CN103635473A - 二螺吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抑制Mdm2（鼠双微体2）蛋白和p53蛋白之间的相互作用并显示抗肿瘤活性的新化合物。本发明提供式（1）代表的二螺吡咯烷衍生物，它抑制Mdm2蛋白和p53蛋白之间的相互作用，显示抗肿瘤活性，并具有各式各样的取代基团。（式（1）中的R1、R2、R3和环A及B与说明书中定义的相同）。

Description

二螺吡咯烷衍生物
[技术领域]
本发明涉及由于抑制鼠双微体2(Mdm2)而具有抗肿瘤活的二螺吡咯烷化合物或其盐。
[背景技术]
p53已知是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，它诱发参与细胞周期和细胞凋亡的基因响应各种应激的表达。p53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。
同时，一种E3泛素连接酶—鼠双微体2(Mdm2)的超量表达已知是在正常的p53存在下仍会癌变的细胞发生癌变的因素。Mdm2是由p53诱发其表达的蛋白。Mdm2通过以下机制对p53进行负调节：通过与p53的转录活性域结合减小p53的转录活性，介导p53的降解；将p53排出细胞核外；以及作为泛素化连接酶起对抗p53的作用。因此，人们认为，在Mdm2超量表达的细胞内促进了p53的功能失活和降解，结果造成癌变(非专利文献1)。
注意到Mdm2的这些功能，已尝试使用了能抑制Mdm2对p53功能的抑制作用的物质作为候选的抗肿瘤药。已报道过以Mdm2-p53结合位点为目标的Mdm2抑制剂的实例，包括螺羟吲哚衍生物(专利文献1-15，非专利文献1-3)、吲哚衍生物(专利文献16)、吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(专利文献17)、吡咯烷酮衍生物(专利文献18)和异二氢吲哚酮衍生物(专利文献19，非专利文献4)。
[文献目录]
[专利文献]
专利文献1：WO 2006/091646
专利文献2：WO 2006/136606
专利文献3：WO 2007/104664
专利文献4：WO 2007/104714
专利文献5：WO 2008/034736
专利文献6：WO 2008/036168
专利文献7：WO 2008/055812
专利文献8：WO 2008/141917
专利文献9：WO 2008/141975
专利文献10：WO 2009/077357
专利文献11：WO 2009/080488
专利文献12：WO 2010/084097
专利文献13：WO 2010/091979
专利文献14：WO 2010/094622
专利文献15：WO 2010/121995
专利文献16：WO 2008/119741
专利文献17：WO 2010/031713
专利文献18：WO 2010/028862
专利文献19：WO 2006/024837
[非专利文献]
非专利文献1：J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131.
非专利文献2：J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
非专利文献3：J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
非专利文献4：J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221。
[发明概要]
[本发明要解决的问题]
本发明提供一种新颖的Mdm2抑制化合物。另外，本发明还提供一种含有该Mdm2抑制化合物的抗肿瘤药。
[解决问题的方法]
作为广泛研究的结果，本发明人发现，拥有以下通式(1)代表的结构的化合物或其盐具有有效的Mdm2抑制活性，从而完成本发明。
更具体地说，本发明提供：
[1] 通式(1)代表的化合物或其盐：
Figure 257168DEST_PATH_IMAGE001
其中，
环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；
环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；
R1代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基；
R2代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子；和
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：
其中在式(2)中，
R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与R4和R5分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；
在式(3)中，
环结构中的虚线表示该键可以是双键，
R6代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，
R8代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基，和
Z代表CH2、NH或氧原子；
在式(4)中，
R9代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R10代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；
组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和氰基，
组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C1-C6烷氧基，
组3：卤原子，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR'，-NR'R''，-COOR'，和-CONHR'，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
组4：卤原子，羟基，氨甲酰基，吗啉代，C1-C6烷氧基，C1-C6烷磺酰基和-NR'R''，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或氧基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，和
组5：可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，和四氢吡喃基团。
[2] 根据[1]的通式(5)代表的化合物或其盐：
Figure 281942DEST_PATH_IMAGE003
其中在式(5)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12和R13代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基；和
R15代表选自组3(具有和[1]中组3相同的含义)的一个或多个取代基。
[3] 根据[1]的通式(6)代表的化合物或其盐：
Figure 677151DEST_PATH_IMAGE004
其中在式(6)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[4] 根据[1]的通式(7)代表的化合物或其盐：
Figure 970817DEST_PATH_IMAGE005
其中在式(7)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[5] 根据[1]的通式(8)代表的化合物或其盐：
Figure 793280DEST_PATH_IMAGE006
其中在式(8)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[6] 选自以下一组的化合物或其盐：
Figure 997996DEST_PATH_IMAGE007
Figure 196896DEST_PATH_IMAGE008
Figure 255988DEST_PATH_IMAGE009
Figure 875450DEST_PATH_IMAGE010
Figure 629780DEST_PATH_IMAGE011
Figure 101212DEST_PATH_IMAGE012
。
[7] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺盐酸盐。
[8] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺硫酸盐。
[9] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺甲磺酸盐。
[10] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺乙磺酸盐。
[11] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐。
[12] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[13] (3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐。
[14] Mdm2的抑制剂，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[15] Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[16] p53-Mdm2结合的抑制剂，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[17] p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[18] p53降解的抑制剂，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[19] 一种药物，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
[20] 一种抗癌药，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
[21] 根据[20]的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
[22] 一种药物组合物，其中含有根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐以及可药用的载体。
[23] 治疗癌症的方法，包括施用根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐。
[24] 根据[23]的治疗癌症的方法，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
[25] 根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐用于制造药物的用途。
[26] 根据[1]至[13]中任一项的化合物或其盐用于制造抗癌药物的用途。
[本发明的优越性]
本发明提供了以上式(1)代表的新颖的螺脯氨酰胺衍生物，其具有Mdm2抑制活性。这种新化合物作为抗肿瘤药使用。
[实施方案说明]
在本发明中，“Mdm2”指的是由鼠双微体2基因编码的蛋白。“Mdm2”包括由全长的Mdm2基因编码的Mdm2蛋白、由突变的Mdm2基因(包括缺失突变体、取代突变体和插入突变体)编码的Mdm2蛋白等等。在本发明中，“Mdm2”还包括由各种不同的动物物种衍生的同源物，例如人Mdm2同源物(HDM2)。
在本发明中，“p53”是指由p53基因编码的蛋白。“p53”意味着由全长p53基因编码的p53蛋白或具有突变(包括由缺失、取代或插入造成的突变)但功能正常的p53蛋白。
在本发明中，“Mdm2抑制剂”是指通过对Mdm2或p53，或者对Mdm2和p53起作用，恢复受Mdm2抑制的p53功能的某种因子。所述的p53功能没有特别的限制，只要它们是p53通常具有的功能。其实例包括通过诱发与细胞周期或细胞凋亡有关的基因的表达抑制细胞的癌变。Mdm2抑制剂的实例包括抑制Mdm2与p53的结合的因子(以后称作p53-Mdm2结合抑制剂)或抑制p53被Mdm2泛素化的因子(以后称作Mdm2泛素连接酶抑制剂)。
在本发明中，“p53转录活性抑制的抑制剂”是指能够恢复受Mdm2抑制的p53作为转录因子功能的因子。
在本发明中，“p53降解的抑制剂”指的是通过抑制p53被Mdm2泛素化而抑制蛋白酶体中p53的降解的因子。
在本发明中，术语“肿瘤”和“癌”可互换使用。另外，在本发明中，肿瘤、恶性肿瘤、癌、恶性瘤、癌症、肉瘤等可以统称为“肿瘤”或“癌”。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基。“C1-C6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
“C1-C6烷氧基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
“卤素”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“氧基”指用“=O”表示的基团，除非另有说明。
“氨甲酰基”也包括环形的氨甲酰基。
以后将对式(1)中的各取代基进行解释。
在以下的通式(1)中，
Figure 624597DEST_PATH_IMAGE013
环A代表可以有选自以上组1的一个或多个取代基的螺接的4-6元饱和烃环，或可以有选自以上组1的一个或多个取代基的螺接的6元饱和杂环。这里的“螺接”意味着，环A和环A所结合的吡咯烷环形成一个如实施例化合物中所图示的螺环。
与环A结合的取代基可以处在任何位置。多个取代基可以相同或不同，并且两个相同的取代基优选结合在2至6位。
取代基优选是可被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，更优选可被一个氟原子取代的C1-C6烷基，还要优选的是，两个甲基、乙基或氟甲基结合在2位(对于4元环A)，结合在3位和4位(对于5元环A)，或结合在4位(对于6元环A)。
环A代表的6元饱和杂环优选是二氧六环或六氢嘧啶。在式(1)化合物中，这些环的5位优选与吡咯烷环结合。
环A更优选是一个4或6元饱和烃环。
环B代表可有选自以上组2的一个或多个取代基的苯环，可有选自以上组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可有选自以上组2的一个或多个取代基的嘧啶环。
与环B结合的取代基可位于任何位置。多个取代基可以相同或不同。对于苯环，一或二个取代基优选结合在5位或6位。对于吡啶环，优选在6位上结合一个取代基。对于嘧啶环，更优选在2位上结合一个取代基。
取代基优选是卤原子，可被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，氰基，或C1-C6烷氧基，更优选卤原子或氰基，还更优选的是卤原子。所述卤原子优选是氟原子或氯原子。
R1代表可有选自以上组3的一个或多个取代基的芳基，可有选自以上组3的一个或多个取代基的杂芳基，可有选自以上组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可有选自以上组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基。
这里，芳基的实例包括苯基、苄基、茚基、萘基、芴基、蒽基和菲基。特别优选的是苯基。
杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咔唑基和二苯并呋喃基。特别优选的是吡啶基和苯并咪唑基。杂芳基与吡咯烷环的结合位置没有特别的限制，例如，吡啶基更优选结合在4位。
C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-C6环烷基优选是环戊基或环己基，更优选是环己基。
C3-C6环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。C3-C6环烯基优选是环戊烯基或环己烯基，更优选是环己烯基。
与芳基、杂芳基、环烷基、环烯基结合的取代基的数目和位置不受限制，多个取代基可以相同或不同。
取代基的类型的实例包括卤原子，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR'，-NR'R''，-COOR'和-CONHR'，其中R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基、可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基或代表氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环基团，它可有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。
在短语“R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环，它可以有选自C1-C6烷基、羟基和氧基的一个或多个取代基”中，“4-7元含氮杂环”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六亚甲基亚胺基、高哌嗪基和高吗啉基。优选的取代基的实例包括卤原子，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，-NR'R''，-CONHR'和氰基。更优选的是卤原子、羟基-C1-C3烷基、氨基、-CONHR'(其是R'是C1-C3烷基)或氰基。
取代基在环上的位置没有特别限制。对于苯基和环己基，特别优选一个氯原子结合在3位，或一个氯原子和一个氟原子分别结合在3位和2位。对于环己烯基，对于双键的位置没有特别的限制。特别优选的是一个氯原子结合在相对于和吡咯烷环的结合位的3位，或者一个氯原子和一个氟原子分别结合在3位和2位。对于吡啶基，特别优选一个氯原子结合在2位，或者氯原子和氟原子分别结合在2位和3位。
R2代表可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子。与C1-C6烷基结合的取代基优选是氟原子或羟基。R2优选是氢原子、甲基或乙基，特别优选是氢原子。
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)表示的基团：
Figure 241392DEST_PATH_IMAGE014
在式(2)中，R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与它们各自结合的碳原子合起来可以形成一个4-6元饱和烃环。
优选的是，R4和R5都是羟基，或者R4和R5与其各自结合的碳原子合起来形成一个4-6元饱和烃环。更优选的是，R4和R5都是羟基。
在式(3)中，环结构中的虚线指示该键可以是双键；R6代表可有选自以上组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可有选自以上组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，可被氧基或一个或多个C1-C6烷基(可被一个氧基或羟基取代)取代的5-6元含氮杂芳基，羟基，或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、氧基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基；
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环(其中“螺接”意味着由R6和R7一起形成的环与含Z的6元环形成一个螺环)；
R8代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；和
Z代表CH2、NH或氧原子。
当R6是“可有一个或多个取代基的C1-C6烷基”时，所述取代基的实例包括卤原子、羟基、氨甲酰基、吗啉基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷磺酰基和-NR'R''。这里的R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个氧基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。当“R'和R''与它们所结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基”时，“4-7元含氮杂环基团”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基。
用R6表示的“可有一个或多个取代基的C1-C6烷基”，优选是羟甲基、1-羟乙基、2-羟丙基、羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3,4-二羟基丁基、甲氧基甲基、甲磺酰基甲基、氨甲基、二(C1-C3烷基)氨基甲基、(羟乙基)氨基甲基、C1-C3烷氧基(羟乙基)氨基甲基、氨基氧乙基或二(C1-C3烷基)氨基氧乙基。
当R6是“可以有一个或多个取代基的氨甲酰基”时，所述取代基的实例包括可被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和四氢吡喃基团。
由R6代表的“可有一个或多个取代基的氨甲酰基”优选是未被取代的氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、甲基乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、2-羟乙基氨甲酰基、2-甲氧基乙基氨甲酰基、2-甲氧基乙基-C1-C3烷基氨甲酰基或2-氟乙基氨甲酰基。
当R6是“可被氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可被一个氧基或一个羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团”时，所述的“5或6元含氮杂芳基团”的实例包括噁二唑基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选的是噁二唑基或三唑基。例如，噁二唑基优选结合在2位。对于与“5或6元的含氮杂芳基团”结合的取代基的位置没有特别的限制。对于6元含氮杂芳基团，取代基可处于任何位置。对于5元含氮杂芳基团，取代基优选取代在5位。
由R6表示的“可被氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可被一个氧基或一个羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团”优选是未被取代的噁二唑基、三唑基或吡啶基，特别优选的是噁二唑基。
另外，R6可以是羟基或-NR'R''。
当R6是“-NR'R''”时，R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、一个氧基或者1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或者1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环基团，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。其中，当“R'和R''与它们所结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基”时，所述的“4-7元含氮杂环基团”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和1,4-氧氮杂环庚基。
由R6代表的“-NR'R''”优选形成氮杂环丁基、哌嗪基或吗啉基。
R6优选是羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙基、羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、噁唑基、噁二唑基、噁噻唑基或可有1-6个碳原子的烷基作为取代基的氨甲酰基，更优选是1-羟基乙基、噁二唑基或未被取代的氨甲酰基。
R7代表可被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子。
R7更优选是甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟基或氢原子，还更优选的是羟基或氢原子。
另外，R6和R7可以合起来形成一个4-6元的螺接烃环，或4-6元的螺接含氮杂环。形成的环的实例包括环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环和四氢吡喃环。更优选的是环丁烷环或氮杂环丁烷环。
R8是式(3)中6元环上的取代基，代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基。
式(3)中与6元环结合的R8的位置没有特别的限制，只要它不是R6和R7的结合位。该取代基的数目没有限制。另外，R8不一定必须存在。R8优选是羟基、甲氧基或甲基。更优选的是，R8不存在，或存在一个R8基团。还更优选的是，R8不存在，或者在与R6所结合的碳原子相邻的碳原子上以与R6相同的位置构型结合一个甲氧基。
在式(4)中，
R9代表可有选自以上组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可有选自以上组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，可被一个氧基或一个或多个C1-C6烷基(可被一个氧基或羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团，羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、氧基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，该杂环可有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。
R10代表可被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基。
R9具有以上对式(3)中R6所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
R10具有以上对式(3)中R7所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
R11具有以上对式(3)中R8所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
短语“R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环”，是指R9和R10合起来形成一个环结构，该环与R9和R10所结合的环丁烷环形成一个螺环。
通式(1)代表的本发明化合物更优选是以下通式(5)至(8)中任一个代表的化合物(在式(5)至(8)中，环A、R2和R3具有以上定义的相同含义，并具有相同的优选实例)：
Figure 483018DEST_PATH_IMAGE015
Figure 899087DEST_PATH_IMAGE016
R12、R13和R16代表选自卤原子、可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基及氰基的基团，优选是卤原子或氰基，更优选是卤原子，还更优选的是氯原子或氟原子。
R14代表选自卤原子、C1-C6烷基(可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代)和氰基的一个或多个取代基，不一定必须存在。优选的是，R14不存在或者R14(如果存在)是氟原子。与环键合的取代基的位置不受限制。
R15代表选自以上组3的一个或多个取代基，不一定必须存在。更优选的是，R15不存在或者R15(如果存在)是卤原子、羟基-C1-C3烷基、氨基、-CONHR'(其中R'是C1-C3烷基)或氰基。
通式(1)代表的本发明化合物更优选是选自以下的化合物：
Figure 108297DEST_PATH_IMAGE020
Figure 606274DEST_PATH_IMAGE021
Figure 768134DEST_PATH_IMAGE022
Figure 453193DEST_PATH_IMAGE023
Figure 227376DEST_PATH_IMAGE024
式(1)代表的本发明化合物可由于不对称碳原子而具有立体异构体或旋光异构体，所有这些立体异构体、旋光异构体及其混合物均被包括在本发明内。
在本发明的一项实施方案中，具有下式代表的绝对构型的化合物是优选的化合物：
Figure 579860DEST_PATH_IMAGE025
根据先有技术，已知在具有6-氧-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酰胺结构(即，通式(9)的中心骨架)并且在吡咯烷环的2-位未被取代或被单取代的化合物，在极性溶剂中发生该吡咯烷环的C2-C3碳键的裂解和重结晶，促使3位处的螺环结构异构化(Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 151-168，等)。本发明人发现，向该吡咯烷环的2位引入螺环结构A能防止这种异构化的进行。本发明人还发现，具有通式(9)代表的绝对构型的一组化合物在抑制Mdm2-p53结合的能力方面远优于先有技术报道的结果。另外，本发明人已经由后面描述的本申请的实施例18、38和70化合物得到了与Mdm2蛋白的共晶体，并随后发现这些化合物以与非专利文献1和非专利文献2中由电脑模拟(in silico)预测的不同方式与Mdm2结合。
通式(1)代表的本发明化合物，当具有碱性基团例如氨基时，如果需要，能够形成可药用的盐。这些盐的实例可以包括：氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和无冬氨酸盐。优选的是氢卤酸盐和有机酸盐。
通式(1)代表的本发明化合物当具有酸性基团例如羧基时，通常可形成碱加成盐。可药用盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐例如铵盐；和有机胺盐，例如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
通式(1)代表的本发明化合物或其盐可以以游离的或溶剂化的形式存在。通式(1)代表的本发明化合物或其盐可以通过例如吸收空气中的水分以水合物的形式存在。溶剂化物不受特别的限制，只要它是可药用的。具体地说，溶剂化物优选是水合物、乙醇溶剂化物、2-丙醇溶剂化物等。再者，通式(1)代表的本发明化合物在含有氮原子时可以是N-氧化物形式。这些溶剂化物和N-氧化物形式也被包括在本发明中。
通式(1)代表的本发明化合物可以有各式各样的异构体，例如几何异构体(例如，顺式和反式)、互变异构体和旋光异构体(例如d和l形式)，这取决于取代基的类型或组合。除非另外指明，本发明化合物也包括所有这些异构体、立体异构体以及这些异构体和立体异构体的任何比例的混合物。
通式(1)代表的本发明化合物可以包含非天然比例的同位素作为一种或多种组成原子。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。这些化合物可作为治疗或预防药物、研究试剂(例如分析试剂)和诊断试剂(例如活体内诊断成像剂)使用。通式(1)代表的化合物的所有各种同位素变体都被包括在本发明的范围之内，不管是否存在放射性。
另外，本发明还包括这样一种化合物，它作为本发明药物组合物中的活性成分，由于在体内生理条件下受酶、胃酸等诱发的反应而转化成化合物(1)，即，通过酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(1)的化合物，或通过由胃酸等诱发的水解等转化成化合物(1)的“可药用的前药化合物”。
前药的实例可以包括：化合物(1)中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物中的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或四丁基化的)；化合物(1)中的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中羟基被乙酰基化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化或二甲基氨甲基羰基化的化合物)；以及化合物(1)中的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明化合物的前药可以根据本领域已知的方法由化合物(1)制备。另外，本发明化合物的前药还包括在生理条件下转化成化合物(1)的化合物，如“Development of Pharmaceutical Products”，Vol 7, Molecule Design, p. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd. (1990)中所述。
下面将解释一种用于制备通式(1)代表的化合物的典型方法。本发明的化合物可以用各种制备方法制备，以下的制备方法只是示例说明，不应以任何限制性方式来理解。下面所示的反应，若有必要，可通过用合适的保护基团保护取代基来进行，保护基团的类型没有特别的限制。
[制备方法1]
Figure 522409DEST_PATH_IMAGE026
其中环A、环B、R1、R2和R3具有与以上定义相同的含义。
化合物(3)的合成
化合物(3)可以制备如下：使羟吲哚化合物(1)和一种醛化合物(2)通过用有机碱(例如吡咯烷、哌啶或二异丁基乙胺)作为催化剂进行处理，发生脱水反应。其中反应使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括低级醇类，例如甲醇和乙醇，以及任何这些溶剂以任意比例与水混合构成的混合溶剂。反应温度无特别限制，其实例包括室温至120℃。另外，该化合物也可以使用有机酸(例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸)作为催化剂通过环化脱水反应得到。这里，反应中使用的溶剂无特别限制，其实例包括苯、甲苯和二甲苯。反应温度优选在80-100℃的范围或该溶剂的沸点。
化合物(6)的合成
化合物(6)可以制备如下：使用脱水剂(如分子筛)和作为催化剂的Lewis酸(例如硫酸铜、溴化锌或三氟化硼-乙醚络合物)，使化合物(3)与作为手性辅助化合物的吗啉酮化合物(4)及酮化合物(5)反应。其中，对反应使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括四氢呋喃、二氧六环、氯仿、苯、甲苯及其混合溶剂。但是优选的是无水溶剂。反应温度通常优选在室温至100℃或溶剂的沸点(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5666-5667; 和Tetrahedron Lett., 2005, 5949-5951)。
化合物(8)的合成
化合物(8)可由化合物(6)与胺化合物(7)反应得到。在此反应中，还可以加入有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。其中，反应中使用的溶剂的实例可包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂。反应温度通常优选在0-100℃的范围，或溶剂的沸点。
化合物(9)的合成
化合物(9)可制备如下：将化合物(6)用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸钠)水解，然后用酸(例如盐酸、硫酸或甲磺酸)中和该水解产物，接着使反应混合物与乙酸铅(IV)或硝酸铈(IV)铵反应，用例如无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)中和反应产物。或者是，化合物也可以制备如下：使化合物(6)在以上水解条件下反应，然后使水解产物不经中和就与乙酸(IV)或硝酸铈(IV)铵反应，接着在以上条件下中和反应产物。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、水及它们的混合溶剂。然而，优选使用能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选在从-20℃到室温的范围。
化合物(10)的合成[经由化合物(8)]
化合物(10)可通过化合物(8)与乙酸铅(IV)或硝酸铈(IV)铵反应制备。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、水及它们的混合溶剂。然而，优选的是能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选在-20℃至室温的范围。随后，该反应混合物优选用无机碱例如碳酸钾或碳酸钠处理。处理温度通常优选在-20℃至室温的范围内。
用以上制备方法得到的产物更优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈等或其混合溶剂，或者能以任意比例与水混合的有机溶剂，通过加热(通常在从室温至80℃的范围或溶剂的沸点)转化成热力学稳定并具有所要的位置构型的化合物。
化合物(10)的合成[通过化合物(9)]
化合物(10)可以通过化合物(9)与胺化合物(7)在缩合剂存在下反应得到。其中，所用缩合剂的实例可包括N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚(BOP)、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷鎓盐(PyBOP)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓盐(HATU)。反应中使用的溶剂无特别限制，其实例包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和它们的混合溶剂。反应温度通常在-20℃至100℃的范围内或溶剂的沸点，优选从-5℃到50℃。另外，如有必要，可以加入有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶，或者无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。再者，可以加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等作为反应加速剂。
以上制备方法得到的产物更优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈等或其混合溶剂，或能以任意比例与水混合的有机溶剂，通过加热(通常在从室温至80℃的范围或溶剂的沸点)转化成热力学稳定并具有所要的位置构型的化合物。
[制备方法2]
Figure 694764DEST_PATH_IMAGE027
其中环A、环B、R1、R2和R3具有与以上定义相同的含义，W代表用于羧基的保护基团。用于羧基的保护基团的实例包括取代的或未取代的烷基或芳烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和苄基。
化合物(12)的合成
化合物(12)可通过化合物(3)、酮化合物(5)和水合物(11)(例如甘氨酸酯或其盐酸盐)与脱水剂(例如分子筛或硫酸镁)反应得到。其中，反应中使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括四氢呋喃、二氧六环、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯和它们的混合溶剂。然而，优选使用无水溶剂。反应温度通常优选在室温至100℃的范围内，或为溶剂的沸点(Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137)。另外，反应中还可加入乙酸银、氟化银等作为催化剂(Tetrahedron, 2003, 59, 335-340; 和WO 2010/031713)。
化合物(9)的合成
因为用以上制备方法合成的化合物是外消旋物，所关心的化合物可以通过使用手性柱或结晶法进行旋光拆分得到，这包括形成酒石酸、溴代樟脑磺酸、氯代樟脑磺酸、樟脑磺酸等的光学活性盐或类似物，随后将酯(W)去保护。虽然反应条件随W的类型而不同，但此反应可以是水解反应。当W是甲基、乙基、苄基等基团时，该化合物可通过用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或叔丁醇钾)或酸(例如盐酸或对甲苯磺酸)处理化合物(12)得到。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环和它们的混合溶剂。然而，优选的是能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选为-20℃至100℃或溶剂的沸点。当W是叔丁基或类似基团时，该化合物可通过用例如三氟乙酸或盐酸处理化合物(12)得到。其中，反应中使用的溶剂无特别的限制，其实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及它们的混合溶剂。反应温度通常为-20℃至80℃或溶剂的沸点，优选为0℃至室温附近。
化合物(10)的合成
化合物(10)能按照以上[制备方法1]中所述的以化合物(9)作为起始物制备化合物10的方法得到。
原料化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(11)和(12)是市场上可购得的产物，或是能按照参照实施例中描述的方法合成。
在本发明的一项实施方案中，本发明化合物能作为p53-Mdm2结合抑制剂和/或Mdm2泛素连接酶抑制剂使用，因为它抑制p53与Mdm2的结合及p53被Mdm2泛素化。
p53-Mdm2结合的状态可以用本领域技术人员通常使用的检验蛋白质之间结合状态的方法检验(例如，免疫技术、表面等离子体共振技术等)。使用免疫学技术检验Mdm2-p53结合状态的方法实例包括免疫沉降法和酶联免疫吸附测定法(ELISA)。在这些免疫技术中使用的抗体可以是能直接检测Mdm2和/或p53的抗-Mdm2抗体和/或抗p53抗体。当Mdm2和/或p53用标记物(例如GST标记物或组氨酸标记物)或类似物质标记时，可以使用适合标记的抗体(例如，抗GST抗体或抗组氨酸抗体)。在例如WO 2003/51359、WO 2003/51360、美国专利申请出版物No. 2004/259867或2004/259884及WO 2005/110996中描述了使用免疫技术检验Mdm2-p53结合状态的方法。在例如Science, Vol. 303, p. 844-848, 2004中描述了使用表面等离子体共振技术检验Mdm2-p53结合状态的方法。
Mdm2对于p53的泛素连接酶活性能用本领域技术人员通常使用的泛素连接酶测定法检测。泛素连接酶活性可以通过比较在试验化合物存在和不存在下p53由于泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)(Mdm2)造成的泛素化来检测(例如，参照WO 2001/75145和WO 2003/76608)。
在另一实施方案中，本发明化合物可作为p53转录活性抑制的抑制剂使用，因为它通过抑制Mdm2与p53转录活化域的结合，恢复受到Mdm2抑制的p53作为转录因子的功能。p53转录活性抑制的抑制剂能够得到如下：例如，在试验化合物的存在或不存在情况下，使用本领域技术人员通常使用的mRNA测定法(例如Northern印迹法)或蛋白质测定法(例如Western印迹法)，测定转录受p53调节的蛋白(例如p21Waf1/Cip1)的mRNA水平或蛋白质水平，然后选择出在试验化合物存在时比其不存在时mRNA水平或蛋白质水平增高的试验化合物作为p53转录活性抑制的抑制剂。另外，p53转录活性抑制的抑制剂也可以利用包含p53效应元件作为指示剂的报道基因的报道基因活性，通过报道基因测定来鉴别。
在另一实施方案中，本发明化合物可以作为p53降解抑制剂使用，因为它抑制p53被Mdm2泛素化，从而防止p53在蛋白酶体中降解。p53降解抑制剂能够得到如下，例如，在试验化合物存在或不存在的情况下，使用本领域技术人员通常使用的蛋白质测定法(例如Western印迹法)测定p53的蛋白质水平，当蛋白质水平在试验化合物存在下比不存在下增高时，选择该试验化合物作为p53降解抑制剂。
在另一实施方案中，本发明化合物可作为抗肿瘤药使用，因为它通过抑制Mdm2-p53结合和/或p53被Mdm2泛素化，使p53作为抑癌基因的功能正常化。
细胞生长抑制活性能用本领域技术人员通常使用的试验生长抑制的方法检验。细胞生长抑制活性可以如以下试验实施例2中所述，通过比较在试验化合物存在或不存在下的细胞生长(例如肿瘤细胞)水平来确定。细胞生长水平可使用例如用于测定活细胞的试验系统来检验。用于测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄入试验、BrdU法、MTT测定等等。
另外，活体内抗肿瘤活性能利用本领域技术人员通常使用的用于试验抗肿瘤活性的方法检验。本发明化合物的活体内抗肿瘤活性能够证实如下，例如，向小鼠、大鼠等移植各种肿瘤细胞；在确认移植的细胞被吞没后，向动物口服或静脉内施用本发明化合物；几天或几周后，比较不服药组和服药组内的肿瘤生长。
本发明化合物能用于治疗肿瘤或癌症，例如，肺癌、消化系统癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、头/颈部位癌、血癌、肾癌、皮肤癌(恶性黑素瘤等)、成视网膜细胞瘤、睾丸瘤和肉瘤，更优选肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤和肉瘤。但是，本发明不限于这些癌症。
本发明的药物组合物可包含本发明化合物和可药用的载体，并且能够以各种注射剂(例如静脉内注射，肌内注射和皮下注射)形式或各种方法施用，例如口服或透皮施用。可药用的载体是指药理学上可接受的材料，它参与本发明化合物或含有本发明化合物的组合物从指定器官向另一器官的输运(例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
制剂可以制备如下：根据给药方法选择合适的制剂形式(例如口服制剂或注射剂)，然后使用通常使用的制备制剂的方法制备。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、油基或水基混悬剂等。在口服给药时，可以使用游离的化合物或盐形式。水基制剂可通过与药理学上可接受的酸形成酸加成物，或形成碱金属盐如钠盐来制备。作为注射剂，可以在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等。在小瓶内充入可含有这些助剂等的溶液后，通过冷冻干燥或类似操作，可制备成以固体制剂形式使用的制剂。另外，一个小瓶内可装入一剂量，或者可以在小瓶内装入二剂量或多剂量。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可含有与本发明化合物在一起的可药用的添加剂。添加剂的实例包括填料、增量剂、粘合剂、崩解剂、助溶剂、润肤剂和润滑剂，它们可根据制备制剂的需要来选择和混合。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可含有可药用的添加剂及本发明化合物。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂，它们可根据制备制剂的需要来选择和混合。
本发明化合物能用于哺乳动物，特别是人的癌症治疗。剂量和用药间隔可根据疾病的部位，患者的身高、体重、性别或医疗史，按照主治医师的判断作适当的选择。当本发明化合物对人施用时，剂量范围大约是每天每kg体重0.01至500 mg，优选每kg体重约0.1至100 mg。优选的是，本发明化合物每天对人施用1次，或者将该剂量分成2-4份，按适当的间隔重复给药。另外，如果需要，由医生决定，日剂量可以超过上述剂量。
本发明化合物可以与另一种抗肿瘤药联合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRMs(生物响应调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶药物和其它抗肿瘤药。
更具体地说，烷基化试剂的实例包括：烷基化试剂例如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；吖丙啶烷基化试剂，例如卡波醌和塞替派；环氧化物烷基化试剂，例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化试剂，例如卡莫斯汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀盐酸盐、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀；以及白消安、甲苯磺酸英丙舒凡和达卡巴嗪。
各种代谢拮抗剂的实例包括：嘌呤代谢拮抗剂，例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫肌苷；嘧啶代谢拮抗剂，例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；以及叶酸代谢拮抗剂，例如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗体的实例包括：抗肿瘤蒽环霉素抗生素，例如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表多柔比星和表柔比星；以及色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物成分包括：长春花生物碱，例如长春地辛、长春新碱和长春碱；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；以及表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷。
BRMs的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素类的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌酚、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶药物的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地舒单抗、贝伐珠单抗、英利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼和索拉非尼。
其它抗肿瘤药的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶血性链球菌制剂(Picibanil)、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖K。
本发明还包括一种用于预防和/或治疗癌症的方法，包括施用本发明的化合物或其盐。
本发明还包括本发明的化合物、其盐或溶剂化物用于制造药物的用途。
后面将参照实施例对本发明作具体解释。但是，本发明不受这些实施例的限制，它们不应以任何限制性的方式来理解。另外，说明书中的试剂、溶剂和起始物，除非另外指明，都容易由商业供应来源得到。
后面将参照实施例对本发明作具体解释。但是，本发明不受这些实施例的限制，它们不应以任何限制性的方式来理解。另外，说明书中的试剂、溶剂和起始物，除非另外指明，都容易由商业供应来源得到。
实施例
实施例1
Figure 302332DEST_PATH_IMAGE028
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
在氮气氛下将(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(506 mg, 2.00 mmol), 4,4-二甲基环己酮(252 mg, 2.00 mmol)和4A分子筛(粉末) (2 g) 加到(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646) (616 mg, 2.00 mmol) 的甲苯 (20 ml) 溶液中，形成的混合物在70℃加热搅拌5天。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。残余物溶在乙酸乙酯中，该有机层用1N盐酸和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1 → 6:1 (v/v)]，得到194 mg (14%) 标题化合物，为黄色无定形固体。
Figure 774901DEST_PATH_IMAGE029
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤1中得到的化合物(194 mg, 0.29 mmol) 的四氢呋喃(10 ml)溶液加入反-4-氨基环己醇(167 mg, 1.45 mmol)，将形成的混合物加热回流6天。冷却后，加入饱和氯化铵溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 100:0 → 30:1 (v/v)]，得到230 mg (100%) 标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 508590DEST_PATH_IMAGE030
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
将以上步骤2中得到的化合物 (230 mg, 0.29 mmol) 溶于乙腈 (10 ml) 和水 (3 ml), 在冰冷却条件下加入硝酸铈(IV)铵 (318 mg, 0.58 mmol)，将形成的混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入碳酸钾 (160 mg, 1.16 mmol)，搅拌形成的混合物，然后经硅藻土滤除不溶物。滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 100:0 → 30:1 → 20:1 (v/v)]，得到90 mg (53%) 标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 433821DEST_PATH_IMAGE031
实施例2
Figure 595812DEST_PATH_IMAGE032
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
向参照实施例1中得到的化合物(2.67 g, 8.60 mmol)的甲苯(80 ml)溶液加入(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(2.62 g, 10.3 mmol)、4,4-二甲基环己酮(1.30 g, 10.3 mmol)和无水硫酸铜(16.4 g, 103 mmol)，形成的混合物在氮气氛下加热回流24小时。冷却后，经硅藻土滤除不溶物，将滤液减压蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，该有机层用1N盐酸溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 9:1 → 6:1 (v/v)]，得到5.1 g (90%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[反-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(260 mg, 0.39 mmol)和(反-4-氨基环己基)甲醇(100 mg, 0.77 mmol) 作为起始物，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到260 mg (83%) 标题化合物，为浅黄色油状物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (260 mg, 0.33 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到63 mg (33%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 478820DEST_PATH_IMAGE035
实施例3
Figure 506819DEST_PATH_IMAGE036
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物 (670 mg, 1.00 mmol) 和参照实施例2步骤3中得到的化合物(262 mg, 2.0 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到200 mg (25%) 标题化合物，为浅棕色无定形固体。
Figure 580079DEST_PATH_IMAGE037
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (200 mg, 0.25 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式进行处理，得到77 mg (51%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 769752DEST_PATH_IMAGE038
实施例4
Figure 403996DEST_PATH_IMAGE039
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用环己酮(0.25 ml, 2.40 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤1中的相同方式处理，得到900 mg (70%) 标题化合物，为黄色固体。
Figure 157057DEST_PATH_IMAGE040
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (320 mg, 0.50 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到228 mg (60%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 599671DEST_PATH_IMAGE041
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (228 mg, 0.30 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到76 mg (45%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 960245DEST_PATH_IMAGE042
实施例5
Figure 832517DEST_PATH_IMAGE043
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
在氮气氛下向实施例2步骤1中得到的化合物(3.42 mg, 4.82 mmol)的甲醇(6 ml) 溶液加入在参照实施例3步骤3中得到的化合物(3.61 g, 21.0 mmol)的甲醇(18 ml)溶液，将形成的混合物在60℃加热搅拌2天。冷却后加入二氯甲烷，有机层用饱和氯化铵溶液洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化 [二氯甲烷:甲醇 = 99:1 → 49/1 (v/v)]，得到3.26 g标题化合物，为异构体的混合物。
Figure 202319DEST_PATH_IMAGE044
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (3.26 g, 3.89 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到1.00 g (31%) 标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 30598DEST_PATH_IMAGE045
实施例6
Figure 217865DEST_PATH_IMAGE046
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物 (335 mg, 0.50 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到160 mg (40%) 标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 826701DEST_PATH_IMAGE047
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用在以上步骤1中得到的化合物 (160 mg, 0.20 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到30 mg (25%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 194DEST_PATH_IMAGE048
实施例7
Figure 745296DEST_PATH_IMAGE049
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3S)-3,4-二羟基丁基]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用在实施例1步骤1中得到的化合物 (1.01 g, 1.51 mmol) 和(2S)-4-氨基丁烷-1,2-二醇(WO 2007/011162)(475 mg, 4.53 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到644 mg (55%) 标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3S)-3,4-二羟基丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (644 mg, 0.83 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式进行处理，得到330 mg (67%) 标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 701062DEST_PATH_IMAGE051
实施例8
Figure 147086DEST_PATH_IMAGE052
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例1步骤1中得到的化合物 (164 mg, 0.24 mmol) 和参照实施例2步骤3中得到的化合物(79.0 mg, 0.49 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到92.5 mg标题化合物，为异构体混合物。
Figure 199225DEST_PATH_IMAGE053
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (92.5 mg, 0.12 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到28.1 mg (19%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 338082DEST_PATH_IMAGE054
实施例9
Figure 62456DEST_PATH_IMAGE055
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
在氮气氛下向参照实施例4中得到的化合物(873 mg, 3.00 mmol)、(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(760 mg, 3.00 mmol)和4,4-二甲基环己酮(379 mg, 3.00 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中加入三氟化硼-乙醚络合物(0.038 ml, 0.30 mmol)和4A分子筛(粉末)，将形成的混合物在70℃下加热搅拌7天。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，滤液用盐水洗后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 → 1:1 (v/v)]，得到1.18 g (60%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 312171DEST_PATH_IMAGE056
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (195 mg, 0.30 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到184 mg (80%)标题化合物，为黄色无定形固体。
Figure 800176DEST_PATH_IMAGE057
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (184 mg, 0.24 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到81 mg (59%)标题化合物，为无色固体。
实施例10
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例9步骤1中得到的化合物 (195 mg, 0.30 mmol) 在2-丙醇(4 ml)中的溶液加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(159 mg, 1.00 mmol)和三乙胺(0.14 ml, 1.00 mmol)，将形成的混合物在70℃下加热搅拌4天。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化 [氯仿:甲醇 = 100:0 → 40:1 (v/v)] 得到98 mg (40%) 标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 561962DEST_PATH_IMAGE060
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(98 mg, 0.12 mmol)的乙腈(10 ml)/水(3 ml)溶液加入硝酸铈(IV) 铵(132 mg, 0.24 mmol)，将形成的混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入碳酸钾(65 mg, 0.48 mmol)，经硅藻土过滤去除不溶物。将滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将残余物溶在氯仿(9 ml)中，加入甲醇 (1 ml)、硅胶(980 mg)，形成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤去除不溶物，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化(氯仿)，得到39 mg (53%)标题化合物，为无色固体。
Figure 401742DEST_PATH_IMAGE061
实施例11
Figure 616823DEST_PATH_IMAGE062
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
在氮气氛和冰冷却条件下，向实施例2步骤1中得到的化合物(201 mg, 0.30 mmol)的四氢呋喃(6.0 ml)溶液中加入三甲基铝(2.0 mol/l, 正己烷溶液，0.5 ml, 1.00 mmol)，将形成的混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(159 mg, 1.00 mmol)的四氢呋喃(4 ml)溶液，将形成的混合物温热至50℃并搅拌过夜。冷却后加入1N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 50:0 → 30:1 (v/v)]，得到56 mg (22%) 标题化合物，为紫色无定形固体。
Figure 909264DEST_PATH_IMAGE063
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(56 mg, 0.067 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到30 mg (70%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 766361DEST_PATH_IMAGE064
实施例12
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
向实施例1步骤1中得到的化合物(15.7 g, 23.4 mmol)的甲醇(250 ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(50 ml, 50 mmol)，将形成的混合物加热回流过夜。冷却后，向反应混合物中加甲醇(500 ml)和水(200 ml)，然后在冰冷却下加入1N盐酸(50 ml)将形成的混合物中和。在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(26.9 g, 49.1 mmol)，形成的混合物搅拌20分钟，然后加入碳酸钾 (13.6 g, 98.3 mmol)，将形成的混合物再搅拌30分。经硅藻土滤除不溶物，滤液在减压下浓缩。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。水层再用氯仿:甲醇[5:1 (v/v)]萃取, 将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物干燥后得到6.54 g (57%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 738308DEST_PATH_IMAGE066
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤1中得到的化合物(246 mg, 0.50 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液加入参照实施例13步骤2中得到的化合物 (146 mg, 0.60 mmol)、三乙铵(0.14 ml, 1.00 mmol)、1-羟基苯并三唑(74 mg, 0.55 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(105 mg, 0.55 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化 [氯仿:甲醇 = 70:1 (v/v)]，将得到的纯化过的产物溶于甲醇(10 ml)，并在60℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，得到150 mg (47%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 783624DEST_PATH_IMAGE067
实施例13
Figure 506729DEST_PATH_IMAGE068
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例9步骤1中得到的化合物(195 mg, 0.30 mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物 (131 mg, 1.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤1中相同的方式处理，得到233 mg (99%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 540676DEST_PATH_IMAGE069
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(233 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤2中相同的方式处理，得到90 mg (52%)标题化合物，为无色固体。
Figure 628717DEST_PATH_IMAGE070
实施例14
Figure 833434DEST_PATH_IMAGE071
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-5-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例6中得到的化合物 (1.55 g, 5.00 mmol)，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到2.03 g (61%)标题化合物，为无色固体。
Figure 32334DEST_PATH_IMAGE072
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(1.01 g, 1.51 mmol)，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到0.75 g (63%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(0.72 g, 0.92 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到213 mg (40%)标题化合物，为无色固体。
Figure 819210DEST_PATH_IMAGE074
实施例15
Figure 465217DEST_PATH_IMAGE075
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-6"-甲腈
使用参照实施例7中得到的化合物 (869 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到49 mg (2%)标题化合物，为发黑的棕色固体。
Figure 202229DEST_PATH_IMAGE076
[步骤2]
(4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟苯基)-6"-氰基-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (49 mg, 0.074 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到46 mg (80%)标题化合物，为发黑的棕色油状物。
Figure 460035DEST_PATH_IMAGE077
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟苯基)-6"-氰基-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (46 mg, 0.06 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到21 mg (62%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 76830DEST_PATH_IMAGE078
实施例16
Figure 52877DEST_PATH_IMAGE079
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例8中得到的化合物 (1.86 g, 6.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到3.39 mg (84%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 593579DEST_PATH_IMAGE080
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (671 mg, 1.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到730 mg (93%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 377996DEST_PATH_IMAGE081
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (710 mg, 0.90 mmol)作为起始物料，按照与实施例14步骤3中相同的方式处理，得到357 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 713162DEST_PATH_IMAGE082
实施例17
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
将实施例16步骤1中得到的化合物(630 mg, 0.94 mmol)溶在乙腈(10 ml)和水(4 ml)中，加入碳酸钾(130 mg, 0.94 mmol)，形成的混合物在85℃加热回流16小时。冷却后，加入无水硫酸镁(113 mg, 0.94 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸 (650 mg, 100%)，为浅橙色无定形固体 [MS (ESI) m/z: 688 (M+H)+]。将得到的该羧酸(650 mg, 0.94 mmol)溶在甲醇(30 ml) 和水(8 ml)中，在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(1.55 g, 2.82 mmol)，形成的混合物在同一温度下搅拌30分钟。在冰冷却下加入碳酸钾(780 mg, 5.64 mmol)，形成的混合物在同一温度下搅拌1小时。经硅藻土过滤去除不溶物，然后减压浓缩滤液，向得到的残余物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 20:1 → 4:1 (v/v)]，得到152 mg (33%)标题化合物，为无色固体。
Figure 192DEST_PATH_IMAGE084
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(34 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12的步骤2中相同的方式处理，得到38 mg (42%)标题化合物，为无色固体。
Figure 435852DEST_PATH_IMAGE085
实施例18
Figure 941920DEST_PATH_IMAGE086
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物 (180 mg, 0.27 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(154 mg, 0.92 mmol)作为起始物料，按照与实施例5的步骤1中相同的方式处理，得到134 mg标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 548351DEST_PATH_IMAGE087
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (134 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到73 mg(44%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 430856DEST_PATH_IMAGE088
实施例19
Figure 517761DEST_PATH_IMAGE089
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物 (60 mg, 0.12 mmol)和参照实施例9步骤2中得到的化合物作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到59 mg(81%)标题化合物，为无色固体。
Figure 460309DEST_PATH_IMAGE090
实施例20
Figure 789922DEST_PATH_IMAGE091
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例16步骤1中得到的化合物(268 mg, 0.40 mmol)的甲醇(4 ml)溶液加入参照实施例2步骤3中得到的化合物(131 mg, 1.00 mmol)和三乙胺(0.14 ml, 1.00 mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌5天。冷却后，加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化 [氯仿:甲醇 = 100:0 → 30:1 (v/v)]，得到288 mg (89%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 210539DEST_PATH_IMAGE092
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (288 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到140 mg (65%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 417529DEST_PATH_IMAGE093
实施例21
Figure 265399DEST_PATH_IMAGE094
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-8'-(3-溴-5-氯苯基)-6"-氯-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例10中得到的化合物 (4.25 g, 11.5 mmol) 作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到3.44 g (41%) 标题化合物，为黄色固体。
Figure 377581DEST_PATH_IMAGE095
[步骤2]
3-氯-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-氯-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-8'-基]苯甲酸甲酯
将以上步骤1中得到的化合物 (3.14 g, 4.30 mmol) 溶在二甲基亚砜 (40 ml)和甲醇(40 ml)中，加入三乙胺(0.71 ml, 5.16 mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(351 mg, 0.43 mmol)，将形成的混合物在一氧化碳气氛下于90℃加热搅拌2天。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 1:1 (v/v)]，得到0.40 g (13%) 标题化合物，为黄色固体。
Figure 601889DEST_PATH_IMAGE096
[步骤3]
3-氯-5-{(4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯甲酸甲酯
使用以上步骤2中得到的化合物 (312 mg, 0.44 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到302 mg (83%) 标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤4]
3-氯-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯甲酸甲酯
使用以上步骤3中得到的化合物 (301 mg, 0.37 mmol) 作为起始物料，在冰冷却下按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到104 mg (45%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 354261DEST_PATH_IMAGE098
[步骤5]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲基氨甲酰)苯基]-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤4中得到的化合物 (81 mg, 0.13 mmol) 的甲醇 (4 ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(0.19 ml, 0.19 mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌4小时。向该反应混合物中加入1N盐酸进行中和，然后将其减压浓缩。向残余物中加二氯甲烷(4 ml)，然后加入盐酸甲胺(26 mg, 0.39 mmol)、三乙胺(0.11 ml, 0.77 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(74 mg, 0.39 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化 [甲醇:乙酸乙酯 = 5:95 (v/v)]，得到42 mg (52%)标题化合物，为无色固体。
实施例22
Figure 14361DEST_PATH_IMAGE100
[步骤1]
1,5-脱水-2-[({(4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲氧基羰基)苯基]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
向实施例21步骤2中得到的化合物(1.27 g, 1.79 mmol)的环丁砜(9 ml)溶液加入参照实施例2步骤3中得到的化合物(253 mg, 2.20 mmol)，将形成的混合物在70℃加热搅拌28小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化 [正己烷:乙酸乙酯 = 1:1 (v/v)]，得到511 mg (34%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 133626DEST_PATH_IMAGE101
[步骤2]
1,5-脱水-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲氧羰基)苯基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物 (498 mg, 0.592 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到252 mg (66%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 588879DEST_PATH_IMAGE102
实施例23
Figure 878914DEST_PATH_IMAGE103
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例11中得到的化合物 (981 mg, 3.0 mmol) 作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20 g (58%) 标题化合物，为浅粉色固体。
Figure 445025DEST_PATH_IMAGE104
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物 (275 mg, 0.40 mmol) 和参照实施例2步骤3中得到的化合物(131 mg, 1.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例22步骤1中相同的方式处理，得到205 mg (62%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 215535DEST_PATH_IMAGE105
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物 (205 mg, 0.25 mmol) 作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到73 mg (57%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 841688DEST_PATH_IMAGE106
实施例24
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{反-4-[(羟基乙酰基)氨基]环己基}-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例1步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.22 mmol)和N-(反-4-氨基环己基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐 (331 mg, 1.23 mmol) 作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到58 mg (31%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 21445DEST_PATH_IMAGE108
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{反-4-[(羟基乙酰)氨基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(58 mg, 0.07 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到18 mg (40%)标题化合物，为无色固体。
Figure 115303DEST_PATH_IMAGE109
实施例25
Figure 912358DEST_PATH_IMAGE110
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例12中得到的化合物 (1.46 g, 4.71 mmol) 作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.90 g (60%) 标题化合物，为浅红色固体。
Figure 708144DEST_PATH_IMAGE111
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(204 mg, 0.30 mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(120 mg, 0.91 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到136 mg标题化合物，为带棕色的红色无定形固体状的异构体混合物。
Figure 881637DEST_PATH_IMAGE112
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(136 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到59 mg(32%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 33263DEST_PATH_IMAGE113
实施例26
Figure 480513DEST_PATH_IMAGE114
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例25步骤1中得到的化合物(202 mg, 0.30 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(176 mg, 1.05 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到142 mg标题化合物，为棕色无定形固体。
Figure 514328DEST_PATH_IMAGE115
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(142 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到72 mg(37%)的标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 960353DEST_PATH_IMAGE116
实施例27
1,5-脱水-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲基氨甲酰)苯基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
使用实施例22步骤2中得到的化合物(82 mg, 0.13 mmol)作为起始物料，按照与实施例21步骤5中相同的方式处理，得到31 mg(37%)标题化合物，为无色固体。
Figure 354611DEST_PATH_IMAGE118
实施例28
Figure 626455DEST_PATH_IMAGE119
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(羟甲基)苯基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
室温下向实施例22步骤2中得到的化合物(107 mg, 0.17 mmol)的四氢呋喃 (4 ml)溶液逐步加入硼氢化锂 (26 mg, 1.25 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化 [甲醇:乙酸乙酯 = 1:9 (v/v)]，得到69 mg (68%)标题化合物，为无色固体。
Figure 876171DEST_PATH_IMAGE120
实施例29
Figure 799127DEST_PATH_IMAGE121
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(39 mg, 0.27 mmol)作为起始物料，按照实施例12步骤2中的相同方式处理，得到68 mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例30
Figure 366561DEST_PATH_IMAGE123
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物(170 mg, 0.25 mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(145 mg, 0.98 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到100 mg(50%)标题化合物，为无色固体。
Figure 560913DEST_PATH_IMAGE124
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(99 mg, 0.12 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到44 mg(58%)标题化合物，为无色固体。
Figure 400693DEST_PATH_IMAGE125
实施例31
Figure 366506DEST_PATH_IMAGE126
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例1步骤1中得到的化合物(201 mg, 0.30 mmol)和参照实施例15中得到的化合物(278 mg, 1.53 mmol)的甲醇(2 ml)溶液加入三乙胺(0.22 ml, 1.58 mmol)，将形成的混合物在60℃下加热搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。将溶液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化 [甲醇:氯仿 = 5:95 (v/v)]。将得到的固体溶于乙腈(1.8 ml)和水(0.6 ml)中，在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(136 mg, 0.25 mmol)，将形成的混合物搅拌30分。随后，加入碳酸钾(69 mg, 0.50 mmol)，形成的混合物搅拌30分。加水，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，向得到的残余物中加入氯仿(9 ml)、甲醇(1 ml)和硅胶(1 g)，室温下搅拌所形成的混合物2小时。经硅藻土滤除不溶物，将滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿 = 5:95 (v/v)]，得到32 mg (17%)标题化合物，为无色固体。
Figure 658947DEST_PATH_IMAGE127
实施例32
Figure 578362DEST_PATH_IMAGE128
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物(154 mg, 0.23 mmol)和参照实施例16步骤4中得到的化合物 (115 mg, 0.69 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到130 mg (68%)标题化合物，为无色固体。
Figure 272648DEST_PATH_IMAGE129
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(130 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到77 mg (77%)标题化合物，为无色固体。
Figure 612625DEST_PATH_IMAGE130
实施例33
Figure 657941DEST_PATH_IMAGE131
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(108 mg, 0.22 mmol)和参照实施例17步骤3中得到的化合物 (0.27 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到93 mg (68%)标题化合物，为无色固体。
实施例34
Figure 539627DEST_PATH_IMAGE133
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(81 mg, 0.16 mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物 (34 mmol, 0.20 mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72 mg (68%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 814619DEST_PATH_IMAGE134
实施例35
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物 (31 mmol, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53 mg (57%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 155919DEST_PATH_IMAGE136
实施例36
Figure 824797DEST_PATH_IMAGE137
[步骤1]
{3-氯-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-氯-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-8'-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例20步骤3中得到的化合物(2.41g, 6.16 mmol)作为起始物料，按照实施例9步骤1中的相同方式处理，得到859 mg (18%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(3-氯-5-{(4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(842 mg, 1.10 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2相同的方式处理，得到621 mg (64%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
(3-氯-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的化合物(610 mg, 0.69 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到338 mg (71%)标题化合物，为无色固体。
Figure 992059DEST_PATH_IMAGE140
[步骤4]
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-氨基-5-氯苯基)-6"-氯-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤3中得到的化合物(321 mg, 0.47 mmol)的1,4-二氧六环(6 ml)溶液中加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液 (1.16 ml, 4.64 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯 = 1:4 (v/v)]，得到248 mg (91%)标题化合物，为无色固体。
Figure 905657DEST_PATH_IMAGE141
实施例37
Figure 804343DEST_PATH_IMAGE142
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-乙酰氨基-5-氯苯基)-6"-氯-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例36步骤4中得到的化合物 (101 mg, 0.172 mmol)和乙酸(0.015 ml, 0.26 mmol) 作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53 mg (49%)标题化合物，为无色固体。
Figure 45968DEST_PATH_IMAGE143
实施例38
Figure 275086DEST_PATH_IMAGE144
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
以实施例1步骤1中作为起始物使用的化合物(WO2006/091646)(5.44 g, 21.5 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.88 g, 21.5 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到10.2 g (87%)标题化合物，为浅黄色的无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.44 mmol)作为起始物料，按照实施例20步骤1中的相同方式处理，得到233 mg (65%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 253724DEST_PATH_IMAGE146
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(200 mg, 0.25 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到66 mg (44%)标题化合物，为无色固体。
Figure 654749DEST_PATH_IMAGE147
实施例39
Figure 999143DEST_PATH_IMAGE148
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物 (80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例15中得到的化合物(0.33 mmol) 作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到63 mg (62%)标题化合物，为无色固体。
Figure 684071DEST_PATH_IMAGE149
实施例40
Figure 190139DEST_PATH_IMAGE150
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例17步骤3中得到的化合物(0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67 mg (66%)标题化合物，为无色固体。
Figure 547302DEST_PATH_IMAGE151
实施例41
Figure 429807DEST_PATH_IMAGE152
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84 mg, 0.17 mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(46 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到87 mg (78%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例42
Figure 944413DEST_PATH_IMAGE154
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(34 mg, 0.23 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到67 mg (66%)标题化合物，为无色固体。
Figure 320031DEST_PATH_IMAGE155
实施例43
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(34 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到69 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 603431DEST_PATH_IMAGE157
实施例44
Figure 451301DEST_PATH_IMAGE158
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-{[乙酰基(2-羟乙基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(237 mg, 0.48 mmol)和参照实施例24步骤6中得到的化合物(142 mg)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到171 mg (47%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
实施例45
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物(140 mg, 0.21 mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(101 mg, 0.63 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到48 mg (27%)标题化合物，为无色固体。
Figure 554014DEST_PATH_IMAGE161
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(48 mg, 0.06 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到26 mg (71%)标题化合物，为无色固体。
Figure 838365DEST_PATH_IMAGE162
实施例46
Figure 172263DEST_PATH_IMAGE163
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(40 mg, 0.08 mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(16 mg, 0.10 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到15 mg (28%)标题化合物，为无色固体。
Figure 341208DEST_PATH_IMAGE164
实施例47
Figure 522790DEST_PATH_IMAGE165
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例25步骤1中得到的化合物(406 mg, 0.60 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到134 mg (45%)标题化合物，为棕色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(65 mg, 0.13 mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(25 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到20 mg (24%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 380597DEST_PATH_IMAGE167
实施例48
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(87 mg, 0.18 mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(48 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到75 mg (64%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 920479DEST_PATH_IMAGE169
实施例49
Figure 546633DEST_PATH_IMAGE170
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例12步骤1中得到的化合物(10.6 g, 15.7 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到1.79 g (23%)标题化合物，为无色固体。
Figure 58386DEST_PATH_IMAGE171
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(121 mg, 0.25 mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(66 mg, 0.29 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到56 mg (35%)标题化合物，为浅棕色固体。
Figure 428187DEST_PATH_IMAGE172
实施例50
Figure 318783DEST_PATH_IMAGE173
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(69 mg, 0.14 mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(28 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到12 mg (14%)标题化合物，为浅棕色固体。
Figure 115837DEST_PATH_IMAGE174
实施例51
Figure 413089DEST_PATH_IMAGE175
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用实施例9步骤1中得到的化合物(192 g, 294 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到53.6 g (38%)标题化合物，为无色固体。
Figure 321002DEST_PATH_IMAGE176
Figure 269366DEST_PATH_IMAGE177
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.17 mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物(37 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到28 mg (26%)标题化合物，为无色固体。
Figure 237322DEST_PATH_IMAGE178
实施例52
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(84 mg, 0.17 mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(35 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到97 mg (89%)标题化合物，为无色固体。
Figure 232009DEST_PATH_IMAGE180
实施例53
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(81 mg, 0.17 mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到74 mg (69%)标题化合物，为无色固体。
Figure 642579DEST_PATH_IMAGE182
实施例54
Figure 445581DEST_PATH_IMAGE183
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(86 mg, 0.18 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(36 mg, 0.22 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到81 mg (72%)标题化合物，为无色固体。
实施例55
Figure 883833DEST_PATH_IMAGE185
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(76 mg, 0.15 mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(41 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67 mg (66%)标题化合物，为无色固体。
Figure 193591DEST_PATH_IMAGE186
实施例56
Figure 388949DEST_PATH_IMAGE187
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(85 mg, 0.18 mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(48 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到34 mg (29%)标题化合物，为无色固体。
Figure 176777DEST_PATH_IMAGE188
实施例57
Figure 704972DEST_PATH_IMAGE189
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(81 mg, 0.17 mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(44 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到57 mg (52%)标题化合物，为无色固体。
Figure 185632DEST_PATH_IMAGE190
实施例58
Figure 681336DEST_PATH_IMAGE191
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(30 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到48 mg (47%)标题化合物，为无色固体。
Figure 459805DEST_PATH_IMAGE192
实施例59
Figure 419670DEST_PATH_IMAGE193
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.17 mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(36 mg, 0.22 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到48 mg (46%)标题化合物，为无色固体。
实施例60
Figure 991914DEST_PATH_IMAGE195
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(96 mg, 0.19 mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物(43 mg, 0.23 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到51 mg (40%)标题化合物，为无色固体。
Figure 866417DEST_PATH_IMAGE196
实施例61
Figure 680789DEST_PATH_IMAGE197
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(100 mg, 0.20 mmol)和参照实施例31步骤2中得到的化合物(0.31 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到80 mg (62%)标题化合物，为无色固体。
Figure 440935DEST_PATH_IMAGE198
实施例62
Figure 707968DEST_PATH_IMAGE199
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(87 mg, 0.18 mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(44 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到91 mg (80%)标题化合物，为无色固体。
Figure 297081DEST_PATH_IMAGE200
实施例63
Figure 965960DEST_PATH_IMAGE201
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(86 mg, 0.18 mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(45 mg, 0.22 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到71 mg (63%)标题化合物，为无色固体。
Figure 693745DEST_PATH_IMAGE202
实施例64
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84 mg, 0.17 mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(42 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到92 mg (82%)标题化合物，为无色固体。
Figure 662466DEST_PATH_IMAGE205
Figure 764414DEST_PATH_IMAGE206
实施例65
Figure 6040DEST_PATH_IMAGE207
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(87 mg, 0.18 mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(47 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到54 mg (46%)标题化合物，为无色固体。
Figure 874639DEST_PATH_IMAGE208
Figure 252530DEST_PATH_IMAGE209
实施例66
Figure 338429DEST_PATH_IMAGE210
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(88 mg, 0.18 mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(44 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到81 mg (71%)标题化合物。
Figure 801771DEST_PATH_IMAGE211
Figure 83848DEST_PATH_IMAGE212
实施例67
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-4-氨甲酰环己基)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物 (200 mg, 0.41 mmol) 和反-4-氨基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2005/058892) (87 mg, 0.49 mmol) 作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53 mg (21%)标题化合物，为无色固体。
Figure 478106DEST_PATH_IMAGE214
Figure 163166DEST_PATH_IMAGE215
实施例68
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(25 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到78 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 86570DEST_PATH_IMAGE217
实施例69
Figure 29119DEST_PATH_IMAGE218
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(25 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式，得到66 mg (73%)标题化合物，为无色固体。
Figure 404736DEST_PATH_IMAGE219
实施例70
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(100 mg, 0.20 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(35 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到94 mg (76%)标题化合物，为无色固体。
Figure 297923DEST_PATH_IMAGE221
实施例71
Figure 598323DEST_PATH_IMAGE222
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(100 mg, 0.20 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(35 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到41 mg (33%)标题化合物，为无色固体。
实施例72
Figure 305784DEST_PATH_IMAGE224
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(197 mg, 0.40 mmol)和参照实施例13步骤2中得到的化合物(117 mg, 0.48 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到107 mg (40%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 632860DEST_PATH_IMAGE225
实施例73
Figure 41845DEST_PATH_IMAGE226
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(68 mg, 0.14 mmol)和参照实施例29步骤6中得到的化合物(0.12 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到35 mg (48%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 188793DEST_PATH_IMAGE227
实施例74
Figure 905207DEST_PATH_IMAGE228
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(79 mg, 0.16 mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1相同的方式处理，得到50 mg (51%)标题化合物，为无色固体。
Figure 24473DEST_PATH_IMAGE229
实施例75（异构体A）和实施例76（异构体B）
Figure 666675DEST_PATH_IMAGE230
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(200 mg, 0.41 mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(89 mg, 0.49 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 3:2 (v/v)]，分离得到12 mg (5%: 异构体A) 和 82 mg (32%: 异构体B)标题化合物，为无色固体。
Figure 300919DEST_PATH_IMAGE231
Figure 7975DEST_PATH_IMAGE232
实施例77(异构体A) 和 78(异构体 B)
Figure 794797DEST_PATH_IMAGE233
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.63 mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(137 mg, 0.76 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件: CHIRALCEL OD-H, 正己烷:乙醇 = 4:1 (v/v)]，分离得到45 mg (12%: 异构体A) 和 249 mg (66%: 异构体B)标题化合物，为无色固体。
Figure 420950DEST_PATH_IMAGE234
Figure 542490DEST_PATH_IMAGE235
实施例79
Figure 974608DEST_PATH_IMAGE236
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例1中得到的化合物(0.93 g, 3.00 mmol)和3,3-二甲基环丁酮(Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0.30 g, 3.00 mmol)，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到1.10 g (51%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 130783DEST_PATH_IMAGE237
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(430 mg, 0.67 mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(263 mg, 2.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到390 mg (76%)标题化合物，为棕色无定形固体。
Figure 616253DEST_PATH_IMAGE238
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(390 mg, 0.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到150 mg (52%)标题化合物，为无色固体。
Figure 225089DEST_PATH_IMAGE239
实施例80
Figure 70685DEST_PATH_IMAGE240
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(79 mg, 0.16 mmol)和参照实施例31步骤2中得到的化合物(40 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到63 mg (62%)标题化合物，为无色固体。
Figure 268317DEST_PATH_IMAGE241
实施例81
Figure 236273DEST_PATH_IMAGE242
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(77 mg, 0.15 mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(42 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到65 mg (71%)标题化合物，为无色固体。
实施例82
Figure 184955DEST_PATH_IMAGE244
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(96 mg, 0.20 mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(42 mg, 0.22 mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到26 mg (21%)标题化合物，为无色固体。
Figure 529437DEST_PATH_IMAGE245
实施例83
Figure 668294DEST_PATH_IMAGE246
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(67 mg, 0.14 mmol)和参照实施例29步骤6中得到的化合物(0.11 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到36 mg (53%)标题化合物，为无色固体。
Figure 579618DEST_PATH_IMAGE247
实施例84
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用以上参照实施例1中得到的化合物(4.60 mg, 15.0 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.21 g, 16.5 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到1.77 g (11%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 549028DEST_PATH_IMAGE249
Figure 547202DEST_PATH_IMAGE250
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(三氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(339 mg, 0.50 mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(197 mg, 1.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到198 mg (49%)标题化合物，为棕色无定形固体。
Figure 555610DEST_PATH_IMAGE251
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(198 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤2相同的方式处理，得到80 mg (53%)标题化合物，为无色固体。
Figure 609016DEST_PATH_IMAGE252
实施例85(异构体A)和86(异构体B)
Figure 635747DEST_PATH_IMAGE253
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(60 mg, 0.12 mmol)和参照实施例32步骤3中得到的化合物(21 mg, 0.13 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到35 mg (46%，异构体A) 和15 mg (20%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
Figure 116407DEST_PATH_IMAGE254
Figure 815373DEST_PATH_IMAGE255
实施例87
Figure 406891DEST_PATH_IMAGE256
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{顺-4-羟基-4-[(甲磺酰基)甲基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(89 mg, 0.18 mmol)和参照实施例33步骤3中得到的化合物(0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到84 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 586331DEST_PATH_IMAGE257
实施例88
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(160 mg, 0.33 mmol)和参照实施例34步骤2中得到的化合物(87 mg, 0.40 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到143 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 220891DEST_PATH_IMAGE259
Figure 6314DEST_PATH_IMAGE260
实施例89(异构体A)和90(异构体B)
Figure 820686DEST_PATH_IMAGE261
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1,2-二羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(332 mg, 0.67 mmol)和参照实施例35步骤3中得到的化合物(160 mg, 0.80 mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件: CHIRALPAK IA, 正己烷:乙醇 = 1:1 (v/v)]，分离得到100 mg (23%: 异构体A) 和174 mg (40%，异构体B)的标题化合物，为无色固体。
Figure 65985DEST_PATH_IMAGE262
Figure 270701DEST_PATH_IMAGE263
实施例91
Figure 469601DEST_PATH_IMAGE264
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例8中得到的化合物(5.0 g, 17.2 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.88 g, 21.5 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到10.2 g (87%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 325431DEST_PATH_IMAGE265
Figure 459740DEST_PATH_IMAGE266
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(203 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1相同的方式处理，得到浅黄色无定形固体。
Figure 214069DEST_PATH_IMAGE267
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
将以上步骤2中得到的化合物(153 mg, 0.19 mmol)溶于乙腈(10 ml) 和水(3 ml)中，在冰冷却条件下加入硝酸铈(IV)铵(207 mg, 0.38 mmol)，形成的混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入碳酸钾(104 mg, 0.76 mmol)，经硅藻土过滤除掉沉淀的不溶物。滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇 = 100:0 → 40:1)，然后将残余物溶于2-丙醇(10 ml)，在50℃搅拌2天。减压蒸发溶剂，残余物用手性柱液相色谱法纯化[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 2:3 (v/v)]，得到67 mg (57%) 标题化合物，为无色固体。
Figure 453812DEST_PATH_IMAGE268
实施例92
Figure 914881DEST_PATH_IMAGE269
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例36中得到的化合物(1.35 g, 4.65 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到2.35 g (77%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 344725DEST_PATH_IMAGE270
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(2.29 g, 3.52 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1相同的方式处理，得到827 mg (50%)标题化合物，为浅棕色固体。
Figure 976564DEST_PATH_IMAGE271
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(200 mg, 0.42 mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(83 mg, 0.63 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到23 mg (9%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 251687DEST_PATH_IMAGE272
实施例93(异构体A)和94(异构体B)
Figure 653161DEST_PATH_IMAGE274
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.61 mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(133 mg, 0.73 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件: CHIRALCEL OD-H, 正己烷:乙醇 = 7:3 (v/v)]，分离得到42 mg (11%，异构体A) 和233 mg (61%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
Figure 382082DEST_PATH_IMAGE275
Figure 398580DEST_PATH_IMAGE276
实施例95
Figure 896557DEST_PATH_IMAGE277
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(203 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1相同的方式处理，得到60 mg (23%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 855155DEST_PATH_IMAGE278
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(60 mg, 0.07 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3相同的方式处理，得到23 mg (58%)标题化合物，为无色固体。[分级条件：CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 1:4 (v/v)]。
Figure 946739DEST_PATH_IMAGE279
实施例96
Figure 829244DEST_PATH_IMAGE280
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(异丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例37步骤2中得到的化合物(80 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到182 mg (92%)标题化合物，为无色固体。
Figure 666881DEST_PATH_IMAGE281
实施例97
Figure 547113DEST_PATH_IMAGE282
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例38步骤2中得到的化合物(79 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式得到163 mg (82%)标题化合物，为无色固体。
Figure 985047DEST_PATH_IMAGE283
Figure 795877DEST_PATH_IMAGE284
实施例98
Figure 268447DEST_PATH_IMAGE285
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-{(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(94 mg, 0.19 mmol)和参照实施例39步骤2中得到的化合物(0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到86 mg (68%)标题化合物，为无色固体。
Figure 381896DEST_PATH_IMAGE286
Figure 41548DEST_PATH_IMAGE287
实施例99
Figure 954271DEST_PATH_IMAGE288
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例40步骤2中得到的化合物(70 mg, 0.36 mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到157 mg (83%)标题化合物，为无色固体。
Figure 953451DEST_PATH_IMAGE289
Figure 424753DEST_PATH_IMAGE290
实施例100
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(75 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到136 mg (70%)标题化合物，为无色固体。
Figure 6224DEST_PATH_IMAGE292
Figure 187807DEST_PATH_IMAGE293
实施例101
Figure 856773DEST_PATH_IMAGE294
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例40步骤2中得到的化合物(59 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到94 mg (49%)标题化合物，为无色固体。
Figure 756596DEST_PATH_IMAGE295
实施例102
Figure 650603DEST_PATH_IMAGE296
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例38步骤2中得到的化合物(60 mg, 0.27 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到106 mg (54%)标题化合物，为无色固体。
Figure 952271DEST_PATH_IMAGE297
实施例103
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-羟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例42步骤2中得到的化合物(81 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到86 mg (43%)标题化合物，为无色固体。
实施例104
Figure 492602DEST_PATH_IMAGE300
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(75 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到105 mg (54%)标题化合物，为无色固体。
实施例105
Figure 117936DEST_PATH_IMAGE302
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(2R,3R,6S)-6-(羟甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(85 mg, 0.17 mmol)和参照实施例43步骤7中得到的化合物(38 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到43 mg (40%)标题化合物，为无色固体。
Figure 726771DEST_PATH_IMAGE303
Figure 87214DEST_PATH_IMAGE304
实施例106
Figure 97896DEST_PATH_IMAGE305
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(氮杂环丁-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例44步骤2中得到的化合物(99 mg, 0.45 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到26 mg (13%)标题化合物，为无色固体。
Figure 206797DEST_PATH_IMAGE306
Figure 302929DEST_PATH_IMAGE307
实施例107
Figure 499686DEST_PATH_IMAGE308
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例45步骤2中得到的化合物(106 mg, 0.45 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到60 mg (30%)标题化合物，为无色固体。
Figure 302557DEST_PATH_IMAGE309
Figure 441415DEST_PATH_IMAGE310
实施例108
Figure 415056DEST_PATH_IMAGE311
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例46中得到的化合物(3.94 g, 12.7 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到6.51 g (76%)标题化合物，为黄色无定形固体。
Figure 399192DEST_PATH_IMAGE312
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(1.38 g, 2.06 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(1.03 g, 6.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到0.95 g (55%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
Figure 384466DEST_PATH_IMAGE313
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(950 mg, 1.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到350 mg (46%)标题化合物，为无色固体。
Figure 382640DEST_PATH_IMAGE314
实施例109
Figure 453364DEST_PATH_IMAGE315
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例47步骤2中得到的化合物(95 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121 mg (57%)标题化合物，为无色固体。
Figure 631405DEST_PATH_IMAGE316
实施例110
Figure 471185DEST_PATH_IMAGE317
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例48步骤2中得到的化合物(112 mg, 0.45 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到98 mg (47%)标题化合物，为无色固体。
Figure 385231DEST_PATH_IMAGE319
实施例111
Figure 721622DEST_PATH_IMAGE320
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(89 mg, 0.18 mmol)和参照实施例49步骤3中得到的化合物(0.15 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到31 mg (32%)标题化合物，为无色固体。
Figure 353592DEST_PATH_IMAGE321
Figure 5153DEST_PATH_IMAGE322
实施例112
Figure 440683DEST_PATH_IMAGE323
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(1.00 g, 2.03 mmol)和参照实施例50步骤3中得到的化合物(391 mg, 2.81 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到753 mg (60%)标题化合物，为无色固体。
Figure 835892DEST_PATH_IMAGE324
Figure 119106DEST_PATH_IMAGE325
实施例113
Figure 207147DEST_PATH_IMAGE326
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(29 mg, 0.06 mmol)和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2008/068171)(17 mg, 0.08 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到36 mg (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 361496DEST_PATH_IMAGE328
实施例114
Figure 702479DEST_PATH_IMAGE329
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-3-氨甲酰环丁基)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(90 mg, 0.18 mmol)和参照实施例51步骤2中得到的化合物(21 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66 mg (61%)标题化合物，为无色固体。
Figure 961422DEST_PATH_IMAGE330
实施例115
Figure 639714DEST_PATH_IMAGE332
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(90 mg, 0.18 mmol)和参照实施例52步骤2中得到的化合物(26 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到35 mg (31%)标题化合物，为无色固体。
Figure 789198DEST_PATH_IMAGE333
Figure 219042DEST_PATH_IMAGE334
实施例116
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例53步骤2中得到的化合物(73 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到124 mg (61%)标题化合物，为无色固体。
Figure 673474DEST_PATH_IMAGE336
Figure 707158DEST_PATH_IMAGE337
实施例117
Figure 776745DEST_PATH_IMAGE338
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例53步骤2中得到的化合物(73 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到129 mg (68%)标题化合物，为无色固体。
Figure 505667DEST_PATH_IMAGE339
实施例118
Figure 272897DEST_PATH_IMAGE340
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(乙基氨甲酰)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(110 mg, 0.22 mmol)和参照实施例54步骤2中得到的化合物(41 mg, 0.29 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到42 mg (31%)标题化合物，为无色固体。
Figure 770874DEST_PATH_IMAGE341
实施例119
Figure 214625DEST_PATH_IMAGE342
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(羟甲基)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(55 mg, 0.11 mmol)和参照实施例55步骤2中得到的化合物(11 mg, 0.11 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到55 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
实施例120
Figure 500299DEST_PATH_IMAGE344
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)环丁基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(95 mg, 0.19 mmol)和参照实施例56步骤2中得到的化合物(46 mg, 0.23 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66 mg (51%)标题化合物，为无色固体。
实施例121
Figure 936277DEST_PATH_IMAGE346
[步骤1]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
将实施例57步骤2中得到的化合物(1.95 g, 3.70 mmol)溶于乙醇(37 ml)，加入1N氢氧化钠溶液(7.4 ml, 7.40 mmol)，形成的混合物在50℃下加热搅拌1小时。冷却后，反应混合物在0℃下用1N盐酸(7.4 ml, 7.40 mmol)中和，减压蒸发溶剂。过滤收集得到的残余物，干燥后得到2.02 g (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 791188DEST_PATH_IMAGE347
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-(反-4-羟基环己基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和反-4-氨基环己醇(19.4 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到56 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 211805DEST_PATH_IMAGE348
实施例122
Figure 74588DEST_PATH_IMAGE349
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 922458DEST_PATH_IMAGE350
Figure 582110DEST_PATH_IMAGE351
实施例123
Figure 806417DEST_PATH_IMAGE352
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(32 mg, 0.19 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到91 mg (87%)标题化合物，为无色固体。
Figure 821909DEST_PATH_IMAGE353
Figure 43943DEST_PATH_IMAGE354
实施例124
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(33.1 mg, 0.19 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79 mg (75%)标题化合物，为无色固体。
Figure 405840DEST_PATH_IMAGE356
Figure 728368DEST_PATH_IMAGE357
实施例125
Figure 183620DEST_PATH_IMAGE358
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[乙基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例58步骤2中得到的化合物(67 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到122 mg (62%)标题化合物，为无色固体。
Figure 568596DEST_PATH_IMAGE359
实施例126
Figure 134707DEST_PATH_IMAGE360
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例59步骤2中得到的化合物(68 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到97 mg (49%)标题化合物，为无色固体。
Figure 498692DEST_PATH_IMAGE361
实施例127
Figure 859266DEST_PATH_IMAGE362
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例60步骤2中得到的化合物(78 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到143 mg (69%)标题化合物，为无色固体。
实施例128
Figure 39023DEST_PATH_IMAGE364
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例61步骤2中得到的化合物(73 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121 mg (60%)标题化合物，为无色固体。
Figure 132881DEST_PATH_IMAGE365
Figure 929936DEST_PATH_IMAGE366
实施例129
Figure 866668DEST_PATH_IMAGE367
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(100 mg, 0.20 mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(65 mg, 0.40 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到95 mg (74%)标题化合物，为无色固体。
Figure 40160DEST_PATH_IMAGE368
Figure 553573DEST_PATH_IMAGE369
实施例130
Figure 459212DEST_PATH_IMAGE370
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{反-4-[5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(64 mg, 0.12 mmol)和参照实施例62步骤3中得到的化合物(27 mg, 0.13 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到55 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 555344DEST_PATH_IMAGE371
Figure 391582DEST_PATH_IMAGE372
实施例131
Figure 256770DEST_PATH_IMAGE373
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{反-4-[5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(60 mg, 0.12 mmol)和参照实施例62步骤3中得到的化合物(26 mg, 0.13 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到46 mg (57%)标题化合物，为无色固体。
Figure 395627DEST_PATH_IMAGE374
Figure 667471DEST_PATH_IMAGE375
实施例132
Figure 917186DEST_PATH_IMAGE376
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-{5-[(1R)-1-羟乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(74 mg, 0.14 mmol)和参照实施例63步骤3中得到的化合物(33 mg, 0.16 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到71 mg (73%)标题化合物，为无色固体。
Figure 840143DEST_PATH_IMAGE377
Figure 336852DEST_PATH_IMAGE378
实施例133
Figure 548522DEST_PATH_IMAGE379
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例64步骤2中得到的化合物(70 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到156 mg (84%)标题化合物，为浅橙色固体。
Figure 926862DEST_PATH_IMAGE381
实施例134
Figure 407522DEST_PATH_IMAGE382
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-3-氨甲酰环丁基)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(75 mg, 0.15 mmol)和参照实施例51步骤2中得到的化合物(19 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66 mg (74%)标题化合物，为无色固体。
Figure 494743DEST_PATH_IMAGE384
实施例135
Figure 579243DEST_PATH_IMAGE385
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例38步骤1中得到的化合物(200 mg, 0.30 mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(159 mg, 1.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到118 mg (47%)标题化合物，为棕色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(118 mg, 0.14 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到40 mg (44%)标题化合物，为无色固体[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 7:3 (v/v)]。
Figure 636640DEST_PATH_IMAGE387
实施例136
Figure 31849DEST_PATH_IMAGE388
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(33 mg, 0.19 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79 mg (75%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 580642DEST_PATH_IMAGE389
实施例137
Figure 855635DEST_PATH_IMAGE390
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例47步骤2中得到的化合物(45 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79 mg (79%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 122668DEST_PATH_IMAGE391
Figure 993672DEST_PATH_IMAGE392
实施例138
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例59步骤2中得到的化合物(32 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到64 mg (68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 604050DEST_PATH_IMAGE394
Figure 30483DEST_PATH_IMAGE395
实施例139
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol)和参照实施例60步骤2中得到的化合物(36 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到49 mg (52%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 946672DEST_PATH_IMAGE397
实施例140
Figure 845358DEST_PATH_IMAGE398
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯嘧啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例65中得到的化合物(3.80 g, 13.0 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同方式处理，得到4.48 g (53%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯嘧啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(952 mg, 1.46 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到314 mg (45%)标题化合物，为棕色固体。
Figure 316102DEST_PATH_IMAGE400
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯嘧啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(120 mg, 0.25 mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(51 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到62 mg (68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 631677DEST_PATH_IMAGE401
实施例141
Figure 419373DEST_PATH_IMAGE402
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例34步骤2中得到的化合物(62 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到94 mg (48%)标题化合物，为无色固体。
Figure 882716DEST_PATH_IMAGE403
实施例142
Figure 164792DEST_PATH_IMAGE404
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例61步骤2中得到的化合物(73 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到116 mg (57%)标题化合物，为无色固体。
实施例143
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.30 mmol)和参照实施例64步骤2中得到的化合物(70 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121 mg (64%)标题化合物，为无色固体。
实施例144
Figure 893659DEST_PATH_IMAGE408
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例66中得到的化合物(550 mg, 1.86 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到344 mg (28%)标题化合物，为黄色无定形固体。
Figure 246143DEST_PATH_IMAGE409
Figure 313325DEST_PATH_IMAGE410
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(344 mg, 0.52 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(265 mg, 1.57 mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到239 mg (55%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 485680DEST_PATH_IMAGE411
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(239 mg, 0.29 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到81 mg (44%)标题化合物，为无色固体。
Figure 171877DEST_PATH_IMAGE412
实施例145
Figure 67283DEST_PATH_IMAGE413
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.16 mmol)和参照实施例52步骤2中得到的化合物(39 mg, 0.27 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72 mg (72%)标题化合物，为无色固体。
Figure 180732DEST_PATH_IMAGE414
实施例146(异构体A)和147(异构体B)
Figure 43646DEST_PATH_IMAGE415
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.6 mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(131 mg, 0.72 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的该非对映异构体混合物用手性液相色谱法拆分和纯化[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 3:2 (v/v)]，分离得到161 mg (42%，异构体A) 和86 mg (23%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
Figure 267954DEST_PATH_IMAGE416
实施例148
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70 mg, 0.14 mmol) 和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2008/068171) (29 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到62 mg (68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例149
Figure 178961DEST_PATH_IMAGE420
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(60 mg, 0.12 mmol)和参照实施例49步骤3中得到的化合物(28 mg, 0.14 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到29 mg (38%)标题化合物固体。
Figure 43100DEST_PATH_IMAGE421
实施例150
Figure 498352DEST_PATH_IMAGE422
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-{(3R,6S)-6-[2-(甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(99 mg, 0.20 mmol)和参照实施例67步骤3中得到的化合物(180 mg, 0.22 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到35 mg (27%)标题化合物固体。
Figure 335858DEST_PATH_IMAGE423
实施例151
Figure 901968DEST_PATH_IMAGE424
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(81 mg, 0.16 mmol)和参照实施例67步骤3中得到的化合物(197 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到28 mg (26%)标题化合物固体。
Figure 328271DEST_PATH_IMAGE425
实施例152
Figure 954424DEST_PATH_IMAGE426
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(98 mg, 0.20 mmol)和参照实施例68步骤2中得到的化合物(53 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到82 mg (62%)标题化合物固体。
Figure 498800DEST_PATH_IMAGE427
实施例153
Figure 868602DEST_PATH_IMAGE428
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(81 mg, 0.16 mmol)和参照实施例68步骤2中得到的化合物(53 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到58 mg (54%)标题化合物固体。
实施例154
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(45 mg, 0.09 mmol)和参照实施例69步骤2中得到的化合物(13 mg, 0.10 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到38 mg (69%)标题化合物固体。
Figure 368350DEST_PATH_IMAGE431
实施例155
Figure 463214DEST_PATH_IMAGE432
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-N-[反-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基]-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84 mg, 0.16 mmol)和参照实施例70步骤3中得到的化合物(46 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到76 mg (72%)标题化合物固体。
Figure 411578DEST_PATH_IMAGE433
实施例156
Figure 379534DEST_PATH_IMAGE434
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(204 mg, 0.39 mmol)和参照实施例71步骤2中得到的化合物(79 mg, 0.43 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到165 mg (64%)固体形式的标题化合物。
Figure 164082DEST_PATH_IMAGE435
实施例157
Figure 875686DEST_PATH_IMAGE436
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例91步骤1中得到的化合物(350 mg, 0.52 mmol)的四氢呋喃溶液(5.5 ml)加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(267 mg, 1.55 mmol)和三乙胺(0.23 ml, 2.06 mmol)，将形成的混合物在60℃搅拌36小时。冷却后，加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:乙醇 = 100:0 → 11:1 (v/v)]，得到232 mg (53%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(162 mg, 0.38 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到58 mg (51%)固体形式的标题化合物[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 1:1 (v/v)]。
Figure 473206DEST_PATH_IMAGE438
实施例158
Figure 791055DEST_PATH_IMAGE439
[步骤1]
(3'S,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.44 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(240 mg, 1.33 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到180 mg (50%)固体形式的标题化合物。
Figure 40771DEST_PATH_IMAGE440
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(150 mg, 0.18 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到76 mg (59%)固体形式的标题化合物[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 3:2 (v/v)]。
Figure 26045DEST_PATH_IMAGE441
实施例159
Figure 24219DEST_PATH_IMAGE442
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(174 mg, 0.34 mmol)和参照实施例72步骤3中得到的化合物(78 mg, 0.37 mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到168 mg (73%)固体形式的标题化合物。
Figure 829364DEST_PATH_IMAGE443
实施例160
Figure 820453DEST_PATH_IMAGE444
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(101 mg, 0.20 mmol)和参照实施例73步骤2中得到的化合物(19 mg, 0.10 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到21 mg (33%)固体形式的标题化合物。
实施例161
Figure 327844DEST_PATH_IMAGE446
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(200 mg, 0.41 mmol)和参照实施例74步骤3中得到的化合物(58 mg, 0.26 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72 mg (42%)固体形式的标题化合物。
Figure 885864DEST_PATH_IMAGE447
Figure 415066DEST_PATH_IMAGE448
实施例162
Figure 374932DEST_PATH_IMAGE449
(3'R,4'S,5'R)-N-[6,6-双(羟甲基)螺[3.3]庚-2-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(98 mg, 0.20 mmol)和参照实施例75步骤5中得到的化合物(38 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到76 mg (56%)固体形式的标题化合物。
Figure 709049DEST_PATH_IMAGE450
实施例163
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.0 mmol)和参照实施例11中得到的化合物(981 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20 g (57%)固体形式的标题化合物。
Figure 211891DEST_PATH_IMAGE452
Figure 26264DEST_PATH_IMAGE453
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348 mg, 0.50 mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251 mg, 1.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到353 mg (85%)固体形式的标题化合物。
Figure 583147DEST_PATH_IMAGE454
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(353 mg, 0.43 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到140 mg (52%)固体形式的标题化合物。
Figure 850180DEST_PATH_IMAGE455
实施例164
Figure 675179DEST_PATH_IMAGE456
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.00 mmol)和参照实施例6中得到的化合物(981 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.32 g (65%)标题化合物固体。
Figure 344058DEST_PATH_IMAGE457
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(338 mg, 0.50 mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251 mg, 1.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到335 mg (83%)标题化合物固体。
Figure 524372DEST_PATH_IMAGE458
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(335 mg, 0.41 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到97 mg (38%)固体形式的标题化合物。
Figure 278702DEST_PATH_IMAGE459
实施例165
Figure 218976DEST_PATH_IMAGE460
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.00 mmol)和参照实施例4中得到的化合物(873 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.35 g (68%)标题化合物固体。
Figure 742361DEST_PATH_IMAGE461
Figure 595042DEST_PATH_IMAGE462
[步骤2]
(3'S,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(330 mg, 0.50 mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251 mg, 1.50 mmol)的甲醇溶液(5 ml)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到222 mg (56%)固体形式的标题化合物。
Figure 836667DEST_PATH_IMAGE463
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(222 mg, 0.28 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到80 mg (56%)标题化合物，为无色固体[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:2-丙醇 = 2:3 (v/v)]。
Figure 315053DEST_PATH_IMAGE464
实施例166
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(199 mg, 0.40 mmol) 和参照实施例76步骤2中得到的化合物(81 mg, 0.33 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到184 mg (83%)固体形式的标题化合物。
Figure 683903DEST_PATH_IMAGE466
实施例167
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(350 mg, 0.52 mmol) 和参照实施例77步骤2中得到的化合物(267 mg, 1.55 mmol)作为起始物料，按照与实施例157步骤1中的相同方式处理，得到232 mg (53%)标题化合物固体。
Figure 914476DEST_PATH_IMAGE468
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(320 mg, 0.38 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到138 mg (56%)固体形式的标题化合物[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 2:3 (v/v)]。
Figure 146874DEST_PATH_IMAGE469
实施例168
[步骤1]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例164步骤1中得到的化合物(339 mg, 0.50 mmol) 和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(144 mg, 0.85 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到178 mg (42%)标题化合物，为无色固体。
Figure 993793DEST_PATH_IMAGE471
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(178 mg, 0.21 mmol) 作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到60 mg (44%)固体形式的标题化合物。
Figure 876298DEST_PATH_IMAGE472
实施例169
Figure 166465DEST_PATH_IMAGE473
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.00 mmol) 和参照实施例78中得到的化合物(974 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.27 g (61%)固体形式的标题化合物。
Figure 109014DEST_PATH_IMAGE474
Figure 252942DEST_PATH_IMAGE475
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(347 mg, 0.50 mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(197 mg, 1.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到285 mg (69%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(285 mg, 0.35 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到99 mg (46%)固体形式的标题化合物。
Figure 146129DEST_PATH_IMAGE477
实施例170
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(500 mg, 0.74 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(321 mg, 2.21 mmol)作为起始物料，按照与实施例157步骤1中相同的方式处理，得到378 mg (62%)固体形式的标题化合物。
Figure 122492DEST_PATH_IMAGE479
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(360 mg, 0.44 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到186 mg (68%)固体形式的标题化合物[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 3:2 (v/v)]。
Figure 737013DEST_PATH_IMAGE480
实施例171
Figure 64089DEST_PATH_IMAGE481
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(400 mg, 0.81 mmol) 和1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(95 mg, 0.98 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到188 mg (41%)固体形式的标题化合物。
Figure 817281DEST_PATH_IMAGE482
实施例172
Figure 229808DEST_PATH_IMAGE483
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.00 mmol) 和参照实施例80中得到的化合物(978 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20 g (58%)固体形式的标题化合物。
Figure 946223DEST_PATH_IMAGE484
Figure 127805DEST_PATH_IMAGE485
[步骤2]
(3'S,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348 mg, 0.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到400 mg (96%)固体形式的标题化合物。
Figure 520740DEST_PATH_IMAGE486
Figure 154984DEST_PATH_IMAGE487
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(400 mg, 0.48 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到120 mg (40%)固体形式的标题化合物。
Figure 845728DEST_PATH_IMAGE488
实施例173
Figure 147397DEST_PATH_IMAGE489
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸甲酯
使用实施例17步骤1中得到的化合物(34.0 g, 69.1 mmol) 和参照实施例18步骤1中得到的化合物(12.6 g, 64.3 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到31.5 g (76%)固体形式的标题化合物。
Figure 461966DEST_PATH_IMAGE490
实施例174
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
向实施例173中得到的化合物(1.00 g, 1.58 mmol)的甲醇(10 ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(3 ml)，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入1N盐酸将其pH中和至约6-7，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到577 mg (60%)固体形式的标题化合物。
Figure 953307DEST_PATH_IMAGE492
Figure 47165DEST_PATH_IMAGE493
实施例175
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例81中得到的化合物(760 mg, 2.6 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(402 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20 g (70%)固体形式的标题化合物。
Figure 843268DEST_PATH_IMAGE495
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(330 mg, 0.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到343 mg (86%)标题化合物固体。
Figure 485602DEST_PATH_IMAGE496
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(343 mg, 0.43 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到90 mg (35%)固体形式的标题化合物。
Figure 496284DEST_PATH_IMAGE497
实施例176
Figure 152655DEST_PATH_IMAGE498
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例82中得到的化合物(978 mg, 3.00 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.50 g (70%)固体形式的标题化合物。
Figure 248787DEST_PATH_IMAGE499
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348 mg, 0.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到321 mg (78%)固体形式的标题化合物。
Figure 898074DEST_PATH_IMAGE500
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(321 mg, 0.39 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到125 mg (51%)固体形式的标题化合物。
实施例177
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例176步骤1中得到的化合物(348 mg, 0.50 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(272 mg, 1.50 mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到303 mg (72%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氧二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(303 mg, 0.36 mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到135 mg (58%)固体形式的标题化合物。
Figure 125476DEST_PATH_IMAGE504
实施例178
Figure 845171DEST_PATH_IMAGE505
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-N-[1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(148 mg, 0.30 mmol)和参照实施例83步骤3中得到的化合物(72 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到170 mg (53%)固体形式的标题化合物。
Figure 837485DEST_PATH_IMAGE506
实施例179
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例2步骤1中得到的化合物(18.2 g, 27.0 mmol)作为起始物料，按照与实施例17步骤1中相同的方式处理，得到3.1 g (23%)固体形式的标题化合物。
Figure 899299DEST_PATH_IMAGE508
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的的化合物(248 mg, 0.50 mmol)和参照实施例84步骤2中得到的化合物(104 mg, 0.57 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到258 mg (83%)固体形式的标题化合物。
实施例180
Figure 609952DEST_PATH_IMAGE510
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例179步骤1中得到的化合物(250 mg, 0.51 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(104 mg, 0.57 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到282 mg (90%)固体形式的标题化合物。
Figure 167973DEST_PATH_IMAGE511
实施例181
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(250 mg, 0.51 mmol)和参照实施例84步骤2中得到的化合物(100 mg, 0.56 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到222 mg (71%)标题化合物固体。
Figure 188198DEST_PATH_IMAGE513
实施例182
Figure 105339DEST_PATH_IMAGE514
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(247 mg, 0.50 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(104 mg, 0.57 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到261 mg (84%)固体形式的标题化合物。
Figure 573491DEST_PATH_IMAGE515
实施例183
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(250 mg, 0.51 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(100 mg, 0.60 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到251 mg (77%)标题化合物固体。
Figure 720756DEST_PATH_IMAGE517
实施例184
Figure 543218DEST_PATH_IMAGE518
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-羧酸
向实施例108步骤1中得到的化合物(1.00 g, 1.49 mmol)的甲醇(10 ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(1.8 ml)，将形成的混合物在70℃搅拌5小时。在冰冷却下向该反应混合物中逐滴加入硝酸铈(IV)铵(3.2 g, 5.96 mmol)的65%甲醇/水溶液(15 ml)，将形成的反应混合物在同一温度下搅拌30分钟。随后，通过加入1N氢氧化钠溶液使反应混合物呈弱酸性(pH 4至5)，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液中的溶剂。得到的残余物通过加入乙醚使其固化，得到480 mg (65%)固体形式的标题化合物。
Figure 997202DEST_PATH_IMAGE519
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.61 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(111 mg, 0.61 mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67 mg (18%)固体形式的标题化合物。
Figure 196103DEST_PATH_IMAGE520
实施例185
Figure 491080DEST_PATH_IMAGE521
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例184步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.61 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(110 mg, 0.61mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到155 mg (41%)标题化合物固体。
Figure 484444DEST_PATH_IMAGE522
实施例186
Figure 238773DEST_PATH_IMAGE523
[步骤1]
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-羟酸甲酯
使用实施例17步骤1中得到的化合物(492 mg, 1.0 mmol)和参照实施例85步骤3中得到的化合物(119 mg, 0.70 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到321 mg (71%)标题化合物固体。
[步骤2]
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(280 mg, 0.43 mmol)作为起始物料，按照与实施例174中相同的方式处理，得到222 mg (81%)固体形式的标题化合物。
Figure 827066DEST_PATH_IMAGE525
实施例187
Figure 991331DEST_PATH_IMAGE526
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R)-6-氨甲酰-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例187中得到的化合物(150 mg, 0.24 mmol)作为起始物料，按照参照实施例16步骤1中的方式处理，得到116 mg (76%)固体形式的标题化合物。
Figure 232957DEST_PATH_IMAGE527
实施例188
Figure 196496DEST_PATH_IMAGE528
[步骤1]
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸甲酯
向实施例17步骤1中得到的化合物(492 mg, 1.00 mmol)的四氢呋喃(8 ml)溶液加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.13 ml, 1.00 mmol)，将形成的混合物搅拌1分钟，然后逐滴加入参照实施例85步骤2中得到的化合物(210 mg, 1.00 mmol)和三乙胺(0.42 ml, 3.00 mmol)的四氢呋喃(6 ml)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。然后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(191 mg, 1.00 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌5小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 50:1 (v/v)]，得到62 mg (10%)固体形式的标题化合物。
Figure 839967DEST_PATH_IMAGE529
[步骤2]
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(130 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与实施例174中相同的方式处理，得到35 mg (28%)固体形式的标题化合物。
实施例189
Figure 841738DEST_PATH_IMAGE531
(3'R,4'S,5'R)-N-[(6S)-6-氨甲酰-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例189步骤2中得到的化合物(23 mg, 0.04 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到11 mg (48%)标题化合物固体。
Figure 920552DEST_PATH_IMAGE532
实施例190
Figure 605481DEST_PATH_IMAGE533
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例86中得到的化合物(3.00g, 9.67 mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到5.00 g (77%)固体形式的标题化合物。
Figure 377128DEST_PATH_IMAGE534
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.45 mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(242 mg, 1.34 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到177 mg (47%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(145 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到62 mg (56%)固体形式的标题化合物。
实施例191
Figure 182995DEST_PATH_IMAGE537
(4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用参照实施例87步骤3中得到的化合物(60 mg, 0.11 mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(20.5 mg, 0.11 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到26 mg (37%)固体形式的标题化合物。
实施例192
Figure 501160DEST_PATH_IMAGE539
6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用参照实施例87步骤3中得到的化合物(40 mg, 0.76 mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(14 mg, 0.76 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到18 mg (39%)固体形式的标题化合物。
Figure 921777DEST_PATH_IMAGE540
实施例193
Figure 784560DEST_PATH_IMAGE541
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺盐酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂化物
向实施例70中得到的化合物(192 mg, 0.31 mmol)的2-丙醇(2.0 ml)溶液加入浓盐酸(0.026 ml, 0.31 mmol)，将形成的混合物加热溶解。在室温下搅拌18小时后，过滤收集沉淀物，得到173 mg (85%)固体形式的标题化合物。
Figure 898010DEST_PATH_IMAGE542
实施例194
Figure 823240DEST_PATH_IMAGE543
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺硫酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂化物
向实施例70中得到的化合物(52 mg, 0.08 mmol)的2-丙醇(0.5 ml)溶液加入浓硫酸(0.005 ml, 0.08 mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌2天后，过滤收集沉淀物，得到20 mg (34%)固体形式的标题化合物。
Figure 781969DEST_PATH_IMAGE544
实施例195
Figure 843466DEST_PATH_IMAGE545
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺甲磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(54 mg, 0.09 mmol)的2-丙醇(0.5 ml)溶液加入甲磺酸(0.006 ml, 0.09 mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌3天后，过滤收集沉淀，得到27 mg (43%)固体形式的标题化合物。
Figure 816232DEST_PATH_IMAGE546
实施例196
Figure 228759DEST_PATH_IMAGE547
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺乙磺酸盐
向实施例70中得到的化合物(183 mg, 0.30 mmol)的2-丙醇(2.4 ml)溶液加入乙磺酸(0.024 ml, 0.30 mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌23小时后，过滤收集沉淀，得到177 mg (82%)标题化合物固体。
Figure 194441DEST_PATH_IMAGE548
实施例197
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(104 mg, 0.17 mmol)的2-丙醇(1.0 ml)溶液加入苯磺酸一水合物(30 mg, 0.17 mmol)，将形成的混合物加热溶解。在室温下搅拌24小时后，过滤收集沉淀物，得到116 mg (89%)固体形式的标题化合物。
Figure 752647DEST_PATH_IMAGE550
实施例198
Figure 652470DEST_PATH_IMAGE551
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺对甲苯磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(52 mg, 0.08 mmol)的2-丙醇(0.5 ml)溶液加入对甲苯磺酸盐一水合物(16 mg, 0.08 mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌4小时后，过滤收集沉淀物，得到48 mg (72%)固体形式的标题化合物。
Figure 156264DEST_PATH_IMAGE552
实施例199
Figure 457932DEST_PATH_IMAGE553
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐水合物
向实施例93中得到的化合物(异构体A)(67 mg, 0.11 mmol)的乙腈(0.6 ml)溶液中加入苯磺酸一水合物(19 mg, 0.11 mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌26小时后，过滤收集沉淀，得到62 mg (80%)固体形式的标题化合物。
Figure 506922DEST_PATH_IMAGE554
参照实施例
参照实施例1
Figure 894041DEST_PATH_IMAGE555
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
向6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(633 mg, 3.75 mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(0.45 ml, 3.83 mmol)的甲醇(30 ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.10 ml)，将形成的混合物加热回流18小时。冷却后，过滤收集沉淀物，用冷甲醇洗后干燥，得到920 mg (79%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 263842DEST_PATH_IMAGE556
参照实施例2
Figure 92121DEST_PATH_IMAGE557
[步骤1]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇盐酸盐
将1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇(Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (6.00 g, 0.03 mol)溶于甲醇(20 ml), 加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(60 ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应溶剂，得到4.5 g (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 889176DEST_PATH_IMAGE558
[步骤2]
1,5-脱水-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(3.5 g, 21.0 mmol)溶在5N氢氧化钠水溶液(40 ml)中，在0℃下逐滴加入苄氧羰基氯(3.3 ml, 23.0 mmol)。室温下搅拌16小时后，加入1N盐酸使反应混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，向得到的残余物中加入乙醚和己烷，然后将该浆体过滤并干燥，得到2.06 g (37%)标题化合物，为无色固体。
Figure 888225DEST_PATH_IMAGE559
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(2.00 g, 7.54 mmol)溶于甲醇(30 ml)，加入10%钯/碳(300 mg)，将形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌4小时。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压浓缩滤液并且干燥之，得到1.13 g (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 61717DEST_PATH_IMAGE560
参照实施例3
Figure 72398DEST_PATH_IMAGE561
[步骤1]
[反-4-(肼基羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
室温下向反-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸(5.00 g, 18.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(75 ml)溶液中加入一水合肼(1.42 ml, 23.4 mmol)、1-羟基苯并三唑(2.44 g, 18.0 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.49 g, 23.4 mmol)，将形成的混合物搅拌3天。向该反应混合物中加水(150 ml)，过滤收集沉淀出的固体，减压干燥，得到4.52 g (86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]氨基甲酸苄酯
室温下向以上步骤1中得到的化合物(1.00 g, 3.43 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20 ml)溶液加入原甲酸三甲酯(2 ml)和三氟化硼-乙醚络合物(0.02 ml, 0.17 mmol)，形成的混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。将反应混合物冷却，室温下加入三乙胺(0.29 ml, 2.06 mmol)，将形成的混合物搅拌过夜，然后加水，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到0.91 g (88%)标题化合物，为无色固体。
Figure 870907DEST_PATH_IMAGE563
[步骤3]
反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己胺
使用以上步骤2中得到的化合物(2.85 g, 9.45 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到1.55 g (98%)标题化合物，为浅黄色固体。
Figure 270927DEST_PATH_IMAGE564
参照实施例4
Figure 136115DEST_PATH_IMAGE565
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
向6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(141 g, 841 mmol)和2-氯异烟碱醛(131 g, 925 mmol)的甲醇(2000 ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(22.5 ml, 135 mmol)，将形成的混合物加热回流16小时。冷却后，过滤收集沉淀物，用冷甲醇洗后干燥，得到194 g (79%)标题化合物，为橙色固体。
Figure 399606DEST_PATH_IMAGE566
参照实施例5
Figure 983034DEST_PATH_IMAGE567
[步骤1]
2-[(2S,5R)-5-(二苄基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]丙-2-醇
将2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤-己糖酸甲酯(16.0 g, 47.0 mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(200 ml)，在0℃下逐滴加入溴化甲基镁/四氢呋喃溶液(1.06 mol/l, 300 ml, 0.32 mol)，然后在室温下将形成的混合物搅拌16小时。再次经冰冷却后，向反应混合物中逐步加入氯化铵水溶液(300 ml)，将得到的混合物搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 3:1 (v/v)]，得到15.5 g (97%)标题化合物，为浅黄色油状物。
Figure 170433DEST_PATH_IMAGE568
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]丙-2-醇
将以上步骤1中得到的化合物(15.5 g, 46.0 mmol)溶于乙醇(300 ml)，加入20%氢氧化钯(3.0 g)，将形成的混合物在氢气氛下于室温搅拌2天。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压蒸发滤液中的溶剂，干燥后得到7.10 g (98%)标题化合物，为无色固体。
Figure 155706DEST_PATH_IMAGE569
参照实施例6
Figure 465465DEST_PATH_IMAGE570
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-5-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-5-氟苯甲醛(3.00 g, 18.9 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.19 g (56%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 218745DEST_PATH_IMAGE571
参照实施例7
Figure 272152DEST_PATH_IMAGE572
(3E/Z)-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
使用2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(400 mg, 2.53 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1相同的方式处理，得到685 mg (91%)标题化合物，为棕色固体。
Figure 439828DEST_PATH_IMAGE573
参照实施例8
Figure 920488DEST_PATH_IMAGE574
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2-氯-3-氟异烟碱醛(2.20 g, 13.8 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.37 g (83%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 947350DEST_PATH_IMAGE575
参照实施例9
Figure 804447DEST_PATH_IMAGE576
[步骤1]
2-氨基-1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇
将1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇(Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.02 g, 2.97 mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.10 ml, 17.8 mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.73 ml, 14.9 mmol)与二氯甲烷(3 ml)混合，形成的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和溶液(50 ml)，随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 40:1 → 9:1 (v/v)]，得到295 mg (41%)标题化合物，为浅棕色油状物。
Figure 187149DEST_PATH_IMAGE577
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇盐酸盐
将以上步骤1中得到的化合物(1.0 g, 3.0 mmol)溶在1,4-二氧六环(4 ml)中，加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(10 ml)，形成的混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到620 mg (100%)标题化合物，为浅棕色固体。
Figure 838710DEST_PATH_IMAGE578
参照实施例10
(3E/Z)-3-(3-溴-5-氯亚苄基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-溴-5-氯苯甲醛(4.90 g, 22.4 mmol)，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到8.11 g (98%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 216919DEST_PATH_IMAGE580
参照实施例11
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用6-氯-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(928 mg, 5.0 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例8中相同的方式处理，得到1.6 g (97%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 40705DEST_PATH_IMAGE582
参照实施例12
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
使用2-氯-3-氟异烟碱醛(1.14 g, 7.16 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到1.46 g (69%)标题化合物，为棕色固体。
Figure 444321DEST_PATH_IMAGE584
参照实施例13
Figure 536036DEST_PATH_IMAGE585
[步骤1]
[反-4-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}氮杂环丁-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向(反-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.21 g, 15.0 mmol)的乙醇(300 ml)溶液中加入1,3-二溴-2-丙醇(1.70 ml, 16.5 mmol)和碳酸钠(15.9 g, 150 mmol)，将形成的混合物在搅拌下加热回流过夜。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。残余物溶在N,N-二甲基甲酰胺(15 ml)中，在冰冷却下加入咪唑(2.45 g, 36.0 mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(4.29 ml, 16.5 mmol)。室温下搅拌1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 10:0 → 10:1 (v/v)]，得到2.45 g (32%)标题化合物，为无色固体。
Figure 794979DEST_PATH_IMAGE586
[步骤2]
1-(反-4-氨基环己基)氮杂环丁-3-醇二盐酸盐
将以上步骤1中得到的化合物(2.45 g, 4.82 mmol)悬浮在甲醇(9 ml)中，加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(18 ml)，将形成的混合物在室温下搅拌。48小时后，向反应混合物中加入乙醚，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到1.08 g (92%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例14
Figure 224004DEST_PATH_IMAGE588
[步骤1]
1,5-脱水-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(甲磺酰基)-D-阿拉伯-己糖醇
向1,5-脱水-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-D-阿拉伯-己糖醇(WO2005/049582) (12.0 g, 50.8 mmol)和三乙胺(8.50 ml, 61.0 mmol)的二氯甲烷(250 ml)溶液中，于冰冷却下加入甲磺酰氯(4.70 ml, 61.0 mmol)。在同一温度下搅拌45分钟后，加水，并用氯仿萃取所形成的混合物。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-4,6-O-亚苄基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(16.0 g, 50.8 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(380 ml)溶液和叠氮化钠(6.60 g, 102 mmol)在80℃搅拌66小时。减压下蒸发N,N-二甲基甲酰胺，然后加入乙醚，有机层用水和盐水洗后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，加入正己烷，过滤收集沉淀的固体，得到7.50 g (56%)标题化合物，为无色固体。
Figure 137602DEST_PATH_IMAGE589
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(8.00 g, 30.6 mmol)溶于乙酸(160 ml)和水(40 ml)中，形成的溶液在90℃搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 3:1 → 1:3 (v/v)]，得到4.70 g (89%)标题化合物，为无色固体。
Figure 567446DEST_PATH_IMAGE590
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
向以上步骤3中得到的化合物(500 mg, 2.89 mmol)的甲醇(14 ml)溶液加入10%钯/碳(120 mg)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌6小时。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压蒸发溶剂，得到341 mg (80%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例15
顺-4-氨基-1-(羟甲基)环己醇盐酸盐
使用[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(WO2010/027500) (376 mg, 1.53 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到无色固体形式的标题化合物。
参照实施例16
[步骤1]
(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸苄酯
向反-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸 (1.40 g, 5.10 mmol)、氯化铵(0.54 g, 10.1 mmol)、1-羟基苯并三唑(0.39 g, 2.50 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.35 g, 7.10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120 ml)溶液中加入三乙胺(1.4 ml, 10.1 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌19小时。加水，过滤收集沉淀出的固体，得到1.20 g (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 423352DEST_PATH_IMAGE594
[步骤2]
(反-4-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨甲酰}环己基)氨基甲酸苄酯
将以上步骤1中得到的化合物(1.20 g, 4.34 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(20 ml)溶液在120℃搅拌3小时。减压蒸发溶剂，然后加入乙醚，过滤收集沉淀出的固体，得到0.97 g (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 339224DEST_PATH_IMAGE595
[步骤3]
[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸苄酯
向以上步骤2中得到的化合物(970 mg, 2.93 mmol)的乙酸(25 ml)溶液加入一水合肼(0.21 ml, 3.51 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌2小时。加水，过滤收集沉淀的固体，得到717 mg (82%)标题化合物，为无色固体。
Figure 418039DEST_PATH_IMAGE596
[步骤4]
反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺
使用以上步骤3中得到的化合物(360 mg, 1.20 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到63 mg (31%)标题化合物，为无色固体。
Figure 853699DEST_PATH_IMAGE597
参照实施例17
Figure 359767DEST_PATH_IMAGE598
[步骤1]
[反-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)
将顺-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(WO2010/027500) (4.15 g, 18.3 mmol)溶在1,2-二甲氧基乙烷(50 ml)和水(200 ml)中，加入氢氧化钾(5.13 g, 91.5 mmol)，将形成的混合物加热回流3小时。冷却后，过滤除去沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到2.33 g [顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯和[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的混合物，为无色固体。将以上的混合物溶在N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.13 g, 15.0 mmol)和咪唑(2.74 g, 40.0 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙腈:苯 = 1:9 (v/v)]，得到0.81 g (9%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 281978DEST_PATH_IMAGE599
[步骤2]
[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(0.80 g, 1.65 mmol)的四氢呋喃(8 ml)溶液加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 2.0 ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 9:1 (v/v)]，得到372 mg (92%)标题化合物，为无色固体。
Figure 164484DEST_PATH_IMAGE600
[步骤3]
反-4-氨基-1-(羟甲基)环己醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(67 mg, 0.27 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到无色固体形式的标题化合物。
参照实施例18
[步骤1]
5-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸甲酯盐酸盐
室温下向2,6-脱水-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸(Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.00 g, 4.08 mmol)的甲醇(5 ml)溶液加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(20 ml)，将形成的混合物搅拌20小时。减压浓缩该反应混合物，得到0.80 g (100%)标题化合物。
Figure 397199DEST_PATH_IMAGE602
[步骤2]
2,6-脱水-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸甲酯
将以上步骤1中得到的化合物(0.80 g, 4.08 mmol)溶于乙腈(10 ml)和水(20 ml)中，在冰冷却下加入碳酸氢钠(1.71 g, 30.4 mmol)和苄氧羰基氯(0.72 ml, 4.89 mmol)，形成的混合物在5℃搅拌21小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用二氯甲烷:甲醇[10:1 (v/v)]萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 17:3 → 3:2 (v/v)]，得到0.97 g (81%)标题化合物，为无色固体。
Figure 225346DEST_PATH_IMAGE603
[步骤3]
2,6-脱水-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸
室温下向以上步骤2中得到的化合物(8.12 g, 27.7 mmol)的四氢呋喃(110 ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(55.4 ml, 55.4 mmol)，形成的混合物搅拌2小时。在冰冷却下加入10%柠檬酸溶液，随后用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物减压下干燥，得到7.78 g (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 645963DEST_PATH_IMAGE604
[步骤4]
[(3R,6S)-6-(肼基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
室温下向以上步骤3中得到的化合物(898 mg, 3.21 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16 ml)溶液加入一水合肼(0.23 ml, 3.86 mmol)、1-羟基苯并三唑(434 mg, 3.21 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(740 mg, 3.86 mmol)，将形成的混合物搅拌18小时。该反应混合物用氯仿:甲醇[10:1 (v/v)]萃取，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[二氯甲烷:甲醇 = 49:1 → 13:1 (v/v)]，得到811 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 541369DEST_PATH_IMAGE605
[步骤5]
[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用以上步骤4中得到的化合物(2.27 g, 7.74 mmol)作为起始物，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式在室温下处理，得到2.00 g (85%)标题化合物，为无定形固体。
Figure 389240DEST_PATH_IMAGE606
[步骤6]
(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤5中得到的化合物(749 mg, 2.47 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到418 mg (100%)标题化合物，为浅棕色固体。
参照实施例19
Figure 476461DEST_PATH_IMAGE608
[步骤1]
[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]氨基甲酸苄酯
在冰冷却下向参照实施例3步骤1中得到的化合物(1.00 g, 3.43 mmol)的1,4-二氧六环(15 ml)悬浮液中加入三光气(0.36 g, 1.17 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加水，将形成的混合物搅拌70分钟，然后过滤收集固体，减压干燥，得到685 mg (63%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
使用以上步骤1中得到的化合物(685 mg, 2.16 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到341 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 274839DEST_PATH_IMAGE610
参照实施例20
Figure 313464DEST_PATH_IMAGE611
[步骤1]
3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
在冰冷却条件下向3-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(5.00 g, 23.0 mmol)的甲醇(230 ml)溶液中加入锌粉(7.54 g, 116 mmol)和乙酸(23 ml)，将形成的混合物加热回流4小时。将反应混合物经硅藻土过滤，然后向滤液中加碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，随后减压蒸发溶剂。残余物溶在四氢呋喃(250 ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(7.52 g, 34.5 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(141 mg, 1.16 mmol)，将形成的混合物在50℃加热16小时。向反应混合物中加碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 2:1 (v/v)]，得到2.77 g (41%)标题化合物，为无色固体。
Figure 75884DEST_PATH_IMAGE612
[步骤2]
(3-氯-5-甲酰苯基)氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(2.67 g, 9.36 mmol)的四氢呋喃(100 ml)溶液加入硼氢化锂(294 mg, 1.40 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌3天，然后在50℃搅拌2小时。向反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物溶在二氯甲烷(100 ml)中，加入二甲基亚砜(2.00 ml, 28.1 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.81 ml, 28.1 mmol)以及三氧化硫-吡啶络合物(4.38 g, 28.1 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 (v/v)]，得到2.21 g (92%)标题化合物，为无色固体。
Figure 257467DEST_PATH_IMAGE613
[步骤3]
{3-氯-5-[(3E/Z)-(6-氯-2-氧-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
室温下将以上步骤2中得到的化合物(2.01 g, 7.85 mmol)和6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.31 g, 7.85 mmol)溶在甲醇(40 ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.21 ml, 1.25 mmol)。加热回流24小时后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 (v/v)]，得到2.53 g (82%)标题化合物，为橙色固体。
Figure 650402DEST_PATH_IMAGE614
参照实施例21
Figure 550225DEST_PATH_IMAGE615
[步骤1]
1,1-双(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷
向(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯) (9.0 g, 18.6 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 74.3 ml, 74.3 mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌20小时。冷却后，再加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 37.1 ml, 37.1 mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌12小时。冷却后，在0℃下加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙醚萃取。有机层用氯化铵饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压(80 mmHg, 17℃)蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙醚 = 9:1 → 1:1 (v/v)]，得到3.90 g (95%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤2]
3,3-双(氟甲基)环丁酮
在0℃下向以上步骤1中得到的化合物(2.8 g, 12.3 mmol)的四氢呋喃(42 ml)溶液加入1N盐酸(61.7 ml, 61.7 mmol)。室温下搅拌13小时后，反应混合物在0℃下用乙醚稀释，加入碳酸氢钠饱和溶液进行萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压(110 mmHg, 17℃)蒸发溶剂，得到3.63 g (100%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 542638DEST_PATH_IMAGE617
参照实施例22
Figure 168791DEST_PATH_IMAGE618
[步骤1]
反-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸乙酯
将反-4-氨基环己烷羧酸乙酯(J. Med. Chem., 1971, 14, 600-614) (29.5 g, 143 mmol)溶于1,4-二氧六环(290 ml)和水(290 ml)中，在冰冷却下加入三乙胺(30.0 ml, 215 mmol)和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰氧基]吡咯烷-2,5-二酮(40.8 g, 157 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到44.3 g (98%)标题化合物，为无色针状晶体。
Figure 290331DEST_PATH_IMAGE619
[步骤2]
反-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸
将以上步骤1中得到的化合物(44.3 g, 140 mmol)溶于四氢呋喃(500 ml)和水(100 ml)中，室温下加入一水合氢氧化锂(11.8 g, 281 mmol)，将形成的混合物搅拌2天。再加一水合氢氧化锂(2.95 g, 70.2 mmol)，将形成的混合物再搅拌27小时，然后将该反应混合物浓缩，向残余物中加入10%柠檬酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到40.0 g (99%)标题化合物，为无色固体。
Figure 394553DEST_PATH_IMAGE620
[步骤3]
(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
使用以上步骤2中得到的化合物(3.23 g, 11.2 mmol)和氯化铵(1.20 g, 22.5 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到3.16 g (98%)标题化合物，为无色固体。
Figure 239143DEST_PATH_IMAGE621
[步骤4]
(反-4-氰基环己基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在冰冷却下向以上步骤3中得到的化合物(3.16 g, 11.0 mmol)和三乙胺(3.10 ml, 22.1 mmol)的二氯甲烷(60 ml) 溶液加入无水三氟乙酸(2.30 ml, 16.6 mmol)。室温下搅拌75分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液。用二氯甲烷萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯= 19:1 → 3:2 (v/v)]，得到3.06 g (100%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤5]
{反-4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环己基}氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
室温下向以上步骤4中得到的化合物(1.03 g, 3.71 mmol)的乙醇(40 ml)溶液加入羟胺水溶液(50% w/w, 0.68 ml, 11.1 mmol)，将形成的混合物加热回流21小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，得到无色固体形式的标题化合物。
[步骤6]
[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
在冰冷却下向以上步骤5中得到的化合物(1.12 g, 3.71 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液加入羰基二咪唑(1.24 g, 7.43 mmol)，形成的混合物在50℃搅拌24小时。该反应混合物用二氯甲烷:甲醇[10:1 (v/v)]稀释，依次用10%柠檬酸水溶液和碳酸氢钠饱和溶液洗，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 9:1 → 13:7 → 二氯甲烷:甲醇 = 49:1 → 19:1 (v/v)]，得到757 mg (62%)标题化合物，为无色固体。
[步骤7]
3-(反-4-氨基环己基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐
室温下向以上步骤6中得到的化合物(349 mg, 1.06 mmol)加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(3.5 ml)，将形成的混合物搅拌23小时。减压浓缩该反应混合物，得到234 mg (100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例23
[步骤1]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
在冰冷却下，向1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇(440 mg, 2.54 mmol)和三乙胺(0.46 ml, 3.30 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(381 mg, 2.54 mmol)的二氯甲烷(4 ml)溶液。室温下搅拌50小时后，将反应混合物用氯仿稀释，有机层用水和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 10:1 → 4:1 (v/v)]，得到650 mg (89%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(650 mg, 2.26 mmol)的四氢呋喃(11 ml)溶液加入氢化钠(60%油质，136 mg, 3.39 mmol)，将形成的混合物搅拌5分钟，然后加入甲基碘(0.42 ml, 6.78 mmol)。在同一温度下搅拌1小时后，加入氯化铵饱和溶液，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
向以上步骤2中得到的化合物(2.26 mmol)的四氢呋喃(7 ml)溶液加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 3.6 ml, 3.60 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 → 1:1 (v/v)]，得到329 mg (78%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 955612DEST_PATH_IMAGE627
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
使用以上步骤3中得到的化合物(329 mg, 1.76 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到283 mg (100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例24
Figure DEST_PATH_IMAGE629
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-6-O-(甲磺酰基)-D-赤-己糖醇
使用与参照实施例2步骤1中相同的起始物料(2.38 g, 10.30 mmol)，按照与参照实施例14步骤1中相同的方式处理，得到1.34 g (42%)标题化合物，为无色固体。
Figure 214961DEST_PATH_IMAGE630
[步骤2]
1,5-脱水-6-叠氮基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例14步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物。
Figure 291501DEST_PATH_IMAGE631
[步骤3]
6-氨基-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤2中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到标题化合物。
Figure 265142DEST_PATH_IMAGE632
[步骤4]
6-[(2-乙酰氧乙基)氨基]-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤3中得到的化合物(500 mg, 2.17 mmol)溶于二氯甲烷(10 ml)，加入乙酸2-氧乙基酯(243 mg, 2.39 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(920 mg, 4.34 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。反应后，加入碳酸氢钠饱和溶液(50 ml)，将形成的混合物再搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 40:1 → 20:1 (v/v)]，得到544 mg (64%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 514858DEST_PATH_IMAGE633
[步骤5]
6-[(2-乙酰氧乙基)(乙酰基)氨基]-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤4中得到的化合物(264 mg, 0.83 mmol)溶于二氯甲烷(8 ml)，加入乙酸酐(0.50 ml, 5.30 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入吡啶(0.10 ml, 1.24 mmol)，将形成的混合物再搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和盐水(20 ml)，将形成的混合物搅拌1小时，随后用二氯甲烷萃取。有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 40:1 (v/v)]，得到244 mg (82%)标题化合物，为无色无定形固体。
[步骤6]
6-[(2-乙酰氧乙基)(乙酰基)氨基]-2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇盐酸盐
使用以上步骤5中得到的化合物(240 mg, 0.67 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例25
Figure 232726DEST_PATH_IMAGE635
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(肼基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物料(1.52 g, 6.20 mmol)，按照与参照实施例18步骤4中相同的步骤处理，得到1.33 g (83%)标题化合物，为无色固体。
Figure 303450DEST_PATH_IMAGE636
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(1.33 g, 5.13 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例19步骤1中相同的方式处理，得到1.10 g (75%)标题化合物，为无色固体。
Figure 294540DEST_PATH_IMAGE637
[步骤3]
5-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(1.10 g, 3.86 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到688 mg (81%)标题化合物，为无色固体。
Figure 134320DEST_PATH_IMAGE638
参照实施例26
[步骤1]
[(3R,6S)-6-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(WO2006/125974) (1.54 g, 6.30 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例22步骤4中相同的方式处理，得到1.39 g (97%)标题化合物，为无色固体。
Figure 32055DEST_PATH_IMAGE640
[步骤2]
{(3R,6S)-6-[(Z)-氨基(羟基亚胺基)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(1.39 g, 6.14 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例22步骤5中相同的方式处理，得到1.59 g (100%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，向以上步骤2中得到的化合物(1.59 g, 6.14 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20 ml)溶液加入原甲酸三甲酯(6.0 ml)，然后加入三氟化硼-乙醚络合物(0.08 ml, 0.61 mmol)。在50℃搅拌21小时后，将反应混合物冷却，于室温下加入三乙胺(0.86 ml, 6.14 mmol)，将形成的混合物搅拌80分钟。反应混合物用二氯甲烷:甲醇 [10:1 (v/v)]稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 9:1 → 7:3 (v/v)]，得到1.46 g (89%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(1.46 g, 5.43 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到988 mg (88%)标题化合物，为无色固体。
Figure 271855DEST_PATH_IMAGE642
参照实施例27
Figure 923416DEST_PATH_IMAGE643
[步骤1]
2,6-脱水-5-叠氮基-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4,5-二脱氧-L-赤-己-3-酮糖
在冰冷却下向1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇(450 mg, 1.25 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液加入Dess-Martin试剂(876 mg, 2.00 mmol)，将形成的混合物搅拌75分。在冰冷却下加入硫代硫酸钠水溶液，然后用乙醚萃取所形成的混合物，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 50:1 → 20:1 (v/v)]，得到272 mg (76%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 906415DEST_PATH_IMAGE644
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-木-己糖醇
在-78℃下向以上步骤1中得到的化合物(169 mg, 0.59 mmol)的四氢呋喃(2.5 ml)溶液加入三仲丁基硼氢化锂/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 0.83 ml, 0.83 mmol)，将形成的混合物在-78℃搅拌45分钟。加入1N盐酸，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 20:1 → 12:1 (v/v)]，得到101 mg (59%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 301625DEST_PATH_IMAGE645
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤2中得到的化合物(160 mg, 0.56 mmol)作为起始物料，按照与实施例23步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤4]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤3中得到的化合物(0.56 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤3中相同的方式处理，得到62 mg (60%)标题化合物，为无色固体。
Figure 240631DEST_PATH_IMAGE646
[步骤5]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤4中得到的化合物(62 mg, 0.33 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到53 mg (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 328672DEST_PATH_IMAGE647
参照实施例28
Figure 330126DEST_PATH_IMAGE648
[步骤1]
2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤-己糖酸
将与参照实施例5步骤1中相同的起始物料(1.60 g, 4.70 mmol)溶于甲醇(30 ml)，在冰冷却下逐步加入1N氢氧化钠溶液(10 ml)，所形成的混合物在室温下搅拌3小时，向反应混合物中加Dowex 50W-X8将其pH调节至5-6，过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩，得到1.7 g (100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 263447DEST_PATH_IMAGE649
[步骤2]
(2S,5R)-5-(二苄基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
将以上步骤1中得到的化合物(870 mg, 2.67 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)，加入1-羟基苯并三唑(361 mg, 2.67 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(614 mg, 3.20 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌15分钟。加入氯化铵(285 mg, 5.44 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(l.86 ml, 10.7 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到495 mg (57%)标题化合物，为无色固体。
Figure 620742DEST_PATH_IMAGE650
[步骤3]
(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(490 mg, 1.51 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例5步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
Figure 879685DEST_PATH_IMAGE651
参照实施例29
Figure 306118DEST_PATH_IMAGE652
[步骤1]
[4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)
向与参照实施例17步骤1中相同的起始物料(1.14 g, 5.02 mmol)的甲醇(10 ml)溶液中加入浓硫酸(0.10 ml, 1.90 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸钾(1.34 g, 9.70 mmol)，随后用氯仿萃取。有机层用水和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱法纯化(乙酸乙酯)，分离得到422 mg (34%)标题化合物和239 mg (18%)化合物(B)，为无色的无定形固体。
[步骤2]
[反-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(C)和[顺-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(D)
向以上步骤1中得到的化合物(A)(413 mg, 1.59 mmol)的二甲基甲酰胺(4 ml)溶液加入叔丁基二苯基氯硅烷(667 mg, 2.4 mmol)和咪唑(441 mg, 6.5 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 90:10 (v/v)]，分离得到513 mg标题化合物(C) (65%, 高极性化合物)和123 mg标题化合物(D) (16%, 低极性化合物)，为无色的无定形固体。
Figure 956728DEST_PATH_IMAGE654
[步骤3]
[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的化合物(C) (511 mg, 1.03 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例17步骤2中相同的方式处理，得到243 mg (91%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 45175DEST_PATH_IMAGE656
[步骤4]
(反-4-氨基-1-甲氧基环己基)甲醇盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(46 mg, 0.175 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
[步骤5]
[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的的化合物(D) (127 mg, 0.254 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例17步骤2中相同的方式处理，得到59 mg (89%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤6]
(顺-4-氨基-1-甲氧基环己基)甲醇盐酸盐
使用以上步骤5中得到的化合物(30 mg, 0.115 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例30
Figure 901452DEST_PATH_IMAGE658
[步骤1]
2,6-脱水-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖
将二氯甲烷(5 ml)和二甲基亚砜(0.21 ml, 2.85 mmol)在氮气氛下混合，在-78℃逐滴加入草酰氯(0.21 ml, 2.50 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液，将形成的混合物搅拌30分钟。在同一温度下逐滴加入与参照实施例2步骤1中相同的起始物料(440 mg, 1.90 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液，将形成的混合物搅拌1小时。然后逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(1.65 ml, 9.50 mmol)的二氯甲烷(4 ml)溶液，将形成的混合物在同一温度下搅拌1小时，温热至室温，再搅拌1小时。减压蒸发反应溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 1:1 → 1:2 (v/v)]，得到347 mg (80%)标题化合物，为无色固体。
Figure 502198DEST_PATH_IMAGE659
[步骤2]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,7-三脱氧-D-赤-庚糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(2.80 g)溶于乙醚(30 ml)，在0℃和氮气氛下逐滴加入溴化甲基镁/四氢呋喃溶液(1.1 mol/l, 54.0 ml, 59.4 mmol)，然后在室温下搅拌所形成的混合物16小时。逐步加入甲醇(5 ml)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用氯化铵水溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 2:1 → 1:1 (v/v)]，得到1.07 g (73%)标题化合物，为无色固体。
Figure 355753DEST_PATH_IMAGE660
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,7-四脱氧-D-赤-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的混合物(700 mg, 2.85 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到484 mg (93%)标题化合物，为无色固体。
Figure 700147DEST_PATH_IMAGE661
参照实施例31
Figure 198124DEST_PATH_IMAGE662
[步骤1]
[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)和[反-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(B)
向参照实施例17步骤1中的相同起始物料(0.75 g, 3.31 mmol)的甲醇(7 ml)溶液加入甲醇钠/甲醇溶液(28% w/w, 2.0 ml, 10.0 mmol)，将形成的混合物在60℃搅拌2小时。加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 1:1 (v/v)]，得到619 mg标题化合物(A) (72%，低极性化合物)，为无色的无定形固体。还得到61 mg标题化合物(B) (7%，高极性化合物)，为无色的无定形固体。
Figure 654831DEST_PATH_IMAGE664
[步骤2]
顺-4-氨基-1-(甲氧基甲基)环己醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(A) (80 mg, 0.31 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例32
Figure 225751DEST_PATH_IMAGE665
[步骤1]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
在-40℃下向参照实施例27步骤1中得到的化合物(80 mg, 0.28 mmol)的四氢呋喃(1.4 ml)溶液加入溴化甲基镁(1.06 mol/l, 0.47 ml, 0.50 mmol)，将形成的混合物逐渐温热至-10℃。加入1N盐酸，形成的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 50:1 → 20:1 (v/v)]，得到58 mg标题非对映异构体的混合物(69%)，为无色的油状物。
Figure 578235DEST_PATH_IMAGE666
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的混合物(58 mg, 0.19 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤3中相同的方式处理，得到25 mg (70%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
使用以上步骤2中得到的混合物(25 mg, 0.13 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到21 mg (100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例33
Figure 630822DEST_PATH_IMAGE668
[步骤1]
{顺-4-羟基-4-[(甲硫基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将与参照实施例17步骤1中相同的起始物料(1.00 g, 4.41 mmol)和甲硫醇钠(465 mg, 6.64 mmol)的甲醇(5 ml)溶液搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液及盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:苯 = 3:7 (v/v)]，得到766 mg (63%)标题化合物，为无色固体。
Figure 441652DEST_PATH_IMAGE669
[步骤2]
{顺-4-羟基-4-[(甲磺酰)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(276 mg, 1.00 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液加入间氯过苯甲酸(25%水化，538 mg, 2.34 mmol)，将形成的混合物搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷 = 7:3 (v/v)]，得到292 mg (95%)标题化合物，为无色固体。
Figure 648642DEST_PATH_IMAGE670
[步骤3]
顺-4-氨基-1-[(甲磺酰)甲基]环己醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(62 mg, 0.20 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例34
Figure 450508DEST_PATH_IMAGE671
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物料(500 mg, 2.04 mmol)和盐酸乙胺(250 mg, 3.06 mmol)作为起始物，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到123 mg (22%)标题化合物，为无色固体。
Figure 375738DEST_PATH_IMAGE672
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-乙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(120 mg, 0.44 mmol)，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到87 mg (95%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 600046DEST_PATH_IMAGE673
参照实施例35
Figure 255018DEST_PATH_IMAGE674
[步骤1]
[(3R,6S)-6-乙烯基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气氛下，向溴化甲基三苯基磷鎓盐(3.90 g, 10.9 mmol)的四氢呋喃(100 ml)悬浮液逐滴加入正丁基锂/正己烷溶液(1.65 mol/l, 6.60 ml, 10.9 mmol)，将形成的混合物搅拌15分钟，然后在0℃搅拌45分钟。再次冷却到-78℃，逐滴加入参照实施例30步骤1中得到的化合物(1.00 g, 4.36 mmol)的四氢呋喃(6 ml)/六甲基磷酸三酰胺(3 ml)溶液，形成的混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。加水(100 ml)，随后用乙醚萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 (v/v)]，得到553 mg (56%)标题化合物，为无色固体。
Figure 539369DEST_PATH_IMAGE675
[步骤2]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-庚糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(230 mg, 1.01 mmol)溶在叔丁醇(5 ml)、乙酸乙酯(1.5 ml)和水(6 ml)的混合物中，加入甲磺酰胺(115 mg, 1.2 mmol)和AD-mix-α (1.7 g)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。逐步加入亚硫酸氢钠(2 g)，将形成的混合物再搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 9:1 (v/v)]，得到206 mg (79%)标题化合物，为无色固体。
Figure 420738DEST_PATH_IMAGE676
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(200 mg, 0.77 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到166 mg (100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 448736DEST_PATH_IMAGE677
参照实施例36
Figure 256418DEST_PATH_IMAGE678
6-氯-3-[(5-氯吡啶-3-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用5-氯烟碱醛(2.04 g, 14.4 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.48 g (87%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 711670DEST_PATH_IMAGE679
参照实施例37
Figure 798443DEST_PATH_IMAGE680
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(异丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中的同一起始物(400 mg, 1.63 mmol)和异丙胺(0.21 ml, 2.45 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到363 mg (78%)标题化合物，为无色固体。
Figure 364554DEST_PATH_IMAGE681
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-异丙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(350 mg, 1.22 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到198 mg (73%)标题化合物，为无色固体。
Figure 400643DEST_PATH_IMAGE682
参照实施例38
Figure 964480DEST_PATH_IMAGE683
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400 mg, 1.63 mmol)和环丙胺(0.21 ml, 2.45 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到231 mg (50%)标题化合物，为无色固体。
Figure 768575DEST_PATH_IMAGE684
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-环丙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(220 mg, 0.77 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到128 mg (75%)标题化合物，为无色固体。
Figure 138377DEST_PATH_IMAGE685
参照实施例39
Figure 232235DEST_PATH_IMAGE686
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将参照实施例24步骤1中得到的化合物(621 mg, 2.01 mmol)和甲硫醇钠(297 mg, 4.24 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、1N盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶在二氯甲烷(20 ml)中，加入间氯过苯甲酸(25%水化，1.9 g, 8.2 mmol)，将形成的混合物搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液及盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷 = 1:1 (v/v)]，随后用NH-硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷 = 1:1 (v/v)]，得到505 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(61 mg, 0.21 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例40
Figure 638125DEST_PATH_IMAGE688
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400 mg, 1.63 mmol)和甲胺水溶液(40% w/w, 0.27 ml, 3.26 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到191 mg (45%)标题化合物，为无色固体。
Figure 936252DEST_PATH_IMAGE689
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(190 mg, 0.74 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到124 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 946933DEST_PATH_IMAGE690
参照实施例41
Figure 649310DEST_PATH_IMAGE691
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400 mg, 1.63 mmol)和二甲胺水溶液(50% w/w, 0.29 ml, 3.26 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到328 mg (74%)标题化合物，为无色固体。
Figure 745442DEST_PATH_IMAGE692
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(320 mg, 1.17 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到289 mg (78%)标题化合物，为无色固体。
Figure 145461DEST_PATH_IMAGE693
参照实施例42
Figure 276228DEST_PATH_IMAGE694
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-羟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400 mg, 1.63 mmol)和2-氨基乙醇(0.15 ml, 2.45 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到313 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 352769DEST_PATH_IMAGE695
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(310 mg, 1.07 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中的相同方式处理，得到310 mg (100%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 670618DEST_PATH_IMAGE696
参照实施例43
Figure 372863DEST_PATH_IMAGE697
[步骤1]
2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
向5,7-二-O-乙酰-2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇(Synlett, 1996, 185; 和Tetrahedron: Asymm., 2003, 14, 757) (1.56 g, 6.83 mmol)的甲醇 (15 ml)溶液加入甲醇钠/甲醇溶液(28% w/w, 0.40 ml, 2.1 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加DOWEX 50WX8-200将其pH调节至4，然后过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩，得到标题化合物。
[步骤2]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物(6.83 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤3]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4-三脱氧-5-O-(2,2,2-三氯乙烷亚胺酰)-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
在冰冷却下向以上步骤2中得到的化合物(6.83 mmol)和三氯乙腈(0.82 ml, 8.20 mmol)的二氯甲烷(22 ml)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00 ml, 6.83 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物中的溶剂，残余物溶在氯仿中，逐滴加入到正己烷:乙酸乙酯 [4:1 (v/v)]混合溶剂中。经硅藻土过滤除去形成的不溶物，减压蒸发滤液中的溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 99:1 → 10:1 (v/v)]，得到2.1 g (77%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 358137DEST_PATH_IMAGE698
[步骤4]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4,5-四脱氧-3-[(三氯乙酰)氨基]-D-阿拉伯-庚-4-烯糖醇
向以上步骤3中得到的化合物(2.13 g, 5.29 mmol)的邻二氯苯(11 ml)溶液中加入碳酸钾(50 mg, 0.36 mmol)，将形成的混合物在180℃加热搅拌4小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤除去不溶物，然后减压蒸发滤液中的溶剂，得到标题化合物。
[步骤5]
2,6-脱水-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚-4-烯糖醇
向以上步骤4中得到的化合物(5.29 mmol)的2-丙醇(9 ml)溶液加入氢氧化钾(0.89 g)，将形成的混合物搅拌24小时。经硅藻土过滤除掉不溶物，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于二氯甲烷(9 ml)。在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(1.38 g, 6.35 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌4小时。加水，形成的混合物用氯仿萃取，有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 30:1 → 10:1 (v/v)]，得到1.3 g (71%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤6]
2,6-脱水-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚糖醇
将以上步骤5中得到的化合物(960 mg, 2.68 mmol)溶于乙酸乙酯(5 ml)和乙醇(5 ml)中，加入氧化铂(IV) (18 mg, 0.08 mmol)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌19小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，然后减压蒸发滤液中的溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 9:1 → 2:3 (v/v)]，得到524 mg (79%)标题化合物，为无色固体。
Figure 410724DEST_PATH_IMAGE700
[步骤7]
3-氨基-2,6-脱水-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤6中得到的化合物(524 mg, 2.14 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到355 mg (92%)标题化合物，为无色固体。
Figure 464130DEST_PATH_IMAGE701
参照实施例44
Figure 992326DEST_PATH_IMAGE702
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(氮杂环-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400 mg, 1.63 mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(305 mg, 3.26 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到244 mg (53%)标题化合物，为无色固体。
Figure 472986DEST_PATH_IMAGE703
[步骤2]
(3R,6S)-6-(氮杂环丁-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到210 mg (100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
参照实施例45
Figure 560207DEST_PATH_IMAGE705
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400 mg, 1.63 mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(267 mg, 2.45 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中的相同方式处理，得到261 mg (53%)标题化合物，为无色固体。
Figure 910286DEST_PATH_IMAGE706
[步骤2]
1-{[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]羰基}氮杂环丁-3-醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(310 mg, 1.03 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到249 mg (100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
参照实施例46
Figure 76005DEST_PATH_IMAGE708
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(3.00 g, 17.8 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到3.94 g (72%)标题化合物，为黄色固体。
Figure 471215DEST_PATH_IMAGE709
参照实施例47
Figure 911685DEST_PATH_IMAGE710
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400 mg, 1.63 mmol)和四氢吡喃-4-基胺盐酸盐(270 mg, 1.96 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到355 mg (66%)标题化合物，为无色固体。
Figure 734148DEST_PATH_IMAGE711
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(350 mg, 1.07 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到236 mg (83%)标题化合物，为无色固体。
Figure 188132DEST_PATH_IMAGE712
参照实施例48
Figure 387032DEST_PATH_IMAGE713
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400 mg, 1.63 mmol)和吗啉(0.17 ml, 1.96 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到344 mg (67%)标题化合物，为无色固体。
Figure 55911DEST_PATH_IMAGE714
[步骤2]
(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(340 mg, 1.08 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到283 mg (100%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 986958DEST_PATH_IMAGE715
参照实施例49
Figure 741287DEST_PATH_IMAGE716
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(氰甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例24步骤1中得到的化合物(678 mg, 2.19 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)溶液加入氰化钾(741 mg, 11.4 mmol)，将形成的混合物在100℃搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:氯仿 = 1:4 (v/v)]，得到392 mg (74%)标题化合物，为无色固体。
Figure 449872DEST_PATH_IMAGE717
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向氢氧化钠(94 mg, 2.36 mmol)、乙醇(5 ml)和30%过氧化氢水溶液(5 ml)的混合物中加入以上步骤1中得到的化合物(60 mg, 0.25 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿 = 5:95 (v/v)]，得到9 mg (13%)标题化合物，为无色固体。
Figure 973257DEST_PATH_IMAGE718
[步骤3]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙酰胺盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(39 mg, 0.15 mmol)，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例50
Figure 75205DEST_PATH_IMAGE719
[步骤1]
[反-3-(肼基羰基)环丁基]氨基甲酸苄酯
室温下向反-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丁烷羧酸甲酯(Neurochemical Research, 1980, 5, 393-400) (995 mg, 3.78 mmol)的甲醇(50 ml)溶液加入一水合肼(10 ml)，将形成的混合物搅拌24小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗后干燥，得到760 mg (76%)标题化合物，为无色固体。
Figure 316831DEST_PATH_IMAGE720
[步骤2]
[反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(760 mg, 2.89 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式处理，得到1.00 g (99%)标题化合物，为无色固体。
Figure 44484DEST_PATH_IMAGE721
[步骤3]
反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁胺
使用以上步骤2中得到的化合物(1.00 g, 3.66 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到391 mg (77%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例51
Figure 960805DEST_PATH_IMAGE723
[步骤1]
(反-3-氨甲酰环丁基)氨基甲酸叔丁酯
使用反-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丁烷羧酸(110 mg, 0.44 mmol)作为起始物，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到47 mg (43%)标题化合物，为无色固体。
Figure 424147DEST_PATH_IMAGE724
[步骤2]
反-3-氨基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(21 mg, 0.19 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到21 mg (97%)标题化合物，为无色固体。
Figure 456956DEST_PATH_IMAGE725
参照实施例52
Figure 689354DEST_PATH_IMAGE726
[步骤1]
[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中相同的起始物和二甲胺水溶液(50% w/w, 0.16 ml, 1.77 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到48 mg (39%)标题化合物，为无色固体。
Figure 398684DEST_PATH_IMAGE727
[步骤2]
反-3-氨基-N,N-二甲基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(48 mg, 0.17 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到26 mg (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 349323DEST_PATH_IMAGE728
参照实施例53
Figure 418779DEST_PATH_IMAGE729
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400 mg, 1.43 mmol)和二乙胺(0.22 ml, 2.15 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到514 mg (100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
Figure 771263DEST_PATH_IMAGE730
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二乙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(480 mg, 1.43 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到282 mg (98%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 651494DEST_PATH_IMAGE731
参照实施例54
[步骤1]
[反-3-(乙基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中的同一起始物和盐酸乙胺(79 mg, 0.96 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到85 mg (64%)标题化合物，为无色固体。
Figure 464041DEST_PATH_IMAGE733
[步骤2]
反-3-氨基-N-乙基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(84 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到43 mg (100%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 608714DEST_PATH_IMAGE734
参照实施例55
Figure 722164DEST_PATH_IMAGE735
[步骤1]
[反-3-(羟甲基)环丁基]氨基甲酸苄酯
在冰冷却条件下，向参照实施例51步骤1中的同一起始物料(260 mg, 1.04 mmol)的四氢呋喃(4 ml)溶液依次加入氯甲酸异丁酯(0.14 ml, 1.04 mmol)和三乙胺(0.15 ml, 1.04 mmol)，将形成的混合物在同一温度下搅拌10分钟。经硅藻土过滤除去不溶物，向滤液中加入甲醇(1 ml)，并在冰冷却下加入硼氢化钠(79 mg, 2.09 mmol)。搅拌30分钟后，加入1N盐酸。减压蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 3:1 → 1:1 (v/v)]，得到111 mg (45%)标题化合物，为无色固体。
Figure 834345DEST_PATH_IMAGE736
[步骤2]
(反-3-氨基环丁基)甲醇
使用以上步骤1中得到的化合物(34 mg, 0.14 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到11 mg (75%)标题化合物，为无色固体。
Figure 996336DEST_PATH_IMAGE737
参照实施例56
Figure 323412DEST_PATH_IMAGE738
[步骤1]
[反-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中的同一起始物和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(99 mg, 0.72 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到104 mg (65%)标题化合物，为无色固体。
Figure 342184DEST_PATH_IMAGE739
[步骤2]
反-3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(78 mg, 0.23 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到47 mg (100%)标题化合物，为无色固体。
Figure 443126DEST_PATH_IMAGE740
参照实施例57
Figure 471125DEST_PATH_IMAGE741
[步骤1]
6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸乙酯(外消旋物)
将甘氨酸乙酯盐酸盐(6.98 g, 50 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(6.70 g, 50.0 mmol)溶于四氢呋喃(210 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(210 ml)中，加入三乙胺(7.6 ml, 54.5 mmol)和4A分子筛(粉) (18.8 g)，将形成的混合物在70℃搅拌1小时。向反应混合物中加(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646) (14.0 g, 45.4 mmol)，将形成的混合物在70℃搅拌14小时。再次向反应混合物中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.58 g, 11.4 mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(1.52 g, 11.4 mmol)，将形成的混合物在70℃再搅拌18小时。冷却后，经硅藻土过滤除掉不溶物，将滤液减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 9:1 → 1:1 (v/v)]，得到5.31 g (22%)标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸乙酯
将以上步骤1中得到的外消旋物(5.31 g, 10.1 mmol)用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:四氢呋喃 = 4:1 (v/v)]，得到2.33 g (44%)标题化合物。
参照实施例58
Figure 45643DEST_PATH_IMAGE743
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[乙基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400 mg, 1.43 mmol)和N-甲基乙胺(0.19 ml, 2.15 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到466 mg (100%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 866837DEST_PATH_IMAGE744
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-乙基-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(450 mg, 1.40 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到240 mg (92%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 432948DEST_PATH_IMAGE745
参照实施例59
Figure 672299DEST_PATH_IMAGE746
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400 mg, 1.43 mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(214 mg, 2.15 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到310 mg (96%)标题化合物，为无色固体。
Figure 298452DEST_PATH_IMAGE747
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300 mg, 0.92 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到140 mg (80%)标题化合物，为无色固体。
Figure 102548DEST_PATH_IMAGE748
参照实施例60
Figure 472350DEST_PATH_IMAGE749
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400 mg, 1.43 mmol)和(2-甲氧基乙基)甲胺(191 mg, 2.15 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中的相同方式处理，得到442 mg (88%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 566208DEST_PATH_IMAGE750
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(440 mg, 1.26 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到264 mg (97%)标题化合物，为无色无定形固体。
Figure 363263DEST_PATH_IMAGE751
参照实施例61
Figure 972098DEST_PATH_IMAGE752
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(600 mg, 2.15 mmol)和2-甲氧基乙胺(0.28 ml, 3.23 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到359 mg (50%)标题化合物，为无色固体。
Figure 66962DEST_PATH_IMAGE753
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(350 mg, 1.04 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到220 mg (100%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 77644DEST_PATH_IMAGE754
参照实施例62
Figure 983283DEST_PATH_IMAGE755
[步骤1]
[反-4-({2-[(苄氧基)乙酰]肼基}-羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例3步骤1中得到的化合物(507 mg, 1.74 mmol)和苄氧基乙酸(0.28 ml, 1.92 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到695 mg (91%)标题化合物，为无色固体。
Figure 79415DEST_PATH_IMAGE756
[步骤2]
(反-4-{5-[(苄氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)氨基甲酸苄酯
在冰冷却下向三苯膦(273 mg, 1.04 mmol)的二氯甲烷(9 ml)溶液中加入六氯乙烷(205 mg, 0.87 mmol)、三乙胺(0.29 ml, 2.08 mmol)和以上步骤1中得到的化合物(152 mg, 0.35 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷:甲醇[10:1 (v/v)]稀释，用10%柠檬酸水溶液洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 2:1 → 1:1 (v/v)]，得到125 mg (86%)标题化合物，为无色固体。
Figure 791019DEST_PATH_IMAGE757
[步骤3]
[5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲醇
使用以上步骤2中得到的化合物(125 mg, 0.30 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到52 mg (89%)标题化合物，为无色固体。
Figure 344622DEST_PATH_IMAGE758
参照实施例63
Figure 483479DEST_PATH_IMAGE759
[步骤1]
[反-4-({2-[(2R)-2-(苄氧基)丙酰]-肼基}羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例3步骤1中得到的化合物(504 mg, 1.73 mmol)和(R)-(+)-2-(苄氧基)丙酸(386 mg, 2.08 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到687 mg (88%)标题化合物，为无色固体。
Figure 4591DEST_PATH_IMAGE760
[步骤2]
(反-4-{5-[(1R)-1-(苄氧基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(687 mg, 1.52 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到606 mg (92%)标题化合物，为无色油状物。
Figure 706836DEST_PATH_IMAGE761
[步骤3]
(1R)-1-[5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙醇
使用以上步骤2中得到的化合物(606 mg, 1.39 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到288 mg (98%)标题化合物，为浅棕色油状物。
Figure 426531DEST_PATH_IMAGE762
参照实施例64
Figure 673972DEST_PATH_IMAGE763
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-6-O-甲基-D-赤-己糖醇
使用参照实施例2步骤1中的同一起始物料(500 mg, 2.16 mmol)，按照与参照实施例23步骤2中相同的方式处理，得到433 mg (82%)标题化合物，为无色固体。
Figure 744696DEST_PATH_IMAGE764
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-6-O-甲基-D-赤-己糖醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(420 mg, 1.71 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到360 mg (100%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例65
Figure 326299DEST_PATH_IMAGE766
6-氯-3-[(2-氯嘧啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2-氯嘧啶-4-甲醛(3.05 g, 21.4 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到5.02 g (80%)标题化合物，为红色固体。
Figure 806959DEST_PATH_IMAGE767
参照实施例66
Figure 302662DEST_PATH_IMAGE768
(3E/Z)-6-氯-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(2.67 g, 18.3 mmol)作为起始物，按照与实施例4中相同的方式处理，得到2.44 g (45%)标题化合物，为橙色固体。
Figure 894180DEST_PATH_IMAGE769
参照实施例67
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(1H-苯并三唑-1-基氧)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例49步骤1中得到的化合物(1.99 g, 8.28 mmol)中加入浓盐酸(40 ml)，在冰冷却下加入浓硫酸(20 ml)，然后将形成的混合物在100℃搅拌2小时。在冰冷却下向反应混合物中加冰(300 g)，形成的混合物通过逐步加入碳酸氢钠(84 g)使呈碱性。该反应混合物用二氧六环(400 ml)稀释，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(11.5 g, 53.0 mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌24小时。加入柠檬酸(53 g)使反应混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶在二氯甲烷(20 ml)中，加入1-羟基苯并三唑(2.24 g, 16.6 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.17 g, 16.5 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加盐水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液和盐水依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿 = 5:95 (v/v)]，得到2.27 g (73%)固体形式的标题化合物。
Figure 692558DEST_PATH_IMAGE771
[步骤2]
{(3R,6S)-6-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(378 mg, 1.00 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液加入甲胺/四氢呋喃溶液(2.0 mol/l, 1 ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯 = 5:95 (v/v)]，得到135 mg (49%)标题化合物固体。
Figure 409978DEST_PATH_IMAGE772
[步骤3]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-N-甲基乙酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(60 mg, 0.22 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例68
Figure 805187DEST_PATH_IMAGE773
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(二甲基甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例67步骤1中得到的化合物(385 mg, 1.00 mmol)和二甲胺水溶液(40 wt%, 0.25 ml, 2.00 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例67步骤2中相同的方式处理，得到168 mg (57%)固体形式的标题化合物。
Figure 619560DEST_PATH_IMAGE774
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-N,N-二甲基乙酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(69 mg, 0.24 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例69
Figure 130438DEST_PATH_IMAGE775
[步骤1]
[反-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例50步骤1中的同一起始物(99 mg, 0.38 mmol)，按照与参照实施例5步骤1中相同的方式处理，得到55 mg (55%)油状标题化合物。
[步骤2]
2-(反-3-氨基环丁基)丙-2-醇
使用以上步骤1中得到的化合物(55 mg, 0.21 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到24 mg (89%)油状的标题化合物。
Figure 534054DEST_PATH_IMAGE777
参照实施例70
Figure 389884DEST_PATH_IMAGE778
[步骤1]
{反-4-[(2-甲酰肼基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例3步骤1中的同一起始物(500 mg, 2.06 mmol)和甲酰肼(123 mg, 2.06 mmol)作为起始物，按照与参照实施例18步骤4中相同的方式处理，得到459 mg (78%)固体形式的标题化合物。
Figure 383247DEST_PATH_IMAGE779
[步骤2]
[反-4-(1,3,4-噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
室温下向以上步骤1中得到的化合物(459 mg, 1.61 mmol)的甲苯(18 ml)悬浮液加入Lawesson试剂(651 mg, 1.61 mmol)，将形成的混合物加热回流2.5小时。冷却后，过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩。得到的残余物用中压硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯 = 3/1 → 1/1)，得到225 mg (49%)标题化合物固体。
Figure 75260DEST_PATH_IMAGE780
[步骤3]
反-4-(1,3,4-噻唑-2-基)环己胺盐酸盐
室温下向以上步骤2中得到的化合物(51 mg, 0.18 mmol)加入4N盐酸/1,4-二氧六环(2.0 ml)和二氯甲烷(0.5 ml)，将形成的混合物搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到46 mg (99%)固体形式的标题化合物。
Figure 812272DEST_PATH_IMAGE781
参照实施例71
Figure 335657DEST_PATH_IMAGE782
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤4中得到的化合物(401 mg, 1.37 mmol)和原乙酸三甲酯(1.01 ml, 7.94 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式处理，得到139 mg (30%)固体形式的标题化合物。
Figure 448058DEST_PATH_IMAGE783
[步骤2]
(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤1中得到的化合物(139 mg, 0.44 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到79 mg (99%)油状的标题化合物。
参照实施例72
Figure 902490DEST_PATH_IMAGE785
[步骤1]
(反-4-{[2-(甲氧基乙酰)肼基]羰基}环己基氨基甲酸苄酯
向参照实施例3步骤1中得到的化合物(499 mg, 1.71 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(231 mg, 1.71 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(394 mg, 2.05 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到553 mg (89%)标题化合物固体。
Figure 545961DEST_PATH_IMAGE786
[步骤2]
{反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁唑-2-基]环己基}氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(199 mg, 0.55 mmol)作为起始物，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物与三苯膦氧化物的混合物。
[步骤3]
反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁唑-2-基]环己胺
向以上步骤2中得到的混合物(399 mg)的甲醇(8 ml)溶液加入10%钯/碳(200 mg)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌2小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，然后减压浓缩滤液。得到的残余物溶在乙酸乙酯中，随后用1N盐酸萃取。接着，加入1N氢氧化钠溶液使水层呈碱性，然后用氯仿:甲醇[5:1 (v/v)]萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到78 mg (67%)油状的标题化合物。
Figure 68078DEST_PATH_IMAGE787
参照实施例73
Figure 796999DEST_PATH_IMAGE788
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向氢化铝锂(103 mg, 2.70 mmol)的四氢呋喃(5 ml)悬浮液中加入参照实施例67步骤1中得到的化合物(106 mg, 0.28 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。依次向反应混合物中加水(0.1 ml)和5N氢氧化钠水溶液(0.1 ml)，再加水(0.1 ml)，搅拌所形成的混合物1小时。经硅藻土过滤除掉不溶物后，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷 = 10:0 (v/v)]，得到15 mg (21%)标题化合物固体。
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙醇
使用以上步骤1中得到的化合物(25 mg, 0.10 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物固体。
参照实施例74
Figure 311474DEST_PATH_IMAGE790
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(2-甲酰肼基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例67步骤1中得到的化合物(397 mg, 1.10 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液加入一水合肼(0.06 ml, 1.2 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲酸(0.09 ml, 2.40 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(461 mg, 2.40 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，随后用氯仿:2-丙醇[3:1 (v/v)]萃取。有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 90:10 (v/v)]，得到118 mg (37%)标题化合物固体。
Figure 83121DEST_PATH_IMAGE791
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(114 mg, 0.38 mmol)作为起始物，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到73 mg (68%)标题化合物固体。
[步骤3]
(3R,6S)-6-(1,3,4-噁唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤2中得到的化合物(73 mg, 0.26 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物固体。
参照实施例75
Figure 604681DEST_PATH_IMAGE793
[步骤1]
(6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二基)二甲醇
使用6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯(5.60 g, 17.1 mmol)作为起始物，按照与参照实施例73步骤1中相同的方式处理，得到1.56 g (42%)标题化合物固体。
Figure 894848DEST_PATH_IMAGE794
[步骤2]
2,2-双[(苄氧基)甲基]-6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物 (1.56 g, 7.20 mmol)的二甲基甲酰胺(40 ml)/四氢呋喃(20 ml)溶液中加入氢化钠(755 mg, 17.3 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入苄基溴(2.06 ml, 17.3 mmol)，将形成的混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 4:1 (v/v)]，得到2.25 g (79%)标题化合物，为油状物。
Figure 837396DEST_PATH_IMAGE795
[步骤3]
6,6-双[(苄氧基)甲基]螺[3.3]庚-2-酮
使用以上步骤2中得到的化合物(2.25 g, 5.67 mmol)作为起始物，按照与参照实施例21步骤2中的相同方法处理，得到1.70 g (86%)油状的标题化合物。
Figure 275330DEST_PATH_IMAGE796
[步骤4]
N-苄基-6,6-双[(苄氧基)甲基]螺[3.3]庚-2-胺
向以上步骤3中得到的化合物(1.70 g, 4.85 mmol)的二氯甲烷(50 ml)溶液加入苄胺(1.06 ml, 9.70 mmol)和乙酸(0.56 ml, 9.70 mmol)，将形成的混合物在冰冷却下搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(610 mg, 9.70 mmol)。室温下冷却24小时后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 40:1 (v/v)]，得到1.27 g (60%)油状的标题化合物。
Figure 882898DEST_PATH_IMAGE797
[步骤5]
(6-氨基螺[3.3]庚烷-2,2-二基)二甲醇
向以上步骤4中得到的化合物(1.27 g, 2.88 mmol)的乙醇(30 ml)溶液加入20%氢氧化钯(254 mg)，将形成的混合物在氢气氛和室温下搅拌3天。经硅藻土过滤除掉催化剂，滤液在减压下浓缩，得到517 mg (99%)油状的标题化合物。
Figure 355468DEST_PATH_IMAGE798
参照实施例76
Figure 406600DEST_PATH_IMAGE799
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-6-[(甲磺酰)氨基]-D-赤-己糖醇
在冰冷却下，向参照实施例24步骤3中得到的化合物(101 mg, 0.44 mmol)的二氯甲烷(4 ml)溶液加入三乙胺(0.12 ml, 0.88 mmol)和甲磺酰氯(0.05 ml, 0.67 mmol)，将形成的混合物搅拌30分钟。加水，随后用二氯甲烷萃取。有机层依次用氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 95:5 (v/v)]，得到105 mg (77%)固体形式的标题化合物。
Figure 331831DEST_PATH_IMAGE800
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,6-四脱氧-6-[(甲磺酰)氨基]-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物(101 mg, 0.33 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例77
Figure 244555DEST_PATH_IMAGE801
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(200 mg, 0.72 mmol)和盐酸二甲胺(88 mg, 1.07 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例72步骤1中相同的方式处理，得到177 mg (81%)固体形式的标题化合物。
Figure 306051DEST_PATH_IMAGE802
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(177 mg, 0.58 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到99 mg (99%)油状的标题化合物。
参照实施例78
Figure 940612DEST_PATH_IMAGE804
(3E/Z)-6-氯-3-(3,5-二氯亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3,5-二氯苯甲醛(3.50 g, 20.0 mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到2.60 g (40%)标题化合物固体。
Figure 155562DEST_PATH_IMAGE805
参照实施例79
Figure 337144DEST_PATH_IMAGE806
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[甲氧基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(70.0 g, 0.29 mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(34.0 g, 0.35 mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到61.0 g (73%)标题化合物固体。
Figure 464500DEST_PATH_IMAGE807
[步骤2]
[(3R,6S)-6-乙酰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却和氮气氛下，向以上步骤1中得到的化合物(61.0 g, 0.21 mol)的四氢呋喃(600 ml)溶液逐滴加入溴化甲基镁/乙醚溶液(3.0 mol/l, 176 ml, 0.53 mol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下向反应混合物中加水(200 ml)，将形成的混合物搅拌，然后加入氯化铵饱和溶液(100 ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 2:1 (v/v)]，得到38 g (75%)标题化合物固体。
Figure 364323DEST_PATH_IMAGE808
[步骤3]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,7-四脱氧-D-核-庚糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(20.0 g, 82.0 mmol)悬浮在0.1 mol/l的磷酸盐缓冲液(pH 6.4; 200 ml)中，加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(氧化形式) (133 mg, 0.20 mmol)、甲酸铵(1.26 g, 19.7 mmol)、氯化镁(19 mg, 0.20 mmol)和异丙醇(10 ml)。随后，逐滴加入Chiralscreen-OH E039试剂盒(Daicel Corp.) (1.0 g)的0.1 mol/l磷酸盐缓冲液(pH 6.4, 10 ml)，然后将形成的混合物在30℃搅拌16小时。向反应混合物中加入二甲基亚砜(8 ml)、异丙醇(2 ml)和0.1 mol/l磷酸盐缓冲液(20 ml)，然后向反应混合物中加入甲酸以便调节pH至6.2-6.4，将形成的混合物在37℃搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取后，经硅藻土滤除不溶物，将滤液用盐水洗2次，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 2:1 → 1:1 (v/v)]，得到17.9 g (89%)标题化合物固体。
Figure 618849DEST_PATH_IMAGE809
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,7-四脱氧-D-核-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(17.5 g, 71.0 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到12.6 g (98%)标题化合物固体。
Figure 920518DEST_PATH_IMAGE810
参照实施例80
Figure 281092DEST_PATH_IMAGE811
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2,4-二氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-2,4-二氟苯甲醛(4.90 g, 44.9 mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到8.03 g (56%)标题化合物固体。
Figure 605894DEST_PATH_IMAGE812
参照实施例81
Figure 975695DEST_PATH_IMAGE813
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.67 g, 10.0 mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到760 mg (26%)标题化合物固体。
Figure 53242DEST_PATH_IMAGE814
参照实施例82
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2,5-二氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-2,5-二氟苯甲醛(6.00 g, 22.0 mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到2.46 g (34%)标题化合物固体。
Figure 459132DEST_PATH_IMAGE816
参照实施例83
Figure 570308DEST_PATH_IMAGE817
[步骤1]
{1-[1H-苯并三唑-1-基(亚氨基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向1-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(2H-苯并三唑-2-基)甲胺(J. Org. Chem. 2000, 65, 8080; 和J. Org. Chem. 2003, 68, 4941) (10.0 g, 37.9 mmol)的二氯甲烷(150 ml)溶液中逐滴加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(7.50 g, 37.9 mmol)的二氯甲烷(50 ml)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入10%碳酸钠溶液，随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到10.6 g (81%)油状标题化合物。
[步骤2]
[1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(10.6 g, 30.7 mmol)的氯仿(300 ml)溶液加入叠氮化钠(2.00 g, 30.7 mmol)和乙酸(1.70 ml, 30.7 mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌25小时。过滤除掉不溶物，将滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇 = 30:1 → 10:1 (v/v)]，得到8.20 g (94%)标题化合物固体。
Figure 231501DEST_PATH_IMAGE819
[步骤3]
1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(8.20 g, 28.6 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到6.90 g (92%)标题化合物固体。
Figure 327633DEST_PATH_IMAGE820
参照实施例84
Figure 976920DEST_PATH_IMAGE821
[步骤1]
[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(2.54 g, 10.3 mmol)和氯化铵(1.07 g, 20.0 mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到1.83 g (75%)标题化合物固体。
Figure 29059DEST_PATH_IMAGE822
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(1.82 g, 7.45 mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到1.31 g (97%)标题化合物固体。
参照实施例85
Figure 689027DEST_PATH_IMAGE824
[步骤1]
2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-5-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(A)和2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-2-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(B)
在-78℃和氮气氛下，向参照实施例5步骤1中的同一起始物(6.20 g, 18.0 mmol)和六甲基磷酸三酰胺(6.40 ml, 36.0 mmol)的四氢呋喃(70 ml)溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(1.0 mol/l, 37 ml, 37.0 mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌1小时。再次冷却至-78℃后，逐滴加入甲基碘(5.6 ml, 90.0 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用氯化铵饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 93:7 (v/v)]，得到化合物A和B的混合物。将得到的混合物用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件: CHIRALCEL OD-H, 正己烷:乙醇 = 90:10 (v/v)]，得到1.10 g (17%)油状的标题化合物A。将残余物用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件: CHIRALPAK IC, 正己烷:乙醇 = 90:10 (v/v)]，得到299 mg (5%)油状的标题化合物B。
Figure 938743DEST_PATH_IMAGE825
Figure 924017DEST_PATH_IMAGE826
[步骤2]
5-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯盐酸盐(C)
向以上步骤1中得到的化合物A(1.10 g, 3.11 mmol)的甲醇(20 ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环溶液(2 ml)和10%钯/碳(200 mg)，形成的混合物在氢气氛和室温下搅拌16小时。向反应混合物中再加20%氢氧化钯/碳(200 mg)，所形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌48小时。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到703 mg (100%)标题化合物固体。
Figure 922191DEST_PATH_IMAGE827
[步骤3]
2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-2-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(D)
向以上步骤1中得到的化合物B(295 mg, 0.83 mmol)的甲醇(6 ml)溶液加入20%氢氧化钯/碳(200 mg)，所形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌5小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，减压浓缩滤液，得到119 mg (83%)油状的标题化合物。
Figure 992915DEST_PATH_IMAGE828
参照实施例86
Figure 984005DEST_PATH_IMAGE829
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡咯烷-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡咯烷-2-酮 (7.00 g, 41.5 mmol)和2-氯-3-氟异烟碱醛一水合物(7.37 g, 41.5 mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到5.17 g (40%)标题化合物固体。
Figure 823785DEST_PATH_IMAGE830
参照实施例87
Figure 491395DEST_PATH_IMAGE831
[步骤1]
6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
向甘氨酸叔丁酯(467 mg, 3.56 mmol)和4,4-二甲基环己酮(449 mg, 3.56 mmol)的甲苯(30 ml)溶液中加入三乙胺(0.50 ml, 3.56 mmol)和4A分子筛(粉) (1.34 g)，形成的混合物在70℃搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入参照实施例86中得到的化合物(1.00 g, 3.23 mmol)，将形成的混合物在70℃搅拌3小时。再次向反应混合物中加入甘氨酸叔丁酯(106 mg, 0.81 mmol)和4,4-二甲基环己酮(102 mg, 0.81 mmol)，形成的混合物在80℃搅拌24小时。冷却后，经硅藻土过滤除掉不溶物，滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 0:100 (v/v)]，得到613 mg (35%)标题化合物固体。
Figure 721520DEST_PATH_IMAGE832
[步骤2]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
将以上步骤1中得到的异构体混合物(480 mg)用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件: CHIRALPAK IA, 正己烷:四氢呋喃:乙醇= 85:15:5 (v/v)]，得到187 mg (39%)标题化合物固体。
Figure 578617DEST_PATH_IMAGE833
[步骤3]
6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-羧酸盐酸盐
在冰冷却下向以上步骤2中得到的化合物(150 mg, 0.27 mmol)中加入浓盐酸(1.12 ml, 13.7 mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到137 mg (94%)标题化合物固体。
Figure 961319DEST_PATH_IMAGE834
[制备例]
(制备例1)粉剂
5 g实施例1化合物、895 g乳糖和100 g玉米淀粉可以用掺混机混合，得到粉剂。
(制备例2)粒剂
5 g实施例5化合物、895 g乳糖和100 g低取代度的羟丙基纤维素混合，然后加入300 g 10%的羟丙基纤维素水溶液，将形成的混合物揉捏。此产物可用挤压成粒机成粒并干燥得到粒剂。
(制备例3)片剂
5 g实施例12化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁可以用掺混机混合，然后在压片机中压制，得到片剂。
(试验例1 Mdm2/p53结合试验)
使用蛋白缓冲溶液(20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% BSA)，制备含有浓度均为6.25 nM的His-p53 (在1至132位有p53氨基酸的p53部分蛋白和组氨酸蛋白的融合蛋白)或GST-Mdm2(在25至108位有Mdm2氨基酸，但亮氨酸残基33被谷氨酸取代的Mdm2部分蛋白与谷胱甘肽的融合蛋白)蛋白的蛋白质稀释液。将这种蛋白质稀释液以8μL/孔的数量加到一只384孔板中(384孔低容量NBC, Corning Inc., catalog No: 3676)。
接着，将试验化合物用DMSO稀释以产生含10%稀释液的蛋白缓冲溶液，此缓冲溶液以4 μL/孔的数量加到板中。
随后，使用抗体稀释缓冲液(20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.5 M KF)，制备含有浓度分别为2.5 μg/mL和0.325 μg/mL的XL665-标记的抗-His抗体(用XL665标记的HTRF单克隆抗-6HIS抗体(catalog No: 61HISXLB), Schering/Cisbio Bioassays)和铕(Eu)-标记的抗-GST抗体(HTRF单克隆抗-GST抗体，用铕穴合物标记，Schering/Cisbio Bioassays, catalog No: 61GSTKLB)的溶液。这些稀释液以8 μL/孔的数量加入(总反应溶液体积：20 μl/孔)。然后，将板在25℃放置1小时。
使用读板仪(ARVOsx, PerkinElmer Co., Ltd.或PHERAstar, BMG LABTECH)，在320 nm的激光波长下，测定620和665 nm处的时间分辨荧光。利用测得的数值(RFU 620 nm和RFU 665 nm)，按照以下公式计算比值(R)：
R = (RFU 665 nm-BI-C×RFU 620 nm)/RFU 620 nm
BI: 未补加蛋白质、化合物和抗体的反应溶液(仅有各缓冲液)在665 nm处的测定值
C (校正因子) = (A-BI)/D
A和D: 只补加Eu标记的抗GST抗体溶液的反应溶液在665 nm和620 nm处的各自测定值。
由补加了His-p53、GST-Mdm2、试验化合物和各种抗体的孔计算出的R值被定义为R(样品)。由补加了His-p53、GST-Mdm2和各抗体，但没有试验化合物的孔计算出的R值被定义为R(对照)。由补加了GST-Mdm2、试验化合物和各抗体，但未加His-p53的孔计算出的R值被定义为R(背景)。T/C由下面所示的公式计算。对于Mdm2/p53结合的IC50值通过S形拟合计算。结果列在表1。  
T/C = (R(样品)-R(背景))/(R(对照)-R(背景))。
各实施例的化合物的IC50值如下：
Figure 612880DEST_PATH_IMAGE835
Figure 658197DEST_PATH_IMAGE836
。
(试验例2　细胞生长抑制试验)
细胞生长抑制试验用具有野生型p53的人肺癌衍生的细胞系NCI-H460进行。
将NCI-H460细胞悬浮在培养基(含10%胎牛血清的RPMI1640培养基)中，该悬浮液按500细胞//150 μL/孔的数量接种在96孔的多孔板上。将试验化合物溶于DMSO，该溶液用培养基稀释，制得样品溶液(DMSO浓度：1%或更低)。接种的次日，未添加试验化合物的培养基或样品溶液以50 μL/孔的量加入。在接种细胞的次日以50 μL的量加入培养基后立即进行MTT测定，并在加入样品溶液或培养基之后，在5% CO2气氛中于37℃培养3天。MTT试验进行如下：
使用磷酸盐缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)制备5 mg/mL的MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓盐，Sigma-Aldrich Co., M-2128)溶液。以20 μL/孔的数量加入此MTT溶液。然后，将板在5% CO2气氛下于37℃培养4小时。将板以1200 rpm离心5分钟，然后用分配器抽吸培养物上清液。以150 μL/孔的量加入DMSO以溶解产生的甲
Figure 539882DEST_PATH_IMAGE838
。将板用混板器搅拌以使每个孔的颜色均匀发展。在OD 540 nm和参照660 nm的条件下用读板仪(SpectraMax PLUS384, Molecular Devices, CA, USA)测定各孔的吸光度。
在加入样品溶液的当天测得的OD值被定义为S。加入样品溶液3天后测得的OD值定义为T。加入DMSO溶液3天后测得的OD值定义为C。按照下述公式确定各个浓度的T/C(%)以得到剂量响应曲线，由其计算出50%生长抑制浓度(GI50值)。  
T/C (%) = (T-S)/(C-S)×100。
进行此试验的实施例化合物的GI50值：
Figure 814875DEST_PATH_IMAGE839
Figure 19591DEST_PATH_IMAGE840
Figure 218491DEST_PATH_IMAGE841
Figure 310206DEST_PATH_IMAGE842
Figure 569149DEST_PATH_IMAGE843
。
(试验例3　抗肿瘤活性试验)
将人骨肉瘤细胞系SJSA-1或SJSA-1-RE (其中p53报道基因插入到SJSA-1中的细胞)皮下植入裸鼠(BALB/C-nu/nu SLC, 雄鼠，Japan SLC, Inc.)。当肿瘤尺寸达到约100-200 mm3时，将小鼠分组(6只鼠/每组)。将试验化合物悬浮在0.5%甲基纤维素溶液中，以50 mg/kg的剂量每天2次(bid)，以50 mg/kg的剂量每天1次(qd)，或以25 mg/kg的剂量每天1次(qd)连续口服给药4天。在停药2天后，宰杀小鼠，切下肿瘤后称重。
抗肿瘤作用(IR(%))按以下公式计算：
IR(%) = [1-(服用化合物组的平均肿瘤重量/未治疗的对照组的平均肿瘤重量)]×100。
(试验例4　代谢稳定性试验)
将100 μL的含3μM试验化合物的100 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)加到100 μL的反应溶液中，该反应溶液含有100 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、30 mM葡萄糖6-磷酸酯、10 mM MgCl2·6H2O、3单位/mL的葡萄糖6-磷酸酯1-脱氢酶和0.3-1.5 mgP/mL人肝微粒体，将该混合物在37℃温育20分钟。然后，加入含3 mM NADP+的70 μL 100 mM的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，将混合物在37℃再温育30分钟以进行微粒体代谢试验。用一台与高效液相色谱仪连接的四级质谱仪，采用内标法，定量测定化合物。代谢稳定性(化合物的残留百分含量：MS%)按照下式确定：
MS (人) (%) = (加入NADP+并温育30分钟后试验化合物的峰值面积比)/(加入NADP+前试验化合物的峰值面积比)×100。
(峰值面积比：试验化合物的峰值面积除以内标物质的峰值面积)
在进行此试验的实施例化合物之中，以下化合物显示出MS%为30或更高：
Figure 448112DEST_PATH_IMAGE844
Figure 185124DEST_PATH_IMAGE845
。

Claims (26)

1.通式(1)代表的化合物或其盐：
Figure 2012800221499100001DEST_PATH_IMAGE001
其中，
环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；
环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；
R1代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基；
R2代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子；和
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：
Figure 274059DEST_PATH_IMAGE002
其中在式(2)中，
R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与R4和R5分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；
在式(3)中，
环结构中的虚线表示该键可以是双键，
R6代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”, 其中
R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，
R8代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基，和
Z代表CH2、NH或氧原子；并且在式(4)中，
R9代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”，其中
R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R10代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；
组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和氰基，
组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C1-C6烷氧基，
组3：卤原子，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR’，-NR’R”，-COOR’，和-CONHR’，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
组4：卤原子，羟基，氨甲酰基，吗啉代，C1-C6烷氧基，C1-C6烷磺酰基和-NR’R”，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或氧基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，和
组5：可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，和四氢吡喃基团。
2.根据权利要求1的通式(5)代表的化合物或其盐：
Figure 2012800221499100001DEST_PATH_IMAGE003
其中
环A、R2和R3分别具有和权利要求1中环A、R2和R3相同的含义；
R12和R13代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基；和
R15代表选自组3（具有和权利要求1中组3相同的含义）的一个或多个取代基。
3.根据权利要求1的通式(6)代表的化合物或其盐：
Figure 647926DEST_PATH_IMAGE004
其中
环A、R2和R3分别具有和权利要求1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
4.根据权利要求1的通式(7)代表的化合物或其盐：
Figure 2012800221499100001DEST_PATH_IMAGE005
其中
环A、R2和R3分别具有和权利要求1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
5.根据权利要求1的通式(8)代表的化合物或其盐：
Figure 365346DEST_PATH_IMAGE006
其中
环A、R2和R3分别具有和权利要求1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
6.选自以下一组的化合物或其盐：
Figure 698239DEST_PATH_IMAGE008
Figure 2012800221499100001DEST_PATH_IMAGE009
Figure 450294DEST_PATH_IMAGE010
Figure 2012800221499100001DEST_PATH_IMAGE011
Figure 708975DEST_PATH_IMAGE012
。
7.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺盐酸盐。
8.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺硫酸盐。
9.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺甲磺酸盐。
10.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺乙磺酸盐。
11.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺苯磺酸盐。
12.(3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R, 6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
13.(3’R, 4’S, 5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R, 6S)-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺苯磺酸盐。
14.Mdm2的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
15.Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
16.p53-Mdm2结合的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
17.p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
18.p53降解的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
19.一种药物，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
20.一种抗癌药，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
21.根据权利要求20的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
22.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐以及可药用的载体。
23.治疗癌症的方法，包括施用根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
24.根据权利要求23的治疗癌症的方法，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
25.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐用于制造药物的用途。
26.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐用于制造抗癌药物的用途。
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