KR20110094067A - Ｐｃｓｋ9에 대한 고친화성 사람 항체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈청 HDL 콜레스테롤의 감소가 거의 또는 전혀 없고/없거나 ALT 및 AST 측정법에 의해 측정시 간기능에 대한 측정가능한 효과가 거의 또는 전혀 없는, 사전투여량에 비해 24, 60 또는 90일 기간에 걸쳐 혈청 LDL 콜레스테롤을 40 내지 80%까지 감소시키는 능력을 특징으로 하는, 사람 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (hPCSK9)에 특이적으로 결합하거나 이를 억제하는 사람 항체 또는 사람 항체의 항원-결합 단편에 관한 것이다.

Description

ＰＣＳＫ9에 대한 고친화성 사람 항체{High affinity human antibodies to PCSK9}
본 발명은 사람 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9; proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 및 사람 항체의 항원-결합 단편, 및 이들 항체를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9)는 분비 서브틸라제 패밀리의 프로테이나제 K 서브패밀리에 속하는 전단백질 전환효소이다. 암호화된 단백질은 소포체에서 자가촉매 분자내 과정을 일으키는 가용성 지모겐으로서 합성된다. 증거는 PCSK9가 순환으로부터 LDL 제거의 주된 경로인 간에서의 LDL 내포작용을 매개하는 LDL 수용체의 분해를 촉진시킴으로써 혈장 LDL 콜레스테롤을 증가시킴을 제시한다. PCSK9 단백질의 구조는 이것이 시그널 서열, 및 후속으로 프로도메인, 잔기 (D186, H226 및 S386)의 보존된 트라이어드(triad)를 함유하는 촉매 도메인, 및 C-말단 도메인을 가짐을 나타낸다. 이는 14-kDa 프로도메인 및 60-kDa 촉매 단편을 생성시키는 ER에서의 자가촉매 절단을 일으키는 가용성 74-kDa 전구체로서 합성된다. 자가촉매 활성은 분비를 위해 필요한 것으로 입증되었다. 절단 후에, 프로도메인은 촉매 도메인과 견고하게 결합되어 유지된다.
PCSK9에 대한 항체는 예를 들어, WO 2008/057457, WO 2008/057458, WO 2008/057459, WO 2008/063382, WO 2008/125623, 및 US 2008/0008697에 기술되어 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 사람 PCSK9 (hPCSK9)에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 중화시키는 완전 사람 모노클로날 항체 (mAb) 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 혈청 총 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 35% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있으며, 바람직하게는 혈청 총 콜레스테롤의 감소는 약 30 내지 40% 이상이다;
(ii) 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 65 내지 80% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있다;
(iii) 혈청 트리글리세라이드를 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 40% 이상 감소시킬 수 있다;
(iv) 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나 혈청 HDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 5% 이하 감소시킨다.
하나의 양태에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 40 내지 70% 이상 감소시키고 60 또는 90일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있다;
(ii) 혈청 트리글리세라이드를 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 40% 이상 감소시킬 수 있다;
(iii) 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나 혈청 HDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 5% 이하 감소시킨다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 238을 포함하는 에피토프에 결합하는 것을 특징으로 한다. 더욱 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 238, 153, 159 및 343 중 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합한다. 더욱 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 755의 위치 192, 194, 197 및/또는 237에서 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프에 결합하는 것을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 366을 포함하는 에피토프에 결합하는 것을 특징으로 한다. 더욱 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 755의 위치 147, 366 및 380에서 아미노산 잔기 중 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합한다. 더욱 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 755의 위치 215 및/또는 238에서 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프에 결합하는 것을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 플라스몬 표면 공명에 의해 측정시 pH 7.4에서의 KD에 비해 pH 5.5에서의 hPCSK9에 대해 향상된 결합 친화성 (KD)를 나타내는 것을 특징으로 한다. 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PCSK9에 대해 20배 이상, 40배 이상 또는 50배 이상 향상된 친화성을 나타낸다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PCSK9에 대해 향상된 결합 친화성을 나타내지 않는 것을 특징으로 한다. 구체적인 양태에서, 산성 pH에서의 결합은 중성 pH에서보다 더 낮고 T1 /2는 더 짧다.
또 다른 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 사람, 사람 GOF 돌연변이 D374Y, 사이노몰거스 원숭이, 붉은털 원숭이, 마우스, 래트 및 햄스터 PCSK9에 결합한다.
하나의 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 사람 및 원숭이 PCSK9에 결합하지만, 마우스, 래트 또는 햄스터 PCSK9에 결합하지 않는다.
mAb는 전체 길이 (예를 들어 IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 단지 항원-결합 부분 (예를 들어 Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있으며, 기능성에 영향을 주도록, 예를 들어 잔류 효과기 기능을 제거하도록 변형될 수 있다 (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933).
하나의 양태에서, 본 발명은 서열번호 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 및 742, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, HCVR은 서열번호 50, 66, 70, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 314, 330 및 334로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다. 더욱 구체적인 양태에서, HCVR은 서열번호 90 또는 218을 포함한다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 추가로 서열번호 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 및 744, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 하나의 양태에서, LCVR은 서열번호 58, 68, 72, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 322, 332 및 336으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다. 더욱 구체적인 양태에서, LCVR은 서열번호 92 또는 226을 포함한다.
구체적 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 구성된 군으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함한다. 하나의 양태에서, HCVR 및 LCVR은 서열번호 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 및 334/336의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택된다. 더욱 구체적인 양태에서, HCVR/LCVR 쌍은 서열번호 90/92 또는 218/226을 포함한다.
제2 양상에서, 본 발명은 서열번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 및 728, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3 (HCDR3) 도메인; 및 서열번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712 및 736, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3 (LCDR3) 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, HCDR3/LCDR3 서열 쌍은 서열번호 56/64, 80/88, 128/136, 224/232, 248/256 또는 320/328이다. 더욱 구체적인 양태에서, HCDR3/LCDR3은 서열번호 80/88 또는 224/232를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 서열번호 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700 및 724, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR1 (HCDR1) 도메인; 서열번호 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 및 726, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 도메인; 서열번호 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 및 732, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 도메인; 서열번호 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 및 734, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이들의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 52, 54, 56, 60, 62, 64; 76, 78, 80, 84, 86, 88; 124, 126, 128, 132, 134, 136; 220, 222, 224, 228, 230, 232; 244, 246, 248, 252, 254, 256; 및 316, 318, 320, 324, 326, 328이다. 더욱 구체적인 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 88; 또는 220, 222, 224, 228, 230, 232이다.
관련된 양태에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 서열 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. 하나의 양태에서, CDR 서열은 서열번호 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 및 334/336의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 내에 함유된다. 더욱 구체적인 양태에서, CDR 서열은 서열번호 90/92 또는 218/226의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 내에 함유된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 중화시키는 완전 사람 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 항체 또는 이의 단편은 하기의 특징 중 하나 이상을 나타낸다:
(i) 혈청 총 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 35% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있으며, 바람직하게는 혈청 총 콜레스테롤의 감소는 약 30 내지 40% 이상이다;
(ii) 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 65 내지 80% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있다;
(iii) 혈청 트리글리세라이드를 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 40% 이상 감소시킬 수 있다;
(iv) 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나 혈청 HDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 5% 이하 감소시킨다;
(v) hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 238을 포함하는 에피토프에 결합한다;
(vi) 플라스몬 표면 공명에 의해 측정시 pH 7.4에서의 KD에 비해 pH 5.5에서 hPCSK9에 대해 향상된 결합 친화성 (KD)을 나타내고, 향상된 친화성은 적어도 약 20 내지 50배 향상된 친화성이다;
(vii) 사람, 사람 GOF 돌연변이 D374Y, 사이노몰거스 원숭이, 붉은털 원숭이, 마우스, 래트 및 햄스터 PCSK9에 결합한다;
(viii) 서열번호 80 및 88을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR3 서열을 포함한다;
(ix) 서열번호 90 및 92로부터의 CDR 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 중화시키는 완전 사람 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 항체 또는 이의 단편은 하기의 특징 중 하나 이상을 나타낸다:
(i) 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 40 내지 70% 이상 감소시키고 60 또는 90일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있다;
(ii) 혈청 트리글리세라이드를 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 40% 이상 감소시킬 수 있다;
(iii) 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나 혈청 HDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 5% 이하 감소시킨다;
(iv) hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 366을 포함하는 에피토프에 결합한다;
(v) 플라스몬 표면 공명에 의해 측정시 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PCSK9에 대해 향상된 결합 친화성을 나타내지 않는다;
(vi) 사람 및 원숭이 PCSK9에 결합하지만, 마우스, 래트 또는 햄스터 PCSK9에 결합하지 않는다;
(vii) 서열번호 224 및 232를 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR3 서열을 포함한다; 그리고
(viii) 서열번호 218 및 226으로부터의 CDR 서열을 포함한다.
제3 양상에서, 본 발명은 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 수반하는 재조합 발현 벡터, 이러한 벡터가 도입된 숙주세포는 또한, 항체의 생성을 허용하는 조건 하에 숙주세포를 배양시킴으로써 항체를 생성시키고 생성되는 항체를 회수하는 방법에서와 같이 본 발명에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열번호 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 521, 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601, 617, 621, 625, 641, 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721, 737 및 741, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, HCVR은 서열번호 49, 65, 69, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 313, 329 및 333으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 양태에서, HCVR은 서열번호 89 및 217로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 추가로, 서열번호 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551, 561, 571, 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671, 681, 691, 695, 705, 715, 719, 729, 739 및 743, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다. 하나의 양태에서, LCVR은 서열번호 57, 67, 71, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 321, 331 및 335로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 양태에서, LCVR은 서열번호 91 및 225으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열번호 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 511, 535, 559, 583, 607, 631, 655, 679, 703 및 727, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 HCDR3 도메인; 서열번호 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 495, 519, 543, 567, 591, 615, 639, 663, 687, 711 및 735, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 LCDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, HCDR3 및 LCDR3 서열은 각각 서열번호 55/63, 79/87, 127/135, 223/231, 247/255 및 319/327의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 양태에서, HCDR3 및 LCDR3 서열 쌍은 서열번호 79/87 및 223/231의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
추가의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 추가로, 서열번호 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 507, 531, 555, 579, 603, 627, 651, 675, 699 및 723, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 HCDR1 도메인; 서열번호 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 509, 533, 557, 581, 605, 629, 653, 677, 701 및 725, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 HCDR2 도메인; 서열번호 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 491, 515, 539, 563, 587, 611, 635, 659, 683, 707 및 731, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 LCDR1 도메인; 및 서열번호 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 493, 517, 541, 565, 589, 613, 637, 661, 685, 709 및 733, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 이들의 실질적으로 동일한 서열로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 LCDR2 도메인을 포함한다. 하나의 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 51, 53, 55, 59, 61, 63; 75, 77, 79, 83, 85, 87; 123, 125, 127, 131, 133, 135; 219, 221, 223, 227, 229, 231; 243, 245, 247, 251, 253, 255; 및 315, 317, 319, 323, 325, 327의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 75, 77, 79, 83, 85, 87; 및 219, 221, 223, 227, 229, 231의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
제4 양상에서, 본 발명은 HCDR3 및 LCDR3을 포함하는, hPCSK9에 결합하는 분리된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하며, HCDR3는 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (서열번호 747)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X1은 Ala이고, X2는 Arg 또는 Lys이고, X3는 Asp이고, X4는 Ser 또는 Ile이고, X5는 Asn 또는 Val이고, X6는 Leu 또는 Trp이고, X7은 Gly 또는 Met, X8은 Asn 또는 Val이고, X9는 Phe 또는 Tyr이고, X10은 Asp이고, X11은 Leu 또는 Met이고, X12는 Asp이거나 부재하고, X13은 Tyr이거나 부재하고, X14은 Tyr이거나 부재하고, X15는 Tyr이거나 부재하고, X16는 Tyr이거나 부재하고, X17는 Gly이거나 부재하고, X18는 Met이거나 부재하고, X19는 Asp이거나 부재하고, X20은 Val이거나 부재하고; LCDR3는 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (서열번호 750)의 아미노산을 포함하며, 여기서 X1은 Gln 또는 Met이고, X2는 Gln이고, X3는 Tyr 또는 Thr이고, X4는 Tyr 또는 Leu이고, X5는 Thr 또는 Gln이고, X6는Thr이고, X7은 Pro이고, X8은 Tyr 또는 Leu이고, X9는 Thr이다.
추가의 양태에서, 항체 또는 이의 단편 추가로 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 745)의 HCDR1 서열(여기서, X1은 Gly이고, X2는 Phe이고, X3는 Thr이고, X4는 Phe이고, X5는 Ser 또는 Asn이고, X6는 Ser 또는 Asn이고, X7은 Tyr 또는 His이고, X8는 Ala 또는 Trp이다); 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 746)의 HCDR2 서열(여기서, X1은 Ile이고, X2는 Ser 또는 Asn이고, X3는 Gly 또는 Gln이고, X4는 Asp 또는 Ser이고, X5는 Gly이고, X6는 Ser 또는 Gly이고, X7은 Thr 또는 Glu이고, X8은 Thr 또는 Lys이다); 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 (서열번호 748)의 LCDR1 서열(여기서, X1은 Gln이고, X2는 Ser이고, X3는 Val 또는 Leu이고, X4는 Leu이고, X5는 His 또는 Tyr이고, X6는 Arg 또는 Ser이고, X7은 Ser 또는 Asn이고, X8은 Asn 또는 Gly이고, X9은 Asn이고, X10은 Arg 또는 Asn이고, X11은 Asn 또는 Tyr이고, X12는 Phe이거나 부재한다); 서열식 X1 - X2 - X3 (서열번호 749)의 LCDR2 서열(여기서, X1은 Trp 또는 Leu이고, X2는 Ala 또는 Gly이고, X3는 Ser이다)을 포함한다. 도 1은 316P 및 300N mAb에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열 정렬을 나타낸다.
제5 양상에서, 본 발명은 VH, DH 및 JH 생식계열 서열로부터 유도되는 뉴클레오타이드 서열 분절에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 VK 및 JK 생식계열 서열로부터 유도되는 뉴클레오타이드 서열 분절에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 사람 항-PCSK9 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하며, 여기서 생식계열 서열은 (a) VH 유전자 분절 3-23, DH 유전자 분절 7-27, JH 유전자 분절 2, VK 유전자 분절 4-1 및 JK 유전자 분절 2; 또는 (b) VH 유전자 분절 3-7, DH 유전자 분절 2-8, JH 유전자 분절 6, VK 유전자 분절 2-28 및 JK 유전자 분절 4이다.
제6 양상에서, 본 발명은 서열번호 755의 PCSK9 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 하며, 여기서 변이체 PCSK9 단백질에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 항체 또는 이의 단편과 서열번호 755의 PCSK9 단백질 사이의 결합의 50% 미만이다. 구체적 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 변이체 PCSK9 단백질에 결합하며, 이의 결합 친화성 (KD)는 PCSK9 (서열번호 755)에 대한 결합과 비교하여 약 50% 미만, 약 60% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만 또는 약 95% 미만이다.
하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 서열번호 755의 위치 238에서 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 돌연변이는 D238R이다. 하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질에 대한 항체 또는 항체 단편 결합 친화성은 서열번호 755의 야생형 단백질에 비해 90% 이상 더 낮으며, 여기서 변이체 단백질은 잔기 238에서 돌연변이를 포함한다. 하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질에 대한 항체 또는 항체 단편 결합 친화성은 서열번호 755의 야생형 단백질에 비해 80% 이상 더 낮으며, 여기서 변이체 단백질은 잔기 153, 159, 238 및 343 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 돌연변이는 S153R, E159R, D238R 및 D343R 중 하나이다.
하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 서열번호 755의 위치 366에서 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 돌연변이는 E366K이다. 하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질에 대한 항체 또는 항체 단편 결합 친화성은 서열번호 755의 야생형 단백질에 비해 95% 이상 더 낮으며, 여기서 변이체 단백질은 잔기 366에서 돌연변이를 포함한다. 하나의 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질에 대한 항체 또는 항체 단편 결합 친화성은 서열번호 755의 야생형 단백질에 비해 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상 더 낮으며, 여기서 변이체 단백질은 잔기 147, 366 및/또는 380 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 돌연변이는 S147F, E366K 및 V380M 중 하나이다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 일부 응용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들어 항체 의존성 세포독성 (ADCC) 기능을 증가시키기 위한 푸코오스 잔기의 제거가 유용하다 (참조: Shield et al. (2002) JBC 277:26733). 다른 응용에서, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
제7 양상에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 제2 치료제의 조합물인 조성물을 특징으로 한다. 제2 치료제는 본 발명의 항체 또는 이의 단편과 조합되는 것이 유리한 임의의 제제, 예를 들어, 세로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스틴, 로스 우바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등과 같은, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 (HMG)-조효소 A (CoA) 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤 합성의 세포 결핍을 유도할 수 있는 제제; 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수를 억제할 수 있는 제제; 리포단백질 이화작용을 증가시킬 수 있는 제제 (니아신과 같은); 및/또는 22-하이드록시콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 제거에서 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성제일 수 있다.
제8 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 향체의 항원-결합 부분을 사용하여 hPCSK9 활성을 억제하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 치료 방법은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 장애는 PCSK9 활성의 제거, 억제 또는 감소에 의해 개선되거나, 경감되거나, 억제되거나, 예방되는 임의의 질환 또는 질병이다. 본 발명의 치료 방법에 의해 치료할 수 있는 특정 집단은 LDL 아페레시스(apheresis)가 지시된 환자, PCSK9-활성화 돌연변이를 갖는 환자 (기능획득 돌연변이, "GOF"), 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (heFH)를 갖는 환자; 스타틴 불내성 또는 스타틴 비조절성이 있는 일차 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자; 및 예방적으로 치료될 수 있는 고콜레스테롤혈증의 발병 위험이 있는 환자를 포함한다. 다른 징후는 타입 2 진성 당뇨병, 담즙정체간질환 (원발성 답즙성 경화), 신증후군, 갑상선 기능 저하증, 비만과 같은 이차 변인과 관련된 이상지질혈증; 및 아테롬성 동맥 경화증 및 심혈관 질환의 예방 및 치료를 포함한다.
본 발명의 방법의 구체적 양태에서, 본 발명의 항-hPCSK9 항체 또는 항체 단편은 상승된 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및/또는 아포리포단백질 B (아포리포단백질 B100)을 감소시키기 위해 유용하다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 단독으로 또는 제2 제제, 예를 들어 HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 다른 지질 저하 약물과의 병용물로 사용될 수 있다.
추가의 양태는 PCSK9-매개 질환 또는 질병을 약화 또는 억제시키기 위해 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명은 PCSK9-매개 질환 또는 질병을 약화 또는 억제시키기 위해 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 기술된 바와 같은 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 사용을 포함한다. 구체적 양태에서, PCSK9-매개 질환 또는 질병은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, LDL 아페레시스, 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 이형접합성, 스타틴 불내성, 스타틴 비조절성이거나, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 담즙정체간질환, 신증후군, 갑상선 기능 저하증, 비만, 아테롬성 동맥 경화증 및 심혈관 질환의 발병 위험이다.
다른 양태는 하기의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1. 항체 H1H316P 및 H1M300N의 중쇄 (A) 및 경쇄 (B) 가변 영역과 CDR의 서열 비교표.
도 2. 시간에 따른 혈청 중의 항체 농도. 316P 5 mg/kg (□); 300N 5 mg/kg (○); 316P 15 mg/kg (■); 300N 15 mg/kg (●).
도 3. 완충제 대조군에 대한 변화율로서의 혈청 총 콜레스테롤 수준. 대조군 (*); 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (▲); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (△).
도 4. 완충제 대조군에 대한 변화율로서의 혈청 LDL 콜레스테롤 수준. 대조군 (*); 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (▲); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (△).
도 5. 완충제 대조군에 대해 정규화된 혈청 LDL 콜레스테롤 수준. 대조군 (*); 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (▲); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (△).
도 6. 완충제 대조군에 대한 변화율로서의 혈청 HDL 콜레스테롤 수준. 대조군 (*); 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (▲); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (△).
도 7. 완충제 대조군에 대한 변화율로서의 혈청 트리글리세라이드 수준. 완충제 대조군 (*); 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (▲); 316P 15 mg/kg (□); 300N 15 mg/kg (△).
도 8. 단일투여량 피하 투여 후의 기저선에 대한 변화율로서 표현되는 혈청 LDL 콜레스테롤 수준. 316P 5 mg/kg (■); 300N 5 mg/kg (●).
도 9. 단일투여량 피하 투여 후의 시간에 대한 혈청 중의 항체 농도. 316P 5 mg/kg (●); 300N 5 mg/kg (▲).
도 10. 총 간 세포분쇄액의 마우스 LDL 수용체에 대한 웨스턴 블롯. 샘플을 PBS (레인 1-3), 5 mg/kg 316P (레인 4-6), 또는 5 mg/kg의 비-hPCSK9 특이적 mAb (레인 7-8) 투여 24시간 후, 및 1.2 mg/kg hPCSK9-mmh (모든 레인) 4시간 후에 취하였다.
도 11. PCSK9 hu / hu 마우스에서 혈청 LDL 콜레스테롤 수준에 대한 316P의 효과. 완충제 대조군 (■); 316P 1 mg/kg (▤); 316P 5 mg/kg (▦); 316P 10 mg/kg (▒).
도 12. C57BL/6 마우스에서의 항-hPCSK9 mAb 혈청 약동학적 프로파일. 10 mg/kg에서의 대조군 I mAb (●); 10 mg/kg에서의 316P (▲) 및 10 mg/kg에서의 300N (■)의 단일투여량.
도 13. 항-hPCSK9 이형접합성 마우스에서의 항-hPCSK9 mAb 혈청 약동학적 프로파일. 10 mg/kg에서의 단일투여량: 대조군 I mAb (●); 316P (▲) 및 300N (■).
도 14. 정규 식이가 공급된 시리아 햄스터에서의 혈청 LDL 콜레스테롤 수준에 대한 316P의 효과. 완충제 대조군 (●); 316P 1 mg/kg (■); 316P 3 mg/kg (▲); 316P 5 mg/kg (▼).
본 방법이 기술되기 전에, 본 발명은 기술된 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로, 이러한 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어가 단지 특정 양태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 단지 첨부된 특허청구범위에 의해 제한될 것이므로, 제한하려는 의도는 아니다.
다른 식으로 한정하지 않는 한은, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을 지라도, 바람직한 방법 및 재료가 하기에 기재된다.
정의
본원에 사용되는 용어 "사람 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9" 또는 "hPCSK9"는 서열번호 754로 나타낸 핵산 서열을 갖는 hPCSK9 및 서열번호 755의 아미노산 서열 또는 이들의 생물학적 활성 단편을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호결합된 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)로 구성되는 면역글로불린 분자를 의미하도록 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역 (도메인 CH1, CH2 및 CH3로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)로 구성된다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)로 명명되는 더욱 보존된 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 과변이의 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 생략이 또한 가능하다. 항체는 과학 문헌에 기술되어 있으며, 여기서는 하나 또는 2개의 CDR이 결합을 위해 분배될 수 있다. 파들란 (Padlan) 등 (1995 FASEB J. 9:133-139)은 발표된 결정 구조에 근거하여 항체와 이들의 항원 사이의 접촉 영역을 분석하였으며, CDR 잔기의 단지 1/5 내지 1/3이 실제로 항원에 접촉함을 결론 내었다. 파들란은 또한 하나 또는 2개의 CDR이 항원과 접촉하고 있는 아미노산을 갖지 않는 많은 항체를 발견하였다 (참조: Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428).
항원에 접촉하지 않는 CDR 잔기는 이전의 연구에 근거하여 (예를 들어, CDRH2 중의 잔기 H60-H65는 종종 필요하지 않음), 분자 모델링에 의해 그리고/또는 실험적으로 Chothia CDR 외측에 위치한 Kabat CDR의 영역으로부터 확인될 수 있다. CDR 또는 이들의 잔기(들)이 생략되는 경우, 이는 일반적으로 또 다른 사람 항체 서열 또는 이러한 서열의 일치 서열 중의 상응하는 위치를 점유하는 아미노산으로 치환된다. 치환시키기 위한 CDR 및 아미노산 내의 치환을 위한 위치가 또한 실험적으로 선택될 수 있다. 실험적 치환은 보존성 또는 비-보존성 치환일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 사람 mAb는 CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 시험관내에서의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 그러나, 본원에 사용되는 용어 "사람 항체"는 또 다른 포유동물종 (예를 들어 마우스)의 생식계열로부터 유도되는 CDR 서열이 사람 FR 서열 상에 이식된 mAb를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 비교적 안정한 생리학적 조건 하에 안정한 항원과의 복합체를 생성시킴을 의미한다. 특이적 결합은 최소한 약 1x10-6 M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 한다 (예를 들어, 더 작은 KD는 더 견고한 결합을 나타낸다). 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 평형투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 그러나, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차반응성을 나타낼 수 있다. 더욱이, hPCSK9에 결합하는 다중 특이적 항체 (예를 들어, 이중특이성) 및 하나 이상의 부가적 항원-결합은 그럼에도 불구하고 본원에 사용되는 hPCSK9에 "특이적으로 결합하는" 항체로서 고려된다,
용어 "고친화성" 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™ 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정시 10-10 M 이상; 바람직하게는 10-11 M 이상; 더욱더 바람직하게는 10-12 M의 hPCSK9에 대한 친화성을 갖는 mAb를 의미한다.
용어 "슬로우 오프 속도 (slow off rate)", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™에 의해 측정시 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4 s-1 이하의 일정한 속도로 hPCSK9로부터 해리되는 항체를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분" (또는 간단히 "항체 단편")은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다. 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 함유하는 단편, 또는 분리된 CDR을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적 양태, 항체 또는 항체 단편은 세포독소, 화학요법 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위 원소와 같은 치료학적 잔기 ("면역접합체")에 접합될 수 있다.
본원에 사용되는 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 mAb가 실질적으로 없는 항체 (예를 들어, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hPCSK9와는 상이한 항원에 특이적으로 결합하는 mAb가 실질적으로 없다). 그러나, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원에 대한 교차반응성을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 "중화 항체" (또는 "PCSK9 활성을 중화시키는 항체")는 hPCSK9에 대한 결합이 PCSK9의 하나 이상의 생물학적 활성의 억제를 초래하는 항체를 의미하도록 의도된다. PCSK9의 생물학적 활성의 억제는 당분야에 공지된 시험관내 또는 생체내 검정에서 수개의 표준물질 중 하나 이상에 의해 PCSK9 생물학적 활성의 하나 이상의 지시제를 측정함으로써 평가될 수 있다 (하기 실시예 참조).
본원에 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 BIACORE™ 시스템을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변동의 검출에 의해 실시간 이중특이성 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학적 현상을 의미한다 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ).
본원에 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 의미한다.
용어 "에피토프"는 항체에 의해 결합된 항원의 영역이다. 에피토프는 구조적 또는 기능적인 것으로 한정될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 부분집합이며, 상호작용의 친화성에 직접 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 비선형 아미노산으로 구성된 구조일 수 있다. 특정 양태에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹인 결정기를 포함할 수 있으며, 특정 양태에서 특이적 삼차원 구조 특징 및/또는 특이적 하전 특징을 가질 수 있다.
핵산 또는 이들의 단편을 언급하는 경우에, 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 또 다른 핵산 (또는 이의 상보성 가닥)에 의한 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬되는 경우에, 하기에 고찰되는 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은 서열 동일성의 널리 공지된 알고리즘에 의해 측정시 뉴클레오타이드 염기의 약 90%이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 있음을 나타낸다.
폴리펩타이드에 적용되는 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 2개의 펩타이드 서열이 디폴트 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 최적으로 정렬되는 경우에 약 90% 이상의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존성 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 (R 기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존성 아미노산 치환은 단백질의 기능성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존성 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 유사성의 퍼센트 또는 정도는 치환의 보존성 성질에 대해 보정되도록 상향 조절될 수 있다. 상기 조절을 이루기 위한 수단은 당업자들에게 널리 공지되어 있다 (참조예 : Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331). 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 기의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존성 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존성 치환은 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 기술된 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간정도의 보존성" 치환은 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 비-음의 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 대표적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존성 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 할당된 유사성의 측정을 사용하여 측정된다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드들 사이 또는 야생형 단백질과 이들의 돌연변이단백질 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 파라미터로 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 함유한다 (참조예: GCG Version 6.1). 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 권장된 파라미터를 갖는 FASTA; GCG Version 6.1 중의 프로그램을 사용하여 비교될 수 있다. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)은 조회 서열 및 검색 서열 사이의 가장 우수한 중복의 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (Pearson (2000) supra). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교하는 경우에, 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 참조예: Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 and (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402.
구체적 양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 단일특이성, 이중특이성 또는 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나, 하나를 초과하는 표적 폴리펩타이드의 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 전형적인 이중특이성 항체 포맷은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 하나 이상의 아미노산 만큼 서로 상이하고, 하나 이상의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중특이성 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 양태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 의해; EU 넘버링에 의한 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 추가로 Y96F 변형 (IMGT에 의해; EU에 의한 Y436F)을 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견할 수 있는 추가의 변형은, IgG1 mAb의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I (IMGT에 의해; EU에 의한 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 mAb의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의한 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 mAb의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의해; EU에 의한 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)을 포함한다. 상기 기술된 이중특이성 항체 포맷에 대한 변동이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
문구 "치료학적 유효량"은 투여되는, 바람직한 효과를 발생시키는 양을 의미한다. 실제 양은 치료 목적에 의존할 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다 (참조예: Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
사람 항체의 제조
형질전환 마우스에서 사람 항체를 생성시키는 방법은 공지되어 있다 (참조예: US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE™). VELOCIMMUNE™ 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성시킬 정도로, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동적으로 결합된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스의 발생을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되고, 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동적으로 결합된다. DNA는 완전 사람 항체를 발현시킬 수 있는 세포 중에서 발현된다. 구체적 양태에서, 세포는 CHO 세포이다.
항체는 보체의 고정 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)에서의 참여를 통해 세포를 치사시키거나, 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 통해 세포를 치사시키는 것 보다는, 리간드-수용체 상호작용을 차단하거나 수용체 성분 상호작용을 억제하는 데에 치료학적으로 유용할 수 있다. 항체의 불변 영역은 상보성을 고정시키고 세포-의존성 세포독성을 매개할 수 있는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체가 세포독성을 매개하기 위해 바람직한 지를 기준으로 항체의 이소타입이 선택될 수 있다.
사람 항체는 힌지 이종성과 관련된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 항체 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 이황화물 결합에 의해 함께 유지되는 약 150-160 kDa의 안정한 4쇄 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 이황화물 결합을 통해 결합되지 않고, 공유 결합 경쇄 및 중쇄로 구성되는 약 75-80 kDa의 분자가 생성된다 (반-항체). 이들 형태는 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 어렵다.
다양한 온전한 IgG 이소타입에서 제2 형태의 출현의 빈도수는 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이들로 제한되지는 않는다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 제2 형태의 출현을 대표적으로 사람 IgG1 힌지를 사용하여 관찰되는 수준으로 현저히 감소시킬 수 있다 (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은 예를 들어 생성에서 바람직한 항체 형태의 수율을 개선시키는 것이 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
일반적으로, VELOCIMMUNE™ 마우스는 관심있는 항원으로 면역 시험되고, 림프 세포 (B-세포와 같은)는 항체를 발현시키는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 골수종 세포주와 융합되어 불멸 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주는 관심있는 항원에 특이적인 항체를 생성시키는 하이브리도마 세포주를 확인하기 위해 선별되고 선택된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소타입 불변 영역에 결합될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성될 수 있다. 대안적으로, 항원-결합-특이적 키메릭 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA는 항원-특이적 림프구로부터 직접 분리될 수 있다.
초기에, 마우스 불변 영역 및 사람 가변 영역을 갖는 고친화성 키메릭 항체가 분리된다. 하기에 기술되는 바와 같이, 항체는 특징화되고 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징을 위해 선택된다. 마우스 불변 영역은 바람직한 사람 불변 영역을 대체되어 본 발명의 완전 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, 서열번호 751, 752, 753)을 생성시킨다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 변할 수 있지만, 고친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징이 가변 영역에 잔류한다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
특정 에피토프 (예를 들어 이의 고친화성 수용체에 대한 IgE의 결합을 차단하는 것)에 결합하는 항체를 선별하기 위해, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor or Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기술된 것과 같은 일상적 교차 차단 검정이 수행될 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이체, 펩타이드 블롯 (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63), 또는 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 그 외에, 항원의 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다 (Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496).
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 의미한다. B-세포 에피토프는 단백질의 삼차 폴딩에 의해 병렬되는 인접 아미노산 또는 비인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 생성되는 에피토프는 대표적으로 변성 용매에 대한 노출 시에 유지되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 생성되는 에피토프는 대표적으로 변성 용매에 의한 처리 시에 손상된다. 에피토프는 독특한 공간 배열에서 3개 이상, 더욱 일반적으로는 5개 이상 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기본 항체 프로파일링 (ASAP)로서 또한 공지된 변형-보조 프로파일링 (MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대한 많은 모노클로날 항체 (mAb)를 분류하는 방법이다 (US 2004/0101920). 각각의 범주는 다른 범주에 의해 표현되는 에피토프와 뚜렷하게 상이하거나 이와 부분적으로 중복되는 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술은 특징화가 유전적으로 독특한 mAb에 초점을 둘 수 있을 정도로 유전적으로 동일한 mAb의 신속한 여과를 허용한다. 하이브리도마 선별에 적용되는 경우, MAP는 목적하는 특성을 갖는 mAb를 생성시키는 드문 하이브리도마 클론의 확인을 용이하게 할 수 있다. MAP는 본 발명의 항-PCSK9 mAb를 상이한 에피토프에 결합하는 mAb의 군으로 분류하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 서열번호 755)의 약 153 내지 425인 촉매 도메인 내의 에피토프; 더욱 구체적으로는 약 153 내지 약 250 또는 약 250 내지 약 425의 에피토프에 결합하며; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 153 내지 약 208, 약 200 내지 약 260, 약 250 내지 약 300, 약 275 내지 약 325, 약 300 내지 약 360, 약 350 내지 약 400 및/또는 약 375 내지 약 425의 단편 내의 에피토프에 결합한다.
다양한 양태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 프로펩타이드 도메인 내의 에피토프 (서열번호 755의 잔기 31 내지 152); 더욱 구체적으로는, 약 잔기 31 내지 약 잔기 90 또는 약 잔기 90 내지 약 잔기 152의 에피토프에 결합하며; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 잔기 31 내지 약 잔기 60, 약 잔기 60 내지 약 잔기 90, 약 잔기 85 내지 약 잔기 110, 약 잔기 100 내지 약 잔기 130, 약 잔기 125 내지 약 잔기 150, 약 잔기 135 내지 약 잔기 152 및/또는 약 잔기 140 내지 약 잔기 152의 단편 내의 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 C-말단 도메인 내의 에피토프 (서열번호 755의 잔기 426 내지 692); 더욱 구체적으로는, 약 잔기 426 내지 약 잔기 570 또는 약 잔기 570 내지 약 잔기 692의 에피토프에 결합하며; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 잔기 450 내지 약 잔기 500, 약 잔기 500 내지 약 잔기 550, 약 잔기 550 내지 약 잔기 600 및/또는 약 잔기 600 내지 약 잔기 692의 단편 내의 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 촉매, 프로펩타이드 또는 C-말단 도메인, 및/또는 2개 또는 3개의 상이한 도메인 (예를 들어, 촉매 및 C-말단 도메인 내, 또는 프로펩타이드 및 촉매 도메인 내, 또는 프로펩타이드, 촉매 및 C-말단 도메인 내의 에피토프) 내의 열거된 에피토프 중 하나를 초과하는 에피토프를 포함하는 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 238을 포함하는 hPCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 실험 결과 (표 27)은 D238이 돌연변이되는 경우에, mAb 316P의 KD가 결합 친화성의 400배를 초과하는 감소 (약 1 x10-9 M로부터 약 410 x10-9 M로) 및 30배를 초과하여 감소된 T1 /2 (약 37분으로부터 약 1분으로)를 나타냄을 보여준다. 구체적인 양태에서, 돌연변이는 D238R이다. 구체적 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 위치 153, 159, 238 및 343에서 아미노산 잔기 중 2개 이상을 포함하는 hPCSK9의 에피토프에 결합한다.
하기에 나타낸 바와 같이, 아미노산 잔기 153, 159 또는 343에서의 돌연변이는 친화성의 약 5 내지 10배 감소 또는 T1 /2의 유사한 단축을 초래하였다. 구체적 양태에서, 돌연변이는 S153R, E159R 및/또는 D343R이다.
일부 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 hPCSK9 (서열번호 755)의 아미노산 잔기 366을 포함하는 hPCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 실험 결과 (표 27)은 E366이 돌연변이되는 경우에, mAb 300N의 친화성이 약 50배 감소 (약 0.7 x10-9 M로부터 약 36 x10-9 M로)을 나타내고 T1 /2의 유사한 단축 (약 120분으로부터 약 2분으로)을 나타냄을 보여준다. 구체적인 양태에서, 돌연변이는 E366K이다.
본 발명은 본원에 기술된 특이적인 전형적 항체 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 또한, 본 발명은 또한 기술된 특이적인 전형적 항체 중 임의의 것에 의해 PCSK9 또는 PCSK9 단편에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항-PCSK9 항체를 포함한다.
항체가 당분야에 공지된 일상적 방법을 사용함으로써 기준 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 이 항체에 의해 결합에 대해 경쟁하는지는 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 기준 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 기준 항체는 포화 조건 하에서 PCSK9 단백질 또는 펩타이드에 결합되게 된다. 다음에, PCSK9 분자에 결합하기 위한 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가 기준 항-PCSK9 항체에 의해 포화 결합 후에 PCSK9 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체가 기준 항-PCSK9 항체와 상이한 에피토프에 결합하는 것으로 결론내어 진다. 다른 한편으로는, 시험 항체가 기준 항-PCSK9 항체에 의해 포화 결합 후에 PCSK9 분자에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 본 발명의 기준 항체 항-PCSK9 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 기준 항-PCSK9 항체에 의해 결합에 대해 경쟁하는지를 결정하기 위해, 상기 기술된 결합 방법이 2가지 방식으로 수행된다. 제1 방식에서, 기준 항체는 포화 조건 하에서 PCSK9 분자에 결합하게 된 후, PCSK9 분자에 대한 시험 항체의 결합이 평가된다. 제2 방식에서, 시험 항체는 포화 조건 하에서 PCSK9 분자에 결합하게 된 후, PCSK9 분자에 대한 기준 항체의 결합이 평가된다. 두가지 방식 모두에서, 단지 제1 (포화) 항체가 PCSK9 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체 및 기준 항체는 PCSK9에 대한 결합에 대해 경쟁하는 것으로 결론내어 진다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 기준 항체에 의해 결합에 대해 경쟁하는 항체는 기준 항체와 동일한 에피토프에 반드시 결합하지 않을 수 있지만, 중복 또는 인접 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
2개의 항체가 각각 항원에 대한 나머지의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우에 동일 또는 중복 에피토프에 결합한다. 즉, 1, 5, 10, 20 또는 100배 과량의 하나의 항체는 나머지의 결합을 경쟁적 결합 검정에 의해 측정시 50% 이상 까지, 바람직하게는 75% 이상, 90% 이상 또는 심지어는 99% 이상 까지 억제한다 (참조예 : Junghans et al., Cancer Res.1990 50: 1495-1502). 대안적으로, 2개의 항체는 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 중의 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 나머지의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우에 동일한 에피토프를 가질 수 있다. 2개의 항체는 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 나머지의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우에 중복 에피토프를 갖는다.
시험 항체의 결합의 관찰된 결여가 시실상 기준 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지 또는 입체적 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 반응하는지를 확인하기 위해 부가적 일상적 실험 (예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 수행될 수 있다. 이러한 종류의 실험은 당분야에서 이용할 수 있는 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유동세포계측법 또는 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
구체적인 양태에서, 본 발명은 서열번호 755의 PCSK9 단백질에 결합하는 항-PCSK9 항체 또는 항체의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 PCSK9에 대한 항체 또는 이의 단편과 변이체 PCSK9 단백질 사이의 결합은 항체 또는 단편과 서열번호 755의 PCSK9 단백질 사이의 결합의 50% 미만이다. 하나의 구체적 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 153, 159, 238 및 343으로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 잔기의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 S153R, E159R, D238R 및 D343R이다. 또 다른 구체적 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 366으로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 잔기의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 하나의 구체적 양태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 147, 366 및 380으로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 잔기의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 돌연변이는 S147F, E366K 및/또는 V380M이다.
면역접합체
본 발명 세포독소, 화학요법 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위 원소와 같은, 치료학적 잔기에 접합된 사람 항-PCSK9 모노클로날 항체 ("면역접합체")를 포함한다. 세포독소 제제는 세포에 유해한 임의의 제제를 포함한다. 면역접합체를 생성시키기 위한 적합한 세포독소 제제 및 화학요법제의 예는 당분야에 공지되어 있다 (참조예 : WO 05/103081).
이중특이성
본 발명의 항체는 단일특이성, 이중특이성 또는 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 mAb는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나, 하나를 초과하는 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다 (참조예 : Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69). 사람 항-PCSK9 mAb는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 결합되거나 동시 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 분자 실체에 기능적으로 결합되어 (예를 들어, 화학적 결합, 유전적 융합, 비-공유결합 또는 다른 방식에 의해) 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이성 또는 다중특이성 항체를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 문맥에 사용될 수 있는 전형적 이중특이성 항체 포맷은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 하나 이상의 아미노산 만큼 서로 상이하고, 하나 이상의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결여된 이중특이성 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 양태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 의해; EU 넘버링에 의한 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 추가로 Y96F 변형 (IMGT에 의해; EU에 의한 Y436F)을 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견할 수 있는 추가의 변형은, IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I (MGT에 의해; EU에 의한 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의한 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의해; EU에 의한 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)을 포함한다. 상기 기술된 이중특이성 항체 포맷에 대한 변동이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
생물학적 등가물
본 발명의 항-PCSK9 항체 및 항체 단편은 기술된 mAb의 서열과는 다르지만 사람 PCSK9에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 mAb 및 항체 단편은 모서열과 비교하는 경우에 아미노산의 하나 이상의 추가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기술된 mAb의 생물학적 활성과 본질적으로 등가인 생물학적 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 항-PCSK9 항체-암호화 DNA 서열은 기술된 서열과 비교하는 경우에 뉴클레오타이드의 하나 이상의 추가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편에 대해 본질적으로 생물학적으로 동등한 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 하는 서열을 포함한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 상기 기술된 바와 같다.
2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는 예를 들어 이들이 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 등가물인 것으로 고려되며, 이의 흡수 속도 및 정도는 단일 투여량 또는 다중 투여량에서 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 투여량으로 투여되는 경우에 현저한 차이를 나타내지 않는다. 일부 항체는 이들이 흡수 속도가 아니라 흡수 정도가 동등한 경우에 등가물 또는 약제학적 대체물일 것으로 고려될 것이지만, 흡수 속도에서의 이러한 차이가 의도된 것이며, 라벨링에 반영되고, 예를 들어 만성 사용 시에 효과적인 체내 약물 농도의 달성에 대해 필수적이지 않고, 연구된 특정 약물 생성물에 대해 의학적으로 현저하지 않은 것으로 고려되기 때문에 생물학적 등가물인 것으로 고려될 수 있다. 하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이들의 안전성, 순도 및 효능의 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우에 생물학적 등가물이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 환자가 스위칭 없는 연속 치료와 비교하여, 면역원성의 임상적으로 현저한 변화 또는 감소된 효능을 포함하는 부작용의 위험의 예측된 증가 없이 기준 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 일회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 등가물이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이들이 모두 사용의 조건(들)에 대한 공통적 작용 메커니즘(들)에 의해 이들 메커니즘이 공지된 정도로 작용하는 경우에 생물학적 등가물이다.
생물학적 등가성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 측정은 예를 들어 (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도를 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 측정하는 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 사람 생체내 생체 이용성 데이터와 상관하고 이를 알맞게 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체 (또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과를 시간의 함수로서 측정하는 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 생체 이용성 또는 생물학적 등가성을 확립하는 잘 조절된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항-PCSK9 항체의 생물학적 등가성 변이체는 예를 들어 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 이루고 생물학적 활성을 위해 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 구성될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성을 위해 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 하나 이상의 다른 아미노산으로 치환되어 재생 시에 불필요하거나 부정확한 분자내 이황화물 가교의 생성을 예방할 수 있다.
치료 집단
본 발명은 본 발명의 조성물을 필요로 하는 사람 환자를 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다. 라이프스타일의 변형 및 통상적인 약물 치료가 콜레스테롤 수준을 감소시키는 데에 종종 성공적일 수 있지만, 모든 환자가 이러한 시도에 의해 권장된 목표 콜레스테롤 수준을 달성시킬 수 있는 것은 아니다. 가족성 고콜레스테롤혈증 (FH)과 같은 다양한 질병은 통상적인 치료법의 적극적 사용에도 불구하고 LDL-C 수준의 저하에 대해 저항성인 것으로 보인다. 동질접합성 및 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (hoFH, heFH)는 조기 아테롬성 동맥경화증과 관련된 질병이다. 그러나, hoFH에 걸린 것으로 진단된 환자는 통상적인 약물 치료법에 대해 크게 반응하지 않으며, 제한된 치료 선택을 갖는다. 구체적으로, 콜레스테롤 합성을 억제하고 간 LDL 수용체를 상향 조절함으로써 LDL-C를 감소시키는 스타틴에 의한 치료는 LDL 수용체가 존재하지 않거나 검출되지 않은 환자에서는 효과를 거의 갖지 않을 수 있다. 단지 약 20% 미만의 평균 LDL-C 감소가 최대 투여량의 스타틴에 의해 치료된 유전자형 확인 hoFH를 갖는 환자에서 최근에 보고되었다. 상기 요법에 대한 에제티미브 10 mg/일의 첨가는 27%의 LDL-C 수준의 총 감소를 초래하며, 이는 여전히 최적이 아니다. 또한, 많은 환자는 스타틴 비-반응성이거나, 스타틴 치료법으로 불량하게 조절되거나, 스타틴 치료법을 허용되지 않을 수 있으며; 일반적으로, 이들 환자는 대안적 치료에 의해 콜레스테롤 조절을 달성할 수 없다. 현재 치료 선택의 결점을 해결할 수 있는 새로운 치료에 대한 큰 충족되지 않은 의료적 필요성이 있다.
본 발명의 치료 방법에 의해 치료할 수 있는 특정 집단은 LDL 아페레시스(apheresis)가 지시된 환자, PCSK9-활성화 (GOF) 돌연변이를 갖는 대상, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (heFH)을 갖는 대상; 스타틴 불내성 또는 스타틴 비조절성이 있는 일차 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상; 및 예방적으로 치료될 수 있는 고콜레스테롤혈증의 발병 위험이 있는 대상을 포함한다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르는 치료 조성물의 투여는 적합한 담체, 부형제, 및 제형 내로 혼입되어 개선된 전달, 운반, 내성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자에게 공지된 방식으로 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 및 음이온성) 함유 부형약 (LIPOFECTIN™와 같은), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀션, 에멀션 카르보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 참조: Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
투여량은 투여하려는 대상의 연령 및 체격, 표적 질환, 질병, 투여 경로 등에 의존하여 변할 수 있다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 고콜레스테롤혈증을 포함하는 PCSK9와 관련된 다양한 질병 및 질환, LDL 및 아포리포단백질 B와 관련된 장애, 및 지질 대사 장애 등을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 항체를 정상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일투여량으로 정맥내 투여하는 것이 유리하다. 질병의 중증도에 의존하여, 치료의 빈도수 및 기간은 조절될 수 있다.
다양한 운반 시스템이 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 그 에로는 리포좀 중의 캡슐화, 미세입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 내포작용이 있다 (참조예: Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 도입 방법은 피내, 근내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외 및/또는 경구 경로를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내면 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물할적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소성일 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 부형약, 특히 리포좀 중에서 운반될 수 있다 (참조: Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 주석 참조).
특정 경우에, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 운반될 수 있다. 하나의 양태에서는, 펌프가 사용될 수 있다 (참조: Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 양태에서는, 중합체 재료가 사용될 수 있다; 참조: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974). 또 다른 양태에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적의 근위에 위치할 수 있으며, 이는 단지 전신 투여량의 분획을 필요로 한다　(참조예　: Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984).
주사용 제조물은 정맥내, 피하, 피내 및 근내 주사, 점적주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사용 제조물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 주사용 제조물은 예를 들어 주사용으로 통상적으로 사용되는 무균 수성 매질 또는 유성 매질 중에서 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 용해시키고, 현탁시키고 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리식염수, 글루코오스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조 제제 등이 있으며, 이들은 알코올 (예를 들어 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물] 등과 같은 적절한 용해제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 참기름, 콩기름 등이 있으며, 이들은 벤질 벤조산염, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰풀 중에 충전된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하적으로 또는 정맥내로 운반될 수 있다. 그 외에, 피하 운반과 관련하여, 본 발명의 약제학적 조성물을 운반하는 데 있어서 펜 운반 장치가 쉽게 응용된다. 이러한 펜 운반 장치는 재사용할 수 있거나 처분될 수 있다. 재사용 펜 운반 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체성 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약제학적 조성물이 모두 투여되고 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 펜 운반 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 운반 장치에는, 대체성 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 운반 장치는 장치 내의 수용기 중에 보유되는 약제학적 조성물로 사전 충전되게 된다. 수용기가 조성물을 비우면, 전체 장치가 폐기된다.
많은 재사용 펜 및 자동주사 운반 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 운반에서 응용을 갖는다. 예는 단지 몇가지로 명명되는 AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하지만, 이들로 특정하게 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 운반에서 응용을 갖는 일회용 펜 운반 장치는 SOLOSTAR™ 펜 (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly)를 포함하지만, 이들로 특정하게 제한되지 않는다.
유리하게는, 상기 기술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 투여량에 맞추기에 적합한 단일 투여량으로 투여 형태로 제조된다. 단일 투여량의 이러한 투여 형태는 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰풀), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 언급된 항체의 양은 일반적으로 단일 투여량으로, 특히 주사제의 형태로 투여 형태당 약 5 내지 약 500 mg이며, 상기 언급된 항체가 나머지 투여 형태에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 함유된다.
본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 단편이 hPCSK9를 수반하는 다양한 조건과 관련된 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 유용한 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편은 고콜레스테롤혈증 등의 치료를 위해 특히 유용하다. 병용 요법은 예를 들어 (1) 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴과 같은, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 (HMG)-조효소 A (CoA) 환원효소를 억제시킴으로써 콜레스테롤 합성의 세포 결핍을 유도하는 제제; (2) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수를 억제하는 제제; (3) 리포단백질 이화작용을 증가시키는 제제 (니아신과 같은); 및 22-하이드록시콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 제거에서 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성제의 임의의 제제 중 하나 이상, 또는 에제티미베 및 심바스타틴과 같은 고정된 조합물; 담즙 수지 (예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람)과 스타틴, 니아신 및 스타틴의 고정된 조합물 (예를 들어 로바스타틴과 니아신); 또는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르와 같은 다른 지질 저하제 (예를 들어, 오마코)와 함께 본 발명의 항-PCSK9를 포함할 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방식의 완전한 기술 및 설명을 당업자들에게 제공하기 위해 기재되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 값들에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어지고 있지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 다른 식으로 제시되지 않는 한, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 ℃이며, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
실시예 1: 사람 PCSK9 에 대한 사람 항체의 생성
VELOCIMMUNE™ 마우스를 사람 PCSK9로 면역시키고, 항체 면역 반응을 이들 마우스로부터 얻어진 혈청을 사용하여 항원-특이적 면역 검정에 의해 모니터하였다. 항-hPCSK9 발현 B 세포를 상승된 항-hPCSK9 항체 역가를 갖는 것으로 입증된 면역된 마우스의 비장으로부터 수득하고 마우스 골수종 세포와 융합시켜서 하이브리도마를 생성시켰다. 하이브리도마를 하기에 기술된 바와 같은 검정을 사용하여 hPCSK9-특이적 항체를 발현시키는 세포주를 확인하기 위해 선별하고 선택하였다. 검정은 H1M300, H1M504, H1M505, H1M500, H1M497, H1M498, H1M494, H1M309, H1M312, H1M499, H1M493, H1M496, H1M503, H1M502, H1M508, H1M495 및 H1M492로서 지정된 키메릭 항-hPCSK9 항체를 생성시킨 수가지 세포주를 확인하였다.
사람 PCSK9-특이적 항체를 또한 U.S. 2007/0280945A1에 기술된 바와 같이 골수종 세포에 대한 융합 없이 항원-면역된 B 세포로부터 직접 분리시켰다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 H1H313, H1H314, H1H315, H1H316, H1H317, H1H318, H1H320, H1H321 및 H1H334로서 지정된 완전 사람 항-hPCSK9 항체를 생성시키도록 클로닝하였다. 이들 항체를 발현시키는 안정한 재조합 항체-발현 CHO 세포주를 수득하였다.
실시예 2. 유전자 이용 분석
생성된 mAb의 구조를 분석하기 위해, 항체 가변 영역을 암호화하는 핵산을 클로닝하고 서열분석하였다. 가변 영역의 예측되는 아미노산 서열을 N-말단 아미노산 서열분석에 의해 확인하였다. 핵산 서열 및 mAb의 예측된 아미노산 서열로부터, 유전자 사용을 각각의 항체 쇄에 대해 확인하였다.
Figure pct00001
실시예 3. 항원 결합 친화성 결정
상기 기술된 하이브리도마 세포주에 의해 생성된 mAb에 대한 hPCSK9 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검정 (BIACORE™ T100)에서 표면 동역학에 의해 결정하였다. 각각의 항체를 BIACORE™ 칩에 대한 직접 화학 결합을 통해 생성된 염소 항-마우스 IgG 폴리클로날 항체 표면 상에서 90초 동안 4 ㎕/분의 유속으로 포획하여 포획된 항체 표면을 생성시켰다. 50 nM 또는 12.5 nM의 농도에서 hPCSK9-myc-myc-his (hPCSK9-mmh)를 300초 동안 50 ㎕/분의 유속으로 포획된 항체 표면 상에 주입하고, 항원-항체 해리를 25℃ 또는 37℃에서 15분 동안 모니터하였다 (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00002
비장 세포의 직접 분리를 통해 생성된 mAb에 대한 hPCSK9 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검정 (BIACORE™ T100)에서 표면 동역학에 의해 결정하였다. 각각의 선택된 항체를 BIACORE™ 칩에 대한 직접 화학 결합을 통해 생성된 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체 표면 상에서 6분 동안 2 ㎕/분의 유속으로 포획하여 포획된 항체 표면을 생성시켰다. 50 nM 또는 12.5 nM의 농도에서 사람 PCSK9-mmh를 5분 동안 70 ㎕/분의 유속으로 포획된 항체 표면 상에 주입하고, 항원-항체 해리를 25℃ 또는 37℃에서 15분 동안 모니터하였다 (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00003
25℃에서 표지 붉은털 원숭이 (Macaca mulata) PCSK9 (mmPCSK9; 서열번호 756) (mmPCSK9-mmh)에 대한 선택된 mAb의 해리 속도 (kd)를 상기와 같이 결정하였다.
Figure pct00004
실시예 4. 항원 결합 친화성에 대한 pH 의 효과
CHO 세포-생성 완전 사람 항-hPCSK9 mAb에 대해 항원 결합 친화성에 대한 pH의 효과를 상기 기술된 바와 같이 평가하였다. 시험한 mAb는 H1H316P ("316P") (HCVR/LCVR 서열번호 90/92; CDR 서열 서열번호 76/78/80 및 84/86/88) 및 H1M300N ("300N") (HCVR/LCVR 서열번호 218/226; CDR 서열 서열번호 220/222/224 및 228/230/232)의 완전 사람 버전이다. hPCSK9-mmh를 고밀도 (약 35 내지 45 공명 단위) (RU) 또는 저밀도 (약 5 내지 14 RU)에서 항-myc mAb 표면 상에서 포획하였다. HBST 중의 50 nM (pH 7.4 또는 pH 5.5)에서 각각의 항체를 25℃에서 1.5분 동안 100 ㎕/ml의 유속으로 포획된 hPCSK9 표면 상에 주입하고, 항원-항체 해리를 10 분 동안 모니터하였다. 대조군 I: 항-hPCSK9 mAb 서열번호 79/101 (WO 2008/063382) (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00005
pH 7.4 또는 pH 5.5 에서 316P 및 300N의 항원 결합 특성을 상기 기술된 바와 같이 변형된 BIACORE™ 검정에 의해 결정하였다. 간략히 설명하면, mAb를 아민 결합을 통해 BIACORE™ CM5 센서 칩 상에 고정시켰다. 11 내지 100 nM 범위의 다양한 농도의 myc-myc-his 표지 hPCSK9, 마우스 PCSK9 (mPCSK9, 서열번호 757), D374Y (hPCSK9(D374Y))의 기능획득 (GOF) 점돌연변이를 갖는 hPCSK9, 사이노몰거스 원숭이 (Macaca fascicularis) PCSK9 (mfPCSK9, 서열번호 761) (mfPCSK9), 래트 (Rattus norvegicus) PCSK9 (rPCSK9, 서열번호 763) 및 his-표지 시리아 골든 햄스터 (Mesocricetus auratus) PCSK9 (maPCSK9, 서열번호 762) (maPCSK9)를 1.5분 동안 100 ㎕/ml의 유속으로 항체 표면 상에 주입하고, 항원-항체 해리를 25℃ (표 6) 또는 37℃ (표 7)에서 5분 동안 실시간으로 모니터하였다. 대조군 II: 항-hPCSK9 mAb 서열번호 67/12 (WO 2009/026558). NB: 실험 조건 하에 어떠한 결합도 관찰되지 않음 (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 5. 점돌연변이 D374Y 를 갖는 hPCSK9 에 대한 항- hPCSK9 mAb 결합
D374Y (hPCSK9(D374Y)-mmh)의 기능획득 (GOF) 점돌연변이를 갖는 hPCSK9에 대한 선택된 항-hPCSK9 mAb의 결합 친화성을 상기 기술된 바와 같이 결정하였다. 각각의 항체를 BIACORE™ 칩에 대한 직접 화학적 결합을 통해 생성되는 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체 표면 상에서 8 내지 30초 동안 40 ㎕/분의 유속으로 포획하여, 포획된 항체 표면을 생성시켰다. 1.78 nM 내지 100 nM의 다양한 농도에서 hPCSK9(D374Y)-mmh를 5분 동안 50 ㎕/분의 유속으로 포획된 항체 표면 상에 주입하고, hPCSK9(D374Y)-mmh 및 항체의 해리를 25℃에서 15분 동안 모니터하였다. 대조군 III: 항-hPCSK9 mAb 서열번호 49/23 (WO 2009/026558) (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00008
실시예 6. 항- hPCSK9 mAb 의 결합 특이성
316P, 300N, 및 대조군 I 항-hPCSK9 mAb를 BIACORE™2000 상의 아민-결합 항-hFc CM5 칩 상에서 포획하였다. 표지 (myc-myc-his) 사람 PCSK9, 사람 PCSK1 (hPCSK1) (서열번호 759), 사람 PCSK7 (hPCSK7) (서열번호 760), 또는 마우스 PCSK9를 포획된 mAb 표면 상에 주입하고 (100 nM), 25℃에서 5분 동안 결합시켰다. RU의 변화를 기록하였다. 결과 : 300N 및 대조군 I은 단지 hPCSK9에 결합하고, 316P는 hPCSK9 및 mPCSK9를 둘 모두에 결합하였다.
항-hPCSK9 mAb의 결합 특이성을 ELISA에 의해 결정하였다. 간략히 설명하면, 항-hPCSK9 항체를 96-웰 플레이트 상에 코팅시켰다. 1.2 nM에서 사람 PCSK9-mmh, mPCSK9-mmh, maPCSK9-h, hPCSK1-mmh 또는 hPCSK7-mmh를 항체-코팅 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 플레이트-결합 PCSK 단백질을 HRP-접합 항-His 항체에 의해 검출하였다. 결과는 316P가 사람, 마우스 및 햄스터 PCSK9에 결합하는 반면, 300N 및 대조군은 단지 hPCSK9에 결합함을 보여준다. 항-hPCSK9 mAb는 hPCSK1 또는 hPCSK7에 대한 현저한 결합을 나타냄을 보여준다.
실시예 7. 항- hPCSK9 mAb 의 교차반응성
mmPCSK9, mfPCSK9, mPCSK9, maPCSK9 또는 rPCSK9를 갖는 항-hPCSK9 mAb의 교차반응성을 BIACORE™3000을 사용하여 결정하였다. 항-hPCSK9 mAb를 BIACORE™ 칩에 대한 직접 화학적 결합을 통해 생성되는 항-hFc 표면 상에 포획하였다. 1.56 nM 내지 50 nM 각각에서 정제된 표지 hPCSK9, hPCSK9(D374Y), mmPCSK9, mfPCSK9, mPCSK9, maPCSK9 또는 rPCSK9를 25℃ 또는 37℃에서 항체 표면 상에 주입하였다. 316P, 300N, 대조군 I, 대조군 II 또는 대조군 III 및 PCSK9 단백질 사이의 결합을 결정하였다 (KD = pM; T1 /2 = 분).
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 8. hPCSK9 와 hLDLR 도메인 사이의 결합의 억제
사람 LDLR 전체 길이 세포외 도메인 (hLDLR-ecto 서열번호 758), hLDLR EGF-A 도메인 (서열번호 758의 아미노산 313-355), 또는 hLDLR EGF-AB 도메인 (서열번호 758의 아미노산 314-393) (LDLR Genbank number NM_000527)에 대한 hPCSK9 결합을 차단시키기 위한 선택된 항-hPCSK9 mAb의 능력을 BIACORE™ 3000을 사용하여 평가하였다. 간략히 설명하면, hLDLR-ecto, EGF-A-hFc 또는 EGF-AB-hFc 단백질을 CM5 칩 상에서 아민-결합시켜서 수용체 또는 수용체 단편 표면을 생성시켰다. 선택된 항-hPCSK9 mAb를 62.5 nM (항원보다 2.5배 과량)에서 25 nM의 hPCSK9-mmh와 사전혼합시킨 후, 25℃에서 40분 동안 항온처리하여, 항체-항원 결합을 평형에 도달하게 하여 평형 용액을 생성시켰다. 평형 용액을 25℃에서 40분 동안 2 ㎕/분에서 수용체 또는 수용체 단편 표면 상에 주입하였다. hLDLR-ecto, EGF-A-hFc 또는 EGF-AB-hFc 에 대한 항-hPCSK9 mAb의 결합으로 인한 RU의 변화를 결정하였다. 결과는 H1H316P 및 H1M300N은 hLDLR-ecto, hLDLR EGF-A 도메인 및 hLDLR EGF-AB 도메인에 대한 hPCSK9-mmh의 결합을 차단하고; H1H320P는 hLDLR-ecto 및 hLDLR EGF-A 도메인에 대한 hPCSK9-mmh의 결합을 차단하고; H1H321P는 hLDLR EGF-A 도메인에 대한 hPCSK9-mmh의 결합을 차단함을 보여준다.
hLDLR-ecto, hLDLR EGF-A 도메인 또는 hLDLR EGF-AB 도메인에 대한 hPCSK9 결합을 차단하는 mAb의 능력을 또한 ELISA-기본 면역 검정에 의해 평가하였다. 간략히 설명하면, 2 ㎍/ml 각각에서 hLDLR-ecto, hLDLR EGF-A-hFc 또는 hLDLR EGF-AB-hF를 4℃에서 밤새 PBS 완충제 중에서 96-웰 플레이트 상에 코팅시키고, 비-특이적 결합 부위를 BSA로 차단시켰다. 상기 플레이트를 다양한 농도의 항-hPCSK9 mAb로 사전 평형시킨 PCSK9-mmh 용액 중의 유리 hPCSK9-mmh를 측정하기 위해 사용하였다. 일정량의 hPCSK9-mmh (500 pM)을 일련의 희석물 중의 0 내지 약 50 nM 범위의 다양한 양의 항체와 사전 혼합시킨 후, 실온 (RT)에서 1시간 항온처리하여, 항체-항원 결합이 평형에 도달하도록 하였다. 평형화된 샘플 용액을 수용체 또는 수용체 단편 코팅 플레이트로 옮겼다. 1시간의 결합 후, 플레이트를 세척하고, HRP 접합 항-myc 항체를 사용하여 결합된 hPCSK9-mmh를 검출하였다. IC50 값 (pM)을 플레이트-코팅 수용체 또는 수용체 단편에 결합된 hPCSK9-mmh의 50% 감소를 달성하기 위해 필요한 항체의 양으로서 결정하였다. 결과는 특정 mAb가 중성 pH (7.2) 및 산성 pH (5.5) 둘 모두에서 3개의 수용체에 결합하는 것으로부터 PCSK9를 기능적으로 차단함을 나타낸다.
Figure pct00014
hLDLR EGF-A 도메인 또는 hLDLR EGF-AB 도메인에 대한 hPCSK9 GOF 돌연변이 hPCSK9(D374Y)-mmh 결합을 차단하는 mAb의 능력 (IC50 값, pM)을 또한 일정량의 0.05 nM hPCSK9(D374Y)-mmh를 사용하여 상기 기술된 ELISA-기본 면역 검정으로 평가하였다.
Figure pct00015
hLDLR-ecto 도메인, hLDLR EGF-A 도메인 또는 hLDLR EGF-AB 도메인에 대한 mmPCSK9 또는 mPCSK9 결합을 차단하는 mAb의 능력 (IC50 값, pM)을 일정량의 1 nM mmh-표지 mmPCSK9 또는 1 nM mPCSK9를 사용하여 상기 기술된 ELISA-기본 면역 검정에 의해 중성 pH (7.2)에서 평가하였다.
Figure pct00016
hLDLR EGF-A 도메인에 대한 hPCSK9, mmPCSK9, rPCSK9, maPCSK9, mfPCSK9 또는 mPCSK9 결합을 차단하는 mAb의 능력 (IC50 값, pM)을 일정량의 0.5 nM hPCSK9-mmh, 1 nM mmPCSK9-mmh, 1 nM rPCSK9-mmh, 1 nM maPCSK9-h, 0.3 nM mfPCSK9-mmh 또는 1 nM mPCSK9-mmh를 사용하여, ELISA-기본 면역 검정에 의해 중성 pH (7.2) (표 17) 또는 산성 pH (5.5, 표 18)에서 평가하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
hLDLR에 대한 hPCSK9 결합을 차단하는 316P 및 대조군 I의 능력을 또한 결정하였다. 간략히 설명하면, 재조합 hLDLR 또는 hLDLR-EGFA-mFc를 아민 결합을 통해 BIACORE™ CM5 칩 상에 면역시켰다. 100 nM hPCSK9-mmh와 316P, 대조군 I mAb 또는 비-hPCSK9 특이적 mAb (각각 250 nM)의 항원-항체 혼합물을 1시간 동안 실온에서 항온처리한 후, 25℃에서 15분 동안 10 ㎕/ml의 유속으로 hLDLR 또는 hLDLR-EGFA 표면 상에 주입하였다. hLDLR 또는 hLDLR-EGFA에 대한 혼합물 중의 유리 hPCSK9-mmh 사이의 결합으로 인한 RU의 변화를 기록하였다. hLDLR 또는 hLDLR-EGFA에 대한 hPCSK9의 결합은 대조군 I mAb에 의해서가 아니라 316P 및 300N에 의해 완전히 차단되었다.
실시예 9. 에피토프 맵핑
에피토프-결합 특이성을 결정하기 위해, 특이적 사람 PCSK9 도메인을 마우스 PCSK9 도메인으로 치환시킨 3개의 키메릭 PCSK9-mmh 단백질을 생성시켰다. 키메릭 단백질 #1은 마우스 PCSK9 프로-도메인 (서열번호 757의 아미노산 잔기 1-155), 이어서 사람 PCSK9 촉매 도메인 (서열번호 755의 잔기 153-425) 및 마우스 PCSK9 C-말단 도메인 (서열번호 757의 잔기 429-694) (mPro-hCat-mC-term-mmh)로 구성된다. 키메릭 단백질 #2는 사람 PCSK9 프로-도메인 (서열번호 755의 잔기 1-152), 이어서 마우스 PCSK9 촉매 도메인 (서열번호 757의 잔기 156-428) 및 마우스 PCSK9 C-말단 (hPro-mCat-mC-term-mmh)로 구성된다. 키메릭 단백질 #3은 마우스 PCSK9 프로-도메인 및 마우스 PCSK9 촉매 도메인, 이어서 사람 PCSK9 C-말단 도메인 (서열번호 755의 잔기 426-692) (mPro-mCat-hC-term-mmh)로 구성된다. 그 외에, D374Y (hPCSK9(D374Y)-mmh)의 점돌연변이를 갖는 hPCSK9를 생성시켰다.
시험 단백질 hPCSK9-mmh, 마우스 PCSK9-mmh, 키메릭 단백질 #1, #2 및 #3 및 hPCSK9(D374Y)-mmh에 대한 mAb의 결합 특이성을 하기와 같이 시험하였다: mAb를 4℃에서 밤새 96-웰 플레이트 상에 코팅시킨 후, 각각의 시험 단백질 (1.2 nM)을 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 결합 후에, 플레이트를 세척하고, HRP-접합 항-myc 폴리클로날 항체를 사용하여 결합된 시험 단백질을 검출하였다 (++ = OD>1.0; + = OD 0.4 - 1.0; - = OD < 0.4).
Figure pct00019
hPCSK9-mmh, mPCSK9-mmh, mmPCSK9-mmh, mfPCSK9-mmh, rPCSK9-mmh, 키메릭 단백질 #1, #2, 및 #3, 및 hPCSK9(D374Y)-mmh에 대한 316P, 300N 및 대조군 항-hPCSK9 mAb의 결합 특이성을 단백질 농도가 1.7 nM인 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같이 시험하였다 (- = OD < 0.7; + = OD 0.7 - 1.5; ++ = OD > 1.5).
Figure pct00020
선택된 mAb에 대해 유사한 결과를 BIACORE™ 결합 검정에 의해 얻었다. 간략히 설명하면, 316P, 300N, 또는 대조군 I mAb를 아민-결합 항-hFc CM5 칩 상에서 포획하고, 100 nM의 각각의 단백질을 mAb-포획 표면 상에 주입하였다. mAb 표면에 각각의 단백질의 결합으로 인한 RU의 변화를 결정하였다.
Figure pct00021
mPCSK9-mmh와 교차반응하는 316P의 결합 특이성을 추가로 평가하기 위해, 교차-경쟁 ELISA 검정을 수행하여 결합 도메인 특이성을 결정하였다. 간략히 설명하면, 키메릭 단백질 #1, #2, 또는 #3에 대해 특이적인 mAb를 먼저 1 ㎍/ml에서 밤새 96-웰 플레이트 상에 코팅시켰다. 그 다음, 사람 PCSK9-mmh (2 ㎍/ml)를 각각의 웰에 첨가한 후, 실온에서 1시간 항온처리하였다. 316P (1 ㎍/ml)를 첨가하고, 실온에서 또 다른 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트-결합 316P를 HRP-접합 항-hFc 폴리클로날 항체를 사용하여 검출하였다. hPCSK9-mmh에 대한 316P 결합은 키메릭 단백질 #2 또는 키메릭 단백질 #3에 대해 특이적인 mAb의 존재에 의해 영향받지 않지만, hPCSK9-mmh에 대한 316P 결합은 키메릭 단백질 #1에 대해 특이적인 항체의 존재에 의해 크게 감소하였다.
실시예 10. BIACORE ™-기본 항원 결합 프로파일 평가
항체 결합 프로파일을 또한 BIACORE™1000을 사용하여 316P, 300N, 대조군 I, II, 및 III mAb에 대해 확립하였다. 간략히 설명하면, hPCSK9-mmh를 항-myc 표면 상에 포획하였다. 제1 항-hPCSK9 mAb (50 ㎍/ml)를 25℃에서 10 ㎕/분의 유속으로 10분 동안 PCSK9-결합 표면 상에 주입하였다. 그 다음, 제2 항-hPCSK9 mAb (50 ㎍/ml)를 25℃에서 10 ㎕/분의 유속으로 10분 동안 제1 mAb-결합 표면 상에 주입하였다. 제2 mAb의 결합을 차단하는 제1 mAb의 능력을 측정하고 억제율(%)로서 표현하였다.
Figure pct00022
실시예 11. 항- hPCSK9 항체에 의한 LDL 흡수의 증가
시험관내에서 LDL 흡수를 증가시키는 항-hPCSK9 mAb의 능력을 사람 간세포 간암 세포주 (HepG2)를 사용하여 결정하였다. HepG2 세포를 DMEM 완전 배지 중에서 9 x 104 세포/웰로 96-웰 상에 접종하고, 6시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하여 HepG2 단층을 생성시켰다. 리포단백질 결핍 배지 (LPDS) 중의 50 nM에서 사람 PCSK9-mmh, 및 시험 mAb를 LPDS 배지 중에서 500 nM 내지 0.98 nM의 다양한 농도로 첨가하였다. 데이터를 각각의 실험에 대해 IC50 값으로서 표현하였다 (IC50 = LDL 흡수를 50% 감소시키는 항체 농도). 그 외에, 실험은 또한 316P 및 300N 둘 모두가 LDL 흡수에 대한 hPCSK9의 억제 효과를 완전히 반전시킬 수 있는 반면, 대조군 I mAb 또는 H1M508 항-hPCSK9 mAb는 억제 효과를 약 50% 반전시킴을 나타냈다.
Figure pct00023
상이한 포유동물종으로부터의 PCSK9 단백질에 의한 LDL 흡수에 대한 억제 효과를 반전시키는 항-hPCSK9 mAb의 능력을 또한 상기 기술된 바와 같이 HepG2 세포주에서 시험하였다. 간략히 설명하면, HepG2 세포를 LPDS 배지 (500 nM로 시작함) 중의 항체 및 50 nM의 hPCSK9-mmh, mfPCSK9-mmh, mPCSK9-mmh, rPCSK9-mmh 또는 maPCSK9-h의 일련의 희석물로 밤새 항온처리하였다. HepG2 세포를 또한 LPDS (50 nM로 시작함) 중의 항체 및 1 nM의 hPCSK9(D374Y)의 일련의 희석물로 밤새 항온처리하였다. 표 24에 제시된 바와 같이, 316P는 시험된 모든 PCSK9 단백질에 의해 LDL에 대한 억제 효과를 완전히 반전시킬 수 있지만, 300N은 단지 hPCSK9, hPCSK9(D374Y) 및 mfPCSK9에 의한 LDL 흡수에 대한 억제 효과를 반전시킬 수 있다. 값은 nM IC50으로서 표현하였다.
Figure pct00024
실시예 12. 생체내에서 hPCSK9 의 생물학적 효과의 중화
중화 PCSK9의 생물학적 효과를 평가하기 위해, hPCSK9를 전장 hPCSK9-mmh를 암호화하는 DNA 작제물의 유체역학적 운반 (HDD)에 의해 C57BL/6 마우스에서 과발현시켰다. 4마리의 마우스 (C57BL/6)를 빈 벡터/식염수 (대조군)로 주사하고, 16마리의 마우스를 이들의 체중의 10%와 동일한 꼬리정맥에서의 50 ㎍ hPCSK9-mmh-DNA/식염수 혼합물로 주사하였다. HDD 7일 후에, hPCSK9의 운반은 총 콜레스테롤의 1.6배 상승, LDL-콜레스테롤 (LDL-C)의 3.4배 상승 및 비-HDL 콜레스테롤의 1.9배 상승 (대조군에 비해)을 초래하였다. 7일째의 혈청 hPCSK9 수준은 모두 정량적 ELISA에 의해 평가시 1 ㎍/ml보다 높았다.
복강내 (i.p.) 주사를 통한 3개의 실험군 (1, 5 또는 10 mg/kg) (군당 n=4)에 대한 HDD 후 6일 째의 H1M300N의 투여는 혈청 콜레스테롤 수준의 현저한 감소를 초래하였다. 투여 후 18시간에, 각각 1, 5 또는 10 mg/kg H1M300N 처리군에서 총 콜레스테롤은 9.8%, 26.3% 및 26.8%까지 감소하였고, LDL-C는 5.1%, 52.3% 및 56.7%까지 감소하였고, 비-HDL 콜레스테롤은 7.4%, 33.8% 및 28.6%까지 감소하였다.
실시예 13. 원숭이에서 약동학적 및 혈청 화학 연구
약동학적 (PK) 연구를 5-7 kg 범위의 체중을 갖고 3 내지 5년령인 실험받은 적 없는 수컷 사이노몰거스 원숭이 (Macaca fascicularis)에서 수행하였다.
군 분할: 원숭이를 5개의 치료군으로 분할하였으며: 치료군 1 (n=3)은 대조군 완충제 (10 mM 인산나트륨, pH 6, 1 ml/kg)를 수용하고; 치료군 2 (n=3)은 1 ml/kg의 316P (5 mg/ml)를 수용하고; 치료군 3 (n=3)은 1 ml/kg 300N (5 mg/ml)를 수용하고; 치료군 4 (n=3)은 1 ml/kg 316P (15 mg/ml)를 수용하고; 치료군 5 (n=3)는 1 ml/kg 300N (15 mg/ml)를 수용하였다. 모든 치료제를 IV 일시주사에 의해 투여한 후, 1 ml 식염수로 세척하였다. 총 투여용량 (ml)를 가장 최근의 체중에 대해 계산하였다 (각각의 동물은 순응 동안 2회 및 연구 전체에 걸쳐 매주 1회 칭량하였다). 단일투여량의 시험 mAb 또는 완충제 대조군을 1일 째에 투여하였다.
동물 보호: 동물들을 온도- 및 습도-모니터 환경에서 가두었다. 온도 및 상대 습도의 표적화된 범위는 각각 18-29℃ 및 30-70%이다. 자동 광 시스템은 12-시간 일주기를 제공하였다. 어두운 주기는 연구- 또는 기능-관련 활성에 대해 차단할 수 있다. 동물을 The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Research Council 1996)에 제시된 동물 보호법 및 권고에 따라 개별적으로 우리에 가두었다.
규정식 및 음식 섭취. 동물에 SNBL USA SOP에 따라 하루에 2회 음식을 공급하였다. 동물을 특정 과정에 필요한 경우에 절식시켰다 (예를 들어, 혈청 화학검사 전, 소변 채취 전 또는 진정을 수반하는 과정이 수행되는 경우에). 규정식을 오염물질에 대해 일상적으로 분석하였으며, 제조업자의 설명서 내에 있는 것으로 발견되었다.
실험 설계. 적절한 수의 동물을 SNBL USA 가축으로부터 선택하였다. 동물을 수의학 직원에 의해 건강에 대해 시험하였으며, 혈청 화학검사, 혈액학 및 응고검사를 수행하였다. 건강한 것으로 확인된 16마리의 수컷을 연구에 할당하였다. 15마리의 수컷을 특정 연구군에 할당하고 나머지 동물을 예비용으로 이용하였다. 혈청 콜레스테롤 수준 (순응에서의 2가지 속박의 평균에 근거하여)을 포함시킨 층화 무작위 방식을 사용하여 동물을 연구군에 할당시켰다.
순응 기간. 사전에 격리시킨 동물을 투여의 개시 전 최소 14일 동안 연구실에 순응시켰다. 순응 단계 데이터를 예비용을 포함한 모든 동물로부터 수집하였다. 모든 동물을 연구 수행능에 영향을 줄 수 있는 행동 이상에 대해 평가하였다. 예비용 동물을 1일 후에 가축으로 복귀시켰다.
채혈. 혈액을 자제된 의식있는 동물로부터 말초 정맥으로부터의 정맥 천자에 의해 채혈하였다. 가능하면 언제나, 혈액을 단일 속박을 통해 채혈한 후, 적절하게 분할하였다.
PK 연구. 혈액 샘플 (1.5 ml)을 혈청 분리기 관 (SST)에서 투여전, 2분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간 및 후속적으로 매 24시간 마다 1회 채혈하였다. 시편 저장 혈청을 2개의 유리병으로 옮기고 -60℃ 이하에서 저장하였다.
혈청 샘플을 최적화된 ELISA (효소-결합 면역흡착 검정) 공정을 사용하여 분석하였다. 간략히 설명하면, 미세역가 플레이트를 먼저 hPCSK9-mmh로 코팅시켰다. 그 다음, 시험 mAb 316P 또는 300N을 hPCSK9-mmh 플레이트 상에서 포획하였다. 포획된 316P 또는 300N을 비오티닐화된 마우스 항-hIgG4를 사용하여 검출한 후, NeutrAvidin-HRP에 결합시켰다. 100 내지 1.56 ng/ml 범위의 다양한 농도의 316P 또는 300N을 표준으로서 사용하였다. 316P 또는 300N의 부재 하의 1% 원숭이 혈청 (검정 매트릭스)을 제로 (0 ng/ml) 표준으로서 사용하였다. 도 2에 도시된 결과는 혈청 316P 및 300N 수준의 투여량-의존성 증가를 나타낸다. PK 파라미터를 WinNonlin 소프트웨어 (Noncompartmental analysis, Model 201- IV 일시 투여)를 사용하여 분석하였다.
Figure pct00025
혈청 화학검사. 혈액 샘플을 임상 화학 분석, 특히 지질 프로파일 (즉, 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 트리글리세라이드)을 위해 투여전, 12시간, 48시간 및 후속적으로 매 48마다 1회 채혈하였다. 12시간 투여후 샘플을 제외하고, 모든 동물을 샘플 수집 전에 밤새 절식시켰다. 샘플 용량은 약 1 ml이다. 화학 파라미터를 Olympus 자동화 분석기를 사용하여 결정하였다. 측정된 파라미터 (Xybion 코드)는 하기와 같다: 알부민 (ALB); 알칼리성 포스파타아제 (ALP); 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT); 아스파르테이트 트랜스퍼라아제 (AST); 총 빌리루빈 (TBIL); 칼슘 (Ca); 총 콜레스테롤 (TCho); 크레아틴 키나아제 (CK); 크레아티닌 (CRN); 감마 글루타밀트랜스아미나아제 (GGT); 글루코오스(GLU); 무기 인 (IP); 총 단백질 (TP); 트리글리세라이드 (TRIG); 혈액 우레아 니트로겐 (BUN); 글로불린 (GLOB); 알부민/글로불린 비 (A/G); 클로라이드 (Cl); 칼륨 (K); 나트륨 (Na); LDL 및 HDL 콜레스테롤. 잔류 혈청을 -20℃ 이하에서 저장하고, 분석후 1주일 이내에 처리하지 않았다.
105일 투여후 시점에 걸친 샘플로부터의 결과를 도 3 내지 7에 도시하였다. 투여량에 관계 없이 제1 투여 24시간 내에 316P 및 300N을 수용한 동물에서 총 콜레스테롤 및 LDL-C의 감소가 있었다. 혈청 총 콜레스테롤은 신속하고 강력히 감소하였다 (약 35%, 도 3). 약 80%의 강력한 감소가 6일까지 LDL-C에서 관찰되었다 (도 4 내지 5). 15 mg/kg 투여량의 300N을 수용한 동물에서, 총 콜레스테롤 (약 10-15% 감소) 및 LDL-C (약 40% 감소)의 감소가 80일 이상의 연구까지 계속되었다. 그 외에, HDL-C는 15 mg/kg에서 316P를 수용한 동물에서 상승하였다 (도 6). 더 높은 투여량 (15 mg/kg)의 316P 또는 300N를 수용한 동물은 또한 연구 과정 동안 트리글리세라이드의 감소를 나타내었다 (도 7). 316P는 기저선에 비해 80% 이하의 LDL-C 수준의 최대 억제를 나타내었다. 상기 억제의 기간은 투여량 의존성이며, 60% 이상 억제 (기저선 LDL-C 수준에 비해)가 약 18일 (5 mg/kg 투여량) 및 약 45일 (15 mg/kg 투여량) 지속되었다. 300N은 316P로부터의 독특한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 300N에 의한 LDL-C 억제는 유사한 투여량에서 훨씬 더 긴 기간 동안 지속되었다 (5 mg/kg 투여 후 약 28일 동안 50% LDL-C 억제 및 15 mg/kg 투여후 약 90일 동안 50% LDL-C 억제). ALT 및 AST 측정법에 의해 측정시 간기능의 측정가능한 변화는 거의 또는 전혀 없었다. 연구에서 항-PCSK9 항체를 수용하는 모든 동물은 LDL-C 및 총 콜레스테롤의 신속한 억제를 나타내었다.
316P 및 300N의 유사한 LDL-C 저하 효과를 또한 5 mg/kg 316P 또는 5 mg/kg 300N의 단일 피하 (SC) 투여를 수용한 사이노몰거스 원숭이에서 관찰하였다 (도 8). 316P 및 300N은 LDL-C 수준을 급격히 억제시키고, 각각 약 15 및 30일 동안 LDL-C 저하 효과를 유지시켰다 (도 8). 약동학적 효과 (약 40% LDL-C 억제)는 원숭이 혈청에서 기능적 항체 수준과 대략적으로 상관하는 것으로 보인다 (도 9). 항체 수준이 10 ㎍/ml 미만으로 감소함에 따라, LDL-C 억제는 또한 감소하는 것으로 보인다. 그 외에, 300N은 316P보다 실질적으로 더 긴 순환 반감기 및 그에 따라 더 긴 관찰된 LDL-C 억제를 나타내었다.
Figure pct00026
실시예 14. 항- hPCSK9 항체에 의한 LDL 수용체 분해의 감쇠
간 LDL 수용체 수준에 대한 PCSK9의 생물학적 효과 및 혈청 LDL-C 수준에 대한 후속 효과를 평가하기 위해, hPCSK9를 정맥내 주사에 의해 mPCSK9가 아닌 hPCSK9를 발현시키는 마우스 (PCSK9 hu / hu 마우스)에 투여하였다. 구체적으로, PCSK9 hu / hu 마우스를 꼬리정맥을 통해 PBS (대조군) 또는 1.2 mg/kg hPCSK9-mmh으로 주사하였다. hPCSK9의 운반 6시간 후에, 총 콜레스테롤의 1.4배 상승 (기저선 수준에 비해) 및 혈청 중의 LDL-C의 2.3배 상승이 관찰되었다. hPCSK9 투여 4시간 후에 동물의 개별 코호트 (n=3)에서 간 LDL 수용체 수준의 분석은 간 세포분쇄액에서 검출가능한 LDL 수용체의 현저한 감소를 나타내었다.
간 LDL 수용체 수준에 대한 항-hPCSK9의 생물학적 효과 및 혈청 LDL-C 수준에 대한 후속 효과를 평가하기 위해, 316P 및 비-hPCSK9 특이적 mAb를 상기 기술된 hPCSK9-mmh 단백질 주사 20시간 전에 동등한 투여량 (5 mg/kg i.p.)으로 PCSK9 hu / hu 마우스에 투여하였다. hPCSK9 투여 4시간 후에, 마우스를 희생시키고. 총 8개의 조직 (간, 뇌, 폐, 신장, 심장, 회장, 부신 및 췌장)을 수집하고, LDL 수용체의 수준을 웨스턴 블롯에 의해 결정하였다. LDL 수용체 수준의 변화를 단지 간에서 관찰하였다. PBS 대조군 투여와 비교하여, 316P의 투여는 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 PCSK9-매개 증가를 현저히 차단하였다 (기저선에서 LDL-C = 2.49 mg/dl및 PCSK9 투여 6시간 후의 3.1 mg/dl; 비히클에 의한 135%와 비교하여 25% 증가). 비-hPCSK9 특이적 mAb의 사전 투여는 PBS 단독으로부터의 약 27%까지의 LDL-C 증가를 차단하였다 (PBS 5.6 mg/dl과 비교하여 LDL-C = 4.1 mg/dl). 마우스의 개별 코호트 (군당 n=3)에서의 LDL 수용체 수준의 분석은 PCSK9 투여에 의해 LDL 수용체 수준의 현저한 감소를 나타내었으며, 이는 비-hPCSK9 특이적 mAb에 의해서가 아니라 316P에 의해 차단된다 (도 10).
316P의 상이한 투여량의 효과를 또한 상승된 LDL-C 및 상승된 hPCSK9 수준 둘 모두를 사용하여 PCSK9 hu / hu 마우스에서 평가하였다. PCSK9 hu / hu 마우스를 먼저 8주 동안 고 탄수화물 규정식에 넣어서, LDL-C 및 hPCSK9 수준 둘 모두에서 약 2배 상승을 초래하였다. 316P 또는 비-hPCSK9 특이적 mAb를 각각 1 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg으로 마우스에 투여하였다. 혈청을 24시간 후에 모으고, LDL-C 수준을 분석하였다. 316P는 투여량-의존성 방식으로 LDL-C 수준을 감소시키는 데에 효과적이다 (도 11). 그 외에, 10 mg/kg의 투여량으로 투여된 316P는 LDL-C 수준을 다시 24시간 내에 원래의 (식이 전) 값으로 감소시켰다 (제시되지 않음).
실시예 15. 마우스 PK 연구
PK 연구를 6주령 C57BL/6 마우스 및 11 내지 15주령 hPCSK9 이형접합성 마우스에서 수행하였다. 대조군 I, 316P 또는 300N의 단일 주사제를 각각 10 mg/kg으로 SC 투여하였다. 혈청 출혈을 항-hFc 포획 및 항-hFc 검출 샌드위치 ELISA를 사용하여 총 12개 시점에 대해 0시간 (출혈전), 6시간, 1, 3, 6, 10, 14, 21, 28, 35, 42 및 56일에 hIgG 수준에 대해 측정하였다 (도 12 및 13). 모든 mAb는 대략적으로 C57BL/6 마우스에 대한 47-115 ㎍/ml 및 hPCSK9 이형접합성 마우스에 대한 55-196 ㎍/ml의 상응하는 Cmax 수준과 함께 약 3일의 Tmax를 달성하였다. 56일에, C57BL/6 마우스에서, 대조군 I mAb 수준은 약 12 ㎍/ml이고 300N 수준은 약 11 ㎍/ml인 반면, 316P 수준은 약 0.02 ㎍/ml 미만이었다. 56일에, hPCSK9 이형접합성 마우스에서, 대조군 I mAb 수준은 약 29 ㎍/ml인 반면 300N 및 316P 수준 둘 모두는 0.02 ㎍/ml의 정량 한계 (BQL) 미만이었다.
실시예 16. 돌연변이체/ 변이체 hPCSK9 에 대한 항- hPCSK9 항체 결합
hPCSK9와 항-hPCSK9 mAb 사이의 결합을 추가로 평가하기 위해, 각각의 변이체가 단일 점돌연변이를 함유하는 21개의 변이체 hPCSK9 단백질 및 각각 이중 돌연변이를 함유하는 2개의 변이체 hPCSK9 단백질을 생성시켰다. 각각의 선택된 항체를 BIACORE™ 칩에 대한 직접 화학 결합을 통해 생성된 F(ab')2 항-hIgG 표면 상에서 포획시켜서 포획된 항체 표면을 생성시켰다. 100 nM 내지 25 nM의 다양한 농도에서 각각의 mmh-표지 변이체 hPCSK9를 240초 동안 60 ㎕/분의 유속으로 포획된 항체 표면 상에 주입한 후, 변이체 hPCSK9 및 항체의 해리를 25℃에서 20분 동안 실시간으로 모니터하였다. nb: 실험 조건 하에 어떠한 결합도 관찰되지 않음 (KD=M x10-9; T1 /2 = 분; WT = 야생형).
Figure pct00027
결과는 잔기 D238이 돌연변이된 경우에, hPCSK9에 대한 316P의 결합 친화성이 1 x 10-9 M로부터 410 x 10-9 M로 KD가 400배를 초과하여 감소되고; T1 /2이 37분으로부터 1분까지 약 30배 단축됨을 보여주며, 이는 316P는 hPCSK9 (서열번호 755)의 D238을 포함하는 hPCSK9 상의 에피토프에 결합함을 나타내는 것이다. 부가적으로, BIACORE™ 검정은 153, 159 또는 343에서 잔기가 돌연변이되는 경우에 316P 결합 친화성 및 T1 /2가 약 5 내지 10배 감소됨을 보여준다. 구체적으로, KD는 S153, E159 또는 D343 중 임의의 하나가 돌연변이되는 경우에 약 1 x 10-9 M로부터 약 5 내지 8 x10-9 M로 감소되며; T1 /2는 약 37분으로부터 약 4 내지 6분으로 감소된다.
hPCSK9에 대한 300N 결합은 위치 366에서 잔기가 돌연변이되는 경우에 약 50배 감소되어, 약 0.7 x 10-9 M로부터 약 36 x 10-9 M로의 감소된 KD 및 약 120분으로부터 2분으로의 더 단축된 T1 /2를 초래한다. 이들 결과는 300N이 hPCSK9 (서열번호 755)의 E366을 포함하는 hPCSK9 상의 에피토프에 결합함을 나타낸다. 부가적으로, BIACORE™ 검정은 300N 결합 친화성 및 T1 /2가 147 또는 380에서 잔기가 돌연변이되는 경우에 2 내지 10배 넘게 감소됨을 나타낸다. 구체적으로, KD는 S147 또는 V380 중 임의의 것이 돌연변이되는 경우에 약 0.69 x 10-9 M로부터 약 2 내지 9 x10-9 M로 감소되며; T1 /2는 약 120분으로부터 약 24 내지 66분으로 단축된다. 316P과 비교하여, hPCSK9에 대한 300N 결합은 위치 238에서의 돌연변이에 의해 감소되지 않았다.
대조적으로, 대조군 I 항체는 시험된 위치 돌연변이 중 임의의 것에 반응하여 변경된 결합 친화성 또는 T1 /2를 나타내지 않았고; 대조군 II 항체는 잔기 215가 돌연변이되는 경우에 (R215E), 40배 감소된 친화성을 나타내며 (약 0.1x10-9로부터 약 4.5x10-9로), T1 /2는 약 27배 더 단축되며 (약 333분으로부터 12분으로); 대조군 III 항체는 잔기 237이 돌연변이되는 경우에 감소된 친화성을 나타내었다 (KD는 약 0.6x10-9로부터 약 5.9 x10-9로 감소되고, T1 /2는 약 481분으로부터 약 43분으로 감소되었다).
hPCSK9 변이체에 대한 316P, 300N 및 대조군 항-hPCSK9 mAb의 결합 특이성을 ELISA-기본 면역 검정을 사용하여 시험하였다. 항-PCSK9 mAb를 4℃에서 밤새 96-웰 플레이트 상에 코팅시켰다. CHO-k1 일시 형질감염 용해물 상청액 중의 각각의 mmh-표지 변이체 hPCSK9를 0 내지 5 nM 범위의 다양한 농도에서 항체-코팅 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 결합 후에, 플레이트를 세척하고, 결합된 변이체 hPCSK9를 HRP-접합 항-myc 폴리클로날 항체를 사용하여 검출하였다 (- = OD < 0.7; + = OD 0.7 - 1.5; ++ = OD > 1.5).
Figure pct00028
실시예 17. 정상지방혈 및 고지방혈 햄스터에 대한 316P의 효과
혈청 LDL-C를 감소시키는 항-PCSK9 mAb 316P의 능력을 정상지방혈 및 고지방혈 골드 시리아 햄스터 (Mesocricetus auratus)에서 시험하였다. 6 내지 8주령이고 체중이 80 내지 100 g인 시리아 햄스터 수컷을 연구에 들어가기 전 7일 동안 순응하도록 하였다. 모든 동물을 표준 음식 규정식 또는 0.1% 콜레스테롤 및 10% 코코넛유로 보충한 음식의 고지방혈 규정식 상에 놓았다. 316P mAb를 정상지방혈 햄스터에 대해 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량 또는 고지방혈 햄스터에 대해 3, 10 또는 30 mg/kg의 투여량으로 단일 피하 주사에 의해 햄스터에 전달하였다. 혈청 샘플을 주사 후 24시간 및 7일, 14일 및 22일에 모든 군으로부터 취하였으며, 이 때 혈청 지질 수준을 평가하고, mAb의 투여 7일 전에 취한 기저선 수준과 비교하였다. 정상지방혈 햄스터에서의 순환 총 콜레스테롤 및 LDL-C은 비히클 주사제와 비교하여 투여량-의존성 방식으로 현저히 감소하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 316P의 투여는 시험된 최고 투여량 (10 mg/kg)에서 주사 7일 후에 LDL-C 수준을 최대 60%까지 효과적으로 감소시켰다. 316P의 유사한 콜레스테롤 감소 효과가 고지방혈 햄스터에서 관찰되지 않았다.
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> High affinity human antibodies to PCSK9 <130> 7000A-WO <150> US 61/122,482 <151> 2008-12-15 <150> US 61/210,566 <151> 2009-03-18 <150> US 61/168,753 <151> 2009-04-13 <150> US 61/218,136 <151> 2009-06-18 <150> US 61/249,135 <151> 2009-10-06 <150> US 61/261,776 <151> 2009-11-17 <160> 763 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ctgtctcctc a 351 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 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tacagcccat ctctaaagaa cagcctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 atacatctat ggtcctactt ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 306 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 306 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Asn Ser Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Arg Ile His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 307 gatattgtga tgactcagtc 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Pro Tyr Glu Asn Phe Tyr Glu Ala Leu 690 695 700 Glu Lys Leu Asn Lys Pro Ser Gln Leu Lys Asp Ser Glu Asp Ser Leu 705 710 715 720 Tyr Asn Asp Tyr Val Asp Val Phe Tyr Asn Thr Lys Pro Tyr Lys His 725 730 735 Arg Asp Asp Arg Leu Leu Gln Ala Leu Val Asp Ile Leu Asn Glu Glu 740 745 750 Asn <210> 760 <211> 785 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 760 Met Pro Lys Gly Arg Gln Lys Val Pro His Leu Asp Ala Pro Leu Gly 1 5 10 15 Leu Pro Thr Cys Leu Trp Leu Glu Leu Ala Gly Leu Phe Leu Leu Val 20 25 30 Pro Trp Val Met Gly Leu Ala Gly Thr Gly Gly Pro Asp Gly Gln Gly 35 40 45 Thr Gly Gly Pro Ser Trp Ala Val His Leu Glu Ser Leu Glu Gly Asp 50 55 60 Gly Glu Glu Glu Thr Leu Glu Gln Gln Ala Asp Ala Leu Ala Gln Ala 65 70 75 80 Ala Gly Leu Val Asn Ala Gly Arg Ile Gly Glu Leu Gln Gly His Tyr 85 90 95 Leu Phe Val Gln Pro Ala Gly His Arg Pro Ala Leu Glu Val Glu Ala 100 105 110 Ile Arg Gln Gln Val Glu Ala Val Leu Ala Gly His Glu Ala Val Arg 115 120 125 Trp His Ser Glu Gln Arg Leu Leu Arg Arg Ala Lys Arg Ser Val His 130 135 140 Phe Asn Asp Pro Lys Tyr Pro Gln Gln Trp His Leu Asn Asn Arg Arg 145 150 155 160 Ser Pro Gly Arg Asp Ile Asn Val Thr Gly Val Trp Glu Arg Asn Val 165 170 175 Thr Gly Arg Gly Val Thr Val Val Val Val Asp Asp Gly Val Glu His 180 185 190 Thr Ile Gln Asp Ile Ala Pro Asn Tyr Ser Pro Glu Gly Ser Tyr Asp 195 200 205 Leu Asn Ser Asn Asp Pro Asp Pro Met Pro His Pro Asp Val Glu Asn 210 215 220 Gly Asn His His Gly Thr Arg Cys Ala Gly Glu Ile Ala Ala Val Pro 225 230 235 240 Asn Asn Ser Phe Cys Ala Val Gly Val Ala Tyr Gly Ser Arg Ile Ala 245 250 255 Gly Ile Arg Val Leu Asp Gly Pro Leu Thr Asp Ser Met Glu Ala Val 260 265 270 Ala Phe Asn Lys His Tyr Gln Ile Asn Asp Ile Tyr Ser Cys Ser Trp 275 280 285 Gly Pro Asp Asp Asp Gly Lys Thr Val Asp Gly Pro His Gln Leu Gly 290 295 300 Lys Ala Ala Leu Gln His Gly Val Ile Ala Gly Arg Gln Gly Phe Gly 305 310 315 320 Ser Ile Phe Val Val Ala Ser Gly Asn Gly Gly Gln His Asn Asp Asn 325 330 335 Cys Asn Tyr Asp Gly Tyr Ala Asn Ser Ile Tyr Thr Val Thr Ile Gly 340 345 350 Ala Val Asp Glu Glu Gly Arg Met Pro Phe Tyr Ala Glu Glu Cys Ala 355 360 365 Ser Met Leu Ala Val Thr Phe Ser Gly Gly Asp Lys Met Leu Arg Ser 370 375 380 Ile Val Thr Thr Asp Trp Asp Leu Gln Lys Gly Thr Gly Cys Thr Glu 385 390 395 400 Gly His Thr Gly Thr Ser Ala Ala Ala Pro Leu Ala Ala Gly Met Ile 405 410 415 Ala Leu Met Leu Gln Val Arg Pro Cys Leu Thr Trp Arg Asp Val Gln 420 425 430 His Ile Ile Val Phe Thr Ala Thr Arg Tyr Glu Asp Arg Arg Ala Glu 435 440 445 Trp Val Thr Asn Glu Ala Gly Phe Ser His Ser His Gln His Gly Phe 450 455 460 Gly Leu Leu Asn Ala Trp Arg Leu Val Asn Ala Ala Lys Ile Trp Thr 465 470 475 480 Ser Val Pro Tyr Leu Ala Ser Tyr Val Ser Pro Val Leu Lys Glu Asn 485 490 495 Lys Ala Ile Pro Gln Ser Pro Arg Ser Leu Glu Val Leu Trp Asn Val 500 505 510 Ser Arg Met Asp Leu Glu Met Ser Gly Leu Lys Thr Leu Glu His Val 515 520 525 Ala Val Thr Val Ser Ile Thr His Pro Arg Arg Gly Ser Leu Glu Leu 530 535 540 Lys Leu Phe Cys Pro Ser Gly Met Met Ser Leu Ile Gly Ala Pro Arg 545 550 555 560 Ser Met Asp Ser Asp Pro Asn Gly Phe Asn Asp Trp Thr Phe Ser Thr 565 570 575 Val Arg Cys Trp Gly Glu Arg Ala Arg Gly Thr Tyr Arg Leu Val Ile 580 585 590 Arg Asp Val Gly Asp Glu Ser Phe Gln Val Gly Ile Leu Arg Gln Trp 595 600 605 Gln Leu Thr Leu Tyr Gly Ser Val Trp Ser Ala Val Asp Ile Arg Asp 610 615 620 Arg Gln Arg Leu Leu Glu Ser Ala Met Ser Gly Lys Tyr Leu His Asp 625 630 635 640 Asp Phe Ala Leu Pro Cys Pro Pro Gly Leu Lys Ile Pro Glu Glu Asp 645 650 655 Gly Tyr Thr Ile Thr Pro Asn Thr Leu Lys Thr Leu Val Leu Val Gly 660 665 670 Cys Phe Thr Val Phe Trp Thr Val Tyr Tyr Met Leu Glu Val Tyr Leu 675 680 685 Ser Gln Arg Asn Val Ala Ser Asn Gln Val Cys Arg Ser Gly Pro Cys 690 695 700 His Trp Pro His Arg Ser Arg Lys Ala Lys Glu Glu Gly Thr Glu Leu 705 710 715 720 Glu Ser Val Pro Leu Cys Ser Ser Lys Asp Pro Asp Glu Val Glu Thr 725 730 735 Glu Ser Arg Gly Pro Pro Thr Thr Ser Asp Leu Leu Ala Pro Asp Leu 740 745 750 Leu Glu Gln Gly Asp Trp Ser Leu Ser Gln Asn Lys Ser Ala Leu Asp 755 760 765 Cys Pro His Gln His Leu Asp Val Pro His Gly Lys Glu Glu Gln Ile 770 775 780 Cys 785 <210> 761 <211> 692 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 761 Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Pro 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu 20 25 30 Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45 Glu Asp Gly Leu Ala Asp Ala Pro Glu His Gly Ala Thr Ala Thr Phe 50 55 60 His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Glu Glu Thr His Arg Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95 Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 100 105 110 His Val Phe His His Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125 Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu 130 135 140 Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg 145 150 155 160 Ile Thr Pro Ala Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Lys Gly 165 170 175 Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp 180 185 190 His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Ser Val 195 200 205 Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220 Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 230 235 240 Val Ala Lys Gly Ala Gly Leu Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln 245 250 255 Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg 260 265 270 Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro 275 280 285 Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Phe Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu 290 295 300 Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 305 310 315 320 Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val 325 330 335 Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350 Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile 355 360 365 Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Arg Ser Gly 370 375 380 Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400 Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile 405 410 415 His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430 Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445 His Arg Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460 Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Gln Asp 465 470 475 480 Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495 Gly Glu Arg Ile Glu Ala Gln Gly Gly Lys Arg Val Cys Arg Ala His 500 505 510 Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu 515 520 525 Leu Pro Gln Val Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Gly Ala 530 535 540 Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560 Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575 Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg 580 585 590 Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 605 Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Ile Val 610 615 620 Ala Cys Glu Asp Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly 625 630 635 640 Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655 Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Glu Ala Val 660 665 670 Ala Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Val Gln Ala Ser 675 680 685 Gln Glu Leu Gln 690 <210> 762 <211> 698 <212> PRT <213> Mesocricetus auratus <400> 762 Met Gly Thr Ser Cys Ser Ala Arg Pro Arg Trp Leu Leu Ser Pro Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Tyr Met Gly Ala Ser Ala Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Ala Glu Tyr Glu Glu Leu Met Leu Thr Leu Gln Ser Gln Asp 35 40 45 Asp Gly Leu Ala Asp Glu Thr Asp Glu Ala Pro Gln Gly Ala Thr Ala 50 55 60 Ala Phe His Arg Cys Pro Glu Glu Ala Trp Arg Val Pro Gly Thr Tyr 65 70 75 80 Ile Val Met Leu Ala Glu Glu Ala Gln Trp Val His Ile Glu Gln Thr 85 90 95 Met His Arg Leu Gln Thr Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 100 105 110 Ile Gln His Ile Phe Tyr Asp Phe Leu Pro Ala Phe Val Val Lys Met 115 120 125 Ser Ser Asp Leu Leu Asp Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Lys Tyr 130 135 140 Ile Glu Glu Asp Ser Leu Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu 145 150 155 160 Asp Arg Ile Ile Pro Ala Gly Arg Gln Ala Gln Glu Tyr Ser Ser Ser 165 170 175 Arg Lys Val Pro Ser Gly Ser Gly Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp 180 185 190 Thr Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Val 195 200 205 Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg 210 215 220 Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val 225 230 235 240 Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr Ile Leu His Gly Leu 245 250 255 Arg Val Leu Asn Cys Gln Gly Lys Gly Ile Val Ser Gly Ile Leu Thr 260 265 270 Gly Leu Glu Phe Ile Trp Lys Ser Gln Leu Met Gln Pro Ser Gly Pro 275 280 285 Gln Val Val Leu Leu Pro Leu Ala Gly Arg Tyr Ser Arg Val Leu Asn 290 295 300 Thr Ala Cys Gln His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala 305 310 315 320 Ala Gly Asn Phe Arg Asp Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala 325 330 335 Pro Glu Val Ile Thr Val Gly Ala Thr Asp Val Gln Asp Gln Pro Val 340 345 350 Thr Leu Gly Thr Leu Gly Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe 355 360 365 Ala Pro Gly Lys Asp Ile Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Ala Cys 370 375 380 Phe Met Ser Gln Ser Gly Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly 385 390 395 400 Ile Val Ala Met Met Leu Thr Leu Glu Pro Glu Leu Thr Leu Thr Glu 405 410 415 Leu Arg Gln Arg Leu Ile His Phe Ser Thr Lys Asp Ala Ile Asn Met 420 425 430 Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala 435 440 445 Thr Leu Pro Pro Ser Thr His Gly Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg 450 455 460 Thr Val Trp Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Ala Ala Thr Ala Thr 465 470 475 480 Ala Arg Cys Ala Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser 485 490 495 Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly Asp Arg Ile Glu Ala Ala Gly Thr Gln 500 505 510 Gln Val Cys Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala 515 520 525 Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu Pro Arg Ala Asn Cys Ser Ile His Thr 530 535 540 Thr Pro Ala Ala Arg Thr Ser Leu Glu Thr His Ala His Cys His Gln 545 550 555 560 Lys Asp His Val Leu Thr Gly Cys Ser Leu His Trp Glu Val Glu Gly 565 570 575 Ile Gly Val Gln Pro Leu Ala Val Leu Arg Ser Arg His Gln Pro Gly 580 585 590 Gln Cys Thr Gly His Arg Glu Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His 595 600 605 Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys Ile Lys Glu His Gly Ile Ser Gly Pro 610 615 620 Ala Glu Gln Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly 625 630 635 640 Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala Phe Ile Thr Leu Gly Ala Tyr Ala Val 645 650 655 Asp Asn Thr Cys Val Ala Arg Ser Arg Val Thr Asp Thr Ala Gly Arg 660 665 670 Thr Gly Glu Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Asn Arg 675 680 685 Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp Val His Gln 690 695 <210> 763 <211> 691 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 763 Met Gly Ile Arg Cys Ser Thr Trp Leu Arg Trp Pro Leu Ser Pro Gln 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ser Arg Ala Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gln Glu 35 40 45 Asp Ser Leu Val Asp Glu Ala Ser His Val Ala Thr Ala Thr Phe Arg 50 55 60 Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val Val 65 70 75 80 Leu Met Glu Glu Thr Gln Arg Leu Gln Val Glu Gln Thr Ala His Arg 85 90 95 Leu Gln Thr Trp Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu His 100 105 110 Val Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Ser Asp 115 120 125 Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu Tyr Ile Glu Glu 130 135 140 Asp Ser Leu Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 145 150 155 160 Ile Pro Ala Trp Gln Gln Thr Glu Glu Asp Ser Ser Pro Asp Gly Ser 165 170 175 Ser Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Gly His 180 185 190 Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Ile Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro 195 200 205 Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 210 215 220 His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val 225 230 235 240 Ala Lys Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln Gly 245 250 255 Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg Lys 260 265 270 Ser Gln Leu Ile Gln Pro Ser Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro Leu 275 280 285 Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Ile Leu Asn Thr Ala Cys Gln Arg Leu Ala 290 295 300 Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp Asp 305 310 315 320 Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val Gly 325 330 335 Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly Thr 340 345 350 Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Lys Asp Ile Ile 355 360 365 Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Tyr Met Ser Gln Ser Gly Thr 370 375 380 Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Val Ala Met Met Leu Asn 385 390 395 400 Arg Asp Pro Ala Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile Leu 405 410 415 Phe Ser Thr Lys Asp Val Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 420 425 430 Arg Val Leu Thr Pro Asn Arg Val Ala Thr Leu Pro Pro Ser Thr Gln 435 440 445 Glu Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His Ser 450 455 460 Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys Ala Pro Glu Glu 465 470 475 480 Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly 485 490 495 Asp Arg Ile Glu Ala Ile Gly Gly Gln Gln Val Cys Lys Ala Leu Asn 500 505 510 Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu 515 520 525 Pro Arg Val Asn Cys Ser Ile His Asn Thr Pro Ala Ala Arg Ala Gly 530 535 540 Pro Gln Thr Pro Val His Cys His Gln Lys Asp His Val Leu Thr Gly 545 550 555 560 Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asn Leu Arg Ala Gln Gln Gln Pro 565 570 575 Leu Leu Arg Ser Arg His Gln Pro Gly Gln Cys Val Gly His Gln Glu 580 585 590 Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys 595 600 605 Ile Lys Glu His Gly Ile Ala Gly Pro Ala Glu Gln Val Thr Val Ala 610 615 620 Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala 625 630 635 640 Ser Leu Pro Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Val Cys Val Ala Arg 645 650 655 Ile Arg Asp Ala Gly Arg Ala Asp Arg Thr Ser Glu Glu Ala Thr Val 660 665 670 Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp 675 680 685 Val His Gln 690

Claims (21)

  1. 사람 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (hPCSK9; human proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 사람 항체의 항원-결합 단편으로서,
    (i) 혈청 총 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 35% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있음;
    (ii) 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 65 내지 80% 이상 감소시키고 24일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있거나, 혈청 LDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 약 40 내지 70% 이상 감소시키고 60 내지 90일 이상의 기간에 걸쳐 상기 감소를 지속시킬 수 있음;
    (iii) 혈청 트리글리세라이드를 사전투여량 수준에 비해 약 25 내지 40% 이상 감소시킬 수 있음;
    (iv) 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나 혈청 HDL 콜레스테롤을 사전투여량 수준에 비해 5% 이하 감소시키면서 (i) 내지 (iii) 중 하나 이상을 달성함;
    (v) ALT 및 AST 측정법에 의해 측정시, 간기능에 대한 측정가능한 효과가 거의 또는 전혀 없이 (i) 내지 (iii) 중 하나 이상을 달성함
    중 하나 이상을 특징으로 하는, 사람 항체 또는 사람 항체의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    서열번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 및 728로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3 (HCDR3) 도메인; 및
    서열번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 639, 664, 688, 712 및 736으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3 (LCDR3) 도메인
    을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  3. 제2항에 있어서, 상기 HCDR3/LCDR3가 서열번호 80/88 또는 224/232인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  4. 제2항에 있어서,
    서열번호 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 7000 및 724로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR1 (HCDR1) 도메인;
    서열번호 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 및 726으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 도메인;
    서열번호 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 및 732로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 도메인; 및
    서열번호 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 및 734로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 도메인
    을 추가로 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  5. 제4항에 있어서, 상기 경쇄 및 중쇄 CDR 서열이
    서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 88;
    서열번호 220, 222, 224, 228, 230, 232
    로 구성된 군으로부터 선택되는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 90 또는 218이고, 상기 LCVR이 서열번호 90 또는 218인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  7. 제1항에 있어서, HCDR3 및 LCDR3 서열을 포함하고, 여기서
    상기 HCDR3는 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (서열번호 747)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X1은 Ala이고, X2는 Arg 또는 Lys이고, X3는 Asp이고, X4는 Ser 또는 Ile이고, X5는 Asn 또는 Val이고, X6는 Leu 또는 Trp이고, X7은 Gly 또는 Met이고, X8은 Asn 또는 Val이고, X9는 Phe 또는 Tyr이고, X10은 Asp이고, X11은 Leu 또는 Met이고, X12는 Asp이거나 부재하고, X13은 Tyr이거나 부재하고, X14은 Tyr이거나 부재하고, X15는 Tyr이거나 부재하고, X16은 Tyr이거나 부재하고, X17는 Gly이거나 부재하고, X18는 Met이거나 부재하고, X19는 Asp이거나 부재하고, X20은 Val이거나 부재하고;
    상기 LCDR3는 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (서열번호 750)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X1은 Gln 또는 Met이고, X2는 Gln이고, X3는 Tyr 또는 Thr이고, X4는 Tyr 또는 Leu이고, X5는 Thr 또는 Gln이고, X6는 Thr이고, X7은 Pro이고, X8은 Tyr 또는 Leu이고, X9는 Thr인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, HCDR1, HCDR2, LCDR1 및 LCDR2를 추가로 포함하고, 여기서
    상기 HCDR1은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 745)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, X1은 Gly이고, X2는 Phe이고, X3는 Thr이고, X4는 Phe이고, X5는 Ser 또는 Asn이고, X6는 Ser 또는 Asn이고, X7은 Tyr 또는 His이고, X8는 Ala 또는 Trp이고;
    상기 HCDR2는 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 746)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, X1은 Ile이고, X2는 Ser 또는 Asn이고, X3는 Gly 또는 Gln이고, X4는 Asp 또는 Ser이고, X5는 Gly이고, X6는 Ser 또는 Gly이고, X7은 Thr 또는 Glu이고, X8은 Thr 또는 Lys이고;
    상기 LCDR1은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 (서열번호 748)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, X1은 Gln이고, X2는 Ser이고, X3는 Val 또는 Leu이고, X4는 Leu이고, X5는 His 또는 Tyr이고, X6는 Arg 또는 Ser이고, X7은 Ser 또는 Asn이고, X8은 Asn 또는 Gly이고, X9은 Asn이고, X10은 Arg 또는 Asn이고, X11은 Asn 또는 Tyr이고, X12는 Phe이거나 부재하며;
    상기 LCDR2는 서열식 X1 - X2 - X3 (서열번호 749)의 아미노산을 포함하며, 여기서 X1은 Trp 또는 Leu이고, X2는 Ala 또는 Gly이고, X3는 Ser인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체 PCSK9 단백질에 대한 상기 항체 또는 이의 단편의 결합이 상기 항체 또는 이의 단편과 서열번호 755의 상기 PCSK9 단백질 사이의 결합의 50% 미만인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  10. 제9항에 있어서, 상기 변이체 PCSK9 단백질이
    S153, E159, D238 및 D343; 또는
    S147, E366 및 V380
    으로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 잔기의 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VH, DH 및 JH 생식계열 유전자 분절로부터 유도되는 뉴클레오타이드 서열 분절에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 VK 및 JK 생식계열 유전자 분절로부터 유도되는 뉴클레오타이드 서열 분절에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 상기 생식계열 서열이
    a) VH 유전자 3-23, DH 유전자 7-27, JH 유전자 2, VK 유전자 4-1, JK 유전자 2, 또는
    b) VH 유전자 3-7, DH 유전자 2-8, JH 유전자 6, VK 유전자 2-28, JK 유전자 4인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 분리된 핵산 분자.
  13. 제11항에 따르는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
  14. 항-사람 PCSK9 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 생성시키는 방법으로서, 제13항에 따르는 발현 벡터를 분리된 숙주세포 내로 도입시키는 단계, 상기 항체 또는 이의 단편의 생성을 가능하게 하는 조건 하에 상기 세포를 성장시키는 단계 및, 이렇게 생성된 상기 항체 또는 단편을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 항체 또는 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하며, 상기 제2 치료제는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 (HMG)-조효소 A (CoA) 환원효소의 억제제, 스타틴, 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수의 억제제, 리포단백질 이화작용을 증가시키는 제제, 또는 LXR 전사 인자의 활성제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. PCSK9 길항제에 의해 경감되거나, 개선되거나, 억제되거나, 예방되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제15항 또는 제16항에 따르는 치료학적 양의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환자가 고콜레스테롤혈증, 고지혈증에 걸렸거나, LDL 아페레시스(apheresis)가 지시되거나, 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 이형접합성으로서 확인되거나, 스타틴 불내성, 스타틴 비조절성이거나, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 담즙정체간질환, 신증후군, 갑상선 기능 저하증, 비만, 아테롬성 동맥 경화증 및 심혈관 질환의 발병 위험이 있는 사람 환자인, 방법.
  19. PCSK9-매개 질환 또는 상태를 약화시키거나 억제하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  20. PCSK9-매개 질환 또는 상태를 약화시키거나 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 PCSK9-매개 질환 또는 상태가 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, LDL 아페레시스, 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 이형접합성, 스타틴 불내성, 스타틴 비조절성이거나, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 담즙정체간질환, 신증후군, 갑상선 기능 저하증, 비만, 아테롬성 동맥 경화증 및 심혈관 질환의 발병 위험인, 용도.
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