎎, 1.53 m㏖) 의 메탄올 (2 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.22 ㎖, 1.58 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 클로로포름 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴 (1.8 ㎖) 및 물 (0.6 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 질산이암모늄세륨 (IV) (136 ㎎, 0.25 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 이어서 탄산칼륨 (69 ㎎, 0.50 m㏖) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 (9 ㎖), 메탄올 (1 ㎖) 및 실리카 겔 (1 g) 을 첨가하여, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 클로로포름 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 32 ㎎ (17 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00098
실시예 32
[화학식 49]
Figure pct00099
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 16 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (154 ㎎, 0.23 m㏖) 및 참고예 16 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (115 ㎎, 0.69 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 130 ㎎ (68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 835(M－H)-.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (130 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 77 ㎎ (77 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00100
실시예 33
[화학식 50]
Figure pct00101
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (108 ㎎, 0.22 m㏖) 및 참고예 17 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.27 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 93 ㎎ (68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00102
실시예 34
[화학식 51]
Figure pct00103
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.16 m㏖) 과 참고예 18 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (34 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 72 ㎎ (68 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
실시예 35
[화학식 52]
Figure pct00105
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 과 참고예 19 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (31 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 53 ㎎ (57 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00106
실시예 36
[화학식 53]
Figure pct00107
[공정 1]
tert-부틸 {3-클로로-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-클로로-4,4-디메틸-1',2"-디옥소-3',4'-디페닐-1",2",3',4',8',8a'-헥사하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-8'-일]페닐}카르바메이트
참고예 20 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (2.41 g, 6.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 859 ㎎ (18 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 766(M＋H)＋.
[공정 2]
tert-부틸(3-클로로-5-{(4'R,5'R)-6"-클로로-5'-[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르바모일]-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-4'-일}페닐)카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (842 ㎎, 1.10 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 621 ㎎ (64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 881(M＋H)＋.
[공정 3]
tert-부틸(3-클로로-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-5'-[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르바모일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-4'-일}페닐)카르바메이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (610 ㎎, 0.69 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 338 ㎎ (71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00108
[공정 4]
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-아미노-5-클로로페닐)-6"-클로로-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (321 ㎎, 0.47 m㏖) 의 1,4-디옥산 (6 ㎖) 용액에 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (1.16 ㎖, 4.64 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 아세트산에틸 = 1 : 4 (v/v)] 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 248 ㎎ (91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00109
실시예 37
[화학식 54]
Figure pct00110
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-아세트아미드-5-클로로페닐)-6"-클로로-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 36 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (101 ㎎, 0.172 m㏖) 및 아세트산 (0.015 ㎖, 0.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 53 ㎎ (49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
실시예 38
[화학식 55]
Figure pct00112
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
실시예 1 의 공정 1 에서 원료로서 사용한 화합물 (WO2006/091646) (5.44 g, 21.5 m㏖) 및 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.88 g, 21.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 10.2 g (87 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.44 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 233 ㎎ (65 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00114
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.25 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 66 ㎎ (44 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00115
실시예 39
[화학식 56]
Figure pct00116
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[cis-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 15 에서 얻은 화합물 (0.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 63 ㎎ (62 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00117
실시예 40
[화학식 57]
Figure pct00118
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 17 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 67 ㎎ (66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
실시예 41
[화학식 58]
Figure pct00120
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (84 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 22 의 공정 7 에서 얻은 화합물 (46 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 87 ㎎ (78 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00121
실시예 42
[화학식 59]
Figure pct00122
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,5S,6R)-5-하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 14 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (34 ㎎, 0.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 67 ㎎ (66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
실시예 43
[화학식 60]
Figure pct00124
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 23 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (34 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 69 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00125
실시예 44
[화학식 61]
Figure pct00126
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-{[아세틸(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (237 ㎎, 0.48 m㏖) 및 참고예 24 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (142 ㎎) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 171 ㎎ (47 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00127
실시예 45
[화학식 62]
Figure pct00128
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 16 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (140 ㎎, 0.21 m㏖) 및 참고예 23 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (101 ㎎, 0.63 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 48 ㎎ (27 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 833(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (48 ㎎, 0.06 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 26 ㎎ (71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00129
실시예 46
[화학식 63]
Figure pct00130
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (40 ㎎, 0.08 m㏖) 과 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (16 ㎎, 0.10 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 15 ㎎ (28 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00131
실시예 47
[화학식 64]
Figure pct00132
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복실산
실시예 25 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (406 ㎎, 0.60 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 134 ㎎ (45 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 493(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (65 ㎎, 0.13 m㏖) 및 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (25 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 20 ㎎ (24 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00133
실시예 48
[화학식 65]
Figure pct00134
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (87 ㎎, 0.18 m㏖) 과 참고예 22 의 공정 7 에서 얻은 화합물 (48 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 75 ㎎ (64 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00135
실시예 49
[화학식 66]
Figure pct00136
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복실산
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (10.6 g, 15.7 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.79 g (23 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00137
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (121 ㎎, 0.25 m㏖) 과 참고예 22 의 공정 7 에서 얻은 화합물 (66 ㎎, 0.29 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 56 ㎎ (35 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
실시예 50
[화학식 67]
Figure pct00139
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (69 ㎎, 0.14 m㏖) 과 참고예 18 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (28 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 12 ㎎ (14 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00140
실시예 51
[화학식 68]
Figure pct00141
[공정 1]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
실시예 9 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (192 g, 294 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 53.6 g (38 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00142
[공정 2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 19 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (37 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 28 ㎎ (26 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00143
실시예 52
[화학식 69]
Figure pct00144
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (84 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 18 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (35 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 97 ㎎ (89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00145
실시예 53
[화학식 70]
Figure pct00146
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 18 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (35 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 74 ㎎ (69 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00147
실시예 54
[화학식 71]
Figure pct00148
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (86 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (36 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 81 ㎎ (72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00149
실시예 55
[화학식 72]
Figure pct00150
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (76 ㎎, 0.15 m㏖) 및 참고예 25 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (41 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 67 ㎎ (66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00151
실시예 56
[화학식 73]
Figure pct00152
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (85 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 25 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (48 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 34 ㎎ (29 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00153
실시예 57
[화학식 74]
Figure pct00154
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 25 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (44 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 57 ㎎ (52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00155
실시예 58
[화학식 75]
Figure pct00156
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 23 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (30 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 48 ㎎ (47 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00157
실시예 59
[화학식 76]
Figure pct00158
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-[(3R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 23 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (36 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 48 ㎎ (46 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00159
실시예 60
[화학식 77]
Figure pct00160
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (96 ㎎, 0.19 m㏖) 및 참고예 19 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (43 ㎎, 0.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 51 ㎎ (40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00161
실시예 61
[화학식 78]
Figure pct00162
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[cis-4-하이드록시-4-(메톡시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.20 m㏖) 및 참고예 31 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (0.31 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 80 ㎎ (62 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00163
실시예 62
[화학식 79]
Figure pct00164
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (87 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 26 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (44 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 91 ㎎ (80 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00165
실시예 63
[화학식 80]
Figure pct00166
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (86 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 26 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (45 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 71 ㎎ (63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00167
실시예 64
[화학식 81]
Figure pct00168
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (84 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 26 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (42 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 92 ㎎ (82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00169
실시예 65
[화학식 82]
Figure pct00170
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (87 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 25 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (47 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 54 ㎎ (46 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00171
실시예 66
[화학식 83]
Figure pct00172
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (88 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 26 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (44 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 81 ㎎ (71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00173
실시예 67
[화학식 84]
Figure pct00174
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-4-카르바모일시클로헥실)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.41 m㏖) 및 trans-4-아미노시클로헥산카르복사마이드 염산염 (WO2005/058892) (87 ㎎, 0.49 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 53 ㎎ (21 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00175
실시예 68
[화학식 85]
Figure pct00176
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,5R,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 27 의 공정 5 에서 얻은 화합물 (25 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 78 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00177
실시예 69
[화학식 86]
Figure pct00178
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,5R,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 27 의 공정 5 에서 얻은 화합물 (25 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 66 ㎎ (73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00179
실시예 70
[화학식 87]
Figure pct00180
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.20 m㏖) 및 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (35 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 94 ㎎ (76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00181
실시예 71
[화학식 88]
Figure pct00182
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.20 m㏖) 및 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (35 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 41 ㎎ (33 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00183
실시예 72
[화학식 89]
Figure pct00184
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (197 ㎎, 0.40 m㏖) 및 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (117 ㎎, 0.48 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 107 ㎎ (40 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00185
실시예 73
[화학식 90]
Figure pct00186
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[cis-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (68 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 29 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (0.12 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 35 ㎎ (48 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00187
실시예 74
[화학식 91]
Figure pct00188
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (79 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 29 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 50 ㎎ (51 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00189
실시예 75 (isomer A) 및 76 (isomer B)
[화학식 92]
Figure pct00190
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.41 m㏖) 및 참고예 30 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (89 ㎎, 0.49 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 디아스테레오 혼합물을 얻었다. 얻어진 디아스테레오 혼합물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 3 : 2 (v/v)] 에 의해 분리 정제하여, 표기 화합물 12 ㎎ (5 ％ : isomer A) 및 82 ㎎ (32 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 77 (isomer A) 및 78 (isomer B)
[화학식 93]
Figure pct00193
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 51 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.63 m㏖) 및 참고예 30 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (137 ㎎, 0.76 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 디아스테레오 혼합물을 얻었다. 얻어진 디아스테레오 혼합물을, 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALCEL OD-H, n-헥산 : 에탄올 = 4 : 1 (v/v)] 에 의해 분리 정제하여, 표기 화합물 45 ㎎ (12 ％ : isomer A) 및 249 ㎎ (66 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 79
[화학식 94]
Figure pct00196
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 1 에서 얻은 화합물 (0.93 g, 3.00 m㏖) 및 3,3-디메틸시클로부타논 (Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0.30 g, 3.00 m㏖) 을 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작에 의해, 표기 화합물 1.10 g (51 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00197
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (430 ㎎, 0.67 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (263 ㎎, 2.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 390 ㎎ (76 ％) 을 갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 773(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (390 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 150 ㎎ (52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
실시예 80
[화학식 95]
Figure pct00199
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[cis-4-하이드록시-4-(메톡시메틸)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (79 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 31 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (40 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 63 ㎎ (62 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00200
실시예 81
[화학식 96]
Figure pct00201
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (71 ㎎, 0.15 m㏖) 및 참고예 29 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (42 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 65 ㎎ (71 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
실시예 82
[화학식 97]
Figure pct00203
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (96 ㎎, 0.20 m㏖) 및 참고예 29 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (42 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 26 ㎎ (21 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
실시예 83
[화학식 98]
Figure pct00205
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[cis-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (67 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 29 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (0.11 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 36 ㎎ (53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
실시예 84
[화학식 99]
Figure pct00207
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 1 에서 얻은 화합물 (4.60 g, 15.0 m㏖) 및 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.21 g, 16.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.77 g (11 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00208
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (339 ㎎, 0.50 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (197 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 198 ㎎ (49 ％) 을 갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 809(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (198 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 10 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 80 ㎎ (53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00209
실시예 85 (isomer A) 및 86 (isomer B)
[화학식 100]
Figure pct00210
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6R)-5-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 및 참고예 32 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (21 ㎎, 0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 35 ㎎ (46 ％ : isomer A) 및 15 ㎎ (20 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 87
[화학식 101]
Figure pct00213
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{cis-4-하이드록시-4-[(메틸술포닐)메틸]시클로헥실}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (89 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 33 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 84 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00214
실시예 88
[화학식 102]
Figure pct00215
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (160 ㎎, 0.33 m㏖) 및 참고예 34 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (87 ㎎, 0.40 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 143 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00216
실시예 89 (isomer A) 및 90 (isomer B)
[화학식 103]
Figure pct00217
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(1,2-디하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (332 ㎎, 0.67 m㏖) 및 참고예 35 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (160 ㎎, 0.80 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 디아스테레오 혼합물을 얻었다. 얻어진 디아스테레오 혼합물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IA, n-헥산 : 에탄올 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 분리 정제하여, 표기 화합물 100 ㎎ (23 ％ : isomer A) 및 174 ㎎ (40 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 91
[화학식 104]
Figure pct00220
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 8 에서 얻은 화합물 (5.0 g, 17.2 m㏖) 및 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.88 g, 21.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 혼합물 10.2 g (87 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00221
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (203 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 153 ㎎ (63 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 809(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (153 ㎎, 0.19 m㏖) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 질산이암모늄세륨 (IV) (207 ㎎, 0.38 m㏖) 을 첨가하여 10 분 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.76 m㏖) 을 첨가하고, 석출된 불용물을 셀라이트 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 40 : 1) 에 의해 정제 후, 잔류물을 2-프로판올 (10 ㎖) 에 용해하여, 50 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 2 : 3 (v/v)] 에 의해 정제 후, 표기 화합물 67 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
실시예 92
[화학식 105]
Figure pct00223
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(5-클로로피리딘-3-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 36 에서 얻은 화합물 (1.35 g, 4.65 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.35 g (77 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(5-클로로피리딘-3-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.29 g, 3.52 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 827 ㎎ (50 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 474(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(5-클로로피리딘-3-일)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.42 m㏖) 및 참고예 2 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (83 ㎎, 0.63 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 23 ㎎ (9 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00225
실시예 93 (isomer A) 및 94 (isomer B)
[화학식 106]
Figure pct00226
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.61 m㏖) 및 참고예 30 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (133 ㎎, 0.73 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 디아스테레오 혼합물을 얻었다. 얻어진 디아스테레오 혼합물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALCEL OD-H, n-헥산 : 에탄올 = 7 : 3 (v/v)] 에 의해 분리 정제하여, 표기 화합물 42 ㎎ (11 ％ : isomer A) 및 233 ㎎ (61 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 95
[화학식 107]
Figure pct00229
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 91 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (203 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 60 ㎎ (23 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 845(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.07 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 23 ㎎ (58 ％) 을 무색 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 1 : 4 (v/v)].
Figure pct00230
실시예 96
[화학식 108]
Figure pct00231
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(이소프로필카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 37 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 182 ㎎ (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00232
실시예 97
[화학식 109]
Figure pct00233
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(시클로프로필카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 38 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (79 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 163 ㎎ (82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
실시예 98
[화학식 110]
Figure pct00235
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-{(3R,6S)-6-[(메틸술포닐)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (94 ㎎, 0.19 m㏖) 및 참고예 39 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 86 ㎎ (68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00236
실시예 99
[화학식 111]
Figure pct00237
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 40 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 157 ㎎ (83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00238
실시예 100
[화학식 112]
Figure pct00239
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 41 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (75 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작에 의해, 표기 화합물 136 ㎎ (70 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
실시예 101
[화학식 113]
Figure pct00241
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 40 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (59 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 94 ㎎ (49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00242
실시예 102
[화학식 114]
Figure pct00243
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(시클로프로필카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 38 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.27 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 106 ㎎ (54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00244
실시예 103
[화학식 115]
Figure pct00245
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(2-하이드록시에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 42 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 86 ㎎ (43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
실시예 104
[화학식 116]
Figure pct00247
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 41 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (75 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 105 ㎎ (54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00248
실시예 105
[화학식 117]
Figure pct00249
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(2R,3R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (85 ㎎, 0.17 m㏖) 및 참고예 43 의 공정 7 에서 얻은 화합물 (38 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 43 ㎎ (40 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
실시예 106
[화학식 118]
Figure pct00251
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(아제티딘-1-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 44 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (99 ㎎, 0.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 26 ㎎ (13 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00252
실시예 107
[화학식 119]
Figure pct00253
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카르보닐]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 45 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (106 ㎎, 0.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 60 ㎎ (30 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00254
실시예 108
[화학식 120]
Figure pct00255
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 46 에서 얻은 화합물 (3.94 g, 12.7 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 6.51 g (76 ％) 을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00256
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.38 g, 2.06 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (1.03 g, 6.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 0.95 g (55 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 837(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (950 ㎎, 1.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 350 ㎎ (46 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00257
실시예 109
[화학식 121]
Figure pct00258
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 47 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (95 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 121 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00259
실시예 110
[화학식 122]
Figure pct00260
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(모르폴린-4-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 48 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (112 ㎎, 0.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 98 ㎎ (47 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00261
실시예 111
[화학식 123]
Figure pct00262
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (89 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 49 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.15 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 31 ㎎ (32 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00263
실시예 112
[화학식 124]
Figure pct00264
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[trans-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 2.03 m㏖) 및 참고예 50 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (391 ㎎, 2.81 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 753 ㎎ (60 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00265
실시예 113
[화학식 125]
Figure pct00266
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-4-(디메틸카르바모일)시클로헥실]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (29 ㎎, 0.06 m㏖) 및 trans-4-아미노-N,N-디메틸시클로헥산카르복사마이드 염산염 (WO2008/068171) (17 ㎎, 0.08 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 36 ㎎ (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00267
실시예 114
[화학식 126]
Figure pct00268
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-3-카르바모일시클로부틸)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (90 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 51 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (21 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 66 ㎎ (61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00269
실시예 115
[화학식 127]
Figure pct00270
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-3-(디메틸카르바모일)시클로부틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (90 ㎎, 0.18 m㏖) 및 참고예 52 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (26 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 35 ㎎ (31 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00271
실시예 116
[화학식 128]
Figure pct00272
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 53 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (73 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 124 ㎎ (61 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00273
실시예 117
[화학식 129]
Figure pct00274
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 47 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 53 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (72 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 129 ㎎ (68 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00275
실시예 118
[화학식 130]
Figure pct00276
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-3-(에틸카르바모일)시클로부틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (110 ㎎, 0.22 m㏖) 및 참고예 54 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (41 ㎎, 0.29 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 42 ㎎ (31 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00277
실시예 119
[화학식 131]
Figure pct00278
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-3-(하이드록시메틸)시클로부틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (55 ㎎, 0.11 m㏖) 및 참고예 55 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (11 ㎎, 0.11 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 55 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00279
실시예 120
[화학식 132]
Figure pct00280
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카르바모일)시클로부틸]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (95 ㎎, 0.19 m㏖) 및 참고예 56 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (46 ㎎, 0.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 66 ㎎ (51 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00281
실시예 121
[화학식 133]
Figure pct00282
[공정 1]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
참고예 57 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.95 g, 3.70 m㏖) 을 에탄올 (37 ㎖) 에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (7.4 ㎖, 7.40 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 0 ℃ 에서 1 N 염산 (7.4 ㎖, 7.40 m㏖) 을 첨가하여 중화하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 여과 채취하고, 건조시켜 표기 화합물 2.02 g (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00283
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-(trans-4-하이드록시시클로헥실)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 trans-4-아미노시클로헥산올 (19.4 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 56 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00284
실시예 122
[화학식 134]
Figure pct00285
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (26.8 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 72 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00286
실시예 123
[화학식 135]
Figure pct00287
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (32 ㎎, 0.19 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 91 ㎎ (87 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00288
실시예 124
[화학식 136]
Figure pct00289
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 41 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (33.1 ㎎, 0.19 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 79 ㎎ (75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00290
실시예 125
[화학식 137]
Figure pct00291
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[에틸(메틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 58 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (67 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 122 ㎎ (62 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00292
실시예 126
[화학식 138]
Figure pct00293
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(2-플루오로에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 59 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (68 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 97 ㎎ (49 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00294
실시예 127
[화학식 139]
Figure pct00295
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 60 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (78 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 143 ㎎ (69 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00296
실시예 128
[화학식 140]
Figure pct00297
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (73 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 121 ㎎ (60 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00298
실시예 129
[화학식 141]
Figure pct00299
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,5R,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.20 m㏖) 및 참고예 27 의 공정 5 에서 얻은 화합물 (65 ㎎, 0.40 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 95 ㎎ (74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00300
실시예 130
[화학식 142]
Figure pct00301
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{trans-4-[5-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로헥실}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (64 ㎎, 0.12 m㏖) 및 참고예 62 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (27 ㎎, 0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 55 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00302
실시예 131
[화학식 143]
Figure pct00303
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{trans-4-[5-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로헥실}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 및 참고예 62 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (26 ㎎, 0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 46 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00304
실시예 132
[화학식 144]
Figure pct00305
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(trans-4-{5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로헥실)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (74 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 63 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (33 ㎎, 0.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 71 ㎎ (73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00306
실시예 133
[화학식 145]
Figure pct00307
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 64 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 156 ㎎ (84 ％) 을 연한 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00308
실시예 134
[화학식 146]
Figure pct00309
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-3-카르바모일시클로부틸)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (75 ㎎, 0.15 m㏖) 및 참고예 51 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (19 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 66 ㎎ (74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00310
실시예 135
[화학식 147]
Figure pct00311
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 38 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (159 ㎎, 1.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 118 ㎎ (47 ％) 을 갈색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 836(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (118 ㎎, 0.14 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 40 ㎎ (44 ％) 을 무색 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 7 : 3 (v/v)].
Figure pct00312
실시예 136
[화학식 148]
Figure pct00313
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 18 의 공정 6 에서 얻은 화합물 (33 ㎎, 0.19 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 79 ㎎ (75 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00314
실시예 137
[화학식 149]
Figure pct00315
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-N-[(3R,6S)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 47 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (45 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 79 ㎎ (79 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00316
실시예 138
[화학식 150]
Figure pct00317
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{(3R,6S)-6-[(2-플루오로에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 59 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (32 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 64 ㎎ (68 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00318
실시예 139
[화학식 151]
Figure pct00319
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 참고예 60 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (36 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 49 ㎎ (52 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00320
실시예 140
[화학식 152]
Figure pct00321
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 65 에서 얻은 화합물 (3.80 g, 13.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 4.48 g (53 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00322
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실산
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (952 ㎎, 1.46 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 314 ㎎ (45 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 475(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (120 ㎎, 0.25 m㏖) 및 참고예 41 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (51 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 62 ㎎ (68 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00323
실시예 141
[화학식 153]
Figure pct00324
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3R,6S)-6-(에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 34 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (62 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 94 ㎎ (48 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00325
실시예 142
[화학식 154]
Figure pct00326
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (73 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 116 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00327
실시예 143
[화학식 155]
Figure pct00328
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.30 m㏖) 및 참고예 64 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 121 ㎎ (64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00329
실시예 144
[화학식 156]
Figure pct00330
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 66 에서 얻은 화합물 (550 ㎎, 1.86 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 344 ㎎ (28 ％) 을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00331
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4'-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (344 ㎎, 0.52 m㏖) 및 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (265 ㎎, 1.57 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 239 ㎎ (55 ％) 을 담황색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 824(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (239 ㎎, 0.29 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 81 ㎎ (44 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00332
실시예 145
[화학식 157]
Figure pct00333
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-3-(디메틸카르바모일)시클로부틸]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.16 m㏖) 및 참고예 52 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (39 ㎎, 0.27 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 72 ㎎ (72 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00334
실시예 146 (isomer A) 및 147 (isomer B)
[화학식 158]
Figure pct00335
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.6 m㏖) 및 참고예 30 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (131 ㎎, 0.72 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 디아스테레오 혼합물을 얻었다. 얻어진 디아스테레오 혼합물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 3 : 2 (v/v)] 에 의해 분리 정제하여, 표기 화합물 161 ㎎ (42 ％ : isomer A) 및 86 ㎎ (23 ％ : isomer B) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00336
Figure pct00337
실시예 148
[화학식 159]
Figure pct00338
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-[trans-4-(디메틸카르바모일)시클로헥실]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 trans-4-아미노-N,N-디메틸시클로헥산카르복사마이드 염산염 (WO2008/068171) (29 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 62 ㎎ (68 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00339
실시예 149
[화학식 160]
Figure pct00340
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 과 참고예 49 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (28 ㎎, 0.14 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 29 ㎎ (38 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00341
실시예 150
[화학식 161]
Figure pct00342
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-{(3R,6S)-6-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (99 ㎎, 0.20 m㏖) 과 참고예 67 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (180 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 35 ㎎ (27 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00343
실시예 151
[화학식 162]
Figure pct00344
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.16 m㏖) 과 참고예 67 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (197 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 28 ㎎ (26 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00345
실시예 152
[화학식 163]
Figure pct00346
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (98 ㎎, 0.20 m㏖) 과 참고예 68 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (53 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 82 ㎎ (62 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00347
실시예 153
[화학식 164]
Figure pct00348
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{(3R,6S)-6-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 121 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.16 m㏖) 과 참고예 68 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (53 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 58 ㎎ (54 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00349
실시예 154
[화학식 165]
Figure pct00350
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[trans-3-(2-하이드록시프로판-2-일)시클로부틸]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (45 ㎎, 0.09 m㏖) 과 참고예 69 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (13 ㎎, 0.10 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 38 ㎎ (69 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00351
실시예 155
[화학식 166]
Figure pct00352
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[trans-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (84 ㎎, 0.16 m㏖) 과 참고예 70 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (46 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 76 ㎎ (72 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00353
실시예 156
[화학식 167]
Figure pct00354
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (204 ㎎, 0.39 m㏖) 과 참고예 71 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (79 ㎎, 0.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 165 ㎎ (64 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00355
실시예 157
[화학식 168]
Figure pct00356
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 91 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (350 ㎎, 0.52 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.5 ㎖) 에, 참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (267 ㎎, 1.55 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.23 ㎖, 2.06 m㏖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 36 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 → 11 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 232 ㎎ (53 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 837(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (162 ㎎, 0.38 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 58 ㎎ (51 ％) 을 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC ; n-헥산 : 에탄올 = 1 : 1 (v/v)].
Figure pct00357
실시예 158
[화학식 169]
Figure pct00358
[공정 1]
(3'S,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 91 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.44 m㏖) 과 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (240 ㎎, 1.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 180 ㎎ (50 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 822(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.18 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 76 ㎎ (59 ％) 을 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC ; n-헥산 : 에탄올 = 3 : 2 (v/v)].
Figure pct00359
실시예 159
[화학식 170]
Figure pct00360
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{trans-4-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시클로헥실}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (174 ㎎, 0.34 m㏖) 과 참고예 72 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (78 ㎎, 0.37 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 168 ㎎ (73 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00361
실시예 160
[화학식 171]
Figure pct00362
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(2-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (101 ㎎, 0.20 m㏖) 과 참고예 73 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (19 ㎎, 0.10 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 21 ㎎ (33 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00363
실시예 161
[화학식 172]
Figure pct00364
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.41 m㏖) 과 참고예 74 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (58 ㎎, 0.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 72 ㎎ (42 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00365
실시예 162
[화학식 173]
Figure pct00366
(3'R,4'S,5'R)-N-[6,6-bis(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵타-2-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (98 ㎎, 0.20 m㏖) 과 참고예 75 의 공정 5 에서 얻은 화합물 (38 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 76 ㎎ (56 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00367
실시예 163
[화학식 174]
Figure pct00368
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.0 m㏖) 과 참고예 11 에서 얻은 화합물 (981 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.20 g (57 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00369
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (348 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (251 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 353 ㎎ (85 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 827(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5"-플루오로-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (353 ㎎, 0.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 140 ㎎ (52 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00370
실시예 164
[화학식 175]
Figure pct00371
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.00 m㏖) 과 참고예 6 에서 얻은 화합물 (981 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.32 g (65 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00372
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (338 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (251 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 335 ㎎ (83 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 808(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (335 ㎎, 0.41 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 97 ㎎ (38 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00373
실시예 165
[화학식 176]
Figure pct00374
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.00 m㏖) 과 참고예 4 에서 얻은 화합물 (873 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.35 g (68 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00375
[공정 2]
(3'S,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (330 ㎎, 0.50 m㏖) 과의 메탄올 용액 (5 ㎖) 에 참고예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (251 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 222 ㎎ (56 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00376
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (222 ㎎, 0.28 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 80 ㎎ (56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC ; n-헥산 : 2-프로판올 = 2 : 3 (v/v)].
Figure pct00377
실시예 166
[화학식 177]
Figure pct00378
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(3R,6S)-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (199 ㎎, 0.40 m㏖) 과 참고예 76 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (81 ㎎, 0.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 184 ㎎ (83 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00379
실시예 167
[화학식 178]
Figure pct00380
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 91 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (350 ㎎, 0.52 m㏖) 과 참고예 77 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (267 ㎎, 1.55 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 157 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 232 ㎎ (53 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 850(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-[(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (320 ㎎, 0.38 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 138 ㎎ (56 ％) 을 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC ; n-헥산 : 에탄올 = 2 : 3 (v/v)].
Figure pct00381
실시예 168
[화학식 179]
Figure pct00382
[공정 1]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-[trans-4-(디메틸카르바모일)시클로헥실]-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 164 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (339 ㎎, 0.50 m㏖) 과 trans-4-아미노-N,N-디메틸시클로헥산카르복사마이드 (144 ㎎, 0.85 m㏖) 를 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 178 ㎎ (42 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 847(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-[trans-4-(디메틸카르바모일)시클로헥실]-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (178 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 60 ㎎ (44 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00383
실시예 169
[화학식 180]
Figure pct00384
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(3,5-디클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.00 m㏖) 과 참고예 78 에서 얻은 화합물 (974 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.27 g (61 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00385
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3,5-디클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (347 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (197 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 285 ㎎ (69 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 825(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3,5-디클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (285 ㎎, 0.35 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 99 ㎎ (46 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00386
실시예 170
[화학식 181]
Figure pct00387
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 91 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 0.74 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (321 ㎎, 2.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 157 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 378 ㎎ (62 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 823(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (360 ㎎, 0.44 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 186 ㎎ (68 ％) 을 고체로서 얻었다 [분취 조건 : CHIRALPAK IC ; n-헥산 : 에탄올 = 3 : 2 (v/v)].
Figure pct00388
실시예 171
[화학식 182]
Figure pct00389
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 0.81 m㏖) 과 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 (95 ㎎, 0.98 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 188 ㎎ (41 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00390
실시예 172
[화학식 183]
Figure pct00391
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.00 m㏖) 과 참고예 80 에서 얻은 화합물 (978 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.20 g (58 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00392
[공정 2]
(3'S,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (348 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 400 ㎎ (96 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00393
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 0.48 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 120 ㎎ (40 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00394
실시예 173
[화학식 184]
Figure pct00395
메틸(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (34.0 g, 69.1 m㏖) 과 참고예 18 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (12.6 g, 64.3 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 31.5 g (76 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00396
실시예 174
[화학식 185]
Figure pct00397
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산
실시예 173 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 1.58 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하여 약 pH 6 ∼ 7 로 조제 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 577 ㎎ (60 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00398
실시예 175
[화학식 186]
Figure pct00399
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 81 에서 얻은 화합물 (760 ㎎, 2.6 m㏖) 과 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (402 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.20 g (70 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00400
[공정 2]
(4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (330 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 343 ㎎ (86 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 790(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (343 ㎎, 0.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 90 ㎎ (35 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00401
실시예 176
[화학식 187]
Figure pct00402
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로부탄-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-인돌]-1',2"(1"H)-디온
참고예 82 에서 얻은 화합물 (978 ㎎, 3.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.50 g (70 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00403
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (348 ㎎, 0.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 321 ㎎ (78 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 826(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-[(3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (321 ㎎, 0.39 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 125 ㎎ (51 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00404
실시예 177
[화학식 188]
Figure pct00405
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 176 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (348 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (272 ㎎, 1.50 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 20 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 303 ㎎ (72 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 840(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (303 ㎎, 0.36 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 91 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 135 ㎎ (58 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00406
실시예 178
[화학식 189]
Figure pct00407
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-N-[1-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일]-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (148 ㎎, 0.30 m㏖) 과 참고예 83 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (72 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 170 ㎎ (53 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00408
실시예 179
[화학식 190]
Figure pct00409
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복실산
실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (18.2 g, 27.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 17 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.1 g (23 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00410
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (248 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 84 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (104 ㎎, 0.57 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 258 ㎎ (83 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00411
실시예 180
[화학식 191]
Figure pct00412
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 179 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (250 ㎎, 0.51 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (104 ㎎, 0.57 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 282 ㎎ (90 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00413
실시예 181
[화학식 192]
Figure pct00414
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (250 ㎎, 0.51 m㏖) 과 참고예 84 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.56 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 222 ㎎ (71 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00415
실시예 182
[화학식 193]
Figure pct00416
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (247 ㎎, 0.50 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (104 ㎎, 0.57 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 261 ㎎ (84 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00417
실시예 183
[화학식 194]
Figure pct00418
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 12 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (250 ㎎, 0.51 m㏖) 과 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.60 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 251 ㎎ (77 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00419
실시예 184
[화학식 195]
Figure pct00420
[공정 1]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복실산
실시예 108 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 1.49 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 빙랭하 반응 혼합액에 질산이암모늄세륨 (IV) (3.2 g, 5.96 m㏖) 의 65 ％ 메탄올 (15 ㎖) 수용액을 적하하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 이어서 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합액을 약산성 (pH 4 ∼ 5) 으로 한 후, 반응 혼합액을 감압 농축하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고 고화시켜, 표기 화합물 480 ㎎ (65 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 492(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.61 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (111 ㎎, 0.61 ㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 67 ㎎ (18 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00421
실시예 185
[화학식 196]
Figure pct00422
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
실시예 185 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.61 m㏖) 과 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (110 ㎎, 0.61 ㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 155 ㎎ (41 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00423
실시예 186
[화학식 197]
Figure pct00424
[공정 1]
메틸 (5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (492 ㎎, 1.0 m㏖) 과 참고예 85 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (119 ㎎, 0.70 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 321 ㎎ (71 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00425
[공정 2]
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (280 ㎎, 0.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 174 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 222 ㎎ (81 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00426
실시예 187
[화학식 198]
Figure pct00427
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R)-6-카르바모일-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 187 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 16 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 116 ㎎ (76 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00428
실시예 188
[화학식 199]
Figure pct00429
[공정 1]
메틸 (2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)-5-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
실시예 17 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (492 ㎎, 1.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 용액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로판-1-엔-1-아민 (0.13 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하여 1 분간 교반 후, 참고예 85 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (210 ㎎, 1.00 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.42 ㎖, 3.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 용액을 적하하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (191 ㎎, 1.00 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 아세트산에틸로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 62 ㎎ (10 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00430
[공정 2]
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일]카르보닐}아미노)-5-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (130 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 174 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 35 ㎎ (28 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00431
실시예 189
[화학식 200]
Figure pct00432
(3'R,4'S,5'R)-N-[(6S)-6-카르바모일-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드
실시예 189 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (23 ㎎, 0.04 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 16 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 11 ㎎ (48 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00433
실시예 190
[화학식 201]
Figure pct00434
[공정 1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
참고예 86 에서 얻은 화합물 (3.00 g, 9.67 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 9 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 5.00 g (77 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00435
[공정 2]
(4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1'-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.45 m㏖) 과 참고예 3 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (242 ㎎, 1.34 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 177 ㎎ (47 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 838(M＋H)＋.
[공정 3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-N-[trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (145 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 62 ㎎ (56 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00436
실시예 191
[화학식 202]
Figure pct00437
(4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
참고예 87 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.11 m㏖) 과 참고예 28 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (20.5 ㎎, 0.11 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 26 ㎎ (37 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00438
실시예 192
[화학식 203]
Figure pct00439
6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복사마이드
참고예 87 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (40 ㎎, 0.76 m㏖) 과 참고예 79 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (14 ㎎, 0.76 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 18 ㎎ (39 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00440
실시예 193
[화학식 204]
Figure pct00441
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 염산염 물 및 2-프로판올 (IPA) 화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (192 ㎎, 0.31 m㏖) 의 2-프로판올 (2.0 ㎖) 용액에 진한 염산 (0.026 ㎖, 0.31 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 18 시간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 173 ㎎ (85 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00442
실시예 194
[화학식 205]
Figure pct00443
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 황산염 물 및 2-프로판올 (IPA) 화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (52 ㎎, 0.08 m㏖) 의 2-프로판올 (0.5 ㎖) 용액에 진한 황산 (0.005 ㎖, 0.08 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 2 일간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 20 ㎎ (34 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00444
실시예 195
[화학식 206]
Figure pct00445
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 메탄술폰산염 수화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (54 ㎎, 0.09 m㏖) 의 2-프로판올 (0.5 ㎖) 용액에 메탄술폰산 (0.006 ㎖, 0.09 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 3 일간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 27 ㎎ (43 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00446
실시예 196
[화학식 207]
Figure pct00447
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 에탄술폰산염 수화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (183 ㎎, 0.30 m㏖) 의 2-프로판올 (2.4 ㎖) 용액에 에탄술폰산 (0.024 ㎖, 0.30 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 23 시간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 177 ㎎ (82 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00448
실시예 197
[화학식 208]
Figure pct00449
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염 수화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (104 ㎎, 0.17 m㏖) 의 2-프로판올 (1.0 ㎖) 용액에 벤젠술폰산 일수화물 (30 ㎎, 0.17 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 24 시간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 116 ㎎ (89 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00450
실시예 198
[화학식 209]
Figure pct00451
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 p-톨루엔술폰산염 수화물
실시예 70 에서 얻은 화합물 (52 ㎎, 0.08 m㏖) 의 2-프로판올 (0.5 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (16 ㎎, 0.08 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 4 시간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 48 ㎎ (72 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00452
실시예 199
[화학식 210]
Figure pct00453
(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염 수화물
실시예 93 에서 얻은 화합물 (isomer A) (67 ㎎, 0.11 m㏖) 의 아세토니트릴 (0.6 ㎖) 용액에 벤젠술폰산 일수화물 (19 ㎎, 0.11 m㏖) 을 첨가하여, 가열 용해하였다. 실온에서 26 시간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 62 ㎎ (80 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00454
참고예
참고예 1
[화학식 211]
Figure pct00455
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온6-클로로-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘인-2-온 (633 ㎎, 3.75 m㏖) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.45 ㎖, 3.83 m㏖) 의 메탄올 (30 ㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 ㎖) 을 첨가하여 18 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 여과 채취하고, 냉메탄올로 세정하여 건조시킴으로써, 표기 화합물 920 ㎎ (79 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00456
참고예 2
[화학식 212]
Figure pct00457
[공정 1]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 염산염
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (6.00 g, 0.03 ㏖) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (60 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 4.5 g (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00458
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.5 g, 21.0 m㏖) 을 5 N 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖) 에 용해하고, 염화벤질옥시카르보닐 (3.3 ㎖, 23.0 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하였다. 실온하, 16 시간 교반 후, 반응액에 1 N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르, 헥산을 첨가하여 슬러리 후, 여과, 건조시켜, 표기 화합물 2.06 g (37 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00459
[공정 3]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.00 g, 7.54 m㏖) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐 탄소 (300 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축, 건조시켜, 표기 화합물 1.13 g (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00460
참고예 3
[화학식 213]
Figure pct00461
[공정 1]
벤질 [trans-4-(하이드라지노카르보닐)시클로헥실]카르바메이트
trans-4-(카르보벤족시아미노)시클로헥산카르복실산 (5.00 g, 18.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (75 ㎖) 용액에 하이드라진 일수화물 (1.42 ㎖, 23.4 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.44 g, 18.0 m㏖), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (4.49 g, 23.4 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 석출 고체를 여과 채취 감압 건조시켜, 표기 화합물 4.52 g (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00462
[공정 2]
벤질 [trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 3.43 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 용액에 실온에서 오르토 포름산트리메틸 (2 ㎖), 및 삼불화붕소디에틸에테르 착물 (0.02 ㎖, 0.17 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 방랭하고, 실온에서 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 2.06 m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 교반한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하고, 건조시켜, 표기 화합물 0.91 g (88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00463
[공정 3]
trans-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산아민
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.85 g, 9.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.55 g (98 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00464
참고예 4
[화학식 214]
Figure pct00465
(3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (141 g, 841 m㏖) 및 2-클로로이소니코틴알데히드 (131 g, 925 m㏖) 의 메탄올 (2000 ㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (22.5 ㎖, 135 m㏖) 을 첨가하여 16 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 여과 채취하고, 냉메탄올로 세정하여 건조시킴으로써, 표기 화합물 194 g (79 ％) 을 오렌지색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 291(M＋H)＋.
참고예 5
[화학식 215]
Figure pct00466
[공정 1]
2-[(2S,5R)-5-(디벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]프로판-2-올
질소 분위기하, 메틸 2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-(디벤질아미노)-L-에리트로-헥소네이트 (16.0 g, 47.0 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘/테트라하이드로푸란 용액 (1.06 ㏖/ℓ, 300 ㎖, 0.32 ㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 그 후 실온에서 16 시간 교반하였다. 재차 빙랭하고, 반응액에 염화암모늄 수용액 (300 ㎖) 을 천천히 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (v/v)] 로부터 정제하여, 표기 화합물 15.5 g (97 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00467
[공정 2]
2-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]프로판-2-올
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (15.5 g, 46.0 m㏖) 을 에탄올 (300 ㎖) 에 용해하고, 20 ％ 수산화팔라듐 (3.0 g) 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2 일간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 증류 제거, 건조시켜, 표기 화합물 7.10 g (98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00468
참고예 6
[화학식 216]
Figure pct00469
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3-클로로-5-플루오로벤즈알데히드 (3.00 g, 18.9 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일하게 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.19 g (56 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00470
참고예 7
[화학식 217]
Figure pct00471
(3E/Z)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카르보니트릴
2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카르보니트릴 (400 ㎎, 2.53 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 685 ㎎ (91 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00472
참고예 8
[화학식 218]
Figure pct00473
(3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온2-클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드 (2.20 g, 13.8 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.37 g (83 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 309(M＋H)＋.
참고예 9
[화학식 219]
Figure pct00474
[공정 1]
2-아미노-1,5-안하이드로-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥사-3-에니톨
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥사-3-에니톨 (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.02 g, 2.97 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴 (4.10 ㎖, 17.8 m㏖), 2,6-루티딘 (1.73 ㎖, 14.9 m㏖) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 혼합하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 9 : 1 (v/v)] 로부터 정제하여, 표기 화합물 295 ㎎ (41 ％) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00475
[공정 2]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥사-3-에니톨 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.0 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해하여, 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 620 ㎎ (100 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00476
참고예 10
[화학식 220]
Figure pct00477
(3E/Z)-3-(3-브로모-5-클로로벤질리덴)-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3-브로모-5-클로로벤즈알데히드 (4.90 g, 22.4 m㏖) 를 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 8.11 g (98 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 367(M＋H)＋.
참고예 11
[화학식 221]
Figure pct00478
(3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-5-플루오로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
6-클로로-5-플루오로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (928 ㎎, 5.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 8 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.6 g (97 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00479
참고예 12
[화학식 222]
Figure pct00480
(3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
2-클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드 (1.14 g, 7.16 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 1 과 동일하게 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.46 g (69 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00481
참고예 13
[화학식 223]
Figure pct00482
[공정 1]
tert-부틸 [trans-4-(3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}아제티딘-1-일)시클로헥실]카르바메이트
tert-부틸 (trans-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (3.21 g, 15.0 m㏖) 의 에탄올 (300 ㎖) 용액에, 1,3-디브로모-2-프로판올 (1.70 ㎖, 16.5 m㏖) 및 탄산나트륨 (15.9 g, 150 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 밤새 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 이미다졸 (2.45 g, 36.0 m㏖) 및 tert-부틸디페닐클로로실란 (4.29 ㎖, 16.5 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 → 10 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.45 g (32 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00483
[공정 2]
1-(trans-4-아미노시클로헥실)아제티딘-3-올 이염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.45 g, 4.82 m㏖) 을 메탄올 (9 ㎖) 에 현탁하고, 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (18 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 1.08 g (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00484
참고예 14
[화학식 224]
Figure pct00485
[공정 1]
1,5-안하이드로-4,6-O-벤질리덴-3-데옥시-2-O-(메틸술포닐)-D-아라비노-헥시톨
빙랭하, 1,5-안하이드로-4,6-O-벤질리덴-3-데옥시-D-아라비노-헥시톨 (WO2005/049582) (12.0 g, 50.8 m㏖) 및 트리에틸아민 (8.50 ㎖, 61.0 m㏖) 의 디클로로메탄 (250 ㎖) 용액에, 염화메탄술포닐 (4.70 ㎖, 61.0 m㏖) 을 첨가하였다. 동온에서 45 분간 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-아지드-4,6-O-벤질리덴-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (16.0 g, 50.8 m㏖) 및 아지화나트륨 (6.60 g, 102 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (380 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 66 시간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 증류 제거한 후, 에테르를 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, n-헥산을 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 7.50 g (56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00486
[공정 3]
1,5-안하이드로-2-아지드-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (8.00 g, 30.6 m㏖) 을 아세트산 (160 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 에 용해하고, 90 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 → 1 : 3 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 4.70 g (89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00487
[공정 4]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 2.89 m㏖) 의 메탄올 (14 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 (120 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 6 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거한 후, 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 341 ㎎ (80 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00488
참고예 15
[화학식 225]
Figure pct00489
cis-4-아미노-1-(하이드록시메틸)시클로헥산올 염산염
tert-부틸[cis-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (WO2010/027500) (376 ㎎, 1.53 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 16
[화학식 226]
Figure pct00490
[공정 1]
벤질 (trans-4-카르바모일시클로헥실)카르바메이트
trans-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (1.40 g, 5.10 m㏖), 염화암모늄 (0.54 g, 10.1 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.39 g, 2.50 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.35 g, 7.10 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (120 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (1.4 ㎖, 10.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 19 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 1.20 g (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00491
[공정 2]
벤질 (trans-4-{[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]카르바모일}시클로헥실)카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.20 g, 4.34 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (20 ㎖) 용액을 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 0.97 g (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00492
[공정 3]
벤질 [trans-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (970 ㎎, 2.93 m㏖) 의 아세트산 (25 ㎖) 용액에 하이드라진 일수화물 (0.21 ㎖, 3.51 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하고, 표기 화합물 717 ㎎ (82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00493
[공정 4]
trans-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산아민
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (360 ㎎, 1.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 63 ㎎ (31 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00494
참고예 17
[화학식 227]
Figure pct00495
[공정 1]
tert-부틸 [trans-4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-하이드록시시클로헥실]카르바메이트 (A)
Cis-tert-부틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일카르바메이트 (WO2010/027500) (4.15 g, 18.3 m㏖) 를 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 에 용해하고, 수산화칼륨 (5.13 g, 91.5 m㏖) 을 첨가하여, 3 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 여과 제거하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, tert-부틸 [cis-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 및 tert-부틸 [trans-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 혼합물 2.33 g 을 무색 고체로서 얻었다. 상기 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해하고, tert-부틸디페닐클로로실란 (4.13 g, 15.0 m㏖), 이미다졸 (2.74 g, 40.0 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세토니트릴 : 벤젠 = 1 : 9 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.81 g (9 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00496
[공정 2]
tert-부틸 [trans-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.80 g, 1.65 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 2.0 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 372 ㎎ (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00497
[공정 3]
trans-4-아미노-1-(하이드록시메틸)시클로헥산올 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (67 ㎎, 0.27 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 18
[화학식 228]
Figure pct00498
[공정 1]
메틸 5-아미노-2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥소네이트 염산염
2,6-안하이드로-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥손산 (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.00 g, 4.08 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에 실온에서 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 20 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 표기 화합물 0.80 g (100 ％) 을 얻었다.
MS(ESI)m/z : 160(M＋H)＋.
[공정 2]
메틸 2,6-안하이드로-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥소네이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.80 g, 4.08 m㏖) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 탄산수소나트륨 (1.71 g, 30.4 m㏖), 및 카르보벤족시클로라이드 (0.72 ㎖, 4.89 m㏖) 를 첨가하여, 5 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 : 메탄올 [10 : 1 (v/v)] 로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 17 : 3 → 3 : 2 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.97 g (81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00499
[공정 3]
2,6-안하이드로-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥손산
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (8.12 g, 27.7 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (110 ㎖) 용액에 실온에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (55.4 ㎖, 55.4 m㏖) 을 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 빙랭하, 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축, 감압 건조시켜, 표기 화합물 7.78 g (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00500
[공정 4]
벤질 [(3R,6S)-6-(하이드라지노카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (898 ㎎, 3.21 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (16 ㎖) 용액에 하이드라진 일수화물 (0.23 ㎖, 3.86 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (434 ㎎, 3.21 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (740 ㎎, 3.86 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 18 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름 : 메탄올 [10 : 1 (v/v)] 로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [디클로로메탄 : 메탄올 = 49 : 1 → 13 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 811 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00501
[공정 5]
벤질 [(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
실온하, 상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (2.27 g, 7.74 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 3 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.00 g (85 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00502
[공정 6]
(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (749 ㎎, 2.47 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 418 ㎎ (100 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00503
참고예 19
[화학식 229]
Figure pct00504
[공정 1]
벤질 [trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트
빙랭하, 참고예 3 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 3.43 m㏖) 의 1,4-디옥산 (15 ㎖) 현탁액에 트리포스겐 (0.36 g, 1.17 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 70 분간 교반 후, 고체를 여과 채취, 감압 건조시켜, 표기 화합물 685 ㎎ (63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00505
[공정 2]
5-(trans-4-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (685 ㎎, 2.16 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 341 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00506
참고예 20
[화학식 230]
Figure pct00507
[공정 1]
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-클로로벤조에이트
빙랭하, 메틸 3-클로로-5-니트로벤조에이트 (5.00 g, 23.0 m㏖) 의 메탄올 (230 ㎖) 용액에 아연 분말 (7.54 g, 116 m㏖) 및 아세트산 (23 ㎖) 을 첨가하여 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 에 용해하고, 이탄산디-tert-부틸 (7.52 g, 34.5 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘 (141 ㎎, 1.16 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 16 시간 가열하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.77 g (41 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00508
[공정 2]
tert-부틸 (3-클로로-5-포르밀페닐)카르바메이트
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.67 g, 9.36 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액에 수소화붕소리튬 (294 ㎎, 1.40 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해하고, 디메틸술폭사이드 (2.00 ㎖, 28.1 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.81 ㎖, 28.1 m㏖), 및 삼산화황피리딘 착물 (4.38 g, 28.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.21 g (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00509
[공정 3]
tert-부틸 {3-클로로-5-[(3E/Z)-(6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]페닐}카르바메이트
실온하, 6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (1.31 g, 7.85 m㏖) 과 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.01 g, 7.85 m㏖) 을 메탄올 (40 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ㎖, 1.25 m㏖) 을 첨가하였다. 24 시간 가열 환류 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.53 g (82 ％) 을 오렌지색 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 405(M＋H)＋.
참고예 21
[화학식 231]
Figure pct00510
[공정 1]
1,1-비스(플루오로메틸)-3,3-디메톡시시클로부탄
(3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠술포네이트) (9.0 g, 18.6 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 74.3 ㎖, 74.3 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 방랭 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 37.1 ㎖, 37.1 m㏖) 을 추가하고, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 방랭 후, 0 ℃ 에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 (80 mmHg, 17 ℃) 하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 에테르 = 9 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.90 g (95 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00511
[공정 2]
3,3-비스(플루오로메틸)시클로부타논
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.8 g, 12.3 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (42 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 1 N 염산 (61.7 ㎖, 61.7 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 13 시간 교반 후, 0 ℃ 에서 디에틸에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 (110 mmHg, 17 ℃) 하여, 표기 화합물 3.63 g (100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00512
참고예 22
[화학식 232]
Figure pct00513
[공정 1]
에틸 trans-4-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트
에틸 trans-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 (J. Med. Chem., 1971, 14, 600-614) (29.5 g, 143 m㏖) 를 1,4-디옥산 (290 ㎖) 및 물 (290 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 트리에틸아민 (30.0 ㎖, 215 m㏖) 및 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (40.8 g, 157 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하여, 표기 화합물 44.3 g (98 ％) 을 무색 침상정으로서 얻었다.
Figure pct00514
[공정 2]
trans-4-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (44.3 g, 140 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (500 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 수산화리튬 일수화물 (11.8 g, 281 m㏖) 을 첨가하여, 2 일간 교반하였다. 수산화리튬 일수화물 (2.95 g, 70.2 m㏖) 을 추가하여 다시 27 시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 잔류물에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하여, 표기 화합물 40.0 g (99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00515
[공정 3]
2-(트리메틸실릴)에틸 (trans-4-카르바모일시클로헥실)카르바메이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (3.23 g, 11.2 m㏖) 과 염화암모늄 (1.20 g, 22.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 16 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.16 g (98 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00516
[공정 4]
2-(트리메틸실릴)에틸 (trans-4-시아노시클로헥실)카르바메이트
빙랭하, 상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (3.16 g, 11.0 m㏖) 및 트리에틸아민 (3.10 ㎖, 22.1 m㏖) 의 디클로로메탄 (60 ㎖) 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (2.30 ㎖, 16.6 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 75 분간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 19 : 1 → 3 : 2 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.06 g (100 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00517
[공정 5]
2-(트리메틸실릴)에틸 {trans-4-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (1.03 g, 3.71 m㏖) 의 에탄올 (40 ㎖) 용액에, 실온에서 하이드록실아민 수용액 (50 ％ w/w, 0.68 ㎖, 11.1 m㏖) 을 첨가하여, 21 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 감압 농축하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
[공정 6]
2-(트리메틸실릴)에틸 [trans-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (1.12 g, 3.71 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액에 빙랭하, 카르보닐디이미다졸 (1.24 g, 7.43 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 [10 : 1 (v/v)] 로 희석하여, 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액의 순으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 13 : 7 → 디클로로메탄 : 메탄올 = 49 : 1 → 19 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 757 ㎎ (62 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00518
[공정 7]
3-(trans-4-아미노시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 염산염
상기 공정 6 에서 얻은 화합물 (349 ㎎, 1.06 m㏖) 에, 실온에서 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (3.5 ㎖) 을 첨가하여 23 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 표기 화합물 234 ㎎ (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00519
참고예 23
[화학식 233]
Figure pct00520
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨
1,5-안하이드로-2-아지드-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨 (440 ㎎, 2.54 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.46 ㎖, 3.30 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 빙랭하 tert-부틸디메틸클로로실란 (381 ㎎, 2.54 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 50 시간 교반한 후, 클로로포름으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1 → 4 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 650 ㎎ (89 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00521
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-리보-헥시톨
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (650 ㎎, 2.26 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (11 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (60 ％ 유성, 136 ㎎, 3.39 m㏖) 을 첨가하고, 5 분간 교반 후, 요오드화메틸 (0.42 ㎖, 6.78 m㏖) 을 첨가하였다. 동온에서 1 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 증류 제거하고, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3]
1,5-안하이드로-2-아지드-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-리보-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.26 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 3.6 ㎖, 3.60 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 329 ㎎ (78 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00522
[공정 4]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-리보-헥시톨
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (329 ㎎, 1.76 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 14 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 283 ㎎ (100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00523
참고예 24
[화학식 234]
Figure pct00524
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-6-O-(메틸술포닐)-D-에리트로-헥시톨
참고예 2 의 공정 1 과 동일 원료 (2.38 g, 10.30 m㏖) 를 사용하여, 참고예 14 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.34 g (42 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00525
[공정 2]
1,5-안하이드로-6-아지드-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,6-테트라데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 원료로 사용하여, 참고예 14 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00526
[공정 3]
6-아미노-1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,6-테트라데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 원료로 사용하여, 참고예 14 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00527
[공정 4]
6-[(2-아세톡시에틸)아미노]-1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,6-테트라데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 2.17 m㏖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 2-옥소에틸아세테이트 (243 ㎎, 2.39 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (920 ㎎, 4.34 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 다시 1 시간 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 20 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 544 ㎎ (64 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00528
[공정 5]
6-[(2-아세톡시에틸)(아세틸)아미노]-1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,6-테트라데옥시-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (264 ㎎, 0.83 m㏖) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 무수 아세트산 (0.50 ㎖, 5.30 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후 피리딘 (0.10 ㎖, 1.24 m㏖) 을 첨가하여 다시 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (20 ㎖) 를 첨가하여 1 시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 244 ㎎ (82 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00529
[공정 6]
6-[(2-아세톡시에틸)(아세틸)아미노]-2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라데옥시-D-에리트로-헥시톨 염산염
상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (240 ㎎, 0.67 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
참고예 25
[화학식 235]
Figure pct00530
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(하이드라지노카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (1.52 g, 6.20 m㏖) 를 사용하여, 참고예 18 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.33 g (83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00531
[공정 2]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.33 g, 5.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 19 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.10 g (75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00532
[공정 3]
5-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2 (3H)-온 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.10 g, 3.86 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 688 ㎎ (81 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00533
참고예 26
[화학식 236]
Figure pct00534
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-시아노테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
tert-부틸 [(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (WO2006/125974) (1.54 g, 6.30 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 22 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.39 g (97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00535
[공정 2]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.39 g, 6.14 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 22 의 공정 5 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.59 g (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[공정 3]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
질소 분위기하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.59 g, 6.14 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 용액에, 실온에서 오르토포름산트리메틸 (6.0 ㎖) 을 첨가한 후, 삼불화붕소디에틸에테르 착물 (0.08 ㎖, 0.61 m㏖) 을 첨가하였다. 50 ℃ 에서 21 시간 교반한 후, 반응액을 방랭하고, 실온에서 트리에틸아민 (0.86 ㎖, 6.14 m㏖) 을 첨가하여 80 분간 교반하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 [10 : 1 (v/v)] 로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 7 : 3 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.46 g (89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00536
[공정 4]
(3R,6S)-6-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 염산염
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (1.46 g, 5.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 988 ㎎ (88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00537
참고예 27
[화학식 237]
Figure pct00538
[공정 1]
2,6-안하이드로-5-아지드-1-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-4,5-디데옥시-L-에리트로-헥사-3-우로스
빙랭하, 1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-D-리보-헥시톨 (450 ㎎, 1.25 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 Dess-Martin 시약 (876 ㎎, 2.00 m㏖) 을 첨가하여, 75 분간 교반하였다. 빙랭하, 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 1 → 20 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 272 ㎎ (76 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00539
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-D-자일로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (169 ㎎, 0.59 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (2.5 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 수소화 트리-sec-부틸붕소리튬/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 0.83 ㎖, 0.83 m㏖) 을 첨가하여, -78 ℃ 에서 45 분 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1 → 12 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 101 ㎎ (59 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00540
[공정 3]
1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-자일로-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (160 ㎎, 0.56 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 23 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 4]
1,5-안하이드로-2-아지드-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-자일로-헥시톨
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.56 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 23 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 62 ㎎ (60 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00541
[공정 5]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-O-메틸-D-자일로-헥시톨
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (62 ㎎, 0.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 14 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 53 ㎎ (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00542
참고예 28
[화학식 238]
Figure pct00543
[공정 1]
2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-(디벤질아미노)-L-에리트로-헥손산
참고예 5 의 공정 1 과 동일 원료 (1.60 g, 4.70 m㏖) 를 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 빙랭하 천천히 첨가하고, 그 후 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 Dowex50W-X8 을 첨가하여 pH 를 5 ∼ 6 으로 조제하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 표기 화합물 1.7 g (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00544
[공정 2]
(2S,5R)-5-(디벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (870 ㎎, 2.67 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (361 ㎎, 2.67 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (614 ㎎, 3.20 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하였다. 염화암모늄 (285 ㎎, 5.44 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (l.86 ㎖, 10.7 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 8 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표기 화합물 495 ㎎ (57 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00545
[공정 3]
(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (490 ㎎, 1.51 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 5 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 215 ㎎ (99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00546
참고예 29
[화학식 239]
Figure pct00547
[공정 1]
tert-부틸 [4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]카르바메이트 (A)
참고예 17 의 공정 1 과 동일 원료 (1.14 g, 5.02 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 진한 황산 (0.10 ㎖, 1.90 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 (1.34 g, 9.70 m㏖) 을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 422 ㎎ (34 ％) 및 화합물 (B) 239 ㎎ (18 ％) 을 각각 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00548
[공정 2]
tert-부틸 [trans-4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메톡시시클로헥실]카르바메이트 (C) 및 tert-부틸 [cis-4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메톡시시클로헥실]카르바메이트 (D)
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (A) (413 ㎎, 1.59 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 용액에 tert-부틸디페닐클로로실란 (667 ㎎, 2.4 m㏖) 과 이미다졸 (441 ㎎, 6.5 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (C) 513 ㎎ (65 ％, 고극성 화합물) 및 표기 화합물 (D) 123 ㎎ (16 ％, 저극성 화합물) 을 각각 무색 비정질 고체로서 얻었다.
화합물 (C) :
Figure pct00549
화합물 (D) :
Figure pct00550
[공정 3]
tert-부틸 [trans-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (C) (511 ㎎, 1.03 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 17 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 243 ㎎ (91 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00551
[공정 4]
(trans-4-아미노-1-메톡시시클로헥실)메탄올 염산염
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (46 ㎎, 0.175 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
[공정 5]
tert-부틸 [cis-4-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (D) (127 ㎎, 0.254 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 17 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 59 ㎎ (89 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00552
[공정 6]
(cis-4-아미노-1-메톡시시클로헥실)메탄올 염산염
상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (30 ㎎, 0.115 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 30
[화학식 240]
Figure pct00553
[공정 1]
2,6-안하이드로-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥소스
질소 분위기하, 디클로로메탄 (5 ㎖) 과 디메틸술폭사이드 (0.21 ㎖, 2.85 m㏖) 를 혼합하고, 염화옥살릴 (0.21 ㎖, 2.50 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하여, 30 분간 교반하였다. 동온에서, 참고예 2 의 공정 1 과 동일 원료 (440 ㎎, 1.90 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 적하하여, 1 시간 교반하였다. 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.65 ㎖, 9.50 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액을 적하하여, 동온에서 1 시간 교반 후, 실온까지 승온하여, 다시 1 시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 → 1 : 2 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 347 ㎎ (80 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00554
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,7-트리데옥시-D-에리트로-헵티톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.80 g) 을 디에틸에테르 (30 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 브롬화메틸마그네슘/테트라하이드로푸란 용액 (1.1 ㏖/ℓ, 54.0 ㎖, 59.4 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하한 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 메탄올 (5 ㎖) 을 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.07 g (73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00555
[공정 3]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4,7-테트라데옥시-D-에리트로-헵티톨 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 혼합물 (700 ㎎, 2.85 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 484 ㎎ (93 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00556
참고예 31
[화학식 241]
Figure pct00557
[공정 1]
tert-부틸 [cis-4-하이드록시-4-(메톡시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (A) 및 tert-부틸 [trans-4-하이드록시-4-(메톡시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (B)
참고예 17 의 공정 1 과 동일 원료 (0.75 g, 3.31 m㏖) 의 메탄올 (7 ㎖) 용액에 나트륨메틸레이트/메탄올 용액 (28 % w/w, 2.0 ㎖, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (A) 619 ㎎ (72 ％, 저극성 화합물) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다. 또한, 표기 화합물 (B) 61 ㎎ (7 ％, 고극성 화합물) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
화합물 (A) :
Figure pct00558
화합물 (B) :
Figure pct00559
[공정 2]
cis-4-아미노-1-(메톡시메틸)시클로헥산올 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (A) (80 ㎎, 0.31 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 32
[화학식 242]
Figure pct00560
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-아지드-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-디데옥시-4-C-메틸-D-에리트로-헥시톨
참고예 27 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (80 ㎎, 0.28 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (1.4 ㎖) 용액에 -40 ℃ 에서 브롬화메틸마그네슘 (1.06 ㏖/ℓ, 0.47 ㎖, 0.50 m㏖) 을 첨가하여, 서서히 -10 ℃ 까지 승온하였다. 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 1 → 20 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 디아스테레오 혼합물 58 ㎎ (69 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 324(M＋Na)＋.
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-아지드-2,3-디데옥시-4-C-메틸-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 혼합물 (58 ㎎, 0.19 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 23 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 25 ㎎ (70 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[공정 3]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3-디데옥시-4-C-메틸-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 2 에서 얻은 혼합물 (25 ㎎, 0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 14 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 21 ㎎ (100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 162(M＋H)＋.
참고예 33
[화학식 243]
Figure pct00561
[공정 1]
tert-부틸 {cis-4-하이드록시-4-[(메틸티오)메틸]시클로헥실}카르바메이트
참고예 17 의 공정 1 과 동일 원료 (1.00 g, 4.41 m㏖) 와 나트륨메탄티올레이트 (465 ㎎, 6.64 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액을 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 벤젠 = 3 : 7 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 766 ㎎ (63 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00562
[공정 2]
tert-부틸 {cis-4-하이드록시-4-[(메틸술포닐)메틸]시클로헥실}카르바메이트
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (276 ㎎, 1.00 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, m-클로로과벤조산 (25 ％ 함수, 538 ㎎, 2.34 m㏖) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : n-헥산 = 7 : 3 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 292 ㎎ (95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00563
[공정 3]
cis-4-아미노-1-[(메틸술포닐)메틸]시클로헥산올 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (62 ㎎, 0.20 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 34
[화학식 244]
Figure pct00564
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (500 ㎎, 2.04 m㏖) 및 에틸아민 염산염 (250 ㎎, 3.06 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 123 ㎎ (22 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00565
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-에틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (120 ㎎, 0.44 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 87 ㎎ (95 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00566
참고예 35
[화학식 245]
Figure pct00567
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
질소 분위기하, 브롬화메틸트리페닐포스포늄 (3.90 g, 10.9 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 현탁액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬/n-헥산 용액 (1.65 ㏖/ℓ, 6.60 ㎖, 10.9 m㏖) 을 적하하여 15 분간 교반 후, 0 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 재차 -78 ℃ 로 냉각하고, 참고예 30 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 4.36 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 및 헥사메틸인산트리아미드 (3 ㎖) 용액을 적하하여, 동온에서 30 분간 교반 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 553 ㎎ (56 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00568
[공정 2]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헵티톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (230 ㎎, 1.01 m㏖) 을 tert-부탄올 (5 ㎖),아세트산에틸 (1.5 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 의 혼합액에 용해하고, 메탄술폰아미드 (115 ㎎, 1.2 m㏖), AD-mix-α (1.7 g) 를 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 아황산수소나트륨 (2 g) 을 천천히 첨가하고, 또다시 15 분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 206 ㎎ (79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00569
[공정 3]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헵티톨 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.77 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 166 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 162(M＋H)＋.
참고예 36
[화학식 246]
Figure pct00570
6-클로로-3-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온]
5-클로로니코틴알데히드 (2.04 g, 14.4 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.48 g (87 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 291(M＋H)＋.
참고예 37
[화학식 247]
Figure pct00571
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(이소프로필카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 이소프로필아민 (0.21 ㎖, 2.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 363 ㎎ (78 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00572
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-이소프로필테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (350 ㎎, 1.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 198 ㎎ (73 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00573
참고예 38
[화학식 248]
Figure pct00574
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(시클로프로필카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 시클로프로필아민 (0.21 ㎖, 2.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 231 ㎎ (50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00575
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-시클로프로필테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (220 ㎎, 0.77 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 128 ㎎ (75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00576
참고예 39
[화학식 249]
Figure pct00577
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[(메틸술포닐)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 24 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (621 ㎎, 2.01 m㏖) 과 나트륨메탄티올레이트 (297 ㎎, 4.24 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물, 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, m-클로로과벤조산 (25 ％ 함수, 1.9 g, 8.2 m㏖) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하고, 이어서 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 505 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00578
[공정 2]
(3R,6S)-6-[(메틸술포닐)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3-아민 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (61 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 40
[화학식 250]
Figure pct00579
[공정 1]
tert-부틸[(3R,6S)-6-(메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 메틸아민 수용액 (40 % w/w, 0.27 ㎖, 3.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 191 ㎎ (45 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00580
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (190 ㎎, 0.74 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 124 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00581
참고예 41
[화학식 251]
Figure pct00582
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 디메틸아민 수용액 (50 % w/w, 0.29 ㎖, 3.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 328 ㎎ (74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00583
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (320 ㎎, 1.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 289 ㎎ (78 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00584
참고예 42
[화학식 252]
Figure pct00585
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[(2-하이드록시에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 2-아미노에탄올 (0.15 ㎖, 2.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 313 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00586
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-(2-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (310 ㎎, 1.07 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 310 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00587
참고예 43
[화학식 253]
Figure pct00588
[공정 1]
2,6-안하이드로-1,3,4-트리데옥시-D-아라비노-헵트-3-에니톨
5,7-디-O-아세틸-2,6-안하이드로-1,3,4-트리데옥시-D-아라비노-헵트-3-에니톨 (Synlett, 1996, 185. ; Tetrahedron : Asymm., 2003, 14, 757.) (1.56 g, 6.83 m㏖) 의 메탄올 (15 ㎖) 용액에 나트륨메톡사이드/메탄올 용액 (28 % w/w, 0.40 ㎖, 2.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. DOWEX50WX8-200 을 첨가하여 pH 4 로 한 후, 불용물을 여과 제거 하였다. 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 2]
2,6-안하이드로-7-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-1,3,4-트리데옥시-D-아라비노-헵트-3-에니톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (6.83 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 23 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3]
2,6-안하이드로-7-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-1,3,4-트리데옥시-5-O-(2,2,2-트리클로로에탄이미드일)-D-아라비노-헵트-3-에니톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (6.83 m㏖) 및 트리클로로아세토니트릴 (0.82 ㎖, 8.20 m㏖) 의 디클로로메탄 (22 ㎖) 용액에 빙랭하 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.00 ㎖, 6.83 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여, n-헥산 : 아세트산에틸 [4 : 1 (v/v)] 의 혼합 용매 중에 적하하였다. 생성된 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 99 : 1 → 10 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.1 g (77 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00589
[공정 4]
2,6-안하이드로-7-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-1,3,4,5-테트라데옥시-3-[(트리클로로아세틸)아미노]-D-아라비노-헵트-4-에니톨
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (2.13 g, 5.29 m㏖) 의 o-디클로로벤젠 (11 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (50 ㎎, 0.36 m㏖) 을 첨가하여, 180 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 불용물을 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 증류 제거하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 5]
2,6-안하이드로-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-7-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-1,3,4,5-테트라데옥시-D-아라비노-헵트-4-에니톨
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (5.29 m㏖) 의 2-프로판올 (9 ㎖) 용액에 수산화칼륨 (0.89 g) 을 첨가하여, 28 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (9 ㎖) 에 용해하였다. 빙랭하, 이탄산디-tert-부틸 (1.38 g, 6.35 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 30 : 1 → 10 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.3 g (71 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00590
[공정 6]
2,6-안하이드로-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3,4,5-테트라데옥시-D-아라비노-헵티톨
상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (960 ㎎, 2.68 m㏖) 을 아세트산에틸 (5 ㎖) 과 에탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 산화백금 (IV) (18 ㎎, 0.08 m㏖) 을 첨가하여, 수소 분위기하 19 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 2 : 3 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 524 ㎎ (79 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00591
[공정 7]
3-아미노-2,6-안하이드로-1,3,4,5-테트라데옥시-D-아라비노-헵티톨 염산염
상기 공정 6 에서 얻은 화합물 (524 ㎎, 2.14 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 355 ㎎ (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00592
참고예 44
[화학식 254]
Figure pct00593
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(아제티딘-1-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 아제티딘 염산염 (305 ㎎, 3.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 244 ㎎ (53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00594
[공정 2]
(3R,6S)-6-(아제티딘-1-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 210 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00595
참고예 45
[화학식 255]
Figure pct00596
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카르보닐]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 3-하이드록시아제티딘 염산염 (267 ㎎, 2.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 261 ㎎ (53 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00597
[공정 2]
1-{[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]카르보닐}아제티딘-3-올 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (310 ㎎, 1.03 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 249 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00598
참고예 46
[화학식 256]
Figure pct00599
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
6-클로로-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온 (3.00 g, 17.8 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 1 과 동일하게 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 3.94 g (72 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00600
참고예 47
[화학식 257]
Figure pct00601
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 테트라하이드로피란-4-일아민 염산염 (270 ㎎, 1.96 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 355 ㎎ (66 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00602
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (350 ㎎, 1.07 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 236 ㎎ (83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00603
참고예 48
[화학식 258]
Figure pct00604
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(모르폴린-4-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (400 ㎎, 1.63 m㏖) 및 모르폴린 (0.17 ㎖, 1.96 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 344 ㎎ (67 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00605
[공정 2]
(3R,6S)-6-(모르폴린-4-일카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (340 ㎎, 1.08 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 283 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00606
참고예 49
[화학식 259]
Figure pct00607
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(시아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 24 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (678 ㎎, 2.19 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에 시안화칼륨 (741 ㎎, 11.4 m㏖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 클로로포름 = 1 : 4 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 392 ㎎ (74 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00608
[공정 2]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
수산화나트륨 (94 ㎎, 2.36 m㏖), 에탄올 (5 ㎖) 및 30 ％ 과산화수소수 (5 ㎖) 의 혼합 용액에, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.25 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 클로로포름 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 9 ㎎ (13 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00609
[공정 3]
2-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세트아미드 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (39 ㎎, 0.15 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 50
[화학식 260]
Figure pct00610
[공정 1]
벤질 [trans-3-(하이드라지노카르보닐)시클로부틸]카르바메이트
실온하, 메틸 trans-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로부탄카르복실레이트 (Neurochemical Research, 1980, 5, 393-400) (995 ㎎, 3.78 m㏖) 의 메탄올 (50 ㎖) 용액에 하이드라진 일수화물 (10 ㎖) 을 첨가하여 24 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취, 수세 후, 건조시켜, 표기 화합물 760 ㎎ (76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00611
[공정 2]
벤질 [trans-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부틸]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (760 ㎎, 2.89 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 3 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.00 g (99 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00612
[공정 3]
trans-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로부탄아민
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 3.66 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 391 ㎎ (77 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00613
참고예 51
[화학식 261]
Figure pct00614
[공정 1]
벤질 (trans-3-카르바모일시클로부틸)카르바메이트
trans-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로부탄카르복실산 (110 ㎎, 0.44 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 16 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 47 ㎎ (43 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00615
[공정 2]
trans-3-아미노시클로부탄카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (21 ㎎, 0.19 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 21 ㎎ (97 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00616
참고예 52
[화학식 262]
Figure pct00617
[공정 1]
벤질 [trans-3-(디메틸카르바모일)시클로부틸]카르바메이트
참고예 51 의 공정 1 과 동일 원료 및 디메틸아민 수용액 (50 % w/w, 0.16 ㎖, 1.77 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 48 ㎎ (39 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 277(M＋H)＋.
[공정 2]
trans-3-아미노-N,N-디메틸시클로부탄카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (48 ㎎, 0.17 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 26 ㎎ (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00618
참고예 53
[화학식 263]
Figure pct00619
[공정 1]
벤질 [(3R,6S)-6-(디에틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 1.43 m㏖) 및 디에틸아민 (0.22 ㎖, 2.15 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 514 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00620
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N,N-디에틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (480 ㎎, 1.43 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 282 ㎎ (98 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00621
참고예 54
[화학식 264]
Figure pct00622
[공정 1]
벤질 [trans-3-(에틸카르바모일)시클로부틸]카르바메이트
참고예 51 의 공정 1 과 동일 원료 및 에틸아민 염산염 (79 ㎎, 0.96 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 85 ㎎ (64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00623
[공정 2]
trans-3-아미노-N-에틸시클로부탄카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (84 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 43 ㎎ (100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00624
참고예 55
[화학식 265]
Figure pct00625
[공정 1]
벤질 [trans-3-(하이드록시메틸)시클로부틸]카르바메이트
빙랭하, 참고예 51 의 공정 1 과 동일 원료 (260 ㎎, 1.04 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 용액에, 클로로포름산이소부틸 (0.14 ㎖, 1.04 m㏖), 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.04 m㏖) 을 순차 첨가하여, 동온에서 10 분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭 하 수소화붕소나트륨 (79 ㎎, 2.09 m㏖) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 1 N 염산을 첨가하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 111 ㎎ (45 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00626
[공정 2]
(trans-3-아미노시클로부틸)메탄올
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (34 ㎎, 0.14 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 11 ㎎ (75 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00627
참고예 56
[화학식 266]
Figure pct00628
[공정 1]
벤질 [trans-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카르바모일)시클로부틸]카르바메이트
참고예 51 의 공정 1 과 동일 원료 및 4-아미노테트라하이드로피란 염산염 (99 ㎎, 0.72 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 104 ㎎ (65 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00629
[공정 2]
trans-3-아미노-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)시클로부탄카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (78 ㎎, 0.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 47 ㎎ (100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00630
참고예 57
[화학식 267]
Figure pct00631
[공정 1]
에틸 6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실레이트 (라세미체)
글리신에틸에스테르 염산염 (6.98 g, 50 m㏖) 및 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (6.70 g, 50.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (210 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (210 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (7.6 ㎖, 54.5 m㏖), 몰레큘러 시브 4A (분말) (18.8 g) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 (3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (WO2006/091646) (14.0 g, 45.4 m㏖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 글리신에틸에스테르 염산염 (1.58 g, 11.4 m㏖) 및 참고예 21 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.52 g, 11.4 m㏖) 을 추가하여, 70 ℃ 에서 또다시 18 시간 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 5.31 g (22 ％) 을 얻었다.
[공정 2]
에틸 (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-비스(플루오로메틸)-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로부탄-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복실레이트
상기 공정 1 에서 얻은 라세미체 (5.31 g, 10.1 m㏖) 를 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 테트라하이드로푸란 = 4 : 1 (v/v)] 에 따르는 분취 정제로, 표기 화합물 2.33 g (44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00632
참고예 58
[화학식 268]
Figure pct00633
[공정 1]
벤질 {(3R,6S)-6-[에틸(메틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 1.43 m㏖) 및 N-메틸에탄아민 (0.19 ㎖, 2.15 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 466 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00634
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-에틸-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (450 ㎎, 1.40 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 240 ㎎ (92 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00635
참고예 59
[화학식 269]
Figure pct00636
[공정 1]
벤질 {(3R,6S)-6-[(2-플루오로에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 1.43 m㏖) 및 2-플루오로에탄아민 염산염 (214 ㎎, 2.15 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 310 ㎎ (96 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00637
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-(2-플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.92 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 140 ㎎ (80 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00638
참고예 60
[화학식 270]
Figure pct00639
[공정 1]
벤질 {(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (400 ㎎, 1.43 m㏖) 및 (2-메톡시에틸)메틸아민 (191 ㎎, 2.15 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 442 ㎎ (88 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00640
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (440 ㎎, 1.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 264 ㎎ (97 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00641
참고예 61
[화학식 271]
Figure pct00642
[공정 1]
벤질 {(3R,6S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (600 ㎎, 2.15 m㏖) 및 2-메톡시에틸아민 (0.28 ㎖, 3.23 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 359 ㎎ (50 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (350 ㎎, 1.04 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 220 ㎎ (100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00644
참고예 62
[화학식 272]
Figure pct00645
[공정 1]
벤질 [trans-4-({2-[(벤질옥시)아세틸]하이드라지노}카르보닐)시클로헥실]카르바메이트
참고예 3 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (507 ㎎, 1.74 m㏖) 및 벤질옥시아세트산 (0.28 ㎖, 1.92 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 695 ㎎ (91 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00646
[공정 2]
벤질 (trans-4-{5-[(벤질옥시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로헥실)카르바메이트
빙랭하, 트리페닐포스핀 (273 ㎎, 1.04 m㏖) 의 디클로로메탄 (9 ㎖) 용액에, 헥사클로로에탄 (205 ㎎, 0.87 m㏖), 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 2.08 m㏖) 및 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (152 ㎎, 0.35 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄 : 메탄올 [10 : 1 (v/v)] 로 희석하여, 10 ％ 시트르산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 125 ㎎ (86 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00647
[공정 3]
[5-(trans-4-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄올
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (125 ㎎, 0.30 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 52 ㎎ (89 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00648
참고예 63
[화학식 273]
Figure pct00649
[공정 1]
벤질 [trans-4-({2-[(2R)-2-(벤질옥시)프로파노일]하이드라지노}카르보닐)시클로헥실]카르바메이트
참고예 3 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (504 ㎎, 1.73 m㏖) 및 (R)-(＋)-2-(벤질옥시)프로피온산 (386 ㎎, 2.08 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 28 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 687 ㎎ (88 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00650
[공정 2]
벤질 (trans-4-{5-[(1R)-1-(벤질옥시)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}시클로헥실)카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (687 ㎎, 1.52 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 62 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 606 ㎎ (92 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00651
[공정 3]
(1R)-1-[5-(trans-4-아미노시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에탄올
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (606 ㎎, 1.39 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 288 ㎎ (98 ％) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00652
참고예 64
[화학식 274]
Figure pct00653
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-6-O-메틸-D-에리트로-헥시톨
참고예 2 의 공정 1 과 동일 원료 (500 ㎎, 2.16 m㏖) 를 사용하여, 참고예 23 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 433 ㎎ (82 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00654
[공정 2]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-6-O-메틸-D-에리트로-헥시톨 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (420 ㎎, 1.71 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 360 ㎎ (100 ％) 을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00655
참고예 65
[화학식 275]
Figure pct00656
6-클로로-3-[(2-클로로피리미딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
2-클로로피리미딘-4-카르발데히드 (3.05 g, 21.4 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 5.02 g (80 ％) 을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00657
참고예 66
[화학식 276]
Figure pct00658
(3E/Z)-6-클로로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸렌)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르발데히드 (2.67 g, 18.3 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.44 g (45 ％) 을 오렌지색 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 295(M＋H)＋.
참고예 67
[화학식 277]
Figure pct00659
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[2-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 49 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.99 g, 8.28 m㏖) 에 진한 염산 (40 ㎖) 를 첨가하여, 빙랭하 진한 황산 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응액에 얼음 (300 g) 을 첨가한 후, 탄산수소나트륨 (84 g) 을 천천히 첨가하여, 염기성으로 하였다. 반응 혼합액을 디옥산 (400 ㎖) 으로 희석하고, 빙랭하, 이탄산디-t-부틸 (11.5 g, 53.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 시트르산 (53 g) 을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 용해하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.24 g, 16.6 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (3.17 g, 16.5 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 클로로포름 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.27 g (73 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(FAB)m/z : 377(M＋H)＋.
[공정 2]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (378 ㎎, 1.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에 메틸아민/테트라하이드로푸란 용액 (2.0 ㏖/ℓ, 1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [메탄올 : 아세트산에틸 = 5 : 95 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 135 ㎎ (49 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00660
[공정 3]
2-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]-N-메틸아세트아미드
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (60 ㎎, 0.22 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
참고예 68
[화학식 278]
Figure pct00661
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[2-(디메틸메틸아미노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 67 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (385 ㎎, 1.00 m㏖) 과 디메틸아민 수용액 (40 wt％, 0.25 ㎖, 2.00 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 67 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 168 ㎎ (57 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00662
[공정 2]
2-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]-N,N-디메틸아세트아미드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (69 ㎎, 0.24 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
참고예 69
[화학식 279]
Figure pct00663
[공정 1]
벤질 [trans-3-(2-하이드록시프로판-2-일)시클로부틸]카르바메이트
참고예 50 의 공정 1 과 동일 원료 (99 ㎎, 0.38 m㏖) 를 사용하여, 참고예 5 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 55 ㎎ (55 ％) 을 유상으로서 얻었다.
Figure pct00664
[공정 2]
2-(trans-3-아미노시클로부틸)프로판-2-올
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (55 ㎎, 0.21 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 24 ㎎ (89 ％) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00665
참고예 70
[화학식 280]
Figure pct00666
[공정 1]
tert-부틸 {trans-4-[(2-포르밀하이드라지노)카르보닐]시클로헥실}카르바메이트
참고예 3 의 공정 1 과 동일 원료 (500 ㎎, 2.06 m㏖) 와 포르모하이드라지드 (123 ㎎, 2.06 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 18 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 459 ㎎ (78 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 286(M＋H)＋.
[공정 2]
tert-부틸 [trans-4-(1,3,4-티아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (459 ㎎, 1.61 m㏖) 의 톨루엔 (18 ㎖) 현탁액에 실온에서 로손 시약 (651 ㎎, 1.61 m㏖) 을 첨가하고, 2.5 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1 → 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 225 ㎎ (49 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00667
[공정 3]
trans-4-(1,3,4-티아졸-2-일)시클로헥산아민 염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (51 ㎎, 0.18 m㏖) 에 실온에서 4 N 염산/1,4-디옥산 (2.0 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 표기 화합물 46 ㎎ (99 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00668
참고예 71
[화학식 281]
Figure pct00669
[공정 1]
벤질 [(3R,6S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 4 에서 얻은 화합물 (401 ㎎, 1.37 m㏖) 과 오르토아세트산트리메틸 (1.01 ㎖, 7.94 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 3 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 139 ㎎ (30 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00670
[공정 2]
(3R,6S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (139 ㎎, 0.44 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 79 ㎎ (99 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00671
참고예 72
[화학식 282]
Figure pct00672
[공정 1]
벤질 (trans-4-{[2-(메톡시아세틸)하이드라지노]카르보닐}시클로헥실카르바메이트
참고예 3 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (499 ㎎, 1.71 m㏖) 과 메톡시아세트산 (0.16 ㎖, 2.05 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 현탁액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (231 ㎎, 1.71 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (394 ㎎, 2.05 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 553 ㎎ (89 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00673
[공정 2]
벤질 {trans-4-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사졸-2-일]시클로헥실}카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (199 ㎎, 0.55 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 62 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 트리페닐포스핀옥사이드와의 혼합물로서 얻었다.
[공정 3]
trans-4-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사졸-2-일]시클로헥산아민
상기 공정 2 에서 얻은 혼합물 (399 ㎎) 의 메탄올 (8 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 (200 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 2 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 1 N 염산으로 추출하였다. 이어서, 수층을 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 클로로포름 : 메탄올 [5 : 1 (v/v)] 로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 78 ㎎ (67 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00674
참고예 73
[화학식 283]
Figure pct00675
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(2-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
빙랭하, 수소화리튬알루미늄 (103 ㎎, 2.70 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 현탁액에 참고예 67 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (106 ㎎, 0.28 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물 (0.1 ㎖) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.1 ㎖) 의 순으로 첨가하고, 다시 물 (0.1 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 제거하고, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : n-헥산 = 10 : 0 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 15 ㎎ (21 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00676
[공정 2]
2-[(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일]에탄올
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (25 ㎎, 0.10 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
참고예 74
[화학식 284]
Figure pct00677
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[2-(2-포르밀하이드라지노)-2-옥소에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 67 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (397 ㎎, 1.10 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에 하이드라진 일수화물 (0.06 ㎖, 1.2 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액에, 포름산 (0.09 ㎖, 2.40 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (461 ㎎, 2.40 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 클로로포름 : 2-프로판올 [3 : 1 (v/v)] 로 추출하였다. 유기층을, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 90 : 10 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 118 ㎎ (37 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00678
[공정 2]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사졸-2-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (114 ㎎, 0.38 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 62 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 73 ㎎ (68 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00679
[공정 3]
(3R,6S)-6-(1,3,4-옥사졸-2-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (73 ㎎, 0.26 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
참고예 75
[화학식 285]
Figure pct00680
[공정 1]
(6,6-디메톡시스피로[3.3]헵탄-2,2-디일)디메탄올
디이소프로필 6,6-디메톡시스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (5.60 g, 17.1 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 73 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.56 g (42 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00681
[공정 2]
2,2-비스[(벤질옥시)메틸]-6,6-디메톡시스피로[3.3]헵탄
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.56 g, 7.20 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (40 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (755 ㎎, 17.3 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반 후, 브롬화벤질 (2.06 ㎖, 17.3 m㏖) 을 첨가하여, 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 2.25 g (79 ％) 을 유상물로서 얻었다.
[공정 3]
6,6-비스[(벤질옥시)메틸]스피로[3.3]헵탄-2-온
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.25 g, 5.67 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 21 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.70 g (86 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00683
[공정 4]
N-벤질-6,6-비스[(벤질옥시)메틸]스피로[3.3]헵탄-2-아민
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (1.70 g, 4.85 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액에 벤질아민 (1.06 ㎖, 9.70 m㏖) 및 아세트산 (0.56 ㎖, 9.70 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 10 분간 교반 후, 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 (610 ㎎, 9.70 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 1.27 g (60 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00684
[공정 5]
(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2,2-디일)디메탄올
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (1.27 g, 2.88 m㏖) 의 에탄올 (30 ㎖) 용액에 수산화팔라듐 (254 ㎎) 을 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 3 일간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물 517 ㎎ (99 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00685
참고예 76
[화학식 286]
Figure pct00686
[공정 1]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,6-테트라데옥시-6-[(메틸술포닐)아미노]-D-에리트로-헥시톨
빙랭하, 참고예 24 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (101 ㎎, 0.44 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.88 m㏖), 염화메탄술포닐 (0.05 ㎖, 0.67 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 포화 염화암모니아 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 (v/v)] 로 정제하여, 표기 화합물 105 ㎎ (77 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00687
[공정 2]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라데옥시-6-[(메틸술포닐)아미노]-D-에리트로-헥시톨
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (101 ㎎, 0.33 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
참고예 77
[화학식 287]
Figure pct00688
[공정 1]
벤질 [(3R,6S)-6-(디메틸카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.72 m㏖) 과 디메틸아민염산염 (88 ㎎, 1.07 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 177 ㎎ (81 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00689
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (177 ㎎, 0.58 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 99 ㎎ (99 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00690
참고예 78
[화학식 288]
Figure pct00691
(3E/Z)-6-클로로-3-(3,5-디클로로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3,5-디클로로벤즈알데히드 (3.50 g, 20.0 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.60 g (40 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00692
참고예 79
[화학식 289]
Figure pct00693
[공정 1]
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[메톡시메틸l)카르바모일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (70.0 g, 0.29 ㏖) 와 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (34.0 g, 0.35 ㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 61.0 g (73 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00694
[공정 2]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-아세틸테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (61.0 g, 0.21 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 (600 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 브롬화메틸마그네슘/디에틸에테르 용액 (3.0 ㏖/ℓ, 176 ㎖, 0.53 ㏖) 을 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응액에 물 (200 ㎖) 을 첨가하여 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 38 g (75 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00695
[공정 3]
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4,7-테트라데옥시-D-리보-헵티톨
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (20.0 g, 82.0 m㏖) 을 0.1 ㏖/ℓ 인산 완충액 (pH 6.4 ; 200 ㎖) 에 현탁하고, 니코틴아미드아데닌디누클레오티드 (산화형) (133 ㎎, 0.20 m㏖), 포름산암모늄 (1.26 g, 19.7 m㏖), 염화마그네슘 (19 ㎎, 0.20 m㏖) 및 이소프로필알코올 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 이어서, Chiralscreen-OH E039 키트 (다이셀 화학) (1.0 g) 의 0.1 ㏖/ℓ 인산 완충액 (pH 6.4, 10 ㎖) 을 적하한 후, 30 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 디메틸술폭사이드 (8 ㎖), 이소프로필알코올 (2 ㎖) 및 0.1 ㏖/ℓ 인산 완충액 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 포름산을 첨가하여 pH 6.2 ∼ 6.4 로 조제하고, 37 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 불용물을 셀라이트 여과 제거하여, 여과액을 포화 식염수로 2 회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 → 1 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 17.9 g (89 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00696
[공정 4]
2-아미노-1,5-안하이드로-2,3,4,7-테트라데옥시-D-리보-헵티톨 염산염
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (17.5 g, 71.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 12.6 g (98 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00697
참고예 80
[화학식 290]
Figure pct00698
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3-클로로-2,4-디플루오로벤즈알데히드 (4.90 g, 44.9 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 8.03 g (56 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(APCI)m/z : 326(M＋H)＋.
참고예 81
[화학식 291]
Figure pct00699
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (1.67 g, 10.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 760 ㎎ (26 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00700
참고예 82
[화학식 292]
Figure pct00701
(3E/Z)-6-클로로-3-(3-클로로-2,5-디플루오로벤질리덴)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (6.00 g, 22.0 m㏖) 를 원료로 사용하여, 참고예 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 2.46 g (34 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00702
참고예 83
[화학식 293]
Figure pct00703
[공정 1]
tert-부틸 {1-[1H-벤조트리아졸-1-일(이미노)메틸]피페리딘-4-일}카르바메이트
1-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1-(2H-벤조트리아졸-2-일)메탄아민 (J. Org. Chem. 2000, 65, 8080. ; J. Org. Chem. 2003, 68, 4941.) (10.0 g, 37.9 m㏖) 의 디클로로메탄 (150 ㎖) 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (7.50 g, 37.9 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액을 적하하여, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표기 화합물 10.6 g (81 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00704
[공정 2]
tert-부틸 [1-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일]카르바메이트
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (10.6 g, 30.7 m㏖) 의 클로로포름 (300 ㎖) 용액에 아지화나트륨 (2.00 g, 30.7 m㏖) 및 아세트산 (1.70 ㎖, 30.7 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 25 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1 → 10 : 1 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 화합물 8.20 g (94 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00705
[공정 3]
1-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-아민 이염산염
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (8.20 g, 28.6 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 6.90 g (92 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00706
참고예 84
[화학식 294]
Figure pct00707
[공정 1]
tert-부틸 [(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
참고예 18 의 공정 1 과 동일 원료 (2.54 g, 10.3 m㏖) 와 염화암모늄 (1.07 g, 20.0 m㏖) 을 원료로 사용하여, 실시예 12 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.83 g (75 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00708
[공정 2]
(2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-카르복사마이드 염산염
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.82 g, 7.45 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 2 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 1.31 g (97 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00709
참고예 85
[화학식 295]
Figure pct00710
[공정 1]
메틸 2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-(디벤질아미노)-5-메틸-L-글리세로-헥소네이트 (A) 및 메틸 2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-(디벤질아미노)-2-메틸-L-글리세로-헥소네이트 (B)
질소 분위기하 -78 ℃ 에서, 참고예 5 의 공정 1 과 동일 원료 (6.20 g, 18.0 m㏖) 와 헥사메틸인산트리아미드 (6.40 ㎖, 36.0 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 ㏖/ℓ, 37 ㎖, 37.0 m㏖) 을 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 재차 -78 ℃ 로 냉각한 후, 요오드화메틸 (5.6 ㎖, 90.0 m㏖) 을 적하하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 93 : 7 (v/v)] 로부터 정제하여, 화합물 A 및 B 의 혼합부물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALCEL OD-H, n-헥산 : 에탄올 = 90 : 10 (v/v)] 에 따른 분취 정제로, 표기 화합물 A 1.10 g (17 ％) 을 유상물로서 얻었다. 잔류물을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IC, n-헥산 : 에탄올 = 90 : 10 (v/v)] 에 의해 분취 정제하여, 표기 화합물 B 299 ㎎ (5 ％) 을 유상물로서 얻었다.
화합물 A :
Figure pct00711
화합물 B :
Figure pct00712
[공정 2]
메틸 5-아미노-2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-메틸-L-글리세로-헥소네이트 염산염 (C)
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 A (1.10 g, 3.11 m㏖) 의 메탄올 (20 ㎖) 용액에 4 N 염산/디옥산 용액 (2 ㎖) 및 10 ％ 팔라듐탄소 (200 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 16 시간 교반하였다. 다시, 반응액에 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (200 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 48 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물 703 ㎎ (100 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00713
[공정 3]
메틸 2,6-안하이드로-3,4,5-트리데옥시-5-(디벤질아미노)-2-메틸-L-글리세로-헥소네이트 (D)
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 B (295 ㎎, 0.83 m㏖) 의 메탄올 (6 ㎖) 용액에 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (200 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물 119 ㎎ (83 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure pct00714
참고예 86
[화학식 296]
Figure pct00715
(3E/Z)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피로딘-2-온
6-클로로-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피로딘-2-온 (7.00 g, 41.5 m㏖) 과 2-클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드 일수화물 (7.37 g, 41.5 m㏖) 을 원료로 사용하여, 참고예 1 과 동일하게 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 5.17 g (40 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00716
참고예 87
[화학식 297]
Figure pct00717
[공정 1]
6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
글리신tert-부틸에스테르 (467 ㎎, 3.56 m㏖) 와 4,4-디메틸시클로헥사논 (449 ㎎, 3.56 m㏖) 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (0.50 ㎖, 3.56 m㏖), 몰레큘러 시브 4A (분말) (1.34 g) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 참고예 86 에서 얻은 화합물 (1.00 g, 3.23 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 글리신tert-부틸에스테르 (106 ㎎, 0.81 m㏖) 및 4,4-디메틸시클로헥사논 (102 ㎎, 0.81 m㏖) 을 추가하여, 80 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 → 0 : 100 (v/v)] 에 의해 정제하여, 표기 혼합물 613 ㎎ (35 ％) 을 고체로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 549(M＋H)＋.
[공정 2]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-클로로-8'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-3',4'-디페닐-3',4',8',8a'-테트라하이드로-1'H-디스피로[시클로헥산-1,6'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-7',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-1',2"(1"H)-디온
상기 공정 1 에서 얻은 이성체 혼합물 (480 ㎎) 을 키랄 칼럼 액체 크로마토그래피 [분취 조건 : CHIRALPAK IA, n-헥산 : 테트라하이드로푸란 : 에탄올 = 85 : 15 : 5 (v/v)] 에 따른 분취 정제로, 표기 화합물 187 ㎎ (39 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00718
[공정 3]
6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-피롤로[3,2-c]피리딘]-5'-카르복실산 염산염
빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (150 ㎎, 0.27 m㏖) 에 진한 염산 (1.12 ㎖, 13.7 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 표기 화합물 137 ㎎ (94 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00719
[제제예]
(제제예 1) 산제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
(제제예 2) 과립제
실시예 5 의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제를 얻을 수 있다.
(제제예 3) 정제
실시예 12 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(시험예 1 Mdm2/p53 결합 어세이)
단백질 완충액 (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 ％ BSA) 을 사용하여, His-p53 (p53 의 1 ∼ 132 번째 아미노산으로 이루어지는 p53 부분 단백질과 히스티딘 단백질과의 융합 단백질) 및 GST-Mdm2 (Mdm2 의 25 ∼ 108 번째 아미노산으로서, 33 번째 류신 잔기를 글루탐산으로 변환한 Mdm2 부분 단백질과 글루타티온 트랜스페라아제의 융합 단백질) 의 단백질을 각각 6.25 nM 함유하는 단백질 희석 용액을 제조하였다. 이 단백질 희석 용액을, 384 웰 플레이트 (384-well low volume NBC, Corning, 카탈로그 번호 3676) 의 각 웰에 8 ㎕ 씩 첨가하였다.
다음으로, DMSO 를 사용하여 시험 화합물을 희석하고, 이 희석액을 10 ％ 함유하는 단백질 완충액을 제조하여, 각 웰에 4 ㎕ 씩 첨가하였다.
계속해서, 항체 희석 완충액 (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 ％ BSA, 0.5 M KF) 를 사용하고, XL665 표지 항 His 항체 (HTRF monoclonal anti-6HIS antibody labeled with XL665 (카탈로그 번호 61HISXLB), Schering/Cisboio Bioassays) 및 유로퓸 (Eu) 표지 항 GST 항체 (HTRF monoclonal anti-GST antibody labeled with europium cryptate, Schering/Cisboio Bioassays, 카탈로그 번호 61GSTKLB) 를 각각 2.5 ㎍/㎖ 및 0.325 ㎍/㎖ 의 농도로 함유하는 용액을 제작하여, 각 웰에 8 ㎕ 씩 첨가하였다 (반응액 총량 : 20 ㎕/웰). 그 후, 플레이트를 25 ℃ 에서 1 시간 방치하였다.
여기 파장 320 ㎚ 에 있어서의 620 ㎚ 및 665 ㎚ 의 시간 분해 형광을 플레이트 리더 (ARVOsx, Perkin Elmer, 또는 PHERAstar, BMGLABTECH) 를 사용하여 측정하였다. 계측값 (RFU 620 ㎚ 와 RFU 665 ㎚) 을 사용하여, 이하의 식으로 Ratio (R) 를 산출하였다.
R = (RFU 665 ㎚-BI-C × RFU 620 ㎚)/RFU 620 ㎚
BI : 각 단백질, 화합물, 및 항체를 첨가하지 않은 반응액 (각 완충액만) 의 665 ㎚ 의 계측값
C (보정계수) = (A-BI)/D
A 및 D 는 Eu 표지 항 GST 항체 용액만을 첨가한 반응액의 665 ㎚ 및 620 ㎚ 의 각 계측값
His-p53, GST-Mdm2, 시험 화합물 및 각 항체를 첨가한 웰로부터 산출한 R 값을 R (sample) 로 하고, His-p53, GST-Mdm2 및 각 항체를 첨가하였지만 시험 화합물을 첨가하지 않은 웰로부터 산출한 R 값을 R (control) 로 하고, GST-Mdm2, 시험 화합물 및 각 항체를 첨가하였지만 His-p53 을 첨가하지 않은 웰로부터 산출한 R 값을 R (background) 로 하여, 하기 식으로부터 T/C 를 산출하고, 시그모이드 핏팅을 실시하여, Mdm2/p53 결합에 대한 IC50 값을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
T/C = (R(sample)－R(background)) / (R(control)－R(background))
각 실시예 화합물의 IC50 값은 다음과 같았다.
0.001 ≤ IC50 (μM) ＜ 0.05 : 실시예 번호 3, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 44, 46, 48, 49, 53, 55, 56, 57, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 92, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 134, 136, 139, 141, 142, 144, 146, 148, 150, 151, 152, 153, 156, 158, 167, 172, 174, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193.
0.05 ≤ IC50 (μM) ＜ 0.1 : 실시예 번호 1, 2, 5, 10, 15, 17, 18, 19, 22, 24, 26, 31, 32, 35, 37, 39, 45, 47, 50, 51, 52, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 73, 74, 79, 80, 84, 88, 91, 93, 94, 95, 96, 98, 112, 121, 123, 131, 132, 133, 137, 138, 140, 143, 145, 147, 149, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 166, 169, 170, 171, 173, 175, 177, 183, 184, 190.
0.1 ≤ IC50 (μM) ＜ 0.5 : 실시예 번호 4, 14, 43, 135, 164, 168.
(시험예 2 항세포 시험)
야성형 p53 을 갖는 인간 폐암 유래 세포주 NCI-H460 을 사용하여 항세포 시험을 실시하였다.
NCI-H460 세포를, 배지 (10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지) 에 현탁하고, 96 웰의 멀티 웰 플레이트에 각각 500 세포/150 ㎕/웰로 파종하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해하고, 이것을 배지에서 희석하여 검체 용액으로 하였다 (DMSO 농도 1 ％ 이하). 파종 다음 날, 시험 화합물을 첨가하지 않은 배지 또는 검체 용액을, 각 웰에 50 ㎕ 씩 첨가하였다. 세포 파종 다음 날에 배지를 50 ㎕ 씩 첨가한 직후와, 검체 용액 또는 배지를 세포에 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 로 3 일간 배양한 후에, MTT 어세이를 실시하였다. MTT 어세이는 다음과 같이 실시하였다.
인산 완충액 (Dulbecco's Phosphate-buffered Salines) 을 사용하여 5 ㎎/㎖ 의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드, Sigma, M-2128) 용액을 제작하고, 이 MTT 용액을 20 ㎕ 씩 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 4 시간 배양하였다. 플레이트를 1200 rpm 으로 5 분간 원심 처리한 후, 배양 상청을 디스펜서로 흡인 제거하였다. DMSO 를 각 웰에 150 ㎕ 씩 첨가하고, 생성된 포마잔을 용해하였다. 플레이트 믹서를 사용하여 플레이트를 교반함으로써, 각 웰의 발색을 균일하게 하였다. 각 웰의 흡광도를 OD 540 ㎚, reference 660 ㎚ 의 조건하, 플레이트 리더 (Spectra Max PLUS384, Molecular Devices, CA USA) 를 사용하여 측정하였다.
검체 용액 첨가 당일에 측정한 OD 값을 S 로 하고, 검체 용액 첨가 3 일 후에 측정한 OD 값을 T 로 하고, DMSO 희석액 첨가 3 일후에 측정한 OD 값을 C 로 하여, 하기 계산식으로부터 각 농도에 있어서의 T/C ( ％) 를 구하고 용량 반응 곡선을 그려, 50 ％ 증식 억제 농도 (GI50 값) 를 산출하였다.
T/C (％) = (T－S)/(C－S) × 100
본 시험을 실시한 실시예 화합물의 GI50 값은 다음과 같았다.
GI50 (μM) ＜ 0.1 : 실시예 번호 20, 31, 35, 70, 99, 100, 110, 113, 116, 156, 160, 182.
0.1 ≤ GI50 (μM) ＜ 0.5 : 실시예 번호 1, 8, 13, 16, 17, 18, 23, 24, 32, 34, 38, 51, 57, 67, 69, 77, 88, 90, 93, 94, 96, 97, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 154, 161, 162, 183, 184, 185, 188, 191.
0.5 ≤ GI50 (μM) ＜ 1.0 : 실시예 번호 3, 7, 11, 14, 25, 26, 40, 47, 53, 54, 108, 114.
1.0 ≤ GI50 (μM) ＜ 5.0 : 실시예 번호 2, 4, 5, 6, 28, 29, 30, 164, 179, 180, 186.
5.0 ＜ GI50 (μM) : 실시예 번호 174
(시험예 3 항종양 시험)
인간 골육종 세포주 SJSA-1 또는 SJSA-1-RE (SJSA-1 에 p53 리포터 유전자를 조합시킨 세포) 를 누드 마우스 (BALB/C-nu/nu SLC, 수컷, 일본 SLC) 에 피하 이식하고, 종양의 크기가 100 ∼ 200 ㎣ 정도에 도달한 시점에서 군을 나눴다 (6 마리/군). 시험 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시키고, 50 ㎎/kg 으로 하루 2 회 (bid), 50 ㎎/kg 으로 하루 일회 (qd) 또는 25 ㎎/kg 으로 하루 일회 (qd), 4 일간 연속 경구 투여하였다. 2 일간 휴약 후에 마우스를 해부하여, 종양을 적출한 후, 그 중량을 측정한다.
항종양 효과 (IR (％)) 는 다음 식에 의해 산출한다.
IR (％) =[1－(화합물 투여군의 평균 종양 중량/무처치 대조군의 평균 종양 중량)] × 100
(시험예 4 대사 안정성 시험)
100 mM pH 7.4 인산 완충액, 30 mM 글루코오스 6인산, 10 mM MgCl2·6H2O, 3 unit/mL 글루코오스 6인산 1-데하이드로게나아제, 0.3-1.5 ㎎P/㎖ 의 인간 간 미클로솜을 포함하는 반응액 100 ㎕ 에 3 μM 의 시험 화합물을 포함한 100 mM pH 7.4 인산 완충액 100 ㎕ 를 첨가하고, 37 ℃ 에서 20 분간 인큐베이트한 후, 3 mM 의 NADP＋ 를 포함하는 100 mM pH 7.4 인산 완충액 70 ㎕ 를 첨가하여, 다시 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이트함으로써 미크로솜 대사 시험을 실시하였다. 화합물은 고속액체크로마토그래프 장치에 접속한 4 중 극형 질량 분석계를 사용한 내부 표준법에 의해 정량하고, 대사 안정성 (화합물의 잔존률 : MS ％) 은 다음식에 의해 구하였다.
MS 인간％ = (NADP＋ 를 첨가하고 30 분간 인큐베이트 후의 시험 화합물의 피크 면적비)/(NADP＋첨가 전의 시험 화합물의 피크 면적비) × 100
(피크 면적비 = 시험 화합물의 피크 면적을 내부 표준 물질의 피크 면적으로 나눈 것)
본 시험을 실시한 실시예 화합물 중, MS ％ 가 30 이상인 화합물은 이하와 같았다.
70 ≤ MS ％ ≤ 100 : 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 45, 46, 51, 53, 54, 56, 57, 60, 63, 64, 65, 67, 69, 70, 76, 77, 79, 84, 85, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 103, 106, 107, 108, 109, 110, 122, 123, 124, 125, 126, 149, 151, 156, 157, 158, 159, 163, 164, 165.
50 ≤ MS ％ ＜ 70 : 실시예 5, 32, 35, 37, 47, 48, 55, 59, 68, 71, 99, 128, 155.
30 ≤ MS ％ ＜ 50 : 실시예 7, 19, 26, 52, 62, 66, 100, 101, 127, 153.

Claims (26)

  1. 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00720

    [식 (1) 중,
    고리 A 는 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리 또는 군 1 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 스피로 결합의 6 원자의 포화 복소 고리를 나타내고,
    고리 B 는 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 벤젠 고리, 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딘 고리 또는 군 2 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리미딘 고리를 나타내고,
    R1 은 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴기, 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기, 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알킬기 또는 군 3 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C3∼C6 시클로알케닐기를 나타내고,
    R2 는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고,
    R3 은 하기 일반식 (2), (3) 또는 (4)
    [화학식 2]
    Figure pct00721

    {식 (2) 중,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수산기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기를 나타내거나, R4 및 R5 가 하나가 되어, 각각의 기가 결합하는 탄소 원자와 함께 4 ∼ 6 원자의 포화 탄화수소 고리를 형성해도 되고,
    식 (3) 중, 고리 구조 내의 파선은 이중 결합이어도 되는 것을 나타내고,
    R6 은 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
    여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타내고,
    R7 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고,
    또한, R6 및 R7 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고,
    R8 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내고,
    Z 는 CH2, NH 또는 산소 원자를 나타내고,
    식 (4) 중,
    R9 는 군 4 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 군 5 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 옥소기 또는 1 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 복수개의 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 함질소 헤테로아릴기, 수산기 또는 -NR'R" 를 나타내고,
    여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 옥소기 또는 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 되는 것을 나타내고,
    R10 은 1 개의 수산기가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 수산기 또는 수소 원자를 나타내고,
    또한, R9 및 R10 은 하나가 되어 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 탄화수소 고리 혹은 스피로 결합의 4 ∼ 6 원자의 함질소 복소 고리를 형성해도 되고,
    R11 은 수산기, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다} 로 나타내는 기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    군 1 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 시아노기.
    군 2 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자가 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, C1∼C6 알콕시기.
    군 3 : 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기, 비닐기, 에티닐기, 시아노기, -OR', -NR'R", -COOR', -CONHR'.
    여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.
    군 4 : 할로겐 원자, 수산기, 카르바모일기, 모르폴리노기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬술포닐기, -NR'R".
    여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C3∼C4 시클로알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R' 와 R" 가 하나가 되어 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, C1∼C6 알킬기 및 수산기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 가지고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 함질소 복소 고리기를 형성해도 된다.
    군 5 : 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 수산기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C3∼C6 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 테트라하이드로피라닐기.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (5)
    [화학식 3]
    Figure pct00722

    [식 (5) 중,
    고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
    R12 및 R13 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
    R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타내고,
    R15 는 군 3 (제 1 항 중의 군 3 과 동일한 의미) 에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (6)
    [화학식 4]
    Figure pct00723

    [식 (6) 중,
    고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
    R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
    R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (7)
    [화학식 5]
    Figure pct00724

    [식 (7) 중,
    고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
    R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
    R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (8)
    [화학식 6]
    Figure pct00725

    [식 (8) 중,
    고리 A, R2 및 R3 은 제 1 항 중의 고리 A, R2 및 R3 과 각각 동일한 의미이고,
    R12, R13 및 R16 은 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 기를 나타내고,
    R14 는 할로겐 원자, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 혹은 1 ∼ 3 개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 및 시아노기에서 선택되는 1 혹은 복수개의 치환기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  6. 다음 군에서 선택되는 1 의 화합물 또는 그 염.
    [화학식 7]
    Figure pct00726
  7. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 염산염.
  8. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 황산염.
  9. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 메탄술폰산염.
  10. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 에탄술폰산염.
  11. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염.
  12. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 p-톨루엔술폰산염.
  13. (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-{(3R,6S)-6-[1-하이드록시에틸]테트라하이드로-2H-피란-3-일}-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사마이드 벤젠술폰산염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 Mdm2 저해제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 과 Mdm2 의 결합 저해제.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 전사 활성 억제의 저해제.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 p53 분해의 저해제.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 급성 골수성백혈병, 악성림프종, 악성흑색종, 망막아세포종, 신경아세포종 또는 육종인 항암제.
  22. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 급성 골수성백혈병, 악성림프종, 악성흑색종, 망막아세포종, 신경아세포종 또는 육종인 암의 치료 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용.
  26. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 항암제 제조를 위한 사용.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150048140A (ko) * 2012-09-06 2015-05-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디스피로피롤리딘 유도체의 결정
KR20170123602A (ko) * 2015-02-20 2017-11-08 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암의 병용 치료법

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2677045C (en) * 2007-01-31 2016-10-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
KR101623985B1 (ko) 2007-03-28 2016-05-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스티칭된 폴리펩티드
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
CA2807685C (en) 2010-08-13 2020-10-06 Aileron Therapeutics, Inc. P53 derived peptidomimetic macrocycle
TWI494312B (zh) * 2011-03-10 2015-08-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 二螺吡咯啶衍生物
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
JP6342808B2 (ja) 2011-10-18 2018-06-13 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド ペプチドミメティック大環状化合物
AU2013221433B2 (en) 2012-02-15 2018-01-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CN107216380A (zh) 2012-02-15 2017-09-29 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
EA031882B1 (ru) 2012-11-01 2019-03-29 Инсайт Холдингс Корпорейшн Трициклические конденсированные производные тиофена как ингибиторы jak
CA2887285A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
BR112016004593B1 (pt) * 2013-09-04 2022-12-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Métodos para reagir um composto, para hidrolisar um composto ou um sal do mesmo, para produzir um composto e para preparar um composto
EP3116870A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9790219B2 (en) 2014-03-13 2017-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
JP6694827B2 (ja) * 2014-04-17 2020-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｄｍ２阻害剤及びそれを使用する治療方法
BR112016025427A2 (pt) * 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
MX2016016363A (es) 2014-06-12 2017-04-06 Adamed Sp Zoo Compuestos que comprenden un sistema de 1,1',2,5'-tetrahidroespiro [indol-3,2'-pirrol]-2,5'-diona como inhibidores de la interaccion de proteina-proteina p53-mdm2.
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
US9701685B2 (en) 2014-08-18 2017-07-11 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as MDM2 inhibitors
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CN112245565A (zh) 2014-09-24 2021-01-22 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其用途
JP2017532959A (ja) * 2014-10-09 2017-11-09 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性の遺伝子シグネチャーに基づく予測因子に関するアルゴリズム
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105477A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
KR20170134462A (ko) * 2015-04-13 2017-12-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법
HUE060376T2 (hu) * 2015-05-21 2023-02-28 Chemocentryx Inc Ccr2 modulátorok
AU2016297886B2 (en) 2015-07-24 2020-12-10 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing CFTR activity
US10023613B2 (en) 2015-09-10 2018-07-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
SG11201802798WA (en) 2015-10-06 2018-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
UA123905C2 (uk) 2015-10-09 2021-06-23 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіро[3h-індол-3,2'-піролідин]-2(1h)-онові сполуки та похідні як інгібітори мdm2-p53
KR20180064540A (ko) 2015-10-23 2018-06-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암 치료를 위한 mdm2 억제제의 투여 요법
WO2017069288A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition for use in treating aml and method of treating aml in a subject in need thereof
CN105693738A (zh) * 2016-01-14 2016-06-22 绍兴文理学院 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US9486444B1 (en) 2016-03-21 2016-11-08 King Saud University Anti-cancer compound
JP7037500B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２タンパク質分解剤
US10662207B2 (en) 2016-04-07 2020-05-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
JP2019522633A (ja) 2016-05-20 2019-08-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｒｏｔａｃ抗体コンジュゲート及び使用方法
ES2954658T3 (es) 2016-06-21 2023-11-23 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad de CFTR
CA3040840A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
AU2018313850B2 (en) 2017-08-09 2022-12-22 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SI3676297T1 (sl) * 2017-09-01 2023-12-29 Denali Therapeutics Inc. Spojine, sestavki in postopki
WO2019054427A1 (ja) 2017-09-14 2019-03-21 第一三共株式会社 環状構造を有する化合物
SG11202002119QA (en) 2017-09-25 2020-04-29 Chemocentryx Inc Combination therapy using a chemokine receptor 2 (ccr2) antagonist and a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112105353B (zh) 2018-01-08 2024-04-19 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr2拮抗剂治疗实体瘤的方法
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
CN108864113B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 南方科技大学 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
CA3121441C (en) 2018-11-29 2023-08-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as a combination drug
SG11202108552QA (en) 2019-02-13 2021-09-29 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
US20220177456A1 (en) * 2019-03-06 2022-06-09 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2020238791A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113337602A (zh) * 2020-03-02 2021-09-03 苏州亚盛药业有限公司 Mdm2抑制剂的治疗方法和生物标志物
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999012904A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 Arqule, Inc. Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6979551B2 (en) 2000-04-03 2005-12-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Assays for identifying ubiquitin agents and for identifying agents that modify the activity of ubiquitin agents
JP4361798B2 (ja) 2001-12-18 2009-11-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｄｍ２インヒビターとしてのシス−イミダゾリン
ATE389400T1 (de) 2001-12-18 2008-04-15 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
JP2007514704A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
ES2314660T3 (es) 2004-05-18 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas cis-imidazolinas.
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
WO2006032466A2 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
AU2006216780B8 (en) * 2005-02-22 2010-04-22 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
WO2007104714A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
WO2008036168A2 (en) 2006-08-30 2008-03-27 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
US7737174B2 (en) * 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
MX2009002735A (es) 2006-09-21 2009-05-08 Hoffmann La Roche Derivados de oxindol como agentes anticancerigenos.
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
CA2670375A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
CN101679382A (zh) 2007-03-29 2010-03-24 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) * 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7723372B2 (en) 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
CN102159207B (zh) 2008-09-18 2015-02-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的吡咯烷-2-甲酰胺类
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
AU2010205201A1 (en) 2009-01-16 2011-08-04 Daiichi Sankyo Company,Limited Imidazothiazole derivative having proline ring structure
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US7928233B2 (en) 2009-02-10 2011-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyridine derivatives
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
KR20120099462A (ko) 2009-11-12 2012-09-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) * 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
CA2800519A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
EP2638046A4 (en) 2010-11-12 2014-06-25 Univ Michigan SPIRO-OXINDOLES ANTAGONISTS OF MDM2
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
TWI494312B (zh) * 2011-03-10 2015-08-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 二螺吡咯啶衍生物
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150048140A (ko) * 2012-09-06 2015-05-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디스피로피롤리딘 유도체의 결정
KR20170123602A (ko) * 2015-02-20 2017-11-08 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암의 병용 치료법

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