KR20080026098A - 부프로피온염의 개질-방출 제형 - Google Patents

부프로피온염의 개질-방출 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부프로피온염을 포함하는 약학적 조성물, 제형 및 약제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량을 포함하는 개질-방출 타블릿 및 이상(condition)을 치료하는 약제 제조를 위한 부프로피온염의 용도에 관한 것이다.

Description

부프로피온염의 개질-방출 제형{Modified-release formulations of a bupropion salt}
관련 출원
본 출원은 2005년 6월 27일 출원된 미국 가출원번호 제60/693,906호의 우선권 효력을 청구하며, 본 명세서에서 전체를 참고로 통합하여 수록하였다.
발명의 분야
부프로피온 히드로클로라이드보다 안정한 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 투여 형태의 필요성이 대두되고 있다. 따라서, 본 발명은 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 우울증, 니코틴 중독 및 비만과 같이 부프로피온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 의한 적절한 치료를 위한 환자에서 하나 또는 그 이상의 이상들(conditions)을 치료하기 위한 상기 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
부프로피온은 트리사이클릭계, 테트라사이클릭계, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 또는 다른 공지된 항우울제와 화학적으로 관련되지 않은 항우울제이다. 이 약물은 생체 내에서의 그의 신경화학적 프로파일 및 행동 프로파일의 관점에서 정신의학적 자극제와 유사하지만, 임상적으로 처방되는 투여량으로는 인간에게서 자극제-유사 효과를 유의하게 생성하지는 않는다. 그 구조는 디에틸프로피온의 구조와 매우 유사하고, 이는 페닐에틸아민과 관련이 있다. 이것은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로판온 히드로클로라이드로 명명되고, 이것의 속명은 암페부타몬 히드로클로라이드로 명명된다. 부프로피온 히드로클로라이드는 속방형 형태 (웰부트린(Wellbutrin)®) 및 지속 방출 형태(웰부트린®SR 및 자이반®(Zyban)®)로서 시판 구입가능하다. 웰부트린®SR 및 자이반®둘다 화학적으로 및 약물학적으로 동일하다.
부프로피온의 항우울제 효과에 대한 신경화학적 메커니즘은 아직 공지되어 있지 않다. 부프로피온은 모노아민 옥시다제를 억제하지 않는다. 부프로피온은 신경이 서로 메시지를 보내는 데 사용하는 뇌내 화학물질에 영향을 미친다. 이러한 화학물질 전달자를 신경전달물질이라 칭한다. 신경에 의해 방출되는 신경전달물질은, 재사용을 위해 이들을 방출시키는 신경에 의해 다시 흡수된다 (이를 재흡수라 칭함). 많은 전문가들은 우울증이 방출되는 신경전달물질 양의 불균형으로 유발되는 것이라고 여긴다. 부프로피온은 신경전달물질인 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 억제함으로써 작용하고, 이러한 작용은 보다 많은 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린이 다른 신경에 메세지를 전달하는 것이 가능하게 하는 것 으로 여겨진다. 따라서, 부프로피온은 그의 주요 효과가 도파민에 대한 것이고, 이러한 효과는 SSRI, 예를 들면, 파록세틴(팍실(Paxil)®), 풀루옥세틴(프로작(Prozac)®), 세르트랄린(졸로프트(Zoloft)®) 또는 트리사이클릭 항우울제 또는 TCAs, 예를 들면, 아미트리프틸린(엘라빌(Elavil)®), 이미프라민(토프라닐(Tofranil)®) 및 데시프라민(노르프라민(Norpramin)®)에 의해서는 얻어지지 않는다.
웰부트린®및 웰부트린®SR은 우울증의 치료에 사용된다. 자이반®은 금연하기를 원하는 환자들에게 보조제로서 승인된 바 있다. 웰부트린®, 즉 부프로피온의 속방형 제제는, 바람직하게는 투여 간격을 6 시간 이상으로 하여 일일 3 회 투여된다. 일일 부프로피온 300 mg 이상을 요구하는 환자의 경우, 각 투여량은 150 mg을 넘지 않아야 한다. 이것은 투여 간격을 4 시간 이상으로 하여 제형을 일일 4 회 이상 투여할 필요가 있다. 속방형 제제는 약 45 분 내에 용해 매질 내로 75％ 이상의 부로피온을 방출시키고, 부프로피온의 주요 부작용 중 하나는 경련발작이 발생한다는 것이며, 이는 부분적으로 부프로피온을 계내로 신속하게 방출하는 것과 강하게 연관된 것으로 나타난다. 따라서, 지속 방출 제품이 이러한 경련발작을 피하기 위해 개발되었다. 지속 방출 제품은 일일 2회 투여된다.
일반적으로, 환자 수용상태는 다중 투여 처방을 요구하는 투약의 경우 문제가 되고, 특히 우울증에 걸린 개체에서 문제가 된다. 지속 방출 제제는 투여 처방을 단순화하고 환자 수용상태를 개선하지만, 투여 처방을 더 단순화하고 투여 처방에 대한 환자의 수용을 더 개선해야 하는 여지가 아직 남아 있다. 공인된 안정한 일일 1회 개질 방출형 부프로피온 제제의 개발이 당업계에서 진행되고 있다.
약물 후보자에 대한 적절한 염의 선택은 약물 개발의 임상전 시기에서 중요한 단계로 인식하지만, 그러나 이 원리에서 과학 문헌에 다소 한정된다. 약물이 염 형태로 전환되는 것은 그 구조의 변형없이 화학적 및 생물학적 특성들을 변형하는 인지된 방법이다. 지금까지는 생물학적 활동에서 활성 약물의 염형태가 어떠한 효과 변화를 가질 것인지를 정확하게 예측할 수 있는 신뢰할 수 있는 방법이 없었다. 이후의 단계에서 염 형태의 변화 결정은 신규 약학적 생산물을 위한 전반적인 개발 및 생산 시간에 대한 당연한 내포와 함께 독물학적, 제형 및 안정성 시험을 반복하는 필요성을 요구된다.
일반적으로, 염 선택(salt selection) 동안 고려되어야 하는 몇몇 인자는 하기를 포함한다: 약물 기질 및 약물 생산물의 화학적 안정성에서 염의 효과가 무엇인가? 이 염 형태가 수화물 형태가 되는가? 염의 가용성이 있고 생체내 투여를 위해 적절한 것인가? 가공, 규모 증가 및 안정성 등과 관련하여 염의 품질은 어떠한가?
화학 초록집(Chemical Abstracts Registry®) 데이터베이스에 의하면, 이전에 보고된 부프로피온 염은 단지 히드로클로라이드(HCl), (2Z)-2-부텐디오에이트(butenedioate), (2E)-2-부텐디오에이트, 메탄 설포네이트, 포름산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트, 포스페이트 및 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate) 염뿐이다.
강화된 안정성을 가지는 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 1회 제형에 대한 필요성이 대두되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온(부프로피온 히드로브로마이드)의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 복용 형태에 관한 것이다. 특히 이러한 부프로피온 조성물은 40℃ 상대습도 75%("가속화 저장 조건(accelerated storage conditions)")에서 적어도 3개월 및/또는 6개월 동안 저장할 때 다른 등가의 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 안정적인데, 이는 적어도 부프로피온의 일부분적인 특성의 저하량이 감소된다는 것으로 입증되고 및/또는 상기 부프로피온 조성물은, 가속화 저장 조건에서 적어도 3개월 및/또는 6개월 이상 보관한 후에 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물 보다 약효에서 적은 변동 또는 감소를 보이는데, 이는 예컨대, 24시간 주기의 적어도 하나의 용해 매질 속에서 생체의 용해 프로파일에 적은 변동을 보인다는 것으로 입증된다.
또한 본 발명은 환자에서 하나 또는 그 이상의 조건의 치료를 위하여 이러한 보다 안정한 부프로피온 히드로브로마이드 복용 형태의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 복용 형태는 하기 화학식 1의 화합물(부프로피온 브로마이드) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하며, 상기 조성물은 부프로피온 히드로클로라이드 및 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 상응하는 약학적 조성물보다 우수한 안정성을 가진다:
[화학식 1]
Figure 112007088525919-PCT00001
(I)
본 발명의 다른 구현예에서 부프로피온염은 그것의 무수물, 수화물 및 용매화물(solvated forms)의 형태, 프로드럭의 형태 및 예를 들면 (+)-부프로피온 및 (-)-부프로피온과 같이 부프로피온염의 개별적 광학 활성 거울상이성질체(optically active enantiomers)가 될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 부프로피온 히드로클로라이드보다 안정하다. 또한 부프로피온의 적절한 염은 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 포함한다. 특정 구현예에서 부프로피온의 산 첨가 염은 코어 제형(core formulation)에 부프로피온 및 산을 개별적으로 첨가하여 간접적으로 획득할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 부프로피온의 투여에 의해 효능이 될 수 있는 이상을 처치하기 위한 약제를 제조하는데 부프로피온 히드로브로마이드의 사용을 의도하며, 여기서 상기 약제는 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 상응하는 약제보다 우수한 안정성을 가진다. 본 명세서에서 강화 안정성은 상기 염 또는 이를 함유하는 조성물이 40℃ 및 75% 상대습도에서 3개월 및/또는 6개월간 저장(보관)한 후에 보다 안정하다는 뜻을 의미하는데, 이는 보다 적은 부프로피온의 일부 특성 저하량과 약효의 감소 또는 변동으로 입증되며, 예를 들면, 동일 가속화 조건에서 동일 시간동안 저장된 다른 유사한 부프로피온 히드로브로마이드 조성물과 동일한 조건임에도 불구하고, 적어도 하나 이상의 용해 매질 속에서 적어도 12 또는 24시간 이상을 시험관내 용해 프로파일(profile)이 상대적으로 보다 큰 변동을 보인다는 것으로 입증된다.
하기에 기재되어 있고 일반적으로 당업계에 알려진 제형과 같이 약학적 복용 형태의 용해 특성을 분석하기 위한 적절한 용해 매질 및 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있으며, 미국약전(United States Pharmacopeia) 및 유럽약전 또는 일본약전에 포함되고, 미국약전 제1판 기구(Rotating Basket Method)에 물 900ml; 0.1N HCl; 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드(Cetrimide); 미국약전 완충액 pH 1.5; 아세트산 완충액 pH 4.5; 인산 완충액 pH 6.5; 또는 인산 완충액 pH 7.4, 75 RPM 및 37± 0.5℃에서 시료 용해 방법의 예로 포함한다.
부가적으로, 다른 용해 매질은 예를 들면 SGF pH 1.2; 아세트산 완충액 pH 4.5 및 인산 완충액 pH 6.8의 미국약전-3 매질 및 미국약전-3 용해 조건을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하는 복용 형태는 우울증, 계절성 정신 질환(seasonal effective disorder), 금연(smoking cessation) 또는 비만과 같이 부프로피온의 투여로 이익이 될 수 있는 이상(condition)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서는 강화된 안정성을 가지는 부프로피온 히드로브로마이드의 개질 방출 제형을 제조하기 위한 부프로피온 히드로브로마이드의 용도를 살펴본다. 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하는 본 발명의 제형은 이전의 부프로피온 히드로클로라이드 제형과 비교하여 예상치 못한 강화된 안정성을 가진다.
본 발명의 다른 구현예에서는 이를 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여하는 FDA 기준에 의해 정의된 웰부트린™ 또는 자이반/웰부트린™SR에 대해 생물학적으로 동등하고, 일일 1회 투여가능한 제형 또는 다른 복용 형태를 제조하기 위한 부프로피온 히드로브로마이드의 용도를 살펴본다. 특히 Tmax, Cmax 및 AUC 프로파일(profile) 중 하나 이상을 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여하는 경우, 웰부트린™ 및 자이반™/웰부트린™의 80-125% 이내이다. 바람직하게는 이들 제형은 또한 어떠한 현저한 식이효과(food effect)에서 자유로울 것이다.
또한 본 발명은 스마트코트™(SmartCoat™)와 같은 적절한 코팅의 존재로 인해 40% 에탄올과 같은 고급 알코올에서 복용 덤핑(dose dumping)에 저항하는 제형과 같이 적어도 하나 이상 도포된 것을 포함하는 부프로피온 히드로브로마이드 복용 형태를 제공한다.
또한 본 발명의 다른 구현예는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉하는 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량을 가지는 것을 포함하는 부프로피온의 투여로 인해 이득이 될 수 있는 약제를 제조하는 방법을 의도한다.
본 발명의 다른 구현예는 환자에 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 부프로피온의 투여로 인해 이득이 될 수 있는 이상을 치료하는 방법을 의도한다. 부프로피온 히드로브로마이드의 투여로 인해 이득을 얻을 수 있는 상기 이상은 예를 들면, 계절성 정신 질환(seasonal effective disorder)을 포함하는 우울증, 우울증에서 인지기능증상(cognitive symptoms), 양극성 우울증(bipolar depression), 산후우울증(post partum depression), 경도 우울증(minor depression), 우울증에서의 에너지 결핍(lack of energy in depression), 자살성 우울증(suicidal depression), 불안장애(anxiety disorders), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 사회적 불안장애(social anxiety disorder), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post traumatic stress disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 흥분제 효과(stimulant effect)가 요구되는 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 수면발작(narcolepsy), 수면과다증(hypersomnia), 기질 남용 장애(substance-abuse disorders), 흥분제 의존성(stimulant dependence), 마리화나 의존성(marijuana dependence), 니코틴 의존성(nicotine dependence), 비만(obesity), 조루증(premature ejaculation)과 같은 여성 및 남성의 성기능 장애(sexual dysfunction), 월경전증후군(premenstrual syndrome), 월경전 불쾌장애(premenstrual dysphoric disorder), 신경병증(neuropathic pain), 섬유근통(fibromyalgia), 당뇨병신경병증(diabetic neuropathy), 바이러스 감염(viral infection), 수면무호흡증(sleep apnea), 수면장애(sleep disorders) 및 and 편두통(migraines)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이 이상들은 재현(reproductive) 관련 기분 장애(mood disorders), 특정 연령 집단 장애(specific age population disorders) 및 특정 민족 집단 장애(specific ethnic population disorders)와 같은 다른 인구통계적 연구 집단(demographic populations)에 초점을 맞출 수 있다.
본 발명의 관점에 의하면, 이상(condition)을 위한 치료가 필요한 환자에게 투여하기 위한 조성물을 제공한다. 이 조성물은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온염의 약학적 유효량을 포함한다. 또한 상기 조성물은 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 유사한 조성물보다 안정하다.
본 발명은 약제를 포함하는 경구적 및 비경구적 부프로피온 히드로브로마이드를 모두 포함한다. 본 발명 이전에 부프로피온 히드로브로마이드를 함유하는 약제는 이용할 수 없었다. 특히 본 발명은 투여의 국부(topical), 주사(injectable), 흡입(inhalation) 및 다른 수단에 적절한 조성물을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 약제는 경구로 투여 가능한다.
특히 본 발명은 서방성 제형(extended release formulations)을 포함한다. 다른 관점에서, 본 발명은 지연 방출 제형(delayed release formulations)을 포함한다. 또한 본 발명은 강화 흡수 제형(enhanced absorption formulations)을 포함한다.
특별한 구현예에서 본 발명은 제어 방출 매트릭스 타블릿 제형(controlled release matrix tablet formulations)을 포함한다.
본 발명의 보다 특별한 실시에서, 본 발명에 따른 부프로피온 약제 조성물은 (i) 부프로피온 히드로브로마이드, 결합제(binder) 및 윤활제(lubricant)를 포함하는 코어(core); 및 (ii) 상기 코어를 실질적으로 둘러싸고 있는 제어 방출 코트를 포함하고, 여기에서 상기 조성물은 상기 부프로피온 히드로브로마이드의 제어 방출을 제공한다. 이러한 조성물은 코어를 둘러싸는 부가적 코팅 및/또는 수분 방벽 코트, 장 코트(enteric coat) 또는 부프로피온의 물리적 완전성(physical integrity) 및/또는 외관(appearance)에 영향을 주는 코팅과 같은 제어 방출 코트를 선택적으로 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다. 결합제는 폴리비닐 알코올과 같이 알려진 약학적 결합제로부터 선택될 수 있다. 또한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)와 같이 알려진 약학적 윤활제로부터 선택될 수 있다. 제어 방출 코트는 수-불용성(water-insoluble) 중합체, 수용성 중합체 및 선택적으로 가소제를 포함할 수 있다. 상기 수-불용성 중합체는 에틸셀룰로오스와 같이 연장 방출 약학적 조성물에서 유용한 수-불용성 중합체의 범주로부터 선택될 수 있다. 상기 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈과 같이 연장 방출 약학적 조성물에서 유용한 다양한 수용성 중합체로부터 선택될 수 있다. 가소제는 존재한다면 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate)의 혼합물과 같이 알려진 가소제의 범주로부터 선택될 수 있다. 이들 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여할 때 생물학적으로 동등할 수 있는 웰부트린™ 또는 자이반™/웰부트린™SR 타블릿에 대해 생물학적으로 동등한 일일 1회 투여가능한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 선택적으로 식이 효과를 보이지 않을 수 있으며, 높은 알코올 농도(예를 들면, 에탄올 중량에 대하여 40%)의 존재에서 복용 덤핑(dose dumping)에 저항할 수도 있다.
본 발명의 보다 특별한 실시에서, 본 발명의 부프로피온 화합물 조성물은 (i) 부프로피온 히드로브로마이드, 결합제 및 윤활제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 실질적으로 둘러싸고 있는 제어 방출 코트를 포함하며, 여기에서 상기 제어 방출 코트는 어떠한 작용기도 가지지 않는 중성에스테르 공중합체(neutral ester copolymer), 55℃ 이상의 용융점을 가지는 폴리글리콜 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 수분산물을 포함하고, 여기에서 상기 코트는 상기 코어를 둘러싸고 폴리글리콜의 용융점과 적어도 동등하거나 그보다 높은 온도에서 경화된다. 선택적으로, 이 약제는 코어를 둘러싸는 부가적 코팅 및/또는 수분 방벽 코트, 장 코트(enteric coat), 알코올과 같은 특정 매질에서 복용 덤핑(dose dumping)를 방해하는 코트 및 약제의 물리적 안정성 또는 완전성(integrity) 및/또는 그 물리적 외관에 영향을 주는 코팅과 같은 제어 방출 코트를 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 특별한 실시에서, 본 발명의 부프로피온 조성물은 복합미립자(multiparticulates)를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시에서, 본 발명의 부프로피온 조성물은 이차 약물을 포함한다. 상기 이차 약물은 다른 항-중추신경안정제(anti-depressants), SSRI, 항불안제(anti-anxiety agents) 등과 같은 본 발명의 부프로피온 염과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 약물 조성물을 포함하고 여기에서 이차 약물은 부프로피온 효능뿐만 아니라 비-상승작용적(non-synergistic) 약물 조합에서 상승작용 이익을 끌어낸다. 특히 본 발명은 부프로피온 히드로브로마이드 조성물을 포함하고, 여기에서 이차 약물은 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram) 및/또는 벤라팍신(venlafaxine)이다.
본 발명의 다른 관점에 의하면, 이러한 투여를 필요로 하는 환자에서 치료를 위한 어떠한 상술한 요구에 의하여 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 이는 특히 우울증, 비만 및 니코틴 중독 및 금연과 같은 남용 장애(abuse disorders)의 치료를 포함한다. 예시적 구현예에서 이러한 치료는 일일 1회 복용 처방(once-daily dosage regimens)을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에 의하면, 부프로피온의 투여로 인해 이득이 되는 치료 조건으로 약제를 제조하는 부프로피온 히드로브로마이드의 용도를 제공하고, 여기에서 상기 약제는 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 대응하는 약제보다 우수한 안정성을 가진다.
본 발명의 하나의 관점에 의해서, (i) 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량, 결합제 및 윤활제를 포함하는 코어(core); 및 (ii) 상기 코어를 둘러싸는 제어 방출 코트; 및 선택적으로 (iii) 상기 제어 방출 코트 또는 코어를 둘러싸는 수분 방벽을 포함하는 제어 방출 타블릿을 제공하고, 여기에서 연장 방출 타블릿은 2시간 후에 부프로피온 하이드로 브로마이드 함량의 20% 이하가 방출되고, 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 2% 내지 18%, 4% 내지 8%, 또는 5%가 2시간 후에 방출되고, 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 15% 내지 45%가 방출되며, 예를 들면 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 21% 내지 37%, 28% 내지 34% 또는 32%가 4시간 후에 방출되고, 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 40% 내지 90%가 방출되며, 예를 들면 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 60% 내지 85%, 68% 내지 74% 또는 74%가 8시간 후에 방출되고, 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 80% 이상이 방출되며, 예를 들면 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 93% 이상, 96% 이상 또는 99% 이상이 16시간 후에 방출되는 용해 프로파일(dissolution profile)을 보이고, 여기에서 연장 방출 타블릿 내부에 함유된 부프로피온 히드로브로마이드염은 부프로피온 히드로브로마이드를 부프로피온 히드로클로라이드로 교체한 부형제를 가지는 동일한 조성물을 가지는 타블릿 보다 우수한 안정성을 가진다.
다른 관점에서 상기 조성물은 2시간 후에 부프로피온 히드로브로마이드의 40% 이하, 예를 들면 33%를 방출하고, 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 40-75%, 예를 들면 59%를 방출하며, 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 75% 이상, 예를 들면, 91%를 방출하고, 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 85% 이상, 예를 들면 97%를 방출하는 용해 프로파일을 보인다. 이들 약제는 전형적으로 부프로피온 히드로브로마이드 50-500 mg을 포함할 것이다. 예시적 구현예에서 본 명세서에 개시된 약제는 부프로피온 히드로브로마이드 174 mg 또는 348 mg을 함유한다.
본 발명의 다른 관점에 의하면, (i) 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량, 결합제(binder) 및 윤활제(lubricant)를 포함하는 코어(core); 및 (ii) 상기 코어를 둘러싸는 제어 방출 코트를 포함하는 강화 흡수 타블릿을 제공하고, 여기에서 강화 흡수 타블릿은 2시간 후에 부프로피온 하이드로 브로마이드 함량의 25% 이하가 방출되고, 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 10% 내지 20%가 2시간 후에 방출되고, 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 25% 내지 55%가 방출되며, 예를 들면 특정한 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 30% 내지 50%가 4시간 후에 방출되고, 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 60% 이상이 방출되며, 예를 들면 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 70% 내지 90%가 8시간 후에 방출되고, 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 70% 이상이 방출되며, 예를 들면 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 80% 이상이 16시간 후에 방출되는 용해 프로파일(dissolution profile)을 보이고, 여기에서 강화 흡수 타블릿은 부프로피온 히드로브로마이드를 부프로피온 히드로클로라이드로 교체한 부형제를 가지는 동일한 조성물을 가지는 타블릿 보다 우수한 안정성을 가진다. 이 조성물은 선택적으로 코어 및/또는 제어 방출 코트를 둘러싸는 부가적 코트를 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다.
예시적 구현예에서 상기 조성물은 2시간 후에 부프로피온 히드로브로마이드의 40% 이하, 예를 들면 33%를 방출하고, 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 40-75%, 예를 들면 59%를 방출하며, 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 75% 이상, 예를 들면, 91%를 방출하고, 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 85% 이상, 예를 들면 97%를 방출하는 용해 프로파일을 보인다.
본 발명의 추가된 관점에 의하면, 강화된 안정성을 가지는 부프로피온 및 이의 다형체(polymorphic forms)의 염을 제공하고, 여기에서 상기 염은 히드로브로마이드며, 강화된 안정성은 이들 부프로피온 염을 함유하는 제형이 동등한 조건하에서 연장된 시간 동안 저장하는 경우, 부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는 다른 동등한 제형에 상대적으로 하나 이상의 용해 매질에서 시험관 내 용해 프로파일에서 감소된 변화에 의해 입증된 바와 같이, 부프로피온 분해의 적어도 하나 이상의 분해 산물 특성의 감소된 형태 및/또는 효능의 증가된 보존을 말한다. 특히 강화된 안정성은 가속화 저장 조건, 예를 들면 75% 상대습도에서 40℃로 적어도 3개월 동안 및/또는 적어도 6개월 또는 그 이상 보관되는 경우 다른 동등한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 분해가 적은 및/또는 하나 이상의 용해 매질에서 시험관내 용해 프로파일에서 감소된 변형에 의해 입증된 바와 같이 효능에서의 변형 또는 감소를 거의 보이지 않는 부프로피온 히드로브로마이드 조성물을 말하며, 상기 용해는 부프로피온 히드로브로마이드 및 부프로피온 히드로클로라이드를 75% 상대습도, 40℃에서 적어도 3개월 이상 및/또는 적어도 6개월 이상 보관한 후 동일한 조건 하에서 달성된다. 상기에 기재된 본 발명에서 분해(degradation)는 부프로피온 분해의 적어도 하나 이상의 분해 특성의 양에 기초하여 분석된다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 (i) 부프로피온 HBr의 유효량, 결합제 및 윤활제를 포함하는 코어(core); 및 (ii) 상기 코어를 둘러싸는 제어 방출 코트를 포함하는 강화 흡수 타블릿을 제공하고, 여기에서 강화 흡수 타블릿은 2시간 후에 부프로피온의 40% 이하가 방출되고(예를 들면, 33%), 4시간 후에는 부프로피온의 40-75%가 방출되며(예를 들면, 59%), 8시간 후에는 부프로피온의 적어도 75% 이상이 방출되며(예를 들면, 91%), 16시간 후에는 적어도 85% 이상이 방출되는(예를 들면, 97%) 방출되는 용해 프로파일(dissolution profile)을 보인다.
하기에 기재된 바와 같이, 시험관 내에서 본 발명에 의한 제어 또는 연장 방출 제형으로부터 부프로피온의 용해는 약학 업계에서 잘 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 적절한 방법들은 미국약전(USP)뿐만 아니라 유럽 약전 및 일본 약전에 포함되어 있고 하기에 예증되어 있다. 이는 미국약전 제1판 기구에서 물 900 ml에 0.1N HCl, 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드(Cetrimide), 미국약전 완충액 pH 1.5, 아세트산 완충액 pH 6.5 또는 인산 완충액 pH 7.4, 75 RPM, 37±0.5℃의 효과적 용해(effecting dissolution); 또는 pH 1.2의 SGF; pH 4.5의 아세트산 완충액 또는 pH 6.8의 인산 완충액과 같은 미국약전 제3판의 용해 매질을 사용하는 효과적 용해를 예로서 포함한다.
용어정의
본 명세서의 용어 "부프로피온염"은 그것의 통상적인 의미를 가지며, 부프로피온의 임의의 염을 포함한다.
용어 "부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온염"은 가속화 저장 조건(40℃ 및 상대습도 75%) 하에서 적어도 3, 4, 5 및/또는 6개월 동안 저장되는 경우 함유하는 다른 동등한 부프로피온 히드로클로라이드염 또는 조성물보다 분해가 거의 없는 및/또는 다른 유사한 부프로피온 하이드로클로라이트 조성물에 상대적인 적어도 하나 이상의 용해 매질에서 시험관내 용해 프로파일에서 보다 적은 분해에 의해 입증된 효능에서 감소 또는 변형을 거의 보이지 않는 부프로피온염 또는 조성물을 말하며, 여기에서 용해는 이들 조성물을 40℃ 및 상대습도 75%에서 적어도 3, 4, 5 및/또는 6개월 동안 보관한 다음 동일 조건 하에서 달성된다. 특히, 부프로피온 히드로브로마이드염 및 그 다형체(polymorphs)는 40℃ 및 상대습도 75%에서 연장된 시간 동안, 예를 들면 적어도 3, 4, 5 또는 6개월 동안 가속화 저장 조건 하에서 보관하는 경우 변형이 거의 일어나지 않는 용해 프로파일 초과 시간(over time)을 보이는 부프로피온 제형을 초래한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "활성(active), "활성제(active agent)", "활성 약학적 제제(active pharmaceutical agent)", "활성 약물(active drug)" 또는 "약물(drug)"은 그 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드(hydroiodide)염 및 당화염(saccharinate salts))뿐만 아니라 무수물(anhydrous), 수화물(hydrated) 및 용매화물(solvated forms), 프로드럭 형태 및 API의 개별 선택적 활성 거울상 이성질체 및 API의 다형체(polymorphs)를 포함하는 임의의 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient; API)을 의미한다.
본 명세서의 용어 "복용 덤핑(dose dumping)"은 용제 조건, 예를 들면 고급(40%) 에탄올과 같은 특정한 조건 하에서 약제로부터 약물의 빠른 방출을 말한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "다른 약물" 또는 "이차 약물(second drug)"은 항우울제(anti-depression agents), 다른 신경정신 약물(neuropsychiatric drugs), 혈관확장제(vasodilators), 항불안제(anti-anxiety agents), 식욕조절제(appetite modulators), 수면 조절제(sleep modulating drugs), SSRI, 항바이러스제(anti-viral agents), 항진통제(anti-pain agents), 항편두통제(anti-migraine agents) 및 항염증제(스테로이드 제제 및 비스테로이드 제제 모두 포함)를 포함하는 부프로피온 이외의 약물을 의미하나 이에 한정되지 않으며, 보다 바람직하게는 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 벤라팍신(venlafaxine), 클로자핀(clozapine), 멜페론(melperone), 암페로자이드(amperozide), 일로페리돈(iloperidone), 리스페리돈(risperidone), 퀴티아펜(quetiapene), 올란자핀(olanzapine), 지프라사이돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 레복세틴(reboxetine), 비아그라(Viagra®), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 가바펜틴(gabapentin), 발프로산(valproic acid), 아미트립틸린(amitriptyline), 로페프라민(lofepramine), 플루복사민(fluvoxamine), 이미프라민(imipramine), 미르타자민(mirtazapine), 네파조돈(nefazodone), 노르트립틸린(nortriptyline), SAM-E, 이들의 조합 및 그 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드염, 당화염) 뿐만 아니라 약물의 무수물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 형태 및 개별 선택적 활성 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "제형(formulation)" 또는 "조성물(composition)"은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부가적인 불활성 성분이 조합된 약물을 말한다. 이는 경구 투여가능한 제형뿐만 아니라 다른 방법으로 투여가능한 제형을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "복용 형태(dosage form)"는 활성 약물의 복용을 포함하는 약학적 제조를 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "개질 방출 복용 형태"는 시간 과정 및/또는 위치에서의 그 약물 방출 특징이 통상적인 형태에 의해 제공되지 않는 치료적 또는 편의적 목적을 달성하기 위해 선택되는 것으로서 미국약전(USP)에 의해 정의된다. 개질 방출 복용 형태로부터 활성 약물의 방출 비율은 복용 형태의 특징 및/또는 생리적 또는 환경적인 조건 단독보다는 생리적 또는 환경적 조건의 조합에서 복용 형태의 특징에 의해 조절된다. 본 발명의 개질 방출 복용 형태는 보통, 즉시 방출 또는 신체로 약물이 빠르게 흡수되기 때문에 최대/최소 혈장 약물 농도(Cmax/Cmin)를 전형적으로 제공하는 코팅되지 않은 정상 매트릭스 복용 형태와 비교할 수 있다(예를 들면, 생체 내에서 약물의 치료적 지표(therapeutic index)에 상대적인; 예를 들면, 원하는 약리학적 반응을 생산 또는 지속하기 위해 필요한 최대 약물 농도의 비율). 보통, 즉시 방출 또는 코팅되지 않은 정상 매트릭스 복용 형태에서 약물 함량은 복용 후 바로 짧은 시간 동안 및 혈장 약물 수준 피크 내에 위장관으로 방출된다. 보통, 즉시 방출 또는 코팅되지 않은 정상 매트릭스 복용 형태의 설계는 일반적으로 약물 방출의 가능한 가장 빠른 비율에 기초하여 그 결과로 원하지 않는 복용 관련 부작용을 야기하는 위험을 가지고 종종 흡수된다. 또 한편으로는 본 발명의 개질 방출 복용 형태는 치료범위(therapeutic window) 내에서 약물 혈장 수준을 유지하는 동안 최대/최소 혈장 약물 농도(Cmax/Cmin)의 비율을 감소하여 활성 약물의 치료 값을 향상시킨다. 본 발명의 개질 방출 복용 형태는 안정상태의 혈장에서 Cmax/Cmin 비율이 치료 지수(therapeutic index) 보다 적게 하기 위하여 부프로피온염 및 그 조합들의 치료학적 유효량을 일일 1회 복용하여 전달하고 24시간 동안 치료적 효능을 제공하기 위하여 일정한 유효 수준에서 약물 수준을 유지하려고 한다. 따라서, 본 발명의 개질 방출 복용 형태는 보통 또는 즉시 방출 복용 형태를 가지고 정상적으로 보여지는 큰 피크-대-바닥(peak-to-trough) 변형을 피하고 치료기간 내내 실질적으로 수평인 혈청 농도 곡선을 제공한다. 개질 방출 복용 형태는 적어도 24시간 동안 이상 부프로피온의 치료범위 내에서 실질적으로 일정하게 유지하는 부프로피온염의 혈장 농도에서 빠른 증가를 제공하도록 설계될 수 있다. 선택적으로, 개질 방출 복용 형태는 일정하게 유지될 수 없다고 하더라도 적어도 12시간 및 바람직하게는 적어도 24시간 동안 치료 범위 내에서 혈장 농도를 유지하는 이러한 비율을 저하시키는 부프로피온염의 혈장 농도에서 빠른 증가를 제공하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 개질 방출 복용 형태는 약물 전달 분야에서 통상적인 기술 중 하나로 알려진 많은 형태로 구성될 수 있으며, 예를 들면, "개질 방출 매트릭스 복용 형태", 적어도 하나 이상의 "제어 방출 코트"로 도포된 "정상 방출 매트릭스 복용 형태", "삼투성 복용 형태", "복합미립자(multiparticulate) 복용 형태" 및 "위 정체(gastric retention) 복용 형태"와 같은 선행기술로 기재된다. 미국약전(USP)은 용어 제어 방출, 지연 방출 및 지속 방출을 교환가능한 것으로 간주한다. 따라서 용어 "개질 방출(modified-release)", "제어 방출(controlled-release)", "제어 방출(control-releasing)", "속도 제어 방출(rate-controlled release)", "연기 방출(prolonged-release)" 및 "지속 방출(sustained-release)"은 본 명세서에서 교환하여 사용 가능하다. 본 명세서의 이러한 논의에 대하여, 용어 "개질 방출(modified-release)"은 용어 "연장 방출(extended release)", "강화 흡수(enhanced-absorption)", "제어 방출(controlled release)" 및 "지연 방출(delayed release)"의 정의의 범주에 포함된다.
"제어 방출 복용 형태(Controlled release dosage forms)" 또는 본 명세서에 사용된 부프로피온 염의 "제어 방출"을 보이는 복용 형태는 제어 비율에서 부프로피온염을 방출하고 부프로피온염의 치료 범위 내에서 12 또는 24시간 동안 제어 시간을 유지하는 부프로피온염의 혈장 농도를 제공하여 일일 1회 또는 2회 투여되는 복용형태를 의미로 정의된다. "제어 방출(Controlled release)"은 서서히 또는 단위 시간당 제어 방식으로 약물을 방출하는 의미로 정의된다. 예를 들면, 제어 비율은 부프로피온염의 치료 범위 내에서 12 또는 24시간 동안 이상 변함없는 시간으로 유지되는 부프로피온염의 혈장 농도를 제공하는 일정한 비율이 될 수 있다.
"지속 방출 복용 형태(Sustained-release dosage forms)" 또는 본 명세서에 사용된 부프로피온염의 "지속 방출"을 보이는 복용 형태는 투여 후 바로 치료 복용 및 그 다음 지속 방출 복용 형태가 12 또는 24시간 동안 치료 효능을 제공하고 이러한 시간의 지속 기간 동안 점진적인 방출을 제공하기에 충분한 부프로피온염의 방출을 제공하는 일일 1회 투여된 복용 형태의 의미로 정의된다.
"연장(Extended-) 또는 지속 방출 복용 형태(sustained-release dosage forms)" 또는 본 명세서 사용된 부프로피온염의 "연장 또는 지속 방출"을 보이는 복용 형태는 연장 또는 지속 방출 복용 형태가 12 또는 24시간 동안 치료 효능을 제공하고 이러한 시간의 연장된 기간을 위한 치료 수준에서 부프로피온염의 혈장 농도가 유지되기 위하여 부프로피온염을 서서히 방출하는 일일 1회 또는 2회 투여되는 복용 형태를 포함하여 정의된다.
"연기 방출 복용 형태(Prolonged-release dosage forms)" 또는 본 명세서에 사용된 부프로피온염의 "연기 방출"을 보이는 복용 형태는 보통, 즉시 방출 또는 코팅되지 않은 정상 방출 매트릭스 복용 형태보다 긴 시간 동안 부프로피온염의 흡수를 제공하고 적어도 12시간 이상, 보다 일반적으로는 적어도 24시간 이상동안 치료 효능을 제공하는 일일 1회 투여되는 복용 형태의 의미로 정의된다.
"지연 방출 복용 형태(Delayed-release dosage forms)" 또는 본 명세서의 부프로피온염의 "지연 방출"을 보이는 복용 형태는 투여에 따라 즉시 효과적으로 방출되지 않고 추후에 방출되는 일일 1회 투여되는 복용 형태의 의미로 정의된다. 지연 방출 복용 형태는 약물 흡수의 개시 이전에 시간 지연을 제공한다. 이 시간 지연은 "지체 시간(lag time)"이라고 말하며, 약물이 최소 유효 농도에 도달하는데 필요한 시간인 잠복기(latency)로 표현되는 "개시 시간(onset time)"과 혼동하지 않아야 한다.
"강화 흡수 복용 형태(Enhanced absorption dosage forms)" 또는 본 명세서에 사용된 부프로피온염의 "강화 흡수"를 보이는 복용 형태는 동등한 조건에 노출될 때 동일 또는 많은 양의 부프로피온 베이스(base)를 가지는 다른 복용 형태와 비교하여 부프로피온 베이스의 높은 방출 및/또는 보다 높은 흡수를 보이는 복용 형태의 의미로 정의된다. 동일한 치료 효과는 다른 복용 형태와 비교하여 강화 흡수 복용 형태에서 거의 부프로피온 베이스를 가지지 않으면서 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "제어 방출 매트릭스(controlled release matrix)"는 부프로피온염 및 그 조합이 매트릭스 내에 분산된 복용 형태의 의미로 정의되고, 상기 매트릭스는 불용성, 가용성 또는 그 조합이 될 수 있다. 불용성 타입의 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 매트릭스를 구성하는 구성성분에 의존하여 "불용성 중합체 매트릭스", "팽윤성(swellable) 매트릭스" 또는 "지질 매트릭스"를 말한다. 가용성 타입의 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 "친수성 콜로이드 매트릭스", "붕괴성(erodible) 매트릭스" 또는 "저장 시스템(reservoir system)"으로도 말할 수 있다. 본 발명의 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 방출 비율이 통상적인 코팅되지 않은 비-매트릭스 또는 즉시 방출 복용형태 또는 코팅되지 않은 "정상 방출 매트릭스" 복용 형태보다 느린 불용성 매트릭스, 가용성 매트릭스 또는 불용성 및 가용성 매트릭스의 조합을 포함하는 복용 형태를 말한다. 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 제어 방출 매트릭스 복용 형태로부터 부프로피온염의 방출을 더 느리게 하기 위하여 "제어 방출 코트(control-releasing coat)"로 코팅될 수 있다. 이러한 도포된 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 부프로피온염의 "개질 방출", "제어 방출", "지속 방출", "연장 방출", "연기 방출", "지연 방출", "서방성" 또는 그 조합을 보일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "정상 방출 매트릭스(normal release matrix)"는 부프로피온염을 포함하는 통상적인 코팅되지 않은 비-매트릭스 또는 즉시 방출 복용 형태의 방출 비율과 흡사한 부프로피온산염의 방출을 구성하는 것이 아니라 부프로피온염 및 그 조합이 불용성, 가용성 또는 그 조합이 될 수 있는 매트릭스에 분산된 복용 형태를 말한다. 정상 방출 매트릭스 복용 형태에서의 방출 비율은 "제어 방출 코트"와 결합하여 감속되거나 변형될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "제어 방출하는 코트(control releasing coat)" 또는 제어 방출 코트(controlled release coat)" 복용 형태로 적용되는 것이 느릴 수 있을 경우(예를 들면, 정상 방출 매트릭스 복용 형태로 적용될 경우), 코팅되지 않은 복용 형태로 적용될 때 부프로피온염의 방출 비율이 더 느리거나(예를 들면, 제어 방출 매트릭스 복용 형태로 적용될 때) 또는 변형하는, 예를 들면, 적어도 하나 이상의 pH 비의존적 중합체, pH 의존적(예를 들면 장 또는 역장성(reverse enteric) 타입과 같은) 중합체, 가용성 중합체, 불용성 중합체, 지질, 지질 물질(lipidic materials) 또는 그 조합을 포함할 수 있는 기능성 코트의 의미로 정의된다. 예를 들면, 제어 방출 코트는 제어 방출 코트가 복용 형태로 적용되는 경우, 제어 방출 코트와 결합하는 복용 형태의 부프로피온염 방출을 보일 수 있도록, 예를 들면, "개질 방출", "제어 방출", "지속 방출", "연장 방출", "지연 방출", "연기 방출" 또는 그 조합으로 설계될 수 있다. "제어 방출 코트"는 선택적으로 제어 방출 코트를 기능적으로 바꿀 수 있는 부가적인 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수분 방벽(moisture barrier)"은 수분 흡수를 방해하거나 저해하는 것을 말한다. 부프로피온염이 흡습성(hygroscopic)이고, 그것으로서 높은 습도 조건에서 규정 시간을 초과하여 분해되기 쉬운 것으로 알려져 있다. 제어 방출 코트 또는 코어에 선택적으로 적용되는 수분 방벽의 구성성분 및 수분 방벽의 양의 비율은 미국약전(USP) 정의 및 장 코트의 필요조건 내에 들어가지 않는 전형적인 수분 방벽이다. 바람직하게는, 수분 방벽은 장 및/또는 아크릴 중합체, 바람직하게는 아크릴 중합체, 선택적으로 가소제 및 투과성 증강제(permeation enhancer)로 이루어진다. 상기 투과 증강제는 코팅의 물리적 붕괴 없이 들어가도록 물을 허용하는 친수성 기질이다. 이 수분 방벽은 본 명세서에 기재된 연장 방출 제형의 가공을 향상시킬 수 있는 다른 통상적인 불활성(inert) 부형제를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "약제(medicament)"는 모든 가능한 경구 및 비경구 복용 형태를 말하며, 모든 개질 방출 복용 형태, 삼투성 제어 방출 시스템, 부식 제어 방출 시스템, 용해 제어 방출 시스템, 확산 제어 방출 시스템, 매트릭스 타블릿, 장 도포 타블릿(enteric coated tablets), 단일 및 이중 도포 타블릿(본 명세서에 기재된 연장 방출 및 강화 흡수 타블릿을 포함), 캡슐, 미니타블릿, 카플렛(caplets), 도포 비드(coated beads), 과립(granules), 스페로이드(spheroids), 정제(pellets), 미립자(microparticles), 현탁액(suspensions), 경피투여(transdermal) 및 근육투여(transmucoasal) 조성물 및 운반 시스템(매트릭스를 포함하거나 또는 포함하지 않는)과 같은 국부(topicals), 주사(injectables) 및 흡입(inhalable) 조성물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
부프로피온염(부프로피온 HBr)을 언급할 때 본 명세서에서 사용하는 용어 "강화 안정성(enhanced stability)", "우수한 안정성(greater stability)", "증가된 안정성(increased stability)" 또는 " 보다 안정한(more stable)"은 예를 들면, 가속화 저장 조건(40℃, 상대습도 75%) 하에서 적어도 3개월 이상 저장될 때 및/또는 가속화 저장 조건 (40℃, 상대습도 75%) 하에서 적어도 3, 4, 5 및/또는 6개월 또는 1년 또는 그 이상 저장할 때와 같은 조건에 노출되는 경우 부프로피온염(부프로피온 히드로브로마이드) 및 부프로피오염을 포함하는 조성물, 제형 또는 약제가 부프로피온 HCl을 포함하는 다른 유사한 조성물보다 적어도 하나 이상의 분해 산물(degradation product) 보다 적은 제형에 의해 결정되는 보다 적은 분해를 보이는 것을 의미한다. 부프로피온염(부프로피온 HCl에 상대적인)의 부가적으로 강화 안정성 또는 우수한 안정성 또는 증가된 안정성은 40℃ 및 상대습도 75%의 동일한 가속화 저장 조건 하에서 적어도 3, 4, 5 및/또는 6개월 이상 저장한 후에 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 제형과 비교하여 보다 일관된 용해 프로파일 및 그로 인한 효능을 보이는 부프로피온 HBr 조성물을 포함한다.
"보다 적은 분해(less degradation)"는 상기에 기재된 가속화 저장 조건 하에서 적어도 3, 4, 5 및/또는 6개월 또는 그 이상, 예를 들면, 일년 또는 이년간 저장된 후에 다른 유사한 부프로피온 HCl 조성물에 상대적인 부프로피온 분해의 적어도 하나 이상의 불순물 특성(impurity characteristic)의 양에서 임의의 측정가능한 감소량 또는 효능의 유지에서 임의의 측정가능한 차이를 의미한다. "분해 산물(degradation products)"은 미국약전(USP) 26편 281페이지에 기재된 것들 및 부프로피온 분해의 특성이 있는 분석 동안에 크로마토그램에서 피크로 나타나는 임의의 다른 분해산물을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "총 불순물(total impurities)"은 부프로피온 히드로브로마이드의 분해로 생성된 모든 분해 산물을 의미한다. "분해 산물"은 미국약전 26편 281페이지에 기재된 것들 및 분석 동안에 크로마토그램에서 피크로 나타나는 임의의 다른 분해 산물을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "가소제(plasticizer)"는 본 발명에서 사용된 중합체 또는 결합제를 가소화(plasticizing) 또는 연화(softening)할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 가소제의 사용은 선택적이며, 복용 형태의 코트(들) 및/또는 코어의 제조 동안 통상적인 가공을 위한 복용 형태의 코트(들) 또는 코어에서 사용되는 중합체의 특성 및 특징을 변형하는 복용 형태에 포함될 수 있다. 코트(들) 및/또는 코어가 제조되면, 특정 가소제가 사용 환경에서 복용 형태의 코트(들) 및/또는 코어의 친수성을 증가시키는 기능을 할 수 있다. 코트(들) 및/또는 코어의 제조 동안에 가소제는 중합체 또는 결합제의 용융 온도 또는 유리전이온도(연화점(softening point) 온도)를 더 낮출 수 있다. 가소제는 중합체의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮추는 것을 포함하여 중합체의 평균 분자량을 증가시킬 수 있다. 또한 가소제는 중합체의 점도를 감소시킬 수 있다. 가소제는 본 발명의 복용 형태에 대한 일부 특히 유리한 물질적 특성들에 영향을 줄 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "일부분(moiety)"은 약물 기질의 생리적 또는 약리적 활동을 초래하는 분자의 에스테르, 염(수소 또는 배위 결합을 가지는 염을 포함)이 되는 약물이 되는 분자의 이들 추가된 부분을 차단하는 분자 또는 이온의 의미로 정의된다.
본 명세서에서 사용한 용어 "미립자(microparticle)"는 개별적 미립자 형태에서 약물 제형을 말하고 용어 "미소구체(microspheres)", "구형 입자(spherical particles)", "마이크로캡슐(microcapsules)", "입자(particles)", "복합미립자(multiparticulates)", "과립(granules)", "스페로이드(spheroids)", "비즈(beads)" 및 "펠렛(pellets)"과 교환하여 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "코어(core)"는 벽(wall), 막(membrane), 또는 코팅(coating)에 의해 둘러싸이는 임의의 구조를 의미한다. 상기 벽, 막 또는 코팅은 기능적 또는 비-기능적 코팅이 될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "타블릿(tablet)"은 환자에게 투여되는 활성 약학적 제제를 함유하는 단일 존재물과 같은 단일 복용 형태를 말한다. 또한 용어 "타블릿"은 하나 또는 그 이상의 "미니타블릿(minitablets)"의 조합이 될 수 있는 타블릿을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "삼투(osmosis)"는 높은 용제 위치(potential)의 영역에서 낮은 용제 위치의 영역으로 선택적인 투과성 막을 통한 용제의 흐름을 말한다. 상기 선택 투과성 막은 막 건너편의 압력 차를 초래하는 용질이 아닌 용제에 대한 투과성이 되어야 한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "삼투성 복용 형태(osmotic dosage form)", "삼투 전달 장치(osmotic delivery device)", "개질 방출 삼투성 복용 형태(modified release osmotic dosage form)" 또는 "제어 방출 삼투성 복용 형태(controlled release osmotic dosage form)"는 부프로피온염 전부 또는 일부를 삼투에 의한 압력으로 또는 유동체의 삼투 및 확산의 조합에 의해 삼투성 복용 형태로부터 분배되도록 부프로피온염을 밀어내어 복용 형태 내로 강제적으로 분배하는 복용 형태를 의미한다. 또한 용어 "삼투성 복용 형태", "삼투 전달 장치", "개질 방출 삼투성 복용 형태" 또는 "제어 방출 삼투성 복용 형태"는 "제어 방출 코트(control releasing coat)"로 코팅될 수 있는 형태를 포함한다.
용어 "삼투제(osmagent)", "삼투제제(osmotic agent)", "삼투 효능 용질(osmotically effective solute)", "삼투 증강제(osmotic enhancer)", "삼투 효능 조성물(osmotically effective compounds)", "삼투 용질(osmotic solutes)" 또는 "삼투 유체 흡수 제제(osmotic fluid imbibing agents)"는 모두 본 명세서에서 교체하여 사용할 수 있고, 코어의 삼투압을 증가시킴으로써 삼투성 복용 형태 내부 정수압(hydrostatic pressure)을 증가시키는 임의의 물질을 정의한다. 삼투제는 가용성 또는 팽윤성(swellable)일 수 있고 전부 또는 부분적으로 용해될 수 있다. 삼투제는 부프로피온염이 될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 환자, 특히 인간의 치료에 적합한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "대상(subject)" 또는 "환자(patient)"는 동물계, 특히 인간의 모든 일원을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "유효량(effective amount)"은 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"을 의미한다. "약학적 유효량"은 환자에게 투여될 때 분명한 생물학적 반응을 이끌어내는데 충분한 부프로피온염 또는 다형체(polymorph) 또는 그 거울상 이성질체의 양 또는 수량이다. 정확한 치료 복용이 환자의 나이 및 조건 및 처치되는 조건의 특성에 의존하고 의사 보조(attendant physician)가 최종 판단하는데 적합하다.
본 명세서 및 당업계에 잘 알려진 대로, "치료(treatment)"는 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 원하는 결과를 획득하기 위한 접근이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 또는 그 이상의 징후 또는 이상의 경감 또는 개선, 질병의 확대의 감소, 질병의 안정된(즉, 나빠지지 않는) 상태, 질병의 예방 보급, 질병 진행의 지연 또는 완만화, 질병 상태의 개선 또는 경감 및 검출가능하거나 또는 검출가능하지 않은 회복(부분 또는 전체)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 "치료"는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장되는 생존을 의미할 수 있다.
"경감하는(Palliating)" 질병 또는 질환은 질환 또는 질병 상태의 범위 및/또는 원하지 않는 임상 징후가 줄어드는 것 및/또는 진행 시간이 질환을 치료하지 않은 것과 비교하여 느려지거나 길게 연장되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "하나(a/an)"는 "하나(one)" 또는 "하나 또는 그 이상(one or more)"을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 당업계에서 일반적인 기술 중 하나에 의해 결정되는 특정 값에 대하여 허용가능한 오류 범위 내를 의미하며, 측정 시스템의 한정과 같이 그 값이 어떻게 측정되거나 또는 결정되는지에 어느 정도 의존할 수 있다. 예를 들면, "약"은 당업계에서 실행 당 1 또는 그 이상의 1 표준편차 내를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원서나 청구항에 기재되어 있는 경우 다른 언급이 없다면 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오류 범위 내를 의미한다.
다른 지시가 없다면, 명세서 및 청구항에 사용된 성분 및 분자량이나 반응 조건 등의 특성과 같이 수량을 표현하는 모든 수들은 용어 "약"에 의한 모든 실례들에서 변형되는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 대립물에 대한 지시가 없다면, 이어지는 명세서와 첨부된 청구항에서 언급하는 수의 모수(numerical parameters)는 본 발명에 의해 얻어지는 원하는 특성의 발견에 매우 의존하는 근사값이다. 아주 최소한으로, 청구항의 범주에 동등한 견해의 출원을 제한하는 시도와 같은 것이 아니고 각각의 수의 모수는 최소한 보고된 아라비아 숫자(digits)의 수를 고려하고 통상적인 원숙한 기술을 적용하여 구성되어야 한다.
다른 용어는 이어지는 설명에서 보여지는 대로 정의되고 그들이 나타나는 문맥에서 파악된다.
부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는 다른 유사한 조성물보다 안정한 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복용 형태가 필요하다. 따라서, 본 발명은 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온 히드로브로마이드의 유효량을 포함하는 복용 형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그들의 다형체 및 그 특정의 정제된 거울상 이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 부프로피온으로 치료될 수 있는 우울증, 비만, 금연 및 다른 이상과 같이 부프로피온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로 치료되기 적절한 환자에서 하나 또는 그 이상의 질병 치료를 위한 복용 형태의 용도에 관한 것이다.
제형(Formulations)
본 발명은 부프로피온 히드로브로마이드와 같은 본 발명에 의한 안정한 부프로피온염의 약학적 유효량을 함유하는 임의의 약제를 포함한다. 이는 국부(topical), 주사(injectable), 에어로솔(aerosol) 및 다른 흡입(inhalable) 약제와 같은 경구적 및 비경구적으로 투여가능한 약제를 포함한다. 특히 이러한 약제 조성물은 부프로피온염을 함유하는 경구 투여가능한 개질 방출 복용 형태를 포함한다. 상기 복용은 유닛(unit) 복용 형태에서 통상적으로 존재할 수 있으며, 약학분야에서 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해 제조된다.
본 명세서에서 사용된 "복용 형태(Dosage form)"는 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정한 부프로피온염의 유효량을 포함하는 약학적 조제를 의미한다. 적어도 하나의 구현예에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로브로마이드이다.
본 명세서에서 사용된 "고체 복용 형태(solid dosage form)"는 액상 또는 기체 형태가 아닌 복용 형태를 의미한다. 복용 형태는 타블릿, 파우더, 미립자, 캡슐, 좌약, 향가루(sachets), 트로키제(troches), 패취(patches) 및 마름모꼴 정제(lozenges)뿐만 아니라 액상 현탁액 및 엘릭서제(elixirs)와 같은 고체 복용 형태를 포함한다. 캡슐 복용은 젤라틴 또는 다른 통상적인 캡슐에 싸여지는 물질로 만들어질 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 함유한다.
본 발명에 포함되는 개질 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 또는 모놀리식(monolithic)이 될 수 있다. 예를 들면, 약학기술에 숙련인 및 약제의 설계는 개질 방출을 위해 채용된 경구 약학적 조성물 및 그들의 조제를 위한 수단에서 통상적으로 사용되는 개질 방출 매트릭스들의 정통해 있다. 개질 방출 제형의 예로는 미국등록특허 제5,591,452호 및 제5,965,161호에 개시되어 있다.
본 발명에 의한 부프로피온염을 함유하는 개질 방출 제형은 하나 또는 그 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅으로 코팅될 수 있다. 기능성 코팅의 예로는 제어 방출 중합체 코팅(즉, 제어 방출 코트), 수분 방벽 코팅, 장성 중합체 코팅 등을 포함한다. 비-기능성 코팅은 약물 방출에 영향을 주지 않지만 화학적, 생물학적 또는 물리적 안정성의 강화 또는 제형의 물리적 외관의 강화와 같은 다른 특성에 영향을 주는 코팅이다.
본 발명의 적어도 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 중합체 코팅(또는 제어 방출 코트)는 아크릴 중합체를 포함한다. 적절한 아크릴 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시나오에틸(cynaoethyl) 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜(glycidyl) 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적어도 하나 이상의 구현예에서 중합가능한(polymerizable) 사차 암모늄 화합물은 아크릴산 및 메타크릴레이트의 사차의 아미노알킬 에스테르 및 아미노알킬 아미드, 예를 들면, β-메타크릴-옥시에틸-트리메틸-암모늄 메토설페이트, β-아크릴옥시-프로필-트리메틸-암모늄 클로라이드 및 트리메틸아미노메틸-메타크릴아미드 메토설페이트를 포함하는 비-제한적 실시예들의 제어 방출 코트에서 사용된다. 또한 사차 암모늄 원자는 메타크릴옥시에틸메틸-몰포리니엄(morpholiniom) 클로라이드 또는 대응하는 피페리디늄염(piperidinium salt)에서 헤테로사이클의 부분이 되거나, 또는 폴리글리콜 에테르기와 같은 헤테로 원자를 포함하는 그룹의 상태로 아크릴산기 또는 메타크릴산기에 결합될 수 있다. 더욱 바람직한 중합가능한 사차 암모늄 화합물은 메틸-비닐 피리디늄염, 사차 아미노카르복시산의 비닐 에스테르, 스티길트라알킬(styryltrialkyl) 암모늄염 등과 같은 사차 비닐-치환 질소 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명에서 유용한 다른 중합가능한 사차 암모늄 화합물은 아크릴- 및 메타크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄 클로라이드 및 메토설페이트, 벤질디메틸암모늄에틸-메타크릴레이트 클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트 및 -메타크릴레이트 메토설페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타아크릴아미드 및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필-1-메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서 아크릴 중합체는 하나 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(상표명 에우드라짓®RS 및 RL으로 판매되고 있음)는 국가공인처방(National Formulary; NF) XVII에 사차 암모늄기의 낮은 함량을 가지는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 온전한 중합 공중합체로 기재되어 있다. 부프로피온 히드로브로마이드와 같은 주어진 치료학적 활성제제에 대한 원하는 용해 프로파일을 획득하기 위하여, 둘 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 결합체가 될 수 있다. 예를 들면, 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 사차 암모늄기의 몰 농도 비를 변화시켜 생성된 코팅의 투과성이 변형될 수 있음이 알려져 있다.
본 발명의 다른 구현예에서 제어 방출 코트는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온성 중합체와 같이 투과성이 pH에 의존하는 중합체를 더 포함한다. 이러한 중합체는 상표명 에우드라짓®L 및 에우드라짓®S 으로 롬 파마 게엠바하(Rohm Pharma GmbH)에서 시판하고 있다. 에스테르에 대한 자유 카르복실기의 비율은 에우드라짓®L에서 1:1이고, 에우드라짓®S에서 1:2로 알려져 있다. 에우드라짓®L은 산과 정제수에서 불용성이지만 pH 5.0 이상에서 점점 투과성이 된다. 에우드라짓®S는 pH 7 이상에서 점점 투과성이 되는 것을 제외하고 동일하다. 또한 소수성 아크릴 공중합체 코팅은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르(Rohm Pharma에서 상업적으로 시판하는 에우드라짓®E)에 기초하는 기질에서 양이온인 공중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 소수성 아크릴 중합체 코팅은 롬 파마(Rohm Pharma)에서 상업적으로 시판하는 에우드라짓®NE (NE=중성 에스테르)와 같은 폴리(메트)아크릴레이트에 기초하는 중성 공중합체를 더 포함할 수 있다. 에우드라짓®NE 30D 래커 필름은 물과 소화액에 불용성이나, 투과성과 팽윤성이 있다.
본 발명의 하나 이상의 다른 구현예에서 제어 방출 코트는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1 (콜리코트®EMM 30 D, BASF)의 분산제를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 다른 구현예에서 제어 방출 코트는 콜리코트®(Kollicoat®) SR30D(BASF)와 같이 폴리비닐피로리돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 안정화된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 용해 프로파일은 코팅 내에 포함되는 다른 아크릴수지 래커의 상대적인 양을 변화시켜 바꿀 수 있다. 또한 중성 (메트)아크릴 에스테르에 대한 중합가능한 투과 증강제(예를 들면, 4차 암모늄 화합물)의 몰농도 비율을 변화시켜 생성된 코팅의 투과성(및 이로 인한 용해 프로파일)을 변형시킬 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 코트는 사용 전에 유기 용제에서 용해되는 건조 중합체(에토셀®, 다우 코닝)로 또는 수용성 분산제로 사용될 수 있는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 하나의 적절한 통상적으로 시판되는 에틸셀룰로오스의 수용성 분산제는 아쿠아코트®(FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국)이다. 아쿠아코트®는 물-혼합되지 않는 유기용제에 에틸셀룰로오스를 용해한 다음 계면활성제와 안정제 존재하에 물에서 에멀젼화하여 제조할 수 있다. 서브미크론의 방울(submicron droplets)을 생성하기 위하여 균질화한 후, 유기 용제를 진공 하에서 증발시켜 슈도라텍스(pseudolatex)를 생성한다. 가소제는 제조 동안에 슈도라텍스 안에 포함되지 않는다. 따라서, 상기 물질을 코팅으로 사용하기 전에 아쿠아코트®는 사용 전에 근본적으로 적절한 가소제와 혼합될 수 있다. 에틸셀룰로오스의 다른 적절한 수용성 분산제는 상업적으로 시판되고 있는 수릴리즈®(칼라콘, Inc., 웨스트포인트, 펜실베니아, 미국)이다. 이 생산물은 제조 진행 동안에 분산 시 가소제를 통합하여 제조될 수 있다. 중합체, 가소제(예를 들면, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate)) 및 안정화제(예를 들면, 올레산)의 핫멜트(hot melt)는 균질 혼합물(homogeneous mixture)로 제조한 다음 기질에 직접 적용할 수 있는 수용성 분산액을 얻을 을 있는 알칼리성 용액으로 희석한다.
제어 방출 코트로 사용될 수 있는 중합체의 다른 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트(trimaletate), 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 셀락(shellac); 히드로겔(hydrogels) 및 겔-형성 물질(gel-forming materials), 예를 들면, 카르복시비닐 중합체, 소듐 알기네이트(alginate), 소듐 카멜로오스(carmellose), 칼슘 카멜로오스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐알콜, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 전분; 및 물 흡수 및 중합체 매트릭스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된 전분, 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스, 키틴(chitin), 풀루란(pullulan), 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, (팽윤성 친수성 중합체) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트)(분자량 5-5000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 10-360k), 음이온성 및 양이온성 하이드로젤, 제인(zein), 폴리아미드, 저급 아세테이트 잔기를 가지는 폴리비닐알콜, 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽윤성 혼합물, 말레무수물(maleic anhydride)과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 30-300k); 한천, 아카시아, 카라야(karaya), 트래거캔스(tragacanth), 알긴(aligns) 및 구아(guar) 등의 다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스(Polyox) 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 100-5000k), 아쿠아킵(AquaKeep) 아크릴레이트 공중합체, 폴리글루칸의 다이에스테르(diesters), 교차결합된 폴리비닐알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈; 친수성 공중합체, 예를 들면, 다당류, 메틸셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 풀루란(pullulan), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 천연 고무, 레시틴, 펙틴, 알기네이트(alginates), 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 칼륨 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 한천 및 아라비아, 카라야, 로커스트빈(locust bean), 트래거캔스(tragacanth), 카라긴(carrageens), 구아, 잔탄, 스클레오글루칸(scleroglucan) 및 혼합물 및 이들의 배합물과 같은 고무의 팽창을 촉진하도록 교차결합 등급이 낮은 셀룰로오스 계 교차결합 중합체를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 복용 형태는 위장관 내에 점막부착(mucoadhsion)을 촉진하기 위하여 중합체로 도포된다. 점막부착을 위하여 사용될 수 있는 중합체의 비제한적인 예로는 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르보폴™, 폴리카르보필™, 젤라틴 및 다른 천연 또는 합성 중합체를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 복용 형태는 (i) 부프로피온 히드로브로마이드(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 40% 내지 99%), 폴리비닐알콜과 같은 결합제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 25%) 및 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)와 같은 윤활제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.1% 내지 5%)를 포함하는 코어; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와 같은 수불용성 투수성 필름 생성 중합체(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 1% 내지 12%), 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체(포비돈, USP)(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 1.5% 내지 10%), 선택적으로 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 그의 혼합물과 같은 가소제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 4%) 및 임의로 카나우바 왁스와 같은 왁스(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.01% 내지 0.05%)를 포함하는 제어 방출 코트;를 포함하는 연장 방출 타블릿이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 복용 형태는 (i) 부프로피온 히드로브로마이드(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 81%), 폴리비닐알콜과 같은 결합제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%) 및 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)와 같은 윤활제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%)를 포함하는 코어; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와 같은 수불용성 투수성 필름 생성 중합체(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 8%), 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체(포비돈, USP)(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 5%), 선택적으로 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 그의 혼합물과 같은 가소제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%) 및 선택적으로, 카나우바 왁스와 같은 왁스(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.03%)를 포함하는 제어 방출 코트; 를 포함하는 174mg XL 타블릿이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 복용 형태는 (i) 부프로피온 히드로브로마이드(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 87%), 폴리비닐알콜과 같은 결합제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%) 및 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)와 같은 윤활제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%)를 포함하는 코어; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와 같은 수불용성 투수성 필름 생성 중합체(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 4%), 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체(포비돈, USP)(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 3%), 선택적으로 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 그의 혼합물과 같은 가소제(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 2%) 및 임의로 카나우바 왁스와 같은 왁스(예를 들면, 타블릿 건조 중량에 대하여 0.01%)를 포함하는 제어 방출 코트; 를 포함하는 348mg XL 타블릿이다.
본 명세서에 기재된 개질 방출 복용에 부가하여 당업계에 알려진 다른 개질 방출 기술들은 본 발명의 개질 방출 제형, 예를 들면, 인간 환자에게 경구 또는 다른 투여 방식으로 투여하는 경우, 본 명세서에 기재된 약물 및/또는 다른 약학적 파라미터의 평균 Tmax를 제공하기 위한 제형을 완성하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 제형들은 당업계에 잘 알려진 적절한 타블릿 또는 복합미립자 제형 내에 개질 방출 경구 제형으로서 제조될 수 있다. 다른 경우에서, 개질 방출 형태는 약물과 함께 매트릭스에 결합되거나, 또는 제어 방출 코팅으로 적용되는 제어 방출 담체를 선택적으로 포함할 수 있다.
타블릿(Tablets)
본 발명의 다른 특별한 관점에서, 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 코어를 가지는 개질 방출 타블릿을 제공하며, 여기에서 상기 부르프로피온염(부프로피온 히드로브로마이드)은 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정하다. 상기 코어는 부프로피온염의 방출을 제어하는 제어 방출 코트에 의해 둘러싸일 수 있다. 다른 구현예에서 수분 방벽은 선택적으로 제어 방출 코트를 둘러싸는데 첨가될 수 있다. 이 수분 방벽은 적절한 제어 방출 코트 및 그 양의 선택에 의해 부프로피온 HCl에 상대적으로 부프로피온 HBr의 증가된 안정성을 선택적으로 부여한다. 만약 존재한다면, 이 수분 방벽은 시험관 내에서 약물 방출에 영향을 주고 부프로피온염과 접촉하여 수분을 배척한다. 이러한 임의의 타블릿은 코어, 수분 방벽 및/또는 제어 방출 코트를 둘러싸는 하나 또는 그 이상의 부가적 기능성 또는 비기능성 코팅을 더 포함할 수 있다.
연장 방출 타블릿(Extended Release (XL) Tablets)
본 발명의 다른 특별한 관점에서, 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염 및 통상적인 부형제를 포함하는 코어를 가지는 연장 방출(XL) 타블릿을 제공하며, 여기에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정하다. 하나 이상의 구현예에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로브로마이드다. 상기 코어는 부프로피온염의 방출을 제어하는 제어 방출 코트에 의해 둘러싸일 수 있다. 상기 타블릿은 선택적으로 코어 또는 제어 방출 코트를 둘러싸는 하나 또는 그 이상의 기능성 또는 비기능성 코트를 포함할 수 있다. 본 발명의 연장 방출 타블릿은 예상치못한 강화된 안정성을 가진다.
XL 코어(XL Core)
연장 방출 타블릿의 코어는 부프로피온염의 유효량, 결합제 및 윤활제를 포함하고 다른 통상적인 불활성 부형제를 함유할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로브로마이드다. XL 코어에 존재하는 부프로피온염의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 40% 내지 99%이다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 타블릿 건조 중량에 대하여 70% 내지 95%의 양으로 존재한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 본 발명의 복용 형태의 코어는 코어 건조 중량에 대하여 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 양으로 부프로피온 히드로브로마이드를 포함한다. 상기 타블릿은 일반적으로 50mg 내지 450 mg로 변경되는 부프로피온염의 유효량을 포함한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 타블릿은 부프로피온 히드로브로마이드 174mg을 포함하고, 다른 구현예에서 타블릿은 부프로피온 히드로브로마이드 348mg을 포함한다. 174mg 복용 타블릿의 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 75% 내지 85%로 존재한다. 348mg 용 타블릿의 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 80% 내지 90%로 존재한다. 본 발명의 174mg 및 348mg 모두 복용 부프로피온 히드로브로마이드 연장 방출 타블릿의 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드의 양은 각 복용의 건조 코어 중량에 대하여 90% 내지 99% 로 존재한다.
결합제(또한 부착제(adhesive)라고도 함)는 생성하는 동안 과립 및 타블릿의 기계 강도를 증가시키는 약물-충진제(filler) 혼합물에 첨가될 수 있다. 결합제는 하기와 같은 다른 방법으로 제형에 첨가될 수 있다: (1) 습식 응집(wet agglomeration) 이전에 다른 성분과 혼합되는 건조 파우더로, (2) 습식 응집 동안에 응집된 액상으로 사용되고 용액 결합제로도 간주되는 용액으로 및 (3) 압축 전에 다른 성분과 혼합되는 건조 파우더로 첨가될 수 있다. 이런 형태에서 결합제는 건조 결합제라고 말한다. 용액 결합제는 결합제가 과립에 결합하는 통상적인 방법이다. 특정 구현예에서 XL 타블릿에 사용되는 결합제는 용액 결합제 형태이다. 코어에 유용한 결합제의 비제한적인 예는 수화 식물성 오일, 피마자유, 파라핀, 고급 지방족 알코올, 고급 지방산, 장쇄 지방산, 지방산 에스테르; 왁스류 물질, 예를 들면, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 경화유(hydrogenated fats), 탄화수소, 표준 왁스(normal waxes), 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 골격을 가지는 소수성 및 친수성 중합체 및 그의 혼합물을 포함한다. 수용성 중합체 결합제의 특정 예는 변성 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 하이드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 하이드로프로필 셀룰로오스(HPC)), 폴리비닐 알코올 및 그의 혼합물을 포함한다. 결합제 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 25%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 결합제는 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%의 양으로 존재하고; 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량의 1% 내지 6%로 존재하고; 또 다른 구현예에서는 타브릿 건조 중량의 3%로 존재한다. 예를 들면, 174mg 및 348mg 복용 타블릿의 특정 구현예에서 결합제는 각각의 건조 코어 중량에 대하여 1% 내지 6%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 각각의 건조 코어 중량에 대하여 3% 양으로 존재한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 결합제는 폴리비닐알콜이다.
윤활제는 타블릿을 제조하는 동안에 고형체와 금형벽(die wall) 사이에 발생하는 임의의 단편(fraction)을 증가시키는 약학적 제형에 첨가될 수 있다. 타블릿화하는 동안 고급 단편(High friction)은 부적절한 타블릿 품질(캡핑(capping) 배출하는 동안 타블릿의 규칙적인 단편 및 타블릿 가장자리에서의 수직 스크래치)을 포함하는 문제의 연속을 유발할 수 있고 생산을 중단할 수도 있다. 따라서, 윤활제는 본 명세서에 기재된 XL 타블릿의 특정 구현예를 포함하는 본 발명의 특정 타블릿에 첨가된다. 코어에 유용한 윤활제의 비제한적 예는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 경화 식물성 오일(예를 들면, 수화 면실유(스테로텍스®), 경화 대두유(스테로텍스 ®HM) 및 경화 대두유 & 피마자 왁스(스테로텍스®K)), 스테아릴알콜, 류신(leucine), 폴리에틸렌글리콜(MW 1450, 바람직하게는 4000 및 그 이상의 분자량), 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들면, 유니온 카비드, Inc., 댄버리, 토네티컷에서 시판하는 등록된 상표명 카보왁스®), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드 실리카, 그의 혼합물 및 당업계에 알려진 다른 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 글리세릴 베헤네이트(예를 들면, 콤프리톨®)이다. 윤활제의 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.1% 내지 6%로 바꿀 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 윤활제 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 2% 내지 3%이고; 다른 구현예에서 윤활제 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 3%이다. 본 발명의 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿의 특정 구현예에서 윤활제는 타블릿 건조 중량에 대하여 3% 또는 코어 건조 중량에 대하여 1% 내지 6%로 나타난다. 예를 들면, 특정 구현예에서 윤활제는 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿 모두에 대한 코어 건조 중량에 대하여 3%의 양으로 존재한다.
이 단계에서, 본 발명의 특정 구현예의 XL 코어 제형은 1시간 이내에 부프로피온염의 100% 용해를 초래하는 코팅되지 않은 즉각적인 방출 제형이다. 하나 이상의 구현예에서 XL 코어는 정상 방출 매트릭스 제형이다. 특정 구현예에서 코어는 부프로피온 히드로브로마이드의 약학적 유효량, 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜) 및 윤활제(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트)를 포함한다. 또한 본 발명의 목적에 부합되는 부가적 비활성 부형제가 코어 제형에 첨가될 수 있다. 상기 부가적 비활성 부형제는 본 명세서에 기재된 최종 연장 방출 복용 형태의 조제 및/또는 환자 수용 능력을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 부가적 불활성 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 관련문헌, 예를 들면, 약학적 부형제 안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있을 것이다. 이러한 부형제의 비제한적 예는 분무건조 락토오스, 소르비톨, 만니톨 및 임의의 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 본 명세서에 기재된 본 발명의 XL 타블릿의 코어를 생성하는데 포함되는 과립은 습식 과립화(Wet granulation) 과정에 의해 제조된다. 습식 과립은 건조에 따른 액상(고형 결합제)의 존재하에 통상적으로 파우더(활성 약물)의 덩어리를 포함한다. 결국 타블릿 코어에 포함되는 과립을 생성하기 위하여, 먼저 부프로피온염이 예를 들면, 유동층 과립기(예를 들면, 글라트(Glatt; 독일) 또는 에어로매틱(Aeromatic; 스위스)에서 제조한 유동층 과립기)를 사용하여, 과립기(granulator)에서 용액 결합제와 함께 과립화된다. 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)는 먼저 적절한 용제(예를 들면, 물) 내에 용해되거나 분산된다. 그런 다음 결합제 용액은 과립기(예를 들면, 유동층 과립기)에서 약물로 표면 분무된다. 선택적으로, 또한 과립은 통상적인 또는 고전단 혼합기(high shear mixer)에서 수행될 수 있다. 필요하다면 부가적 불활성 부형제(예를 들면, 충진제)가 과립 단계 이전에 부프로피온염과 혼합될 수 있다.
과립 생성에 이어 건조된 다음 윤활제와 과립을 혼합하기 전에 체로 거른다. 특정 구현예에서 건조된 과립은 1.4mm 메쉬 스크린을 통하여 걸러진다. 걸러진 과립은 윤활제와 혼합되고, 필요하다면 본 발명의 연장 방출 타블릿의 제조를 향상시킬 수 있는 임의의 다른 부가적 불활성 부형제를 혼합한다. 윤활제와 과립의 혼합 및 필요에 따라 유동화제와 같은 임의의 부가적 불활성 부형제가 혼합은 V-혼합기 또는 임의의 다른 적절한 배합 기기에서 수행될 수 있다. 유동화제는 파우더의 유동성을 개선시킬 수 있다. 이는 높은 생산 속도에서 타블릿을 생산하는 동안 및 직접 압축 동안에 특히 중요하다. 그러나, 충분한 흐름에 대한 요구가 높기 때문에 유동화제는 또한 종종 타블릿화 이전에 과립에 첨가된다. 배합된 과립은 연속해서 타블릿으로 가공되고 이후 타블릿 코어라고 말한다. 타블릿 코어는 당업계에 잘 알려진 표준 기술 및 장비의 사용으로 획득할 수 있다. 예를 들면, XL 타블릿 코어는 적절한 펀치들을 가지는 회전식 가압기(또한 멀티스테이션 가압기(multi-station press)라고도 한다)로 획득할 수 있다.
또한 과립은 당업계에 잘 알려진 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 과립 제조 과정의 예는 건조 과립화(예를 들면, 슬러깅(slugging), 롤러 압축(roller compaction)), 직접 압축, 압출(extrusion), 구형화(spheronization), 용융 과립화(melt granulation) 및 회전 과립화(rotary granulation)를 포함한다.
XL 코어(60kg 배치)를 위한 과립화 과정의 예는 다음과 같다: 유동층 공정기(Fluid Bed Processor)는 최종 배합물에 대한 균질한 입자 크기를 획득하기 위하여 물질의 입자를 응집하는 과립화에 사용된다. 과립화 용액은 혼합하는 동안 뜨거운 정제수에서 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)를 용해하여 제조한다. 퍼센트 고형분 함량은 물질의 증강(응집크기)을 조절하는 점도를 획득하는데 적합할 수 있다. 낮은 점도는 보다 작은 입자를 유도하고 높은 점도는 보다 큰 입자를 유도한다. 부가적으로, 적용 비율(예를 들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min; 또는 200 gm/min), 권총식 분무기의 위치(예를 들면, 중앙 부위) 및 노즐 크기(예를 들면, 0.5 mm 내지 2mm; 또는 1mm) 및 분무 압력(예를 들면, 20 psi 내지 40 psi; 또는 30 psi) 또한 입자 크기를 조절하는데 기여한다. 활성 물질은 용액을 적용하기 전에 유체화되고 가열된다(예를 들면, 35℃ 내지 45℃; 또는 40℃). 분무 사이클 동안, 층 온도(예를 들면, 35℃ 내지 45℃; 또는 40℃)는 과잉-습윤을 피하기 위하여 일정한 온도를 유지한다. 요구되는 결합제 용액을 모두 적용하면, 물질은 제거하기 이전에 표적된 LOD 값(예를 들면, 건조로 소실)(예를 들면, 1% 이하)으로 건조된다. 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)의 양은 2% 내지 6%이고, 일부의 경우 3%; 및 용액 농도는 3%와 7% 사이이며, 일부의 경우에 4.5% 이다. 60kg 배치에 대한 응집 과정의 시간은 45분 내지 220분이고, 일부의 경우에는 150분이다. 과립을 건조하자마자 물질은 임의의 초과된 크기의 입자를 제거하기 위하여 1.4 및 2.00 mm 스크린을 통과하게 된다. 초과된 크기의 입자들은 일반적으로 총 수율의 5%를 초과하지 않는다. 스크린되고 제분된 물질은 외관(shell) 혼합기(예를 들면, V-혼합기, 빈(Bin) 혼합기)에 넣고 윤활제(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트)를 첨가한다. 윤활제는 스크린되고 과립에 첨가되며 미리 결정된 순환수 또는 시간(예를 들면, 5분 내지 15분의 혼합 시간, 일부의 경우에는 10분)으로 배합된다. 윤활제의 함량은 0.5% 내지 4%이고, 일부의 경우에는 2%이다. 윤활제의 레벨은 크거나 작은 입자 크기 분배의 충분한 적용 범위로 확립된다. 부가적 특성들은 용적밀도(예를 들면, 0.3 gm/ml 내지 0.8 gm/ml, 일부의 경우 0.5 gm/ml) 및 수분함량(예를 들면, 1% 미만)를 포함한다. 최종 배합물의 입자크기 및 흐름은 회전식 가압기에서 공동들(cavities)의 균일한 흡족함을 얻는 인자이다. 가압기의 흐름과 표면 회전 속도는 개별작 타블릿의 질량 균일성을 위태롭게 하지 않도록 조절된다(가압기의 유형/크기에 의존). 생성 배합물은 공급 프레임 아래로 통과하는 금형 공동들(die cavities)을 채우는 공급 프레임으로 호퍼(hopper)를 거쳐 통과한다. 무게 조절은 특정 범위 내에서 무게를 유지하도록 하고 요구되는 경도를 획득하도록 압력 세팅을 조절한다. 타블릿에서 보여지는 일부 구성성분은 타블릿 두께이고 깨지기 쉬운 것이다(예를 들면, 0.5% 이하). 적절한 두께(전체 표면적에 상대적) 및 낮은 부스러짐성은 코어 손상을 감소시키고 코팅 동안 활성을 소실시킨다. 타블릿 시료들은 명세서에 보여지는 미리 결정된 간격으로 제거된다.
코팅(Coatings)
타블릿 코어는 환자에게 투여되기 위하여 코팅될 수 있다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구현예에서 타블릿 코어는 연장 방출 제어 방출 코팅("XL 제어 방출 코트"로 코팅될 수 있다. 하나 이상의 다른 구현예에서 타블릿 코어는 임의의 기능성 그룹을 가지지 않는 천연 에스테르 공중합체의 수용성 분산제를 포함하는 수용성 제어 방출 코팅으로 코팅된다.
특정 구현예에서 타블릿 복용 형태는 제어 방출 코트에 선택적 수분 방벽을 부가하여 포함한다. 제어 방출 코트 및 수분 방벽은 두 단계에 적용될 수 있다. 제어 방출 코팅은 타블릿 코어의 표면 및 부프로피온염의 방출을 조절하는 기능에 직접 적용될 수 있다. 수분 방벽은 수분 흡수를 방해하거나 또는 지연시키는 제어 방출 코트의 표면에 직접 적용시킬 수 있다.
제어 방출 코트 제형의 전조적 실시예는 하기 사항을 제공한다. 이들 코팅뿐만 아니라 이들의 양에서 구성성분 및/또는 구성성분의 비율은 다른 방출 특성을 가지는 제형을 달성하기 위하여 바꿀 수 있음을 이해할 수 있다. 전체 실시예가 제공하는 모든 경우에서 이들 조성은 전형적으로 의도되고 특정 절차, 구성성분 및 그 양 등은 원하는 특성을 가지는 조성물을 획득하기 위하여 바꿀 수 있음을 이해할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 코트는 타블릿 코어에 대한 지연 방출 코팅 제형이고, 코어에 적용되는 코팅 제형은 하기를 포함한다:
에우드라짓®L12.5 코팅 현탁액 중량에 대하여 50%
트리에틸 시트레이트 코팅 현탁액 중량에 대하여 0.63%
탈크 코팅 현탁액 중량에 대하여 1.25%
이소프로필알콜 코팅 현탁액 중량에 대하여 48.12%
고형분 총량 = 8.1%
현탁액의 중합체 함량 = 6.3%
지연 방출 코팅 제형의 제조는 다음과 같다: 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 용제에 넣고 호모게나이저로 대략 10분간 균질화한다. 현탁액을 에우드라짓®L12.5 분산액에 직접 붓고 침전을 막기 위하여 완만하게 교반한다. 코팅은 대략 에우드라짓®L의 5mg/㎠가 타블릿 코어에 적용될 때까지 타블릿에 분무된다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 코트는 타블릿 코어에 대한 지속 방출 코팅 제형이며, 코어에 적용되는 코팅 제형은 하기를 포함한다:
에우드라짓®RL 12.5 코팅 현탁액 중량에 대하여 10%
에우드라짓®RS 12.5 코팅 현탁액 중량에 대하여 30%
디부틸 세바케이트 코팅 현탁액 중량에 대하여 0.5%
탈크 코팅 현탁액 중량에 대하여 3.5g
마그네슘 스테아레이트 코팅 현탁액 중량에 대하여 1%
아세톤 코팅 현탁액 중량에 대하여 27.5%
이소프로필알콜 코팅 현탁액 중량에 대하여 27.5%
고형분 총량 = 10%
현탁액의 중합체 함량 = 5%
지속 방출 코팅 제형의 제조는 다음과 같다: 디부틸 세바케이트, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 희석제 아세톤과 이소프로필알콜과 함께 미세하게 분산한다. 그런 다음 현탁액을 에우드라짓®중합체 분산액과 결합시킨다. 코팅은 대략 중합체의 10mg/㎠가 타블릿 코어에 적용될 때까지 타블릿에 분무된다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 코트는 지속 방출 중합체(아쿠아코트®와 결합된 pH 의존 중합체(에우드라짓®L 30D 55)를 가지는 중합체 배합 코팅이며, 코어에 적용되는 코팅 제형은 하기를 포함한다:
아쿠아코트(에틸셀룰로오스 30%) 코팅 현탁액 중량에 대하여 21%
에우드라짓®L30 D 55 코팅 현탁액 중량에 대하여 21%
트리에틸 시트레이트 코팅 현탁액 중량에 대하여 3%
물 코팅 현탁액 중량에 대하여 55%
고형분 총량 = 15.6%
현탁액의 중합체 함량 = 12.6%
중합체 배합 코팅의 적용은 다음과 같다: 약물 코어에 중합체의 10mg/㎠로 적용한다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 코트는 부프로피온염의 표면에 약물 코팅(시탈로프람)이고, 코어에 적용되는 코팅 제형은 하기를 포함한다:
콜리돈 VA64 코팅 현탁액 중량에 대하여 2.5%
(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)
크루셀™EF 코팅 현탁액 중량에 대하여 2.5%
(하이드록시프로필셀룰로오스)
시탈로프람 코팅 현탁액 중량에 대하여 2%
탈크 코팅 현탁액 중량에 대하여 3%
2-프로판올 코팅 현탁액 중량에 대하여 90%
고형분 총량 = 10%
현탁액의 중합체 함량 = 5%
약물 코팅 제형의 적용은 다음과 같다: 약물 코팅은 시탈로프람의 원하는 양이 적용될 때까지 타블릿으로 분무된다.
탑코트(top-coat)는 이후에 화장료 코팅에 적용될 수 있고, 또한 타블릿 점착을 막아주며, 약물 코팅 코어에 적용되는 탑코트 제형은 하기를 포함한다:
콜리돈 VA64 코팅 현탁액 중량에 대하여 2.5%
(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)
크루셀™EF 코팅 현탁액 중량에 대하여 2.5%
(하이드록시프로필셀룰로오스)
탈크 코팅 현탁액 중량에 대하여 2.5%
이소프로필알콜 코팅 현탁액 중량에 대하여 92.5%
고형분 총량 = 7.5%
현탁액의 중합체 함량 = 5%
탑코팅 제형의 적용은 다음과 같다: 코팅은 2% 중량 증가(약물 코팅 타블릿 코어의 %로 표시)으로 적용된다.
연장 방출(XL) 제어 방출 코트
XL 제어 방출 코트는 수불용성, 투수성 필름 형성 중합체, 선택적으로 수불용성 중합체 및 선택적으로 가소제를 포함하는 반투과성 코트이다.
XL 제어 방출 코트에 유용한 수불용성, 투수성 필름 형성 중합체의 비제한적인 예는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 및 폴리비닐알콜을 포함한다. 에를 들면, 수불용성, 투수성 필름 형성 중합체는 에틸셀룰로오스가 될 수 있고, 에틸셀룰로오스 등급 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7 (에토셀®, 다우) 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 에틸셀룰로오스 등급 PR 100은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체이다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량의 1% 내지 12%로 바꿀 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 5% 내지 10%로 존재하고, 다른 구현예에서는 6% 내지 8%로 존재한다. 본 발명의 174mg 복용 개질 방출 타블릿에 관한 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량의 3% 내지 8%이고, 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량의 6% 내지 7%이다. 제어 방출 코트 자체와 관련하여, 174mg 복용 타블릿에 관한 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 35% 내지 60%이고 다른 구현예에서는 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 40% 내지 50% 이다. 본 발명의 348mg 복용 개질 방출 타블릿에 관한 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량의 2% 내지 5%이고, 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량의 3% 내지 4% 이다. 제어 방출 코트 자체와 관련하여, 348mg 복용 타블릿에 관한 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 40%의 양으로 존재한다.
XL 제어 방출 코트에 유용한 수용성 중합체의 비제한적 예는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(포비돈®USP)이다. 수용성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 1.5% 내지 10%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 수용성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 3% 내지 8%이고 다른 구현예에서는 4% 이다. 제어 방출 코트 자체와 관련하여, 특정 구현예에서 수용성 중합체의 존재량은 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 25% 내지 55% 이다. 본 발명의 연장 방출 타블릿의 174mg 복용에 관한 특정 실시예에서, 수용성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 3% 내지 5% 이고, 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 25% 내지 50% 이다. 본 발명의 연장 방출 타블릿의 348mg 복용에 관한 특정 구현예에서 수용성 중합체의 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 2% 내지 5% 이고, 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 40% 내지 50% 이다.
특정 구현예에서 XL 제어 방출 코트는 가소제를 더 포함한다. 가소제의 사용은 선택적이고, 제조 동안에 보다 사용하기 좋도록 중합체의 물리적 특성을 변형하는 필름 코팅 제형에 첨가될 수 있다. 가소제는 다른 경질의 또는 부서지기 쉬운 중합체 물질에 유연성을 부여하는데 사용되는 고비등점의 유기 용제가 될 수 있다. 가소제는 일반적으로 인장강도 감소를 포함하는 중합체 특성들에서 여러 가지 변화를 초래하는 중합체 사슬 사이에 분자간의 응집력을 감소시키고 중합체의 유리 전이 또는 연화 온도를 연장 및 감소를 증가시킨다. 가소제의 양과 선택은 타블릿의 경질에 영향을 줄 수 있고, 그것의 용해 또는 분해뿐만 아니라 물리적 및 화학적 안정성에도 영향을 줄 수 있다. 특정 가소제는 코트의 탄성 및/또는 유연성을 증가시키고, 그로 인해 코트의 부스러짐성을 감소시킬 수 있다. 복용 형태를 제조하면서 특정 가소제는 사용시(시험관 내 또는 생체 내) 복용 형태의 코트(들) 및/또는 코어의 친수성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 제어 방출 코트에 사용될 수 있는 가소제의 비제한적 예는 아세틸화 모노글리세라이드(acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸 시트레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 트리프로피오인(tripropioin); 디아세틴(diacetin); 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 아세틸트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 평지씨유(rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸 시트레이트; 폴리히드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 소르비톨, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐(diisononyl) 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트(dioctyl azelate), 에폭시화 톨레이트(epoxidized tallate), 트리이소옥틸 트리멜리테이트(triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실(decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실(undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실(tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트(adipate), 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트(diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러 가지 분자량의 폴리올(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 혼합물을 포함한다. 가소제의 조합이 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 것도 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 4000, 디부틸 세바케이트 또는 그의 혼합물이다. 제어 방출 코트에서 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 4%에서 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 타블릿 건조 중량에 대하여 2% 내지 3%로 존재한다. 본 발명의 174mg 복용 연장 방출 타블릿에 관한 특정 구현예에서 제어 방출 코트 내의 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 1% 내지 4% 이다. 본 발명의 348mg 복용 연장 방출 타블릿에 관한 특정 구현예에서 가소제의 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 4% 이다. 174mg 및 348mg 복용 형태에 관한 특정 구현예에서 가소제는 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 6% 내지 30%로 존재한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 제어 방출 코트 건조 중량에 대하여 12%의 양으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 XL 제어 방출 코트에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 3:1:4 내지 5:1:2로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 XL 제어 방출 코트에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 4:1:3이다. XL 타블릿에 관한 특정 구현예에서 XL 제어 방출 코트 내의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 7:2:6 내지 19:5:18이다. 하나 이상의 구현예에서 XL 제어 방출 코트에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 13:4:12이다.
XL 제어 방출 코트의 제조 및 사용은 다음과 같다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체(예를 들면, 에틸셀룰로오스) 및 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 4000)를 유기 용매(예를 들면, 에틸알콜의 혼합물)에 용해한다. 가소제가 필요하지 않은 구현예의 제조에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 가소제가 없는 유기용매에서 용해될 수 있다. 수용성 중합체(예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈)는 균질 혼합물이 완성될 때까지 이어서 첨가된다. 생성한 제어 방출 코트 용액이 원하는 중량으로 증가될 때까지 타블릿 코터, 유동층 기구 또는 당업계에 알려진 다른 적절한 기구를 사용하여 타블릿 코어에 분무한다. 이어서 제어 방출 코트로 도포된 타블릿 코어를 건조한다. 수분 방벽을 가지는 구현예의 제조에서 제어 방출 코트는 수분 방벽이 적용되기 전에 건조된다.
XL 제어 방출 코트에 대한 코팅 과정의 예는 다음과 같다: 혼합하는 동안에 수불용성 중합체(예를 들면, 에틸셀룰로오스) 및 수용성 중합체(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈) 및 에틸 알콜 혼합물을 용해하고 가소제(들)(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 디부틸 세바케이트)를 첨가하여 XL 제어 방출 코트 용액을 제조한다. 완전히 용해한 후 상기 용액을 적절한 점도의 균일한 혼합물을 획득하기 위하여 균질화한다. 이 과정은 활성 약물의 방출을 조절하는 물 투과성 필름의 복합 혼합물을 확인한다. 용액의 조성물은 수불용성 중합체, 수용성 중합체 및 가소제의 혼합물의 다양한 레벨을 함유하여 제형화될 수 있다. 방출 기능은 요구되는 코팅에서 고형분의 무게 증가로 적용되고 측정되는 필름 두께에 의해 또한 조절될 수 있다. 타블릿은 팬(pan) 속도(예를 들면, 8 rpm 내지 14 rpm, 일부의 경우 12 rpm), 분무 비율(예를 들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min, 일부의 경우 200 gm/min), 분무 압력(예를 들면, 15 psi 내지 25 psi, 일부의 경우 20 psi), 공급 용량(800 내지 1000 cubic ft/min, 일부의 경우 900 cubic ft/min) 및 공기 온도(예를 들면, 50℃ 내지 60℃, 일부의 경우 55℃)의 조절로 천공된 코팅 팬에서 코팅되고 38℃ 내지 42℃, 일부의 경우 40℃의 층 온도 및/또는 출구 온도를 통해 모니터된다. 코팅 사이클의 완성과 동시에 타블릿은 벌크 컨테이너에서 건조되고 처리된다. 인쇄 과정은 식용 검정 잉크로 덮어지고 타블릿의 표면에 인쇄 롤 및 인쇄 패드를 통해 전달된 인쇄 플레이트로부터 인쇄 이미지의 이동을 포함한다. 인쇄된 타블릿은 벌크 컨테이너로 배출되기 전에 건조 요소를 통해 이동된다. 최종 시험을 위한 시료는 인쇄 과정 동안 내내 유지된다.
당업자라면 투과성을 조절하여 타블릿 코어에 적용되는 부프로피온염의 방출 및/또는 코팅의 양을 조절할 수 있음을 이해할 것이다. XL 제어 방출 코트의 투과성은 타블릿 코어에 적용되는 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율 및/또는 코팅의 양을 변경하여 바꿀 수 있다. 더욱 연장된 방출은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양을 더 높임으로써 획득할 수 있다. 타블릿 코어에 대한 다른 부형제의 첨가는 또한 제어 방출 코트의 투과성을 변경한다. 예를 들면, 만약 코어가 발포제(expanding agent)를 더 포함하는 것이 요구되는 경우, 발포제에 의해 유연성이 거의 없는 코트에 가해지는 압력이 코트가 파열될 수 있으므로 코트를 보다 유연하게 만들기 위해서 제어 방출 코트에서 가소제의 양은 증가될 것이다. 또한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 및 수용성 중합체의 비율은 또한 요구되는 빠르거나 또는 느린 용해 및/또는 방출 프로파일에 의존하여 변경될 수 있다.
원하는 용해 또는 생체 내 방출 프로파일에 의존하여, XL 제어 방출 코트를 가지는 타블릿 코어를 코팅한 후 증가되는 무게는 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 3% 내지 30%로 변경될 수 있다. 본 발명에 따른 174 mg 복용 연장 방출 타블릿에서, 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 10% 내지 17%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 14% 이다. 본 발명에 따른 348 mg 복용 연장 방출 타블릿에서, 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 7% 내지 10%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 9% 이다.
AQ 제어 방출 코트
AQ 제어 방출 코트는 임의의 작용기를 가지지 않는 천연 에스테르 공중합체의 수용성 분산제, 55℃ 이상의 용융점을 가지는 폴리글리콜 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 모놀리스 제어 방출 코팅이며, 여기에서 상기 코팅 조성물은 복용 형태로 코팅되고 폴리글리콜의 용융점과 적어도 동등하거나 그보다 높은 온도에서 경화된다. 코팅 제형은 다양한 약물 코어를 코팅하는데 사용할 수 있고 원하는 약물 방출 프로파일을 획득하기 위하여 쉽게 처리할 수 있어 실제로 용도가 많다.
다른 특정 구현예에서 AQ 제어 방출 코트는 에틸셀룰로오스의 수용성 분산제, 55℃ 이상의 용융점을 가지는 폴리글리콜 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 여기에서 상기 코팅 조성물은 복용 형태로 코팅되고 적어도 폴리글리콜의 용융점과 동등하거나 그 보다 높은 온도에서 경화된다. 에틸셀룰로오스의 수용성 분산제의 비제한적인 예는 수릴리즈®(칼라콘, Inc., 웨스트 포인트, 펜실베니아, 미국) 및 아쿠아코트®(FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국)를 포함한다.
AQ 제어 방출 코트에 사용될 수 있는 임의의 작용기를 가지지 않은 천연 에스테르 공중합체의 예는 에우드라짓®NE30D, 에우드라짓®NE40D(롬 아메리카 LLC) 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상이 구현예에서 상기 중합체는 원하는 제어 방출 프로파일에 의존하여 제어 방출 코트의 중량에 대하여 1% 내지 35%의 양으로 존재할 수 있는 에우드라짓®NE30D이다. 또한 친수성 제제는 위액과 접촉하는 경우 코트이 습윤을 촉진시키는 AQ 제어 방출 코트를 포함할 수 있다. 이러한 친수성 제제의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 및 이들의 조합과 같은 친수성 수용성 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 HPMC는 친수성 수용성 중합체이다. 친수성 제제가 코트 조성물 내에 포함된다면, 상기 제제는 코팅 조성물의 중량에 대하여 0.1% 내지 10%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 친수성 제제는 제어 방출 코트 조성물의 중량에 대하여 0.l% 내지 5%의 양으로 존재할 수 있고, 다른 구현예에서는 0.l% 내지 3%의 양으로 존재할 수 있다.
또한 AQ 제어 방출 코트 제형은 55℃ 이상의 용융점을 가지는 폴리글리콜을 포함한다. 상기 폴리글리콜의 예는 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 폴리에틸렌 글리콜 10000, 폴리에틸렌 글리콜 20000 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 폴리글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 8000이다. 상기 폴리글리콜은 코트 중량에 대하여 0.1% 내지 5%의 양으로 존재할 수 있다. 55℃ 이상의 용융점을 가지는 적절한 폴리글리콜 유도체의 다른 예는 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
공중합체 및 폴리글리콜을 부가하여, AQ 제어 방출 코트 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 항-지속제(anti-tacking agents), 유화제, 소포제(antifoaming agents), 풍미제(flavourants) 및 착색제(colourants) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 의도된 주기능에 의존하여 부형제가 진행의 연속에서 코트의 특성에 영향을 줄 수 있고, 코트 제형에 사용된 많은 기질들이 복합기능성으로 기재될 수 있음은 당업계에 알려져 있다. 당업자는 자신의 기술 지식으로 바탕으로 약학적으로 허용가능한 부형제가 원하는 AQ 제어 방출 코트 조성물에 적절한 것임을 알 수 있을 것이다.
중합체 필름의 접착성(tackiness)은 고형분 복용 형태의 코팅 및 뒤이어 일어나는 경화 단계(코팅후 열처리)에 대한 인자이다. 셀룰로오스 또는 아크릴 중합체로 코팅되는 동안에 때때로 원하지 않는 및 다른 시간에서 여러 가지 과립 또는 비드 또는 최악의 경우에 완벽한 배치의 비가역성 응집(irreversible agglomeration)은 특히 높은 생산 공정 온도에서 발생할 수 있다. 따라서, 제형을 코팅하는 항-지속제(anti-tacking agents)가 요구될 수 있다. 사용될 수 있는 항-지속제(anti-tacking agents)는 아디핀산(adipic acid), 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산칼슘, 스테아린산 아연, 수화 식물성 오일, 스테로텍스(sterotex), 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 벤조에이트, 소듐라우릴설페이트, 마그네슘라우릴설페이트 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 다른 구현예에서 탈크는 항-지속제(anti-tacking agents)이다. 또한 탈크는 습윤제로도 작용할 수 있다. 항-지속제(anti-tacking agents)의 혼합물은 실시가능하다. 제어 방출 코트 조성물에서 항-지속제(anti-tacking agents)의 양은 제어 방출 코트 분산제의 중량에 대하여 1% 내지 15%의 범위가 될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 항-지속제(anti-tacking agents)는 제어 방출 분산제의 중량에 대하여 1% 내지 7%의 양으로 존재한다
AQ 제어 방출 코트 조성물에 포함될 수 있는 소포제는 실리콘오일, 시메치콘(simethicone) 및 그의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 시메치콘은 소포제이다. 소포제는 AQ 제어 방출 코트 조성물의 중량에 대하여 0.5% 의 양까지 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 소포제는 AQ 제어 방출 코트 조성물의 중량에 대하여 0.1% 내지 0.4%의 양으로 존재한다.
유화제(들)(또한 "mulsifiers" 또는 "emulgents"라고도 한다)는 AQ 제어 방출 코트를 제조하는 동안 유화를 촉진하고 또한 생산물의 유효기간 동안 에멀젼 안정성을 제공하도록 포함될 수 있다. 유화제의 비제한적 예는 다당류뿐만 아니라 글리세롤 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 소르비탄 에스테르 및 폴리솔베이트와 같은 자연 발생 물질 및 그들의 반합성(semi synthetic) 유도체를 포함한다. 혼합물이 실시가능하다. 하나 이상의 구현예에서 유화제는 폴리솔베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)(트윈™80)이다. 유화제(들)는 AQ 제어 방출 코트 조성물의 중량에 대하여 0.5% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 유화제(들)는 AQ 제어 방출 코트 조성물의 중량에 대하여 0.1% 내지 0.3% 의 양으로 존재한다.
필름 코트 제형에서 착색제는 수불용성 색조(안료)가 될 수 있다. 안료는 빛에 대하여 보다 화학적으로 안정하고 보다 나은 부전도(opacity)를 제공하며, 파우더를 차폐하기 쉽고, 수증기에 주어진 필름의 불투과성을 최적화하는데 있어서 수용성 색조 이상으로 특정 유리한 점을 가진다. 적절한 착색제의 비제한적인 예는 산화철 안료, 이산화티탄 및 알루미늄 레이크를 포함한다. 혼합물이 실시가능하다. 하나 이상의 특정 구현예에서 안료는 이산화티탄이다. 안료 또는 착색제는 AQ 제어 방출 코트 조성물 중량에 대하여 0.1% 내지 10%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 안료 또는 착색제는 AQ 제어 방출 코트 조성물 중량에 대하여 0.1% 내지 5%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 AQ 제어 방출 코트 조성물 중량에 대하여 0.1% 내지 2%의 양으로 존재한다.
AQ 제어 방출 코트는 타블릿 코어 층에 코팅 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함하는 과정에 의해 부프로피온염의 유효량을 포함하는 코어에 적용될 수 있다. 필름 코팅에 적절한 기구의 일부 예는 엑셀라 코타(Accela Cota; Manesty Machines, 리버풀, 영국), 하이-코터(Hi-Coater; Freund Company, 일본), 드리아코터(Driacoater; Driam Metallprodukt GmbH, 독일), HTF/150(GS, 이탈리아) 및 IDA(Dumoulin, 프랑스)를 포함한다. 유동층 원소(fluidized-bed principle)로 작용하는 유닛의 예는 아로마틱(Aeromatic; Fielder, 스위스 및 영국) 및 글라트 AG(스위스)를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 필름 코팅에 사용되는 기구는 엑셀라 코타이다.
코팅 유동체는 원하는 비율에서 가소제 펌프 유래의 코팅 기구로 운반되고 회전 또는 유동 타블릿 코어에 분산될 수 있다. 타블릿 코어는 30℃로 예비 가온된다. 코팅 과정 동안에, 생성 온도 범위는 주입 및 배출 공기의 흐름 비율, 주입 공기의 온도 및 분무 비율을 조절하여 25℃ 내지 35℃ 사이로 유지된다. 코트의 단층이 적용되고 일회 분무가 완성되면 도포된 타블릿 코어는 낮은 팬 속도 및 낮은 공기 흐름에서 3-5분간 30℃ 내지 40℃로 건조된다. 상기 팬은 느린 속도로 다시 조절되고 12-15분간 계속해서 건조한다.
도포된 타블릿 코어는 트레이에 두고 폴리에틸렌 글리콜 또는 그 유도체의 용융점 온도보다 높은 온도에서 전자 또는 스팀 오븐에서 경화(코팅 후 열처리)된다. 경화 온도는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그 유도체의 용융점보다 높은 것이 바람직하다. 경화 시간은 2 내지 7시간이 바람직하다. 그 후에 경화된 코팅 타블릿을 상온에서 냉각시킨다.
AQ 제어 방출 코트는 전적으로 다용도이다. 지연에 관한 길이 및 시간은 코트의 수화(hydration) 및 두께의 비율에 의해 조절될 수 있다. 지연에 수반되는 약물 방출 비율은 수화된 코트의 두께 및 투과성에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 원하는 제어 방출 약물 프로파일을 완성할 수 있도록 AQ 제어 방출 코트의 수화 및 투과성의 비율을 조절하여 가능하다. 원하는 제어 방출 프로파일에 의존하므로 바람직한 코트 두께는 존재하지 않는다. 코트의 두께와 조합되는 다른 파라미터는 원하는 본 발명의 안정한 코트 조성물의 일부의 농도를 변형하고 및/또는 코팅 타블릿 코어의 경화 온도 및 길이를 변화하는 것을 포함한다. 당업자는 원하는 제어 방출 프로파일을 위한 변형하기 위한 파라미터 또는 파라미터의 조합을 알 수 있을 것이다.
수분 방벽 코트
특정 구현예에서 선택적 수분 방벽은 제어 방출 코트에 직접 적용된다. 다른 구현예에서 수분 방벽 코트는 복용 형태에 포함되지 않는다. 수분 방벽은 일반적으로 장 중합체(예를 들면, 아크릴 중합체), 투과성 증강제(permeation enhancer) 및 임의로 가소제를 포함한다.
특정 구현예에서 장 중합체는 아크릴 중합체이다. 예를 들면, 아크릴 중합체는 상표명 에우드라짓®(예를 들면, 에우드라짓 L 30 D-55)으로 상업적으로 시판되고 있는 메타크릴산 공중합체 유형 C[폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1]가 될 수 있다. 메타크릴산 공중합체는 타블릿 건조 중량의 1% 내지 3%로 변경되고 수분 방벽 건조 중량의 55% 내지 70%로 변경되는 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 연장 방출 타블릿의 174 mg 복용에서 메타크릴산 공중합체가 타블릿 건조 중량의 2% 내지 3%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 메타크릴산 공중합체의 양은 타블릿 건조 중량의 2.5%로 존재한다. 수분 방벽 자체와 관련하여, 메타크릴산 공중합체의 양은 수분 방벽 건조 중량에 대하여 55% 내지 70%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 메타크릴산 공중합체는 수분 방벽 건조 중량의 60%의 양으로 존재한다. 본 발명의 연장 방출 타블릿의 348 mg 복용에서 메타크릴산 공중합체는 타블릿 건조 중량의 1.5% 내지 3%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 메타크릴산 공중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 2%로 존재한다. 코팅 자체와 관련하여, 메타크릴산 공중합체는 일반적으로 수분 방벽의 건조 중량의 55% 내지 70%의 양으로 존재할 것이다. 예를 들면, 특정 구현예에서 메타크릴산 공중합체는 수분 방벽의 건조 중량의 60%의 양으로 존재한다.
메타크릴산 공중합체가 부서지기 쉽게 될 수 있고, 메타크릴산 공중합체를 함유하는 코팅이 가소제의 첨가에 의해 보다 신축성 있고 유연하게 제조될 수 있음은 당업계에 알려져 있다. 특정 구현예에서 수분 방벽 코트는 가소제를 포함한다. 본 명세서에 기재된 수분 방벽 코트에 유용한 가소제의 예는 아세틸화 모노글리세라이드(acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸 시트레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 트리프로피오인(tripropioin); 디아세틴(diacetin); 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 아세틸트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 평지씨유(rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸 시트레이트; 폴리하이드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 소르비톨, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐(diisononyl) 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트(dioctyl azelate), 에폭시화 톨레이트(epoxidized tallate), 트리이소옥틸 트리멜리테이트(triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실(decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실(undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실(tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트(adipate), 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트(diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러 가지 분자량의 폴리올(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서 수분 방벽 코트 내 가소제는 트리에틸 시트레이트 및 폴리에틸렌글리콜4000(예를 들면, 카보왁스®4000)의 혼합을 포함한다. 특정 구현예에서 트리에틸 시트레이트와 폴리에틸렌글리콜4000의 비율은 1:2이다. 가소제는 0.2% 내지 0.5%의 변경되는 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 타블릿 건조 중량의 0.2% 내지 0.4%의 양으로 존재한다. 가소제는 174 mg 타블릿에서 타블릿 건조 중량의 0.35% 양으로; 및 348 mg 타블릿에서 타블릿 건조 중량의 0.2% 내지 0.4% 양으로 존재할 수 있다. 수분 방벽 자체와 관련하여, 존재한다면 가소제는 일반적으로 수분 방벽 건조 중량에 대하여 1% 내지 30%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 본 발명의 174 mg 및 348 mg 복용 연장 방출 타블릿에서 수분 방벽 건조 중량의 10% 내지 14%의 양으로 존재한다. 의도된 주기능에 의존하여 타블릿에 사용된 부형제가 다른 그룹의 하위 범주로 들어가는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러나, 하나의 부형제가 진행의 연속에서 완전히 약물 또는 타블릿의 특성에 영향을 줄 수 있고, 타블릿 제형에 사용된 많은 기질들이 복합기능성으로 기재될 수 있다. 따라서, 수분 방벽을 위한 가소제 조합에 사용된 폴리에틸렌 글리콜은 수분 방벽의 친수성을 증가시키는 것만을 충족시키는 것이 아니며, 유동화제로 활동할 수도 있다.
수분 방벽은 그 친수성을 증가시킬 수 있고 유동화제로도 활동할 수 있는 투과성 증강제(permeation enhancer)를 더 포함할 수 있다. 투과성 증강제는 소수성 기질이 될 수 있고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 친수성 중합체, 셀룰로오스 에테르 및 이들 중합체와 셀룰로오스 에테르의 단백질 유도 물질로부터 선택될 수 있으며, 특히 하이드록시알킬셀룰로오스 및 카르복시알킬셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 폴리비닐피롤리돈, 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드; 풀루란, 엑스트란, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 만노오스, 갈락토오스 및 소르비톨 등과 같은 수용성 폴리덱스트로오스, 당류 및 다당류와 같은 합성 수용성 중합체가 사용될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 친수성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 투과성 증강제의 다른 비제한적인 예는 알루미늄옥사이드리튬 카보네이트, 소듐 클로라이드, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨 및 구연산 나트륨 등과 같은 알칼리 금속염을 포함한다. 또한 공극(pore) 형성 고형분은 카보왁스® 및 카르보폴®등과 같이 사용 환경에서 가용성인 중합체가 될 수 있다. 상기 공극 형성제(pore-former)는 디올, 폴리올, 다가알콜(polyhydric alcohol), 폴리알킬렌 글리콜, 폴리글리콜, 폴리(a-w)알킬렌디올 등을 포함한다. 본 발명의 제형에 유용할 수 있는 다른 투과성 증강제는 잔탄검, 알긴산(alginic acid), 다른 알기네이트(alginate), 베니토나이트(benitonite), 비검(veegum), 한천, 구아, 로커스트빈검(locust bean gum), 아라비아 고무, 모과 차전자피(quince psyllium), 아마인(flax seed), 오크라검(okra gum), 아라비노그락틴(arabinoglactin), 펙틴, 트라가칸스(tragacanth), 스클레오글루칸(scleroglucan), 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린, 등; 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 칼륨 폴리메타크릴레이트와 같은 이온교환수지, 카라기난(carrageenan), 카파(kappa)-카라기난, 람다(lambda)-카라기난, 카라야 고무, 생합성 고무 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 전분, 개질 전분 및 전분 유도체, 고무를 포함한다. 다른 공극 형성제는 중합체 사슬에서, 비스페놀, 미세다공성 폴리(비닐클로라이드), 미세다공성 폴리아미드, 미세다공성 모다크릴(modacrylic) 공중합체, 미세다공성 스티렌-아크릴산 및 그 공중합체, 다공성 폴리설폰(polysulfones), 할로겐화 폴리(비닐리덴), 폴리클로로에테르, 아세탈(acetal) 중합체, 디카르복시산 또는 알킬렌 폴리올을 가지는 무수물의 에스테르화 반응에 의해 제조된 폴리에스테르, 폴리(알킬렌설파이드), 페놀류(phenolic), 폴리에스테르, 비대칭 다공성 중합체, 교차결합 올레핀 중합체, 소수성 미세다공성 하이오폴리머(hiomopolymer), 감소된 벌크 밀도를 가지는 공중합체(copolymer 또는 interpolymer) 및 다른 유사 물질들, 폴리(우레탄), 교차결합 사슬-연장 폴리(우레탄), 폴리(이미드), 폴리(벤즈이미다졸), 콜로디온(collodion), 재생 단백질, 반고형 교차결합 폴리(비닐피로리돈), 실리콘 다이옥사이드, 콜로이드성 실리카, 미정질 셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합과 같은 미세다공성 물질, 카보네이트기가 재발생하는 탄산의 직선형 폴리에스테르를 포함하는 폴리카보네이트와 같이 사용 환경에서 미세다공성 라미나(microporous lamina)를 제조하기에 유용한 물질을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 상기 투과성 증강제는 실리콘 다이옥사이드(예를 들면, 실로이드 244FP)이다. 상기 투과성 증강제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 1%로 변경될 수 있고, 수분 방벽 건조 중량에 대하여 25% 내지 30%로 변경될 수 있다. 본 발명의 174mg 복용 연장 방출 타블릿에서 투과성 증강제는 타블릿 건조 중량의 0.5% 내지 2%로 존재하고, 수분 방벽 건조 중량에 대하여 20% 내지 40%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 174mg 복용 타블릿의 특정 구현예에서 투과성 증강제는 수분 방벽 건조 중량에 대하여 25% 내지 30%의 양으로 존재한다. 본 발명의 348 mg 복용 연장 방출 타블릿에서 투과성 증강제는 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 2%로 변경될 수 있고, 수분 방벽 건조 중량에 대하여 20% 내지 40%로 변경되는 양으로 존재한다. 예를 들면, 348 mg 복용 타블릿의 특정 구현예에서 투과성 증강제는 수분 방벽 건조 중량에 대하여 25% 내지 30%의 양으로 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 메타크릴산 공중합체: 가소제: 투과성 증강제의 비율은 13:2:5이다.
수분 방벽 공정의 제조 및 적용은 다음과 같다. 임의의 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 트리에틸 시트레이트의 조합)가 먼저 물에 첨가되고, 그의 혼합물을 균질하게 혼합된다. 마트아크릴산 공중합체(예를 들면, 에우드라짓®L 30 D-55)를 체로 거른 다음 가소제 혼합물에 첨가하고 균질하게 혼합한다. 분리 컨테이너에서 투과성 증강제(예를 들면, 실리콘 다이옥사이드)는 균질 혼합물이 될 때까지 물에 용해한다. 가소제 및 메타크릴레이트 공중합체 혼합물을 투과성 증강제 용액에 조합시킨 후 균질하게 혼합한다. 그런 다음 생성된 수분 방벽 용액을 원하는 중량이 얻어질 때까지 타블릿 코터, 유동층 기구 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적절한 코팅 기구를 사용하여 제어 방출 코트로 도포된 타블릿 코어에 분무된다. 그 다음 수분 방벽으로 도포된 타블릿은 포장되기 전에 건조된다.
수분 방벽은 본 발명의 174 mg 및 348 mg 연장 방출 타블릿에 대한 타블릿 건조 중량에 대하여 6% 이하의 중량이 증가하도록 제어 방출 코트 타블릿 코어에 적용된다. 하나 이상의 구현예에서 본 발명의 174 mg 및 348 mg 연장 방출 타블릿에 대한 타블릿 건조 중량에 대하여 3.5% 이하의 중량으로 증가된다. 적용되는 수분 방벽의 양은 일반적으로 본 명세서에 기재된 위액에 보다 저항성이 있는 연장 방출 타블릿을 현저하게 공급하지 않는다. 그러나 수분 방벽은 약물 방출 특성에 영향을 줄 수는 있다.
부프로피온 히드로브로마이드 약물 내에 존재한다면 본 명세서에 기재된 수분 방벽은 장 코트(enteric coat)로 작용하지 않는다. 메타크릴산 공중합체인 에우드라짓®L 30 D-55가 당업계에서 장 코팅 제형과 관련되어 사용되고 있는데도 불구하고, 그 기능성은 제형에 의존적이고 적용된 물질의 양에 의존한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 장 코팅은 약물이 위액에 의해 파괴되거나 불활성화될 수 있는 또는 약물이 위 점막을 자극할 수 있는 경우에 적용된다. 장 코트에 대한 요구에 따라 미국약전(A방법 또는 B방법)에 기재된 시험은 산성 매질(0.1N HCl)에서 2시간 후에 적어도 6개 이상의 실험의 개별 값이 용해된 활성 약물의 10%를 초과하고 pH 6.8에서 45분에 용해된 적어도 75% 이상이 아닌 것으로 규정한다. 수분 방벽은 부프로피온염(예를 들면, 부프로피온 히드로브로마이드)가 산성 매질에 부정적인 영향을 주지 않거나 위 점막에 자극을 주지 않더라도 일반적으로 다음과 같은 이유로 인해 이들의 요구가 만족되지 못하고 있다: (1) 에우드라짓®L 30 D-55를 함유하는 필름을 가지는 장 통합성(enteric integrity)을 획득하기 위하여, 복용 유닛당 건조 중합체에 기초하는 6% 내지 8%의 중량 증가를 제시한다. 제어 방출 코트 타블릿 코어에 적용된 에우드라짓®L 30 D-55 고형분의 양은 6%미만이고 및 하나 이상의 구현예에서는 3% 미만이며, (2) 장 통합성이 요구되는 경우, 2 시간 시점에서 완료된 생산물(예를 들면, 수분 방벽 코트 타블릿 코어)에 대한 용해 시험은 20% 미만의 제한을 요구하지 않을 것이며 및 (3) 이들 코팅에서 수행되는 분석 시험들은 상기 코팅이 미국약전 시험법에 의해 정의된 장 코트 생성물로서의 모든 시험 요구를 만족시키지 못하는 것으로 나타난다.
본 발명의 XL 타블릿은 부프로피온염의 연장 방출을 제공한다. 일반적으로 공극 형성제는 XL 코팅 제형 내에 존재하는 것은 아니다. 연장 방출 부프로피온 히드로브로마이드 제형은 2시간 후 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 20% 미만이 방출되는 것을 제공한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 2% 내지 18%, 4% 내지 8%, 또는 5%가 2시간 후에 방출된다. 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 15% 내지 45%가 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 21% 내지 37%, 28% 내지 34%, 또는 32%가 4시간 후에 방출된다. 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 40% 내지 90%가 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 60% 내지 85%, 68% 내지 74%, 또는 74%가 8시간 후에 방출된다. 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 80% 이상이 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 함량의 93% 이상, 96% 이상 또는 99% 이상이 방출된다.
또한, 연장 방출 타블릿은 2시간 후에 부프로피온 히드로브로마이드의 40% 미만(예를 들면, 33%)이 방출되고; 4시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 40-75%(예를 들면, 59%)가 방출되며; 8시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 75% 이상(예를 들면, 91%)가 방출되고; 및 16시간 후에는 부프로피온 히드로브로마이드의 85% 이상(예를 들면, 97%)이 방출된다. 본 명세서의 모든 경우에서 실질적 또는 전조적 용해 프로파일이 제공되는 경우 약물이 본 명세서에서 확인된 및 당업계에 잘 알려진 처방 조건하에서 적어도 하나 이상의 용해 매질에서 이러한 프로파일을 가지는 것을 의미한다. 그 안에서 사용하기 위한 이러한 용해 매질, 용해 조건 및 기구는 미국약전, 유럽 및 일본약전에 기재되어 있다. 부가적으로, 그 특정 실시예는 이 적용을 공급한다.
강화 흡수(EA) 타블릿
본 발명의 다른 관점에서, 부프로피온의 약학적으로 허용가능한 염 및 통상적인 부형제를 포함하는 코어를 가지는 강화 흡수(EA) 타블릿을 제공하며, 여기에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로브로마이드와 같이 부프로피온 히드로클로라이드 보다 안정하다. 상기 코어는 부프로피온염의 방출을 조절하는 EA 코팅에 의해 둘러싸인다. 특정 구현예에서 EA 코팅은 하나의 코트로 구성된다. EA 타블릿의 이점은 차례로 부작용을 감소시킬 수 있는 조성물 내에 요구되는 약물의 양을 줄이는 것을 포함한다. 본 발명의 EA 타블릿은 예상치 못한 강화 안정성을 가진다.
EA 코어
EA 타블릿의 코어는 부프로피온염의 유효량, 결합제 및 윤활제를 포함하고 다른 통상적인 불활성 부형제를 함유할 수 있다. EA 코어에 존재하는 부프로피온염의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 40% 내지 99%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 타블릿 건조 중량에 대하여 50% 내지 95%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량에 대하여 70% 내지 90%의 양으로 존재한다. 타블릿은 50mg 내지 450mg으로 변경할 수 있는 부프로피온염의 유효량을 포함한다. 예를 들면, EA 타블릿은 부프로피온 히드로브로마이드의 150mg 또는 300mg을 포함한다. 150mg 복용 타블릿에서 부프로피온 히드로브로마이드는 타블릿 건조 중량에 대하여 76% 내지 84%의 양으로 존재할 수 있다. 300mg 복용에서, 부프로피온 히드로브로마이드는 타블릿 건조 중량에 대하여 80% 내지 83%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 150mg 및 300mg 복용 부프로피온 히드로브로마이드 EA 타블릿에서 부프로피온 히드로브로마이드는 타블릿 건조 중량에 대하여 94%로 존재할 수 있다.
결합제(또한 때때로 점착제라고도 함)는 생성하는 동안 과립과 타블릿의 기계 강도를 증가시키기 위한 약물-충진제(filler) 혼합물을 첨가할 수 있다. 결합제는 하기와 같은 다른 방법들로 제형에 첨가될 수 있다: 습식 응집(wet agglomeration) 이전에 다른 성분과 혼합되는 건조 파우더로, (2) 습식 응집 동안에 응집된 액상으로 사용되고 용액 결합제로도 간주되는 용액으로 및 (3) 압축 전에 다른 성분과 혼합되는 건조 파우더(건조 결합제라고도 한다)로 첨가될 수 있다. 용액 결합제는 결합제를 과립에 통합하는 일반적인 방법이다. 특정 구현예에서 EA 타블릿에 사용되는 결합제는 용액 결합제의 형태이다. 결합제의 비제한적인 예는 경화 식물성 오일, 피마자유, 파라핀, 고급 지방족 알코올, 고급 지방산, 장쇄 지방산, 지방산 에스테르; 왁스류 물질, 예를 들면, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 경화유(hydrogenated fats), 탄화수소, 표준 왁스(normal waxes), 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 골격을 가지는 소수성 및 친수성 중합체 및 그의 혼합물을 포함한다. 수용성 중합체 결합제의 특정 예는 변성 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 하이드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 하이드로프로필 셀룰로오스(HPC)), 폴리비닐 알코올 및 그의 혼합물을 포함한다. 결합제 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 25%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 결합제는 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%의 양으로 존재하고; 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량의 1% 내지 6%로 존재하고; 또 다른 구현예에서는 타블릿 건조 중량의 3%로 존재한다. 예를 들면, 150mg 및 300mg 복용 EA 타블릿에서, 결합제의 양은 각각의 건조 코어 중량에 대하여 1% 내지 6%로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 결합제의 양은 각각의 건조 코어 중량에 대하여 3%로 존재한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 결합제는 폴리비닐알콜이다.
윤활제는 타블릿을 제조하는 동안 고형분과 금형벽(die wall) 사이에서 발생하는 임의의 마찰을 감소시키기 위하여 약학적 제형에 첨가될 수 있다. 타블릿화하는 동안의 높은 마찰은 부적절한 타블릿 품질(배출동안에 타블릿의 캡핑(capping) 또는 균일한 분열 및 타블릿 가장자리에서 표면 긁힘(vertical scratches))을 포함하는 문제의 연속을 야기하고 생산 중단을 초래할 수도 있다. 따라서, 윤활제는 본 명세서에 기재된 EA 타블릿 제형을 포함하는 본 발명의 특정 타블릿 제형에 첨가될 수 있다. EA 코어에 유용한 윤활제의 예는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수화 식물 오일(예를 들면, 수화 면실유(스테로텍스®), 수화 대두유(스테로텍스®HM) 및 수화 대두유 & 피마자 왁스(스테로텍스®K)), 스테아릴알콜, 류신(leucine), 폴리에틸렌글리콜(MW 1450, 바람직하게는 4000 및 그 이상의 분자량), 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들면, 유니온 카비드에서 시판하는 등록된 상표명 카보왁스®), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드 실리카 및 당업계에 알려진 다른 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 글리세릴 베헤네이트(예를 들면, 콤프리톨®888)이다. 윤활제의 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.1% 내지 6%로 변경할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 윤활제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 3%로 존재한다. 본 발명의 174mg 및 348mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 윤활제는 타블릿 건조 중량에 대하여 3% 또는 코어 건조 중량에 대하여 1% 내지 6%로 나타난다. 예를 들면, 특정 구현예에서 윤활제는 174mg 및 348mg 복용 EA 타블릿 모두에 대한 코어 건조 중량에 대하여 3%의 양으로 존재한다.
이 단계에서 EA 코어 제형은 1시간 이내에 부프로피온염의 100% 용해를 초래하는 코팅되지 않은 속방형이다. 하나 이상의 구현예에서 EA 코어는 정상 방출 매트릭스 제형이다. 특정 구현예에서 코어는 부프로피온 히드로브로마이드의 약제학적 유효량, 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜) 및 윤활제(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트)를 포함한다. 그러나 필요에 따라 본 발명의 목적에 부합되는 부가적 비활성 부형제는 코어 제형에 첨가될 수 있다. 상기 부가적 비활성 부형제는 본 명세서에 기재된 최종 EA 부프로피온염 복용 형태 형태의 조제 및/또는 환자 수용능력을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 부가적 불활성 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 관련문헌, 예를 들면, 약학적 부형제 안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있을 것이다. 이러한 부형제의 비제한적 예는 분무건조 락토오스, 소르비톨, 만니톨 및 임의의 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
특정 구현예에서 본 명세서에 기재된 본 발명의 EA 타블릿의 코어를 생성하는데 포함되는 과립은 습식 과립 과정에 의해 제조된다. 습식 과립(Wet granulation)은 건조에 따른 액상(고형 결합제)의 존재하에 통상적으로 파우더(활성 약물)의 덩어리를 포함한다. 결국 타블릿 코어에 포함되는 과립을 생성하기 위하여, 먼저 부프로피온염이 예를 들면, 유동층 과립기(예를 들면, Glatt(독일) 또는 Aeromatic(스위스)에서 제조한 유동층 과립기)를 사용하여, 과립기(granulator)에서 용액 결합제와 함께 과립화된다. 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)는 먼저 적절한 용제(예를 들면, 물) 내에 용해되거나 분산된다. 그런 다음 결합제 용액은 과립기(예를 들면, 유동층 과립기)에서 약물로 표면 분무된다. 선택적으로, 또한 과립은 통상적인 또는 고전단 혼합기(high shear mixer)에서 수행될 수 있다. 필요하다면, 부가적 불활성 부형제(예를 들면, 충진제(filler))가 과립 단계 이전에 부프로피온염과 혼합될 수 있다.
과립 생성에 이어 건조된 다음 윤활제와 과립을 혼합하기 전에 체로 거른다. 특정 구현예에서 건조된 과립은 1.4mm 메쉬 스크린을 통하여 걸러진다. 걸러진 과립은 윤활제와 혼합되고, 필요하다면 본 발명의 연장 방출 타블릿의 제조를 향상시킬 수 있는 임의의 다른 부가적 불활성 부형제를 혼합한다. 윤활제와 과립의 혼합 및 필요에 따라 유동화제(glidant)와 같은 임의의 부가적 불활성 부형제가 혼합은 V-혼합기 또는 임의의 다른 적절한 배합 기기에서 수행될 수 있다. 유동화제는 파우더의 유동성을 개선시킬 수 있다. 이는 높은 생산 속도에서 타블릿을 생산하는 동안 및 직접 압축 동안에 특히 중요하다. 그러나, 충분한 흐름에 대한 요구가 높기 때문에 유동화제는 또한 종종 타블릿화 이전에 과립에 첨가된다. 배합된 과립은 연속해서 타블릿으로 가공되고 이후 타블릿 코어라고 말한다. 타블릿 코어는 당업계에 잘 알려진 표준 기술 및 장비의 사용으로 획득할 수 있다. 특정 구현예에서 타블릿 코어는 적절한 펀치들을 가지는 회전식 가압기(또한 멀티스테이션 가압기(multi-station press)라고도 한다)로 획득할 수 있다.
또한 과립은 당업계에 잘 알려진 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 과립 제조 과정의 예는 건조 과립화(예를 들면, 슬러깅(slugging), 롤러 압축(roller compaction)), 직접 압축, 압출(extrusion), 구형화(spheronization), 용융 과립화(melt granulation) 및 회전 과립화(rotary granulation).
EA 코어(60kg 배치)를 위한 과립화 과정의 예는 다음과 같다: 유동층 공정기(Fluid Bed Processor)는 최종 배합물에 대한 균질한 입자 크기를 획득하기 위하여 물질의 입자를 응집하기 위하여 과립화에 사용된다. 과립화 용액은 혼합하는 동안 뜨거운 정제수에서 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)을 용해하여 제조한다. 퍼센트 고형분 함량은 물질의 증강(강화) (응집크기)를 조절하는 점도를 획득하는데 적합할 수 있다. 낮은 점도는 보다 작은 입자를 유도하고 높은 점도는 보다 큰 입자를 유도한다. 부가적으로, 적용 비율(예를 들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min; 또는 200 gm/min), 권총식 분무기의 위치(예를 들면, 중앙 부위) 및 노즐 크기(예를 들면, 0.5 mm 내지 2mm; 또는 1mm) 및 분무 압력(예를 들면, 20 psi 내지 40 psi; 또는 30 psi) 또한 입자 크기를 조절하는데 기여한다. 활성 물질은 용액 적용을 시작하기 전에 유체화되고 가열된다(예를 들면, 35℃ 내지 45℃; 또는 40℃). 분무 사이클 동안, 층 온도(예를 들면, 35℃ 내지 45℃; 또는 40℃)는 과잉-습윤을 피하기 위하여 일정한 온도를 유지한다. 요구되는 결합제 용액을 모두 적용하면, 물질은 제거하기 이전에 목표로 하는 LOD 값(예를 들면, 건조로 소실)(예를 들면, 1% 이하)으로 건조된다. 결합제(예를 들면, 폴리비닐알콜)의 양은 2% 내지 6%이고, 일부의 경우 3%; 및 용액 농도는 3%와 7% 사이이며, 일부의 경우에 4.5% 이다. 60kg 배치에 대한 응집 과정의 시간은 45분 내지 220분이고, 일부의 경우에는 150분이다. 과립을 건조하자마자 물질은 임의의 초과된 크기의 입자를 제거하기 위하여 1.4 및 2.00 mm 스크린을 통과하게 된다. 초과된 크기의 입자들은 일반적으로 총 수율의 5%를 초과하지 않는다. 스크린되고 제분된 물질은 외관(shell) 혼합기(예를 들면, V-혼합기, 빈(Bin) 혼합기)에 넣고 윤활제(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트)를 첨가한다. 윤활제는 스크린되고 과립이 첨가되며 미리 결정된 순환수 또는 시간(예를 들면, 5분 내지 15분의 혼합 시간, 일부의 경우에는 10분)으로 배합된다. 윤활제의 함량은 0.5% 내지 4%이고, 일부의 경우에는 2%이다. 윤활제의 레벨은 크거나 작은 입자 크기 분배의 충분한 적용 범위로 확립된다. 부가적 특성들은 용적밀도(예를 들면, 0.3 gm/ml 내지 0.8 gm/ml, 일부의 경우 0.5 gm/ml) 및 수분함량(예를 들면, 1% 미만)를 포함한다. 최종 배합물의 입자크기 및 흐름은 회전식 가압기에서 공동들(cavities)의 균일한 흡족함을 얻는 인자이다. 가압기의 흐름과 표면 회전 속도는 개별작 타블릿의 질량 균일성을 위태롭게 하지 않도록 조절된다(가압기의 유형/크기에 의존). 생성 배합물은 공급 프레임 아래로 통과하는 금형 공동들(die cavities)을 채우는 공급 프레임으로 호퍼(hopper)를 거쳐 통과한다. 무게 조절은 특정 범위 내에서 무게를 유지하도록 하고 조절은 요구되는 경도를 획득하도록 압력을 세팅한다. 타블릿에서 보여지는 일부 구성성분 타블릿 두께 및 깨지기 쉬운 것이다(예를 들면, 0.5% 이하). 적절한 두께(전체 표면적에 상대적) 및 낮은 깨지기 쉬운 특성은 코어 손상을 감소시키고 코팅 동안 활성의 소실시킨다. 타블릿 시료들은 명세서에 미리 결정된 공간(간격, 사이)에서 제거된다.
EA 타블릿 코팅
EA 타블릿 코어는 하나의 단계에서 코팅될 수 있다. EA 코팅은 타블릿 코어의 표면 및 부프로피온염의 방출을 조절하는 기능에 직접 적용될 수 있다.
EA 코팅은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 수용성 중합체 및 선택적으로 가소제를 포함하는 반투과성 코트이다.
EA 코팅에 유용한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 예는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 에틸셀룰로오스 등급 PR100, PR45 PR20, PR10, PR7(에토셀®, 다우) 및 이들이 조합으로부터 선택될 수 있는 에틸셀룰로오스이다. 하나 이상의 구현예에서 에틸셀룰로오스는 등급 PR 100은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체이다. 상기 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 1% 내지 8%로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 2% 내지 6%이다. 본 발명의 174mg 또는 348mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 1% 내지 15%이다. 예를 들면, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 10.5%로 존재한다. EA 코트 자체와 관련하여, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 EA 코트 건조 중량에 대하여 35% 내지 60%이다. 예를 들면, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 EA 코트 건조 중량에 대하여 55%로 존재한다. 본 발명의 348mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 1% 내지 8% 이다. 예를 들면, 300mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 6.3%로 존재한다. EA 코트 자체와 관련하여, 300mg 복용 EA 타블릿에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 EA 코트 건조 중량에 대하여 55%의 양으로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서 EA 코트는 가소제를 더 포함한다. EA 코트에 사용될 수 있는 가소제의 비제한적 예는 아세틸화 모노글리세라이드(acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸 시트레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 트리프로피오인(tripropioin); 디아세틴(diacetin); 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 아세틸트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 평지씨유(rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸 시트레이트; 폴리히드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 소르비톨, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐(diisononyl) 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트(dioctyl azelate), 에폭시화 톨레이트(epoxidized tallate), 트리이소옥틸 트리멜리테이트(triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실(decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실(undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실(tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트(adipate), 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트(diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러 가지 분자량의 폴리올(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 혼합물을 포함한다. EA 코트에 대한 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 4%의 양으로 변경될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서 두 개의 가소제의 혼합물이 사용되는 경우 두 가소제의 비율은 5:95 내지 95:5의 범위가 될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 4000, 디부틸 세바케이트 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 4000: 디부틸 세바케이트의 비율은 5:95 내지 95:5의 범위가 될 수 있다. 본 발명의 174mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 EA 코트 내에 존재하는 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 4% 이다. 예를 들면, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 3.1%로 존재한다. 본 발명의 348mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 가소제의 존재량은 타블릿 건조 중량에 대하여 0.5% 내지 3% 이다. 예를 들면, 348mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 가소제의 양은 타블릿 건조 중량에 대하여 2.0%으로 존재한다. 174 mg 및 348 mg 복용 형태에 관한 특정 구현예에서 가소제는 EA 코트 건조 중량에 대하여 6% 내지 30%로 존재한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제의 양은 EA 코트 건조 중량에 대하여 17%로 존재한다.
EA 코트에 유용한 수용성 중합체의 예는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 수용성 중합체는 타블릿 건조 중량에 대하여 1.5% 내지 10%로 변경될 수 있는 양의 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 포비돈®USP)이다. EA 코트 자체와 관련하여 수용성 중합체의 존재량은 EA 코트 건조 중량에 대하여 20% 내지 50%로 변경될 수 있다. 본 발명의 EA타블릿의 174mg 복용에 관한 특정 구현예에서 수용성 중합체의 존래량은 타블릿 건조 중량에 대하여 1.5% 또는 10% 이거나 또는 EA 코트 건조 중량에 대하여 20% 내지 50% 이다. 예를 들면, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수용성 중합체는 EA 코트 건조 중량에 대하여 28%의 양으로 존재한다. 본 발명의 EA타블릿의 348mg 복용에 관한 특정 구현예에서 수용성 중합체의 존래량은 타블릿 건조 중량에 대하여 1.5% 또는 10% 이거나 또는 EA 코트 건조 중량에 대하여 20% 내지 50% 이다. 예를 들면, 300mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 수용성 중합체는 EA 코트 건조 중량에 대하여 28%의 양으로 존재한다.
EA 타블릿 코팅에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 일반적으로 3:1:4 내지 5:1:2에서 변경된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 EA 타블릿 코팅에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 4:1:3이다. EA 타블릿 코팅의 하나 이상의 구현예에서 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 7:2:6 내지 19:5:18이고, 다른 구현예에서는 13:4:12이다.
EA 코트의 제조 및 적용(사용)은 하기와 같다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체(예를 들면, 에틸셀룰로오스) 및 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 디부틸 세베케이트 또는 그의 혼합물)을 유기 용매(예를 들면, 예틸알콜)에 용해한다. 그런 다음 수용성 중합체(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈)을 균질 혼합물이 완성될 때까지 첨가한다. 생성된 제어 방출 코트 용액을 원하는 중량이 증가될 때까지 타블릿 코터, 유동층 기구 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적절한 코팅 기구를 사용하여 타블릿 코어에 분무한다. 그 다음 수분 방벽을 적용하기 전에 EA 코트로 도포된 타블릿 코어를 건조한다.
당업자라면 투과성을 조절하여 타블릿 코어에 적용되는 부프로피온염의 방출 및/또는 코팅의 양을 조절할 수 있음을 이해할 것이다. EA 코트의 투과성은 타블릿 코어에 적용되는 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율 및/또는 코팅의 양을 변경하여 바꿀 수 있다. 더욱 연장된 방출은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양을 더 높임으로써 획득할 수 있다. 타블릿 코어에 대한 다른 부형제의 첨가는 또한 EA 코트의 투과성을 변경한다. 예를 들면, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 및 수용성 중합체의 비율은 또한 요구되는 빠르거나 또는 느린 용해 및/또는 방출 프로파일에 의존하여 변경될 수 있다.
원하는 용해 또는 생체 내 방출 프로파일에 의존하여, EA 코트를 가지는 타블릿 코어를 코팅한 후 증가되는 무게는 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 3% 내지 30%로 변경될 수 있다. 본 발명의 174 mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 8% 내지 20%이다. 예를 들면, 174mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 증가 중량은 건조 타블릿 코어 중량의 14% 이다. 본 발명의 348mg 복용 EA 타블릿에 관한 특정 구현예에서 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 10% 내지 15%이다. 예를 들면, 348 mg 복용 EA 타블릿의 특정 구현예에서 증가 중량은 일반적으로 건조 타블릿 코어 중량의 13% 이다.
본 발명의 EA 타블릿은 부프로피온염의 강화 흡수를 제공하며, 일반적으로 공극 형성제가 제형내에 존재하지 않는다. 부프로피온염 히드로브로마이드 제형의 강화 흡수는 2시간 후 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 25% 미만을 방출하는 것을 제공한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 10% 내지 20%가 2시간 후에 방출된다. 4시간 후에는 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 25% 내지 55%가 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 30% 내지 50%가 4시간 후 방출된다. 8시간 후에는 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 60% 이상이 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 70% 내지 90%가 8시간 후에 방출된다. 16시간 후에는 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 70% 이상이 방출된다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온염 히드로브로마이드 함량의 80% 이상이 16시간 후에 방출된다.
일부 구현예에 부가하여 본 발명은 40% 미만이 2시간 후에 방출되고(예를 들면, 33%); 4시간 후에는 40-75%가 방출되며(예를 들면, 59%); 8시간 후에는 적어도 75% 이상이 방출되고(예를 들면, 91%); 16시간 후에는 적어도 85% 이상이 방출되는(예를 들면, 97%) 강화 흡수 제형을 공급한다.
제어 방출 매트릭스
본 발명의 다른 구현예에서 제어 방출 매트릭스는 매트릭스 코어로부터 약물 방출의 약동학(kinetics) 조성물 내 부형제의 확산 및/또는 부식 특성에 어느 정도 이상으로 의존하는 것으로부터 제공된다. 구현예에서 제어 방출 매트릭스는 부프로피온염의 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 제어 방출 매트릭스에 존재하는 부프로피온염의 양은 매트릭스 타블릿 건조 중량에 대하여 40% 내지 90%의 양으로 변경될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 매트릭스 타블릿 건조 중량에 대하여 60% 내지 80%의 양으로 존재하고 다른 구현예에서는 70%로 존재한다. 제어 방출 매트릭스는 복합미립자 또는 단일미입자일 수 있고, 적어도 하나 이상의 기능성 또는 비기능성 코팅 또는 부프로피온염 또는 다른 약물을 함유하는 즉석 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 기능성 코팅은 예로서 제어 방출 중합체 코팅 및 장 중합체 코팅 등을 포함한다. 비기능성 코팅은 약물 방출에는 영향을 주지 않지만 다른 특성들에는 영향을 주는 코팅이다(예를 들면, 이들은 제어 방출 제형의 화학적, 생물학적 또는 물리적 조건(외관)을 강화시킬 수 있다). 약학 분야의 기술 및 약물의 제작은 제어 방출을 위해 사용된 경구 약학 조성물 및 그 제조를 위한 방법(수단)에서 통상적으로 사용되는 제어 방출 매트릭스로 잘 알려져 있다. 제어 방출 매트릭스의 예는 미국특허공보 제6,326,027호, 제6,340,475호, 제6,905,709호, 제6,645,527호, 제6,576,260호, 제6,326,027호, 제6,254,887호, 제6,306,438호, 제6,129,933호, 제5,891,471호, 제5,849,240호, 제5,965,163호, 제6,162,467호, 제5,567,439호, 제5,552,159호, 제5,510,114호, 제5,476,528호, 제5,453,283호, 제5,443,846호, 제5,403,593호, 제5,378,462호, 제5,350,584호, 제5,283,065호, 제5,273,758호, 제5,266,331호, 제5,202,128호, 제5,183,690호, 제5,178,868호, 제5,126,145호, 제5,073,379호, 제5,023,089호, 제5,007,790호, 제4,970,075호, 제4,959,208호, 제4,59,208호, 제4,861,598호, 제4,844,909호, 제4,834,984호, 제4,828,836호, 제4,806,337호, 제4,801,460호, 제4,764,378호, 제4,421,736호, 제4,344,431호, 제4,343,789호, 제4,346,709호, 제4,230,687호, 제4,132,753호, 제5,591,452호, 제5,965,161호, 제5,958,452호, 제6,254,887호, 제6,156,342호, 제5,395,626호, 제5,474,786호 및 제5,919,826에 기재되어 있다.
이러한 제어 방출 매트릭스에 사용하기 위한 적절한 부형제 물질은 예로서 소수성 중합체, 친수성 중합체, 친유성 물질 및 그의 혼합물과 같은 방출 저항성 또는 제어 방출 물질을 포함한다. 소수성 또는 친유성 구성성분의 예는 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴 모노팔미테이트의 혼합물(미바플렉스, Eastman Fine Chemical Company), 글리세릴모노올레이트, 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드(ATMUL 84S)의 혼합물, 글리세릴모노라우레이트, 파라핀, 백납(white wax), 장쇄 카르복실산, 장쇄 카르복실산 에스테르 장쇄 카르복실산 알코올 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 장쇄 카르복실산은 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서는 적어도 12개의 탄소 원자를 가지며, 다른 구현예에서는 12 내지 22개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서 이 탄소 사슬은 완전히 포화되고 분기되지 않는 반면에 나머지는 하나 또는 둘 이상의 이중 결합을 가진다. 하나 이상의 구현예에서 상기 장쇄 카르복실산은 3-탄소 고리 또는 히드록시기를 포함한다. 포화 직쇄산의 비제한적인 예는 n-도데칸산(n-dodecanoic acid), n-테트라도데칸산(n-tetradecanoic acid), n-헥사도데칸산(n-hexadecanoic acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 몬탄산(montanic acid) 및 멜리스산(melissic acid)을 포함한다. 또한 불포화 모노올레핀 직쇄 모노카르복실산이 유용하다. 이들의 예는 올레산(oleic acid), 가돌레산(gadoleic acid) 및 에루크산(erucic acid)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 불포화 (폴리올레핀) 직쇄 모노카르복실산이 유용하다. 이들의 예는 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid) 및 베헤놀산(behenolic acid)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 분지산(branched acids)은 예를 들면, 디아세틸 타르타르산(diacetyl tartaric acid)을 포함한다. 장쇄 카르복실산 에스테르의 예는 글리세릴모노스테아레이트; 글리세릴모노팔미테이트; 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴모노팔미테이트의 혼합물(미바플렉스 600, Eastman Fine Chemical Company); 글리세릴모노리놀레이트; 글리세릴모노올레이트; 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴모노리놀레이트의 혼합물(Myverol 18-92, Eastman Fine Chemical Company); 글리세릴모노리놀레네이트; 글리세릴모노가돌레이트; 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀레이트, 글리세릴모노리놀레네이트 및 글리세릴모노가돌레이트의 혼합물(Myverol 18-99, Eastman Fine Chemical Company); 증류 아세틸화 모노글리세라이드와 같은 아세틸화 글리세라이드(Myvacet 5-07, 7-07 및 9-45, Eastman Fine Chemical Company); 프로필렌글리콜모노에스테르, 증류 모노글리세라이드, 소듐스테로일 락틸레이트 및 실리콘 다이옥사이드의 혼합물(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company); 프로필렌글리콜모노에스테르, 증류 모노글리세라이드, 소듐스테로일 락틸레이트 및 실리콘 다이옥사이드의 혼합물(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) d-알파 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS, Eastman Chemical Company); Atmul와 같은 모노- 및 디-글리세라이드 에스테르의 혼합물(Humko Chemical Division of Witco Chemical); 칼슘 스테로일락틸레이트; 에톡실화(ethoxylated) 모노- 및 디-글리세라이드; 글리세롤 및 프로필렌글리콜의 락틸레이트 카르복실산 에스테르; 장쇄 카르복실산의 락틸에스테르; 장쇄 카르복실산의 폴리글리세롤 에스테르, 장쇄 카르복실산의 프로필렌글리콜 모노- 및 디-에스테르; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올레이트; 장쇄 카르복실산의 다른 소르비탄 에스테르; 숙시닐화(succinylated) 모노글리세라이드; 스테아일 모노글리세릴 시트레이트; 스테아릴 헵타노에이트; 왁스의 세틸 에스테르; 세테아릴 옥타노에이트(cetearyl octanoate); C10-C30 콜레스테롤/라보스테롤 에스테르; 수크로오스 장쇄 카르복실산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
제어 방출 매트릭스를 위한 부형제 물질로 유용한 알코올은 상기에 예시된 카르복실산의 히드록시 형태 및 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol)을 포함한다.
부가적으로 왁스는 본 발명의 제어 방출 매트릭스 구현예를 위한 부형제 물질로서 단독 또는 상기에 기재된 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 이들의 예는 백납, 파라핀, 미정질 왁스, 카나우바 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
친유성 제제는 제어 방출 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 5% 내지 90%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 친유성 제제는 제어 방출 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 10% 내지 85%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서 30% 내지 60%의 양으로 존재한다.
제어 방출 매트릭스 복용 형태의 특정 구현예에서 사용될 수 있는 친수성 중합체의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 또는 다른 셀룰로오스 에테르, 폴리옥시에틸렌, 알긴산, 폴리아크릴산과 같은 아크릴산 유도체, 카르보폴(B. F. 굿리치, 클리블랜드, 오하이오), 에우드라짓®RL, RS, R, S, NE 및 E(롬제약, 다름슈타트, 독일)와 같은 폴리메타크릴레이트 중합체, 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 하이드록시에틸메타크릴산(HEMA) 중합체, 하이드록시메틸메타크릴산(HMMA) 중합체 및 폴리비닐알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 친수성 중합체는 제어 방출 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 10% 내지 90%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 친수성 중합체는 제어 방출 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 20% 내지 75%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 30% 내지 60%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. HPMC는 하이드록실기의 일부가 메틸에테르 부분을 형성하는 메틸기와 치환되고 나머지가 하이드록시프로필 에테르 또는 메톡시프로필 에테르 부분을 형성하는 하이드록시프로필기 또는 메톡시프로필기와 치환되는 무수글루코오스(anhydroglucose)이다. 통상적으로 사용가능한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 M에토셀®E (USP 타입 2910), M에토셀®F (USP 타입 2906), M에토셀®J (USP 타입 1828), M에토셀®K (USP 타입 2201) 및 M에토셀®310 시리즈(다우 캐미컬 컴파니, 중부, 미시간, 미국)의 제품을 포함한다. 이들 제품에서 메톡실 치환의 평균 등급은 1.3 내지 1.9의 범위(치환에 사용할 수 있는 셀룰로오스 중합체 각각의 유닛에서 세 개의 위치의)일 수 있는 반면에, 몰농도 조건에서 발현되는 유닛당 하이드록시프로필 치환의 평균 등급은 0.13 내지 0.82의 범위일 수 있다. 복용 형태는 다른 점도를 가지는 다른 HPMC 등급들을 포함한다. HPMC 중합체의 크기는 분자량으로 표시되지 않고 물에 용해된 중량에 의한 2% 용액과 같이 그 점도를 대신 표시한다. 다른 HPMC 등급들이 원하는 점도 특성들에 도달하는데 조합될 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체는 예를 들면, M 에토셀®K3 LV(3 cps의 점도를 가진다) 및 M 에토셀®K100M CR (100,000 cps의 점도를 가진다)과 같은 두 개의 HPMC 중합체를 포함할 수 있다. 부가적으로, 중합체는 크루셀®LF 및 크루셀®EF와 같은 두 개의 하이드록시프로필셀룰로오스 형태를 포함할 수 있다. 부가적으로, 적어도 하나 이상의 중합체는 크루셀® 및 M에토셀®의 혼합물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함한다. PEO는 치환되지 않은 에틸렌옥사이드의 직선형 중합체이다. 특정 구현예에서 100,000달톤 및 그 이상의 점도 평균 분자량을 가지는 폴리(에틸렌옥사이드) 중합체가 사용된다. 통상적으로 사용가능한 폴리(에틸렌옥사이드)의 비제한적인 예는 폴리옥스(POLYOX)®NF, 등급 WSR 응고(Coagulant), 분자량 5백만; 폴리옥스®등급 WSR 301, 분자량 4백만; 폴리옥스®등급 WSR 303, 분자량 7백만; 폴리옥스®등급 WSR N-60K, 분자량 2백만; 및 그의 혼합물을 포함한다. 이들 특정 중합체들은 다우 케미컬 컴파니의 제품들이다. 폴리에틸렌옥사이드의 다른 실시예들이 존재하고 마찬가지로 사용될 수 있다. PEO를 위해 요구되는 분자량은 통상적으로 이용가능한 다른 분자량의 PEO를 혼합하여 획득할 수 있다.
제어 방출 매트릭스 복용 형태의 하나 이상의 구현예에서 PEO 및 HPMC는 동일한 제어 방출 매트릭스 내에 조합된다. 특정 구현예에서 폴리(에틸렌옥사이드)들은 2,000,000 내지 10,000,000 Da의 분자량을 가진다. 예를 들면, 하나 이상의 구현예에서 폴리에틸렌옥사이드는 4,000,000 내지 7,000,000 Da 범위의 분자량을 가진다. 특정 구현예에서 HPMC 중합체는 4,000 센티푸아즈 내지 200,000 센티푸아즈의 범위 내 점도를 가진다. 예를 들면, 하나 이상의 구현예에서 HPMC 중합체는 50,000 센티푸아즈 내지 200,000 센티푸아즈의 점도를 가지고, 다른 구현예에서는 80,000 센티푸아즈 내지 120,000 센티푸아즈의 점도를 가진다. 제어 방출 매트릭스 내에서 PEO 및 HPMC의 상대적인 양은 본 발명의 범주 내에서 변경될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 PEO:HPMC 중량비는 1:3 내지 3:1이다. 예를 들면, 특정 구현예에서 PEO:HPMC 중량비는 1:2 내지 2:1이다. 전체 매트릭스에 상대적인 중합체의 총량에 관한 것이므로 이는 변경할 수 있으며 원하는 약물 공급에 의존할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 매트릭스 내에 중합체의 총량은 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 15% 내지 90%를 구성할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 매트릭스 내에 중합체의 총량은 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 20% 내지 75%이고, 다른 구현예에서는 30% 내지 60% 이며, 또 다른 구현예에서는 10% 내지 20% 이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 에틸셀룰로오스와 같은 소수성 중합체를 포함한다. 에틸셀룰로오스의 점도는 약물 방출 비율의 작용을 위하여 선택될 수 있다. 특정 구현예에서 에틸셀룰로오스는 7 내지 100 cP의 점도를 가진다(톨루엔:에탄올을 80:20으로 혼합한 용제를 사용하여 25℃의 우베르도 점도계(Ubbelohde viscometer) 내에서 5% 용액으로 측정한 경우). 특정 구현예에서 소수성 중합체는 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 10% 내지 90%으로 구성될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 소수성 중합체는 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 30% 내지 60%로 구성된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 하나 이상의 결합제를 포함한다. 특정 구현예에서 상기 결합제는 수불용성이다. 결합제의 예는 경화 식물성 오일, 피마자유, 파라핀, 고급 지방족 알코올, 고급 지방산, 장쇄 지방산, 지방산 에스테르; 왁스류 물질, 예를 들면, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 경화유(hydrogenated fats), 탄화수소, 표준 왁스(normal waxes), 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 골격을 가지는 소수성 및 친수성 중합체 및 그의 혼합물을 포함한다. 수용성 중합체 결합제의 특정 예는 변성 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 하이드로프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 하이드로프로필 셀룰로오스(HPC)), 폴리비닐 알코올 및 그의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 결합제는 매트릭스 건조 중량에 대하여 0.1% 내지 20%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 결합제는 매트릭스 건조 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%의 양으로 존재하고; 다른 구현예에서는 2% 내지 10%로 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제의 비제한적인 예는 스테아르산, 수화 식물 오일(예를 들면, 수화 면실유(스테로텍스®), 수화 대두유(스테로텍스®HM) 및 수화 대두유 & 피마자 왁스(스테로텍스®K)), 스테아릴알콜, 류신(leucine), 폴리에틸렌글리콜(MW 1450, 바람직하게는 4000 및 그 이상의 분자량), 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들면, 유니온 카비드에서 시판하는 등록된 상표명 카보왁스®, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드 실리카 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 윤활제는 압축 비코팅 매트릭스의 중량에 대하여 0 내지 4%의 양으로 존재한다. 예를 들면, 특정 구현예에서 윤활제는 0 내지 2.5%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 가소제를 포함한다. 가소제의 예는 디부틸세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸프탈레이트(diethyl phthalate), 트리에틸시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸시트레이트(tributyl citrate), 트라아세틴(triacetin), 트리에틸시트레이트 NF XVI와 같은 시트르산 에스테르, 트리부틸시트레이트 (tributyl citrate), 디부틸프탈레이트(dibutyl phthalate), 1,2-프로필렌글리콜(1,2-propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycols), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 디에틸프탈레이트(diethyl phthalate), 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스테르 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 가소제는 매트릭스 복용 형태 내 제어 방출 중합체의 중량에 대하여 1% 내지 70%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 매트릭스 복용 형태 내 제어 방출 중합체의 중량에 대하여 5% 내지 50%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 10% 내지 40%의 양으로 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 하나 이상의 희석제를 포함하며, 상기 희석제의 예는 디칼슘(dicalcium) 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스 또는 수크로오스 또는 다른 이당류, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카올린, 만니톨, 건조 전분, 글루코오스 또는 다른 단당류, 덱스트란 또는 다른 다당류, 소르비톨, 이노시톨, 수크랄페이트(sucralfate), 칼슘 하이드록실아파타이트, 칼슘 포스페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 지방산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서 희석제는 희석제와 활성 기질의 조합이 조성물 중량에 대하여 60%까지 포함되는 양으로 첨가될 수 있고, 다른 구현예에서는 50%까지 포함되는 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 가용화제(solubilizer)를 포함한다. 상기 가용화제는 부프로피온염의 즉각적인 용해도를 증가시키는 작용을 한다. 상기 가용화제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성 및 양쪽성 계면활성제가 될 수 있다. 친수성 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 및 트리글리세라이드, 식물성 오일; 및 글리세롤, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 펜타에리트리톨(pentaerythritol), 또는 당류, d-α-토포페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트와 같은 수화 식물성 오일로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상과 폴리올의 친수성 에스테르교환반응 생성물(transesterification products)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이온성 계면활성제는 알킬암모늄염; 푸시딘산(fusidic acid)염; 아미노산, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수화 레시틴; 라이소레시틴(lysolecithins) 및 수화 리소레시틴; 인지질 및 그 유도체; 라이소포스포리피드(lysophospholipids) 및 그 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르염; 알킬설페이트의 염; 지방산염; 소듐 도쿠세이트(sodium docusate); 아실 락틸레이트(acyl lactylates); 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 친유성 계면활성제는 지방알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화(polyoxyethylated) 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌글리콜 알킬 에테르; 자당(sugar) 에스테르; 자당 에테르; 모노- 및 디-글리세라이드의 젖산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상과 폴리올의 소수성 에스테르교환반응 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; PEG 소르비탄 지방산 에스테르, PEG 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리글리세린화(polyglycerized) 지방산, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르; 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 가용화제(solubilizer)는 PEG-20-글리세릴 스테아레이트(카프물(Capmul)®, Abitec), PEG-40 수화 피마자유(크레모포르(Cremophor) RH 40®, BASF), PEG 6 옥수수유(라브라필(Labrafil)®, Gattefosse), 라우릴마크로골-32(lauryl macrogol-32) 글리세라이드(겔루시레(Gelucire)44/14®, Gattefosse), 스테아로일(stearoyl) 마크로골 글리세라이드(겔루시레50/13, Gattefosse), 폴리글리세릴-10 모노디올레이트(카프롤(Caprol)®PEG860, Abitec), 프로필렌글리콜올레이트(루트롤(Lutrol)®, BASF), 프로필렌글리콜디옥타노에이트 (카프텍스(Captex)®, Abitec), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(라브라팩(Labrafac)®, Gattefosse), 글리세릴 모노올레이트(페세올(Peceol)®, Gattefrosse), 글리세롤 모노리놀레이트(마이신(Maisine)®, Gattefrosse), 글리세롤 모노스테아레이트(카프물(Capmul)®, Abitec), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(트윈(Tween)20®, ICI), PEG-4 라우릴에테르(브리즈(Brij)30®, ICI), 수크로오스 디스테아레이트(수크로에스테르(Sucroester)7®, Gattefosse), 수크로오스 모노팔미테이트(수크로에스테르15®, Gattefosse), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(루트롤(Lutrol)®시리즈, BASF), 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스테아레에트(솔루톨(Solutol)®, BASF), 소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트, 디옥틸수포숙시네이트(Dioctyl suphosuccinate), L-하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록실 에틸셀룰로오스, 하이드록실 프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜 알기네이트(alginate), 소듐타우로콜레이트(sodium taurocholate), 소듐글리코콜레이트(sodium glycocholate), 소듐데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 베타인, 폴리에틸렌글리콜(카보왁스®, 다우), d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS®, 이스트맨) 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 하나 이상의 구현예에서 가용화제는 PEG-40 수화 피마자유(크레모포르(Cremophor) RH 40® BASF), 라우릴 마크로골-32 글리세라이드(겔루시레44/14® Gattefosse), 스테아로일 마크로골 글리세라이드(겔루시레 50/13®, Gattefosse), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(트윈20®, ICI), PEG-4 라우릴 에테르(브리즈30®, ICI), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(루트롤®시리즈, BASF), 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데실 설페이트, 폴리에틸렌글리콜(카보왁스®, 다우) 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 팽윤 강화제(swelling enhancer)를 포함한다. 팽윤 강화제는 타블릿 크기를 증가시켜 빠르게 커다란 크기로 팽창시키는 부형제의 특정 카테고리의 하나이다. 낮은 농도에서, 이들 부형제는 고급분해물질(superdisintegrants)로서 사용될 수 있으나; 5% w/w 이상의 농도에서 이들 제제는 팽윤 증강제로 작용할 수 있고 매트릭스 복용 형태의 크기를 증가시키는 것을 돕는다. 본 발명의 매트릭스 복용 형태의 특정 구현예에 따르면, 팽윤 증강제의 예는 저치환(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 교차결합 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 섬유, 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 교차결합 폴리아크릴산, 교차결합 앰버라이트(Amberlite) 수지, 알기네이트(alginates), 콜로이드 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 옥수수 전분 과립, 쌀 전분 과립, 감자 전분 과립, 예비젤라틴화(pregelatinised) 전분, 소듐 카르복시메틸 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 매트릭스 복용 형태의 하나 이상의 구현예에서 팽윤 증강제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈이다. 팽윤 증강제의 함량은 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 5% 내지 90%가 될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 팽윤 증강제는 매트릭스 복용 형태의 중량에 대하여 10% 내지 70%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 15% 내지 50% 의 양으로 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 제품의 코어를 관통하는 물을 허용하도록 첨가제를 포함한다(이하 "친수성 기제(hydrophilic base)"라고 한다). 특정 구현예에서 친수성 기제 1g을 용해하는데 필요한 물의 양은 5ml 미만이고, 다른 구현예에서는 20±5℃의 온도에서 4ml 미만이다. 물에서 친수성 기제의 보다 높은 용해도는 제품의 코어로 물을 허용하는 기제가 보다 효과적이다. 상기 친수성 기제는 그 중에서도 폴리에틸렌글리콜(PEG)(예를 들면, Nippon Oils and Fats Co.에서 생산된 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 및 PEG20000) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예를 들면, PVP K30, BASF)와 같은 친수성 중합체; D-소르비톨 또는 자일리톨 등과 같은 당알콜(sugar alcohols), 수크로오스, 무수말토오스, D-프룩토오스, 덱스트란(예를 들면, 덱스트란 40) 또는 글루코오스 등과 같은 당, 폴리옥시에틸렌-수화 피마자유(HCO; 예를 들면, Cremophor RH40(BASF), HCO-40 및 HCO-60(Nikko Chemicals Co.)), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜(예를 들면, 플루로닉 F68(Asahi Denka Kogyo K.K.)) 또는 폴리옥시에틸렌-소르비톨 고분자 지방산 에스테르(트윈; 예를 들면, 트윈 80(Kanto Kagaku K.K.)) 등과 같은 계면활성제; 소듐 클로라이드 또는 마그네슘 클로라이드와 같은 염; 시트르산 또는 타르타르산 등과 같은 유기산; 글리신, 베타-알라닌 또는 리신 히드로클로라이드 등과 같은 아미노산; 메글루민(meglumine)과 같은 아미노 당을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 친수성 기제는 PEG6000, PVP, D-소르비톨 또는 그의 혼합물이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스 복용 형태는 하나 이상의 붕괴제(disintegrant)를 포함한다. 매트릭스 복용 형태에서 사용하기 위한 붕괴제의 비제한적인 예는 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 알긴산(alginic acid), 알긴산 나트륨, 메타크릴산 DVB, 교차결합 PVP, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 및 예비젤라틴화(pregelatinized) 전분 등을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 붕괴제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 콜리돈®CL), 교차결합 소듐카르복시메틸셀룰로오스(예를 들면, Ac-Di-Sol), 전분, 또는 소듐 전분 글리콜레이트(예를 들면, 엑스플로탭(Explotab)®)와 같은 전분 유도체, 또는 전분과의 조합(예를 들면, 프리모젤(Primojel)™), 앰버라이트 IRP 88와 같은 팽윤성 이온교환수지, 포름알데히드-카제인(예를 들면, 에스마 스프렝(Esma Spreng)™) 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 하나 이상의 구현예에서 붕괴제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 붕괴제는 매트릭스 총 중량의 0 내지 20%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제어 방출 매트릭스는 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 과립화 보조제(granulating aids) 또는 제제, 착색제, 풍미제, pH 조절제, 항-점착제(anti-adherents), 유동화제(glidants) 및 유사 부형제와 같이 약학적으로 허용가능한 부형제를 하나 또는 그 이상 더 함유할 수 있다.
매트릭스로 제형화되는 수팽윤성 중합체를 포함하는 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 매트릭스로부터 부프로피온염의 방출 반응속도(kinetics)는 이동 고무/유리 프론트에서 중합체의 팽윤비의 상대적인 크기 및 팽윤성 중합체/용해 매질 프론트에서 중합체 부식율에 의존한다. 매트릭스 유래의 부프로피온염의 방출에 관한 방출 반응속도는 하기 식에 의해 구할 수 있다:
[수학식 1]
Mt/MT=ktn
상기에서, t는 시간이고,
Mt 는 시간(t)에서 방출되는 약학 제제의 양이며,
MT 는 매트릭스 내에 함유된 약학 제제의 총량이고,
k 는 상수이며,
n은 방출 반응속도 지수이다.
이 방정식은 n 이 상수 가까이에 머무르는 길이만큼 유효하다. n 이 1과 같은 경우, 매트릭스로부터 약학 제제의 방출은 영차 반응속도를 가진다. 그 다음에 방출된 약학 제제의 양은 시간에 정비례한다.
부형제를 위해 선택된 중합체의 팽윤 과정이 약물 방출을 조절하는 일차 공정인 경우(팽윤된 중합체의 부식 비교), 비-영차(non-zero order) 방출 반응속도가 생길 수 있다. 일반적으로, 이들 방출 반응속도는 제곱근 픽키안-유형(square-root Fickian-타입 방출 반응속도) 방출 반응속도를 유도하는 n 값이 0.5에 접근하는 것을 말한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 중합체는 영차 반응속도를 달성하는 제형으로의 함유물을 위해 선택된다. 매트릭스의 방출 반응속도는 약학 제제 자체에 의해 지시될 수 있다. 높은 가용성의 약물은 낮을 용해도를 가지는 약물보다 빠르게 방출되는 경향이 있다. 약물이 높은 용해도를 가지는 경우, 중합체 팽윤과 부식은 영차 방출 반응속도를 유지하도록 빠르게 일어나야 한다. 상기 팽윤과 부식이 너무 느리게 일어난다면, 중합체의 팽윤 과정은 약물 방출을 조절하는 일차 공정이 된다(약물이 중합체를 부식하기 전에 팽윤된 중합체로부터 확산되기 때문). 이 상황에서, 비-영차(non-zero order) 방출 반응속도가 생성될 수 있다. 결과적으로, 높은 가용성 약학 제제의 투여는 상대적으로 빠르게 팽윤하고 및 부식하는 부형제를 필요로 한다. 24시간 동안 지속되는 매트릭스의 생산에 그러한 재료를 이용하려면 큰 매트릭스가 필요하다. 이 어려움을 극복하기 위하여, 중앙에 구멍이 있는 도넛 모양의 매트릭스가 중합체를 그다지(덜) 빠르지 않게 팽윤시키고 부식하는데 사용될 수 있다. 이러한 매트릭스로, 매트릭스를 부식시킴으로써 매트릭스 표면적을 증가시킨다. 이는 더 많은 중합체를 노출하여 매트릭스의 크기를 수축함으로써 보다 많은 중합체를 팽윤시키고 부식시킨다. 또한 이 유형의 매트릭스는 영차 방출 반응속도를 지속하기 위하여 매우 높은 가용성 약학 제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 영차 약물 방출 반응속도는 부식에 노출된 매트릭스 복용 형태의 표면적을 조절함으로써 달성될 수 있다. 물이 중합체 매트릭스 조성물로의 확산을 허용하는 경우, 영차 방출은 시간 유닛당 일정한 표면적의 부식에 의해 결정되거나 조절된다. 중합체 매트릭스 조성물의 부식이 우수한 방출 메커니즘인지를 확인하기 위하여, 중합체 매트릭스 조성물로 물이 확산되는 비율이 중합체 매트릭스 조성물이 실질적으로 수용성 매질로 용해되는 비율에 일치하는 것을 확인하는 특성들을 가지는 중합체 매트릭스 조성물을 제공한다. 따라서, 중합체 매트릭스 조성물 내에 구성성분의 특성과 양을 조절하여 영차 방출 메커니즘이 달성될 수 있다. 사용된 조성물은 하나 이상의 표면이 수용성 매질에 노출되고 이 표면이 실질적으로 부식동안 일정한 또는 조절된 표면적을 가지는 방법으로 코팅된다. 본 발명의 배경에서, 제어 표면적은 유닛 복용 시스템의 코트 모양으로부터 일반적으로 예측 가능하며 미리 결정된 표면적에 관한 것이다. 초기 방출 기간을 감소(또는 증가)시키기 위하여 하나 또는 그 이상의 가늘어지는 말단(tapered ends)을 가질 수 있는 단순하고 균일한 원기둥 모양 또는 원기둥 형태를 가질 수 있다. 따라서, 이들 구현예들은 하기를 포함하여 약학 조성물의 하나 이상의 표면의 부식에 의해 수용성 매질에서 부프로피온염의 방출을 제어하기 위한 방법을 제공한다:
(i) (a) 중합체 또는 중합체의 혼합물, (b) 부프로피온염 및 선택적으로, (c) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 매트릭스 조성물 및
(ii) 상기 매트릭스의 한 표면에서 노출하는 적어도 하나 이상의 간극(opening)을 가지는 코팅, 상기 코팅은 (a) 열가소성 특성을 가지고 조성물이 사용될 수 있는 수용성 매질에서 실질적으로 불용성인 일차 셀룰로오스 유도체 및 적어도 하나 이상의 (b) 물에 가용성 또는 분산가능한 이차 셀룰로오스 유도체, (c) 선택적으로 가소제 및 (d) 충진제(filler)를 포함하며; 이 방법은 시험관내 용해 시험을 전제로 하는 경우, 약학 조성물로부터 부프로피온염의 적어도 60% w/w 이상에서, 예를 들면, 적어도 65% w/w 이상, 적어도 70% w/w 이상, 적어도 75% w/w 이상, 적어도 80% w/w 이상, 적어도 85% w/w 이상, 적어도 90% w/w 이상, 적어도 95% w/w 이상 또는 적어도 97% 내지 98% w/w 이상에서의 0차 방출을 획득하도록 매트릭스 조성물에서 수용성 매질의 확산 비율을 매트릭스 조성물의 용해 비율의 100%±30%, 예를 들면, 100%±25%, 100%±20%, 100%±15% 또는 100%±10%, 또는 100%와 일치시키는 방법에서 매트릭스 조성물을 제조하는 성분들의 농도 및/또는 특성을 조절하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 하나 이상의 구현예에서 0차 약물 방출은 (a) 부프로피온염을 포함하고 정의된 기하학적 형태를 가지는 침전물(deposit) 코어, (b) 상기 침전물(deposit) 코어에 적용되는 공급 플랫폼의 사용을 통하여 접근할 수 있고, 상기 침전물(deposit) 코어가 부프로피온염과 혼합되고 물 또는 수용액과 접촉하여 높은 등급으로 팽창하는 중합체 물질, 겔화성(gellable) 중합체 물질, 팽윤성 및 교질화 특성을 모두 가지는 단일 중합체 물질에 의해 교체가능한 이러한 중합체 물질 및 그것의 압축 및 물의 흡수를 위해 적절한 특성들을 가지는 혼합물을 제공할 수 있는 다른 보조제를 함유하고 상기 공급 플랫폼은 수용액에 불용성 중합체 물질을 포함하고 상기 침전물(deposit) 코어를 부분적으로 코팅하는 특징이 있다.
이들 및 매트릭스 복용 형태의 특정 구현예에 따른 시스템의 특성 및 이점은 이하에서 비제한적 실시예의 일례로 주어진 본 발명의 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 보다 명확해질 것이다. 상기 침전물(deposit) 코어는 일반적으로 1000 및 4000 kg/㎠ 사이의 압력에서 부프로피온염을 함유하는 혼합물을 압축함으로써 정의된 기하학적 형태를 가질 수 있다. 높은 등급의 팽윤성을 가지는 중합체 물질은 일반적으로 교차결합 불용성 중합체가 될 수 있는 반면에, 겔화성(gellable) 중합체 물질은 가용성이고 물의 흡수를 조절할 수 있다.
상기 코팅 플랫폼은 물에서 불용성이고 선택적으로 생분해성(biodegradable) 생물 유액(biological liquids)에 불용성인 중합체 물질을 포함하고, 적어도 부프로피온염의 완전 전달이 침전물(deposit) 코어 내에 수용될 때까지는 그것의 불투과성 특성들을 유지할 수 있다. 이는 부프로피온염의 방출을 적절하게 직접 또는 양적으로 조절하도록 하는 것으로 선택된 외부 침전물(deposit) 코어 표면의 부분에 적용된다. 이러한 관점에서, 공급 플랫폼이 물에 투과성이므로 특정 구현예에서 침전물(deposit) 코어의 중합체 물질은 플랫폼으로 코팅되지 않는 침전물(deposit)의 부분에서만 팽창할 수 있다.
지지-플랫폼은 사전에 선택된 중합체 물질을 퇴적-코어로 압축하거나, 일반적인 유기 용매 속의 상기 중합체 물질 용액에 퇴적-코어를 침지시키거나 혹은 상기 용액을 분무시킴으로써 얻을 수 있다. 지지-플랫폼의 제조에 사용 가능한 중합체는 아크릴레이트, 셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 아세테이트-프로피오네이트와 같은 유도체, 폴리에틸렌 및 메타크릴레이트 및 아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 플랫폼은 압축시 2mm 내지 분무 또는 침지시 10μm의 두께를 가질 수 있고, 시스템 총 표면의 10% 내지 90%를 구성한다.
부프로피온염의 방출 제어 인자는 퇴적 코어 내에 포함된 팽윤성 중합체 물질이 수성 유체와 접촉함으로써 유발되는 팽창력의 강도와 지속 기간이다. 이와 같은 측면에서, 부프로피온염의 방출을 활성화, 실행 및 통제하는 에너지는 물 또는 생물학적 유체와의 접촉이 일어났을 때 퇴적 코어 내에서 발생되는 팽창력에 의해 결정된다. 상기 힘은 퇴적을 형성하는데 사용되는 중합체 물질의 종류와 양에 따라 변경될 수 있고, 이는 팽윤성 중합체를 주로 포함하는 퇴적의 경우에 발생하는 최대값과 겔화성 중합체를 주로 포함하는 퇴적의 경우에 발생하는 최소값의 경계 사이에 존재한다. 퇴적 코어를 형성하는 혼합물에 대하여 상기 팽윤성 중합체는 5 내지 80중량%, 상기 겔화성 중합체는 10 내지 90중량%의 양으로 존재할 수 있다.
부가적인 제어 인자는 지지-플랫폼의 기하학적 구조이고, 이는 퇴적의 팽창을 제한하고 지지-플랫폼에서의 물질의 방출을 통제한다. 구현예의 범위 내에서, 부프로피온염의 방출 제어용 시스템이 팽창력의 작용을 기반으로 하고 사용된 지지-플랫폼의 종류에 따라 달라질 수 있다.
부프로피온염의 영차 방출을 성취하기 위해 고안된 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스에서 약물 방출의 반응속도는 다른 팽창 특성을 갖는 중합체들의 조합에 의해 통제된다. 보다 상세하게는, 부프로피온염은 과립을 형성하기 위해 먼저 검과 같은 저팽윤성 중합체와 과립화되거나 캡슐화된다. 과립은 고팽윤성 침식성의 중합체 매트릭스 안에 분산된다. 고팽윤성 침식성의 중합체는 저팽윤성 중합체 확산 속도 계수보다 상대적으로 큰 확산 속도 계수를 갖는다. 약물 방출의 전체 주기 동안 평균 고팽윤성 중합체의 확산 속도는 저팽윤성 중합체의 확산 속도보다 크다. 일차 및 이차 중합체 사이의 확산 속도의 일반적인 차이는 약물 방출 속도를 제어하고 약물 방출 기간 동안 영차 약물 전달에 도달하기 위한 시스템의 허용이다. 하나 이상의 구현예에서 펙틴 및 HPMC는 2:7 내지 4:5 비율의 고팽윤성 중합체로 존재하고, 젤라틴은 저팽윤성 중합체로 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 다른 구현예에서는, 반젖음 특성을 갖는 적어도 두 개의 중합체의 유효량을 포함하는 균일 매트릭스 안에 통합된 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하는 제어 방출 매트릭스 조성물을 제공한다. 하나 이상의 중합체는 소수성의 강한 경향성을 나타내는 것이 선택되고, 다른 중합체는 친수성의 강한 경향성을 나타내는 것이 선택된다. 하나 이상의 구현예에서 친수성의 강한 경향성을 나타내는 중합체는 에틸셀룰로오스(EC)인 반면에 소수성의 강한 경향성을 나타내는 중합체는 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 본 발명의 조성물과 고안물은 매트릭스로서 제공될 수 있고, 경구 복용된 약물과 연관된 분출 및/또는 음식 효과를 예방하고 위장의 "스텔스(stealth)" 특성을 부여하는 코팅 제재에 임의로 들어갈 수 있다. 하나 이상의 구현예에 따른 부프로피온염의 제어 방출 고안물을 제조하기 위한 방법은 친수성 중합체 5 내지 25중량%, 소수성 중합체 1 내지 25중량%과 부프로피온 히드로브로마이드를 혼합하고, 적절한 제약상 부형제, 표면활성제 및 윤활제를 첨가하고, 이소프로필 알코올과 같은 용매와 혼합물을 과립화하고, 과립 혼합물을 건조하고, 건조된 혼합물을 제분하고, 에틸셀룰로오스 5 내지 70중량%을 첨가하고, 윤활제와 임의의 유동화제를 넣고, 과립을 매트릭스로 압축하는 것으로 이루어진다. 상기 매트릭스를 위장 포위 또는 제약상 허용된 필름 코트 안에 임의로 넣는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서 팽윤성 매트릭스 제형은 부프로피온염이 다만 친수성인 것보다 수팽윤성 중합체 매트릭스에 분산되어 제공되고, 대체로 이것의 팽윤 속도보다 느린 침식 속도를 갖고, 부프로피온염은 주로 확산에 의해 방출된다. 팽윤성 매트릭스 외부의 부프로피온염 확산 속도는 약물 입자 크기의 증가, 매트릭스 내에 사용되는 중합체의 선택 및/또는 중합체의 분자량 선택에 의해 지연될 수 있다. 팽윤성 매트릭스는 복용시 팽창하는 상대적으로 고분자량의 중합체로 구성된다. 하나 이상의 구현예에서 팽윤성 매트릭스는 복용시 비팽윤 부피의 적어도 두 배까지 크기가 팽창하고, 식후 모드 동안 위 정체를 증진시킨다. 또한, 팽창시 팽윤성 매트릭스는 장시간에 걸쳐 유리상 중합체에서 강한 점성의 중합체로 또는 결정 중합체에서 고무로 전환될 수 있다. 이어서 침투성 유체는 용액 확산의 과정에 의해 점진적이며 장기적 방식으로 부프로피온염의 방출을 유발한다. 즉, 침투성 유체내의 부프로피온염의 용해 및 용해된 부프로피온염의 확산은 팽윤성 매트릭스를 내보낸다. 팽윤성 매트릭스 자체는 투여 전 고체이고, 투여시 용액 확산 과정에 의해 부프로피온염의 대부분이 방출되도록 허용되기에 충분한 기간 동안 위액에 녹지 않고 남아있다(침식되지 않음). 그러므로 팽윤성 매트릭스로부터의 부프로피온염 방출의 속도-제한 요소는 팽윤성 매트릭스의 침식, 용해 또는 화학 분해보다 팽윤성 매트릭스로부터의 부프로피온염 확산을 제어한다.
이와 같이, 중합체 매트릭스의 팽창은 적어도 아래 목적들을 성취할 수 있다:(ⅰ) 매트릭스가 식후 모드 동안 위 정체를 유발할 수 있도록 충분히 커지도록 한다;(ⅱ) 약물이 결장 분해, 비활성화 또는 생체이용률의 손실 없이 충분한 효과를 가질 수 있도록 약물 방출을 위 및 소장으로 국소화시킨다;(ⅲ) 다중-시간, 위 속으로 약물의 제어 전달을 제공하기에 충분하게 긴 약물의 확산 속도를 지연시킨다.
팽윤성 매트릭스 내의 부프로피온염은 매트릭스 0.1 내지 99중량%의 유효량으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 팽윤성 매트릭스의 0.1 내지 90중량%, 다른 구현예에서 5 내지 90중량%, 또 다른 구현예에서 10 내지 80중량% 및 또 다른 구현예에서 팽윤성 매트릭스의 25 내지 80중량%의 양으로 팽윤성 매트릭스에 존재할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따라 팽윤성 매트릭스를 형성하는 수팽윤성 중합체는 무독성인 어떠한 중합체도 될 수 있고, 물의 흡수시 치수로 잴 수 있도록 제한되지 않은 방식으로 팽창하고, 부프로피온염의 개질 방출을 제공한다. 팽윤성 매트릭스용으로 적절한 중합체의 예는 셀룰로오스 중합체와 그들의 유도체(예를 들면, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스), 다당류와 그들의 유도체, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리(비닐알코올), 크산탄 검, 무수 말레산 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분계 중합체, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 히드로겔 및 가교 결합 폴리아크릴산과 그들의 유도체 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가예는 블록 공중합체와 그라프트된 중합체를 포함하는 상기 중합체들의 공중합체들이 포함된다. 공중합체의 구체적인 예는 플루로닉(PLURONIC)® 및 테크토닉(TECTONIC)®을 포함하고, 이들은 BASF 주식회사(화학물질 분야, 와이언도트, 미시간주, 미국)로부터 구입 가능한 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체이다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스 구현예에 대한 부분에 사용되는 "셀룰로오스" 및 "셀룰로오스 화합물"의 용어는 무수 글루코오스의 선형 중합체를 나타낼 수 있다. 셀룰로오스 중합체의 예는 위장(GI) 기관 내에서 예측 가능한 지연 방식으로 결국 용해되는 알킬-치환 셀룰로오스 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서 알킬-치환 셀룰로오스 유도체는 각각 1 내지 3 탄소 원자의 알킬 그룹으로 치환된다. 예는 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들의 점도 조건에서, 알킬-치환 셀룰로오스의 한 부분이 20℃의 2% 수용액에서 100 내지 110,000 센티푸아즈 범위 내의 점도를 갖는 것을 포함한다. 또 다른 종류는 20℃의 1% 수용액에서 1,000 내지 4,000 센티푸아즈 범위 내의 점도를 갖는 것을 포함한다. 특정 구현예에서 알킬-치환 셀룰로오스는 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 하나 이상의 구현예에서 히드록시에틸셀룰로오스는 나트라솔®50HX NF(NATRASOL®50HX NF)이며 아쿠아론사(윌밍턴, 델라웨어주, 미국)로부터 구입 가능하다.
팽윤성 매트릭스의 특정 구현예에서 사용될 수 있는 폴리알킬렌 옥사이드는 알킬-치환 셀룰로오스 중합체에 대한 상기 특성들을 갖는 것을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리(에틸렌 옥사이드)이고, 용어는 본원에서 비치환 에틸렌 옥사이드의 선형 중합체를 나타내기 위해 사용된다. 하나 이상의 구현예에서 폴리(에틸렌 옥사이드)중합체는 4,000,000 및 이상의 분자량을 갖는다. 예를 들면, 특정 구현예에서 폴리(에틸렌 옥사이드)중합체는 4,500,000 내지 10,000,000 범위 내의 분자량을 갖고, 다른 구현예에서는 5,000,000 내지 8,000,000 범위 내의 분자량을 갖는다. 특정 구현예에서 폴리(에틸렌 옥사이드)는 1x105 내지 1x107 범위 내의 중량-평균 분자량을 갖고, 다른 구현예에서는 9x105 내지 8x106의 범위 안에 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 폴리(에틸렌 옥사이드)는 20℃의 2% 수용액에서 50 내지 2,000,000 센티푸아즈 범위내의 점도를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서 폴리(에틸렌 옥사이드)는 폴리옥스(POLYOX®NF), 5백만 분자량의 WSR 응고제 등급 및 7백만 분자량의 WSR 303 등급, 유니온 카비드 케미컬 및 플라스틱 법인 회사(댄버리, 코네티컷주, 미국)의 두 생산물의 하나 이상이 선택된다. 그들의 혼합물도 사용 가능하다.
천연 및 개질(반합성)의 다당류검은 본 발명의 팽윤성 매트릭스 구현예에 사용될 수 있다. 예는 덱스트란, 크산탄검, 겔란검, 웰란검, 람산검 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 다당류검은 크산탄검이다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스에 사용될 수 있는 가교 결합 폴리아크릴산은 알킬-치환 셀룰로오스 및 폴리알킬렌 옥사이드 중합체에서 상기된 것과 동일한 특성을 갖는 것을 포함한다. 특정 구현예에서 가교 결합 폴리아크릴산은 25℃의 1% 수용액에서 4,000 내지 40,000 센티푸아즈 범위내의 점도를 갖는다. 적절한 가교 결합 폴리아크릴산의 예는 971P, 974P 및 934P 등급의 카보폴®NF(BF굿리치사, 중합체 및 화학물질 전문 분야, 클리블랜드, 오하이오, 미국)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 가교 결합 폴리아크릴산의 추가예는 워터락(WATER LOCK)®으로 알려진 중합체를 포함하고, 이는 그레인 제조 주식 회사(머스커틴, 아이오와주, 미국)으로부터 구입 가능한 전분/아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체이다.
식후 모드 동안 도입될 때, 중합체의 친수성 및 수팽윤성은 물의 유입에 의해 약물-함유 팽윤성 매트릭스를 위 구멍의 크기로 팽창시켜 위에 머무를 수 있는 크기를 얻을 수 있다. 또한, 본 특성은 팽윤성 매트릭스를 미끄럽게 만들고, 이는 연동에 대한 내성을 제공하고 위안의 정체를 더 증진시킨다. 팽윤성 매트릭스로부터 약물의 방출 속도는 주로 수팽윤 속도 및 팽윤성 중합체로부터 약물이 용해되고 확산되는 속도에 의존하고, 이는 교대로 팽윤성 매트릭스의 약물 농도와 연관된다. 또한, 이러한 중합체들은 위액 내에서 매우 서서히 용해되기 때문에 팽윤성 매트릭스는 물리적 무결성을 적어도 상당한 시간 동안, 예를 들면, 투여 기간의 적어도 90% 및 바람직하게는 100% 이상을 유지한다. 이어서 입자는 서서히 용해 또는 분해된다. 용해 또는 분해 종결은 의도한 투여 기간을 끝낸 후 24시간 또는 이상 때까지 일어나지 않을 수 있지만, 대부분의 경우 용해 또는 분해의 종결은 투여 기간 후 10 내지 24시간 내에 발생한다.
약물에 대한 중합체의 양은 바람직한 약물 방출 속도 및 중합체, 이것의 분자량 및 제제에 들어갈 수 있는 부형제에 따라 변경될 수 있다. 중합체의 양은 일반적으로 복용(또는 위액 속에 침지) 1시간 후 팽윤성 매트릭스 내에 약물의 적어도 40%가 남아있으면 충분하다. 특정 구현예에서 중합체의 양은 복용 1시간 후 매트릭스 내에 약물의 적어도 50%가 남아있고, 다른 구현예에서는 적어도 60%, 또 다른 구현예에서는 적어도 80%가 팽윤성 매트릭스 내에 남아있는 것이다. 특정 구현예에서 약물은 팽윤성 매트릭스에서 복용 후 10시간 안에, 다른 구현예에서는 8시간 안에 완전히 방출되고, 중합체 매트릭스는 약물의 전체가 방출될 때까지 크게 손상되지 않고 남아있다. 다른 구현예에서 중합체의 양은 2시간 후에 40%이하 방출; 4시간 후에 40-75%가 방출; 8시간 후에 최소 75%가 방출 및 16시간 후에는 최소 85%가 방출되는 것이다. 본원의 용어 "크게 손상되지 않은"는 중합체 부분이 위액 내에서 용해되거나 조각 또는 작은 입자로의 쪼개짐으로 인한 손상 없이 크기 및 형태를 상당히 유지하는 중합체 매트릭스를 나타내기 위해 사용되었다.
다른 구현예에서 팽윤성 매트릭스는 2시간 후에 부프로피온 히드로브로마이드의 40% 이하, 4시간 후에 40-75%, 8시간 후에 최소 75% 및 16시간 후에 최소 85%를 방출한다.
팽윤성 매트릭스의 수팽윤성 중합체는 단독 또는 조합으로 사용될 수 있다. 특정 조합은 성분들이 단독으로 사용되었을 때보다 더욱 제어된 약물 방출을 제공한다. 예는 크산탄과 결합한 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드로옥시프로필 셀룰로오스와 같이 검과 결합한 셀룰로오스계 중합체를 포함한다. 또 다른 예는 크산탄검과 결합한 폴리(에틸렌 옥사이드)이다.
본 발명의 효능은 일반적으로 0.01:99.99 내지 80:20의 중합체에 대한 약물의 중량 비율을 갖는 약물 로딩 및 중합체 수준의 넓은 범위에 걸쳐 얻어질 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 약물 로딩(약물 및 중합체 전체에 대한 약물의 중량비 용어로 표현됨)은 15% 내지 80%의 범위 내; 다른 구현예에서는 30% 내지 80%의 범위 내; 또 다른 구현예에서는 30% 내지 70%의 범위 내에 있다. 하나 이상의 구현예에서 약물 로딩은 0.01% 내지 80%의 범위 내, 하나 이상의 다른 구현예에서는 15% 내지 80%의 범위 내에 있다. 하나 이상의 구현예에서 팽윤성 매트릭스 내의 부프로피온 히드로브로마이드 대 중합체의 중량 비율은 15:85 내지 80:20이다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스의 제형은 미립자, 타블릿 또는 미립자 보유 캡슐의 형태를 예상할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 압축 덩어리가 복용 후 각각의 입자로 분리됨에도 불구하고, 제형은 복용을 위해 압축 덩어리로 뭉쳐진 미립자로 구성된다. 이러한 방식으로 미립자를 뭉치기 위해 통상의 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 미립자는 해당 기술에 "경질 충진" 캡슐 및 "연질 탄성" 캡슐로 당업계에 알려진 젤라틴 캡슐에 들어갈 수 있다. 본 캡슐의 조성물 및 이들을 충진시키기 위한 공정은 약물 제형 및 제조의 숙련인들에게 잘 알려져 있다. 캡슐을 복용한 후에 입자들이 방출되고 위에서 빠르게 분산되도록 하기 위해서 캡슐화 제제들은 높은 가용성이다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스의 특정 구현예에서 제형은 미립자 또는 타블릿의 외부에 빠르게 용해되는 코팅으로 적용되는 부프로피온염 또는 다른 약물의 추가량을 포함한다. 이러한 코팅은 간주되고, 이는 방출 전에 제형 내 약물의 잔여물이 없어져야만 하는 확산 과정 없이 즉각 방출용으로 투여시 투여자 혈류로 포함된다. "로딩 투여량"은 약물의 혈중 농도를 빠르게 증가시키도록 충분히 높을 수 있지만, 이는 본 발명에 따라 제형화되지 않은 속방형 제제의 특성인 일시적인 과잉 복용을 보이도록 충분히 높지 않다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스의 하나 이상의 구현예에서 제형은 약물-포함 중합체의 둘 또는 세 개의 펠렛을 포함하는 크기 0의 젤라틴 캡슐이다. 두 개의 펠렛 캡슐인 경우, 펠렛들은 6.6 또는 6.7mm(더욱 일반적으로는 6.5 내지 7mm) 직경, 9.5 또는 10.25mm(더욱 일반적으로는 9 내지 12mm) 길이의 원통형이다. 세 개의 펠렛 캡슐인 경우, 펠렛들 또한 6.6mm 직경과 7mm 길이의 원통형이다. 두 개의 펠렛을 갖는 크기 00 젤라틴 캡슐의 경우, 펠렛은 7.5mm 직경과 11.25mm 길이의 원통형이다. 세 개의 펠렛을 갖는 크기 00 젤라틴 캡슐은 7.5mm 직경과 7.5mm 길이의 원통형이다. 하나 이상의 다른 구현예에서 제형은 18 내지 22mm 길이, 6.5 내지 10mm 폭, 5 내지 7.5mm 높이를 갖는 단독, 가늘고 긴 타블릿이다. 하나 이상의 구현예에서 크기는 20mm 길이, 6.7mm 폭, 6.4mm 높이이다. 상기는 단지 예이며 모양 및 크기는 다양하게 변경될 수 있다.
미립자 약물/중합체 혼합물 또는 약물-포함 팽윤성 중합체 매트릭스는 약물 제형의 화학 분야의 당업자에게 명백 다양한 통상의 혼합, 분쇄 및 조립 기법에 의해 제조될 수 있다. 상기 기법들의 예는 (1) 적절한 펀치 및 다이를 사용하는 직접 압축. 엘리자베스 카비드 다이사(마키즈포트, 펜실베니아주, 미국)로부터 구입 가능. 펀치 및 다이는 15, 18 또는 22 스테이션을 갖는 엘리자베스-헤타 단 방향 헤타 자동 압축기와 같은 적절한 회전 타블릿화 압축기에 잘 맞고, 엘리자베스-헤타 인터내셔널사(노스 헌팅턴, 펜실베니아, 미국)로부터 구입 가능; (2) 압축 단위에 맞는 적합한 주형을 사용하는 주입 또는 압축. 신시내티 밀라크론(플라스틱 기계 부서, 바타비아, 오하이오주, 미국)로부터 구입 가능. (3) 압축에 따른 과립화; 및 (4) 주형에 넣어지거나 사출되어 세로로 잘린 페이스트 형태의 압출 성형을 포함한다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스에 관해서, 미립자가 직접 압축에 의해 만들어질 때 윤활제의 첨가가 도움이 될 수 있으며, 압력이 완화됐을 때 분말 흐름을 증진시키고 미립자(입자 일부의 깨짐)의 캡핑(capping)을 방지하기 위해 중요하다. 적절한 윤활제의 예는 스테아린산마그네슘(분말 혼합물 안의 0.25 내지 3중량% 농도, 특정 구현예에서는 1중량% 미만) 및 경화 식물성 오일(특정 구현예에서 수소화되고 타블릿된 스테아린산 및 팔미트산의 트리글리세리드 1 내지 5중량%, 예를 들면 하나 이상의 구현예에서 2중량%)을 포함한다. 부가적인 부형제가 분말 흐름성을 강화하고 점착성을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명의 팽윤성 매트릭스의 특정 구현예는 소화상태(또한 식후 모드로 기재됨)에 있는 대상에 투여될 때 효용을 찾을 수 있다. 식후 모드는 위십이지장 모터 활성도의 뚜렷한 경향성에 의해 공복기(또는 단식)모드와 구별되고, 이는 위장 내용물의 위 정체 또는 위 통과 시간을 결정한다.
본 발명의 제어 방출 매트릭스는 상기 특허(예를 들면, 미국특허 제 5,965,161호)에 기재된 것과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제어 방출 매트릭스의 제조 방법의 예는 상기 부프로피온염, 소수성 중합체, 친수성 중합체 및 임의의 접합제, 가소제 및 기타 부형제를 포함하는 혼합물의 용융 압출법(melt-extrusion)이다. 제어 방출 매트릭스 제조 방법의 다른 예는 습식 과립법, 건식 과립법(슬러깅(slugging), 롤러 압축), 직접 압축, 용융 과립화 및 회전 과립화를 포함한다.
캡슐로 압축되거나 들어갈 수 있는 제어 방출 입자는 부프로피온염과 소수성 가융 성분 및/또는 희석제, 수용성 가융 제재 또는 미립자 고체 또는 불용성 유기 또는 무기 재료를 포함하는 임의의 개질 방출 제재와 혼합하여 제조될 수 있다. 잠재적 소수성 가융 성분의 예는 천연 또는 합성 왁스 또는 오일(예를 들면, 경화 식물성 오일, 피마자 경화유, 미정질 왁스, 밀랍, 카나우바 왁스 및 글리세릴 모노스테아레이트)과 같은 소수성 제재를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 소수성 가용 성분은 35℃ 내지 140℃의 용융점을 갖는다. 개질 방출 제재의 예는 폴리에틸렌 글리콜 및 디칼슘 포스페이트 및 락토오스와 같은 미립자 제재를 포함한다.
특정 구현예에서 제어 방출 매트릭스는 혼합 조건 하에서 부프로피온염, 소수성 가융 성분 및 수용성 가융 제재 또는 미립자 가용성 또는 불용성 유기 또는 무기 제재를 포함하는 임의의 방출 성분 혼합물들의 기계적인 작동으로 덩어리를 생성하고, 덩어리를 분열시켜 바람직한 방출 특성을 갖는 제어 방출 시드(seeds)를 제조하고, 임의의 운반체 또는 희석제를 추가로 첨가하여, 바람직한 제어 방출 특성을 갖는 제어 방출 시드가 얻어질 때까지 혼합 단계를 반복하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 입자들은 크기에 따라 분리될 수 있다(예를 들면, 여과 및 캡슐 안으로 캡슐화 또는 매트릭스 안으로 압축에 의함).
상기 방법에 사용되는 소수성 가융 제재의 양은 10 내지 90중량% 범위 내에 있다. 이러한 방법에 유용한 혼합기는 공지되어 있고 스테인레스강 내부를 갖는 통상의 고속 혼합기를 포함한다. 예를 들면, 혼합물은 40℃ 또는 이상의 층온도가 될 때까지 처리될 수 있고, 혼합물은 바람직한 입자 크기로 구성된 점착성 과립 조직을 얻을 수 있다.
혼합물이 덩어리를 포함하고 있을 경우, 바람직한 크기의 분말과 입자의 혼합물을 만들기 위해 통상의 방법을 사용하여 분열시킬 수 있고, 적합한 크기의 여과기, 스크린 또는 메쉬를 사용하여 크기가 분리될 수 있다. 상기 제재는 고속 혼합기에 회수될 수 있고, 소수성 가융 재료가 바람직한 만큼 연화/용융되기 시작할 때까지 더 처리하고, 임의의 부가적인 소수성 제재를 첨가할 수 있고, 원하는 크기 범위를 갖는 입자가 얻어질 때까지 계속 혼합한다. 또한, 부프로피온염을 포함하는 입자들은 당업계에 공지된 용융 과정에 의해 제조될 수 있고, 캡슐 속으로 결합되거나 매트릭스 내로 압축된다.
상기 입자들은 희석제, 윤활제, 결합제, 흐름 보조제, 붕해제, 표면 활성제, 수용성 제재, 착색제 등과 같은 하나 이상의 부형제와 결합될 수 있다.
또한, 제어 방출 매트릭스는 공지된 코팅 방법을 사용하여 하나 이상의 작용 또는 비작용 코팅에 의해 임의로 도포된다. 코팅의 예는 본원에 기재된 XL 제어 방출 코팅 및 EA 매트릭스 코팅을 포함할 수 있고, 이는 부프로피온염 및/또는 다른 약물의 방출을 더 제어할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스는 각각 하나 이상의 맛-은폐 코팅으로 도포될 수 있다. 맛-은폐 코팅은 매트릭스내의 부프로피온의 맛을 숨길 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅 제형은 중합체 성분을 포함한다. 본 발명의 목적에 부합하는 다른 부형제들 또한 맛-은폐 코팅에 사용될 수 있다.
매트릭스 제제의 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅은 에틸셀룰로오스와 같은 중합체를 포함하며, 이는 사용 전 유기 용매에 용해되는 건중합체(에토셀®, 다우 코닝) 또는 수용성 분산제로 사용될 수 있다. 에틸셀룰로오스의 시판된 수용성 분산제는 아쿠아코트®(FMC주식회사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국)이다. 아쿠아코트는 에틸셀룰로오스를 수-비혼화성 유기 용매에 녹인 후, 계면활성제와 안정재가 들어있는 물에서 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 균질화 후에 서브마이크론 방울이 생성되고, 유기 용매는 진공하에서 증발되어 슈도라텍스(pseudolatex)를 형성한다. 가소제는 제조 단계 동안 슈도라텍스와 결합되지 않는다. 그러므로 코팅에서와 동일한 것을 사용하기 전에, 아쿠아코트는 적절한 가소제와 충분히 혼합된다. 또 다른 에틸셀룰로오스의 수용성 분산제는 슈어리즈®(콜로콘, 웨스트 포인트, 뉴욕주, 미국)와 같이 시판되어 있다. 상기 제품은 제조 과정 동안 가소제를 분산제에 혼합하여 제조되었다. 중합체, 가소제(예를 들면, 디부틸 세바케이트) 및 안정화제(예를 들면, 올레인산)의 뜨거운 용해물이 균질의 혼합물로 제조된 후, 기질에 바로 적용할 수 있는 수용성 분산제를 얻기 위해 알칼리 용액으로 희석된다.
매트릭스 제제의 다른 구현예에서 폴리메타크릴레이트 아크릴 중합체는 맛-은폐 중합체로 사용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅은 수용성 분산제의 형태로 사용된 아크릴 수지 래커이다. 상표명 에우드라짓®(로옴 제약) 또는 상표명 콜리코트®(BASF)가 시판되어 있다. 더욱 바람직한 구현예에서 아크릴 코팅은 로옴 제약에서 시판된 상표명 에우드라짓®RL 및 에우드라짓®RS의 두 아크릴 래커 혼합물로 구성된다. 에우드라짓®RL 및 에우드라짓®RS는 사차 암모늄 그룹의 저함량을 갖는 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체이고, 잔여 중성 메타크릴 에스테르에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 에우드라짓®RL에서 1:20이고 에우드라짓®RS에서 1:40이다. 평균 분자량은 150,000이다. 코드 명칭 RL(고침투성) 및 RS(저침투성)은 상기 제재의 침투 성질을 나타낸다. 에우드라짓®RL/RS 혼합물은 물과 소화액에서 불용성이다. 하지만 동일한 것으로 형성된 코팅은 수용액 및 소화액에서 팽윤성 및 투과성이다. 본 발명의 에우드라짓®RL/RS 분산액 또는 용액은 궁극적으로 바람직한 약물 용해 프로파일을 갖는 맛-은폐 코팅을 획득하기 위해 바람직한 비율로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 제어 방출 제형은 예를 들면, 에우드라짓®RL 100%; 에우드라짓®RL 50%와 에우드라짓®RS 50%; 및 에우드라짓®RL 10%와 에우드라짓®RS 90%에서 유래된 지연제 코팅으로부터 얻어질 수 있다.
매트릭스 제제의 다른 구현예에서 맛-은폐 중합체는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르계 특성의 양이온성인 아크릴 중합체가 될 수 있다(예를 들면, 에우드라짓®E, 롬 파마로부터 시판됨). 본 발명의 소수성 아크릴 중합체 코팅은 에우드라짓®NE(NE=중성 에스테르, 롬 파마로부터 시판됨)와 같은 폴리(메트)아크릴레이트계 중성 공중합체를 더 포함한다. 에우드라짓®NE 30D 래커 필름은 물과 소화액에서 불용성이지만, 침투성 및 팽윤성이다.
매트릭스 제제의 다른 구현예에서 맛-은폐 중합체는 폴리(에틸아크릴레이트, 메타크릴레이트)2:1(콜리코트®EMM 30D, BASF)의 분산액이다.
매트릭스 제제의 다른 구현예에서 맛 은폐 중합체는 콜리코트®SR30D(BASF)와 같이 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 술페이트로 안정화된 폴리비닐 아세테이트가 될 수 있다.
매트릭스 제제에 사용되는 기타 맛-은폐 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC); 히드록시에틸셀룰로오스 젤라틴; 젤라틴/아카시아; 젤라틴/아카시아/비닐메틸에테르 말레산 무수물; 젤라틴/아카시아/에틸렌말레산 무수물/ 카복시메틸 셀룰로오스; 폴리비닐알코올; 나이트로셀룰로오스; 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트-공중합체; 셀락(shellac); 왁스 및 그들의 혼합물을 포함한다.
맛-은폐 코팅은 하나 이상의 유기 또는 수용성 용매 용액 또는 현탁액이 매트릭스에 적용될 수 있다. 매트릭스 제제의 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅에 적용하기 위해 사용될 수 있는 유기 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로파놀 및 알코올/물 혼합물과 같은 저급 알코올, 염화 탄화수소 등의 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 매트릭스를 맛-은폐 코팅으로 도포하기 위해 사용되는 장치는 유동층 코팅 장치와 같이 제약학적 공정에서 통상적으로 사용되는 것을 포함한다. 매트릭스에 적용되는 제어 방출 코팅은 셀룰로오스 중합체를 제외한 성분들을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 착색제, 향미제, 감미제가 맛-은폐 코팅에 사용될 수 있다.
매트릭스 제제의 구현예에서는 공극 형성제는 매트릭스로부터 부프로피온 히드로브로마이드의 방출 속도에 영향을 주기 위해 맛-은폐 코트에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서 공극 형성제는 맛-은폐 코트에 함유되지 않는다. 공극 형성제는 무기물 또는 유기물이 될 수 있고, 천연에서 미립자로 존재하며, 사용시 코팅으로부터 용해, 추출 또는 가용될 수 있는 재료를 포함한다. 예를 들면, 사용시 유체에 노출되면 공극 형성제는 용해되고 주변의 유체로 채워진 채널(channel) 및 공극이 형성된다.
예를 들면, 매트릭스 제제의 특정 구현예의 공극 형성제는 제형의 방출 특성을 개질시키기 위해 하나 이상의 수용성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 공극 형성제로 사용되는 바람직한 친수성 중합체의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 및 이러한 중합체의 유도 단백질 제재, 셀룰로오스 에테르, 특히 히드록시알킬셀룰로오스 및 카복시알킬셀룰로오스를 포함한다. 또한, 사용될 수 있는 합성 수용성 중합체의 예는 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합 폴리피닐-피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 수용성 폴리덱스트로스, 폴루란, 덱스트란, 설탕, 글루코오스, 프락토오스, 만니톨, 락토오스, 마노스, 갈락토오스 및 소르비톨과 같은 당류 및 다당류를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 친수성 중합체는 히드록시프로필-메틸셀룰로오스를 포함한다.
그 밖의 공극 형성제의 예는 탄산리튬, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨 및 구연산나트륨과 같은 알칼리 금속염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 공극 형성 고체는 또한 카보왁스(Carbowaxes) 및 카보폴(Carbopol)과 같이 사용시 용해되는 중합체가 될 수 있다. 또한, 공극 형성제는 다이올, 폴리올, 폴리히드릭 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리글리콜, 폴리(a-w)알킬렌디올을 포함한다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 기타 공극 형성제는 전분, 변성 전분 및 전분 유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타 알긴산염, 벤토나이트, 비검, 우뭇가사리, 구아, 로쿠스트 빈검, 아라비아 고무, 퀸스 실리움, 아마씨, 오크라검, 아라비노글락틴, 펙틴, 트래거캔스, 스클레로글루칸, 덱스트란, 아밀로펙틴, 덱스트린 등을 포함하지만 제한되지 않는 검, 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴산 칼륨, 카라기난, 카파-카라기난, 람다-카라기난, 카라야검, 생합성검 등과 같은 이온 교환수지를 포함한다. 기타 공극 형성제는 중합체 사슬에서 탄산염 그룹을 재생산하는 탄산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트, 비스페놀과 같은 미세 다공성 재료, 미세 다공성 폴리(비닐클로라이드), 미세 다공성 폴리아미드, 미세 다공성 모다크릴 공중합체, 미세 다공성 스티렌-아크릴 및 이의 공중합체, 다공성 폴리술폰, 할로겐화 폴리(비닐리덴), 폴리클로로에테르, 아세탈 중합체, 디카르복실산 또는 무수물과 알킬렌 폴리올과의 에스테르화를 통해 제조된 폴리에스테르, 폴리(알킬렌술피드), 페놀성, 폴리에스테르, 비대칭 다공성 중합체, 가교 결합 올레핀 중합체, 친수성 미세 다공성 호모폴리머, 감소된 겉보기 밀도를 갖는 공중합체 및 기타 유사 제재, 폴리(우레탄), 가교 결합 사슬-연장 폴리(우레탄), 폴리(이미드), 폴리(벤지미다졸), 콜로디온, 재생 단백질, 반고체 가교 결합 폴리(비닐피롤리돈) 및 그들의 혼합물과 같이 사용시 미세 다공성 박막을 제조하기 위해 유용한 재료들을 포함한다.
일반적으로, 매트릭스 제제의 특정 구현예의 맛-은폐 코팅 안에 함유된 공극 형성제의 양은 중합체 및 공극 형성제의 총 중량에 대하여 0.1 내지 80중량%가 될 수 있다. 맛-은폐 중합체의 건조 중량에 대한 공극 형성제의 비율은 도포된 매트릭스의 약물 방출 성질에 영향을 끼칠 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 공극 형성제를 사용하는 하나 이상의 구현예에서 맛 은폐 중합체: 공극 형성제 건조 중량은 10:1 내지 1:1의 비율로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서 맛-은폐 중합체: 공극 형성제 건조 중량의 비율은 8:1 내지 1.5:1이고; 다른 구현예에서 6:1 내지 2:1이다. 맛-은폐 중합체로 에우드라짓®NE30D 및 수용성 공극 형성제로 메토셀®E5, 파마코트606G와 같은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 중합체: 공극 형성제 건조 중량 비율은 2:1로 나타난다.
매트릭스 제제의 특정 구현예의 맛-은폐 코팅 안에 사용될 수 있는 착색제는 식품, 약물 및 화장료(FD&C), 약물 및 화장료(D&C) 또는 외용제 및 화장료(Ext. D&C)을 포함한다. 이러한 착색제는 염료, 레이크 및 특정 천연과 유도 착색제이다. 유용한 레이크는 수산화 알루미늄 또는 기타 적합한 운반체에 흡수된 염료들을 포함한다.
매트릭스 제제의 특정 구현예의 맛-은폐 코팅 안에 사용될 수 있는 향미제는 천연 및 합성 향미액을 포함한다. 이러한 향미제의 실례가 되는 목록은 휘발성 오일, 합성 향미유, 향미 방향제, 오일, 액체, 올레오레진 및 식물, 잎, 꽃, 열매, 줄기 및 그들의 조합에서 유도된 추출물을 포함한다. 이들의 대표적인 목록은 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프 프루트와 같은 시트릭유, 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구를 함유하는 과일 에센스 및 기타 과일 향미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 유용한 향미제는 벤자알데히드(체리, 아몬드); 시트랄, 즉, 알파-시트랄(레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타-시트랄(레몬, 라임); 데카날(오렌지, 레몬); 알데히드 C-8(감귤류 과일); 알데히드 C-9(감귤류 과일); 알데이드 C-12(감귤류 과일); 톨릴 알데히드(체리, 아몬드); 2,6-디메틸옥타날(초록 과일); 2-도데날(감귤류 만다린); 이들의 혼합물 등과 같은 알데히드와 에스테르를 포함한다.
매트릭스 제제의 특정 구현예의 맛-은폐 코팅안에 사용될 수 있는 감미제는 글루코오스(옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 프룩토오스 및 그들의 혼합물(운반체로 사용되지 않을 경우); 사카린 및 나트륨염과 같은 이의 다양한 염; 아스파르테임과 같은 디펩티드 감미제; 디히드로칼콘 화합물, 글리시리진; 스테바 리바우디아나(스테비오시드); 염화유도체 또는 수크라토오스와 같은 수크로오스; 및 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등과 같은 당알코올을 포함한다. 또한 3,6-디히드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-1-2,2-디옥사이드, 특히 칼슘염(아세술팜-K) 및 그들의 나트륨과 칼슘염과 같은 수소화 전분 가수분해물 및 합성 감미제가 사용될 수도 있다. 감미제는 단독 또는 이들의 조합으로 사용될 수 있다.
또한, 매트릭스 맛-은폐 코트는 윤활제, 유화제, 항기포제, 가소제, 용매 등과 같이 제약상 허용된 부형제를 하나 이상 포함할 수 있다.
윤활제는 제조 동안 도포된 매트릭스의 마찰 감소를 돕기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 맛-은폐 코트 안에 사용될 수 있는 윤활제는 아디프산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물성 오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 모노스테아린산 글리세린, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 경광유, 글리세릴 비헤네이트(콤프리톨™), 스테아르-O-웨트™, 미바텍스™TL 및 이들의 혼합물과 같은 밀랍지방산 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크로부터 선택된다. 상기 윤활제들의 결합이 사용 가능하다. 윤활제는 맛-은폐 코트 내 중합체 건조 중량의 1 내지 100중량%의 양으로 각각 들어갈 수 있다. 예를 들면, 맛-은폐 중합체가 친수성 공극 형성제와 에우드라짓®NE30D 또는 에우드라짓®NE40D(로옴 아메리카 LLC)인 특정 구현예에서 윤활제는 중합체 건조 중량의 1 내지 30중량%의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 2 내지 20중량%, 또 다른 구현예에서는 매트릭스 맛-은폐 코트 건조 중량의 10중량%이다. 맛-은폐 중합체가 에틸셀룰로오스(에토셀™PR100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7 중합체, 또는 그들의 혼합물)인 또 다른 구현예에서 윤활제는 매트릭스 맛-은폐 코트 건조 중량의 10 내지 100중량%의 양으로 존재할 수 있고, 또 다른 구현예에서는 20 내지 80중량%, 그 밖의 구현예에서는 매트릭스 맛-은폐 코트 건조 중량의 50중량%이다. 다른 구현예에서 맛-은폐 코트는 공극 형성제를 포함하지 않는다.
유화제는 코트의 제조 동안 실제 유화를 촉진하고 또한 상품의 저장 기간 동안 유화 안정성을 보장하기 위하여 매트릭스 맛-은폐 코트에 포함될 수 있다. 매트릭스 맛-은폐 코트 조성물에 유용한 유화제는 글리세롤 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 솔비탄 에스테르(예를 들면, 솔비탄 모노올레이트 또는 스판™80) 및 폴리솔베이트(예를 들면, 트윈™80)뿐만 아니라 다당류와 같은 천연 발생 제재 및 그의 반합성 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유화제의 조합들이 사용 가능하다. 하나 이상의 구현예에서 유화제는 트윈™80이다. 유화제는 매트릭스 맛-은폐 중합체 건조 중량의 0.01 내지 5중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 유화제는 매트릭스 맛-은폐 중합체 건조 중량의 0.05 내지 3중량%로 들어가고, 다른 구현예에서는 0.08 내지 1.5중량%로, 또 다른 구현예에서는 0.1중량%이다.
항기포제는 코트 제조 동안 매트릭스 맛-은폐 코트 안에 거품을 감소시키기 위해 포함될 수 있다. 코트 조성물에 유용한 항기포제는 시메치콘, 폴리글리콜, 실리콘 오일 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 항기포제는 시메치콘C이다. 항기포제는 매트릭스 맛-은폐 코트 중량의 0.1 내지 10중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예의 항기포제는 매트릭스 맛-은폐 중합체 건조 중량의 0.2 내지 5중량%, 다른 구현예에서는 0.3 내지 1중량%, 또 다른 구현예에서는 0.6중량%의 양으로 들어간다.
가소제는 제조 동안 증가된 유연성 및 지속성을 제공하기 위해 매트릭스 맛-은폐 코트에 포함될 수 있다. 매트릭스 맛-은폐 코트에 사용될 수 있는 가소제는 아세틸화 모노글리세리드; 아세틸부틸 시트레이트, 부틸 프타릴 부틸 글리콜레이트, 디부틸 타르트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 프타릴 에틸 글리콜레이트, 글리세린, 프로피렌 글리콜; 트리아세틴; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세리드; 아세틸트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 평지씨유; 올리브유; 참기름; 트리에틸 시트레이트; 폴리히드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 소비탈, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 톨레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트,디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트 및 그들의 혼합물을 포함한다. 가소제는 맛-은폐 중합체 건조 중량의 1 내지 80중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 맛-은폐 중합체 건조 중량의 5 내지 50중량%, 다른 구현예에서는 10 내지 40중량%, 또 다른 구현예에서는 20중량%의 양으로 들어간다.
맛-은폐 코팅은 중합체 선택, 중합체: 공극 형성제의 비율 및 매트릭스 제형의 총 표면적에 따라 매트릭스의 1 내지 90중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 효과적인 맛 은폐를 수행하기 위해 맛-은폐 코팅의 특정 두께가 얻어져야만 하기 때문에, 제조 동안 사용되는 맛 은폐 중합체 코팅의 양은 코팅이 필요한 도포되지 않은 매트릭스 분량의 총 표면적에 연관된다. 예를 들면, 맛 은폐 중합체 표면적 적용 영역은 0.5 내지 20mg/cm2의 범위를 가질 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 표면적 적용 범위는 0.6 내지 10mg/cm2이고, 다른 구현예는 1 내지 5mg/cm2이다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 에우드라짓®E는 4mg/cm2의 표면적 적용 범위의 맛 은폐 중합체로 사용된다.
매트릭스의 총 표면적의 정확한 측정이 없을 경우, 적용된 맛 은폐 중합체의 양은 도포되지 않은 매트릭스의 비율로 표현될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 맛-은폐 코팅은 매트릭스의 5 내지 60중량%; 다른 구현예에서 10 내지 40중량%; 또 다른 구현예에서 15 내지 35중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅은 매트릭스의 30중량%의 양으로 들어간다.
매트릭스 타블릿 제형의 예는 아래에 기술되었다. 이러한 예는 좋은 예가 되며 특정 조성, 그들의 양 및 제형 방식은 다른 방출 성질을 만들기 위해 변형될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 제어 매트릭스는 다음을 포함한다.
부프로피온 HBr 매트릭스의 30.0중량%
히드록시프로필메틸셀룰로오스 E50 매트릭스의 10.0중량%
히드록시프로필메틸셀룰로오스 K15M 매트릭스의 30.0중량%
인산 칼슘 무수물 매트릭스의 9.5중량%
ATMUL™84S(모노/디/트리글리세리드) 매트릭스의 20.0중량%
마그네슘 스테아레이트 매트릭스의 0.5중량%
매트릭스 제제의 제조는 다음과 같다. 유성식 혼합기에서 타블릿, HPMC, 인산칼슘 및 Atmul™ 84S의 각 분량을 섞고 15분 동안 건조 혼합한다. 혼합 동안 습식 입자가 얻어질 때까지, 물 속의 HPMC 잔여물 용액을 혼합기에 첨가한다. 균일한 크기의 최종 과립을 만들기 위해 습식 제재를 망을 통하게 하고, 24시간 동안 40℃의 오븐에서 건조시킨다. 건조된 과립은 피츠패트릭 제분기를 통해 가루로 만들고, 혼합기 안의 재료를 수집한다. 마그네슘 스테아레이트를 넣고 5분 동안 혼합한다. 최종 혼합물은 적합한 타블릿 프레스에서 타블릿화된다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 매트릭스는 퇴적 코어와 지지-플랫폼을 포함한다. 퇴적 코어의 제조는 다음과 같다. 퇴적 코어는 아래 재료들을 기재된 양으로 사용하여 제조될 수 있다.
부프로피온 HBr 45.0g
히드록시프로필메틸셀룰로오스(메토셀K100M-칼라콘) 35.0g
만니톨 10.0g
에틸셀룰로오스(고점성-BDH) 3.75g
3.75g 마그네슘 스테아레이트 1.0g
5:1 에탄올-클로로포름 혼합물 75.0ml
부프로피온 HBr은 만니톨 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 적절한 혼합기에서 잘 혼합된다. 에탄올-클로로포름 안의 에틸셀룰로오스 용액은 각각 제조되고, 이전에 얻어진 분말 혼합물을 적시기 위해 사용된다. 최종 균질 입자는 800마이크론 망을 통과하고 난 후에 420마이크론 망을 통하는 과립을 얻기 위해 건조된다. 얻어진 균질 과립은 볼록계 원통형의 퇴적-코어를 얻기 위해 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 3000kg/cm2의 압력을 사용하는 7mm 직경(9mm 굴곡의 반경)의 오목 펀치를 사용하여 압축된다.
지지-플랫폼의 적용은 다음과 같다. 지지-플랫폼은 100ml로 만들어진 양의 메틸렌 클로라이드의 15g 저침투성 아크릴-메타크릴 공중합체(에우드라짓 RS 롬 파마)의 용액과 퇴적-코어의 코팅 단독 또는 볼록계 둘에 의해 적용될 수 있다. 상기 용액의 0.3ml는 도포될 각각의 염기에 적용되고, 측면 코어 표면을 보호하기 위해 처리된다. 이어서 상기 시스템은 미온의 공기로 건조된다. 변형 동안 구조가 손상되지 않도록 하기 위해 퇴적된 중합체 제재의 양은 충분하다.
하나 이상의 구현예에서 매트릭스 제형은 다음을 포함하는 PEO계 타블릿 매트릭스이다.
부프로피온 HBr 50%
PEO WSR 응고제(폴리에틸렌 옥사이드) 15%
메토셀K100M(히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 15%
아비셀 PH101(미정질 셀룰로오스) 19%
마그네슘 스테아레이트 1%
PEO계 타블릿 매트릭스 제형의 조제는 다음과 같다. 건조 부형제는 적절한 혼합기에서 혼합되고 통상적인 장치를 사용하여 타블릿으로 압축된다.
다중미립자
미립자
본 발명의 특정 구현예에서 부프로피온염 및 하나 이상의 제약상 허용된 부형제의 유효량을 각각 함유하는 복합미립자를 포함하는 다중미립자 시스템이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서 부프로피온염은 부프로피온 히드로브로마이드다. 다중미립자는 캡슐에 포함되거나 매트릭스 또는 타블릿으로 압축될 수 있고, 투여 시 다중 단위(예를 들면, 타블릿)로 분리되고, 상기 보조-단위 또는 타블릿은 제제의 바람직한 제어 방출 성질을 갖는다. 다중미립자 또는 다중 단위 제제는 하나 이상의 코팅에 의해 둘러싸인다. 상기 코팅들의 예는 중합체 제어 방출 코팅, 지연 방출 코팅, 장성 코팅, 속방형 코팅, 맛-은폐 코팅, 서방형 코팅 및 비기능성 코팅을 포함한다.
미립자 안의 부프로피온염은 미립자의 0.1 내지 99중량%의 유효량으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 미립자의 0.1 내지 90중량%, 다른 구현예에서는 5 내지 90중량%, 또 다른 구현예에서는 10 내지 80중량%, 그 밖의 구현예는 미립자의 25 내지 80중량%의 양으로 미립자 안에 들어간다. 특정 구현예에서 미립자는 구형화 공정을 사용하여 제조되고, 부프로피온 히드로브로마이드는 미립자의 0.1 내지 60중량%, 다른 구현예에서는 5 내지 50중량%, 또 다른 구현예에서는 미립자의 10 내지 40중량%이 양으로 미립자 안에 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 미립자는 구형화 공정을 사용하여 제조되고, 부프로피온 히드로브로마이드는 미립자의 30중량%의 양으로 미립자 안에 들어간다.
부프로피온염뿐만 아니라 본 발명의 미립자는 하나 이상의 제약상 허용된 부형제를 포함한다. 부형제는 제조, 환자 수용능력 및 제제의 기능을 용이하게 하기 위해 약물 전달 시스템으로써 첨가될 수 있다. 부형제는 구형화 보조제, 가용화제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제, 충진제, 유동화제, 현탁제, 유화제, 항기포제, 향미제, 착색제, 화학 안정화제, pH 조절제 등을 포함한다. 의도된 주기능에 따라 조성물 제조에 사용되는 부형제는 다른 그룹들로 하위 분류된다. 하지만, 부형제 하나는 조성물의 성질에 여러 가지 경로로 영향을 끼칠 수 있기 때문에, 조성물에 사용되는 다양한 부형제들은 다중 기능으로 기재될 수 있다.
본 발명의 미립자는 당업계의 숙련인에게 공지된 표준 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 유용한 미립자는 약물-층 미립자와 약물-함유 미립자를 포함한다.
약물-함유 미립자
코어 안에 약물을 함유하는 미립자는 여러 가지 상이한 과정에 의해 제조될 수 있다. 분무 건조 공정에서 예를 들면, 공기 현가장치(air suspension)에 의하여 코어 제재의 수용액 및 중합체의 고온 용액을 뜨거운 기체로 미립자화되고 이어서 물이 증발되어 건조 고체는 펠렛의 형태로 분리된다. 분무 건조 공정은 액체의 증발 속도가 방울 내부로 돌아가려는 용해 물질의 확산보다 빠르거나 또는 방울 표면으로 용해 물질 및 액체가 이동하려는 모세관 작용이 있을 때, 빈공간이 남겨진 중공형 펠렛을 만들 수 있다. 또 다른 예는 응결 분무 공정이고, 용융 덩어리에서 불용성인 약물 제재의 슬러리는 응결된 물질로 도포된 불용성 제재의 분리 입자를 얻기 위해 응결되어 분무된다. 추가예는 유동층계 과립화/펠렛화 공정에 기반을 둔 유동층이고, 건조 약물이 끊임없이 교반되는 유동층을 형성하기 위해 뜨거운 공기의 증기 속에 현탁된다. 이어서 펠렛화를 유발하기 위해 과량의 결합제 또는 과립화액을 미세하게 분산된 형태로 넣는다.
본 발명의 약물-함유 미립자, 예를 들면 구형화 공정에 의해서도 제조될 수 있다. 약물-함유 미립자 제조의 한 방법은 출원자 독점의 세폼(세폼: 원심력에 의한 사출 & 미소구체/미립자 형성)™기술이고, 이는 독점 고안된 장치를 사용하며 순간열 및 원심력을 함께 사용하여 건조 분말 시스템을 균일한 크기 및 모양의 미립자로 전환시킨다. 이러한 세폼™기술을 사용하는 활성 약물 함유 미립자의 생산은 미국특허 제 5,683,720호에 기재되어 있다. 상기 특허는 하나 이상의 활성 약물을 함유하는 조성물을 구형화하기 위한 리퀴플래쉬(LIQUIFLASH)®공정의 사용을 다루며, 리퀴플래쉬®미립자를 형성한다.
세폼®기술과 함께, 본 발명의 약물-함유 미립자 공정은 연속 기법으로 실시되고, 약물 및 부형제의 선혼합물을 "구형화 헤드(spheronizing head)"라고도 명명하는 급회전 "미소구체 헤드(microcphere head)" 속에 넣는다. 미소구체 헤드는 다공 생산 단위이고, 이것의 축에서 회전하고 전력에 의해 가열된다. 약물 및 부형제의 선혼합물은 자동 공급 장치로 헤드 중앙에 삽입된다. 제재는 원심력에 의해 헤드의 가장자리에 위치하며 재료를 가열하는 히터가 있는 바깥 가장자리로 이동한다. 미립자는 용융 제재가 헤드를 빠져나갈 때 형성되고, 이어서 미립자 챔버의 바닥에 떨어지도록 대류에 의해 냉각된다. 생성물을 수집하고 적당한 생성물 용기에 저장한다. 부형제의 종류와 수준의 신중한 선택은 구형, 표면 구조 및 분해 속도와 같은 미립자의 성질을 조절한다. 상기 공정의 한 가지 장점은 용매의 사용 없이 건조 재료로부터 미립자가 생성되고 수집된다는 것이다.
세폼 공정을 사용하여 약물-함유 미립자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 두 가지 방법:(ⅰ) 캡슐화 방법 및(ⅱ) 공용융 방법이 있다. 캡슐화 방법에서 공정은 약물의 용융점 이하에서 수행된다. 그러므로 부형제는 미립자를 형성하기 위한 장치를 통과하면서 용융되고 약물 입자를 끌고 가도록 고안되었다. 음성 상태로 약물을 함유하는 최종 미립자는 재응고된 부형제와 초기 매트릭스에 의해 또는 초기 매트릭스로 반드시 감싸진다. 공용융 방법에서, 공정은 약물의 용융점 이상에서 수행된다. 이러한 경우에 열에 노출되면 약물 및 부형제가 동시에 용융되거나 유체가 된다. 용융 혼합물이 헤드를 빠져나가서 미립자를 형성하고, 냉각되어 미립자가 모아지는 수집 용기의 바닥에 떨어진다.
하나 이상의 구현예에서 미립자는 캡슐화 방법을 사용하여 제조되었다. 캡슐화 방법에서 선택된 부형제는 함께 결합될 약물보다 낮은 용융점을 갖는다. 그러므로 구형화 과정은 약물의 용융점보다 낮은 온도에서 실시될 수 있다. 결과적으로, 이는 용융점과 가까운 공정 온도를 사용하는 경우에 발생할 수 있는 중합체 상호 전환의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 특정 구현예의 예에서, 미립자용 제조 공정은 다음과 같은 가설에 근거할 수 있다. 구형화 보조제는 425마이크론망을 통해 선별된다. 하나 이상의 구현예에서 구형화 보조제는 증류된 글리세릴 모노스테아레이트(즉, DMG-03VF)이다. 구형화 보조제의 50%는 고전단 혼합기(high shear mixer)안 용기에 첨가된다. 하나 이상의 구현예에서 용기는 6리터 볼이고, 고전단 혼합기는 디오스나 P1-6 고속 혼합 과립기(Diosna P1-6 high speed mixer granulator)이다. 이어서 활성 약물이 혼합기 용기에 첨가된 후, 구형화 보조제의 잔량을 넣는다. 재료는 혼합기에서 1 내지 30분 동안; 바람직하게는 3 내지 10분 동안; 더욱 바람직하게는 6분간 혼합된다. 혼합기 모터 속도는 50 내지 2000rpm; 바람직하게는 200 내지 500rpm; 더욱 바람직하게는 300rpm이다. 쵸퍼 모터 속도는 50 내지 2000rpm; 바람직하게는 200 내지 500rpm; 더욱 바람직하게는 400rpm이다. 이어서 혼합된 재료는 세폼™구형화 헤드에서 구형화된다. 구형화 헤드 속도는 5 내지 60Hz; 바람직하게는 10 내지 30Hz; 더욱 바람직하게는 15Hz이다. 하나 이상의 구현예에서 세폼™구형화 헤드는 5인치 헤드이다. 구형화 헤드 온도는 70 내지 130℃; 바람직하게는 90 내지 110℃; 더욱 바람직하게는 100℃로 유지된다. 급회전 과정으로부터 얻어진 미립자는 150 내지 800μm의 망을 통하여 선별된다.
세폼™공정과 같은 구형화 공정을 사용하여 제조된 미립자에서, 미립자는 부프로피온염뿐만 아니라 하나 이상의 구형화 보조제를 포함한다. 구형화 보조제는 약물-함유 혼합물이 견고하고 내구성이 있는 구형 입자를 만들도록 도울 수 있다. 구형화 보조제로 유용한 몇몇 제재들의 예는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 상표명 큐티나™HR로 시판된 피마자유와 같은 경화유, 마그네슘 또는 스테아린산칼슘과 같은 지방산염, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 스테아린산, 팔미트산, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 에테르, PEG-32 디스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 왁스(예를 들면, 카르나우바왁스, 화이트왁스, 파라핀왁스) 및 왁스-유사물과 같은 에스테르화 폴리옥시에틸렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 특정 열가소성 또는 열연화성 중합체는 구형화 보조제로 기능을 할 수 있다. 열가소성 또는 열연화성 중합체의 몇몇 예는 포비돈, 셀룰로오스 에테르 및 폴리비닐알코올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구형화 보조제들의 조합이 사용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 구형화 보조제는 글리세릴 모노스테아레이트(즉, DMG-03VF)이다. 구형화 보조제는 미립자의 0.1 내지 99중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 구형화 보조제는 미립자의 5 내지 90중량%; 다른 구현예에서 10 내지 80중량%; 다른 구현예에서 20 내지 70중량%; 또 다른 구현예에서 30 내지 60중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 구형화 보조제는 미립자의 50중량%로 들어간다. 하나 이상의 다른 구현예에서 미립자는 부프로피온 히드로브로마이드 50%(w/w) 및 구형화 보조제 50%(w/w)를 포함한다.
또한, 특정 구현예에서 각각의 미립자는 하나 이상의 가용화제를 포함할 수 있다. 가용화제는 계면활성제가 될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예는 친수성 계면활성제인 가용화제를 포함한다. 친수성 계면활성제는 조성물에 미립자내의 부프로피온염의 향상된 용해도; 부프로피온염의 향상된 용해, 용해시 부프로피온염의 향상된 가용도; 부프로피온염의 강화된 흡수 및/또는 생물학적 이용도를 포함하는 몇몇 이로운 성질을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 친수성 계면활성제는 단독 친수성 계면활성제 또는 친수성 계면활성제들의 혼합물이 될 수 있고, 이온성 또는 비이온성이 될 수 있다.
이와 같이 본 발명의 다양한 구현예는 친유성 성분을 포함하고, 이는 친유성 계면활성제의 혼합물, 트리글리세리드 또는 그들의 혼합물을 포함하는 친유성 계면활성제가 될 수 있다. 친유성 계면활성제는 계면활성제의 기능을 강화시키는 것뿐만 아니라 상기의 친수성 계면활성제의 이로운 성질을 제공할 수 있다. 다양한 구현예들이 아래에 상세히 설명되었다.
당업계에 공지된 바와 같이, "친수성" 및 "친유성"은 상대적인 용어이다. 계면활성제로서의 기능을 하기 위해, 화합물은 비극성 소수성(친유성) 부분뿐만 아니라 극성 또는 하전된 친수성 일부를 포함한다; 즉, 계면활성제 화합물은 양쪽성이다. 주로 비이온성 양쪽성 화합물의 상대적인 친수성 및 친유성 특징을 나타내기 위해 사용되는 실험적인 파라미터는 친수성-친유성 평형("HLB"값)이다. 저 HLB값의 계면활성제는 친유성이고 오일에서 높은 용해도를 갖는 반면에, 고 HLB값의 계면활성제는 친수성이고 수용액에서 높은 용해도를 갖는다.
HLB값을 대략적인 표지로 사용하면, HLB 척도를 일반적으로 적용할 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양극성 화합물과 마찬가지로 친수성 계면활성제는 일반적으로 10 이상의 HLB값을 갖는 화합물로 여겨진다. 이와 유사하게, 친유성 계면활성제는 10 이하의 HLB값을 갖는 화합물이 될 수 있다.
계면활성제의 HLB값은 일반적으로 산업, 제약 및 화장품 에멀션의 구성을 용이하도록 하기 위한 대략적인 표지일 뿐이라고 알려져 있다. 폴리에톡시화 계면활성제를 포함하는 여러 중요한 계면활성제의 경우, HBL값을 측정하기 위해 선택되는 실험 방법에 따라 HLB값은 8 HLB 단위만큼 달라질 수 있다고 보고되어 있다(Schott,J.Pharm.Sciences,79(1),87-88(1990)). 이와 같이 블록 공중합체를 포함하는 특정 폴리프로필렌 옥사이드(폴록사머, BASF주식회사에서 플루로닉®계면활성제로 시판됨)에서, HLB값은 화합물의 본질적인 물리 화학적 성질을 정확히 반영하지 않을 수 있다. 결과적으로, 시판 계면활성제 제품은 일반적으로 순수한 화합물이 아닌 화합물의 복합 혼합물이고, 특정 화합물에서 보고된 HLB값은 화합물이 주성분인 시판 제품의 특징에 의해 더 정확해질 수 있다. 동일한 일차 계면활성제 성분을 갖는 다른 시판 제품은 일반적으로 그러하듯이 다른 HLB값을 가질 수 있다. 또한, 단일 시판 계면활성제 제품일지라도 상당한 양의 가변성이 예상된다. 본 발명에 기재된 것과 같이, 상기 특유의 어려움을 기억하며 HLB값을 표지로 사용하고, 당업계의 숙련인은 본 발명용으로 적합한 친수성 또는 친유성을 갖는 계면활성제를 쉽게 구별할 수 있다.
가용화제는 제약학적 조성물에 사용되기 적합한 계면활성제가 될 수 있다. 적합한 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성이 될 수 있다. 상기 계면활성제는 표 81-98에 기재된 일반 화학 분류에 따라 분류될 수 있다. 하기 표 81-98에 주어진 HLB값은 일반적으로 상응하는 시판 제품의 제조업자에 의해 보고된 HLB값을 나타낸다. 하나 이상의 시판 제품이 기재된 경우, 표의 HBL값은 시판 제품의 하나에서 보고된 값, 보고된 값의 대략적 평균 또는 본 발명자의 판단으로 더 신뢰할 수 있는 값이다.
본 발명은 표 81-98의 계면활성제에 제한되지 않는다는 것이 강조되어야하고, 이는 대표적이지만 한정되지 않는 이용가능 계면활성제의 목록을 보여준다. 표에 명확히 기재되지 않았지만, 타블릿, 증류 또는 분별된 계면활성제, 그의 순수한 분류물 또는 재에스테르화 분류물 또한 본 발명의 범위 안에 있다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 자체는 계면활성제로 작용할 수 없지만, 다양한 PEG-지방산 에스테르는 유용한 계면활성제 특성을 갖는다. 시판된 폴리에톡시화 지방산 모노에스테르 계면활성제의 예를 표 81에 나타냈다.
PEG -지방산 모노에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG4-100모노라우레이트 크로뎃L시리즈 (크로다) >9
PEG4-100모노올레이트 크로뎃O시리즈 (크로다) >8
PEG4-100모노스테아레이트 크로뎃S시리즈 (크로다), 미르즈시리즈 (아틀라스/ICI) >6
PEG400디스테아레이트 시트롤4DS시리즈 (크로다) >10
PEG100,200,300모노라우레이트 시트롤ML시리즈 (크로다) >10
PEG100,200,300모노올레이트 시트롤MO시리즈 (크로다) >10
PEG400디올레이트 시트롤4DO시리즈 (크로다) >10
PEG400-1000모노스테아레이트 시트롤MS시리즈 (크로다) >10
PEG-1스테아레이트 니콜MYS-IEX (니코), 코스터KI (콘데아) 2
PEG-2스테아레이트 니콜MYS-2 (니코) 4
PEG-2올레이트 니콜MYO-2 (니코) 4.5
PEG-4라우레이트 마페그®200ML (PPG), 케스코®PEG200ML (스테판), 리포페그2L (리포화학) 9.3
PEG-4올레이트 마페그®200MO (PPG), 케스코®PEG200MO (스테판), 8.3
PEG-4스테아레이트 케스코®PEG200MS (스테판), 호다그20S (칼젠), 니콜MYS-4 (니코) 6.5
PEG-5스테아레이트 니콜TMGS-5 (니코) 9.5
PEG-5올레이트 니콜TMGO-5 (니코) 9.5
PEG-6올레이트 알곤OL60 (오스켐 SpA), 케스코®PEG300MO (스테판), 니콜MYO-6 (니코), 에멀전트A6 (콘데아) 8.5
PEG-7올레이트 알곤OL70 (오스켐 SpA) 10.4
PEG-6라우레이트 케스코®PEG300ML (스테판) 11.4
PEG-7라우레이트 라우리닥7 (콘데아) 13
PEG-6스테아레이트 케스코®PEG300MS (스테판) 9.7
PEG-8라우레이트 마페그®400ML (PPG), 리포페그4DL (리포화학) 13
PEG-8올레이트 마페그®400MO (PPG), 에멀전트A8 (콘데아); 케스코PEG400MO (스테판) 12
PEG-8스테아레이트 마페그®400MS (PPG), 미르즈45 12
PEG-9올레이트 에멀전트A9 (콘데아) >10
PEG-9스테아레이트 크레모퍼59 (BASF) >10
PEG-10라우레이트 니콜MYL-10 (니코), 라우리닥10 (크로다) 13
PEG-10올레이트 니콜MYO-10 (니코) 11
PEG-10스테아레이트 니콜MYS-10 (니코), 코스터K100 (콘데아) 11
PEG-12라우레이트 케스코®PEG600ML (스테판) 15
PEG-12올레이트 케스코®PEG600MO (스테판) 14
PEG-12리신올레이트 (CAS#9004-97-1) >10
PEG-12스테아레이트 마페그®600MS (PPG), 케스코®PEG600MS (스테판) 14
PEG-15스테아레이트 니콜TMGS-15 (니코), 코스터K15 (콘데아) 14
PEG-15올레이트 니콜TMGO-15 (니코) 15
PEG-20라우레이트 케스코®PEG1000ML (스테판) 17
PEG-20올레이트 케스코®PEG1000MO (스테판) 15
PEG-20스테아레이트 마페그®1000MS (PPG), 케스코®PEG1000MS (스테판), 미르즈49 16
PEG-25스테아레이트 니콜MYS-25 (니코) 15
PEG-32라우레이트 케스코®PEG1540ML (스테판) 16
PEG-32올레이트 케스코®PEG1540MO (스테판) 17
PEG-32스테아레이트 케스코®PEG1540MS (스테판) 17
PEG-30스테아레이트 미르즈51 >10
PEG-40라우레이트 크로뎃L40 (크로다) 17.9
PEG-40올레이트 크로뎃O40 (크로다) 17.4
PEG-40스테아레이트 미르즈52, 에메레스트®2715 (헨켈), 니콜MYS-40 (니코) >10
PEG-45스테아레이트 니콜MYS-45 (니코) 18
PEG-50스테아레이트 미르즈53 >10
PEG-55스테아레이트 니콜MYS-55 (니코) 18
PEG-100올레이트 크로뎃0-100 (크로다) 18.8
PEG-100스테아레이트 미르즈59, 아라셀165 (ICI) 19
PEG-200올레이트 알부놀200MO (타이완 서프.) >10
PEG-400올레이트 락토멀 (헨켈), 알부놀400MO (타이완 서프.) >10
PEG-600올레이트 알부놀600MO (타이완 서프) >10
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 지방산 디에스테르는 또한 본 발명의 조성물의 계면활성제용으로 적합하다. 대표적인 PEG-지방산 디에스테르를 표 82에 나타냈다.
PEG -지방산 디에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-4디라우레이트 마페그®200DL (PPG), 케스코®PEG200DL (스테판), 리포페그2-DL (리포화학) 7 6
PEG-4디올레이트 마페그®200DO (PPG), 6
PEG-4디스테아레이트 케스코®200DS (스테판) 5
PEG-6디라우레이트 케스코®PEG300DL (스테판) 9.8
PEG-6디올레이트 케스코®PEG300DO (스테판) 7.2
PEG-6디스테아레이트 케스코®PEG300DS (스테판) 6.5
PEG-8디라우레이트 마페그®400DL (PPG), 케스코®PEG400DL (스테판), 리포페그4DL (리포화학) 11
PEG-8디올레이트 마페그®400DO (PPG), 케스코®PEG400DO (스테판), 리포페그4DO (리포화학) 8.8
PEG-8디스테아레이트 마페그®400DS (PPG), CDS400 (니콜) 11
PEG-10디팔미테이트 폴리알도2PKFG >10
PEG-12디라우레이트 케스코®PEG600DL (스테판) 11.7
PEG-12디스테아레이트 케스코®PEG600DS (스테판) 10.7
PEG-12디올레이트 마페그®600DO(PPG), 케스코®600DO(스테판) 10
PEG-20디라우레이트 케스코®PEG1000 DL (스테판) 15
PEG-20디올레이트 케스코®PEG1000 DO (스테판) 13
PEG-20디스테아레이트 케스코®PEG1000 DS (스테판) 12
PEG-32디라우레이트 케스코®PEG1540 DL (스테판) 16
PEG-32디올레이트 케스코®PEG1540 DO (스테판) 15
PEG-32디스테아레이트 케스코®PEG1540 DS (스테판) 15
PEG-400디올레이트 시트롤4DO시리즈 (크로다) >10
PEG-400디스테아레이트 시트롤4DS시리즈 (크로다) >10
일반적으로 둘 이상의 상업적 계면활성제 제품의 혼합물을 포함하여 계면활성제의 혼합물이 본 발명에 유용하다. 몇몇 PEG-지방산 에스테르는 혼합물 또는 모노- 및 디에스테르로 시판되어 사용가능하다. 대표적인 계면활성제 혼합물을 표 83에 나타냈다.
PEG -지방산 모노- 및 디에스테르 혼합물
화합물 시판 제품 (공급자)
PEG4-150 모노, 디라우레이트 케스코®PEG200-6000 모노, 디라우레이트 (스테판)
PEG4-150 모노, 디올레이트 케스코®PEG 200-6000 모노, 디올레이트 (스테판)
PEG4-150 모노, 디스테아레이트 케스코®200-6000 모노, 디스테아레이트 (스테판)
바람직한 PEG 글리세롤 지방산 에스테르를 표 84에 나타냈다.
PEG 글리세롤 지방산 에스테르
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-20글리세릴라우레이트 타가트®L (골드슈미트) 16
PEG-30글리세릴라우레이트 타가트®L2 (골드슈미트) 16
PEG-15글리세릴라우레이트 글리세록스L시리즈 (크로다) 15
PEG-40글리세릴라우레이트 글리세록스L시리즈 (크로다) 15
PEG-20글리세릴스테아레이트 캡멀®EMG (에비테크), 알도®MS-20KFG (론자) 13
PEG-20글리세릴올레이트 타가트®O (골드슈미트) >10
PEG-30글리세릴올레이트 타가트®O2 (골드슈미트) >10
친유성 또는 친수성의 상이한 등급의 많은 계면활성제는 다양한 천연 및/또는 경화유와 알코올 또는 폴리알코올의 반응에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서 사용되는 오일은 피마자유 또는 경화 피마자유 또는 옥수수유, 올리브유, 땅콩기름, 팜 커넬유, 살구 커넬유 또는 아몬드유와 같은 식용 식물성유이다. 알코올의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 펜타에리트리톨을 포함한다. 본 발명용으로 적합한 이러한 종류의 대표적인 계면활성제를 표 85에 나타냈다.
오일 및 알코올의 에스테르교환 제품
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-3 피마자유 니콜CO-3 (니코) 3
PEG-5, 9 및 16 피마자유 악코논CA시리즈 (에비테크) 6-7
PEG-20 피마자유 에말렉스C-20 (니혼 에멀젼), 니콜CO-20 TX(니코) 11
PEG-23 피마자유 에멀전트EL23 >10
PEG-30 피마자유 에말렉스C-30 (니혼 에멀젼), 알카멀스®EL620 (론-풀랭크), 인크로카스30 (크로다) 11
PEG-35 피마자유 크레모퍼EL 및 EL-P (BASF), 에멀퍼EL, 인크로카스-35 (크로다), 에멀진RO35 (헨켈)
PEG-38 피마자유 에멀전트EL65 (콘데아)
PEG-40 피마자유 에말렉스C-40 (니혼 에멀젼), 알카멀스®EL719 (론-풀랑) 13
PEG-50 피마자유 에말렉스C-50 (니혼 에멀젼) 14
PEG-56 피마자유 에우멀진®PRT56 (풀크라 SA) >10
PEG-60 피마자유 니콜CO-60TX (니코) 14
PEG-100 피마자유 손리 >10
PEG-200 피마자유 에우멀진®PRT200 (풀크라 SA) >10
PEG-5 경화피마자유 니콜HCO-5 (니코) 6
PEG-7 경화피마자유 시멀솔®989 (세픽), 크레모퍼WO7 (BASF) 6
PEG-10 경화피마자유 니콜HCO-10 (니코) 6.5
PEG-20 경화피마자유 니콜HCO-20 (니코) 11
PEG-25 경화피마자유 시멀솔®1292 (세픽), 세렉스ELS250 (오스켐 SpA) 11
PEG-30 경화피마자유 니콜HCO-30 (니코) 11
PEG-40 경화피마자유 크레모퍼RH40 (BASF), 크로듀렛 (크로다), 에멀진HRE40 (헨켈) 13
PEG-45 경화피마자유 세렉스ELS450 (오스켐 스파) 14
PEG-50 경화피마자유 에말렉스HC-50 (니혼 에멀젼) 14
PEG-60 경화피마자유 니콜HCO-60 (니코), 크레모퍼RH60 (BASF) 15
PEG-80 경화피마자유 니콜 HCO-80 (니코) 15
PEG-100 경화피마자유 니콜 HCO-100 (니코) 17
PEG-6 옥수수유 라브라필®M 2125 CS (가트포세) 4
PEG-6 아몬드유 라브라필®M 1966 CS (가트포세) 4
PEG-6 살구씨유 라브라필®M 1944 CS (가트포세) 4
PEG-6 올리브유 라브라필®M 1980 CS (가트포세) 4
PEG-6 땅콩유 라브라필®M 1969 CS (가트포세) 4
PEG-6 경화팜커넬유 라브라필®M 2130 BS (가트포세) 4
PEG-6 팜커넬유 라브라필®M 2130 CS (가트포세) 4
PEG-6 트리올레인 라브라필®M 2735 CS (가트포세) 4
PEG-8 옥수수유 라브라필®WL 2609 BS (가트포세) 6-7
PEG-20 옥수수글리세리드 크로볼 M40 (크로다) 10
PEG-20 아몬드글리세리드 크로볼 A40 (크로다) 10
PEG-25 트리올레이트 타가트®TO (골드슈미트) 11
PEG-40 팜커넬유 크로볼 PK-70 >10
PEG-60 옥수수글리세리드 크로볼 M70(크로다) 15
PEG-60 아몬드글리세리드 크로볼 A70 (크로다) 15
PEG-4 카프릴릭/카프릭트리글리세리드 라브라팍®히드로 (가트포세), 4-5
PEG-8 카프릴릭/카프릭글리세리드 라브라솔 (가트포세), 라브라팍CM10 (가트포세) >10
PEG-6 카프릴릭/카프릭글리세리드 소프티젠®767 (헐스), 글리세록스767 (크로다) 19
라우로일마크로골-32글리세리드 겔루시레44/14 (가트포세) 14
스테아로일마크로골글리세리드 겔루시레50/13 (가트포세) 13
식물성유 및 소르비톨의 모노,디,트리,테트라에스테르 소프비토글리세리드 (가트포세) <10
펜타에리트리틸테트라이소스테아레이트 크로다몰PTIS (크로다) <10
펜타에리트리틸디스테아레이트 알부놀DS (타이완 서프.) <10
펜타에리트리틸테트라올레이트 리포네이트PO-4 (리포화학) <10
펜타에리트리틸테트라스테아레이트 리포네이트PS-4 (리포화학) <10
펜타에리트리틸테트라카프릴레이트/테트라카프레이트 리포네이트PE-810 (리포화학), 크로다몰PTC (크로다) <10
펜타에리트리틸테트라옥타노에이트 니콜펜타레이트408 (니코)
지방산의 폴리글리세롤 에스테르는 또한 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 적합한 폴리글리세릴 에스테르의 예를 표 86에 나타냈다.
폴리글리세리즈화 지방산
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
폴리글리세릴-2스테아레이트 니콜 DGMS (니코) 5-7
폴리글리세릴-2올레이트 니콜 DGMO (니코) 5-7
폴리글리세릴-2이소스테아레이트 니콜 DGMIS (니코) 5-7
폴리글리세릴-3올레이트 카프롤®3G0 (에비테크), 드루폴 3-1-O (스테판) 6.5
폴리글리세릴-4올레이트 니콜 테트라글린 1-O (니코) 5-7
폴리글리세릴-4스테아레이트 니콜 테트라글린 1-S (니코) 5-6
폴리글리세릴-6올레이트 드루폴 6-1-O (스테판), 니콜 헥사글린 1-O (니코) 9
폴리글리세릴-10라우레이트 니콜 데카글린1-L (니코) 15
폴리글리세릴-10올레이트 니콜 데카글린1-O (니코) 14
폴리글리세릴-10스테아레이트 니콜 데카글린1-S (니코) 12
폴리글리세릴-6리신올레이트 니콜 헥사글린PR-15 (니코)
폴리글리세릴-10린올레이트 니콜 데카글린I-LN (니코) 12
폴리글리세릴-6펜타올레이트 니콜 헥사글린S-O (니코) <10
폴리글리세릴-3디올레이트 크레모퍼 G032 (BASF) <10
폴리글리세릴-3디스테아레이트 크레모퍼 GS32 (BASF) <10
폴리글리세릴-4펜타올레이트 니콜 테트라글린 5-O (니코) <10
폴리글리세릴-6디올레이트 카프롤®6G20 (에비테크); 호다그PGO-62 (칼젠), 플루롤올레이큐CC497 (가트포세) 8.5
폴리글리세릴-2디올레이트 니콜 DGDO (니코) 7
폴리글리세릴-10트리올레이트 니콜 데카글린 3-O (니코) 7
폴리글리세릴-10펜타올레이트 니콜 데카글린 5-O (니코) 3.5
폴리글리세릴-10셉타올레이트 니콜 데카글린 7-O (니코) 3
폴리글리세릴-10테트라올레이트 카프롤®10G40 (에비테크); 호다그PGO-62 (칼젠), 드루폴10-4-O (스테판) 6.2
폴리글리세릴-10디카이소스테아레이트 니콜데카글린10-IS (니코) <10
폴리글리세릴-10디카올레이트 드루폴10-10-O (스테판), 카프롤10G10O (에비테크), 니콜데카글린 10-O 3.5
폴리글리세릴-10모노, 디올레이트 카프롤®PGE860 (에비테크) 11
폴리글리세릴폴리리신올레이트 폴리멀스 (헨켈) 3-20
프로필렌 글리콜의 에스테르 및 지방산은 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 종류의 계면활성제의 예를 표 87에 나타냈다.
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
프로필렌글리콜모노카프릴레이트 카프리올90 (가트포세), 니콜 세프솔218 (니코) <10
프로필렌글리콜모노라우레이트 라우로글리콜90 (가트포세), 라우로글리콜FCC (가트포세) <10
프로필렌글리콜올레이트 루트롤OP2000 (BASF) <10
프로필렌글리콜미리스테이트 미르필 <10
프로필렌글리콜모노스테아레이트 ADM PGME-03 (ADM), 리포PGMS (리포화학), 알도®PGHMS (론자) 3-4
프로필렌글리콜히드록시스테아레이트 <10
프로필렌글리콜리신올레이트 프로피멀스(헨켈) <10
프로필렌글리콜이소스테아레이트 <10
프로필렌글리콜모노올레이트 미버롤 P-06 (이스트맨) <10
프로필렌글리콜이디카프릴레이트/디카프레이트 카프텍스®200 (에비테크), 미글리올®840 (헐스), 네오비®M-20 (스테판) >6
프로필렌글리콜이디옥타노에이트 카프텍스®800 (에비테크)
프로필렌글리콜카프릴레이트/카프레이트 라브라팍 PG (가트포세) >6
프로필렌글리콜디라우레이트 >6
프로필렌글리콜디스테아레이트 케스코®PGDS (스테판) >6
프로필렌글리콜이디카프릴레이트 니콜 세프솔 228 (니코) >6
프로필렌글리콜이디카프레이트 니콜 PDD (니코) >6
일반적으로, 계면활성제의 혼합물은 또한 본 발명용으로 적합하다. 특히, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물은 바람직하고 시판되어 사용가능하다. 이러한 계면활성제의 예를 표 88에 나타냈다.
글리세롤/프로필렌 글리콜 지방산 에스테르
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
올레인 ATMOS 300, 아라셀 186 (ICI) 3-4
스테아린 ATMOS 150 3-4
계면활성제의 또 다른 종류는 모노- 및 디글리세리드의 종류이다. 이러한 계면활성제들은 일반적으로 친유성이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 89에 나타냈다.
모노- 및 디글리세리드 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
모노팔미트올레인(C16:1) (라로단) <10
모노엘라이딘(C18:1) (라로단) <10
모노카프로인(C6) (라로단) <10
모노카프릴린 (라로단) <10
모노카프린 (라로단) <10
모노라우린 (라로단) <10
글리세릴모노미리스테이트 (C14) 니콜 MGM (니코) 3-4
글리세릴모노올레이트 (C18:1) 페세올 (가트포세), 호다그 GMO-D, 니콜 MGO (니코) 3-4
글리세릴모노올레이트 릴로시리즈 (다니스코), 디모단시리즈 (다니스코), 에멀단 (다니스코), 알도®MO FG (론자), 케스코GMO (스테판), 모노멀스®시리즈 (헨켈), 테진O, 드루멀스GMO (스테판), 아틀라스G-695 (ICI), GMOrphic80 (이스트맨), ADM DMG-40,70 및 100 (ADM), 미버롤 (이스트맨) 3-4
글리세롤모노올레이트/린올레이트 올리신 (가트포세) 3-4
글리세롤모노린올레이트 마이신 (가트포세), 미버롤18-92, 미버롤18-06 (이스트맨) 3-4
글리세릴리신올레이트 소프트젠®701 (헐스), 호다그GMR-D (칼젠), 알도®MR (론자) 6
글리세릴모노라우레이트 알도®LD (론자), 호다그GML (칼젠) 6.8
글리세롤모노팔미테이트 에말렉스GMS-P (니혼) 4
글리세롤모노스테아레이트 캡멀®GMS. (에비테크), 미바플렉스(이스트맨), 임위터®191 (헐스), 쿠티나GMS, 알도®MS (론자), 니콜MGS시리즈 (니코) 5-9
글리세릴모노-, 디올레이트 캡멀®GMO-K (에비테크) <10
글리세릴팔미틱/스테아릭 쿠티나 MD-A, 에스타겔-G18 <10
글리세릴아세테이트 라메진®EE (그루나우GmbH) <10
글리세릴라우레이트 임위터®312 (헐스), 모노멀스®90-45 (그루나우), 알도®MLD (론자) 4
글리세릴시트레이트/락테이트/올레이트/리노이에이트 임위터 ®375 (헐스) <10
글리세릴카프릴레이트 임위터 ®308 (헐스), 캡멀®MCMC8 (에비테크) 5-6
글리세릴카프릴레이트/카프레이트 캡멀®MCM (에비테크) 5-6
카프릴산 모노, 디글리세리드 임위터 ®988 (헐스) 5-6
카프릴릭/카프릭 글리세리드 임위터 ®742 (헐스) <10
모노- 및 디아세틸화 모노글리세리드 미바세트®9-45, 미바세트®9-40, 미바세트®9-08 (이스트맨), 라메진®(그루나우) 3.8-4
글리세릴모노스테아레이트 알도®MS, 아라셀 129 (ICI), 리포GMS (리포화학), 임위터®191 (헐스), 미바플렉스 (이스트맨) 4.4
모노, 디글리세리드의 유산 에스테르 라메진 GLP (헨켈) <10
디카프로인 (C6) (라로단) <10
디카프린 (C10) (라로단) <10
디옥타노인 (C8) (라로단) <10
디미리스틴 (C14) (라로단) <10
디팔미틴 (C16) (라로단)
디스테아린 (라로단) <10
글리세릴디라우레이트 (C12) 캡멀®GDL (에비테크) 3-4
글리세릴디올레이트 캡멀®GDO (에비테크) 3-4
지방산의 글리세롤에스테르 겔루시레 39/01 (가트포세), 겔루시레 43/01 (가트포세) 겔루시레 37/06 (가트포세) 1 6
디팔미트올레인 (C16:1) 1, 2 및 1,3-디올레인 (C18:1) (라로단) <10
디엘라이딘 (C18:1) (라로단) <10
디린올레인 (C18:2) (라로단) <10
스테롤 및 그의 유도체는 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제는 친수성 또는 친유성이 될 수 있다. 이러한 종류의 계면활성제의 예를 표 90에 나타냈다.
스테롤 및 스테롤 유도체 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤 <10
PEG-24 콜레스테롤 에테르 솔루란C-24 (아머콜) >10
PEG-30 콜레스타놀 니콜 DHC (니코) >10
피토스테롤 제네롤 시리즈 (헨켈) <10
PEG-25 피토스테롤 니콜 BPSH-25 (니코) >10
PEG-5 소야스테롤 니콜 BPS-S (니코) <10
PEG-10 소야스테롤 니콜 BPS-10 (니코) <10
PEG-20 소야스테롤 니콜 BPS-20 (니코) <10
PEG-30 소야스테롤 니콜 BPS-30 (니코) >10
다양한 PEG-솔비탄 지방산 에스테르가 이용 가능하고 본 발명의 계면활성제로 사용되기 적합하다. 이러한 종류의 몇몇 친유성 계면활성제가 사용될 수 있지만, 일반적으로 친수성이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 91에 나타냈다.
PEG-소르비탄 지방산 에스테르
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-10소르비탄라우레이트 리포소브 L-10 (리포화학) >10
PEG-20소르비탄모노라우레이트 트윈-20 (아틀라스/ICI), 크릴레트 1 (크로다), 다콜 MLS 20 (콘데아) 17
PEG-4소르비탄모노라우레이트 트윈-21 (아틀라스/ICI), 크릴레트 11 (크로다) 13
PEG-80소르비탄모노라우레이트 호다그 PSML-80 (칼젠); T-마즈 28 >10
PEG-6소르비탄모노라우레이트 니콜 GL-1 (니코) 16
PEG-20소르비탄모노팔미테이트 트윈-40 (아틀라스/ICI), 크릴레트 2 (크로다) 16
PEG-20소르비탄모노스테아레이트 트윈-60 (아틀라스/ICI), 크릴레트 3 (크로다) 15
PEG-4소르비탄모노스테아레이트 트윈-61 (아틀라스/ICI), 크릴레트 31 (크로다) 9.6
PEG-8소르비탄모노스테아레이트 다콜 MSS (콘데아) >10
PBG-6소르비탄모노스테아레이트 니콜 TS106 (니코) 11
PEG-20소르비탄트리스테아레이트 트윈-65 (아틀라스/ICI), 크릴레트 35 (크로다) 11
PEG-6소르비탄테트라스테아레이트 니콜 GS-6 (니코) 3
PEG-60소르비탄테트라스테아레이트 니콜 GS-460 (니코) 13
PEG-5소르비탄모노올레이트 트윈-81 (아틀라스/ICI), 크릴레트 41 (크로다) 10
PEG-6소르비탄모노올레이트 니콜 TO-106 (니코) 10
PEG-20소르비탄모노올레이트 트윈-80 (아틀라스/ICI), 크릴레트 4 (크로다) 15
PEG-40소르비탄올레이트 에말렉스 ET 8040, (니혼 에멀젼) 18
PEG-20소르비탄트리올레이트 트윈-85 (아틀라스/ICI), 크릴레트 45 (크로다) 11
PEG-6소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-4 (니코) 8.5
PEG-30소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-430 (니코) 12
PEG-40소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-440 (니코) 13
PEG-20소르비탄모노이소스테아레이트 트윈-120 (아틀라스/ICI), 크릴레트 6 (크로다) >10
PEG소르비톨 헥사올레이트 아틀라스 G-1086 (ICI) 10
PEG-6소르비톨 헥사스테아레이트 니콜 GS-6 (니코) 3
폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 알킬 알코올의 에테르는 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 92에 나타냈다.
폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-2 올레일에테르, 올레쓰-2 브리즈92/93 (아틀라스/ICI) 4.9
PEG-3 올레일에테르, 올레쓰-3 볼포3 (크로다) <10
PEG-5 올레일에테르, 올레쓰-5 볼포5 (크로다) <10
PEG-10 올레일에테르, 올레쓰-10 볼포10 (크로다), 브리즈96/97 (아틀라스/ICI) 12
PEG-20 올레일에테르, 올레쓰-20 볼포20 (크로다), 브리즈98/99 (아틀라스/ICI) 15
PEG-4 라우릴에테르, 라우레쓰-4 브리즈30 (아틀라스/ICI) 9.7
PEG-9 라우릴에테르 >10
PEG-23 라우릴에테르, 라우레쓰-23 브리즈35 (아틀라스/ICI) 17
PEG-2 세틸에테르 브리즈52 (ICI) 5.3
PEG-10 세틸에테르 브리즈56 (ICI) 13
PEG-20 세틸에테르 브리즈58 (ICI) 16
PEG-2 스테아릴에테르 브리즈72 (ICI) 4.9
PEG-10 스테아릴에테르 브리즈76 (ICI) 12
PEG-20 스테아릴에테르 브리즈78 (ICI) 15
PEG-100 스테아릴에테르 브리즈700 (ICI) >10
당 에스테르는 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 93에 나타냈다.
당 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
수크로오스디스테아레이트 수크로에스테르7 (가트포세), 크로데스타F-10 (크로다) 3
수크로오스디스테아레이트/모노스테아레이트 수크로에스테르11 (가트포세), 크로데스타F-110 (크로다) 12
수크로오스디팔미테이트 7.4
수크로오스모노스테아레이트 크로데스타F-160 (크로다) 15
수크로오스모노팔미테이트 수크로에스테르15 (가트포세) >10
수크로오스모노라우레이트 수크로오스모노라우레이트1695 (미쯔비시-카세이) 15
몇몇 친수성 PEG-알킬 페놀 계면활성제가 사용가능하고, 본 발명용으로 적합하다. 이러한 계면활성제의 예를 표 94에 나타냈다.
폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
PEG-10-100노닐페놀 트리톤X시리즈 (로움&하스), 이게팔CA시리즈 (GAF, USA), 앤타록스CA시리즈 (GAF, UK) >10
PEG-15-100옥틸페놀에테르 트리톤N-시리즈 (로움&하스), 이게팔CO시리즈 (GAF, USA), 앤타록스CO시리즈 (GAF, UK) >10
POE-POP 블록 공중합체는 중합체 계면활성제의 독특한 종류이다. 잘 규정된 비율과 위치에 친수성 POE 및 친유성 POP 부분을 갖는 계면활성제의 독특한 구조는 본 발명용으로 적합한 다양한 계면활성제를 제공한다. 이러한 계면활성제는 신퍼로닉(Synperonic)™PE 시리즈(ICI); 플루로닉(Pluronic)®시리즈(BASF), 엠카릭스(Emkalyx)™, 루트롤(Lutrol)™(BASF), 수프로닉(Supronic)™, 모노란(Monolan)™, 플루라케어(Pluracare)™ 및 플루로닥(Plurodac)™을 포함하는 다양한 상표명으로 시판되어 사용가능하다. 이러한 중합체의 일반 용어는 "폴록사머"(CAS 9003-11-6)이다. 이러한 중합체는 다음의 화학식을 갖는다:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
"a" 및 "b"는 각각 폴리폭시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 단위의 수를 표시한다. 이러한 종류의 적합한 계면활성제의 예를 표 95에 나타냈다.
POE-POP 블록 공중합체
화합물 HO(C 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O) a H 의 a, b 값 HLB
폴록사머 105 a = 11 b = 16 8
폴록사머 108 a = 46 b = 16 >10
폴록사머 122 a = 5 b = 21 3
폴록사머 123 a = 7 b = 21 7
폴록사머 124 a = 11 b = 21 >7
폴록사머 181 a = 3 b = 30
폴록사머 182 a = 8 b = 30 2
폴록사머 183 a = 10 b = 30
폴록사머 184 a = 13 b = 30
폴록사머 185 a = 19 b = 30
폴록사머 188 a = 75 b = 30 29
폴록사머 212 a = 8 b = 35
폴록사머 215 a = 24 b = 35
폴록사머 217 a = 52 b = 35
폴록사머 231 a = 16 b = 39
폴록사머 234 a = 22 b = 39
폴록사머 235 a = 27 b = 39
폴록사머 237 a = 62 b = 39 24
폴록사머 238 a = 97 b = 39
폴록사머 282 a = 10 b = 47
폴록사머 284 a = 21 b = 47
폴록사머 288 a = 122 b = 47 >10
폴록사머 331 a = 7 b = 54 0.5
폴록사머 333 a = 20 b = 54
폴록사머 334 a = 31 b = 54
폴록사머 335 a = 38 b = 54
폴록사머 338 a = 128 b = 54
폴록사머 401 a = 6 b = 67
폴록사머 402 a = 13 b = 67
폴록사머 403 a = 21 b = 67
폴록사머 407 a = 98 b = 67
지방산의 솔비탄 에스테르는 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 96에 나타냈다.
소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
소르비탄모노라우레이트 스판-20 (아틀라스/ICI), 크릴1 (크로다), 아라셀20 (ICI) 8.6
소르비탄모노팔미테이트 스판-40 (아틀라스/ICI), 크릴2 (크로다), 니콜SP-10 (니코) 6.7
소르비탄모노올레이트 스판-80 (아틀라스/ICI), 크릴4 (크로다), 크릴50 (크로다) 4.3
소르비탄모노스테아레이트 스판-60 (아틀라스/ICI), 크릴3 (크로다), 니콜SS-10 (니코) 4.7
소르비탄트리올레이트 스판-85 (아틀라스/ICI), 크릴45 (크로다), 니콜SO-30 (니코) 4.3
소르비탄세스퀴올레이트 아라셀-C (ICI), 크릴43 (크로다), 니콜SO-15 (니코) 3.7
소르비탄트리스테아레이트 스판-65 (아틀라스/ICI) 크릴35 (크로다), 니콜SS-30 (니코) 2.1
소르비탄모노이소스테아레이트 크릴6 (크로다), 니콜SI-10 (니코) 4.7
소르비탄세스퀴스테아레이트 니콜SS-15 (니코) 4.2
저급 알코올(C2 내지 C4) 및 지방산(C8 내지 C18)의 에스테르는 본 발명용으로 적합한 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예를 표 97에 나타냈다.
저급 알코올 지방산 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급자) HLB
에틸올레이트 크로다몰EO (크로다), 니콜EOO (니코) <10
이소프로필미리스테이트 크로다몰IPM (크로다) <10
이소프로필팔미테이트 크로다몰IPP (크로다) <10
에틸린올레이트 니콜VF-E (니코) <10
이소프로필린올레이트 니콜VF-IP (니코) <10
양이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 계면활성제는 본 발명용으로 적합한 친수성 계면활성제이다. 특정 구현예에서 계면활성제는 지방산염, 담즙산염 또는 그들의 조합과 같은 음이온성 계면활성제이다. 다른 구현예에서 계면활성제는 카르니틴과 같은 양이온성 계면활성제이다. 이온성 계면활성제의 예는 올레인산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 라우로일 카르니틴; 팔미토일 카르니틴; 및 미리스토일 카르니틴을 포함한다. 이러한 계면활성제의 예를 표 98에 나타냈다.
이온성 계면활성제
화합물 HLB
지방산염 >10
소듐카프로에이트
소듐카프릴레이트
소듐카프레이트
소듐라우레이트
소듐미리스테이트
소듐미리스토레이트
소듐팔미테이트
소듐팔미트올레이트
소듐올레이트 18
소듐리신올레이트
소듐린올레이트
소듐린올레네이트
소듐스테아레이트
소듐라우릴 설페이트 (도데실) 40
소듐테트라데실 설페이트
소듐라우릴 사르코시네이트
소듐디옥틸 설포숙시네이트 [소듐도쿠세이트 (시테크)]
담즙염 >10
소듐콜레이트
소듐타우로콜레이트
소듐글리코콜레이트
소듐디옥시콜레이트
소듐타우로디옥시콜레이트
소듐글리코디옥시콜레이트
소듐우르소디옥시콜레이트
소듐체노디옥시콜레이트
소듐타우로체노디옥시콜레이트
소듐글리콜체노디옥시콜레이트
소듐콜릴사르코시네이트
소듐N-메틸 타우로콜레이트
소듐리토콜레이트
인지질
달걀/대두 레시틴[에픽쿠론™(루카스 마이어), 오보틴™(루카스 마이어)]
리소 달걀/대두 레시틴
수산화 레시틴
리소포스파티딜콜린
카디올리핀
스핑고미엘린
포스파티딜콜린
포스파티딜 에탄올아민
포스파티딘산
포스파티딜 글리세롤
포스파티딜 세린
인산 에스테르
디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트
인산 또는 무수물과 지방알코올 또는 지방알코올에톡시레이트의 에스테르화생성물
카복실레이트
에테르카복시레이트 (지방알코올에톡시레이트의 말단OH그룹의 산화에 의함)
숙시닐화 모노글리세리드 [라메진ZE (헨켈)]
소듐스테아릴 푸마레이트
스테아로일 프로필렌 글리콜히드로젠 숙시네이트
모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화 주석산에스테르
모노-, 디글리세리드의 시트르산에스테르
지방산의 글리세릴-락토에스테르 (CFR ref. 172.852)
아실 락틸레이트: 지방산 칼슘/소듐 스테아로일-2-락틸레이트 칼슘/소듐 스테아로일 락틸레이트의 락틸릭에스테르
알긴산염
프로필렌글리콜알긴산염
황산염 및 술폰산염
에톡시화알킬황산염
알킬벤젠술폰
α-올레핀술폰산염
아실이세티오네이트
아실타우레이트
알킬글리세릴에테르술폰산염
옥틸 술포숙시네이트 디소듐
디소듐운데실렌아미도-MEA-술포숙시네이트
양이온성 계면활성제 >10
라우로일 카르니틴
팔미토일 카르니틴
미리스토일 카르니틴
헥사데실 트리암모늄 브로마이드
데실 트리메틸 암모늄 브로마이드
세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드
도데실 암모늄 클로라이드
알킬 벤질디메틸암모늄염
디이소부틸 페녹시에톡시디메틸벤질암모늄염
알킬피리디늄염
베타인(트리알킬글리신):
라우릴 베타인 (N-라우릴,N,N-디메틸글리신)
에톡시화 아민:
폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민
이온화되지 않은 형태(중성, 비염)로 존재하는 이온화성 계면활성제는 본 발명의 조성물용으로 적합한 친유성 계면활성제이다. 특히 이러한 계면활성제의 예는 유리 지방산, 특히 C6-C22 지방산 및 담즙산을 포함한다. 더욱 상세하게는, 적합한 비이온화된 이온화성 계면활성제는 표 98에 나타낸 지방산염 및 담즙염의 유리 지방산 및 담즙산 형태를 포함한다.
비타민 A, D, E, K 등과 같은 지용성 비타민의 유도체는 또한 본 발명의 조성물에 유용한 계면활성제이다. 이러한 유도체의 예는 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(TPGS, 이스트먼에서 시판됨)이다.
특정 구현예에서 주위 실온에서 고체화되는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물이 사용된다. 다른 구현예에서 트리글리세리드와 같은 특정 친유성 성분 또는 점도 조절제, 결합제, 증점제 등과 같은 적합한 첨가제와의 결합으로 주위 실온에서 고체화되는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물이 사용된다.
비이온성 친수성 계면활성제의 예는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마이크로골글리세리드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸렌 식물성유; 폴리옥시에틸렌 경화 식물성유; 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화 식물성유 및 스테롤의 반응 혼합물; 당 에스테르, 당 에테르; 수크로글리세리드; 폴리에톡시화 지용성 비타민 또는 유도체; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 폴리에틸 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리세릴 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성유; 및 폴리옥시에틸렌 경화 식물성유로 구성된 군으로부터 선택된다. 글리세리드는 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 또는 그들의 혼합물이 될 수 있다.
다른 특정 구현예에서 사용된 계면활성제는 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화 식물성유 또는 스테롤의 반응 혼합물인 비이온성 친수성 계면활성제이다. 이러한 반응 혼합물은 다른 반응 생성물의 복합 혼합물과 함께하는 반응의 에스테르교환반응 생성물로 크게 구성된다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 당류 또는 그들의 혼합물이 될 수 있다.
친수성 계면활성제는 또한 이온성 계면활성제로 또는 구성 성분으로 포함될 수 있다. 이온성 계면활성제의 예는 알킬 암모늄염, 담즙산 및 그의 염, 유사체 및 유도체; 푸시딘산 및 그의 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 모노-, 디글리세리드의 모노-, 디아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시니레이트 모노글리세리드; 모노-, 디글리세리드의 시트르산 에스테르; 알긴산염; 프로필렌 글리콜 알긴산염; 라이소포스포리피드 및 그의 유도체; 포스포리피드 및 그의 유도체; 알킬술페이트염; 지방산염; 소듐 도큐세이트; 카르니틴; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서 이온성 계면활성제는 담즙산과 그의 염, 유사체 및 유도체; 레시틴, 라이소레시틴, 포스포리피드, 라이소포스포리피드 및 그의 유도체; 알킬술페이트염; 지방산염; 소듐 도큐세이트; 아실 락틸레이트; 모노-, 디아세틸화된 모노-의 타르타르산 에스테르, 디글리세리드; 숙시닐레이트 모노글리세리드; 모노-디글리세리드의 시트르산 에스테르; 카르니틴; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제의 예는 레시틴, 라이소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올아민, 라이소포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딘산, 라이소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸릭 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐레이트 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜레이트, 타우로콜레이트, 글리콜레이트, 디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 체노디옥시콜레이트, 글리코디옥시콜레이트, 글리코체노디옥시콜레이트, 타우로체노디옥시콜레이트, 우르소디옥시콜레이트, 타우로우르소옥시콜레이트, 글리코우르소디옥시콜레이트, 콜릴사르코신, N-메틸 타우로콜레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 그들의 염과 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서 사용되는 이온성 계면활성제는 레시틴, 라이소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딜콜린, PEG-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 라시틸릭 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐레이트 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 글리코디옥시콜레이트, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프리레이트, 카프레이트, 라우레이트, 올레이트, 라우릴 술페이트, 도큐세이트 및 그들의 염과 혼합물을 포함한다.
친유성 계면활성제의 예는 알코올; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 지방산; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 모노/디글리세리드의 젖산 유도체; 프로필렌 글리콜 디글리세리드; 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체; 에스테르교환반응 식물성유; 스테롤; 스테롤 유도체; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성유; 폴리옥시에틸렌 경화 식물성유; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
친수성 계면활성제와 같이, 친유성 계면활성제는 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화 식물성유 및 스테롤의 반응 혼합물이 될 수 있다.
특정 구현예에서 친유성 계면활성제는 지방산; 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 모노/디글리세리드의 젖산 유도체; 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리옥시에틸렌 식물성유; 폴리옥시에틸렌 경화 식물성유; 및 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화 식물성유, 스테롤의 반응 혼합물 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
다른 특정 구현예에서 친유성 계면활성제는 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 모노/디글리세리드의 젖산 유도체; 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 식물성유 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 글리세롤 지방산 에스테르 중에서, 상기 에스테르는 모노- 또는 디글리세리드 또는 모노- 및 디글리세리드의 혼합물이 될 수 있고, 상기 지방산 부분은 C6 내지 C22 지방산이다.
다른 구현예는 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화 식물성유 및 스테롤의 반응 혼합물인 친유성 계면활성제를 포함한다. 폴리올의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 및 그들의 혼합물이다.
가용화제(즉, 계면활성제)의 조합이 사용될 수 있다. 가용화제로 유용한 마크로골 지방산 에스테르의 예는 겔루시레(Gelucire) 50/13® 및 겔루시레 44/14®를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 가용화제는 겔루시레 50/13®이다. 가용화제는 미립자의 0.1 내지 70중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가용화제는 미립자의 1 내지 50중량%, 또 다른 구현예에서는 미립자의 15 내지 25중량%, 하나 이상의 구현예에서 20중량%의 양으로 들어간다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 목적에 부합하는 윤활제, 결합제, pH 조절제, 충진제 및/또는 유동화제와 같은 제약상 허용된 부형제의 하나 이상이 미립자에 사용될 수 있다.
본 발명의 약물-함유 미립자를 구형화에 의해 제조하는 공정은 세폼™기술에만 제한되지 않으며, 본 발명의 목적에 부합하는 미립자를 형성하게 하는 다른 기술도 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 미립자는 또한 압출/구형화, 과립화 또는 펠렛화에 의해 제조될 수 있다.
압출/구형화는 균일한 크기의 구형 입자를 만들기 위해 사용되는 다단계 공정이다. 이 기술은 지나치게 큰 입자의 생성 없이 활성 성분을 높은 수준으로 함유하는 능력을 제공한다. 공정의 주 단계는 다음과 같다:
(ⅰ) 균일한 분말 분산을 하기 위한 성분의 건조 혼합;
(ⅱ) 예를 들면, 고전단 습식 과립기를 사용하여 균일한 직경의 막대기 모양 입자를 형성하기 위한 습식 과립화;
(ⅲ) 균일한 직경의 막대기-모양 입자를 형성하기 위한 압출;
(ⅳ) 막대기를 구형 입자로 둥글게 하기 위한 구형화;
(ⅴ) 바람직하게 좁은 입자 크기 분포를 얻기 위한 선별
건조-혼합을 위해 사용되는 혼합 용기는 생산될 제형의 크기와 부합되는 크기와 모양으로 될 수 있다. 예를 들면, 유성식 혼합기, 고전단 혼합기 또는 쌍뿔형 혼합기와 같이 시판된 혼합 장치가 사용될 수 있다. 제형이 상대적으로 소량 제조되었다면, 간단한 절구와 절구공이 성분들을 혼합하기에 충분히 사용될 수 있다. 혼합 용기의 종류는 제약업계의 숙련인에게 공지되어 있다. 통상 과립 장치에서 습식 응집으로 형성된 습식 입자는 원통형 필라멘트를 만들기 위해 다공성망을 통해 압출된다. 공정에는 0.2mm 내지 3mm 범위를 갖는 포트가 사용될 수 있다. 본 공정을 사용하는 하나 이상의 구현예에서 포트는 0.4mm 내지 2mm의 범위를 갖는다. 원통형 필라멘트를 만들기 위한 압출은 나사, 이중 나사, "체 및 바구니" 종류, "롤 압출기", "램 압출기" 또는 다른 약학적으로 허용된 수단을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 압출/구형화 공정을 이용하는 특정 구현예에서 이중 나사 동축 압출기가 사용된다. 구형화 장치는 수평회전 플레이트가 달린 공극 원통으로 구성된다. 필라멘트는 속도 200rpm 내지 2,000rpm 범위의 회전 플레이트 상단 표면에서 구형 또는 준-구형 입자로 변한 짧은 조각으로 잘라진다. 입자는 정적 상태에서의 공기 건조의 예와 같은 제약상 허용된 방법으로 건조될 수 있다. 타블릿, 캡슐, 패킷 또는 다른 제약 제형으로 사용되기 위한 과립을 얻기 위해 입자 자체 또는 도포된 입자로 사용된다.
부프로피온 히드로브로마이드를 함유하는 압출/구형화 제형의 실시예는 다음에 따라 만들어질 수 있다: 예를 들면, 부프로피온 히드로브로마이드는 1 내지 80%w/w의 양으로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 1 내지 50%w/w; 다른 구현예에서 10 내지 30%w/w; 또 다른 구현예에서 10%w/w의 양으로 들어간다. 충진제는 0 내지 80%w/w의 양으로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 충진제는 10 내지 60%; 다른 구현예에서는 40%w/w의 양으로 들어간다. 미정질 셀룰로오스는 10 내지 90%w/w의 양으로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 미정질 셀룰로오스는 10 내지 70%; 다른 구현예에서 20 내지 50%w/w의 양으로 들어간다. 결합제는 0 내지 10%w/w로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 결합제는 1 내지 8%; 다른 구현예에서는 2 내지 4%w/w의 양으로 들어간다. 물은 10 내지 80%w/w의 양으로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 물은 15 내지 70%; 다른 구현예에서 20 내지 50%w/w의 양으로 들어간다. 적절한 충진제는 이염기성 인산칼슘, 삼인산칼슘, 탄산칼슘, 전분(옥수수, 감자 및 쌀 전분), 변성 전분(카르복시메틸 녹말 등), 미정질 셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 프루토오스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 윤활제는 금속 스테아레이트(아연 스테아레이트의 칼슘, 마그네슘), 스테아린산, 경화 식물성유, 탈크, 전분, 경광유, 소듐 벤조에이트, 소듐 클로라이드, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(카보왁스™ 4000 및 6000)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 점착방지제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 결합제는 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들면, 콜리돈 VA64), 히드록시에틸셀룰로오스, 저 분자량 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면, 20℃의 1-50 cps; 20℃의 2-12 cps; 또는 20℃의 4-6 cps의 속도), 히드록시프로필셀룰로오스 폴리메타크릴레이트 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 실시예에서 압출/구형화에 의해 형성된 약물-함유 미립자는 가교-결합 양친매성 중합체를 사용하여 다음 과정에 따라 제조될 수 있다:(a) 하나 이상의 가교-결합 양친매성 중합체를 부프로피온 히드로브로마이드 및 임의의 다른 제약학적 부형제와 혼합하여 건조 분말 형태의 균일한 혼합물을 얻고 페이스트 점도를 얻기 위해 적당량의 액체를 첨가;(b)(a) 단계에서 얻어진 혼합물의 다공성망을 통한 압출로 바람직한 길이와 직경을 갖는 원통형 필라멘트를 얻음;(c) 필라멘트의 구형화로 구형 다중미립자 형태의 생성물을 얻음;(d) 생성물의 건조; 및(e) 미립자의 표면에서 약물의 임의 퇴적. "가교-결합 양친매성 중합체"는 다른 극성을 갖는 전 pH범위의 수용액 및 용매 또는 용매 혼합물에서 팽윤성을 보이는 중합체를 말한다. 중합체는 물리적으로 고분자 망의 상호침투를 통하여 또는 화학적으로 고분자 사슬 중에 연결된 결합의 지점을 보이며 가교 결합될 수 있다. 이러한 중합체의 예는 가교 결합 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 글리코레이트 전분 및 덱스트란을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 부형제는 분산제, 유화제, 습윤제 및 착색제를 포함한다. 표현 "균일한 혼합물"은 각 성분들의 균일한 분산을 보장하는 혼합 공정을 통하여 혼합물의 성분이 제형 속에서 균일하게 분산된 것을 의미한다. 적당한 혼합 시간은 분말의 건조 혼합을 위해 통상적으로 사용되는 혼합 장치의 하나를 사용하여 1 내지 60분의 범위에 있을 수 있다(예를 들면, "V", 고정체, 회전체, 시그마 혼합기). 용어 "액체"는 물, 상이한 pH를 갖는 수용액, 일반 제약용 유기용매(예를 들면, 알코올, 염화 용매) 및 오일의 예와 같이 분말 혼합물을 적시기 위한 일반 제약용의 액체 물질 또는 액체의 혼합물(용액 또는 에멀션)을 의미한다. 사용할 수 있는 오일 및 계면활성제는 포화 또는 불포화 천연오일(올리브, 땅콩, 콩, 옥수수, 코코넛, 야자, 참깨 및 유사 오일); 포화 및/또는 불포화 지방산 및 그의 폴리히드록시에틸레이티드 유도체를 함유하는 반합성 및 합성 모노-, 디- 및 트리글리세리드(카프리코-카프릴릭 트리글리세리드 [미글리올™, 카프텍스™, 라브라팍™, 리포], 다양한 종류의 포화 또는 불포화 폴리히드록시레이티드 트리글리세리드 [라브라필™, 라브라팍™히드로, 겔루시레™]); 액체 왁스(이소프로필 미리스테이트, 이소프로필-카프리네이트, -카프리레이트, -라우레이트, -팔미테이트, -스테아레이트); 지방산 에스테르(에틸 올레이트, 올레일 올레에이트); 실리콘유; 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000 등); 폴리글리콜릭 글리세리드(라브라솔™; 폴리글리콜(프로필렌 글리콜, 테트라글리콜 및 에톡시디글리콜(트랜스쿠톨™, 지방산의 솔비탄-에스테르(스판®, 알라셀®, 브리즈®), 지방산의 폴리옥시에틸렌솔비탄 에스테르(트윈®, 캡멀®, 리포솝®), 폴리프로필렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드(폴로사머) 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(PEG)-글리세롤(라브라솔®, 라브라필®), PEG 에스테르 및 긴사슬 지방족산 또는 알코올(크레모포어®), 폴리글리세리드 에스테르(플루롤®), 당류 및 지방산 에스테르(수크로-에스테르)이다. 또한, 레시틴, 인지질 및 그의 반합성 또는 합성 유도체뿐만 아니라, 음이온성 계면활성제(예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 올레에이트) 또는 양이온성 계면활성제(예를 들면, 트리세톨)도 사용될 수 있다. 또한 부프로피온 히드로브로마이드 및/또는 부형제는 상기 액체에 용해, 분산 및/또는 유화될 수 있다.
상기 실시예의 압출/구형화 공정에 의하여 만들어진 특정 구현예에서 습윤액은 오일/계면활성제 시스템으로 구성되고, 임의로 액체상에 유화된 부프로피온 히드로브로마이드는 녹거나 분산된다. 혼합물 제조에 사용된 고체에 대한 액체의 양은 1 내지 80중량% 범위에 있을 수 있다. 구현예의 예로써 중량의 1/3과 같은 비율의 부프로피온 히드로브로마이드 및 콜리돈™CL의 혼합물을 50마이크론보다 낮은 입도의 100%를 갖는 분말 형태의 혼합물을 얻도록 함께 가루 낸다. 혼합물을 3%w/w에 콜리돈™25(폴리시닐 피롤리돈, BASF)을 포함하는 액체 탈이온수를 사용하여 적셔진다. 압출은 1mm와 같은 구멍 직경을 갖는 트레더(threader)를 통해 실시된다. 작동 파라미터는 다음과 같다: 분말 흐름 속도: 4.5kg/h; 액체 흐름 속도: 4.1kg/h; 비틀림 스트레스: 27%; 헤드 온도: 46℃; 및 나사 회전 속도: 140rpm. 압출 필라멘트는 속도를 1,000rpm으로 맞춘 구형화기에서 2분 동안 처리된다. 얻어진 미립자는 유동층에서 최대 온도 59℃로 2시간 동안 건조된다. 건조 끝에 생성물은 방전되고 0.7mm 내지 1.2mm의 범위를 갖는 부분으로 나눠지도록 기계적으로 선별된다.
압출/구형화 공정에 의해 형성된 본 발명의 약물 함유 미립자 구현예의 다른 실시예는 하전된 수지를 사용하고 다음 단계들로 구성될 수 있다:(a) 하전된 수지, 부프로피온 히드로브로마이드 및 다른 부형제를 혼합 용기에 첨가;(b) 균일한 혼합물을 얻기 위해 성분들을 혼합;(c) 건조 혼합물을 적실 수 있는 과립 용액, 액체를 첨가. 건조 분말 혼합물을 습식 과립으로 전환시키고, 이어서 압출 및 구형화를 돕는 액체가 포함된다. 일반적으로 물 또는 수용액이 사용된다. 알코올, 전형적으로 에탄올 또는 이소프로판올은 과립화 물과 포함되어 과립의 작용력을 강화시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서 제형의 하나 이상의 성분을 우선 물에 녹이고, 이러한 용액은 습식 과립을 만들기 위해 사용된다. 매우 낮은 농도로 들어가는 활성 성분 또는 부형제는 과립화 용매에 초기 용해되거나 또는 현탁되어 제형으로 균일하게 분산시킬 수 있다. (d) 균일한 과립이 생성될 때까지 혼합물을 과립화;(e) 과립 묶음을 생성을 위하여 망을 통해 습식 과립을 압출;(f) 구형 복합미립자를 만들기 위한 과립 묶음의 구형화; 및 (g) 구형 다중미립자의 수집 및 건조. "하전된 수지"는 본 발명의 구현예에 유용한 이온화 작용기가 있는 중합체를 의미한다. 이온화시 중합체를 넓게 에워싸는 하전된 수지는 양이온성 또는 음이온성 중합체 사슬을 만들 수 있으며 구형화를 돕는다. 구형 복합미립자의 10 내지 70중량%는 통상적으로 하전된 수지이다. 이러한 하전된 수지의 예는 미국 롬앤하스사의 상표명 앰버라이트 IRP-69™로 판매되는 소듐 폴리스티렌 설포네이트, 미국 롬앤하스사의 상표명 앰버라이트IRP-276™로 판매되는 클레스틸아민 수지 USP의 염화염, 미국 롬앤하스사의 상표명 앰버라이트 IRP-64™로 판매되는 메타크릴릭 산-디비닐벤젠의 산형태, 미국 B.F.굿리치사의 카보폴™974P 및 카보폴™934P로 판매되는 카복시폴리메틸렌 및 일본 세이테츄 카가쿠의 상표명 아쿠아킵™J-550로 판매되는 소듐 폴리아크릴레이트를 포함한다. 수지가 바람직한 수준의 이온화를 유지하도록 하기 위하여, 과립화 및 구형화 동안에 산성 또는 염기성 조건을 만드는 제제가 제형 안에 포함될 수 있다. 이러한 작용을 수행할 수 있는 성분은 아디핀산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 암모니움 포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 히드록사이드, 소듐 타르트레이트 및 트로메타민과 같은 산, 염기 및 산과 염기의 염이다. 하전된 수지, 약물 및 부형제의 적절한 수준의 수화를 제공하기 위하여 특정 화합물이 과립에 첨가될 수 있다. 이러한 수화제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 글루코오스 및 덱스트로스와 같은 당을 포함한다. 계면활성제 및 다른 유기 무기염뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체 또한 중합체의 수화를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하는 복합미립자는 아래와 같이 얻어질 수 있다.
성분 퍼센트 w/w
부프로피온 HBr 8.7
디소듐 포스페이트 7.0
모노소듐 포스페이트 1.7
소듐 도데실 술페이트 21.7
소듐 클로라이드 17.4
포비돈 29-32K 8.7
앰버라이트IRP-69 34.8
부틸 히드록시아니솔 0.0002
상기 실시예에서, 상기 제형 약 5.75kg을 유성식 혼합기에서 15분 동안 혼합한다. 부틸 히드록시아니솔을 60cc 에탄올에 녹이고 최종 용액의 부피가 133cc이 되도록 물을 첨가한다. 이러한 용액을 2분 주기로 유성식 혼합기에 넣는다. 이어서 혼합물은 물 250cc을 7번으로 나눠 15분 주기로 첨가하여 과립화된다. 형성된 과립은 1.0mm망을 통해 압출되고, 조각들은 각각 약 10분 동안 1200rpm의 구형화에 의해 구형으로 된다. 형성된 구형 복합미립자는 50℃로 24시간 동안 건조된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 펄(pearls) 형태의 약물 함유 미립자의 생산을 포함한다. 펄은 부프로피온 히드로브로마이드를 용융 상태에서 하나 이상의 제약학적 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 용융물은 진동을 받는 노즐을 통해 지나가고, 형성된 펄은 탑 역류방식으로 떨어져서 고체 펄은 탑의 바닥에서 모아진다. 예를 들면, 부프로피온 히드로브로마이드는 5 내지 95중량%의 양으로 다양할 수 있고, 특정 구현예에서는 40 내지 60중량%이다. 본 실시예에서 과냉각 생성물의 결정화를 가능하도록 유도하는 첨가제는 다음에서 선택할 수 있다: 세틸 알코올, 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올, 스테아르산, 팔미트산와 같은 지방산, 글리세롤 팔미노스테아레이트, 상표명 프레시롤™로 시판된 글리세롤 스테아레이트, 상표명 콤프리톨™로 시판된 글리세롤 베헤네이트과 같은 글리세롤 에스테르, 상표명 쿠티나™HR으로 시판된 경화 피마자유와 같은 경화유, 마그네슘 또는 스테아린산칼슘과 같은 지방산염, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨과 같은 폴리올, 화이트왁스, 카나우바왁스, 파라핀왁스와 같은 왁스, 고분자량의 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 PEG-32 디스테아레이트 및 PEG-150 디스테아레이트와 같은 에스테르화 폴리옥시에틸렌. 본 실시예에서 중합체에 첨가되기 바람직한 결정화 첨가제는 용융물 안에서 용해 또는 분산되고 사용시 억제 및 조절된 펄의 용해를 제공하며 다음 예들을 포함한다: 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스), 아크릴성 수지(상표명 에우드라짓®으로 시판), 폴리비닐 아세테이트(상표명 로도파스®로 시판), 폴리알킬렌(에틸렌 프로필렌), 폴리락틱, 무수 말레인산 및 실리콘 수지. 또한, 활성 물질의 고체화를 가속하기 위해 넣어질 수 있는 무기 첨가제가 첨가될 수 있으며 다음의 예들을 포함한다: 실리카스, 산화티타늄 또는 산화철과 같은 무기 산화물, 인산염, 탄산염, 점토 및 탈크. 또한, 활성 물질의 분산을 향상시키기 위해 표면 활성제가 결정화 첨가제에 넣어질 수 있고 다음의 예들을 포함한다: 소르비톨 에스테르, 상표명 트윈®으로 시판된 폴리옥시에틸렌 폴리솔베이트 및 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜. 펄의 제조 공정은 하나 이상의 부형제 및 부프로피온 히드로브로마이드의 용융물 제조를 포함한다. 여러 가지 구성 성분을 분리하여 용융하고 난 후 혼합하거나 또는 구성 성분의 혼합물을 용융하여 용융물을 제조할 수 있고, 균질 입자를 얻기 위하여 불용성 성분은 가능한 용융의 끝에 첨가된다. 용융물의 구성 성분들의 특성은 당업계의 숙련인에 의해 선택될 수 있고, 이는 구성성분의 융화성, 구성성분 혼합물의 점도, 노즐 직경, 활성 물질의 친수성, 활성 물질의 표면 장력, 불용성 첨가제의 입자 크기, 노즐의 유속, 탑의 온도, 탑의 높이, 특히 바람직한 펄의 크기, 포함되는 부프로피온 히드로브로마이드의 비율 및 활성 물질의 바람직한 방출 시간의 작용으로 알려져있다.
약물 함유 미립자를 제조하기 위한 압출 또는 과립화를 제외한 과정은 습식 과립화, 용매 과립화 및 용융 과립화를 포함할 수 있다. 이러한 모든 기술은 작은 입자를 더 큰 입자로 응집하기 위해 비활성 결합제의 첨가를 포함한다. 예를 들면, 습식 과립화 및 용매 과립화는 활성 제재 및 부형제를 과립으로 응집시키는 액체 결합제의 첨가를 포함한다. 액체는 과립화 후 분리 건조 단계에 의해 제거될 수 있다. 용융 과립화는 습식 과립화와 비슷하지만, 결합제로 저 용융점의 고체 제재를 사용한다. 용융 과립화의 고체 결합제는 용융되어 액체 결합제로 작용하기 때문에 분말화 활성 제재 및 부형제를 과립으로 응집시킨다. 그러므로 결합제는 과립이 냉각되었을 때 과립과 결합될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예는 하부 표면을 갖는 수직 용기 안에 위치하여 빠르게 회전하는 수평-디스트를 갖는 기구 내에서 방출되는 가스 증기에 의해 두 분말 제재가 유동화된 상태로 유지되는 영역에서 부프로피온 히드로브로마이드보다 높은 용융점을 갖는 분말 부형제 및 부프로피온 히드로브로마이드의 혼합으로 구성된 로토멜트(rotomelt) 과립화에 의해 과립을 생산하는 공정으로 제조된 미립자를 포함한다. 상기 빠르게 회전하는 수평-디스크는 수직 용기의 하부 표면에 위치하고, 상기 가스는 부프로피온 히드로브로마이드의 적어도 부분 용해를 유발하기에 충분한 온도에 있기 때문에 상기 분말화 제재의 응고 또는 과립 형성을 유발한다. 본 발명의 다른 구현예는 하부 표면을 갖는 수직 용기 안에 위치하여 빠르게 회전하는 수평-디스트를 갖는 기구 내에서 방출되는 가스 증기에 의해 두 분말 제재가 유동화된 상태로 유지되는 영역에서 분말화 결합제보다 높은 용융점을 갖는 부프로피온 히드로브로마이드 및 분말화 결합제의 혼합으로 구성된 로토멜트(rotomelt) 과립화에 의해 과립을 생산하는 공정으로 제조된 미립자를 포함한다. 상기 빠르게 회전하는 수평-디스크는 수직 용기의 하부 표면에 위치하고, 상기 가스는 분말화 결합제의 적어도 부분 용해를 유발하기에 충분한 온도에 있기 때문에 상기 분말화 제재의 응고 또는 과립 형성을 유발한다.
로토멜트 과립화에서 첨가 분말의 하나는 결합제로 제공되기 위하여 다른 분말보다 낮은 용융점을 가져야만 한다. 첨가 분말들은 용기 바닥에 위치한 회전 가능 수평-디스크가 있는 수직 용기에 삽입된다. 분말은 하나 이상의 유입구를 통하여 수직 용기의 바닥으로부터 순환되는 적어도 하나 이상의 여과된 공기의 흐름에 의해 유동화 상태를 유지한다. 분말을 유동화하기 위해 주입된 공기가 저 용융점 분말을 용융 또는 연화시키기 충분한 온도로 유지되는 동안 회전 가능 수평 디스크는 회전된다. 결합제가 연화되도록 반드시 가열되어야 하는 온도는 여러 가지 결합제에 대한 다양한 온도에서의 과립 형성을 관찰하여 실험적으로 결정될 수 있다. 용융점 또는 녹는 범위의 3℃ 내지 5℃ 이하 온도는 과립 형성을 유도하기 위해 충분한 연화을 제공하는 것으로 현재 여겨진다. 이어서 저 용융점 분말은 분말 입자의 과립으로의 응집화를 증진시키는 결합제로 작용한다. 로토멜트 과립화에 사용되기 적절한 분말은 5마이크론 내지 150마이크론 범위의 직경 크기를 갖고, 특정 구현예에서는 35마이크론 내지 80마이크론 범위의 직경 크기를 갖는다. 노출될 성분들의 온도는 분말을 응집시키기 위해 사용된 결합제에 의존한다. 일반적으로 결합제의 용융점은 30℃이상이고, 특정 구현예에서는 100℃이하이다.
로토멜트 과립화에 의해 제조되어 미립자로 사용되는 분말은 적어도 두 대안적인 과립화 메커니즘에 의하여 과립으로 형성될 수 있다. 과립 형성의 첫 번째 메커니즘은 큰 입자의 결합제 및 작은 입자의 분말을 이용한다. 로토멜트 과립화 동안의 온도는 결합제 입자의 외표면이 끈끈하게 되는 점으로 상승된다. 더 작은 크기의 이차 분말화 제재는 결합제 입자의 끈끈한 표면과 접촉하여 마이크로층을 형성한다. 상기 과립화 메커니즘은 사용된 본래 결합제 입자와 비슷한 크기 분포를 갖는 과립을 만든다. 또 다른 로토멜트 과립화에서는 결합제가 비용융 입자들 사이의 공간을 연결하는 시멘트로 작용하는 온도에서 실시될 수 있다(응집). 이러한 메커니즘은 성분들이 뒤섞인 과립의 형성을 가져온다. 메커니즘에 사용되는 각각의 결합제는 주로 로토멜트 과립화가 수행되는 온도에 의해 조절될 수 있다. 과립화 과정이 발생한 타입을 결정하기 위해 형성된 과립이 전자 현미경으로 관측될 수 있는지 당업계의 숙련인은 인지할 수 있다. 과립의 특정 타입이 바람직하다면, 원하는 과립을 생성시키기 위해 공정 상태 또는 초기 물질을 다양하게 할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 로토멜트 과립화 공정의 결합제로 작용하기 위해서 용해된다. 적절한 부형제의 예는 다음으로부터 선택되는 것을 포함한다: 충진제, 윤활제, 유동화제 및 접착방지제. 적절한 충진제는 칼슘 이염기성 인산칼슘, 삼인산칼슘, 탄산칼슘, 전분(옥수수, 감자 및 쌀 전분), 변성 전분(카복시메틸 전분 등), 미정질 셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로스, 말토덱스트린, 락토오스 및 프룩토오스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 로토멜트 과립화 내에서 입자를 과립으로 응집시키기 위하여 첨가되는 결합제의 양은 분말화 제재의 10 내지 80%w/w의 범위 내에 있을 수 있고, 특정 구현예에서는 30 내지 70%w/w의 범위 내에 있다. 총 100%w/w를 제공하기 위한 잔여 질량 퍼센트는 하나 이상의 적절한 분말화 제약 활성제가 될 수 있다. 또한, 모든 분말화 제재의 총중량이 100%w/w일 때, 로토멜트 과립화는 임의로 하나 이상의 분말 부형제를 0 내지 60%w/w로 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예에 사용되는 결합제는 5㎛ 내지 150㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 제약상 허용된 건조 분말이 될 수 있고; 특정 구현예에서는 35㎛ 내지 80㎛의 범위 내에 있다. 로토멜트 과립화에 적합한 결합제는 낮은 용융점 분말 결합제이고, 이러한 예는 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 스테아린산 및 낮은 용융점 왁스를 포함한다. 적절한 낮은 용융점 왁스는 글리세릴 모노스테아레이트, 수소화 수지, 미리스틸 알코올, 미리스트산, 스테아릴 알코올, 치환 모노글리세리드, 치환 디글리세리드, 치환 트리글리세리드, 화이트 벌왁스, 카나우바 왁스, 피마자 왁스, 재팬 왁스, 아세틸레이트 모노글리세리드 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 결합제는 30℃ 내지 100℃; 특정 구현예에서는 40℃ 내지 85℃ 의 용융점을 가질 수 있다.
로토멜트 과립화 공정에 의해 제조되는 이러한 구현예의 예로써, 320g의 부프로피온 히드로브로마이드 및 80g의 PEG 8000를 건조 혼합하여 세로판이 달린 회전 과립기로 셋팅된 글라트(Glatt) 1.1 챔버에 붓는다. 유입구 공기 온도는 60℃로 설정하고 생성물 챔버는 약 50℃로 가열된다. 혼합물은 약 120m3/hr로 흘려지고 마찰판은 900rpm으로 설정된다. 생성물 챔버 온도는 60℃로 승온시키고 구형화가 실시되는 약 20분의 기간동안 20℃까지 점차 감온시킨다.
본 발명의 다른 구현예는 부프로피온 히드로브로마이드 및 맛이 달콤하고 음성 용해열을 갖는 화합물을 포함하는 코어를 갖는 미립자의 제형을 포함한다. 이러한 범주로 분류되는 화합물들의 예는 만니톨과 소르비톨을 포함한다. 설탕 또는 인공감미제, 예를 들면, 첨가된 멘톨은 또한 잘 작용할 수 있다. 결합제 및/또는 다른 부형제는 또한 코어안에 들어갈 수 있다. 사용되는 감미 화합물의 양은 생성 미립자의 크기, 생성 타블릿의 크기 또는 부피, 미립자-도포 극미립자의 강도, 타블릿이 구강에서 분해되는 속도, 미립자 또는 타블릿 또는 둘에 사용된 특정 감미제에 의해 부여되는 단맛의 정도, 사용된 약물의 양 등을 포함하는 요인의 갯수에 의존할 수 있다. 예를 들면, 매우 단단한 미립자는 씹기 및/또는 압축하는 동안에 잘 부서지지 않는다. 그러므로 불쾌한 풍미를 내는 제재의 방출을 막기 위해 제공되는 제재의 양이 감소될 수 있다. 다른 경우에는 상대적으로 더 많은 양의 감미 화합물이 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 감미제의 양은 생성 미립자 중량의 0 내지 80%의 범위에 있다. 감미제 및 부프로피온 히드로브로마이드는 습식 과립화, 건식 과립화, 응집화 또는 분말 코팅과 같이 공지된 방법으로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 감미제는 활성제의 흡착제로 사용될 수 있다. 또한, 각각의 입자는 간단하게 함께 혼합될 수 있다. 하나 이상의 결합제 또는 다른 보조제 또한 타블릿의 제형에 사용될 수 있다. 이러한 구현예에 포함되는 결합제는 예를 들면, 전분(예를 들면, 수용성 페이스트로 5% 내지 10%의 양); 변성 전분(예를 들면, 분말로 건조 첨가되는 5% 내지 10%의 양); 젤라틴(예를 들면, 수용액으로 2% 내지 10% 또는 전분 페이스트로 2%의 양); 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 수용액 또는 알코올 용액으로 2% 내지 20%의 양); 메틸셀룰로오스(예를 들면, 수용액으로 2% 내지 10%의 양); 소듐 카복시 메틸셀룰로오스(예를 들면, 수용액으로 2% 내지 10%의 양), 에틸셀룰로오스(예를 들면, 알코올 또는 히드로알코올용액으로 5% 내지 10%의 양), 폴리아크릭아미드(폴리머JR)(예를 들면, 수용액으로 2% 내지 8%의 양), 폴리비닐옥소아졸리돈(데브렉스)(예를 들면, 수용액 또는 히드로알코올용액으로 5% 내지 10%의 양); 및 폴리비닐 알코올(예를 들면, 수용액으로 5% 내지 20%의 양)을 포함한다. 또한, 다른 보조제는 발명의 본 구현예의 미립자의 코어를 형성하는데 사용될 수 있고, 이러한 예는 황산칼슘 NF, 이염기성 인산칼슘 NF, 삼염기성 황산칼슘 NF, 전분, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 변성 전분, 락토오스, 수크로오스, 스타-Rx™, 아비셀™, 솔카-플록™BW40, 알긴산, 엑스플로탭™, 오토탭™, 구아검, 카올린 벡검™ 및 벤톨라이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 보조제는 20%w/w까지 사용될 수 있고, 특정 구현예에는 3% 내지 5%w/w의 양으로 들어간다.
부프로피온 히드로브로마이드 및 단맛이 나는 화합물로 구성된 코어를 갖는 이러한 구현예들의 예에서 부프로피온 히드로브로마이드는 다음 과정을 사용하여 과립화될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈 K-30 USP(240.0gm)은 교반하며 타블릿수(1,890.0gm)에 용해된다. 만니톨 분말 USP(11,160gm) 및 부프로피온 히드로브로마이드(600.0gm)를 잔케타(Zanchetta) 50-리터 과립기/공정기 안에 넣는다. 200rpm으로 조정한 프로펠러 및 쵸퍼위 분말의 초기 2분 건조 혼합 후, 폴리비닐피롤리돈 K-30 용액은 공기-운전 분무 시스템을 이용하여 혼합 분말층으로 천천히 분무된다. 용액 첨가 시간을 포함하는 과립화의 총 시간은 약 8분이다. 과립화 종말점은 시각적 및 생성 제재의 농도에 의해 결정된다. 이어서 제재를 트레이에서 방전시키고, 주입된 건조 공기를 이용하여 0.08%이하의 수분함량으로 6시간 동안 80℃로 건조된다. 건조된 재료는 미국 #40(420마이크론) 스크린이 장치된 해머밀(전방 칼날)을 통과된다.
본 발명의 다른 구현예는 약물이 적어도 부분적으로 미립자 코어안에 위치하지만 즉각 방출될 수 있는 미립자 안에 결합된 과립 및 부프로피온 히드로브로마이드의 코팅을 포함한다. 이를 실시하기 위해서 먼저 부프로피온 히드로브로마이드 및 과립 붕괴제가 건조-혼합되고, 입자들을 결합시켜 알갱이로 만들 수 있는 결합제의 적어도 하나를 포함하는 부형제 혼합물의 존재하에 얻어진 분말들이 과립화되고, 형성된 알갱이는 하나 이상의 코팅제 및 막붕괴제를 포함하는 현탁액을 분무하여 도포되고, 도포된 과립은 건조된다. 사실상 과립화 및 코팅 과정 사이의 차이점은 이론적이고, 과립화 과정에 사용되는 결합제는 입자를 서로 결합시키는 일차적 기능뿐만 아니라, 형성된 알갱이를 부분적으로 코팅시켰다. 이와 유사하게 코팅 과정에 사용되는 코팅제는 각각의 입자의 최종 코팅을 완료시키는 일차적 기능뿐만 아니라, 과립 응집화의 메커니즘에 의해 다른 도포된 입자와 임의로 결합한다. 결합제 및 코팅제는 셀룰로오스 중합체 및 아크릴 중합체를 포함하는 군으로부터 선택된다. 하지만 결합제 및 코팅제가 화합물의 동일한 군으로부터 선택될지라도 그들은 상기 각각 다른 기능으로 인해 다르다. 바람직하게 선택될 수 있는 셀룰로오스 중합체는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 그들의 혼합물이다. 바람직하게 선택될 수 있는 아크릴 중합체는 암모니오-메타크릴레이트 공중합체(에우드라짓®RL 또는 RS), 폴리아크릴레이트(에우드라짓®NE) 및 메타크릴산 공중합체(에우드라짓®L 또는 S), 로옴의 상표로 등록된 에우드라짓®이다. 하나 이상의 구현예에서 결합제는 코팅제와 동일한 성질을 갖는다. 부프로피온 히드로브로마이드의 방출을 더욱 가속화시키기 위해 코팅 현탁액은 본래의 용해도 성질에 근거하여, 코팅막의 천공을 유발하여 부프로피온 히드로브로마이드의 방출을 허용시키는 침투제를 포함한다. 침투제의 예는 포비돈 및 그의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 폴리올 및 낮은 점도의 셀룰로오스 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 6센티푸아즈와 동일한 점도를 갖는 히프로멜로스와 같은 종류의 중합체가 낮은 점도 셀룰로오스 중합체로 사용된다. 하나 이상의 구현예에 초기 분말 및 과립의 건조-혼합, 코팅 및 건조 과정은 유동층에서 실시된다. 이러한 경우, 하나 이상의 결합제로 구성되는 부형제 혼합물 및 상기 분말의 분무에 의해 과립화되기 전에 초기 분말 혼합물이 먼저 유동화되고, 얻어진 알갱이는 코팅 현탁액의 분무에 의해 코팅되고, 형성된 도포 입자는 마지막으로 유동층에서 건조된다. 하나 이상의 구현예에서 과립화 과정 동안 사용되는 부형제의 혼합물 및 코팅 과정 동안에 사용된 코팅 현탁액은 단일 혼합물을 형성한다. 이러한 경우, 과립화 과정은 혼합물의 분무 속도 및 상기 혼합물의 미립화 압력과 같은 여러 가지 다른 파라미터에 의해 분무 과정과 구별된다. 그러므로 부형제의 혼합물의 일부만이 과립화 과정 동안 사용되고, 다른 부분은 코팅 과정 동안 사용될 수 있다. 코팅 현탁액의 분무 속도는 코팅 과정보다 과립화 과정 동안에 더 높고 반면에 코팅 현탁액의 미립화 압력은 코팅 과정보다 과립화 과정 동안에 더 낮다. 글래트 GPCG1와 같은 종류의 유동층 장치의 실험실 규모에서, 과립화 과정 동안 코팅 현탁액의 분무 속도는 10g/min 내지 25g/min이고, 미립화 압력은 1bar 내지 1.8bar이다. 코팅 과정 동안의 코팅 현탁액의 분무 속도가 5g/min 내지 105g/min인 반면에 미립화 압력은 1.5bar 내지 2.5bar이다. 하나 이상의 구현예에서 부형제 혼합물의 10% 내지 20%는 과립화 과정 중에 분무되고, 잔여량은 코팅 과정 동안 분무된다.
약물이 적어도 부분적으로 미립자 코어 안에 위치하지만 즉각 방출될 수 있는 미립자 안에 결합된 과립 및 부프로피온 히드로브로마이드의 코팅을 포함하는 이러한 구현예의 예로써, 미립자는 다음 공정에 따라 제조될 수 있다. 먼저 과립화액은 에틸알코올 273g에 에틸셀룰로오스 48g을 용해시켜 제조한다. 이어서 코팅 현탁액은 에틸알코올 1900g에 에틸렌셀룰로오스 97g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 28.5g, 소듐 크로스카멜로오스 26g, 침전 실리카 10g 및 아스파르탐 27.5g을 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합하여 제조한다. 부프로피온 히드로브로마이드 700g 및 악디솔(Acdisol) 35g을 함유하는 분말 혼합물이 유동화된다. 과립화는 분무 속도 25g/min 및 현탁 미립화 압력 0.8bar에서 15분 내지 20분 동안 과립화 용액을 분무하여 시작된다. 실제 코팅은 분무 속도 15 내지 20g/min 및 현탁 분무 압력 1.5bar에서 1시간 30분 동안 코팅 현탁액을 분무하여 수행된다.
본 발명의 다른 구현예는 부프로피온 히드로브로마이드 제재를 포함하기 때문에 약물-함유 미립자를 형성한다. 이를 수행하기 위해 다음 과정들을 포함한다:
(ⅰ) 각각의 알갱이를 얻기 위한 활성 성분 및 보조제의 분말 혼합물의 혼합 및 유동화,
(ⅱ) 온화한 조건 하에서 베헨산 및 알코올의 에스테르 또는 팔미트산/스테아릭산 및 알코올의 에스테르로 구성된 액체 매트릭스 제재를 분리하여 액화,
(ⅲ) 온화한 조건 하에서 각각의 알갱이에 액체 매트릭스 제재를 분무하여 유동화 분말 혼합물을 코팅,
(ⅳ) 액체 매트릭스 제재가 고체화되도록 하기 위해 혼합 생성물을 감온.
습식-방식 또는 용매-방식 과립화 과정을 요구하지 않기 때문에 상기 공정은 증발 단계 또는 건조 단계를 요구하지 않는다. 그러므로 최종 생성물안의 독성 잔여물의 존재로 인해 유발되는 위험으로부터 자유로울 수 있다. 또한, 매우 비용이 많이 들 수 있는 분석, 용매 잔여물의 정량 결정을 실시할 필요가 없다. 본 발명의 구현예의 공정에 따라 부프로피온 히드로브로마이드의 방출 프로파일을 다양하게 하기 위해 몇몇 파라미터를 바꿔 분무 상태 및 코팅 성질이 개질될 수 있다. 그러므로 알갱이 주위의 액체 매트릭스 제재의 균일막 형성을 증진시키기 위하여 분무 공기압이 증가될 수 있다. 적절하게 액체 매트릭스 제재의 분무 속도가 동시에 감소될 수 있다. 이러한 경우, 시간의 함수에 대한 용해 비율을 나타내는 부프로피온 히드로브로마이드 방출 프로파일은 약물의 느린 방출에 상응하여 낮아질 수 있는 것이 얻어진다. 반대로 분무 공기압은 다른 알갱이와의 응집을 증진시키기 위하여 감소될 수 있다. 바람직하게 액체 매트릭스 제재의 분무 속도도 동시에 증가될 수 있다. 이러한 경우, 얻어진 알갱이의 방출 프로파일은 부프로피온 히드로브로마이드의 급속한 방출에 상응하여 높아진 것이 얻어질 수 있다. 실제로 사용되는 분말의 덩어리에 따라, 알갱이 주위의 균일막 형성을 증진시킴이 바람직한 때보다 다른 알갱이들과의 응집을 증진시킴이 바람직한 때의 액체 매트릭스 제재의 분무 속도값을 2 내지 4배 높일 수 있다. 다른 한편으로는 알갱이 주위의 균일막 형성을 증진시킴이 바람직한 때보다 다른 알갱이들과의 응집을 증진시킴이 바람직한 때의 분무 공기압 값을 1 내지 2배 낮출 수 있다. 이러한 구현예를 제조하기 위한 공정에 따라, 주어진 약물 방출 프로파일을 결정한 후, 코팅 단계동안 알갱이 주위에 균일막 형성을 증진시키거나 또는 알갱이의 응집을 증진이 가능하도록 만드는 분무 공기압 및 분무 속도의 값을 바꾸는 것이 가능하다. 분무 공기압의 기간 및 분무 속도의 순서가 결정되면 코팅 작업이 연속 및 자동으로 실시될 수 있다. 이러한 구현예 제조 공정의 또 다른 특성에 따라, 액화 매트릭스 제재의 혼합물 및 분무 공기의 온도는 액체 매트릭스 제재의 용융 온도보다 35℃ 내지 60℃높다. 이와 같이, 유동화 공기와 분말의 온도는 대체로 액체 매트릭스 제재의 녹는 온도(±10℃)와 같다. 또한, 각각의 입자의 혼합물를 얻기 위하여 공기-조작 유동층 장치 또는 터빈 장치가 사용될 수 있다. 액체 매트릭스 제재는 공기 분무 기술에 의해 분무될 수 있고, 이는 압축 공기가 있는 압력하의 액체 분무를 말한다. 하나 이상의 구현예에 따라 용도는 약물 및 보조제를 함유하는 분말의 제조이다. 다르게 표현하면, 분말에 결합된 구성 성분들을 혼합 및 유동화한 후, 액체 매트릭스 제재는 얻어진 각각의 덩어리에 분무된다. 도포된 덩어리의 흡착을 방지하기 위해, 모든 덩어리가 처리되는 경우 또는 덩어리의 일부만이 처리되는 경우에 덩어리 윤활화 단계는 코팅 단계 및 제형화 되는 단계의 사이에 삽입된다. 또한, 제약학적 조성물의 우수한 안정성을 획득하기 위해 즉, 부프로피온 히드로브로마이드의 장기 방출에 관련된 개질을 최소화시키기 위한 이러한 예의 특정 구현예에서 얻어진 과립 또는 타블릿은 45 내지 60℃의 온도; 특정 구현예에서 55℃온도의 오븐에서 적어도 8시간 동안의 숙성 단계를 거칠 수 있다.
코팅 부프로피온 히브로브로마이드 제재에 의해 형성된 약물-함유 미립자 구현예의 예로 약물-함유 미립자는 다음 과정에 따라 제조될 수 있다. 분말의 혼합물은 부프로피온 히드로브로마이드, 이인산칼슘 무수물 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하여 제조된다. 과립의 분량은 다음 단계로 구성된 공정에 의해 제조된다. 얻어진 분말 혼합물이 여과되고, 각각의 덩어리를 얻기 위하여 공기-조작 유동층의 수단으로 상기 분말이 혼합 가열되고, 액체 매트릭스 제재(글리세릴 베헤네이트, 상표명 콤프리톨®880 ATO로 시판)가 120℃로 각각 액화되고, 액체 매트릭스 제재는 가열된 분말 혼합물 위로 분무되고, 마지막으로 액체 매트릭스 제제가 고체화되도록 감온시킨다. 상기 단계들은 알갱이 주위에 균일막 형성을 증진시키거나 또는 알갱이의 응집을 증진시키기 위해, 다음 표에 따라 파라미터를 다양하게 바꾸면서 실시된다.
파라미터 배치 1 배치 2 배치 3 배치 4
액체 매트릭스의 질량에 대한 %
제재(콤프리톨®888 ATO) 5 4 4 5
유동화 공기 흐름 속도(m3/h) 80 110 80 80
응집화
미립화 공기압(bar) 2 1.5 1.5
분말층의 온도(℃) 70 70 74
콤프리톨®분무속도(g/min) 42 40 40
코팅
미립화 공기압(bar) 2.5 3.5 2 2
분말층의 온도(℃) 70 66 71 70
콤프리톨®분무 속도(g/min) 41 20 40 40
코팅 부프로피온 히드로브로마이드 제재를 위한 본 발명의 또 다른 구현예에서는 약물-함유 미립자를 형성하고 이어서 타블릿안으로 주입될 수 있는 도포된 미세 결정의 제형을 포함한다. 적절한 중합체의 선택을 통하여 복합미립자 형태의 모양을 갖춘 후의 미세 결정은 상기 도포 또는 비도포 미세 결정 및 미세 알갱이가 유지하는 위 정체 및 제어 방출과 같은 다양한 성질을 가질 수 있다. 상기 초기 성질은 맛 은폐, 위 정체 및 부프로피온 히드로브로마이드의 제어 방출을 포함한다. 본 예의 특정 구현예에서 다음 중합체의 목록은 통상적인 유동화 기반 코팅 장치에서 부프로피온 히드로브로마이드의 코팅에 선택될 수 있다: 에틸셀룰로오스(EC); 히드록시프로필셀룰로오스(HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC); 젤라틴; 젤라틴/ 아카시아; 젤라틴/ 아카시아/ 비닐메틸에테르 말레산 무수물; 젤라틴/ 아카시아/ 에틸렌말레산 무수물; 카복시메틸 셀룰로오스; 폴리비닐알코올; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 니트로셀룰로오스; 셀락; 왁스; 에우드라짓®RS, 에우드라짓®RL 또는 둘의 조합, 에우드라짓®E 및 에우드라짓®NE30D, 콜리코트™SR30D와 같은 폴리메타크릴레이트 중합체 및 그들의 혼합물.
약물-층 미립자
약물-층 미립자는 논퍼렐(non-pareil) 구체(예를 들면, 당 구체)와 같은 비활성 입자 또는 코어를 부프로피온염 및 중합체성 결합제와 함께 코팅하여 만들어질 수 있다. 약물-층 미립자의 특정 구현예에서 비활성 코어는 셀룰로오스 구체 또는 실리콘 디옥사이드와 같은 수불용성 제재를 포함한다. 다른 구현예에서 비활성 코어는 전분, 염 또는 당 구체와 같은 수용성 제재를 포함한다. 비활성 코어는 100마이크론 내지 2000마이크론 범위의 직경을 가질 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 비활성 코어의 직경은 150마이크론 내지 1500마이크론의 범위이다. 하나 이상의 구현예에서 비활성 코어는 수크로오스의 62.5% 이상 및 91.5% 이하를 포함하는 당 구체NF이다. 하나 이상의 구현예에서 비활성 코어는 대체로 일정한 겉보기 밀도, 낮은 부스러짐성 및 낮은 가루 생성 특성을 갖는다. 하나 이상의 구현예에서 비활성 코어는 삼투성 제재와 중합체성 결합제로 구성된 삼투성 서브-코트로 도포된다. 또한, 비활성 코어는 일정한 코어 표면을 제공하고 삼투 효과를 최소화시키기 위해 초기에 방수-코트로 도포될 수 있다. 방수-코트 층은 약물, 중합체성 결합제 및 중합체성 필름 층을 적용하기 전 코어에 적용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 방수-코트 층은 대체로 부프로피온염의 방출을 개질시키지는 않는다. 방수-코트에 사용될 수 있는 적절한 방수제의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리메탈크릴레이트 중합체, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 크산탄검 및 그들의 혼합물과 같은 침투성 또는 가용성 제재를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 방수-코트에 사용되는 방수제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 방수제의 가공성을 증진시키기 위하여 다른 제재들이 첨가될 수 있다. 이러한 제재들의 예는 탈크, 콜로이달 실리카, 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 미분화 실리카, 흄드 실리카, 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 스테아레이트 및 그의 화합물을 포함한다. 방수-코트 층은 유동층 코팅기(예를 들면, 버스터(Wurster)코팅)를 이용하거나 팬 코팅 시스템에서 용액(예를 들면, 수용액) 또는 현탁액으로부터 적용될 수 있다. 상기 방수-코트 코팅의 예는 콜로콘 리미티드(Colorcon Limited, 영국)로부터 시판되어 오파드리 화이트 Y-1-7000 및 오파드리®OY/B/28920 화이트의 상표명으로 판매되는 것과 같이 상업적으로 이용가능하다.
상기 약물-층 구현예의 결합제는 비활성 코어 또는 코어의 방수-코트에 부프로피온염 층을 부착시키기 위해 사용된다. 특정 구현예에서 결합제는 수용성이고, 비활성 코어에 부프로피온염층을 부착시키기에 충분한 점도를 갖고, 비활성 코어 및 부프로피온염 사이의 완전한 접착을 제공하기에 적절한 점도를 갖는다. 다른 구현예에서 결합제는 수불용성이다. 하나 이상의 구현예에서 결합제는 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들면, 콜리돈 VA64), 히드록시에틸셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 20℃에서 1-50cps, 20℃에서 2-12cps 또는 20℃에서 4-6cps의 점도), 히드록시프로필셀룰로오스 폴리메타크릴레이트 또는 그들의 화합물이다. 예를 들면, 특정 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드의 결합제 조성물을 코어 총중량에 대한 비율로 표현하면 1% 내지 25%w/w, 다른 구현예에서 2% 내지 10%w/w, 또 다른 구현예에서 3% 내지 5%w/w이다.
용매는 부프로피온 염을 비활성 코어에 적용하기 위하여 사용될 수 있고, 이러한 예는 에탄올, 이소프로파놀 및 알코올/물 혼합물과 같은 저급 알코올, 아세톤 및 염화 탄화수소를 포함한다.
약물-층 미립자는 결합제 및 부프로피온염의 현탁액 또는 용액의 형성에 의해 제조될 수 있고, 현탁액 또는 용액은 유동층 코팅 또는 팬코팅과 같이 당업계에 공지된 층화 기술을 이용하여 비활성 또는 서브-도포 코어에 층을 만든다. 이는 단일 코팅에 실시될 수 있고 또는 임의로 건조/증발 과정을 넣어서 다중층에서 공정이 수행되도록 할 수 있다. 이러한 공정은 부프로피온염의 바람직한 양을 함유하는 미립자를 생성시키고 생체 투여시 바람직한 투약 및 그의 방출을 얻기 위해 실시될 수 있다.
특정 구현예에서 약물-층 미립자는 예를 들면, 하기 실험 과정을 통하여 제조될 수 있다. 부프로피온 히드로브로마이드(2.8kg) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀®E5)(0.40kg)을 물과 이소프로필 알코올의 혼합물에 녹인다. 버스터 유입기가 있는 유동층 가공 장치에서 활성 약물 용액이 당 구체 30/35(1.06kg)에 분무된다. 활성 코어 미립자는 건조시 소실물이 1%이하가 될 때까지 유동층 가공 장치에서 건조된다. 부프로피온 미립자는 16 메쉬 망 및 30 메쉬 망을 통해 선별되고, 16메쉬 이하 및 30메쉬 이상인 미립자가 모아질 수 있다.
미립자 맛-은폐 코팅
본 발명의 미립자는 하나 이상의 맛-은폐 코팅으로 각각 도포될 수 있다. 맛-은폐 코팅은 미립자안 활성 약물의 맛을 가려줄 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅 제형은 중합체성 성분을 포함한다. 본 발명의 목적에 부합하는 다른 부형제들 또한 맛-은폐 코팅에 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 에틸셀룰로오스와 같은 중합체를 포함하며, 맛-은폐 코팅은 사용 전 유기 용매에 용해되어 건조 중합체(예를 들면, 에토셀®, 다우 코닝) 또는 수용성 분산제로 사용될 수 있다. 에틸셀룰로오스의 시판된 수용성 분산제는 아쿠아코트®(FMC사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국)이다. 아쿠아코트®는 에틸셀룰로오스를 수-비혼화성 유기 용매에 용해하고 계면활성제와 안정화제가 들어있는 물에 유화시켜서 제조될 수 있다. 균일화 후 서브마이크론의 방울을 만들고, 유기 용매를 진공 하에서 증발시켜 슈도라텍스(pseudolatex)를 만든다. 제조 단계 동안 가소제는 슈도라텍스와 결합되지 않는다. 그러므로 코팅과 동일한 것을 사용하기 전에 아쿠아코트는 사용 전에 적절한 가소제와 잘 혼합된다. 에틸셀룰로오스의 또 다른 수용성 분산제는 수릴리스(콜로콘사, 웨스트 포인트, 뉴욕주, 미국)로 시판된다. 이러한 생성물은 제조 공정 동안 가소제를 분산제에 넣어 제조될 수 있다. 중합체, 가소제(예를 들면, 디부틸 세바케이트) 및 안정화제(예를 들면, 올레인산)의 뜨거운 용융물은 균일 혼합물로 제조되고, 이는 물질에 바로 적용될 수 있는 수용성 분산제를 얻기 위해 알칼리 용액으로 희석된다.
다른 구현예에서 폴리메타크릴레이트 아크릴성 중합체는 맛 은폐 중합체로 사용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 맛 은폐 코팅은 로옴 제약의 상표명 에우드라짓® 또는 BASF의 상표명 콜리코트®로 시판된 것과 같이 수용성 분산제의 형태로 사용되는 아크릴 수지 래커이다. 바람직한 구현예에서 아크릴 코팅은 로옴 제약의 상표명 에우드라짓®RL 및 에우드라짓®RS으로 각각 시판되는 두 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함한다.
에우드라짓®RL 및 에우드라짓®RS는 사차 암모늄 그룹의 저함량을 갖는 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체이다. 잔여 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 에우드라짓®RL에서 1:20이고, 에우드라짓®RS에서 1:40이다. 평균 분자량은 150,000이다. 코드 명칭 RL(고침투성) 및 RS(저침투성)은 이러한 제재들의 침투 성질을 나타낸다. 에우드라짓®RL/RS 혼합물은 물 및 소화액에서 불용성이다. 하지만 동일한 것으로부터 제조된 코팅은 수용액 및 소화액에서 팽창성 및 투과성이다. 본 발명의 에우드라짓®RL/RS 분산제 또는 용액은 궁극적으로 바람직한 약물 용해 프로파일을 갖는 맛 은폐 코팅을 결국 얻기 위해 바람직한 비율로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 제형은 예를 들면, 에우드라짓®RL 100%; 에우드라짓®RL 50%와 에우드라짓®RS 50%; 및 에우드라짓®RL 10%와 에우드라짓®RS 90%에서 유도된 코팅으로부터 얻어질 수 있다.
다른 구현예에서 맛-은폐 중합체는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르계 양이온성인 아크릴 중합체(예를 들면, 롬 파마에서 시판된 에우드라짓®E)가 될 수 있다. 본 발명의 소수성 아크릴 중합체 코팅은 롬 파마에서 시판된 에우드라짓®NE(NE=중성 에스테르)와 같은 폴리메타크릴레이트계 중성 공중합체를 포함한다. 에우드라짓®NE 30D 래커 필름은 물 및 소화액에서 불용성이지만, 침투성 및 팽윤성이다.
다른 구현예에서 맛-은폐 중합체는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1(콜리코트®EMM 30D, BASF)의 분산제이다.
다른 맛-은폐 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC); 히드록시에틸셀룰로오스; 젤라틴; 젤라틴/ 아카시아; 젤라틴/ 아카시아/ 비닐메틸에테르 말레산 무수물; 젤라틴/ 아카시아/ 에틸렌말레산 무수물; 카복시메틸 셀룰로오스; 폴리비닐알코올; 니트로셀룰로오스; 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트-공중합체; 셀락; 왁스 및 그들의 혼합물을 포함한다.
맛-은폐 코팅은 하나 이상의 유기 또는 수용성 용매 용액 또는 현탁액으로부터 미립자에 적용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 맛 은폐 코팅에 적용하기 위해 사용될 수 있는 유기 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로파놀 및 알코올/물 혼합물과 같은 저급 알코올, 염화 탄화수소 등의 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 미립자를 맛-은폐 코팅으로 도포하기 위해 사용되는 장치는 유동층 코팅 장치와 같이 제약학적 공정에서 통상적으로 사용되는 것을 포함한다. 미립자에 적용되는 코팅은 기능성 중합체를 제외한 성분들을 포함한다. 또한, 하나 이상의 착색제, 향미제, 감미제가 맛-은폐 코팅에 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서는 미립자로부터 부프로피온 히드로브로마이드의 방출 속도에 영향을 주기 위해 공극 형성제를 맛 은폐 코트에 포함시킬 수 있다. 다른 구현예에서 공극 형성제는 맛-은폐 코트에 포함되지 않는다. 공극 형성제는 무기물 또는 유기물이 될 수 있고, 사용시 코팅으로부터 용해, 추출 또는 여과될 수 있는 미립자 물질과 같은 제재를 포함한다. 사용시 유체에 노출되면, 공극 형성제는 예를 들면 용해될 수 있고 주변 유체로 채워진 채널(channel) 및 공극이 형성된다.
예를 들면, 특정 구현예의 공극 형성제는 제형의 방출 특성을 개질시키기 위하여 하나 이상의 수용성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 공극 형성제로 사용되는 바람직한 친수성 중합체의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 및 이러한 중합체의 단백질-유도 제재, 셀룰로오스 에테르, 특히 히드록시알킬셀룰로오스 및 카복시알킬셀룰로오스를 포함한다. 또한, 합성 수용성 중합체가 사용될 수 있고, 예는 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합 폴리피닐-피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 수용성 폴리덱스트로스, 폴루란, 덱스트란, 설탕, 글루코오스, 프락토오스, 만니톨, 락토오스, 마노스, 갈락토오스, 소르비톨과 같은 당류 및 다당류를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 친수성 중합체는 히드록시프로필-메틸셀룰로오스를 포함한다.
그 밖의 공극 형성제의 예는 탄산리튬, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨 및 구연산나트륨과 같은 알칼리 금속염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 공극 형성 고체는 카보왁스™ 및 카보폴™과 같이 사용시 용해되는 중합체가 될 수 있다. 또한, 공극 형성제는 다이올, 폴리올, 폴리히드릭 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리글리콜 및 폴리(a-w)알킬렌디올을 포함한다. 본 발명의 제형에 유용할 수 있는 다른 공극 형성제는 전분, 변성 전분 및 전분 유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타 알긴산염, 벤토나이트, 비검, 우뭇가사리, 구아, 로커스트 빈검, 아라비아 고무, 퀸스 실리움, 아마씨, 오크라검, 아라비노글락틴, 펙틴, 트래거캔스, 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린 등을 포함하지만 제한되지 않는 검, 가교 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴산 칼륨, 카라기난, 카파-카라기난, 람다카라기난, 카라야검, 생합성검 등과 같은 이온 교환수지를 포함한다. 다른 공극 형성제는 중합체 사슬과 비스페놀, 미세 다공성 폴리(비닐클로라이드), 미세 다공성 폴리아미드, 미세 다공성 모드아크릴 공중합체, 미세 다공성 스티렌-아크릴 및 이의 공중합체, 다공성 폴리술폰, 할로겐화 폴리(비닐리덴), 폴리클로로에테르, 아세탈 중합체, 디카르복실산 또는 무수물과 알킬렌 폴리올과의 에스테르화를 통해 제조된 폴리에스테르, 폴리(알킬렌술파이드), 페놀, 폴리에스테르, 비대칭 다공성 중합체, 가교 결합 올레핀 중합체, 친수성 다공성 호모폴리머, 감소된 겉보기 밀도를 갖는 공중합체 및 기타 유사 재료, 폴리(우레탄), 가교 결합 사슬-연장 폴리(우레탄), 폴리(이미드), 폴리(벤지미다졸), 콜로디온, 재생 단백질, 반고체 가교 결합 폴리(비닐피롤리돈) 및 그들의 혼합물과 같은 미세 다공성 제재, 중합체 사슬에서 탄산염 그룹을 재생성하는 탄산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트와 같이 사용시 미세 다공성 박막 제작에 유용한 재료를 포함한다.
일반적으로 본 발명의 특정 구현예의 맛-은폐 코팅 안에 함유된 공극 형성제의 양은 중합체 및 공극 형성제의 총중량에 대하여 0.1 내지 80중량%가 될 수 있다. 맛-은폐 중합체의 건조 중량에 대한 공극 형성제의 비율은 도포된 미립자의 약물 방출 특성에 영향을 미칠 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 공극 형성제를 사용하는 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 중합체: 공극 형성제는 10:1 내지 1:1의 건조 중량 비율로 들어갈 수 있다. 특정 구현예에서 맛-은폐 중합체: 공극 형성제 건조 중량 비율은 8:1 내지 1.5:1이고, 다른 구현예에서 6:1 내지 2:1이다. 맛-은폐 중합체로 에우드라짓®NE30D와 수용성 공극 형성제로 메토셀®E5, 파마코트 606G와 같은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(약 5cps 점도(2% 수용액))을 사용하는 하나 이상의 구현예에서 맛 은폐 중합체: 공극 형성제는 2:1의 건조 중량비로 들어간다.
맛-은폐 코팅에 사용될 수 있는 착색제는 식품, 약물 및 화장료(FD&C), 약물 및 화장료(D&C) 또는 외용제 및 화장료(Ext. D&C)를 포함한다. 이러한 착색제는 염료, 레이크 및 특정 천연과 유도 착색제이다. 유용한 레이크는 수산화 알루미늄 또는 기타 적절한 운반체에 흡수된 염료를 포함한다.
맛-은폐 코팅에 사용될 수 있는 향미제는 천연 및 합성 향미액을 포함한다. 이러한 향미제의 실례가 되는 목록은 휘발성 오일, 합성 향미유, 향미 방향제, 오일, 액체, 올레오수지 및 식물, 잎, 꽃, 열매, 줄기 및 그들의 조합에서 유도된 추출물을 포함한다. 이들의 대표 목록은 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프 프루트와 같은 시트릭유, 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구를 함유하는 과일 에센스 및 다른 과일향을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기타 유용한 향미제는 벤자알데히드(체리, 아몬드); 시트랄, 즉, 알파-시트랄(레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타-시트랄(레몬, 라임); 데카날(오렌지, 레몬); 알데히드 C-8(감귤류 과일); 알데히드 C-9(감귤류 과일); 알데이드 C-12(감귤류 과일); 톨릴 알데히드(체리, 아몬드); 2,6-디메틸옥타날(초록 과일); 2-도데날(감귤류 만다린); 이들의 혼합물 등과 같은 알데히드 및 에스테르를 포함한다.
맛-은폐 코팅에 사용될 수 있는 감미제는 글루코오스(옥수수 시럽), 덱스트로오스, 전화당, 프룩토오스 및 그들의 혼합물(운반체로 사용되지 않을 경우); 사카린 및 나트륨염과 같은 이의 다양한 염; 아스파르테임과 같은 디펩티드 감미제; 디히드로칼콘 화합물, 글리시리진; 스테바 리바우디아나(스테비오시드); 염화 유도체 또는 수크라로오스와 같은 수크로오스; 및 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등과 같은 당 알코올을 포함한다. 또한 3,6-디히드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-1-2,2-디옥사이드, 특히 칼슘염(아세술팜-K), 그의 나트륨 및 칼슘염과 같은 합성 감미제 및 경화 전분 가수 분해물이 사용될 수 있다. 감미제는 단독으로 또는 그들의 조합으로 사용될 수 있다.
또한, 미립자 맛-은폐 코트는 윤활제, 유화제, 항기포제, 가소제, 용매 등과 같이 제약상 허용된 부형제를 하나 이상 포함할 수 있다.
윤활제는 제조 동안 도포된 미립자의 마찰 감소를 돕기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 맛-은폐 코트 내에 사용될 수 있는 윤활제는 아디프산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼륨, 스테아린산 아연, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경화 식물성 오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸머레이트, 경광유, 글리세릴 비헤네이트(콤프리톨™)와 같은 왁스 지방산 에스테르, 스테아르-O-웨트™, 마이바텍스™TL 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크로부터 선택된다. 이러한 윤활제들의 조합도 사용 가능하다. 윤활제는 맛-은폐 코트 내 중합체 건조 중량의 1 내지 100중량%의 양으로 각각 들어갈 수 있다. 예를 들면, 친수성 공극 형성제가 함께 맛-은폐 중합체가 에우드라짓®NE30D 또는 에우드라짓®NE40D(로옴 아메리카 LLC)인 특정 구현예에서 윤활제는 중합체 건조 중량의 1 내지 30중량%의 양으로 들어가고, 다른 구현예에서는 미립자 맛-은폐 코트 건조 중량의 2 내지 20중량%, 또 다른 구현예에서는 10중량%으로 들어간다. 맛-은폐 중합체는 에틸셀룰로오스(에토셀™PR100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7중합체, 또는 그들의 혼합물)인 또 다른 구현예에서 윤활제는 미립자 맛-은폐 코트 건조 중량의 10 내지 100중량%의 양으로 들어갈 수 있고, 또 다른 구현예에서는 미립자 맛-은폐 코트 건조 중량의 20 내지 80중량%, 그 밖의 구현예에서는 50중량%으로 들어간다. 다른 구현예에서 맛-은폐 코트는 공극 형성제를 포함하지 않는다.
유화제는 코트의 제조 동안 실제 유화를 촉진시키고, 또한 상품의 저장 기간 동안 유화 안정성을 보장하기 위해 미립자 맛-은폐 코트에 함유될 수 있다. 미립자 맛-은폐 코트 조성물에 유용한 유화제는 글리세롤 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 솔비탄 에스테르(예를 들면, 솔비탄 모노올레이트 또는 스판™80) 및 폴리솔베이트(예를 들면, 트윈™80)뿐 아니라, 다당류와 같은 천연 발생 재료 및 그들의 반합성 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유화제들의 조합은 사용 가능하다. 하나 이상의 구현예에서 유화제는 트윈™80이다. 유화제는 미립자 맛-은폐 중합체의 건조 중량의 0.01 내지 5중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 유화제는 미립자 맛-은폐 중합체 건조 중량의 0.05 내지 3중량%, 다른 구현예에서는 0.08 내지 1.5중량%, 또 다른 구현예에서는 0.1중량%의 양으로 들어간다.
항기포제는 코트의 제조 동안 미립자 맛-은폐 코트 내의 거품 및 기포를 감소시키기 위해 포함될 수 있다. 코트 조성물에 유용한 항기포제는 시메치콘, 폴리글리콜, 실리콘 오일 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 항기포제는 시메치콘C이다. 항기포제는 미립자 맛-은폐 코트 중량의 0.1 내지 10중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 항기포제는 미립자 맛-은폐 중합체 건조 중량의 0.2 내지 5중량%, 다른 구현예에서는 0.3 내지 1중량%, 또 다른 구현예에서는 0.6중량%의 양으로 들어간다.
가소제는 제조 동안 증가된 유연성과 지속성을 제공하기 위해 미립자 맛-은폐 코트에 포함될 수 있다. 미립자 맛-은폐 코트에 사용될 수 있는 가소제는 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸부틸 시트르산염, 부틸 프타릴 부틸 글리콜산염, 디부틸 타르타르산염, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 프타릴 에틸 글리콜산염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리프로피오인, 디아세틴, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 모노글리세리드, 아세틸트리에틸 시트르산염, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 트리에틸 시트르산염, 폴리히드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 솔비탈, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트르산염, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 톨레이트, 트리이소옥틸트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트,디-2-에틸헥실 아디핀산염, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트 및 그들의 혼합물을 포함한다. 가소제는 맛-은폐 중합체 건조 중량의 1 내지 80중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 맛-은폐 중합체 건조 중량의 5 내지 50중량%, 다른 구현예에서는 10 내지 40중량%이며, 또 다른 구현예에서는 20중량%의 양으로 들어간다.
맛-은폐 코팅은 중합체의 선택, 중합체: 공극 형성제의 비율 및 미립자 제형의 총 표면적에 따라 미립자 중량의 1 내지 90중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 효과적인 맛 은폐를 수행하기 위해서는 맛 은폐 코팅의 특정 두께가 얻어져야 하기 때문에, 제조 동안에 사용되는 맛 은폐 중합체 코팅의 양은 코팅이 필요한 비도포된 미립자 분량의 총 표면적과 연관된다. 맛 은폐 중합체의 적용 표면적은 0.5 내지 20mg/cm2의 범위에 있을 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 적용 표면적은 0.6 내지 10mg/cm2이고, 다른 구현예는 1 내지 5mg/cm2이다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 에우드라짓®E는 4 mg/cm2의 적용 표면적에 맛 은폐 중합체로 사용된다. 복합미립자 분량의 총 표면적을 결정하기 위한 한 가지 방법은 블레인(Blaine)에 따른 투과성 방법이고(ASTM Des. C 205-55), 이는 평행하게 배열된 모세관을 통한 층류의 수학적인 모델에 기초한다.
미립자의 총 표면적의 정확한 측정이 없을 경우, 적용되는 맛 은폐 중합체의 양은 비도포된 미립자의 비율로 표현될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 맛-은폐 코팅은 미립자의 5 내지 60중량%, 다른 구현예에서 10 내지 40중량%, 또 다른 구현예에서 15 내지 35중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 맛-은폐 코팅은 미립자의 30중량%의 양으로 들어간다.
특정 구현예에서 미립자(맛-은폐 코팅이 있거나 없는)의 직경은 50 내지 800μm의 범위를 갖는다. 예를 들면, 특정 구현예에서 미립자의 직경은 100 내지 600μm, 다른 구현예에서는 150 내지 450μm의 범위를 갖는다.
미립자 제어-방출 코트
본 발명의 미립자는 각각 하나 이상의 제어 방출 코트로 코팅될 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "미립자 제어-방출 코트"는 각각의 미립자를 견고하게 둘러싼 제어-방출 코트를 말한다. 미립자 제어-방출 코트는 미립자로부터 부프로피온염의 제어 방출을 실시하기 위해 고안되었다. 예를 들면, 미립자 제어-방출 코트는 위의 내강 속에서 약물 방출을 줄이거나 최소화시키기 위해 장 pH에서 낮은 용해도를 갖고, 십이지장에서 약물 방출을 촉진시키는 용해도 의존 pH를 갖는 장 코트가 될 수 있다. 또 다른 구현예에서 제어 방출 코트는 용해 매질의 pH에 독립적이거나 또는 의존하여 부프로피온염의 지연 방출을 예정된 시차에 제공하는 지연 방출 코팅이 될 수 있다. 예를 들면, pH독립 확산 중합체를 사용하여 미립자 제어-방출 코트의 두께를 증가시킴에 따라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의 시차에 실시될 수 있다. 또한, 제어 방출 중합체로 특정 pH이상에서 용해될 수 있는 것을 선택할 수 있다. 상기 시스템에서의 약물 방출은 선택 중합체의 임계 pH가 초과될 때까지 감소 또는 최소화된다. 둘 중 어느 한 방법에서, 예정된 지연에 따라 예를 들면, 즉각 방출 펄스에 1시간 내 또는 장기간 동안 예를 들면, 3 내지 24시간에 약물이 방출된다. 다른 구현예에서 미립자 제어-방출 코트는 pH에 독립적인 확산 방벽을 제공하기 때문에 투약 후 3 내지 24시간에 발생하는 부프로피온염의 완전 방출과 지속 방출 프로파일을 촉진할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 미립자 제어-방출 코트는 미립자로부터 투약 후 24시간 안에 완전 방출되는 부프로피온 염의 지연 및 지속 방출을 제공한다.
특정 구현예에서 미립자 제어-방출 코트는 공극 형성제의 사용을 필요로 하지 않으며 미립자에서의 부프로피온 염의 완전 방출을 제공할 수 있다. 미립자 제어-방출 코트 안에 요구되지 않는 불필요한 공극 형성제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 친수성 중합체를 함유한다.
미립자 제어-방출 코트는 부프로피온 염의 제어 방출을 성취할 수 있도록 충분한 양의 하나 이상의 중합체를 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 제어 방출 중합체는 아크릴 중합체이다. 적절한 아크릴 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시나오에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 아킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 구현예에서 제어-방출 코트는 중합성 사차 암모늄 화합물로 구성되고, 이의 예는 아크릴산 및 메타크릴산의 사차화 아미노알킬 에스테르 및 아미노알킬 아미드, 예를 들면, β-메타크릴-옥시에틸-트리메틸-암모늄 메토술페이트, β-아크릴옥시-프로필-트리메틸-암모늄 클로라이드 및 트리메틸아미노메틸-메타크릴아미드 메토술페이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 사차 암모늄 원자는 메타크릴옥시에틸메틸-모포리늄 클로라이드 또는 이에 대응하는 피퍼리디늄염에서와 같은 헤테로사이클의 부분이 될 수 있고, 폴리글리콜 에테르 그룹과 같은 헤테로 원자를 포함하는 그룹의 방식에 의해 아크릴산 그룹 또는 메타크릴산 그룹에 포함될 수 있다. 적절한 중합성 사차 암모늄 화합물은 메틸-비닐 피리디늄염, 사차화 아미노 카복실산의 비닐 에스테르 및 스티릴트리알킬 암모늄염과 같은 사차화 비닐-치환 니트로젠 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명에 유용한 기타 중합성 사차 암모늄 화합물은 아크릴- 및 메타크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄 클로라이드 및 메토술페이트, 벤질디메틸암모늄에틸-메타크릴레이트 클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트 및 -메타크릴레이트 메토술페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타크릴아미드 클로라이드 및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필-1-메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 제어-방출 코트의 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성되는 아크릴 중합체이다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(예를 들면, 상표명 에우드라짓®RS 및 RL으로 시판된 것)는 사차 암모늄 그룹의 저함량을 갖는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합화된 공중합체로 NF XVII에 기재되었다. 부프로피온 히드로브로마이드와 같이 주어진 치료학적 활성 제재의 바람직한 용해 프로파일을 얻기 위해서, 다른 물리적 특성을 갖는 둘 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 결합이 몇몇 구현예에서 요구될 수 있다. 예를 들면, 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 사차 암모늄 그룹의 몰비를 변화시킴에 따라 생성 제어-방출 코트의 투과 성질이 개질될 수 있음이 공지되어 있다.
본 발명의 다른 구현예에서 아크릴 중합체 코팅은 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르에서 합성된 음이온성 중합체와 같은 pH의존 투과성을 갖는 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 롬 파마에서 상표명 에우드라짓®L 및 에우드라짓®S으로 시판되었고, 에스테르에 대한 유리 카복실 그룹의 비율은 에우드라짓®L에서 1:1이며 에우드라짓®S에서는 1:2이다. 에우드라짓®L은 산과 순수(pure water)에서 불용성이지만, pH 5.0 이상에서 점차 투과성이 증가된다. 에우드라짓®S는 pH 7.0 이상에서 투과성이 증가되는 것을 제외하고 유사하다. 또한, 소수성 아크릴 중합체 코팅은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르계 특성의 양이온성 중합체(예를 들면, 롬 파마에서 시판된 에우드라짓®E)를 포함할 수 있다. 특정 구현예의 소수성 아크릴 중합체 코팅은 롬 파마에서 시판된 에우드라짓®NE(NE=중성 에스테르)과 같은 폴리(메트)아크릴레이트계 중성 공중합체를 더 포함할 수 있다. 에우드라짓®NE 30D 래커 필름은 물 및 소화액에서 불용성이지만 투과성 및 팽윤성이다.
본 발명의 다른 구현예에서 제어-방출 중합체는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1(콜리코트®EMM30D, BASF)의 분산제이다. 다른 구현예에서 제어 방출 중합체는 콜리코트®SR30D(BASF)와 같이 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 술페이트로 안정화된 폴리비닐 아세테이트가 될 수 있다. 코팅에 함유된 다른 아크릴 수지 래커의 상대량 변화에 따라 용해 프로파일이 달라질 수 있다. 또한, 특정 구현예에서 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 중합성 투과성-증강제(예를 들면, 사차 암모늄 화합물)의 몰비 변화에 따라, 생성 코팅의 투과 성질(및 그의 용해 프로파일)이 개질될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로오스이고, 이는 사용 전에 유기 용매에서 용해되는 건중합체(에토셀®, 다우 코닝) 또는 수용성 분산제로 사용될 수 있다. 시판된 에틸셀룰로오스의 수용성 분산제는 아쿠아코트®(FMC사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국)이다. 아쿠아코트®는 에틸셀룰로오스를 수-비혼화성 유기 용매에 녹인 후, 계면활성제와 안정화제가 들어있는 물에서 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 균질화 후에 서브마이크론 방울이 생성되고, 유기 용매를 진공하에서 증발시켜 슈도라텍스를 형성한다. 가소제는 제조 단계 동안 슈도라텍스와 결합되지 않는다. 그러므로 코팅과 동일한 것을 사용하기 전에 아쿠아코트는 사용 전에 적절한 가소제와 잘 혼합된다. 에틸셀룰로오스의 기타 수용성 분산제는 수릴리스(콜로콘사, 웨스트 포인트, 뉴욕주, 미국)로 시판되어 사용가능하다. 이 제품은 제조 공정 동안 가소제를 분산제에 혼합하여 제조될 수 있다. 중합체, 가소제(예를 들면, 디부틸 세바케이트) 및 안정화제(예를 들면, 올레인산)의 뜨거운 용융물은 균일 혼합물로 제조되고, 물질에 바로 적용될 수 있는 수용성 분산제를 얻기 위해 알칼리 용액으로 희석된다.
미립자 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 중합체의 기타 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 셀락, 카복시비닐 중합체와 같은 히드로겔 및 겔형성제, 소듐 알기네이트, 소듐 카멜로오스, 칼슘 카멜로오스, 소듐 카복시메틸 전분, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴 및 물의 흡착과 중합체 매트릭스의 팽창을 용이하도록 하기 위해 가교 결합 수준이 낮은 가교 결합 중합체계 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합 전분, 미정질 셀룰로오스, 키틴, 풀루란, 콜라겐, 카세인, 한천, 아라비아 고무, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(팽윤성 친수성 중합체), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(분자량 5k 내지 5000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 10k 내지 360k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 제인, 폴리아미드, 저 아세테이트 잔기를 갖는 폴리비닐 알코올, 한천 및 카복시메틸 셀룰로오스의 팽윤성 혼합물, 무수 말레산 및 스티렌의 공중합체, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(분자량 30k 내지 300k), 한천, 아카시아, 카라야, 트래거캔스, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스®폴리에틸렌 옥사이드(분자량 100k 내지 5000k), 아쿠아킵(AquaKeep)®, 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교 결합 폴리비닐 알코올 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 다당류와 같은 친수성 중합체, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 또는 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부틸레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 나트륨, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 한천 및 아라비아 고무, 카라야, 로커스트빈, 트래거캔스, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸과 같은 검 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 미립자의 제어-방출 코트는 위장 기관안에 점막 부착을 용이하게 할 수 있는 중합체를 포함한다. 점막 부착에 사용될 수 있는 중합체의 예는 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카보폴™, 폴리카보필™, 젤라틴 및 기타 천연 또는 합성 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 구현예에서 미립자는 다음으로 구성된 제어-방출 코트로 도포된다.
(ⅰ) 제어-방출 코트 조성물의 건조물의 50 내지 90중량%의 양으로 들어가고(예를 들면, 50 내지 80중량%), 하나 이상의 비-수용성 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 그들의 혼합물)를 포함하는 소화기간의 액체 속에서 불용성인 하나 이상의 필름-형성 중합체;
(ⅱ) 제어-방출 코트 조성물의 건조물의 2 내지 25중량%의 양으로 들어가고(예를 들면, 5 내지 15중량%), 하나 이상의 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아리드, 폴리-N-비닐-락탐, 폴리비닐피롤리돈 또는 그들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 질소-함유 중합체;
(ⅲ) 제어-방출 코트 조성물의 건조물의 2 내지 20중량%의 양으로 들어가고(예를 들면, 4 내지 15중량%), 다음 화합물의 적어도 하나를 포함하는 임의의 하나 이상의 가소제: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 피마자유, 큐틴 또는 그들의 혼합물;
(ⅳ) 제어-방출 코트 조성물의 건조물의 2 내지 20중량%의 양으로 들어가고(예를 들면, 4 내지 15중량%), 지방산의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염과 같은 음이온성 계면활성제(예를 들면, 스테아린산, 올레인산 및 그들의 혼합물) 및/또는 솔비탄의 폴리옥시에틸화 에스테르, 피마자유의 폴리옥시에틸화 유도체와 같은 비이온성 계면활성제 및/또는 스테아린산과 같은 윤활제(예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 스테아레이트 및 그들의 혼합물), 스테아릴푸마레이트(예를 들면, 소듐 스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 그들의 혼합물); 및 그들의 혼합물에서 선택되는 하나 이상의 표면-활성제 및/또는 윤활제;
상기 도포된 미립자는 적어도 5시간, 특정 구현예에서 적어도 7시간, 다른 구현예에서 8 내지 24시간 동안 소장 안에 머무르도록 설계되었으며, 상기 시간의 적어도 일부 동안 소장에서 부프로피온 히드로브로마이드의 흡착을 허용한다.
본 발명의 구현예의 예에서, 미립자는 하기 코팅 용액으로 유동 구슬 코팅기에서 도포된다.
에틸셀룰로오스 44.7g
PVP 4.8g
피마자유 4.8g
마그네슘 스테아레이트 6.1g
아세톤 479g
이소프라놀 53g
본 발명의 다른 구현예에서 제어 방출 제형에서의 부프로피온 히드로브로마이드의 방출은 더 영향을 받을 수 있으며 즉, 조절-방출 코트로 하나 이상의 공극 형성제를 첨가하여 바람직한 속도로 조정된다. 상기 공극 형성제는 무기물 또는 유기물이 될 수 있고, 사용시 제어-방출 코트로부터 용해되고 추출되거나 또는 여과되는 제재를 포함할 수 있다. 사용시 유체에 노출되면 공극-형성제는 예를 들면, 용해되고 주변 유체로 채워진 채널 및 공극이 형성된다. 예를 들면, 공극-형성제는 제형의 방출 특성을 개질시키기 위해 하나 이상의 수용성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 적절한 친수성 중합체의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 및 이러한 중합체의 단백질-유도 제재, 셀룰로오스 에테르(예를 들면, 히드록시알킬셀룰로오스 및 카복시알킬셀룰로오스) 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 수용성 폴리덱스트로오스과 같은 합성 수용성 중합체와 풀루란, 덱스트란, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 락토오스, 갈락토오스, 소르비톨 및 그들의 혼합물과 같은 당류 및 다당류가 사용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 친수성 중합체는 히드록시프로필-메틸셀룰로오스를 포함한다. 공극 형성제의 기타 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황화칼륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨 및 그들의 혼합물과 같은 알칼리 금속염을 포함한다. 또한, 공극-형성 고체는 카보왁스®, 카보폴® 등과 같이 사용시 가용성인 중합체가 될 수 있다. 가능한 공극-형성제는 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리글리콜, 폴리(a-w)알킬렌디올 및 그들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 제형에 유용할 수 있는 기타 공극-형성제는 전분, 변성 전분 및 전분 유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타 알기네이트, 벤토나이트, 비검, 한천, 구아, 로커스트빈검, 아라비아 고무, 아마씨, 오크라검, 아라비노글랙틴, 펙틴, 트래거캔스, 스클레로글루칸, 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린 등을 포함하지만 제한되지 않는 검, 가교-결합 폴리비닐피롤리돈, 포타슘 폴리메타크릴레이트, 카라기난, 카파-카라기난, 람다-카라기난, 검 카라야, 생합성 검 및 그들의 화합물과 같은 이온-교환 수지를 포함한다. 다른 공극-형성제는 중합체 사슬에서 탄산염 그룹이 재생성되는 탄산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트, 비스페놀, 미소공성 폴리(비닐클로라이드), 미소공성 폴리아미드, 미소공성 모다크릴 공중합체, 미소공성 스티렌-아크릴 및 그의 공중합체, 다공성 폴리술폰과 같은 미소공성 제재, 할로겐화 폴리(비닐리덴), 폴리클로로에테르, 아세탈 중합체, 알킬렌 폴리올과 디카르복시산 또는 무수물의 에스테르화에 의해 제조된 폴리에스테르, 폴리(알킬렌술파이드), 페놀, 폴리에스테르, 비대칭 다공성 중합체, 가교-결합 올레핀 중합체, 친수성 미소공성 단일중합체, 감소된 겉보기 밀도를 갖는 공중합체 및 다른 유사 제재, 폴리(우레탄), 가교-결합 사슬-확장 폴리(우레탄), 폴리(이미드), 폴리(벤지미다졸), 콜로디온, 재생 단백질, 반고체 가교-결합 폴리(비닐피롤리돈) 및 그들의 혼합물과 같이 사용시 미소공성 막을 제조하기 유용한 제재를 포함한다.
다른 구현예에서 계면활성제 또는 발포성 염기가 제어-방출 코트에 포함될 수 있고, 이는 표면 장력 효과를 줄일 수 있으며 특정 구현예에서는 표면 장력 효과를 극복하였다. 또한, 특정 구현예의 제어-방출 코트는 하나 이상의 삼투제(즉, 이는 외부 유체와 반대로 삼투압 변화를 제공하여 장치로부터 활성제를 삼투적으로 전달할 수 있음), 팽윤제(즉, 이는 물에서 다양한 팽윤 속도를 갖는 친수성 제약상 허용된 화합물이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않음) 또는 기타 제약상 허용된 제제(즉, 불투과성 코트의 분열을 유발하지 않고 주변 유체의 유입을 용이하게 하기 위해 충분한 양으로 제공됨)를 포함할 수 있다. 특정 구현예의 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양성이 될 수 있다. 상기 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 솔비탄 에스테르, 폴리솔베이트, 플루로닉, 포타슘 라우레이트 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예의 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 발포성 염기의 예는 글리신 탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 이탄산나트륨, 이탄산칼륨, 이탄산칼슘 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예의 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 삼투제는 염화나트륨, 염화칼슘, 유산칼슘, 황화나트륨, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 요소, 당업계에 공지된 기타 유기 또는 무기 화합물 및 그들의 화합물을 포함하지만 이제 제한되지 않는다. 팽윤제는 25℃ 물에서 적어도 10중량%(wt/wt) 이상, 적어도 15중량 %(wt/wt) 이상 또는 적어도 20중량%(wt/wt) 이상의 팽윤비 또는 팽윤량을 갖는 제약상 허용된 친수성 화합물의 적어도 하나를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 구현예의 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 팽윤제의 예는 가교 결합 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 폴리플라스돈, 크로스포비돈 및 그들의 혼합물), 가교 결합 카복시알킬셀룰로오스, 가교 결합 카복시메틸셀룰로오스(예를 들면, 가교 결합 소듐 크로스카멜로오스), 고 몰질량의 친수성 중합체(즉, 이는 100,000달톤 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않음)가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 고 몰질량의 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 그들의 혼합물), 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 그들의 혼합물), 카복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스), 변성 전분(예를 들면, 소듐 글리콜레이트), 전분 또는 천연 전분(예를 들면, 옥수수, 밀가루, 쌀, 감자 또는 이들의 혼합물), 소듐 알기네이트, 포타슘 폴라크릴린 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서 팽윤제의 예는 다음 화합물의 부분 집합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 가교 결합 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 폴리플라스돈, 크로스포비돈 또는 그들의 화합물), 가교 결합 카복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 가교 결합 소듐 크로스카멜로오스와 같은 가교 결합 카복시메틸셀룰로오스) 및 그들의 혼합물. 다른 구현예에서 팽윤제는 질소 함유 중합체가 될 수 있고, 이의 예는 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합 폴리비닐피롤리돈 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 구현예의 제어-방출 코트안의 팽윤제 농도는 미립자의 3 내지 40중량%가 될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 제어-방출 코트안의 팽윤제의 농도는 미립자의 4 내지 30중량%이고, 다른 구현예에서는 5 내지 25중량%이다.
특정 구현예에서 본 발명의 목적에 부합하는 윤활제, 유화제, 항기포제 및/또는 가소제와 같은 제약상 허용된 부형제의 하나 이상이 제어-방출 코트에 사용될 수 있다.
윤활제는 제조 동안 도포된 미립자의 마찰 감소를 돕기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 윤활제는 아디프산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼륨, 스테아린산 아연, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경화 식물성 오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 모노스테아린산 글리세린, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 스테아릴 푸마르산염, 경광유, 글리세릴 비헤네이트(예를 들면, 콤프리톨™와 같은 밀랍지방산 에스테르, 스테아르-O-웨트™ 및 마이바텍스™TL을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 윤활제의 결합이 사용 가능하다. 윤활제는 맛-은폐 코트 내 중합체 건조 중량의 1 내지 100중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 제어 방출 중합체는 친수성 공극 형성제와 합쳐진 에우드라짓®NE30D 또는 에우드라짓®NE40D(롬 아메리카 LLC)이고, 윤활제는 제어-방출 코트 건조 중량의 1 내지 30중량%의 양으로 들어가고, 다른 구현예에서는 2 내지 20중량%, 또 다른 구현예에서는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 10중량%이다. 또 다른 구현예에서 제어-방출 중합체는 에틸셀룰로오스(에토셀™100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7 중합체 또는 그들의 혼합물)이고, 윤활제는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 10 내지 100중량%의 양으로 들어갈 수 있고, 또 다른 구현예에서는 20 내지 80중량%, 그 밖의 구현예에서는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 50중량%이다.
유화제는 코트의 제조 동안 실제 유화를 촉진하고 또한 상품의 저장 기간 동안 유화 안정성을 보장하기 위해 미립자 제어-방출 코트에 포함될 수 있다. 미립자 제어-방출 코트 조성물에 유용한 유화제는 글리세롤 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 솔비탄 에스테르(예를 들면, 솔비탄 모노올레이트 또는 스판™80) 및 폴리솔베이트(예를 들면, 트윈™80)뿐만 아니라 다당류와 같은 천연 발생 제재 및 그의 반합성 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유화제의 조합들이 사용 가능하다. 하나 이상의 구현예에서 유화제는 트윈™80이다. 유화제는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 0.01 내지 5중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 유화제는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 0.05 내지 3중량%, 다른 구현예에서는 0.08 내지 1.5중량%, 또 다른 구현예에서는 0.1중량%의 양으로 들어간다.
항기포제는 코트의 제조 동안 미립자 제어-방출 코트 내의 거품 및 기포를 감소시키기 위해 함유될 수 있다. 코트 조성물에 유용한 항기포제는 시메치콘, 폴리글리콜 및 실리콘 오일을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 항기포제는 시메치콘 C이다. 항기포제는 미립자 제어-방출 코트 중량의 0.1 내지 10중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예의 항기포제는 미립자 제어-방출 코트 건조 중량의 0.2 내지 5중량%, 다른 구현예에서는 0.3 내지 1중량%, 또 다른 구현예에서는 0.6중량%으로 들어간다.
가소제는 제조동안 편리한 공정을 위해 코트에 사용되는 중합체의 특성 및 성질을 개질시키기 위해 미립자 제어-방출 코트에 포함될 수 있다(예를 들면, 제조 동안 향상된 유연성 및 지속성을 제공함). 본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 "가소제"는 본 발명에 사용되는 중합체 또는 결합제를 가소화 또는 연화시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 코트가 제조되면, 특정 가소제는 사용시 코트의 친수성을 증가시키는 기능을 할 수 있다. 코트의 제조 동안, 가소제는 중합체 또는 결합제의 녹는 온도 또는 유리 전이 온도(연화점 온도)를 낮출 수 있다. 저분자량 PEG와 같은 가소제의 첨가는 일반적으로 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮추기 위해 포함된 중합체의 평균 분자량을 넓힌다. 또한, 가소제는 일반적으로 중합체의 점도를 감소시킬 수 있다. 미립자 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 가소제의 예는 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸부틸 시트르산염, 부틸 프타릴 부틸 글리콜산염, 디부틸 타르타르산염, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 프타릴 에틸 글리콜산염, 글리세린, 프로피렌 글리콜, 트리아세틴, 트리프로피오닌, 디아세틴, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 모도글리세리드, 아세틸트리에틸 시트르산염, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 트리에틸 시트르산염, 폴리히드릭 알코올, 글리세롤, 글리세린 소르비톨, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트르산염, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 톨레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디핀산염, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가소제는 제어-방출 코트 건조 중량의 1 내지 80중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 가소제는 제어-방출 코트 건조 중량의 5 내지 50중량%, 다른 구현예에서는 10 내지 40중량%, 그리고 또 다른 구현예에서는 20중량%의 양으로 들어간다.
제어 방출 코트는 중합체의 선택, 중합체: 공극 형성제의 비율 및 미립자 제형의 총 표면적에 따라 미립자의 중량의 1 내지 100중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 바람직한 분해 프로파일을 수행하기 위해 제어 방출 코팅의 특정 두께가 얻어져야 하기 때문에, 제조 동안에 사용되는 중합체 코팅의 양은 코팅이 필요한 비도포된 미립자 분량의 총 표면적과 연관된다. 제어 방출 중합체 적용 표면적은 0.5 내지 30mg/cm2의 범위에 있을 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 제어-방출 중합체의 적용 표면적은 0.6 내지 20mg/cm2이고, 다른 구현예에서는 1 내지 5mg/cm2이다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 에우드라짓®NE30D가 10mg/cm2의 적용 표면적에서 제어 방출 중합체로 사용된다. 복합미립자 분량의 총 표면적을 결정하기 위한 한 가지 방법은 블레인에 따른 투과성 방법이고(ASTM Des. C 205-55), 이는 평행하게 배열된 모세관을 통한 층류의 수학적인 모델에 기초한다. 미립자 총 표면적의 정확한 측정이 없을 경우, 적용되는 제어 방출 중합체의 양은 비도포된 미립자의 비율로 표현될 수 있다.
제어-방출 중합체는 바람직한 제어 방출 프로파일에 따라 도포된 미립자 중량의 1 내지 99중량%의 양으로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서 중합체는 도포된 미립자 중량의 5 내지 80중량%로, 다른 구현예에서는 10 내지 50중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 제어-방출 중합체는 에우드라짓®NE30D, 에우드라짓®NE40D(로옴 아메리카 LLC), 콜리코트®SR30D 또는 그들의 혼합물이고, 이러한 중합체는 도포 미립자 중량의 1 내지 50중량%, 다른 구현예에서는 5 내지 30중량%, 또 다른 구현예에서는 15중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 제어-방출 중합체는 에틸셀룰로오스이고, 이러한 중합체는 도포 미립자 중량의 1 내지 99중량%, 다른 구현예에서는 5 내지 50중량%, 또 다른 구현예에서는 20중량%의 양으로 들어간다. 하나 이상의 구현예에서 제어-방출 중합체는 에토셀™이고, 에틸 셀룰로오스의 등급은 PR100, PR45, PR20, PR10, PR7 중합체 또는 그들의 혼합물이고, 이러한 중합체는 도포 미립자 중량의 5 내지 30중량%, 다른 구현예에서는 10 내지 25중량%, 또 다른 구현예에서는 20중량%의 양으로 들어간다.
특정 구현예에서 미립자(맛-은폐 코팅이 있거나 없는)의 직경은 50 내지 800μm의 범위를 갖는다. 예를 들면, 특정 구현예에서 미립자의 직경은 100 내지 600μm, 다른 구현예에서는 150 내지 450μm의 범위를 갖는다.
또한, 본 발명의 목적과 부합하는 기타 부형제가 미립자 제어-방출 코트에 사용될 수 있다.
건조 제어-방출 코트 조성물의 중량에 대한 비율로 나타낼 때, 하나 이상의 구현예에서 미립자 제어-방출 코트는 에우드라짓®NE30D96%, 마그네슘 스테아레이트1.9%, 탈크1.9%, 트윈80 0.04% 및 시메치콘C 0.19% 를 포함한다. 건조 제어-방출 코트 조성물의 중량에 대한 비율로 나타낼 때, 다른 구현예에서 미립자 제어-방출 코트는 에틸셀룰로오스68%, 글리세릴 모노스테아레이트 17% 및 아세틸 트리부틸시트레이트15%를 포함한다.
미립자 제어-방출 코트를 위한 제조 공정은 다음을 따라 실시될 수 있다. 물을 15% 및 85%의 두 부분으로 나눈다. 항기포제와 유화제를 15% 물 부분에 첨가하고, A를 만들기 위해 300rpm에서 혼합한다. 하나 이상의 구현예에서 항기포제는 시메치콘C이고 유화제는 트윈™80이다. 일차 윤활제를 85% 물 부분에 첨가하고, B를 만들기 위해 9500rpm에서 혼합한다. 하나 이상의 구현예에서 일차 윤활제는 탈크이다. A를 B에 혼합하고, 이차 윤활제를 천천히 첨가하고 700rpm에서 밤새 혼합한다. 하나 이상의 구현예에서 이차 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 마지막으로, 중성 에스테르 공중합체의 수용성 분산제를 첨가하고, 500rpm에서 30분 동안 혼합한다. 하나 이상의 구현예에서 중성 에스테르 공중합체의 수용성 분산제는 에우드라짓®NE30D이다. 생성 제어-방출 코트 용액은 다음 파라미터로 35% 중량 증가의 미립자를 도포하기 위해 사용될 수 있다: 10 내지 60℃, 바람직하게 20 내지 40℃, 더욱 바람직하게 25 내지 35℃의 유입구 온도; 10 내지 60℃, 바람직하게 20 내지 40℃, 더욱 바람직하게 25 내지 35℃의 유출구 온도; 10 내지 60℃, 바람직하게 15 내지 35℃, 더욱 바람직하게 22 내지 27℃의 생성 온도; 10 내지 180c.m/h, 바람직하게 40 내지 120c.m/h, 더욱 바람직하게 60 내지 80c.m/h의 공기 흐름; 및 0.5 내지 4.5bar, 바람직하게 1 내지 3bar, 더욱 바람직하게 2bar의 미립화 압력. 생성된 제어-방출 도포 미립자는 코팅 챔버로부터 방전되고, 다음 파라미터로 오븐 경화된다: 20 내지 65℃, 바람직하게 30 내지 55℃, 더욱 바람직하게 40℃의 경화 온도; 및 2 내지 120시간, 바람직하게 10 내지 40시간, 더욱 바람직하게 24시간의 경화 시간. 본 발명의 목적에 부합되는 미립자 제어-방출 코트의 제형을 만드는 다른 기술 또한 사용될 수 있다.
3.2.4 미립자 제형
부프로피온염, 구형화 보조제 및 기타 부형제를 함유하는 조성물로부터 만들어진 미립자가 제어-방출 중합체로 도포될 때, 유용한 제형이 만들어진다. 제어-방출 도포 미립자는 부형제 다수 및/또는 기타 제약학적 부형제와 혼합하여 타블릿으로 압축될 수 있다. 통상적인 타블릿은 적절한 부형제와 도포된 미립자를 공지된 압축 기법을 사용하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 제어-방출 도포 다중 입자의 용해 프로파일은 타블릿으로 미립자를 압축시키는 것에 크게 영향을 받지 않는다. 생성 제형은 부형제 다수의 사용과 관련된 공정의 용이함과 제어-방출 도포 미립자와 관련된 방출 특성을 지닐 수 있다. 도포 미립자는 캡슐에 채워질 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 경구 투약이 적절하다. 특정 구현예에서 제형은 타블릿 및 캡슐이다. 하지만 본 발명의 조성물은 또한 펠렛, 구슬 또는 미세 타블릿의 형태가 될 수 있고, 이는 캡슐 안으로 삽입되거나 또는 단일 고체 제형으로 압축된다. 본 발명에서 밝힌 것과 같이 기타 고체 경구 제형은 상업적으로 제조가 어려울지라도 숙련인에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 여러 가지 다른 방출 프로파일을 제공하기 위하여 상이하게 도포된 미립자의 제형으로의 조합을 고찰하였다. 예를 들면, 특정 구현예에서 다중 성분 제어 방출 부프로피온 제형을 제공하기 위하여 지연 방출 프로파일의 미립자를 지속 방출 프로파일을 갖는 다른 미립자와 혼합할 수 있다. 또한, 다른 구현예는 하나 이상의 속방형 부프로피온 성분을 더 포함할 수 있다. 속방형 부프로피온 성분은 비도포된 부프로피온 미립자 또는 분말; 당업계의 숙련인에게 공지된 오파드리®타입 코팅과 같이 높은 가용성의 속방형 코팅으로 도포된 부프로피온 미립자 또는 그들의 조합의 형태를 가질 수 있다. 다중 성분을 원하는 비율로 함께 혼합된 후에 캡슐에 넣거나 타블릿으로 만든다. 다중 성분 제어 방출 부프로피온 제형의 예는 미국특허 제6,905,708호에 기재되어있다.
3.2.5 투여량 시핑(Sipping) 기술
본 발명은 또한 유체와의 혼합물에 부프로피온 히드로브로마이드를 함유하는 미립자 전달용 경구 전달 시스템을 고찰하였다. 예를 들면, 중공 약물 제형 챔버를 구성하는 경구 전달 시스템이 제공된다. 하나 이상의 구현예에서 챔버는 첫번째 말단 및 두번째 말단을 갖고, 미립자 형태의 제제를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 약물 제제는 부프로피온 히드로브로마이드를 함유한다. 시스템은 챔버의 첫 번째 말단 안 약물 제제 보유고를 지나는 유체를 함유한다. 유체가 챔버 안으로 들어오도록 허용가능한 동안, 보유고는 첫 번째 말단에서의 미립자 방출을 방지한다. 다른 구현예에서 챔버 안에 포함된 미립자는 부프로피온 히드로브로마이드 및 하나 이상의 다른 약물로 구성된다.
본 발명은 또한 유체와의 혼합물에서 부프로피온 히드로브로마이드를 함유하는 미립자의 전달용 경구 전달 시스템을 제공한다. 그 방법은 부프로피온 히드로브로마이드 제제의 미립자를 약물 전달 장치의 공극 약물 전달 챔버로 주입함을 포함한다. 챔버는 첫 번째 말단 및 두 번째 말단을 갖는다. 챔버의 첫 번째 말단은 약물 제제 보유고를 지나는 유체를 갖는다. 약물 전달 장치는 첫 번째 및 두 번째 말단을 갖는다. 약물 전달 장치의 첫 번째 말단은 유체 안으로 주입되고 두 번째 말단은 환자의 입 속으로 주입된다. 이어서 환자의 입으로 부프로피온 히드로브로마이드 제제의 유체 및 미립자의 전달을 유도하기 위해 장치의 두 번째 말단에 흡인을 적용한다.
본원에서 사용하는 것과 같이, 용어 "약물 제형 보유고"는 장치로부터 약물 제형의 통과를 막는 밸브, 마개 또는 제한 등을 말한다. "유체 통과 약물 제형 보유고"는 유체의 통과는 허용하지만 전달 장치에 함유된 약물 제제와 같은 기타 성분들의 통과는 허용하지 않는 밸브, 마개 또는 제한 등을 의미한다.
본 발명의 구현예의 투입 장치는 캡슐 또는 타블릿과 같은 고체 경구 제제를 사용하기에 불편하거나 위험한 경우에 사용될 수 있다. 장치는 노인 또는 소아 환자 집단에 특히 유용할 수 있으며, 캡슐 또는 타블릿을 삼키는데 어려움이 있는 사람들에게 또한 유용할 수 있다. 단일 전달 장치 또는 일부 장치들이 치료 프로그램 동안 환자에게 사용될 수 있다.
일반적으로 상기 장치는 유체에 들어가기 전 제조된 형태이다. 하나 이상의 구현예에서 투입 장치는 첫 번째 말단 및 두 번째 말단을 갖는 중공 약물 제형 챔버를 포함한다. 챔버는 약물 제형 및 약물 제형 보유고를 지나는 유체로 이루어진다. 약물 제형 보유고를 지나는 유체는 제한 및 단방향 마개를 포함한다. 통로의 직경은 마개보다 더 작다. 하나 이상의 구현예에서 제한은 챔버 말단을 저지함으로써 만들어질 수 있다. 챔버의 두 번째 말단은 마개의 방출을 막기 위해 약물 제형 보유고를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서 보유고는 챔버의 말단을 저지함으로써 만들어진다. 이어서 부프로피온 히드로브로마이드의 미립자가 챔버에 들어간다. 말단-덮개는 약물 제형의 방출을 막기 위해 사용되기 전에 챔버의 두 번째 말단에 위치한다. 제조된 형태에서 마개가 챔버의 첫 번째 말단을 견고하게 막고 있기 때문에 첫 번째 말단에서의 약물 제형의 손실을 방지한다.
상기 장치는 혼합되는 활성제 및 희석제가 물리 및/또는 화학적으로 융화될 수 있는 적절한 제재로부터 만들어질 수 있다. 특정 구현예에서 약물 제형 챔버, 길게 된 강관 부재, 말단 덮개 및 타블릿을 포함하는 장치를 만들기 위한 대표적인 제재는 종이, 프로필렌/ 스티렌 공중합체, 폴리프로필렌, 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌 등과 같은 플라스틱을 제한없이 포함한다. 장치는 3 내지 8mm의 내경 및 0.1 내지 0.4mm의 벽 두께를 가질 수 있다. 이러한 장치는 10 내지 30cm 길이가 될 수 있다.
약물 제형 보유고를 지나는 유체는 액체 매질의 자유 흐름을 허용하지만, 전달 전 장치로부터 약물 제형의 통과는 차단한다. 단방향 마개 또는 밸브, 마개 또는 밸브로 구성된 보유고는 대기압에서 관을 막는다. 흡인이 적용되면, 유체는 마개 주위 및 약물 제형 챔버 속으로 흘러내린다. 또한, 마개는 약물 제제가 구강으로 전달될 때 꼭대기까지 상승하기 위하여 1 이하의 밀도를 갖는다. 흡인이 더 이상 적용되지 않을 때, 마개는 시핑동안 도달된 최고 위치에 머무른다. 마개는 에타폼®과 같은 밀폐 기포의 폴리에틸렌 거품으로부터 제조될 수 있다. 단방향 마개의 다른 형태는 탄성 중합체 제재의 풍선, 단방향 기계 볼 밸브 등이 될 수 있다.
약물 제형 챔버를 통한 시핑에 의해 약물 제형을 현탁하는데 사용될 수 있는 유체의 예는 물, 주스, 우유, 소다수, 커피, 차 등과 같이 맛있는 액체를 포함한다. 약물 제형과 유체의 융화성을 보장하기 위해 주의가 필요하다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명에 따른 투여량 시핑 전달 장치는 다음과 같이 제조될 수 있다. 0.21인치의 내경 및 8인치의 길이를 갖는 거대한 크기의 관은 하나의 말단이 열로 밀봉된다. 단방향 마개가 열리지 않도록 봉인을 부분적으로 제거한다. 부분적으로 밀봉된 말단을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐의 반으로 둘러쌓는다. 이어서 미립자를 관의 열린 말단 안에 넣는다. 밀폐 기포의 폴리에틸렌 거품, 마이크로폼®(뒤퐁)으로 만들어진 단방향 마개는 관 안에 잘 맞도록 잘린다. 마개는 미립자 위의 관 안으로 들어간다. 조작 동안 관의 마개 말단은 물의 유리 속에 위치하고, 관 위의 보호 젤라틴 캡슐은 제거된다. 관의 부분적으로 밀봉된 말단을 통해 흡인을 서서히 적용하면, 미립자가 입으로 빨려 들어오고 쉽게 삼켜진다.
삼투성 제형
삼투성 제형, 삼투성 전달 장치, 개질 방출 삼투성 제형 또는 삼투-제어 지연-방출 시스템은 본 발명에서 상호 교환되어 사용되는 용어이고, 유체의 삼투 또는 삼투 및 확산으로 발생된 압력에 의하여 삼투 제형으로 분산되도록 부프로피온염을 팽창 및 압박시키는 제재로 부프로피온염을 강제 분산하는 제형으로 정의된다. 삼투성은 용질 농도가 낮은 쪽에서 용질 농도가 높은 쪽으로의 용매 흐름으로 정의될 수 있다. 양쪽은 용질이 아닌 용매(액체, 수용성 매질 또는 생물학적 유체)의 흐름을 허용하는 막, 벽 또는 코트에 의해 분리된다. 이러한 막의 예는 반투과성 막, 미소공, 비대칭 막이 될 수 있고, 비대칭 막은 투과성, 반투과성, 천공성 또는 비천공성일수 있고, 삼투성 펌핑, 확산 또는 확산 및 삼투성 펌핑의 결합 매커니즘에 의해 부프로피온염을 전달할 수 있다. 그러므로 이론상 부프로피온염의 삼투 제어 방출은 반투과성 막의 하나 이상의 통로를 통한 용액의 삼투성 펌핑 또는 반투과성 막을 통한 삼투 확산의 조합에 의한 부프로피온염의 용해 및 부프로피온염 포화 용액의 수송에 따른 삼투성 제형으로의 수용성 매질의 삼투성 수송을 포함한다.
바람직한 시험관 내의 방출 속도 및 생체 내의 반응 속도 파라미터는 몇몇 요인 예를 들면, 코어를 형성하기 위해 사용되는 부프로피온염의 양, 코어를 형성하기 위해 사용되는 제약상 허용된 부형제의 종류, 삼투제(삼투제, 삼투적으로 효과적인 용질, 삼투적으로 효과적인 화합물 및 삼투성 제재의 용어가 본원에서 교환되어 사용됨), 삼투중합체 및 그들의 조합과 같이 코어를 만들기 위해 사용되는 기타 제재의 종류 또는 양에 의해 영향을 받을 수 있다. 또한, 방출 프로파일은 코어를 덮는 반투과성 막을 형성하기 위해 사용된 제재 또는 반투과성 막의 제어-방출 코팅(예를 들면 서방성 방출 코트)과 같은 코팅을 형성하기 위하여 사용되는 제재에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 요인들을 유념하고 시험관 내 방출 속도를 나타내기 위하여 삼투성 장비가 고안될 수 있다. 특정 구현예에서 75 rpm, 37±0.5℃에서 물900ml, HCl 0.1N+ 세트리마이드0.1%, USP 완충 용액 pH 1.5, 아세테이트 완충 용액pH 4.5, 포스페이트 완충 용액 pH 6.5 또는 포스페이트 완충 용액 pH 7.4의 USP 타입 1 기구(로테이팅 바스켓 방법)를 이용하여 측정했을 때, 부프로피온염의 0 내지 20중량%가 2시간 후에 방출되었고, 부프로피온염의 15 내지 45중량%가 4시간 후에 방출되었고, 부프로피온염의 40 내지 90중량%가 8시간 후에 방출되었고, 부프로피온염의 80중량% 이상이 16시간 후에 방출되었다. 또 다른 용해는 SGF pH 1.2, 아세테이트 완충 용액 pH 4.5 또는 포스페이트 완충 용액pH 6.8과 같은 USP-3 매질에서 수행된다.
상기에서 확인되거나 업계에서 공지된 것과 같은 용출액을 사용함으로써 분석될 때 삼투 장치는 또한 2시간 후에, 40% 이하, 4시간 후에 40~75%, 8시간 후에 75% 이상 및 16시간 후에 85% 이상의 시험관내 방출을 얻을 수 있도록 고안될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서 부프로피온염 및 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하는 코어를 가짐으로써 삼투 복용 형태(osmotic dosage form)가 제공된다. 하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태는 삼투제(osmagent)를 포함한다. 예를 들면, 삼투성 전달 시스템(osmotic delivery system)은 극미립자를 함유하는 타블릿 또는 캡슐의 형태로 될 수 있다.
특정 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어는 수팽윤성 중합체를 포함하며, 이에 한정되지는 않지만 수팽윤성 중합체의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 혼합물을 포함한다. 결합제는 코어의 기계적인 강도를 증가시키기 위하여 삼투 복용 형태의 특정 구현예의 코어에 포함될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만 결합제의 예는 폴리비닐 피롤리딘, 카르복시비닐 중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 크산탄검, 카보머, 카라기난, 녹말 유도체 및 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 타블릿을 제조하는 동안 고형분과 금형벽(die wall) 사이에 발생하는 임의의 마찰을 감소시키기 위하여 삼투 복용 형태의 특정 구현예에 포함될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만 윤활제는 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 경광유, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 경화 식물성 오일, 벤조산 나트륨, 스테아린산칼슘 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예에서 제조를 용이하게 하고/또는 본원에서 기재한 바와 같이 최종적인 삼투 복용 형태에 대한 환자 수용 능력을 개선시키기 위하여 본 발명의 목적에 부합하는 부가적인 불활성 부형제 또한 삼투 복용 형태의 코어에 포함될 수 있다. 적당한 불활성 부형제는 숙련된 당업자에게 잘 알려져 있으며 예를 들면, 약학적 부형제 안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)와 같은 관련문헌에서 알아낼 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 치료상 유효량으로 존재하는 부프로피온히드로브로마이드를 포함함으로써 개질 방출 삼투 복용 형태를 포함하고, (ⅰ) 삼투, 즉, 액체, 용매, 생물학적 유체 또는 수성 매개물의 유효 정수앞에 의해 코어에서 만들어진 압력에 의해 전부 또는 부분적 및 또는 부프로피온 히드로브로마이드를 복용 형태의 코어로부터 나오게 하는 팽윤성 물질의 팽창에 의해 전부 또는 부분적 삼투성 펌핑에 의한 확산 및/또는 막에 존재하는 하나 이상의 통로에 의해 반투성 막을 통하여 코어로부터 부프로피온 히드로브로마이드를 강제적으로 내보냄으로써 부프로피온 히드로브로마이드를 방출하며, (ⅱ) 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excepient)와 같이 치료상 유효량으로 존재하는 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 동종의 고체 코어를 포함하는 삼투 전달 장치, 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 상기 코어 및 하나 이상의 통로를 통하거나 또는 삼투와 확산의 조합에 의해 코어로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하고, 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보인다.
하나 이상의 구현예에서 개질된 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 복용 형태, 삼투 전달 장치를 포함하는 각각의 미립자(each microparticle), 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 같이 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 동종의 고체 코어를 포함하는 각각의 미립자, 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 각각의 미립자의 상기 코어 및 부프로피온염의 운반을 위해 장치의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 막에 공극 형성제(pore forming agent)의 함유에 의해 또는 삼투와 확산의 조합에 의해 반투성 막의 안에 형성된 다수의 공극을 통해 코어로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하고 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 복용 형태, 삼투 전달 장치를 포함하는 각각의 미립자(each microparticle), 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 같이 혼합물내에 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 동종의 고체 코어를 포함하는 각각의 미립자, 삼투제(osmagent) 및/또는 삼투중합체(osmopolymer), 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 각각의 미립자의 상기 코어 및 부프로피온염의 운반을 위해 장치의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 막에 공극형성제의 함유에 의해 또는 삼투와 확산의 조합에 의해 반투성 막의 안에 형성된 다수의 공극을 통해 코어로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하고 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 복용 형태, 삼투제 및/또는 삼투중합체 및/또는 흡수 증강제(absorption enhancer)와의 혼합물 내에 약학적으로 허용가능한 부형제와 같이 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 동종의 고체 코어를 포함하는 각각의 미립자, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 타블릿(tablet) 내에 압축된 상기 미립자, 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 상기 타블릿 및 부프로피온염의 운반을 위해 타블릿의 외부와 타블릿의 내부의 통신을 허용하기 위하여 반투성 막에 하나 이상의 통로를 통한 및/또는 반투성 막을 통한 확산에 의해 복용 형태의 타블릿 내부로부터 복용 형태의 외부로까지 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하고 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 복용 형태, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 같이 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 하나 이상의 층으로 도포된 구형당(sugar sphere) 또는 논퍼렐 비드(nonpareil bead)를 포함하는 각각의 미립자, 층(layer)으로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 상기 하나 이상의 층(layer) 및 부프로피온염의 운반을 위해 장치의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 막에 공극형성제(pore forming agent)의 함유에 의해 및/또는 확산에 의해 반투성 막의 안에 형성된 다수의 공극을 통해 층으로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하고 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 복합미립자(multiparticulate) 복용 형태, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 같이 혼합물내에 부프로피온염을 실질적으로 포함하는 하나 이상의 층으로 도포된 구형당(sugar sphere) 또는 논퍼렐 비드(nonpareil bead)를 포함하는 각각의 미립자, 삼투제 및/또는 삼투중합체, 층(layer)으로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막으로 둘러싸인 상기 하나 이상의 층(layer) 및 부프로피온염의 운반을 위해 장치의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 막에 공극형성제(pore forming agent)의 함유에 의해 및/또는 확산에 의해 반투성 막의 안에 형성된 다수의 공극을 통해 층으로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하고 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 삼투제 및/또는 삼투중합체 및/또는 흡수 증강제(absorption enhancer)와의 혼합물 내에 치료상 유효량의 부프로피온염을 포함하는 동종의 코어를 포함하는 변형된 방출 삼투 복용 형태, 예를 들면 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막과 같은 무독성 벽(wall), 막 또는 코트(coat)로 둘러싸인 상기 코어 및 부프로피온염의 운반을 위해 복용 형태의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 반투성 막에 존재하는 하나 이상의 통로를 통함 및/또는 막을 통한 확산에 의해 코어로부터 복용 형태의 외부로의 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 2 이상의 층을 가지는 고체 코어를 산출하기 위해 팽윤성 물질 조성물과 함께 층을 이루고 접촉한 배열내에 치료상 유효량으로 존재하는 부프로피온염을 포함하는 삼투 전달 장치, 예를 들면 코어로의 수성 액체의 들어감을 허용하는 반투성 막과 같은 무독성 벽(wall), 막 또는 코트(coat)로 둘러싸인 상기 코어 및 부프로피온염의 운반을 위해 복용 형태의 외부와 코어의 통신을 허용하기 위하여 반투성 막에 존재하는 하나 이상의 통로를 통하거나 또는 막을 통한 삼투 및 확산에 의해 코어로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염의 운반을 포함하며, 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 장치를 보이는 것으로 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 막을 포함하는 삼투 전달 장치, 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하는 상기 코어 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단, 장치로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함하는 상기 막, 장치가 수성 매개물, 부프로피온염 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단에 있을 때를 위해 제형화된 상기 장치, 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 장치를 보이는 협력적인 기능의 장치로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 개질 방출 복용 형태는 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 막을 포함하는 삼투압 운반 장치, 부프로피온염의 치료상 유효량을 포함하는 상기 코어, 막 내부 정수압(hydrostatic pressure)을 높이기 위한 하나 이상의 수단 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단, 장치로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함하는 상기 막, 장치가 수성 매개물, 막 내부의 정수압을 높이기 위한 하나 이상의 수단 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단에 있을 때와 같이 제형화된 상기 장치, 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 장치를 보이는 협력적인 기능의 장치로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 부프로피온 히드로브로마이드가 필요한 개체에 일일 1회 투여될 때, FDA에 따라 웰부트린™ER(Wellbutrin™ ER) 또는 자이반™/웰부트린™SR(Zyban™/Wellbutrin™SR)과 생물학적으로 동등한 방출 제형을 지속시킨 부프로피온 히드로브로마이드로 일일 1회로 유도되고, 여기에서 함유된 부프로피온염은 적어도 3, 4, 5 및/또는 적어도 6달 동안 40℃ 및 상대 습도 75% 내지 저장될 때 웰부트린™ER 또는 자이반™에 함유된 부프로피온 히드로클로라이드염보다 더 안정적이다. 특히, 본 발명은 제형을 포함하여 생물학적 등가성의 150mg, 174mg, 300mg 또는 348mg 부프로피온 HBr을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 국부적으로, 예를 들면 경점막으로 또는 경피 투여될 수 있는 부프로피온 히드로브로마이드를 함유한 국부성의 제형으로 유도된다. 특히, 본 발명은 니코틴과 같은 다른 활성제를 잠재적으로 포함할 수 있는 국부적으로 투여될 수 있는 겔 및 패취(patch) 형의 운반 장치를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 부프로피온 히드로브로마이드를 필요로 하는 개체로 폐에 의한 운반을 통해 투여될 수 있는 부프로피온 히드로브로마이드를 함유하는 흡입할 수 있는 폐에 의하여 운반가능한 조성물로 유도된다. 바람직하게, 이들 조성물은 미국특허 제6,682,716호; 제6,716,415호; 제6,716,417호; 제6,783,753호; 제7,029,658호; 및 제7,033,575호 및 알렉자 코포레이션(Alexza Corporation)으로 양도된 다른 특허에서 개시된 에어로솔 기술(aerosol technology)에 따라서 생산된다. 이들 특허는 특히 폐에 의한 운반을 위하여 항우울제(anti-depressant)를 함유하는 에어로솔을 제조하는 것에서 상기 방법들의 사용을 개시한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 부프로피온 하이드로프로마이드의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 주사가 가능한 조성물로 유도된다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 매일 한 번 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 상기에서 기술된 삼투 복용 형태 중의 임의의 것을 투여하는 것을 포함하는 상태를 치료하는 방법으로 유도된다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 상태의 치료 또는 관리를 위해 인간의 위장 기관에 부프로피온염을 투여하기 위한 방법이며, 여기에서 상기 방법은 (a) 부프로피온염을 포함한 개질 방출 복용 형태, 삼투 복용 형태를 포함한 변형된 방출 복용 형태를 구강으로 인간에게 넣는 것; 및 (b) 삼투 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나; 또는 여기에서 상기 복용 형태는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것과 같은, 상태의 치료 또는 관리를 위해 치료상 반응하는 용량에서 삼투 복용 형태로부터 부프로피온염을 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 상태의 치료 또는 관리를 위해 인간의 위장 기관에 부프로피온염을 투여하기 위한 방법이며, 여기에서 상기 방법은 (a)코어 및 상기 코어를 둘러싸는 막, 부프로피온염을 포함하는 상기 코어 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단, 복용 형태로부터 부프로피온염의 방출을 위한 하나 이상의 수단을 포함하는 상기 막을 포함한 개질 방출 복용 형태를 구강으로 인간에게 넣는 것; 및 (b) 복용 형태가 수용성 매개물, 부프로피온염 및 선택적으로 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단 및 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 약물을 보이는 협력적인 기능으로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단에 있을 때와 같이 제형화된 복용 형태로부터 부프로피온염을 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 본 발명은 상태의 치료 또는 관리를 위해 인간의 위장 기관에 부프로피온염을 투여하기 위한 방법이며, 여기에서 상기 방법은 (a)코어 및 상기 코어를 둘러싸는 막, 부프로피온염을 포함하는 상기 코어, 코어 내부의 정수압을 높이기 위한 수단 및 선택적으로 장치로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단, 복용 형태로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함하는 상기 막을 포함한 개질 방출 복용 형태를 구강으로 인간에게 넣는 것; 및 (b) 복용 형태가 수용성 매개물, 부프로피온염, 코어 내부 정수압을 높이기 위한 수단 및 선택적으로 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단 및 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 장치를 보이는 협력적인 기능으로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단에 있을 때와 같이 제형화된 복용 형태로부터 부프로피온염을 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태는 또한 속방성 코트(immediate release coat)로부터 부프로피온염의 속방성을 위한 속방성 코트를 포함한다. 속방성 코트를 포함하는 구현예에서 삼투 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 적어도 75% 방출되고, 16시간 후에 적어도 85% 방출되는 복용 형태를 보인다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태는 또한 반투성 막 또는 코트를 덮는 불활성인 수용성 코트를 포함한다. 이 불활성인 수용성 코트는 제1의 외부 유체에서 불투과성일 수 있지만, 반면 제2의 외부 유체에서는 가용성이다. 불활성인 수용성 코트를 포함하는 구현예에서 삼투 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 복용 형태를 보인다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태는 또한 삼투 서브코트(subcoat)를 포함한다. 삼투 서브코트를 포함하는 구현예에서 삼투 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 복용 형태를 보인다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태는 또한 제어-방출 코트(control-releasing coat)를 포함한다. 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 예를 들면, 부프로피온염의 방출을 제어, 연장 및/또는 지연시킬 수 있다. 제어-방출 코트를 포함하는 구현예에서 삼투 복용 형태는 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이거나; 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 복용 형태를 보인다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 장액(intestinal juice), 실질적으로 위액보다 더 높은 pH를 가지는 pH 중성 또는 염기성 유체에서 가용성이거나 부식 가능하지만, 위액 또는 산성 유체에서 대부분이 불용성인 물질을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성(water-insoluble) 투수성(water-permeable) 필름-형성(film-forming) 중합체 및 하나 이상의 수용성(water-soluble) 중합체를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성(water-insoluble) 투수성(water-permeable) 필름-형성(film-forming) 중합체 및 하나 이상의 수용성(water-soluble) 중합체 및 선택적으로 하나 이상의 가소제를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체 및 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 통로를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 가소제를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체, 선택적으로 하나 이상의 가소제 및 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체, 선택적으로 하나 이상의 가소제 및 하나 이상의 통로를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 임의의 작용기 없이 중성의 에스테르 공중합체의 수성 분산; 55℃보다 높은 용융점을 가지는 폴리글리콜, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 선택적으로 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염의 조제를 위한 하나 이상의 수단을 포함한다. 이 제어-방출 코트는 폴리글리콜의 용융점보다 적어도 동등의 또는 더 높은 온도에서 경화다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 하나 이상의 장 중합체(enteric polymer)를 포함한다.
막 또는 벽은 수용성 매개물의 통과에 대해서는 투과성이지만, 코어에 존재하는 부프로피온염의 통과에 대해서는 투과성이지 않다. 막은 예를 들면, 반투과성 막 또는 비대칭 막일 수 있고, 투과성, 반투과성, 천공성, 또는 비천공성일 수 있으며, 삼투성 펌핑, 또는 확산 및 삼투성 펌핑의 조합된 메커니즘에 의하여 부프로피온염을 운반할 수 있다. 이러한 막의 구조의 보전은 부프로피온염의 운반 기간 동안 실질적으로 그대로 남아 있어야 한다. "실질적으로 그대로"는 막의 반투성 성질은 부프로피온염의 운반기간 동안 절충되지 않음을 의미한다.
세라믹, 금속 또는 유리와 같은 적절히 처리된 무기 물질이 사용될 수 있더라도, 삼투 복용 형태의 반투성 막은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 하나 이상의 중합체, 왁스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 반투성 막은 하나 이상의 중합체를 포함할 때, 하나 이상의 중합체 또는 중합체의 조합의 분자량은 중합체 또는 중합체의 조합이 사용 온도 즉, 시험관내 및 생체내에서 고체인 것이어야 한다.
어떤 구현예에서 삼투 복용 형태의 반투성 막에 포함된 하나 이상의 중합체는 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 아세토아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 벤조에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸술포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 술페이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 카프레이트, 셀룰로오스 아세테이트 카프로에이트, 셀룰로오스 아세테이트 카프릴레이트, 셀룰로오스 아세테이트 카르복시메톡시프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메탄아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸술파메이트, 셀룰로오스 아세테이트 디팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 디프로필술파메이트, 셀룰로오스 아세테이트 에톡시아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르보네이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로오스 아세테이트 푸로에이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메타크릴레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메톡시아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바네이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸술포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 미리스테이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 아세테이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 술페이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 p-톨루엔 술포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 술페이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 벤조에이트, 셀룰로오스 부티레이트 나프탈레이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 클로로벤조에이트, 셀룰로오스 시아노아세테이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디펜탄에이트, 셀룰로오스 디펜탄레이트, 셀룰로오스 포메이트, 셀룰로오스 메타크릴레이트, 셀룰로오스 메톡시벤조에이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 니트로벤조에이트, 셀룰로오스 포스페이트 (나트륨염), 셀룰로오스 포스피네이트, 셀룰로오스 포스파이트, 셀룰로오스 포스포네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 크로토네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 이소부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 스테아레이트, 셀룰로오스 술페이트 (나트륨염), 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 트리카프릴레이트, 셀룰로오스 트리포메이트, 셀룰로오스 트리헵타노에이트, 셀룰로오스 트리헵틸레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리미리스테이트, 셀룰로오스 트리니트레이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리프로피오네이트, 셀룰로오스 트리숙시네이트, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 예를 들면, 2-시아노에틸 셀룰로오스, 2-히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 2-히드록시에틸 셀룰로오스, 2-히드록시에틸 에틸 셀룰로오스, 2-히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 2-히드록시프로필 셀룰로오스, 2-히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 디메톡시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 2-히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 술페이트, 에틸셀룰로오스 디메틸술파메이트, 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 메틸시아노에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 2-히드록시에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르; 예를 들면, 폴리에테르술폰과 같은 폴리술폰; 폴리카보네이트; 폴리우레탄; 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 알코올; 폴리에스테르; 예를 들면, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 폴리프로필렌, 폴리(1,2-디메틸-1-부테닐렌), 폴리(1-브로모-1-부테닐렌), 폴리(1, 부텐), 폴리(1-클로로-1-부테닐렌), 폴리(1-데실-1-부테닐렌), 폴리(1-헥산), 폴리(1-이소프로필-1-부테닐렌), 폴리(1-펜텐), 폴리(3-비닐파이렌), 폴리(4-메톡실-1-부테닐렌), 폴리(에틸렌-코-메틸 스티렌), 폴리 비닐-클로라이드, 폴리(에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌), 폴리(에틸렌-테레프탈레이트), 폴리(도데카플루오로부톡시에틸렌), 폴리(헥사플루오로프로필렌), 폴리(헥실옥시에틸렌), 폴리(이소부텐), 폴리(이소부텐-코-이소프렌), 폴리(이소프렌), 폴리-부타디엔, 폴리[(펜타플루오로에틸)에틸렌], 폴리[(2-에틸헥실옥시]에틸렌], 폴리(부틸에틸렌), 폴리(터트부틸에틸렌), 폴리(시클로헥실에틸렌), 폴리[(시클로헥실메틸)에틸렌], 폴리(시클로펜틸에틸렌), 폴리(데실에틸렌), 폴리(도데실에틸렌), 폴리(네오펜틸에틸렌), 폴리(프로필에틸렌)과 같은 폴리알켄(polyalkene); 예를 들면, 폴리(2,4-디메틸 스티렌), 폴리(3-메틸 스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌-스탯(stat)-스티렌), 폴리(4-메틸 스티렌), 폴리(이소펜틸 스티렌), 폴리(이소프로필 스티렌)와 같은 폴리스티렌; 예를 들면, 폴리(벤조일에틸렌), 폴리(부톡시에틸렌), 폴리(클로로프렌),폴리(시클로헥실옥시에틸렌), 폴리(데실옥시에틸렌), 폴리(디클로로에틸렌), 폴리(디플루오로에틸렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐트리메틸스티렌)과 같은 폴리비닐 에스테르 또는 폴리비닐 에테르; 예를 들면, 폴리(디메틸실록산)과 같은 폴리실록산; 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴릭 산) 고급 알킬 에스테르(higher alkyl ester), 폴리(에틸메타크릴레이트), 폴리(헥사데실 메타크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트), 폴리(메틸마크릴레이트-코-스티렌), 폴리(n-부틸 메타크릴레이트), 폴리(n-부틸-아크릴레이트), 폴리(시클로도데실 아크릴레이트), 폴리(벤질 아크릴레이트), 폴리(부틸아크릴레이트), 폴리(세크부틸아크릴레이트), 폴리(헥실 아크릴레이트), 폴리(옥틸 아크릴레이트), 폴리(데실 아크릴레이트), 폴리(도데실 아크릴레이트), 폴리(2-메틸 부틸 아크릴레이트), 폴리(아다만틸 메타크릴레이트), 폴리(벤질 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(2-에틸헥실 메타크릴레이트), 폴리(옥틸 메타크릴레이트), 아크릴수지와 같은 폴리아크릴릭산 유도체; 예를 들면, 폴리(이미노아디포일이미노도데카메틸렌), 폴리(이미노아디포일이미노헥사메틸렌)과 같은 폴리아미드; 예를 들면, 폴리(옥틸옥시에틸렌), 폴리(옥시페닐에틸렌), 폴리(옥시프로필렌), 폴리(펜틸옥시에틸렌), 폴리(페녹시 스티렌), 폴리(세크부트록실에틸렌), 폴리(터트-부톡시에틸렌)과 같은 폴리에테르; 및 이들의 조합일 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 반투성 막에 포함된 하나 이상의 왁스는 예를 들면, 중국 곤충 왁스(chinese insect wax), 밀랍(beeswax), 경랍(spermaceti), 지방(fats) 및 울 왁스(wool wax)와 같은 곤충 및 동물 왁스; 예를 들면, 대나무 잎 왁스(bamboo leaf wax), 칸데릴라 왁스(candelilla wax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 목랍(Japan wax), 오우리쿠리 왁스(ouricury wax), 호호바 왁스(Jojoba wax), 베이베리 왁스(bayberry wax), 미송 왁스(Douglas-Fir wax), 목화 왁스(cotton wax), 크랜베리 왁스(cranberry wax), 케이프 베리 왁스(cape berry wax), 왕겨 왁스(rice-bran wax), 피마자 왁스(castor wax), 옥수수 왁스(Indian corn wax), 경화 식물성 오일(예를 들면, 피마자, 야자, 목화씨, 콩), 수수 왁스(sorghum grain wax), 스패니시모스 왁스(Spanish moss wax), 사탕수수 왁스(sugarcane wax), 카란다 왁스(caranda wax), 블리치드 왁스(bleached wax), 에스파르토 왁스(Esparto wax), 아마 왁스(flax wax), 마다가스카르 왁스(Madagascar wax), 오렌지코트 왁스(orange peel wax), 셀락 왁스(shellac wax), 사이잘삼 왁스(sisal hemp wax) 및 쌀 왁스(rice wax)와 같은 식물성 왁스(vegetable wax); 예를 들면, 몬탄 왁스(Montan wax), 이탄 왁스(peat wax), 석유 왁스(petroleum wax), 석유 세레신(petroleum ceresin), 오조케라이트 왁스(ozokerite wax), 미정질 왁스(microcrystalline wax) 및 파라핀(paraffin)과 같은 무기질 왁스; 예를 들면, 폴리에틸렌 왁스, 피셔-트로프슈 왁스(Fischer-Tropsch wax), 화학적으로 개질된 탄화수소 왁스, 세틸 에스테르 왁스와 같은 합성 왁스; 및 이들의 조합일 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 반투성 막은 하나 이상의 중합체, 왁스, 또는 이들의 조합 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 반투성 막을 포함한 모든 성분의 총 중량%는 100%이다.
부프로피온염이 확산 및 삼투성 펌핑의 조합된 메커니즘에 의하여 제어된 방식에서 막 또는 벽(wall)을 통해 방출되는 구현예에서 막 또는 벽은 상기 기술된 중합체 및/또는 왁스 또는 예를 들면 셀룰로오스 에스테르, 메타크릴레이트염의 공중합체 및 선택적으로 가소제와 같은 중합체의 조합 중에서 하나 이상을 포함할 수 있다.
삼투 복용 형태를 위한 막의 제조에 사용되는 폴리(메타크릴레이트) 공중합체염은 예를 들면, 물 및 소화액(digestive fluid)에서 불용성일 수 있지만, 다른 정도에 대해서는 투과성이다. 이러한 공중합체의 예는 폴리(암모늄 메타크릴레이트) 공중합체 RL(에우드라짓(Eudragit®RL), 폴리(암모늄 메타크릴레이트) 공중합체 (A형-USP/NF), 폴리(아미노알킬 메타크릴레이트) 공중합체 RL-JSP I) 및 (에틸 아크릴레이트)-(메틸메타크릴레이트)-[(트리메틸암모늄)-에틸메타크릴레이트](1:2:0.2) 공중합체, MW 150,000이다. 이러한 공중합체의 다른 예는 예를 들면, 에우드라짓®RS 100: 고체 중합체, 에우드라짓®RL 12.5: 용매에서 12.5% 용액, 에우드라짓®RL 30 D: 30% 수성 분산 및 다른 동등한 제품과 같은 바이터스타트(Weiterstadt) 소재, 롬 파마(Rohm Pharma)사로부터 사용가능한 것들을 포함한다. 하기 폴리(암모늄 메타크릴레이트) 공중합체 또한 사용될 수 있다: 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 RS (에우드라짓®RS), 폴리(암모늄 메타크릴레이트) 공중합체 (B형-USP/NF), 폴리(아미노알킬 메타크릴레이트) 공중합체 (RSL-JSP I), (에틸 아크릴레이트)-(메틸 메타크릴레이트)-[트리메틸암모늄]-에틸 메타크릴레이트](1:2:0.1) 공중합체, PM 150,000. 구체적인 중합체는 하기(롬 파마(Rohm Pharma)사, 바이터스타트(Weiterstadt) 소재)를 포함한다: 에우드라짓®RS 100: 고체 중합체, 에우드라짓®RS 12.5: 용매에서 12.5% 용액, 에우드라짓®RS 30 D: 30% 수성 분산 및 다른 동등한 제품. RL은 쉽게 물을 투과시킬 수 있지만, 반면 에우드라짓®RS는 거의 물을 투과시키지 않는다. 에우드라짓®RL 및 에우드라짓®RS 모두의 혼합물을 사용함으로써, 시험관내 용해 속도와 생체내 약물동력학 파라미터를 얻기 위하여 바람직한 투과도를 가지는 막이 준비될 수 있다.
가소제의 사용은 선택적이지만, 필요하다면 삼투 복용 형태의 코트 및/또는 코어의 제조 동안 편리한 처리를 위해 삼투 복용 형태의 코트 또는 코어에 사용되는 중합체의 성질 및 특징을 변형시킨 삼투 복용 형태에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "가소제(plasticizer)"는 본 발명에서 사용되는 중합체 또는 결합제(binder)를 가소화하거나 연화하는 것이 가능한 임의의 화합물을 포함한다. 일단 코트 또는 막이 제조되면, 어떤 가소제는 사용 환경에서 삼투 복용 형태의 코트 및/또는 코어의 소수성을 증가시키는 작용을 할 수 있다. 코트의 제조 동안, 가소제는 중합체 또는 결합제의 용융점 또는 유리전이온도(glass transition temperature, 연화점 온도)를 낮출 수 있어야 한다. 낮은 분자량의 PEG와 같은 가소제는 일반적으로 중합체의 유리전이온도 또는 연화점을 낮춤으로써 그것에 의하여 포함되는 중합체의 평균 분자량을 넓힌다. 가소제는 또한 중합체의 점성을 감소시킬 수 있다. 가소제는 본 발명의 삼투성 장치에 얼마간의 특히 유리한 물리적 성질을 줄 수 있다.
본 발명의 삼투 복용 형태에 유용한 가소제는 예를 들면, 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 소형 유기 분자, 지방족 히드록실기를 가지는 저분자량 폴리올, 에스테르형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르형 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 이러한 모든 가소제는 알드리치(Aldrich) 또는 시그마 케미컬 사(Sigma Chemical Co.)와 같은 출처로부터 상업적으로 사용가능하다. 본 발명의 범위내에서, 가소제의 조합도 본 발명의 제형에 사용될 수 있음을 고려할 수 있다. PEG를 기본으로 한 가소제는 상업적으로 이용가능하거나, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같이, 캐미스트리: 바이오테크니컬 및 바이오메디컬 어플리케이션 (J. M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY)에 개시된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 일단 삼투 복용 형태가 제조되면, 어떤 가소제는 시험관내 또는 생체내일 수 있는 사용 환경에서 삼투 복용 형태의 코트 및/또는 코어의 소수성을 증가시키는 작용을 할 수 있다. 따라서, 어떤 가소제는 용해도 향상제로서 작용할 수 있다.
셀룰로오스 에스테르:메타크릴레이트염의 공중합체:삼투 복용 형태의 가소제의 비율은 예를 들면, 중량으로 셀룰로오스 에스테르의 1~99%:중량으로 메타크릴레이트염의 공중합체의 84~0.5%:중량으로 가소제의 15~0.5%일 수 있다. 벽을 포함한 모든 성분의 총 중량 %는 100%이다.
상기에서 기술된 삼투 복용 형태의 반투성 막을 제외하고, 비대칭 막 또한 상기에서 기술된 시험관내 방출 속도 및 상태의 치료 또는 관리를 위한 치료상 유익한 생체내 약물동력학 파라미터를 제공하기 위해 부프로피온염의 제어된 방출을 위한 삼투 복용 형태의 코어를 둘러싸는데 사용될 수 있다. 이러한 비대칭 막은 투과성, 반투과성, 천공성, 또는 비천공성일 수 있고, 삼투성 펌핑, 확산 또는 확산 및 삼투성 펌핑의 조합된 메커니즘에 의하여 부프로피온염을 운반할 수 있다. 독자는 삼투에 의하거나 또는 확산 및 삼투성 펌핑의 조합에 의한 하나 이상의 비대칭 막을 통해 활발한 제어-방출을 위한 비대칭 막의 제조 및 사용을 위해 미국특허 제5,612,059호를 참조한다.
삼투 복용 형태의 어떤 구현예에서 반투성 막은 또한 용해도 향상제(flux enhancing agent) 또는 채널링제(channeling agent)를 포함할 수 있다.
"용해도 향상제" 또는 "채널링제"는 삼투에 의한 반투성 막에 존재하는 하나 이상의 통로를 통하거나 또는 반투성 막을 통한 삼투 및 확산에 의해 삼투 복용 형태가 모든 부프로피온염을 실질적으로 나오게 할 수 있도록 코어 내에 흡수된 유체의 양을 증가시키기 위해 작용하는 임의의 물질이다. 만약 용해도 향상제가 존재하지만 부프로피온염의 존재를 허용하지 않는다면, 용해도 향상제는 유체가 코어로 들어갈 수 있도록 반투성 막에 통로를 형성하기 위해 분해하고, 삼투제와 함께 코어에서 부프로피온염을 분해한다. 용해도 향상제는 코어 안으로 흡수된 액체의 양이 증가되도록 하지만 부프로피온염의 방출은 허용하지 않는 임의의 수용성 물질 또는 장 물질이 될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 메타크릴릭 공중합체 및 이들의 조합일 수 있다. 몇몇 가소제는 또한 반투성 막 및/또는 삼투 복용 형태의 코어의 소수성을 증가시킴으로써 용해도 향상제로서 작용할 수 있다. 만약 용해도 향상제 또는 채널링제가 충분한 양으로 사용된다면, 용해도 향상제 또는 채널링제는 또한 코어로부터 부프로피온염의 조제를 위한 수단으로서 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "통로(passageway)"는 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염의 측정된 방출에 적당한 수단 및 방법을 포함한다. 부프로피온염의 조제를 위한 수단은 공극(orifice), 내공(bore), 구경(aperture), 기공(pore), 다공성 성분(porous element), 공동 섬유(hollow fiber), 모세관(capillary tube), 다공성 오버레이(porous overlay), 또는 부프로피온염의 삼투성 제어된 방출을 제공하는 다공성 성분을 포함하는 하나 이상의 통로를 포함한다. 방출을 위한 수단은 직선 또는 비틀려있을 수 있다. 출구를 위한 수단은 반투성 막의 약화된 부분 또는 침식하거나 하나 이상의 특정 치수로 만들어진 통로를 제조하기 위해 사용 유체 환경에서 벽으로부터 걸러진 물질을 포함한다. 부프로피온염의 방출을 위한 수단은 임의의 걸러질 수 있는 물질을 포함할 수 있으며, 반투성 막으로부터 걸러진 것은 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염의 방출에 적당한 통로를 형성한다. 이러한 걸러질 수 있는 물질은 예를 들면, 반투성 막에 걸러질 수 있는 폴리(글리콜릭)산 또는 폴리(락틱)산 중합체, 젤라틴 필라멘트, 폴리(비닐 알코올), 걸러질 수 있는 다당류, 염(salt), 산화물(oxide), 소르비톨, 또는 수크로오스를 포함할 수 있다. 만약 충분한 양으로 존재한다면, 방출을 위한 수단은 또한 용해도 향상제 또는 채널링제를 포함할 수 있다. 복용 형태로부터 부프로피온염의 측정된 방출을 위해 방출을 위한 수단은 예를 들면 원형, 삼각형, 정사각형 및 타원형과 같은 제어된-방출 차원을 지닌다. 부프로피온염을 위한 방출의 수단의 차원은 부프로피온염이 방출을 위한 수단을 통해 통과하는 것을 허용하기 위하여 평가될 수 있다. 복용 형태는 단일 표면 또는 벽의 하나 이상의 표면에 대한 간격을 두어 떨어진 관계에서 방출을 위한 하나 이상의 수단으로 구성될 수 있다.
"유체 환경"은 위장관을 포함하여 인간 환자에서 수성 또는 생물학적 유체를 의미한다. 방출을 위한 수단은 미리 형성될 수 있으며, 예를 들면, 반투성 막의 뒤에 기계적인 수단은 기계적인 천공, 레이저 천공에 의하거나, 또는 예를 들면 삼투 복용 형태를 형성하는데 사용되는 펀치의 상부 펀치의 내부 표면과 함께 필수적인 원통 모양 또는 작두 원추형 핀과 같은, 부프로피온염의 출구를 위한 수단을 형성하기 위하여 타블릿 펀치(tablet punch)의 내부에 적절히 크기를 맞춘 발사를 사용하는 것에 의하는 것과 같은, 삼투 복용 형태의 코어에 적용된다. 그 대신에, 반투과성막이 삼투 복용 형태의 코어에 적용되기 전에, 부프로피온염의 방출을 위한 수단은 걸러질 수 있는 물질 또는 공극형성제를 반투성 조성물로 넣음으로써 형성될 수 있다. 부프로피온염의 방출을 위한 수단은 상기에서 기술된 다른 나가기 수단의 조합을 포함할 수 있다. 삼투 복용 형태는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 출구 수단을 포함하여, 부프로피온염의 방출을 위한 하나 이상의 수단을 포함할 수 있고, 삼투 복용 형태의 임의의 장소에서 형성될 수 있다. 방출을 위한 수단의 다양한 위치는 예를 들면, 미국특허 제6,491,949호에 개시되어 있다. 부프로피온염의 방출을 위한 수단의 형태, 수 및 차원은 복용 형태가 본원에서 기술된 바람직한 시험관내 방출 속도를 나타내고 약학적으로 운반 기술에서 당업자에 의해 일상의 실험에 의해 결정될 수 있는 것과 같다. 방출을 위한 수단 및 방출을 위한 수단을 형성하기 위한 장치는 예를 들면 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제4,034,758호; 제4,063,064호; 제4,077,407호; 제4,088,864호; 제4,200,098호; 제4,285,987호; 제4,783,337호; 제4,816,263호; 및 제5,071,607호에 개시되어 있다.
삼투성 장치는 또한 장액, 실질적으로 위액보다 더 높은 pH를 가지는 유체의 pH 중성 또는 염기성 유체에서 가용성이거나 부식 가능하지만, 위액 또는 산성 유체에서 대부분이 불용성인 장의 또는 지연된 방출 코트를 포함하는 반투과성 막을 둘러싸는 제어-방출 코트를 포함할 수 있다. 기타 중합에 의한 물질의 폭 넓은 다양성은 다양한 용해도 성질을 가지는 것이 알려져 있다. 이러한 기타 중합에 의한 물질은 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜레테이트(cellulose acetate trimelletate, CAT), 폴리(비닐 아세테이트) 프탈레이트(poly(vinyl acetate) phthalate, PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HP), 폴리(메타크릴레이트 에틸아크릴레이트) (1:1) 공중합체(poly(methacrylate ethylacrylate) (1:1) copolymer, MA-EA), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트) (1:1) 공중합체 (poly(methacrylate methylmethacrylate) (1:1) copolymer, MA-MMA), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트) (1:2) 공중합체, 에우드라짓®L-30-D(MA-EA, 1:1), 에우드라짓®L-100-55(MA-EA, 1:1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), 코아테릭(Coateric)®(PVAP), 아쿠아테릭(Aquateric)®(CAP), 아쿠아코트(AQUACOAT)®(HPMCAS) 및 이들의 조합을 포함한다. 장 코팅(enteric coat)은 또한 용해 보조(dissolution aid), 안정성 변형제(stability modifier) 및 생체 흡수 향상제(bioabsorption enhancer)를 포함할 수 있다.
본 발명의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트가 용해되고, 침식되거나 삼투 복용 형태로부터 분리될 때, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스(MCC, 아비셀™, FMC Corp.), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트) (60:40) 공중합체(EVAC, 알드리치 캐미컬), 2-히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), MMA, N,N'-비스(메타크릴로일옥시에틸옥시카르보닐아미노)-아조벤젠의 존재하에서 합성된 HEMA:MMA:MA의 3량체, 아조폴리머, 장 도포 시간 방출 시스템(enteric coated timed release system)(타임 클락® 제약학적 프로파일, 영국) 및 칼슘 펙티네이트(calcium pectinate)와 같은 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트에서 사용을 위한 중합체는 예를 들면, 복용 형태의 코어에 있는 하나 이상의 물질은 시작하는 삼투 복용 형태에서 삼투성 펌핑에 의해 코어에서 부프로피온염의 운반을 허용함으로써 장의 관에서 안정화되는 반면에 반투성 벽을 통한 침투를 피함으로써 위액의 작용에 견디는 장의 물질일 수 있다. 이러한 종류의 필요조건에 적합한 물질은 예를 들면, 마그네슘스테아레이트 및 다른 유사한 부형제와 혼합한 콜리돈®VA64 상표 하에서 BASF에 의해 제공되는 물질과 같은 폴리(비닐피롤리돈)-비닐 아세테이트 공중합체일 수 있다. 장의 물질은 또한 콜리돈®K 30 상표하에서 BASF에 의해 제공되는 포비돈 및 메토셀®E-15 상표하에서 다우(Dow)사에 의해 제공되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 상기 물질은 바람직한 용액 점성에 따라서 중합체의 다른 농도를 갖는 용액으로 준비될 수 있다. 예를 들면, 콜리돈®K 30의 10% P/V 수용성 용액은 20℃ 내지 5.5~8.5 cps의 점성을 갖고, 메토셀®E-15의 2% P/V 수용성 용액은 20℃ 내지 13~18 cps의 점성을 갖는다.
본 발명의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 위에서 및 타블릿이 위에 있는 시간 동안 구조의 완전한 상태를 용해시키거나, 분해하거나, 변화시키지 않는 하나 이상의 물질, 예를 들면 (a) 케라틴, 케라틴 산다락-톨루(keratin sandarac-tolu), 살롤(salol)(살리실산페닐, phenyl salicylate), 살롤 베타-나프틸벤조에이트(salol beta-naphthylbenzoate) 및 아세토탄닌(acetotannin), 페루의 발삼을 가진 살롤, 톨루를 가진 살롤, 검 유향(gum mastic)을 가진 살롤, 살롤과 스테아르산 및 살롤과 셀락으로 이루어진 군에서 선택된 요소; (b) 제형화된 단백질, 제형화된 젤라틴 및 제형화된 가교 결합 젤라틴과 교환수지(formalized cross-linked gelatin and exchange resins)로 이루어진 군에서 선택된 요소; (c) 미리스트산-경화 피마자유-콜레스테롤(myristic acid-hydrogenated castor oil-cholesterol), 스테아르산-양고기 기름(stearic acid-mutton tallow), 스테아르산-톨루의 발삼(stearic acid-balsam of tolu), 스테아르산-피마자유(stearic acid-castor oil)로 이루어진 군에서 선택된 요소; (d) 셀락, 암모니아와 화합한 셀락, 암모니아와 화합한 셀락-살롤, 셀락-양모지(shellac-wool fat), 셀락-아세틸 알코올, 셀락-스테아르산-톨루의 발삼 및 셀락 n-부틸 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 요소; (e) 아비에트산(abietic acid), 메틸 아비에테이트(methyl abietate), 벤조인(benzoin), 톨루의 발삼(balsam of tolu), 산다락(sandarac), 톨루를 가진 유향(mastic with tolu) 및 톨루를 가진 유향(mastic with tolu) 및 아세틸 알코올을 가진 유향으로 이루어진 군에서 선택된 요소; (f) 메타크릴레이트산 및 메타크릴릭산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온 중합체로 표현되는 아크릴수지, 메타크릴릭 및 메타크릴릭산 및 메타크릴릭산 알킬 에스테르의 공중합에 의한 아크릴수지, 알크아크릴릭산(alkacrylic acid) 및 알크아크릴릭산 알킬 에스테르의 공중합체, 분자량 150,000의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-부틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 분자량 135,000의 메타크릴릭산-메틸메타크릴레이트 50:50 공중합체, 분자량 135,000의 메타크릴릭산-메틸메타크릴레이트-30:70-공중합체, 분자량 750,000의 메타크릴릭산-디메틸아미노에틸-메타크릴레이트-에틸아크릴레이트, 분자량 1,000,000의 메타크릴릭산-메틸메타크릴레이트-에틸아크릴레이트 및 분자량 550,000의 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-에틸아크릴레이트와 같은 아크릴수지; 및 (g) 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트, 셀룰로오스 디아세틸 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세틸 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 소듐 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르-에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리토염(alkaline earth salt), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 칼슘염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트의 암모늄염, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 알킬이 1~7 직선 및 분지된 알킬 그룹, 아릴 프탈레이트 및 기타 당업계에 공지된 물질로 이루어져 있는 디알킬 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
따라서, 하나 이상의 구현예에서 본 발명의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 수불용성 투수성 필름-형성 중합체, 수용성 중합체 및 선택적으로 가소제 및/또는 공극-형성제를 포함한다. 제어-방출 코트의 제조에 유용한 수불용성, 투수성 필름-형성 중합체는 예를 들면, 에틸 셀룰로오스 등급(grade) PR100, 에틸 셀룰로오스 등급 PR20 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르; 셀룰로오스 에스테르 및 폴리비닐 알코올일 수 있다. 제어-방출 코트에 유용한 수용성 중합체는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스일 수 있다.
숙련된 기술공은 부프로피온염에 대해 본 명세서에서 기술된 바람직한 시험관내 방출 속도는 삼투 복용 형태의 코어에 적용되는 코팅의 투과성 및/또는 양을 제어함으로써 얻을 수 있음을 인식할 것이다. 제어-방출 코트의 투과성은 수불용성, 투수성 필름-형성 중합체: 수용성 중합체: 임의의 가소제 및/또는 삼투 복용 형태의 코어에 적용되는 코팅의 양의 비율을 다양하게 함으로써 변경될 수 있다. 더 확장된 방출은 일반적으로 수불용성, 투수성 필름 형성 중합체를 더 많은 양으로 얻어진다. 삼투 복용 형태의 코어에 다른 부형제의 첨가는 또한 제어-방출 코트의 투과성을 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 만약 삼투 복용 형태의 코어는 팽윤성 중합체를 포함하면, 팽윤성 중합체에 의해 덜 유연한 코트에 가해진 압력이 코트를 파열시킬 수 있는 만큼 제어-방출 코트에서 가소제의 양은 코트를 더 유연하게 만들기 위해 증가될 수 있다. 게다가, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 및 수용성 중합체의 비율은 또한 더 빠른 또는 더 느린 시험관내 용해가 바람직한지 여부에 따라서 변경될 수 있다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 임의의 작용기가 없는 중성의 에스테르 공중합체의 수성 분산; 55℃보다 더 높은 용융점을 가지는 폴리 글리콜 및 폴리 글리콜의 용융점보다 적어도 동등 또는 더 높은 온도에서 경화되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 코팅 제형의 제조 및 사용은 2004년 2월 26일에 공개된 미국공개특허출원 제20040037883A1호에 자세하게 기술되어 있다. 간단히, 코트를 포함하는 임의의 작용기 없는 중성의 에스테르 공중합체의 예는 에우드라짓®NE30D, 에우드라짓®NE40D (롬 아메리카 LLC), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이 코트는 위액과 접촉시 코트의 습윤도를 증진시키기 위해 친수성제(hydrophilic agent)를 포함할 수 있다. 이러한 친수성제는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 및 이들의 조합과 같은 친수성 수용성 중합체를 포함한다. 폴리 글리콜은 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 폴리에틸렌 글리콜 10000, 폴리에틸렌 글리콜 20000, 폴록사머(Poloxamer) 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 삼투 복용 형태의 이 제어-방출 코트는 또한 공극-형성제를 포함할 수 있다. 그러나, 공극형성제는 수성 분산에 충분히 불용성이어야 하지만, 사용 환경에서 충분히 가용성이어야 한다. 상기 코트를 제조하는 방법은 유럽특허 EP 126784B1에 기재되어 있다.
본 발명의 어떤 구현예의 삼투 복용 형태의 어떤 구현예의 제어-방출 코트는 부프로피온염의 제어된 방출을 얻기 위해 충분한 양에 하나 이상의 중합체를 포함한다. 이들 구현예의 제어-방출 코트에서 사용될 수 있는 중합체의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 상표 에우드라짓®RS 및 RL 하에서 판매되는 것과 같은 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 상표 에우드라짓®S 및 L 하에서 판매되는 것과 같은 폴리 아크릴릭산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세트알디에틸아미노 아세테이트(polyvinyl acetaldiethylamino acetate), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 예를 들면 카르복시비닐 중합체, 소듐 알기네이트, 소듐 카멜로오스, 칼슘 카멜로오스, 소듐 카르복시메틸 전분(starch), 폴리 비닐 알코올, 히드록시데틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 중합체 매트릭스의 팽창을 용이하게 하기 위하여 가교 결합의 정도가 낮은 가교 결합 중합체(cross-linked polymer)에 기초를 둔 셀룰로오스와 같은 히드로겔(hydrogel) 및 겔-형성 물질(gel-forming material), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합 전분(crosslinked starch), 미정질 셀룰로오스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체(에우드라짓®RS-PM, 롬앰하스), 풀루란, 콜라겐, 카세인, 우뭇가사리(agar), 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, (팽윤성 친수성 중합체) 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(분자량 5K-5000K), 폴리비닐피롤리돈(분자량 10K-360K), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 낮은 아세테이트 잔여를 가지는 폴리비닐 알코올, 우뭇가사리 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽윤성 혼합물, 말레익 무수물 및 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 30K-300K), 예를 들면 우뭇가사리(agar), 아카시아(acacia), 카라야(karaya), 트래거캔스(tragacanth), 알긴(algin) 및 구아(guar)와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스(Polyox)®폴리에틸렌 옥시드(분자량 100K-5000K), 아쿠아킵(AquaKeep)®아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸과 가교 결합 폴리비닐 알코올 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈의 디에스테르, 소듐 전분(starch) 글리콜레이트(예를 들면 익스플로탭(Explotab)®; Edward Mandell C. Ltd.); 예를 들면 다당류, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 (예를 들면, 폴리옥스(Polyox)®, 유니온 카비드), 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭산, 메타크릴릭산 또는 메타크릴릭산의 공중합체(예를 들면, 에우드라짓(Eudragit)®, 롬하스), 기타 아크릴릭산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검(natural gum), 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 우뭇가사리 및 아라비아(arabic) 고무, 카라야(karaya), 로커스트 빈, 트래거캔스(tragacanth), 카라긴(carrageen), 구아(guar), 크산탄(xanthan), 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이들의 혼합물 및 블렌드(blend)와 같은 검과 같은 친수성 중합체를 포함한다. 본 발명의 삼투 복용 형태의 하나 이상의 구현예에서 중합체는 에우드라짓®NE30D, 에우드라짓®NE40D (롬 아메리카 LLC), 콜리코트(Kollicoat)®SR 30D, 수릴리즈(Surelease)® 또는 이의 혼합물과 같은 아크릴레이트 분산이다. 바람직한 제어 방출 프로파일에 따라서, 중합체는 제어-방출 코트의 중량으로 20% 내지 90%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 삼투 복용 형태의 어떤 구현예에서 중합체는 제어-방출 코트 중량의 50% 내지 95%의 양으로, 다른 구현예에서 60% 내지 90%의 양으로, 또 다른 구현예에서 75%의 양으로 존재한다.
본 발명의 삼투 복용 형태의 어떤 구현예의 제어-방출 코트는 또한 윤활제(lubricant), 유화제(emulsifier), 소포제(anti-foaming agent), 가소제, 용매 및 기타 등등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
윤활제는 제조동안 도포된 극미립자의 마찰을 줄이기 위해 본 발명의 삼투 복용 형태의 어떤 구현예의 제어-방출 코트에 포함될 수 있다. 제어-방출 코트에 사용될 수 있는 윤활제는 아디프산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물성 오일, 소듐 클로라이드, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 경광유(light mineral oil), 글리세릴 베헤네이트(즉, 콤프리톨(Compritol)™)와 같은 밀랍 지방산 에스테르(waxy fatty acid ester), 스테아-O-웨트(Stear-O-Wet)™ 및 미바텍스(Myvatex)™ TL을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나 이상의 구현예에서 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크로부터 선택된다. 이들 윤활제의 조합은 실시 가능하다. 윤활제는 제어-방출 코트 중량의 0.1% 내지 80%의 양으로 각각 존재할 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 윤활제는 제어-방출 코트 중량의 0.5% 내지 20%의 양으로, 다른 구현예에서는 0.8% 내지 10%의 양으로, 그리고 또 다른 구현예에서는 1.5%의 양으로 존재한다.
유화제(emulsifying agent) (또는 에멀젼화제(emulsifier) 또는 에멀전트(emulgent))이 코트의 제조동안 실질적으로 유화(emulsification)를 용이하게 하기 위해, 또는 생성물의 저장 수명동안 에멀젼 안정성을 증가시키거나 안전하게 하기 위해 본 발명의 어떤 구현예의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트에 포함될 수 있다. 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트 조성물에 유용한 유화제는 글리세롤 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 소르비탄 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노올레이트 또는 스판(Span)™80) 및 폴리소르베이트(예를 들면, 트윈(Tween)™80)뿐만 아니라, 다당류와 같은 자연적으로 생기는 물질 및 반합성의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 유화제의 조합은 실시 가능하다. 유화제는 제어-방출 코트 중량의 0.01% 내지 0.25%의 양으로 존재한다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 유화제는 제어-방출 코트 중량의 0.01% 내지 0.15%의 양으로, 다른 구현예에서 0.01% 내지 0.07%, 그리고 또 다른 구현예에서 0.03%의 양으로 존재한다.
소포제는 코트의 제조 동안 거품이 일거나 거품을 내는 것을 줄이도록 하기 위해 본 발명의 어떤 구현예의 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트에 포함될 수 있다. 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트 조성물에 유용한 소포제는 시메치콘, 폴리글리콜 및 실로콘오일을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나 이상의 구현예에서 소포제는 시메치콘 C이다. 소포제는 제어-방출 코트 중량의 0.01% 내지 10%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 소포제는 제어-방출 코트 중량의 0.05% 내지 1%의 양으로, 다른 구현예에서는 0.1% 내지 0.3%의 양으로, 그리고 또 다른 구현예에서는 0.15%의 양으로 존재한다.
어떤 구현예에서 본 발명의 목적과 일치하는 다른 부형제도 또한 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트에 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트는 제어-방출코트 조성물의 중량으로 75% 에우드라짓®NE30D, 1.5% 마그네슘 스테아레이트, 1.5% 탈크, 0.03% 트윈(Tween)™80, 0.15% 시메치콘 C 및 21.82% 물을 포함한다.
본 발명의 삼투 복용 형태의 어떤 구현예의 예언적 예에서, 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트에 대한 제조 과정은 가설적으로 다음과 같을 수 있다: 물은 15% 및 85%의 두 부분으로 나눈다. 그 다음에 소포제 및 유화제(emulsifying agent)를 15% 물 부분에 첨가하고, 부분 A를 형성하기 위하여 300rpm에서 혼합시킨다. 하나 이상의 구현예에서 소포제는 시메치콘 C이고, 유화제는 트윈(Tween)™80이다. 그 다음에 일차 윤활제를 85% 물 부분에 첨가하고, 부분 B를 형성하기 위하여 9500rpm에서 혼합시킨다. 하나 이상의 구현예에서 일차 윤활제는 탈크이다. 그 다음에 부분 A와 부분 B를 혼합하고, 이차 윤활제를 천천히 첨가하고, 700rpm에서 밤새 혼합시킨다. 하나 이상의 구현예에서 이차 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 마지막으로, 중성 에스테르 공중합체의 수성 분산을 첨가하고, 500rpm에서 30분 동안 혼합시킨다. 하나 이상의 구현예에서 중성 에스테르 공중합체의 수성 분산은 에우드라짓®NE30D이다. 그 다음에 결과로 생기는 코트 용액이 하기 파라미터를 가지는 35% 중량 증가로 삼투성 서브도포된 극미립자를 코팅시키는데 사용될 수 있다: 주입온도는 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 및 보다 바람직하게는 25℃ 내지 35℃; 배출온도는 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 및 보다 바람직하게는 25℃ 내지 35℃; 생성 온도는 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 15℃ 내지 35℃ 및 보다 바람직하게는 22℃ 내지 27℃; 기류는 10c.m/h 내지 180c.m/h, 바람직하게는 40c.m/h 내지 120c.m/h 및 보다 바람직하게는 60c.m/h 내지 80c.m/h; 및 분무 압력은 0.5bar 내지 4.5bar, 바람직하게는 1bar 내지 3bar 및 보다 바람직하게는 2bar이다. 그 다음에 결과로 생기는 도포된 극미립자는 코팅 챔버(coating chamber)에서 배출될 수 있고 하기 파라미터를 가져 과경화될(overcured) 수 있다: 경화 온도(curing temperature)는 20℃ 내지 65℃, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃ 및 보다 바람직하게는 40℃ 및 경화 시간(curing time)은 2시간에서 120시간, 바람직하게는 10시간에서 40시간 및 보다 바람직하게는 24시간. 본 발명의 목적과 일치하는 삼투 복용 형태의 제어-방출 코트의 코팅 제형화하는 어떤 기술도 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태는 반투성 막과 제어-방출 코트 사이에서 급속히 용해하는 또는 수용성 코트를 포함한다. 급속히 용해하는 코트는 구강 및/또는 위, 십이지장, 빈 창자 또는 상부 소장과 같은 상부 위장 기관에서 용해될 수 있다. 수용성 코트의 제조에 적합한 물질은 미국특허 제4,576,604호, 제4,673,405호 및 텍스트 제약학적 복용 형태(타블릿 볼륨 I, 2판. A. 리버맨판. 1989)에 개시되어 있다. 어떤 구현예에서 급속히 용해하는 코트는 침, 위액, 또는 산성액(acidic fluid)에서 용해될 수 있다. 수용성 코트 또는 층(layer)을 제조하는 데 적합한 물질은 예를 들면, 카라긴, 후코이단(fucoidan), 가티검(gum ghatti), 트래거캔스, 아라비노갈락탄(arabinogalactan), 펙틴 및 크산탄과 같은 수용성 다당류검; 소듐 알기네이트, 소듐 트래거캔스 및 소듐 검 가테이트(sodium gum ghattate)와 같은 다당류검의 수용성염; 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 알킬 요소가 탄소수 1~7의 직선 또는 분지된 것임을 특징으로 하는 수용성 히드록시알킬셀룰로오스; 예를 들면, 메틸 셀룰로오스 및 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 요소와 같은 그것의 히드록시알킬 메틸셀룰로오스 셀룰로오스 유사체와 같은 합성 수용성 셀룰로오스계 라미나 형성제(synthetic water-soluble cellulose-based lamina former); 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium); 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 기타 셀룰로오스 중합체; 및 기타 당업계에 공지된 물질을 포함할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 기타 라미나 형성 물질은 예를 들면, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 옥시드, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈의 블렌드, 젤라틴, 글루코오스, 당류, 포비돈(povidone), 코포비돈, 폴리(비닐피롤리돈)-폴리(비닐 아세테이트) 공중합체를 포함한다. 수용성 코팅은 수용성 코팅이 작용하는 방식을 바꾸거나 바꾸지 않는 기타 제형상 부형제를 포함할 수 있다. 당업자는 상기 언급된 물질이 필름-형성 중합체를 포함함을 인식할 것이다. 합성의 또는 천연의 물질로 만들어지는, 선택적인 용해 또는 침식을 통한 반투성 벽을 덮고 본 발명의 삼투 복용 형태의 통로를 막는 활성이 없는 수용성 코트는 방해물이 제거된 통로를 허용할 수 있고, 따라서 삼투 운반의 과정을 시작하게 할 수 있다. 이러한 수용성 코트는 일차 외부 유체(external fluid)에 대해서는 불투과성일 수 있지만, 반면 이차 외부 유체에서는 용해될 수 있다. 이러한 성질은 바람직한 시험관내 방출 속도를 얻기 위하여 삼투 복용 형태로부터 부프로피온염의 제어되고 선택적인 방출을 획득하는데 도움을 준다.
삼투 복용 형태의 코어가 삼투제를 포함하지 않는 구현예에서 삼투 복용 형태는 삼투 서브코트를 포함하고, 이것은 삼투 복용 형태의 코어를 둘러쌀 수 있다. 삼투 서브코트는 하나 이상의 삼투제(osmotic agent) 및 하나 이상의 친수성 중합체를 포함한다. 이러한 구현예의 삼투 서브코트는 실질적으로 분리된 구획/층으로 삼투제로부터 부프로피온염의 실질적인 분리를 제공한다. 이러한 분리는 부프로피온염과 삼투제 및/또는 부프로피온염과 제어-방출 코트의 성분간의 가능한 바람직하지않은 상호작용을 감소시킴으로써 부프로피온염의 안정성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 삼투제는 자연에서는 흡습성(hydroscopic)일 수 있고, 부프로피온염의 분해를 초래할 수 있는 물을 끌어당길 수 있다. 이들 구현예의 삼투제는 실질적으로 부프로피온염으로부터 분리될 수 있기 때문에, 부프로피온염은 삼투제에 의해 끌어 들여지는 물로부터 잘 분해되지 않을 수 있다. 제어-방출 코트는 제어-방출 중합체 및 선택적으로 가소제를 포함한다. 삼투 복용 형태의 도포된 코어는 캡슐 안으로 채워질 수 있고 또는 그 대신에 적절한 부형제를 사용하여 타블릿으로 압축될 수 있다. 이들 구현예에서 복합미립자 삼투 복용 형태는 약물 방출을 제어하기 위하여 확산과 삼투를 둘 다 사용할 수 있고, 지속 방출 및/또는 지연 방출 복용 형태로 편입될 수 있다. 게다가, 어떤 구현예에서 삼투압 구배 및 부프로피온염의 방출 속도는 삼투 서브코트 주위의 봉인 코트(seal coat)의 필요없이, 삼투 서브코트에서 삼투제의 양 및/또는 친수성 중합체의 양을 변화시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예의 삼투 서브코트에 사용되는 친수성 중합체는 삼투제를 위한 담체로서 기능한다. 어떤 구현예에서 삼투 서브코트에서의 친수성 중합체는 실질적으로 약물 방출에 영향을 주지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 삼투 서브코트에 사용되는 친수성 중합체는 부프로피온염의 방출에 대한 확산 장애물로서 작용하지 않는다. 하나 이상의 구현예에서 삼투제의 방출 프로파일은 실질적으로 부프로피온염의 방출 프로파일과 같다. 본 발명의 삼투 서브코트에 유용한 이러한 친수성 중합체의 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 삼투 서브코트의 친수성 중합체는 저분자량 및 저점성 친수성 중합체이다. 저분자량 및 저점성 친수성 중합체의 폭 넓은 변화는 삼투 서브코트에 사용될 수 있다. 삼투 서브코트에 사용될 수 있는 HPMC 중합체의 예는 파마코트(Pharmacoat)®606, 파마코트®606G, 파마코트®603, 메토셀(Methocel)®E3, 메토셀®E5, 메토셀®E6 및 이들의 혼합물을 포함한다. 삼투 서브코트의 친수성 중합체는 삼투 서브코트 조성물의 중량으로 1% 내지 30%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 친수성 중합체는 삼투 서브코트 조성물의 1% 내지 20%의 양으로, 다른 구현예에서 3% 내지 10%의 양으로, 또 다른 구현예에서 7%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 서브코트는 삼투 서브코트 조성물의 중량으로7% 파마코트®606, 1% 염화 나트륨 및 92% 물을 포함한다.
삼투 서브코트를 제조하는 방법은 하기와 같을 수 있다. 하나 이상의 삼투제, 예를 들면 염화 나트륨을 물에 용해시킨다. 그 다음에 삼투제 및 물의 용액은 60℃로 가열된다. 그 다음에 친수성 중합체는 용액에 차츰 첨가된다. 자기 교반기가 삼투제 및 물의 용액에 친수성 중합체를 혼합하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 그 다음에 결과로 생기는 삼투 서브도포된 용액은 바람직한 중량 증가를 위해 글라트(독일) 또는 에어로매틱(스위스)사에 의해 제조된 과립기와 같은, 유동층 과립기(fluidized bed granulator)에서 삼투 복용 형태의 코어를 코팅하는데 사용될 수 있다: 주입온도는 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃ 및 보다 바람직하게는 40℃ 내지 45℃; 배출온도는 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃ 및 보다 바람직하게는 30℃ 내지 35℃; 생성 온도는 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃ 및 보다 바람직하게는 30℃ 내지 35℃; 기류는 10c.m/h 내지 180c.m/h, 바람직하게는 40c.m/h 내지 120c.m/h 및 보다 바람직하게는 60c.m/h 내지 80c.m/h; 분무 압력은 0.5bar 내지 4.5bar, 바람직하게는 1bar 내지 3bar 및 보다 바람직하게는 2bar; 경화 온도(curing temperature)는 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 및 보다 바람직하게는 30℃ 내지 40℃; 및 경화 시간(curing time)은 5분 내지 720분; 바람직하게는 10분 내지 120분; 및 보다 바람직하게는 30분이다. 본 발명의 목적과 일치하는 삼투성 서브코트의 코팅 제형화하는 어떤 기술도 사용될 수 있다.
코어에서 성분의 비율은, 적용된 다양한 막 또는 코트의 양뿐만 아니라 반투성 막 및/또는 수용성 막 및/또는 하나 이상의 제어-방출 코트 및/또는 삼투 서브코트는 복용 형태가 2시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 0~20%가 방출되고, 4시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 15~45%가 방출되며, 8시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 40~90%가 방출되고, 16시간 후에 부프로피온염의 중량에 대하여 80% 이상 방출되거나, 또는 2시간 후에 40% 이하가 방출되고, 4시간 후에 40~75% 방출되며, 8시간 후에 75% 이상 방출되고, 16시간 후에 85% 이상 방출되는 시험관내(in-vitro) 방출 속도를 보이는 것으로 제형화되는 개질 방출, 제어 방출, 지속 방출, 연장 방출, 연기 방출, 이상 방출(biphasic release), 지연 방출 프로파일 또는 방출 프로파일의 조합을 나타낼 수 있는 주로 반투성 막의 표면을 통한 확산에 의하거나 또는 주로 반투성 막에 존재하는 하나 이상의 통로를 통해 삼투성 펌핑에 의하여 및 이의 조합에 의해 부프로피온염의 운반을 제어하기 위하여 다양화될 수 있다. 부프로피온염의 나가는 방식이 다수의 공극을 포함하는 구현예에서 바람직한 시험관내 용해 속도를 얻기 위하여 사용되는 공극형성제의 양은 약물 운반 기술에서 숙련인들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태는 부프로피온 히드로브로마이드를 포함한다. 코어에서 부프로피온 히드로브로마이드의 비율은 예를 들면, 코어 건조 중량의 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%와 같이 40% 내지 99%까지일 수 있다.
어떤 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어는 막 또는 코트 내부에 정수압을 증가시키는 하나 이상의 수단을 포함한다. 막 또는 코트는 반투성 막, 제어 방출 코트, 수용성 코트, 삼투 서브코트, 또는 이의 조합일 수 있다. 삼투 복용 형태의 코어는 물이 코어로 들어가는 순 추진력 (net driving force)이 있도록 사용 환경에서 주위 유체보다 더 큰 효과적인 삼투압을 가진다. 막 또는 코트 내부에 정수압을 증가키시기 위한 하나 이상의 수단은 삼투 복용 형태의 코어의 삼투압을 증가시키는 임의의 물질일 수 있다. 막 또는 코트 내부에 정수압을 증가시키기 위한 하나 이상의 수단은 예를 들면, 부프로피온염, 삼투제, 물 및/또는 수성 생물학적 유체(aqueous biological fluid)와 상호 작용하고, 예를 들면 삼투중합체 및 이의 조합과 같은 구조 내에서 팽창하고 물을 유지시킬 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 삼투제는 가용성 또는 팽윤성일 수 있다. 삼투성으로 효과적인 용질의 예는 무기 및 유기의 염과 당이다. 부프로피온염은 그 자체가 삼투제일 수 있거나 예를 들면 마그네슘 술페이트, 마그네슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 포타슘 술페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 술파이트(sodium sulfite), 리튬 술페이트, 포타슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 소듐 술페이트, 칼슘 술페이트, 포타슘 산 포스페이트, 칼슘 락테이트, d-만니톨, 요소(urea), 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 수용성 산, 알코올, 계면활성제(surfactant) 및 예를 들면 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 프룩토오스, 알긴, 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트, 카라긴, 후코이단, 퍼셀라란(furcellaran), 라미나란(laminaran), 히프니아(hypnea), 아라비아 고무(gum Arabic), 가티검, 카라야검, 로거스트빈검, 펙틴, 전분 및 이의 혼합물과 같은 탄수화물과 같은 하나 이상의 다른 삼투제와 결합될 수 있다. 어떤 구현예에서 삼투제의 양은 예를 들면 코어 건조 중량의 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95%의 범위에서 변화할 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에서 유용한 삼투제는 외부 사용 환경에서 삼투 복용 형태로 물을 수송하기 위해 삼투압 구배를 발생시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 삼투제는 또한 삼투성으로 효과적인 화합물, 삼투성 용질 및 작용제를 흡수하는 삼투성 유체로서 알려져 있다. 본 발명의 어떤 구현예에 유용한 삼투제는 예를 들면 이온화한 화합물, 본래 극성 화합물, 무기산, 유기산, 염기 및 염(salt)과 같이 수성 및 생물학적 유체에서 가용성이다. 하나 이상의 구현예에서 삼투제는 고체이고 삼투 복용 형태로 흡수되는 유체와 함께 용액을 형성하기 위하여 용해한다. 삼투제의 폭 넓은 다양성은 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염을 보내는데 사용되는 삼투압 구배를 제공하는데 사용될 수 있다. 삼투제로서 유용한 무기염의 예는 리튬 클로라이드, 리튬 술페이트, 리튬 포스페이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 술페이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 술페이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 산 포스페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 술페이트, 소듐 포스페이트, 소듐 술파이트, 소듐 니트레이트, 소듐 니트라이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 삼투제로서 유용한 유기산의 염의 예는 소듐 시트레이트, 포타슘 산 타르트레이트, 포타슘 비타르트레이트, 소듐 비타르트레이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 삼투제로서 유용한 이온화 고체산의 예는 타르타르산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르트론산, 이타콘산, 아디프산, 숙신산, 메사콘산 및 이의 혼합물을 포함한다. 삼투제로 유용한 기타 화합물의 예는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 암모늄 카보네이트, 칼슘 락테이트, 만니톨, 요소, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 소르비톨 및 예를 들면 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 프룩토오스와 글루코오스의 배합물 및 이의 혼합물과 같은 탄수화물을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 삼투제는 소듐 클로라이드, 소듐 브로마이드, 소듐 비술페이트, 포타슘 산 타르트레이트, 시트르산, 만니톨, 수크로오스 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 이들 삼투제의 조합은 허용될 수 있다. 삼투제는 복용 형태 중량의 0.1% 내지 50%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 삼투제는 복용 형태 중량의 1% 내지 40%의 양으로, 다른 구현예에서 1% 내지 20%의 양으로 존재한다.
어떤 구현예에서 정수압을 증가시키기 위한 하나 이상의 수단은 삼투제에 더하여, 물 및/또는 수성 생물학적 유체와 상호 작용하고, 그 구조내에서 팽창하고 물을 유지시킬 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 정수압을 증가시키기 위한 하나 이상의 수단이 삼투중합체인 어떤 구현예에서 수단은 약간 가교 결합 또는 비가교 결합일 수 있다. 물 및/또는 수성 생물학적 유체와 접촉할 때, 삼투중합체로서 사용되는 비가교 결합 중합체는 물에서 용해되서는 안되고, 따라서 그것의 물리적 모습을 유지한다. 이러한 중합체는 예를 들면, 폴리아크릴릭 산 유도체(예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리-메틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산) 고급 알킬 에스테르, 폴리(에틸메타크릴레이트), 폴리(헥사데실 메타크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트), 폴리(메틸아크릴레이트-코-스티렌), 폴리(n-부틸 메타크릴레이트), 폴리(n-부틸 아크릴레이트), 폴리(시클로도데실 아크리렐이트), 폴리(벤질 아크릴레이트), 폴리(부틸아크릴레이트), 폴리(세크부틸아크릴레이트), 폴리(헥실 아크릴레이트), 폴리(옥틸 아크릴레이트), 폴리(데실 아크릴레이트), 폴리(도데실 아크릴레이트), 폴리(2-메틸 부틸 아크릴레이트), 폴리(아다만틸 메타크릴레이트), 폴리(벤질 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(2-에틸헥실 메타크릴레이트), 폴리(옥틸 메타크릴레이트), 아크릴수지, 폴리아크릴아미드, 폴리(히드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 다당류(예를 들면, 덱스트란, 수용성 검, 전분, 화학적으로 개질된 전분)와 같은 자연적으로 발생한 수지, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 화학적으로 개질된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스), 전분, 카보폴(Carbopol)™, 산성 카르복시 중합체, 시아나머(Cyanamer)™, 폴리아크릴아미드, 가교 결합 수팽윤성 인덴-말레익 무수 중합체(cross-linked water-swellable indene-maleic anhydride polymer), 굿-라이트(Good-rite)™, 폴리아크릴릭 산, 폴리에틸렌옥시드, 전분 그래프트 공중합체(starch graft copolymer), 아쿠아-킵스(Aqua-Keeps)™, 아크릴레이트 중합체, 디에스터 가교 결합 폴리글루칸 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
어떤 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어는 또한 코어로부터 복용 형태의 외부로 부프로피온염을 강제적으로 내보내기 위한 수단을 포함한다. 부프로피온염을 강제적으로 내보내기 위한 하나 이상의 수단은 물 및/또는 수성 생물학적 유체내에서 팽창하고 그것의 구조내에서 물의 유의한 마찰을 유지시킬 수 있고, 물 및/또는 수성 생물학적 유체내에서 용해시키지 않는 임의의 물질일 수 있으며, 가스를 발생시키는 수단은 사용되는 특별한 수단에 따라 선택적으로 막 또는 코트로 둘러싸일 수 있는 삼투성의 효과적인 용질 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 막 또는 코트는 예를 들면, 부프로피온염, 가스 및 화합물의 통과에 대하여 필수적으로 불투과성이고, 물 및/또는 수성 생물학적 유체의 통과에 대해서는 투과성인 막 또는 코트일 수 있다. 이러한 코트 또는 막은 예를 들면, 반투성 막, 미소공성(microporous) 막, 비대칭 막일 수 있고, 비대칭 막은 투과성, 반투성, 천공성 또는 비천공성일 수 있다. 하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염을 강제로 내보내기 위한 하나 이상의 수단은 가스를 발생시키는 수단을 포함하고, 가스를 발생시키는 수단은 예를 들면, 반투성 막으로 둘러싸인다. 작업중, 가스 발생 수단이 물 및/또는 수성 생물학적 유체를 흡수할 때, 가스를 발생시키는 수단은 반응하고 가스를 발생시키며, 그것에 의하여 일방향성으로(unidirectionally) 또는 다방향성으로(multidirectionally) 부프로피온염을 강제적으로 내보내기 위한 하나 이상의 수단을 확대하고 팽창시킨다. 가스를 발생시키는 수단은 임의의 화합물 또는 화합물들을 포함하고, 예를 들면 하나 이상의 고체 산 화합물 및 하나 이상의 고체 염기 화합물과 같은 비등상태를 만들 수 있으며, 유체의 존재하에서, 예를 들면, 이산화탄소와 같은 가스를 형성하기 위해 반응할 수 있다. 산성 화합물의 예는 말산, 푸마르산, 타르타르산, 이타콘산, 말레산, 시트르산, 아디프산, 숙신산 및 메사콘산과 같은 유기산, 술팜산(sulfamic acid) 또는 인산과 같은 무기산, 또한 구연산나트륨, 타르타르산칼륨(potassium acid tartrate) 및 포타슘 비타르트레이트(potassium bitartrate)와 같은 산염(acid salt)를 포함한다. 염기성 화합물은 예를 들면, 알칼리 메탈 카보네이트 및 비카보네이트와 같은 메탈 카보네이트 및 비카보네이트 염을 포함한다. 산성 및 염기성 물질은 하나 이상의 염기성 화합물에 대한 하나 이상의 산성 화합물의 1~200부분 또는 하나 이상의 산성 화합물에 대한 하나 이상의 염기성 화합물의 1~200부분의 알맞은 비율로 사용될 수 있다. 가스를 발생시키는 수단은 예를 들면 미국특허 제4,235,236호에 기술되어 있다.
하나 이상의 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염을 강제로 내보내기 위한 하나 이상의 수단은 물 및/또는 수성 생물학적 유체내에서 팽창하고 그것의 구조내에서 물의 상당한 마찰을 유지시킬 수 있고, 예를 들면 히드로겔(hydrogel)과 같은 물 및/또는 수성 생물학적 유체내에서 용해시키지 않는 임의의 물질을 포함한다. 히드로겔은 예를 들면, 약간 가교 결합 친수성 중합체를 포함하고, 용해없이 높은 정도의 유체의 존재하에서 팽창하며, 보통 5배에서 50배 부피 증가를 보인다. 히드로겔의 예는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 음이온 및 양이온 히드로겔, 다가 전해질 복합체, 미국특허 제3,989,586호에 개시된 것과 같은 공중합체에 무수 말레이산의 몰(mole)당 고도불포화의(polyubsaturated) 가교 결합제의 0.001에서 0.5몰과 함께 가교 결합된(cross-linked) 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 무수 말레인산의 미묘하게 분리된 공중합체의 분산을 형성함으로써 제조된 수불용성, 수팽윤성 공중합체, 미국특허 제3,992,652호에 개시된 것과 같은 수팽윤성 중합체 또는 N-비닐 락탐, 반고체의 가교 결합 폴리(비닐 피롤리돈), 미국특허 제4,002,173호에 기술된 것과 같은 디에스테르 가교 결합 폴리글루칸 히드로겔, 미국특허 제4,036,788호에 개시된 것과 같은 복소환 N-비닐 모노머의 음이온 히드로겔, J. Biomedical Mater, Res., Vol. 7, 페이지 123~126, 1973에 기술된 것과 같은 이온 발생(ionogenic) 친수성 젤, 기타 등등을 포함한다. 삼투중합체 및 히드로겔 중의 일부는 교체할 수 있다. 이러한 수단은 선택적으로 부프로피온염 및 화합물의 통과에 대해 불투과성인 막 또는 코트에 의해 덮일 수 있고, 물 및/또는 수성 생물학적 유체의 통과에 투과성이다. 이러한 코트 또는 막은 예를 들면, 반투성막, 미소공성 막, 비대칭 막을 포함하고, 비대칭 막은 투과성, 반투성, 천공성 또는 비천공성일 수 있다.
하나 이상의 다른 구현예에서 삼투 복용 형태의 코어로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단은 부프로피온염 및 화합물의 통과에 불투과성인 막 또는 코트에 의해 둘러싸인 하나 이상의 삼투성으로 효과적인 용질을 포함하고, 물 및/또는 수성 생물학적 유체의 통과에 투과성이며, 삼투성으로 효과적인 용질은 막 또는 코트를 통해 삼투압 구배를 나타낸다. 이러한 코트 또는 막은 예를 들면, 반투성 막, 미소공성 막, 비대칭 막을 포함하고, 비대칭 막은 투과성, 반투성, 천공성 또는 비천공성일 수 있다. 삼투성으로 효과적인 용질은 예를 들면 상기에서 기술한 삼투제를 포함한다.
부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단이 막 또는 코트로 둘러싸여 있는 삼투 복용 형태의 구현예에서 막 또는 코트에 대한 유연성 및 신축성(stretchability)을 부여하기 위해 하나 이상의 가소제가 막 조성물에 부가될 수 있다. 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 수단이 가스를 발생시키는 수단을 포함하는 구현예에서 막 또는 코트는 부프로피온염의 운반 기간동안 막 또는 코트의 파열을 방지하기 위하여 신축성이 있어야 한다. 미국특허 제4,235,236호는 이러한 막 또는 코트의 제조를 기술한다. 예를 들면 이러한 구현예에서 사용될 수 있는 가소제는, 예를 들면 디메틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 디(2-에틸헥실)프탈레이트, 디-이소프로필 프탈레이트, 디아밀 프탈레이트 및 디카프릴 프탈레이트와 같은 환식 및 비환식 가소제, 프탈레이트(phthalate), 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 아디페이트(adipate), 타르트레이트(tartrate), 세바케이트(sebacate), 숙시네이트(succinate), 글리콜레이트(glycolate), 글리세롤레이트(glycerolate), 벤조에이트(benzoate), 미리스테이트(myristate), 술폰아미드(sulfonamide), 할로겐화된 페닐(halogenated phenyl), 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(알킬렌디올), 알킬렌 글리콜 폴리에스테르, 디알킬 프탈레이트, 디시클로알킬 프탈레이트, 디아릴 프탈레이트 및 혼합된 알킬아릴 프탈레이트; 예를 들면 트리부틸 포스페이트, 트리옥틸 포스페이트, 트리크레실 포스페이트, 트리옥틸 포스페이트, 트리크레실 포스페이트 및 트리페닐 포스페이트와 같은 알킬 및 아릴 포스페이트; 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트와 같은 알킬 시트레이트 및 시트레이트 에스테르; 예를 들면 디옥틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트 및 디(2-메톡시에틸)아디페이트와 같은 알킬 아디페이트; 예를 들면 디에틸 타르트레이트 및 디부틸 타르트레이트와 같은 디알킬 타르트레이트; 디에틸 세바케이트, 디프로필 세바케이트 및 디노닐 세바케이트와 같은 알킬 세바케이트; 예를 들면 디에틸 숙시네이트 및 디부틸 숙시네이트와 같은 알킬 숙시네이트; 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 글리세롤 모노락테이트 디아세테이트, 메틸 프탈릴 에틸 글리코레이트, 부닐 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 에틸렌 글리콜 디부티레이트, 트리에틸렌 글리콜 디아세테이트, 트리에틸렌 글리콜 디부티레이트, 트리에틸렌 글리콜 디프로피오네이트 및 이들의 혼합물과 같은 알킬 글리콜레이트, 알킬 글리세롤레이트, 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르를 포함한다. 기타 가소제는 캠퍼(camphor), N-에틸(o- 및 p-톨루엔)술폰아미드, 염화 비페닐(chlorinated biphenyl), 벤조페논, N-시클로헥실-p-톨루엔 술폰아미드, 치환된 에폭시드 및 이의 혼합물을 포함한다.
삼투 복용 형태의 어떤 구현예의 코어로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하기 위한 하나 이상의 수단은 삼투 복용 형태의 코어 내에서 거의 중심에 위치하고 부프로피온염을 포함하는 층에 의해 둘러싸인 곳에 위치할 수 있다. 이러한 배치는 미국특허 제6,352,721호에 개시되어 있다. 그 대신에, 삼투 복용 형태의 코어는 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하는 수단을 포함하는 이차 층에 인접한 일차 층이 부프로피온염, 삼투제 및/또는 삼투중합체 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 둘 이상의 층을 포함한다. 그 대신에, 삼투 복용 형태의 코어는 부프로피온염을 포함하는 층이 삼투 복용 형태로부터 부프로피온염을 강제적으로 나오게 하는 수단의 2개의 층 사이에 끼어져 있는 다층의 구조를 포함한다.
조합
본 발명은 또한 하나 이상의 다른 약물과 부프로피온염의 조합을 고려한다. 예를 들면, 부프로피온 히드로브로마이드의 일차 성분 및 하나 이상의 다른 약물의 이차 성분을 포함하는 조성물이 제공되고, 상기 2개의 성분은 상태의 치료에 효과적인 양으로 존재한다. 본 발명은 또한 환자에게 하나 이상의 다른 약물의 효과적인 양과 함께 부프로피온 히드로브로마이드의 일차 성분의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하여, 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 숙련된 기술자는 약물 조합은 허용될 수 있는 공지된 방법에 의해 알거나 결정할 수 있다. 이차 약물로서 선택될 수 있는 약물의 종류는 예로서 항우울제, 항불안제(anti-anxiety agent), 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, SSRI, 항편두통제(anti-migraine agent), 항진통제(anti-pain agent), 항구토제(anti-emetic), 니코틴과 같은 남용을 치료하는 약물, 식욕조절제(appetite modulator), 항바이러스제(anti-viral), 혈관확장제(vasodilator) 등을 포함한다. 예를 들면, 기타 약물은 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase, MAO) 억제제, 삼환계 항우울제, 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 아미노케톤, 세로토닌 길항제, 도파민 재흡수 억제제, 이중 재흡수 억제제(dual reuptake inhibitor), 노르에피네프린 향상제, 세로토닌 활성 향상제, 도파민 활성 향상제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 항우울제일 수 있다. 부프로피온 히드로브로마이드와 결합될 수 있는 기타 약물의 예는 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 벤라팍신(venlafaxine), 클로자핀(clozapine), 멜페론(melperone), 암페로자이드(amperozide), 일로페리돈(iloperidone), 리스페리돈(risperidone), 쿼티아핀(quetiapene), 올란자핀(olanzapine), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 레복세틴(reboxetine), 비아그라(Viagra)®, 설트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 플루오섹틴(fluoxetine), 가바펜틴(gabapentin), 밸프로산(valproic acid), 아미트리프틸린(amitriptyline), 로페프라민(lofepramine), 플루복사민(fluvoxamine), 이미프라민(imipramine), 미르타자핀(mirtazapine), 네파조돈(nefazodone), 노르트립틸린(nortriptyline), SAM-E 및 이의 조합을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 및 시탈로프람의 조합이 제공된다. 다른 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 및 에스시탈로프람의 조합이 제공된다. 다른 하나 이상의 구현예에서 부프로피온 히드로브로마이드 및 벤라팍신의 조합이 제공된다.
어떤 구현예에서 조합 생성물은 각 극미립자의 제어 방출 코트를 실질적으로 둘러싸기 위하여 오버코트(overcoat)를 제공함으로써 만들어질 수 있다. 어떤 구현예에서 하나 이상의 다른 약물의 박동성 방출(pulsatile release)은 도포된 극미립자로부터 획득된다. 이러한 오버코트는 하나 이상의 기타 약물 및 하나 이상의 저점성 친수성 중합체를 포함하는 속방성(immediate release) 오버코트일 수 있다. 저점성 중합체는 오버코트로부터 기타 약물의 속방성을 제공한다. 하나 이상의 구현예에서 오버코트에 사용되는 저점성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 오버코트는 또한 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 그 자체로, 이러한 구현예는 약물 방출의 일차 단계에서 오버코트로부터 하나 이상의 다른 약물의 속방성을, 그 다음에 약물 방출의 이차 단계에서 제어 방출 도포된 극미립자로부터 부프로피온 히드로브로마이드의 그 다음의 제어 방출을 제공할 수 있다.
게다가, 다른 기능의 코팅을 가진 각각 본 발명의 극미립자의 조합은 복용 형태에서 함께 결합될 수 있다. 예를 들면, 지연 또는 지속 방출 도포된 극미립자의 이차 그룹과 함께 비코팅, 맛-은폐(taste-masked) 또는 장 도포된 극미립자의 일차 그룹을 결합함으로써, 박동성의 약물 방출 프로파일 또는 시간치료(chronotherapeutic) 프로파일을 얻을 수 있다. (예를 들면, 미국특허 제5,260,068호, 미국특허 제6,270,805호, 미국특허 제6,926,909호, 미국특허 제2002/0098232호, 미국특허 제2004/0197405호, 미국특허 제6,635,284호, 또는 미국특허 제6,228,398호 참조).
다른 구현예에서 조합은 하나는 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하고 다른 하나는 캡슐 제형 안에 포함된 이차 약물인 둘 이상의 다른 극미립자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 특징 및 성분의 특정 조합만이 본 명세서에 논하여져 있는 반면에, 개시된 특징 및 성분의 바람직한 작은 부분 및/또는 이들 특징 및 성분의 다른 조합이 원하는 대로 이용될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
하기에서 기술되는 제한이 없는 예로부터 보여지는 것처럼, 본 발명의 코팅은 매우 다기능적으로 쓰인다. 예를 들면, 지체시간에 대한 길이 및 시간은 제어 방출 코트의 수화(hydration) 및 두께의 비율에 의해 제어될 수 있다. 바람직한 제어 방출 프로파일을 얻기 위해 제어 방출 코트의 수화 및 투과성의 비율을 조절하는 것이 가능하다. 바람직한 제어 방출 프로파일에 의존하는 것처럼 일반적인 바람직한 제어 방출 코트 두께는 없다. 제어 방출 코트의 두께와 함께 다른 파라미터는 제어 방출 코트 조성물의 성분의 하나 또는 그 이상의 농도를 변화시키는 것, 경화 온도 및 도포된 타블릿 극미립자를 경화시키는 시간의 길이를 변화시키는 것 및 다른 구현예에서 삼투제의 수준을 변화시키는 것을 포함한다. 숙련인은 바람직한 제어 방출 프로파일을 위해 어떤 파라미터 또는 파라미터의 조합을 변화시키는지 알 것이다.
4. 안정성 연구
특히, 부프로피온 HCl과 비교하여, 부프로피온 히드로브로마이드의 향상된 안정성은 부형제의 존재 및 XL 타블릿의 형태에서 약효를 나타내는 활성 약학적 성분 (active pharmaceutical ingredient, API), 단독으로 수행된 분해 연구로부터 분명히 명백하다. 그 결과는 하기 예에서 보다 상세하게 기술된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "향상된 안정성(enhanced stability)", "보다 큰 안정성(greater stability)", "증가된 안정성(increased stability)" 또는 "보다 안정한(more stable)"은 즉, 가속화 저장 상태 하에서 3, 4, 5 이상 또는 및 6달 이상 동안 저장하고, 즉, 75% 상태 습도에서 40℃와 같은 상태에 노출될 때, 부프로피온염(부프로피온 히드로브로마이드) 및 부프로피온염을 포함하는 조성물, 제형 또는 약제가 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 다른 유사한 조성물과 비교하여, 부프로피온 분해의 하나 이상의 분해 생성물 특징의 형성 및 효능의 유지에 의해 결정되는 것처럼 덜 분해됨을 보여준다. 이것은 유사한 가속화 저장상태, 즉, 적어도 3개월, 4개월, 5개월 및/또는 6개월 이상동안 75% 습도에서 40℃하에서 저장된 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물에 비례하여 부프로피온 분해의 하나 이상의 화합물 특징의 감소된 양에 기초된 덜 분해됨을 보여주는 특히 부프로피온 히드로브로마이드를 포함하는 조성물을 포함한다. 부가적으로 향상된 안정성의 다른 지표는 변동을 덜 보이는 부프로피온 HBr 조성물이 유사한 상태하에서 연기된 저장 후 다른 유사한 부프로피온 HCl 조성물에 비례하여 변동을 덜 보이는 시험관내 용해 프로파일이고 상기 용해는 특히 75% 상대 습도 및 40℃ 내지 적어도 3개월, 4개월, 5개월 및/또는 6개월 이상 동안 저장된 후 유사한 상태(매개물 및 시간)하에서 분석된다.
"덜 분해(less degradation)"는 부프로피온 분해의 하나 이상의 불순물 또는 분해 생성물 특징의 양에서 임의의 측정가능한 감소 또는 조성물이 연기된 시간, 즉, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 적어도 3개월, 4개월, 5개월 및/또는 6개월 이상 동안 저장된 후 다른 유사한 부프로피온 HCl 조성물에 비례하여 효능에서 임의의 측정가능한 차이점(향상 또는 감소된 변동)를 의미한다. "분해 산물"은 USP의 제26판의 제281면에 열거되어 있는 것 및 분석 동안 크로마토그램에서 피크로서 나타날 수 있는 다른 분해 산물을 포함한다. 향상된 효능의 한가지 지표는 유사한 용해 상태하에서 분석된 다른 유사한 부프로피온 HCl 조성물에 비례하여 연기된 저장, 즉, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 적어도 3개월, 4개월, 5개월 및/또는 6개월 이상 후에 용해에서 변동을 거의 보이지 않는 부프로피온 HBr 조성물이다.
HBr, HCl, 말레에이트, 토실레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 및 시트레이트염을 포함한 여러 가지 부프로피온염의 안정성의 비교는 다양한 시간의 기간동안 40℃ 및 75% 상대 습도에 둔 안정성 챔버(stability chamber)에 열린 유리병 및 닫힌 유리병 둘 다에 상기 염을 둠으로써 수행되었다. 염의 안정성은 안정성시험 챔버에서 특정 시간 후에 HPLC 분석에 의해 결정되는 주요 분해 산물(하기 참조) 및 API의 % 효과 (또는 분석)에 기초로 하여 평가되었다. 예를 들면 물, 에탄올 및 이소프로필 알코올과 같은 용매의 부가의 효과도 또한 연구되었다.
또한 안정성 연구는 강제적인 분해 연구에서 부프로피온 HBr과 부프로피온 HCl염을 직접적으로 비교함으로써 수행되었다. 이들 연구는 40℃ 및 75% 상대 습도에 둔 안정성 챔버에서 닫힌 병에서 수행되었다. 특정 시간에서, 병 안의 물질은 분해 산물 및 %효과(%분석)의 존재를 위해 분석되었다. HCl염과 비교될 때 HBr 염보다 불순물의 양이 시종일관하여 낮고 %효과가 시종일관하여 높음을 뜻밖에 발견하였다.
강제적인 분해 연구는 또한 약학적으로 제형에서 사용된 표준 부형제의 존재하에서 부프로피온 HBr 및 부프로피온 HCl API에 기초로 하여 수행되었다. 주요 분해 산물의 양은 55℃, 55℃ 및 100% 상대 습도 및 105℃ 내지 처리한 후 24시간 및 48시간 후에 관찰되었다. 한번 다시, 이러한 상태에서 HBr 염은 가장 낮은 분해의 양(불순물의 형성에 의해 결정됨)을 보여줌을 뜻밖에 발견하였다.
부프로피온 HCl 및 HBr 염의 타블릿 제형의 안정성을 또한 비교하였다. 두 개의 염을 가지고, (제어 방출 및 수분 장벽 코트를 가지는) 더블 도포된 타블릿 뿐만 아니라 일차 제어-방출 (EC) 코트를 가지는 타블릿을 평가하였다. 타블릿을 열린 접시(open dish)에 개별적으로 놓고, 안정성 챔버에서 40℃ 및 75% 상대 습도의 가속화된 상태에 노출시켰다. 13일 및 20일 후, 시료를 분석하고 불순물 분석도 수행하였다.
단일 도포된 부프로피온 HCl 타블릿에 대해, 주요 분해 불순물 3-CBZ 및 852U77은 각각 0.12% 및 0.38%인 반면, 부프로피온 HBr 타블릿에 대해, 이들 값은 각각 0.07% 및 0.49%이다. 기타 분해 불순물 및 총 미지물은 두 개의 생성물과 매우 유사하였지만; 그러나 HBr 생성물에 대한 함유량 값은 HCl보다 높았다. 함유량 및 불순물 수준에서의 차이는 이중 도포된 타블릿 생성물에서 더 유의하였다. 연구의 동일 기간동안 부프로피온 HCl의 함유량은 더 낮았고 (부프로피온 HBr에 대하여 98.6%와 비교하여 95.5%) 분해 수준 및 총 미지물은 부프로피온 HBr(3-CBZ: 0.12%, 852U77: 0.41%, 827U76: 0.05% 및 전체 0.75%)보다 더 높았다(3-CBZ: 0.28%, 852U77: 1.23%, 827U76: 0.10% 및 전체 1.73%).
본원에서 수행된 안정성 연구는 특히 일반적으로 사용가능한 모든 약학적으로 형태에 사용되는 부프로피온 HCl과 비교하여, 부프로피온 HBr의 매우 향상된 안정성을 명백하게 설명하였다. 이러한 향상된 안정성은 API 형태만, 부형제에 더한 API 형태 및 연장 방출 및 향상된 흡수 타블릿으로 보여진다. 그러므로 부프로피온 HBr을 포함한 약학적으로 제형은 예상치 못하고 이로운 향상된 안정성 특성 때문에 신규할 뿐만 아니라, 진보성이 있다. 부프로피온 HBr을 포함한 약학적으로 제형은 향상된 저장 수명을 보일 것이고 일반적으로 사용되는 부프로피온 HCl 제형과 비교하여 더 높은 온도 및 습도 수준에서 저장을 견디어낼 것이다.
5. 다형체
유기 분자가 고체 형태로 결정화할 수 있는 것은 잘 알려져 있다. 게다가 동일한 유기 화합물은 결정 생성물이 형성되는 상태에 따라, 고체 형태에서 다른 결정질의 배열을 나타낼 수 있다. 이러한 현상은 일반적으로 다형성(polymorphism)으로 알려져 있다. 연구는 부프로피온 히드로브로마이드의 다형체를 조사하기위해 시작되었다. 이 연구에서 얻어진 생성물의 결정 형태는 분말 X선 회절(powder X-ray diffraction, PXRD)에 의해 결정되었다. RIGAKU 미니플렉스 기구(miniflex instrument)(Radiation Cu K∝, 발전기(generator) 30KV, 필터(filter) Ni)가 PXRD 데이터를 얻는데 사용되었다.
표준 절차는 부프로피온 히드로브로마이드를 생성하기 위해 만들어졌고, 이 표준 절차는 다형체 Ⅰ로 칭한 일차 다형체를 제조한다. 다형체 Ⅰ에 대한 상대적인 PXRD는 도 54에 나타내었고, 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 프로파일은 도 55에 나타내었다.
다형체 Ⅰ의 부프로피온 HBr은 다른 다형체를 확인하는 실험에서 개시 물질(starting material)로서 사용되었다. 2개의 추가적인 다형체가 확인되었고 다형체 Ⅱ 및 다형체 Ⅲ으로 명명되었다. 도 56 및 57은 다형체 Ⅱ의 PXRD 데이터 및 DSC 프로파일을 각각 나타낸다. 도 58 및 59는 다형체 Ⅲ의 PXRD 데이터 및 DSC 프로파일을 각각 나타낸다.
다형체 Ⅱ는 예를 들면 아세톤-물, 메탄올, 디클로로메탄, 톨루엔-메탄올 및 디메틸카보네이트-메탄올과 같은 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 다형체 Ⅰ의 재결정에 의해 얻어졌다. 다형체 Ⅲ은 메탄올에서 다형체 Ⅰ의 재결정에 의해 얻어졌다. 표 80은 재결정 상태의 목록 및 각 상태의 세트하에서 얻어진 다형체를 제공한다.
부프로피온 히드로브로마이드 다형체 목록
용매(voll.) 공용매(voll.) 수율(%) 형태 K. F. (%) 비고
085 IPA + HBr 기체 I 0.07 표준 절차
097 물 2 / 72 I 0.06
098A 메탄올 2.4 / II 0.13
098B 아세톤 17 물 0.7 24 II 0.16
099 에탄올 4.8 / 56 III 0.12
100 IPA 15.1 / 77 I 0.11
102 AcOi-Pr 20 메탄올 3.6 26 I 0.25
108 아세토니트릴 20 / 70 I 0.14
109 디클로로메탄 30 / 25 II 0.21
110 물 2 HBr 48% 1 83 I 0.12
111 IPA 6 HBr 48% 1 69 I 0.32
112 MTBE 10 메탄올 3 67 I 0.18
113 톨루엔 10 메탄올 1.25 40 II 0.39
114 DMC 10 메탄올 1.75 67 II 0.17
115 t-BuOH 20 물 0.55 74 I 0.15
116 회전 농축기 내 100℃ 24 h 형태I I 0.45
117 IPA 10 물 0.125 88 I 0.32
118 톨루엔 10 메탄올 1.15 99 I 0.16
119 IPA 8 메탄올 1.32 83 I 0.47
120 Sec-BuOH 25 / 89 I 0.13
122 물 8 / I 1.3 분무 건조
3가지 다형체는 안정성 검사를 받았다. 다형체의 시료는 ICH 조건(40℃, 75% 상대습도)에 두고 PXRD 데이터를 3개월 및 6개월에 얻었다. 모든 시료는 이러한 다형체는 이들 조건에서 안정하고 변화하거나 또는 질이 떨어지지 않음을 나타내는 같은 PXRD 프로파일을 가졌다. 다형체 Ⅱ 및 Ⅲ의 시료는 같은 가속화된 안정성 조건하에서 1개월 후에 시험하였다. 그 당시에 다형체 Ⅱ는 PXRD 프로파일에서 변화가 없었지만 다형체 Ⅲ의 PXRD 프로파일은 다형체 Ⅱ로 변환됨을 나타내었다. 이러한 데이터는 다형체 Ⅰ 및 Ⅱ는 매우 안정하지만 다형체 Ⅲ은 테스트 조건하에서 다형체 Ⅰ 및 Ⅱ만큼 안정하지 않다는 것을 시사한다.
표 99~104는 본 발명에 따라서 대표적인 348 및 174 부프로피온 HBr XL 타블릿을 포함한다. 표 105는 다른 기간동안 다른 배치(batch)에 대한 가속화된 조건하에서 대표적인 부프로피온 HBr 제형에 대한 안정성 데이터를 포함한다.
코어 타블릿
제품 번호 제재 필요량 (kg) 타블릿 코어 제형의 % 348 mg 세기 목표 중량: 371.2 mg /타 블릿
RS0009 폴리비닐알코올 분배된 2.25kg 사용된 2.00kg 3.125% 11.6mg/타블릿
RA0057 부프로피온 HBr 60.00 93.750% 348mg/타블릿
RE0200 글리세릴 베헤네이트, NF 2.00 3.125% 11.6mg/타블릿
RS0003 *정제수, USP 47.75 0 0
이론상 배치량: kg 64.00 100% 371.2mg/타블릿
*과립화 공정 동안 증발되고 타블릿 코어 조성물에 포함되지 않음.
도포/프린트 타블릿
348 mg XL 도포/프린트 타블릿-작용 코팅 제형/ 배치량
제품번호 제재 필요량 (kg) 배치의 % 적용 고체 Mg / 타블릿
목표 증가 중량: 32 mg (범위: 30-34mg/타블릿)
RE0233 에틸셀룰로오스 100, NF 3.230 4.61% 16.406 mg
RE0067 포비돈 , USP 2.000 2.86% 10.159 mg
RE0331 폴리에틸렌글리콜4000 , NF 0.720 1.03% 3.657 mg
RE0103 디부틸 세바케이트, NF 0.350 0.50% 1.778 mg
*RS0010 *무수알코올,200 도수, USP 57.300 81.86% 0
*RS0006 *에틸알코올,95%, USP 6.400 9.14% 0
코팅 용액 총 (kg) 70 kg 100% 32 mg / 타블릿
** RE0223 ** 카르나우바왁스 , NF 0.010 kg N/A 실신량
RE0234 오파코드 블랙 잉크 S-1-8090 또는 S-1-17823 1.00 50% 브랜드 타블릿의 한쪽 면에 로고와 함께 실신량 BR 348
*** RS0001 ***이소프로필알코올 1.00 50% 설계 및 트랜스퍼롤을 청소하기 위해서만 사용됨
비고: 적용시, 비율 및 mg/타블릿 모두는 소수점 두 번째 자리에서 반올림하였다. *코팅 공정 동안 증발된다. **카르나우바 왁스는 코팅 용액 제형의 일부에 포함되지 않고, 잔여량이 코팅 공정의 완료 후에 적용된다. ***이소프로필 알코올은 청소 시에만 사용된다. 블랙 잉크의 잔여량만이 특정 로고가 있는 브랜드 타블릿의 한쪽 면에 적용된다. 타블릿에 적용되는 제재의 중량은 측정되지 않는다.
부프로피온 HBr XL 타블릿 , 348 mg : 전체 최종 프린트 타블릿 조성물/중량
제재 348 mg (+32 mg 코팅)/최종 타블릿 조성물의 총%
폴리비닐알코올 11.6 mg (2.88%)
부프로피온 HBr (API) 348 mg (86.29%)
정제수, USP 0
글리세릴 베헤네이트, NF 11.6 mg (2.88%)
에틸셀룰로오스 100, NF 16.406 mg (4.07%)
포비돈, USP 10.159 mg (2.52%)
폴리에틸렌 글리콜4000, NF 3.657 mg (0.91%)
디부틸 세바케이트, NF 1.778 mg (0.44%)
무수 알코올, 200 도수, USP 0
에틸 알코올, 95%, USP 0
카르나우바 왁스, NF 0.058 mg/타블릿 (0.01%) (코팅 팬-로드용 172,413 타블릿계)
오파코드 블랙 잉크 S-1-8090 또는 S-1-17823 실신량
이소프로필 알코올 0
최종 프린트 타블릿 중량(mg) 403.258 mg / 타블릿 (100%)
비고: 174mg 및 348mg 부프로피온 HBr XL 타블릿은 동일 타블릿 코어 제형 및 코팅 제형(조성물)을 갖는다. 타블릿당 제재의 비율 차이는 코어 타블릿 중량 및 코팅 중량 증가의 차이에서 유발된다. 타블릿에 적용되는 카르나우바 왁스의 총량은 코팅 팬-로드에 따라 달라질 수 있다. 최종 타블릿 제형 내 각 성분의 조성비는 최종 타블릿 코팅 중량 증가 및 카르나우바 왁스의 목표량을 바탕으로 한다.
코어 타블릿
제품 번호 제재 필요량 (kg) 타블릿 코어 제형의 % 174 mg 세기 목표 중량: 185.6 mg /타블릿
RS0009 폴리비닐알코올 분배된2.25kg 사용된2.00kg 3.125% 5.8 mg/타블릿
RA0057 부프로피온 HBr 60.00 93.750% 174 mg/타블릿
RE0200 글리세릴 베헤네이트, NF 2.00 3.125% 5.8 mg/타블릿
RS0003 *정제수, USP 47.75 0 0
이론상 배치량: kg 64.00 100% 185.6 mg/타블릿
*과립화 공정 동안 증발되고 타블릿 코어 조성물에 포함되지 않음.
도포/ 프린트 타블릿
174 mg XL 도포/ 프린트 타블릿-작용 코팅 제형/ 배치량
제품 번호 제재 필요량 (kg) 배치의 % 적용 고체 Mg / 타블릿
목표 증가 질량: 30 mg (범위: 28-32 mg/타블릿)
RE0233 에틸셀룰로오스100, NF 3.230 4.61% 15.381 mg
RE0067 포비돈, USP 2.000 2.86% 9.524 mg
RE0331 폴리에틸렌글리콜 4000, NF 0.720 1.03% 3.428 mg
RE0103 디부틸세바케이트,NF 0.350 0.50% 1.667 mg
*RS0010 *무수알코올, 200도수, USP 57.300 81.86% 0
*RS0006 *에틸알코올,95%,USP 6.400 9.14% 0
코팅 용액 총 (kg) 70 kg 100% 30 mg /타블릿
**RE0223 **카르나우바왁스, NF 0.010 kg N/A 실신량
RE0234 오파코드 블랙 잉크 S-1-8090 또는 S-1-17823 1.00 50% 브랜드 타블릿의 한쪽 면에 로고와 함께 실신량 BR 174
***RS0001 ***이소프로필알코올 1.00 50% 설계 및 트랜스퍼롤을 청소하기 위해서만 사용됨
비고: 적용시, 비율 및 mg/타블릿 모두는 소수점 두 번째 자리에서 반올림하였다. *코팅 공정 동안 증발된다. **카르나우바 왁스는 코팅 용액 제형의 일부에 포함되지 않고, 잔여량이 코팅 공정의 완료 후에 적용된다. ***이소프로필 알코올은 청소 시에만 사용된다. 블랙 잉크의 잔여량만이 특정 로고가 있는 브랜드 타블릿의 한쪽 면에 적용된다. 타블릿에 적용되는 제재의 중량은 측정되지 않는다.
부프로피온 HBr XL 타블릿 , 174 mg : 전체 최종 프린트 타블릿 조성물/중량
제재 174 mg (+30 mg 코팅)/ 최종 타블릿 조성물의 총 %
폴리비닐알코올 5.8 mg (2.69%)
부프로피온 HBr (API) 174 mg (80.68%)
정제수 , USP 0
글리세릴베헤네이트 , NF 5.8 mg (2.69%)
에틸셀룰로오스 100, NF 15.381 mg (7.13%)
포비돈, USP 9.524 mg (4.42%)
폴리에틸렌글리콜4000 , NF 3.428 mg (1.59%)
디부틸세바케이트 , NF 1.667 mg (0.77%)
무수 알코올, 200도수 , USP 0
에틸 알코올,95%, USP 0
카르나우바왁스 , NF 0.058 mg/타블릿 (0.03%) (코팅 팬-로드용 172,413 타블릿계)
오파코드 블랙 잉크 S-1-8090 또는 S-1-17823 실신량
이소프로필알코올 0
최종 프린트 타블릿 중량 ( mg ) 215.658 mg / 타블릿 (100%)
부프로피온 HBr FV0092 의 12달에 갱신된 안정성 데이터(안정성 프로토콜 TS115 )
가속화 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00894 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR , HPLC (+) + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.05 0.07 0.08
크로마토그래픽순도 A) ( HPLC ) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도 B) ( HPLC ) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.06 4) 0.04 5) n.q. 6) 0.02
크로마토그래픽순도 ( HPLC :A+B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석( HPLC ) 98.0 - 102.0 % 99.6 99.6 99.7
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
비고: 174mg 및 348mg 부프로피온 HBr XL 타블릿은 동일 타블릿 코어 제형 및 코팅 제형(조성물)을 갖는다. 타블릿당 제재의 비율 차이는 코어 타블릿 중량 및 코팅 중량 증가의 차이에서 유발된다. 타블릿에 적용되는 카르나우바 왁스의 총량은 코팅 팬-로드에 따라 달라질 수 있다. 최종 타블릿 제형 내 각 성분의 조성비는 최종 타블릿 코팅 중량 증가 및 카르나우바 왁스의 목표량을 바탕으로 한다.
가속화 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00895 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.04 0.07 0.07
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) 0.05 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) 0.02
크로마토그래픽순도 (HPLC: A + B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석 (HPLC) 98.0 - 102.0 % 99.2 100.7 99.7
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
가속화 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00896 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.06 0.11 0.04
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.05 6) 0.05 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) n.q.
크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석 (HPLC) 98.0 - 102.0 % 99.3 100.0 100.4
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
저장 수명 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00894 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.05 0.05 0.06 0.05 0.05
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) 0.05 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.05 5) n.q. 6) 0.02 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.05 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.2
분석(HPLC) 98.0-102.0% 99.6 99.4 100.2 99.5 99.6
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
저장 수명 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00895 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR,HPLC(+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.04 0.04 0.05 0.05 0.04
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) 0.05 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.05 5) n.q. 6) 0.02 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.07 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.2
분석(HPLC) 98.0-102.0% 99.2 99.5 100.1 99.4 99.4
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
저장 수명 안정성 프로그램
제품:부프로피온. HBr FV0092 배치번호: D00896 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.06 0.04 0.04 0.04 0.03
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.05 6) 0.05 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.07 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 총 불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.1
분석(HPLC) 98.0-102.0% 99.3 99.4 100.5 99.4 100.3
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
하기에서 기술되는 제한이 없는 예로부터 보여지는 것처럼, 본 발명에 사용된 코팅은 매우 다목적으로 쓰인다. 예를 들면, 지체시간에 대한 길이 및 시간은 개질 방출 오버코트의 수화 및 두께의 비율에 의해 제어될 수 있다. 코팅의 두께와 함께 다른 파라미터는 기술된 본 발명의 코팅 조성물의 성분의 몇몇의 농도를 변화시키는 것 및/또는 경화 온도 및 도포된 타블릿 코어를 경화시키는 길이를 변화시키는 것을 포함한다. 숙련된 기술자는 바람직한 제어 방출 프로파일을 위해 어떤 파라미터 또는 파라미터의 조합을 변화시키는지 알 것이다.
도 1은 부프로피온 히드로브로마이드(HBr)에 대한 DVS 프로파일을 보여준다.
도 2는 부프로피온 HBr에 대한 DVS 등온선 자료를 보여준다.
도 3은 40℃/상대습도(RH) 75%에서 20일간 닫힌 유리병에서 부형제와 혼합된 부프로피온염에 대한 안정성 테스트의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 초기 효능과 비교하여 40℃/상대습도(RH) 75%에서 20일간 닫힌 유리병에서 보관한 후 부형제와 혼합한 부프로피온염의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
도 5는 초기 효능과 비교하여 40℃에서 32일간 닫힌 유리병에서 보관한 후 부형제 및 물과 혼합한 부프로피온염의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
도 6은 초기 효능과 비교하여 40℃에서 32일간 닫힌 유리병에서 보관한 후 부형제, 물, 이소프로필 알코올 및 에탄올과 혼합한 부프로피온염의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 초기 효능과 비교하여 40℃에서 32일간 닫힌 유리병에서 보관한 후 부형제, 이소프로필 알코올 및 에탄올과 혼합한 부프로피온염의 효능을 보여주는 막대 그래프이다.
도 8은 부형제와 혼합되고 물을 넣은 닫힌 유리병에서 32일간 처리된 부프로 피온염의 불순물 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 부형제와 혼합되고 물, 이소프로필알콜(IPA) 및 에탄올(EtOH)을 넣은 닫힌 유리병에서 32일간 처리된 부프로피온염의 불순물 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10은 부형제와 혼합되고 이소프로필알콜(IPA) 및 에탄올(EtOH)을 넣은 닫은 유리병에서 32일간 처리된 부프로피온염의 불순물 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 11은 부프로피온 HBr XL 타블릿의 개발을 위한 전체 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 12는 부프로피온 HBr XL 및 EA 타블릿의 개발을 위한 과립화 공정(granulation process)을 입증하는 흐름도이다.
도 13은 부프로피온 HBr XL의 전체 타블릿화 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 14는 부프로피온 HBr XL의 전체 코팅 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 15는 배치 BUP-HBr-XL-009-5에 관한 연구에서 용해에 대한 경도의 효과를 포함하는 4kp, 6-7kp 및 9-10kp 타블릿의 용해 프로파일이다.
도 16은 배치 BUP-HBr-XL-009-5에 관한 연구에서 9mm 공구를 이용하여 압축되는 348mg 부프로피온 HBr 코어의 용해 프로파일이다.
도 17은 배치 BUP-HBr-XL-009-5에 관한 연구에서 10mm 공구를 이용하여 압축되는 348mg 부프로피온 HBr 코어의 용해 프로파일이다.
도 18은 배치 BUP-HBr-XL-009-5에 관한 연구에서 9mm 및 10mm 직경 348mg 부 프로피온 HBr 코어의 비교 용해 프로파일이다.
도 19는 배치 BUP-HBr-XL-021-5에 관한 연구에서 174mg의 용해 프로파일이다.
도 20은 BUP-HBr-XL-348mg-013-5(28mg, 30mg, 32mg 및 34 mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 21은 BUP-HBr-XL-348mg-013-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 22는 BUP-HBr-XL-348mg-018-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 23은 BUP-HBr-XL-348mg-018-5(7mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 24는 BUP-HBr-XL-174mg-022-5 (22mg, 24mg, 28mg 및 30mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 25는 BUP-HBr-XL-174mg-022-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 26은 BUP-HBr-XL-348mg-023-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 27은 BUP-HBr-XL-348mg-025-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 28은 BUP-HBr-XL-348mg-025-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 29는 BUP-HBr-XL-348mg-026-5 (26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 30은 BUP-HBr-XL-174mg-027-5(22mg, 24mg 및 26mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 31은 BUP-HBr-XL-174mg-027-5(4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 32는 부프로피온 HBr EA 타블릿의 개발을 위한 전체 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 33은 부프로피온 HBr EA 타블릿의 과립화 공정(granulation process)을 입증하는 흐름도이다.
도 34는 300mg 및 150mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의 압축 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 35는 에토셀(에토셀™) 도포된 150mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의 코팅 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 36은 배치 BUP-HBr-XL-016-5에 관한 연구에서 다른 경도 수준(4kp, 6-7kp 및 9kp)에서 타블릿 코어의 용해 프로파일이다.
도 37은 배치 BUP-HBr-XL-016-5에 관한 연구에서 300mg 부프로피온HBr EA 코어의 용해 프로파일이다.
도 38은 배치 BUP-HBr-XL-016-5에 관한 연구에서 150mg 부프로피온 HBr 코어의 용해 프로파일이다.
도 39는 BUP-HBr-EA-300mg-001-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg 52mg 및 54mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 40은 표적(부프로피온 HCl 300mg)의 생체 내 및 시험관 내 프로파일에 대한52mg 중량 획득을 보이는 부프로피온 HBr 300mg EA 타블릿의 상대적인 USP3 용해 프로파일이다.
도 41은 BUP-HBr-EA-150mg-002-5(18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 42는 BUP-HBr-EA-300mg-003-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 43은 BUP-HBr-EA-300mg-004-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 44는 BUP-HBr-EA-300mg-005-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 45는 BUP-HBr-EA-150mg-006-5(24mg, 28mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량 획득)의 용해 프로파일이다.
도 46은 표적(부프로피온 HCl 300mg)의 생체 내 및 시험관 내 프로파일에 대하여 24mg 및 34mg 중량 획득을 보이는 부프로피온 HBr 150mg EA 타블릿의 상대적인 USP3 용해 프로파일이다.
도 47은 40℃, 상대습도 75%에서 부프로피온 HCl XL 300mg 및 부프로피온 HBr 348mg EC 코팅 타블릿에 대한 불순물 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 48은 40℃, 상대습도 75%에서 부프로피온 HCl 300mg(웰부트린 XL) 및 부프로피온 HBr 348mg XL 최종 타블릿에 대한 불순물 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 49는 부형제 존재 하에서 부프로피온 히드로클로라이드(HCl) 대 부프로피온 HBr의 강제적인 분해 시험들에서 생성된 3-CBA의 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 50은 부형제 존재 하에서 부프로피온 히드로클로라이드(HCl) 대 부프로피온 HBr의 강제적인 분해 시험들에서 생성된 852U77의 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 51은 부형제 존재 하에서 부프로피온 히드로클로라이드(HCl) 대 부프로피온 HBr의 강제적인 분해 시험들에서 생성된 20U78의 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 52는 부형제 존재 하에서 부프로피온 히드로클로라이드(HCl) 대 부프로피온 HBr의 강제적인 분해 시험들에서 생성된 827U76의 %를 보여주는 막대 그래프이다.
도 53은 부프로피온 HCl 대 부프로피온 HBr의 100℃에서 열질량 분석(thermal gravimetric analysis; TGA) 시험에서 API의 손실을 보여주는 그래프이다.
도 54는 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 I에 대한 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 55는 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 I의 시차주사열량측 정(differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 56은 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 II에 대한 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 57은 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 II의 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 58은 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 III에 대한 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 59는 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 III의 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 60은 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 조건(40℃, 상대습도 75%) 하에서 6개월 후에 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 I 시료의 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 61은 ICH 조건(40℃, 상대습도 75%) 하에서 1개월 후에 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 II 시료의 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 62는 ICH 조건(40℃, 상대습도 75%) 하에서 1개월 후에 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 III 시료의 상대적인 분말 X-선 회절(PXRD)을 보여주는 그래프이다.
도 63은 초기, 10일 후에 개폐 및 밀폐된 및 20일 후에 개폐 및 밀폐된 부프 로피온 HBr XL 174mg 코어(제품 번호 Bup-HBr-XL-004-5 코어); 부프로피온 HBr XL 348mg 코어(제품 번호 Bup-HBr-XL-009-5 코어); 부프로피온 HCl XL 150mg 코어(제품 번호 05E056) 및 부프로피온 HCl XL 300mg 코어(제품 번호 05D380)에 대한 안정성 시험의 결과를 포함한다. 불순물3-CBZ, 852U77, 20U78/희석제, 827U76의 %를 보여준다.
도 64 및 도 65는 초기 및 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월 후 가속화 저장 조건(40℃ 및 상대습도 75%) 하에서 부프로피온 348mg HBr XL 타블릿(제품 번호 Bup-HBr-XL-348-025-5) 및 부프로피온 HBr EA 300mg 타블릿(제품 번호 Bup-HBr-EA-300-001-5)에 대한 안정성 자료를 각각 포함한다. 이 분석은 불순물 3-CBA, 852U77, 20U78/희석제 및 827U76의 양으로 조사되었고, 용해 프로파일 및 이들의 외관을 비교하였다.
도 66은 다른 USP-3 매질(SGF pH 1.2, 아세트산 완충액 pH 4.5 및 인산 완충액 pH 6.8)에서 16시간 동안 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿(최종) 제품 번호 Bup-HBr-XL-012-5, 웰부트린 XL 300mg 타블릿 최종(제품 번호 05A116), 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿(ECl) (제품 번호 Bup-HBr-XL-012-5) (EC 32mg wg) 및 웰부트린 XL 300mg 타블릿(ECl) (제품 번호 05D047)의 용해 프로파일 및 시험관 내 약물 방출을 비교하였다.
도 67은 다른 USP-3 매질(SGF pH 1.2, 아세트산 완충액 pH 4.5, 인산 완충액 SIF pH 6.8)에서 16시간 동안 부프로피온 HBr 348mg 제품 번호 05E304의 용해 프로파일 및 시험관 내 약물 방출을 비교하였고, 나아가 USP-3 매질에서 생체 내 BUP 300 XL 표적(01L238) 및 시험관 내 BUP 300XL 표적(01L238)에 대한 방출 프로파일에 대한 상기 방출 프로파일을 비교하였다.
도 68은 USP-3 매질(pH 1.2 SGF, pH 4.5 아세트산 완충액 및 pH 6.8 인산 완충액)에서 16시간 동안 부프로피온 HBr XL 348mg 및 웰부트린 XL(최종 및 EC)에 대한 상대적인 용해 프로파일을 비교하였다.
하기의 예들은 본 발명을 설명하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 부프로피온 HBr염의 준비
부프로피온 HBr 염은 반응식 1에 나타난 방법에 따라서 준비된다.
Figure 112007088525919-PCT00002
(a) 브롬화 및 축합 반응
3-클로로-프로피오페논 개시 물질은 제어된 조건하에서 브롬을 떨어뜨림으로써 메틸렌 클로라이드에서 브롬화되었다. 반응 완성에서 모액(mother liquor)은 수득되고 그 다음에 이차 반응이 브롬유도체(bromoderivative) 용액을 터트-부틸아민으로 옮김으로써 실행된다. 이차 치환 반응(터트-부틸아민 아미노그룹은 브롬 원자로 치환시킨다)은 최종 부프로피온 분자를 형성한다. 모액의 수득 후에, 부프로피온 톨루엔 용액을 얻었다. 용매는 증발시키고 부프로피온은 이소프로판올에 용해시 켰다. 이소프로판올 용액으로부터, 히드로브로마이드는 브롬화 수소 가스와 함께 침전되었다. 침전이 완성되면 생성물을 원심분리하고, 이소프로판올로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 드라이어 방전 승인(dryer discharge approval)에서 생성물은 이중 폴리에틸렌 백내에서 크래프트 드럼(Kraft drum)에서 방전되었다.
마지막 최종 단계에서, 상기 중간 생성물을 이중 폴리에틸렌 백내에서 크래프트 드럼(Kraft drum)에서 포장된 최종 방출을 얻기 위해 여과시켰다.
부프로피온 HBr의 원소의 분석은 피손스 원소 분석기(Fisons Elemental Analyser) EA 1108을 사용하여 수행하였다. 결과는 부프로피온 HBr의 분자식과 일치하였다.
실시예 2: 부프로피온염의 생리화학적 특징 부여
하기 부프로피온염은 HCl염에 대한 특성이 기술되었다.
생성물 ID(Product ID) 제품 번호 양(Quantity) R&D에 의해 측정된 효과 (HPLC)
부프로피온 말레에이트 030/018 100g 99.7%
부프로피온 토실레이트 030/011/A 50g 97.4%
부프로피온 푸마레이트 031/1 10g 89.8%
부프로피온 HBr 031/2 10g 99.7%
부프로피온 숙시네이트 031/3 10g 97.6%
부프로피온 타르트레이트 산성 031/5 10g 84.9%
부프로피온 타르트레이트 중성 031/5B 10g 51.7%*
부프로피온 시트레이트 031/8 10g 85.0%
*효능으로 정정되지 않음(uncorreted for potency)
열 분석(Thermal analysis, DSC) 시료:
각 염의 2~5mg을 알루미늄 팬에 놓고 뚜껑으로 덮었다. DSC는 30℃ 내지 400 ℃까지 10℃/분의 비율(HBr염에 대하여, 다형체(polymorph)를 연구하는데는 다른 비율이 사용된다)로 각 시료에 대하여 실시하였다. TGA는 또한 HBr, HCl, 말레에이트 및 토실레이트염의 각각을 위해 사용되었다.
결과 및 검토:
생리화학적 데이터:
8개의 염이 순도, 수분 함유량, 수성 pH 및 가능한 다형체에 대해 HPLC, KF, pH 및 DSC로 먼저 평가되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 말레에이트, 토실레이트, HBr 및 숙시네이트염만 충분히 순수하고, 다른 것들의 분석은 51.7% 에서 89.8%의 범위에 이르렀다.
HPLC에 의한 부프로피온염의 분석
말레에이트 토실레이트 푸마레이트 HBr 숙시네이트 타르타르산 중성타르트레이트 시트레이트
함유량 99.7% 97.4% 89.8% 99.7% 97.6 84.9% 51.7%* 85.0%
염은 DSC(30℃ 내지 400℃까지 10℃/분에서) 및 pH(수성 0.5%)에 의해 분석되었고, KF에 의해 수분 함유량 또한 측정되었다. TGA는 HCl, 말레에이트, 토실레이트 및 HBr염에서 수행되었다.
말레에이트: DSC는 착수 온도 199.1℃ 내지 용융 흡열성의 피크 및 205℃ 내지 더 작은 예리한 피크(sharp peak)를 나타내었다. 수분 함유량은 0.10%이고 0.5%의 수성 용액의 pH는 4.29이었다.
이소프로필 알코올 (IPA)/EtOAc에서 재결정에 의하여, 더 작은 피크는 거의 사라졌다. TGA는 이 생성물은 실온과 100℃ 사이에서 1.3% 중량 손실이 관찰된 만큼 적어도 150℃에 대하여 열적으로 안정함을 보여주었다. 부프로피온 HCl과 같이, 열-냉-열 실험(heat-cool-heat experiment)이 TA 기구에 의해 이루어질 때 어떤 유리 전이도 관찰되지 않았다.
푸마레이트: DSC는 다른 착수 온도(172.3, 182.3, 202 및 217℃)에서 복수의 흡열성 피크를 나타내었다. 수분 함유량은 0.09%이고 0.5%의 수성 용액의 pH는 3.84이었다.
토실레이트: DSC는 착수 온도 150℃ 내지 용융 흡열성의 피크, 90℃ 내지 더 작은 피크 및 더 높은 온도(>200℃, 아마도 분해)에서 복수 피크를 나타내었다. 90℃ 내지 피크는 아마도 용매 이소프로필 아세테이트 때문일 것이다. 수분 함유량은 1.71%이고 0.5%의 수성 용액의 pH는 5.56이었다.
아세토니트릴/헥산 또는 아세토니트릴/EtOAc에서 재결정에 의하여, 90℃ 내지 작은 피크는 사라졌고, 수분 함유량은 0.23%로 떨어졌으며, pH는 5.88로 변화하였다. 2달 후에, 재결정된 시료는 수분 함유량에 대해 재시험되었으며 0.18%임이 확인되었다. 그러므로, 순도 및 수분 함유량(원래 수화된 것 및/또는 흡습성으로 생각되어짐)의 관점에서 본래의 염과 재결정된 염 사이에는 차이가 있었다.
TGA는 이 생성물은 실온과 100℃ 사이에서 1.3% 중량 손실이 관찰된 만큼 열적으로 안정하지 않음을 보여주었다. 또한 시료는 부프로피온 HCl 및 말레에이트에 대한 최소한의 잔여와 비교하여 400℃ 내지 10.3%의 잔여를 주었다. 열-냉-열 실험(heat-cool-heat experiment)은 45℃ 내지 유리 전이(Tg)를 나타낸 TA 기구에 의해 이루어졌다. Tg는 형태(morphology)가 결정보다는 비결정질임을 나타낸다.
HBr: DSC는 숄더 피크(shoulder peak)와 함께, 착수 온도 224℃ 내지 용융 흡열성의 피크를 나타내었다. 가능한 다형체를 찾기 위하여 시료는 다른 온도 비율, 1, 10, 15 & 20℃/분에서 실시되었다. 다른 온도 비율에서의 흡열성 피크 형태에서 어떤 유의한 차이도 관찰되지 않았다. 다른 용매에서 HBr염의 결정화에 의해 또는 3-클로로프로피오페논으로부터 시작한 내부 합성에 의해 224℃ 내지 용융 흡열성 피크의 형태에서 어떤 개선도 관찰되지 않았다(즉, 10℃ 또는 더 높은 비율에서 여전히 같은 숄더임). 열-냉-열 실험(heat-cool-heat experiment)은 23℃ 내지 유리 전이(Tg)를 나타낸 TA 기구에 의해 이루어졌다.
수분함량은 0.00%이고 0.5%의 수성 용액의 pH는 5.92이었다.
기타 염: 기타 염의 DSC 결과는 복수 용융 흡열성의 피크를 나타낸다. 모든 염의 pH 및 수분함량은 표 2에 나타내었다.
수용액의 수분함량 및 pH
시료 종류 처리 전 (초기 APIs) 재결정 후(R&D)
1일 후 검사 2달 후 검사
KF pH(aq.0.5%) KF pH(aq.0.5%) KF
Bup-HCl 0.0 5.90
Bup-말레에이트 0.10 4.29
Bup-토실레이트 1.71* 5.56 023 5.88 0.18
Bup-푸마레이트 0.09 3.84
Bup-HBr 0.00 5.92
Bup-숙시네이트 0.13 4.82
Bup-타르트레이트 0.18 3.62
Bup-중성 타르트레이트 0.14 3.62
Bup-시트레이트(I) 0.23 3.89
* KF 후 3M= 1.80%
Bup = 부프로피온
부프로피온 HBr 대 부프로피온 HCl의 용해도 및 다른 물리적인 성질의 비교는 표 3에 나타내었다.
용해도 & 기타 물리적 성상: 부프로피온 HBr vs 부프로피온 HCl.
시료 종류 용해도(mg/ml)
물 에탄올 IPA
부프로피온 HCl 270 80 10
부프로피온 HBr 143 92 12
시료 종류 PS(몰번: malvern) 수분함량(KF) pH(aq.0.5%) MP(DSC)
부프로피온 HCl 10% 32μm 50% 102μm 90% 276μm 0.01% 5.90 243.6℃
부프로피온 HBr 10% 72μm 50% 245μm 90% 657μm 0.00% 5.92 234.1℃
부프로피온 HBr의 흡습성:
부프로피온 HBr의 동적 증기 흡착법(Dynamic Vapour Sorption, DVS) 분석은 시료가 결정질의 무수물이고 매우 작은 수분 흡수력(즉, 비-흡습성)을 가짐을 시사한다. 부프로피온 HBr의 시료는 0%상대습도에서 90%상대습도 범위에 걸쳐 유의한 수분 흡수를 보이지 않는다. 최대의 수분 흡수는 90%상대습도에서 0.14%중량에서 측정되었다. 부프로피온 HBr에 대한 DVS 프로파일은 도 1에 나타내었고 부프로피온 HBr에 대한 DVS 등온 데이터(isotherm data)는 도 2에 나타내었다.
실시예 3: 강제적인 분해 안정성 연구
각 염의 시료 및 부프로피온 HCl XL을 가한 염은 표 4에 언급된 조건하에서 준비되었다. 시료는 40℃/75%상대습도에서 안정성 챔버에 두었고, 10, 20 및 32일에 수거한 다음 분석 및 불순물에 대하여 HPLC에 의해 분석되었다. 부프로피온염의 안정성은 주요 분해 산물 3-클로로벤조익산(3-CBZ) 및 중간 생성물 분해 산물 디케톤 827U76 및 케토히드록실 유도체(20U78 및 852U77)의 형성에 기초하여 평가되었다(반응식 2). 3-클로로벤조익산은 모화합물(parent compoumd) 부프로피온염의 산화/가수분해의 결과로서 형성된다.
40℃/ 75%RH
닫힌 유리병
(DS+플라시보)1 (DS+플라시보)1+물2 (DS+플라시보)1+(물+EtOH+IPA)3 (DS+플라시보)1 +(IPA+EtOH)4
1 300mg의 약물을 2mL유리병에 넣고, 100mg플라시보(필요량의 거의 두 배)를 첨가하고, 잘 혼합한다. 2 물 두 방울을 플라시보를 넣은 곳에 첨가하고 주걱으로 잘 혼합한 후, 컵으로 막는다. 3 동일한 부피의 물, 에탄올 및 IPA의 혼합물을 제조한다. 혼합물의 두 방울을 플라시보를 넣은 곳에 첨가하고 주걱으로 잘 혼합한 후, 컵으로 막는다. 4 동일한 부피의 에탄올 및 IPA의 혼합물을 제조한다. 혼합물의 두 방울을 플라시보를 넣은 곳에 첨가하고 주걱으로 잘 혼합한 후, 컵으로 막는다.
Figure 112007088525919-PCT00003
상기에서 언급한 바와 같이, 안정성 시료는 2mL 유리병에 준비되어 실수를 최소화하기 위한 다른 시료 준비없이 HPLC에 의한 분석 및 불순물 분석에 직접적으로 사용되었다.
이들 염에 대한 10일 동안의 강제적인 분해 연구는 (닫힌 유리병에서 부형제와 같이 혼합하거나 혼합하지 않고) 숙시네이트, 타르트레이트 및 시트레이트는 표 4에서 언급한 조건하에서 불안정함을 보여주었다. 분석은 실질적으로 떨어졌고, 공지 및 비공지의 불순물 수준은 증가시켰으며 이들 염의 색깔은 원래 하얀색 파우더에서 노란 반액체의(semi liquid) 생성물로 변화하였다. 그러므로, 이들 염에 대한 더 이상의 연구는 계속되지 않았다.
말레에이트, 토실레이트, HBr 및 푸마레이트염에 대한 10, 20 및 32일 안정성 시간 포인트는 부프로피온 HCl과 병행하여 계속되었다. 그 결과는 도 3~10에 나타내었다. 이들 5개 염에 대한 닫힌 유리병에서 20일 동안의 분석 및 불순물 결과 는 부형제를 더한 염과 비교되었고 도 3 및 4에 나타내었다. 도 5~7은 닫힌 유리병 및 물, 물-이소프로필 알코올(IPA)-에탄올(EtOH) 및 IPA-EtOH를 가한 상태에서 32일 동안 둔 약물 염(drug salt, DS)에 대한 결과를 나타낸다.
닫힌 유리병 분석에서, HBr 염에서 불순물(3-CBZ, 852U77 및 전체)이 HCl을 포함한 다른 모든 염과 비교하여 가장 낮았음은 주목할 만하다(도 3 참조). 다른 염에서 852U77의 수준은 HCl과 유사한 정도이지만, 그러나, 3-CBZ의 수준 및, 특히 전체 불순물의 수준은 HCl보다 다른 염과 함께 더 많았다. 분석 결과(%효과)에서, 토실레이트 및 HCl염은 닫힌 유리병에서 20일 후에 유사한 효과를 가졌다(도 4). 분석 연구에서, 부프로피온염에 대한 안정성의 순서는 다음과 같다: HBr>HCl>토실레이트>푸마레이트>말레에이트.
염의 안정성은 그 다음에 보다 공격적인 조건하에서 평가되었다. 약물 염(DS) 및 부형제를 물, EtOH 및 IPA를 더한 물 및 EtOH 및 IPA와 함께 더하였다. 도 5~7에서 나타낸 결과로부터 볼 수 있는 바와 같이, 염의 안정성 (분석)의 순서는 다음과 같이 요약될 수 있다:
물을 더한 안정성: 토실레이트>말레에이트>HCl>HBr>푸마레이트
IPA & EtOH를 더한 안정성: HCl>HBr>토실레이트>말레에이트>푸마레이트
토실레이트 및 말레에이트 염은 물에 직접적으로 노출되었을 때 다른 염보다 더 안정적이었고, 유기 용매 IPA & EtOH에 노출되었을 때 덜 안정적이었다.
HCl 및 HBr 염은 IPA & EtOH에 직접적으로 노출되었을 때 다른 염보다 더 안정적이었고 물에 대해서는 덜 안정적이었다. 푸마레이트염은 물 또는 유기 용매 IPA & EtOH 모두에서 안정적이지 않았다.
불순물(공지, 비공지 & 전체)의 수준은 본 실험의 조건하에서 각각의 염에서 변화시켰다. 주요 불순물(3-CBZ & 52U77) 및 전체 불순물의 각 함량은 다음과 같다(도 8~10):
물에서, 3-CBZ: HCl>HBr=말레에이트=푸마레이트
852U77: 푸마레이트>HBr>말레에이트>HCl
전체 불순물:푸마레이트>HBr>HCl>토실레이트>말레에이트
IPA/EtOH에서: 3-CBZ: 말레에이트>HBr>HCl>푸마레이트
852U77: 푸마레이트>HBr=HCl=말레에이트=토실레이트
전체 불순물:푸마레이트>말레에이트>HBr>HCl>토실레이트
상기 부프로피온염에서 수행된 강제적인 분해 안정성 연구에 기초하여, 옥살레이트, 시트레이트, 숙시네이트 및 타르트레이트의 안정성은 DS 및 첨가된 DS(20일: 변색, 분해 불순물의 낮은 분석 & 높은 수준)에 대하여 매우 낮음을 보여주었다. HBr, 토실레이트, 말레에이트 및 얼마간 양의 푸마레이트염은 다른 연구에서 좋은 후보이다. 후자의 염중에서, HBr은 닫힌 용기에서의 우수한 안정성, 가장 낮은 수분함량, 비흡습성 및 쉬운 제조로 인하여 가장 좋은 후보였다.
비록 HBr, HCl 또는 말레에이트 만큼 순수하지는 않지만, 토실레이트 염은 또한 좋은 안정성을 보였다. 그러나 토실레이트염은 허용가능한 독성 프로파일을 가지지 않는다.
또한 유기 용매 에탄올 및 이소프로필 알코올의 존재는 이들 염의 안정성에 유의한 영향을 주는 것을 알아내었다.
실시예 4: 부프로피온 HCl과 부프로피온 HBr API 염의 비교에 의한 강제적인 분해 연구
부프로피온 HCl 및 부프로피온 HBr API 염의 안정성은 또한 안정성 챔버에서 40℃/75%상대습도의 가속화된 조건하에서 측정되었다. 시료는 며칠 동안 닫힌 병에서 상기 조건에 노출되었고, 그 다음에 HPLC 분석되었다. 처치 후에 존재하는 주요 분해 산물의 양은 처음으로 존재하였던 양과 비교되었다.
표 5에 나타낸 바와 같이 정확히 API의 각 양은 개별적으로 50mL 호박 유리 병에서 무게를 달았다. 병은 닫고, 40℃/75%상대습도에서 안정성 챔버에 놓았다. 시료는 HPLC 표준 테스트 방법(P05.901.10)에 따라서 병의 전체 내용물의 직접적인 처리에 의하여 정량적인 방법(quantitative manner)으로 14일 및 24일(연구-Ⅰ) 및 10일(연구 Ⅱ) 후에 분석되었다.
API 종류 제품 번호 병당 양 유리병 번호 40℃/75%RH 안정성 풀링 시간(일)
부프로피온 HBr STN07492 348mg 2 14 & 24
부프로피온 HCl STN06973 300mg 2 14 & 24
부프로피온 HBr STN07491 348mg 1 10
STN07492 348mg 1 10
부프로피온 HCl STN06973 300mg 1 10
STN06978 300mg 1 10
표 6에서 보여지는 바와 같이, 부프로피온 HCl 및 부프로피온 HBr 모두에서 결과로서 생기는 분해 산물은 HBr 염과 유사하거나 HBr 염보다 좋았다.
부프로피온 HBr&HCl APIs의 닫힌 유리병 안정성 연구(40℃/75%RH)
시험 초기 부프로피온 HBr, 제품번호 STN07492 초기 부프로피온 HCl, 제품번호 STN06973
14일 24일 14일 24일
함유량% 99.6 98.8 99.5 100.4 98.5 98.5
불순물% 3-CBZ 0.007 0.015 0.022 0.002 0.019 0.082
852U77 0.009 0.058 0.052 0.003 0.010 0.023
20U78/희석제 0.044 0.048 0.038 0.043 0.038 0.040
827U76 ND 0.012 0.016 ND ND 0.102
총 미지물 0.098 0.105 0.104 0.044 0.038 0.049
총(%) 0.16 0.23 0.23 0.09 0.11 0.30
상기 연구에서 10일 동안 각각 API의 2 배치에서 반복되었다. 표 7에서 보여지는 바와 같이, 부프로피온 HBr 염의 경우에 불순물의 수준은 부프로피온 HCl보다 더 낮았고, 또한 후자에 대한 분석값은 HBr 염에 대한 분석값보다 더 낮았다.
부프로피온 HCl & HBr APIs의 닫힌 유리병 안정성 연구(40℃/75%RH)
시험 초기 부프로피온 HBr, 제품번호STN07491 초기 부프로피온HBr, 제품번호 STN07492
10일 10 일
함유량% 99.5 98.2 99.6 99.2
불순물% 3-CBZ 0.011 0.070 0.007 0.031
852U77 ND 0.125 ND 0.055
20U78/희석제 0.041 0.051 0.041 0.044
827U76 ND 0.039 ND ND
총 미지물 0.129 0.129 0.194 0.15
총(%) 0.17 0.42 0.23 0.24
시험 초기 부프로피온 HCl, 제품번호STN06973 초기 부프로피온 HCl, 제품번호STN06978
10일 10 일
함유량% 99.4 96.3 99.1 96.5
불순물% 3-CBZ 0.003 0.110 0.002 0.278
852U77 ND 0.047 ND 0.124
20U78/희석제 0.040 0.047 0.04 0.057
827U76 ND 0.045 ND 0.141
총 미지물 0.053 0.187 0.165 0.137
총(%) 0.10 0.44 0.21 0.74
실시예 5: 부프로피온 HBr 연장 방출 (XL) 타블릿
이 예의 목표는 부프로피온 HBr XL(174 및 348mg)의 개발을 기술하는 것이다. 과립화, 타블릿화 및 코팅하는 절차는 모두 이 예에서 철저하게 모두 기재되어 있다. 어떤 제형화가 바람직한 결과를 주는지 결정하기 위하여 시험관내 테스트는 코어, EC 도포된 코어 및 최종 도포된 타블릿에서 실시되었다.
그 구조식으로부터, 부프로피온 HCl 및 부프로피온 HBr사이의 차이점은 염임을 관찰할 수 있다. 물론, 이것은 다른 분자량으로 생긴다. 그러나, 이 차이점은 본 연구에서 기술되어 있고, 용해 연구를 사용하여 부프로피온 HCl에 대한 시험관내 상호 작용 결과를 얻기 위하여 개질이 이루어졌다.
부프로피온 HCl의 150mg이 부프로피온의 방출을 위해 시험되었을 때 방출된 기초값은 130mg임이 이전에 관찰되었다. 그러나, 부프로피온 HBr의 150mg이 시험되었을 때, 방출된 기초값은 다만 112mg이었다. 그래서, 그 기초값을 112mg에서 130mg으로 증가시키기 위해 부프로피온 HBr의 양을 증가시켜야만 하였으며, 이것이 목표이었다. 연구는 부프로피온 HBr의 174mg은 130mg의 기초값 방출을 주었고 그러므로 174mg은 150mg 부프로피온 HBr에 대해 대비하여 사용된 이유를 보여주었다.
부프로피온 HBr XL - 과립화 과정
부프로피온 HBr XL 타블릿의 준비를 위해 사용된 제조 과정의 요약은 도 11에 나타내어져 있다.
하기 물질은 부프로피온 HBr EA 타블릿의 속방성 코어의 과립화에 사용되었다: 부프로피온 HBr, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 순수. 일단 과립화되면, 윤활제(콤프리톨 888)는 제형화를 완성하기 위해 첨가되었다.
각각의 실험은 5부분으로 나누었다. 각 제형에서 API의 퍼센트는 93.75%; 각 제형에서 PVA의 퍼센트는 3.125%이었다. 부분당 각 실험의 분해의 요약은 표 8에 기재되어 있다.
부분당 각 제재의 함량 및 양
제재 양(g)
부분 1 부분 2 부분 3 부분 4 부분 5
부프로피온 HBr 2062.5 2062.5 2062.5 2062.5 2062.5
PVA 68.75 68.75 68.75 68.75 68.75
정제수 1452.5 1452.5 1452.5 1452.5 1452.5
PVA는 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 순수로 용해되어 맑은 무색의 용액으로 만들어졌다.
니로 유동층(NIRO fluid bed)이 습식 매싱(wet massing)으로 알려진 과정으로 PVA 용액과 함께 부프로피온 HBr 과립을 과립화하는데 사용되었다. 도 12는 과립화 절차의 요약을 나타낸다.
부프로피온 HBr이 유동층에 넣어지고 과립화가 시작되었다. 가이드라인으로서 사용된 내역은 표 9에 열거되어 있다.
과립화 공정용 세부사항의 요약
세부사항 설정 범위 목표치
팬 속도 느림 느림
공기 부피(CMH) 60-65 65
방출 온도(℃) 35-45 40
주입 온도(℃) 60-65 65
생성 온도(℃) 35-55 45
미립화 공기압(Bar/psi) 35 35
펌프 속도(rpm) 18 18
액체 유속(g/min) 13 13
층 이슬점(MMWC) 0 0
필터 이슬점(MMWC) 100-300 200
건조에서의 손실은 수분 분석기를 사용하여 각 과립화 후에 결정되었다. 1g의 시료가 수분 분석기로 취해지고 넣어졌다. 시료는 105℃의 온도에서 5분 동안 실험을 실시하였다.
각 배치 부분의 과립화의 완성에서, 5개 부분이 함께 결합되었다. 그것들은 메쉬 14번(Mesh No. 14, 1.4mm)을 사용하여 걸러졌고, 임의의 지나치게 큰 과립 2mm 스크린으로 조정된 코밀(Comil)을 통해 걸러졌다.
콤프리톨 888은 제형에서 윤활제로서 사용되었다. 차단된 부프로피온 HBr 과립과 콤프리톨 888은 V-혼합기(V-blender)로 넣어지고 5분 동안 배합되었다. 콤프리톨 888은 제형의 3.125%를 보충하였다. 최종 과립 배치 크기는 표 10에 기재되어 있다.
최종 제형 내 윤활제 양은 343.75g이고, 전체의 3.125%이다.
제재 양(g)
부분 1 2131.25
부분 2 2131.25
부분 3 2131.25
부분 4 2131.25
부분 5 2131.25
콤프리톨 888 343.75
총 11000.0
부프로피온 HBr XL -타블릿 과정
베타 프레스(Beta Press)가 부프로피온 HBr 타블릿을 압착하는데 사용되었다. 타블릿의 양에 따라서 174mg 또는 348mg, 다른 공구 세트가 사용되었다. 7mm 펀치가 174mg 타블릿을 압착하는데 사용되었고 9mm 및 10mm 펀치가 348mg 타블릿을 압착하는데 사용되었다. 공구는 각각 실시 전에 닦았다.
타블릿의 중량은 174mg 양의 타블릿에 대해서는 185.6mg이고 348mg 양의 타블릿에 대해서는 371.2mg으로 결정되었다. 타블릿 무게에 대한 이들 조정은 부프로피온 HBr이 부프로피온 HCl을 대신하여 사용된 사실을 보상하기 위하여 이루어졌다. 개별적인 타블릿 중량은 ±5%의 제어 제한을 가지고, 평균 타블릿 중량은 ±3%의 제어 제한을 가진다(10개 타블릿 사용).
경도계는 타블릿을 (압축 강도) 2개의 같은 반으로 직경 방향으로 부수기 위해 필요한 로드(load)를 결정하는데 사용되었다. 미리 계산된 범위는 경도를 위한 내역을 조정하였고, 범위는 174mg과 348mg 타블릿 모두 6.0~12.0SC이었다.
부스러짐성(friability)은 25rpm에서 4분 동안 부스러짐성 테스터(friability tester)내에서 6.5g의 중량과 같은 타블릿을 사용함으로써 결정되었다. 타블릿은 실험 전 및 후에 탈진(de-dusted)되었다. 0.8%보다 적은 중량 손실은 배치를 허용하거나 부인하기 위하여 기준으로서 사용되었다.
표 11은 타블릿 프레스 설정(tablet press set-up)의 내역을 요약한 것이다.
타블릿 압축기용 세부사항의 요약
파라미터 설정 범위
선압축 두께(mm) 2
대조군 두께(mm) 1.5
충진제 두께(mm) 7-8
과부압(Ton) 1.5-2.0
분당 타블릿 450-500
주입 속도 1-2
주입 제어 자동
표 12는 모든 배치의 압착 시 일정하게 유지시킨 내역을 요약한 것이다.
압축용 세부사항의 요약
파라미터 174mg 타블릿용 348mg 타블릿용
단일 타블릿 중량(mg) 185.6 ±5% (176.3mg-194.9mg) 371.2 ±5% (352.6mg-389.8mg)
평균 타블릿 중량(mg) 185.6 ±3% (180.0mg-191.2mg) 371.2 ±3% (360.1mg-382.3mg)
타블릿 경도(SC) 6.0-12.0 6.0-12.0
타블릿 두께(mm) 5.0-6.0 4.5-5.0
부스러짐성(%) <0.8 <0.8
도 12에 나타낸 플로차트는 타블릿 과정을 포함하여 타블릿을 이루는 과정을 기술한다. 도 13은 타블릿 과정의 요약을 나타낸다.
부프로피온 HBr XL - 코팅 과정
부프로피온 HBr XL 타블릿의 코팅을 위해 사용되는 코팅 과정의 요약이 도 14에 나타나 있다. 일차 코트는 방출을 제어하는 에토셀(Ethocel) 코트이고, 그 다음은 수분 장벽으로서 작용하는 최종 코트이다.
부프로피온 HBr XL 타블릿의 에토셀 코팅 및 최종 코팅을 위하여, 15인치 오하라 랩코트 Ⅱ 시스템(O'Hara Labcoat Ⅱ system)이 사용되었다. 부착된 분무 노즐 및 프로펠러 혼합기 또한 사용되었다.
몇몇의 에토셀 코팅 용액이 부프로피온 HBr 타블릿을 코팅하는데 개발되고 사용되었다. 에토셀 코팅층은 표 13에 열거된 제형의 하나를 함유하는 타블릿에 배치된다.
174mg 및 348mg 부프로피온 HBr 코어의 에토셀 코팅으로 사용된 제형
제 형 1 제 형 2 제 형 3
-에토셀(에틸 셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜 4000 -에틸 알코올95% USP -이소프로필 알코올(IPA) -에토셀(에틸 셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜 4000 -디부틸 세바케이트 -에틸 알코올95% USP -에토셀(에틸 셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜 4000 -에틸 알코올95% USP
제형 1에서, 에틸 알코올 95% 및 IPA 99%가 스테인레스 스틸 용기에서 함께 결합되었다. 교반하는 동안, PEG 4000이 부가되고 용해되도록 하였다. 일단 용해되면, 에토셀이 첨가되고 30분 동안 교반되도록 하였다. 그 다음에, 포비돈(Povidone)이 용액에 첨가되고 밤새(15~20시간) 혼합하였다.
제형 2에서, PEG 4000을 디부틸 세바케이트와 함께 비커에 넣고 용해될 때까지 교반하였다. PEG 4000을 완전히 용해되도록 하기 위하여 따라서 에틸 알코올 95%가 첨가되었다. 분리된 스테인레스 스틸 용기에서, 남은 에틸 알코올 95%를 넣고 교반하면서, 에토셀을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 그 다음, 포비돈이 첨가되고 밤새(15~20시간) 교반하도록 하였다.
제형 3에서, 에틸 알코올 95%를 스테인레트 스틸 용기에 넣었다, 교반하는 동안, PEG 4000이 첨가되고 용해되도록 하였다. 일단 용해되면, 에토셀을 첨가하고 30분동안 교반되도록 하였다. 그 다음에, 포비돈을 용액에 첨가하고 밤새(15~20시간) 혼합하였다.
2개 최종 코팅 용액은 부프로피온 HBr 타블릿이 에토셀 코트로 먼저 도포된 다음에 부프로피온 HBr 타블릿을 코팅하기위해 개발되고 사용되었다.
표 14에 나타낸 하기 제형중의 하나는 최종 코트와 함께 타블릿을 코팅하는데 사용되었다.
174mg 및 348mg 부프로피온 HBr 타블릿의 최종 코트로 사용된 제형
제 형 A 제 형 B
- 에우드라짓L30D-55 - 크로마-톤 DEB 5156-CLE - 정제수 - 에우드라짓L30D-55 - 실로이드 244FP - 폴리에틸렌 글리콜 4000 - 트리에틸 시트레이트 - 정제수
제형 A에서, 순수(pure water)를 유리 비커에 넣고 크로마-톤(Chroma-Tone) DEB 5156-CLE가 첨가된 다음 15분 동안 혼합되도록 하였다. 에우드라짓을 사용하기 전에 메쉬 스크린(Mesh screen)(no. 60)을 통과시켰다. 이 다음, 에우드라짓은 비커에 첨가되고 15분 동안 교반되었다.
제형 B에서, 순수의 부분 1이 유리 비커에 넣어지고 PEG 4000을 첨가한 다음 완전히 용해될 때까지(5분) 혼합하도록 하였다. 그 다음에 트리에틸 시트레이트를 첨가하고 5분 동안 혼합되도록 하였다. 일단 용해되면, 그 다음에 용액을 에우드라짓 현탁액에 첨가하고 45분 동안 교반하도록 하였다. 에우드라짓은 사용하기 전에 메쉬 스크린(no. 60)을 통과시켰다. 분리된 비커에, 순수의 부분 2를 실로이드(Syloid) 244FP에 첨가하고 완전히 용해될 때까지(10분) 혼합하였다. 마지막으로 실로이드 현탁액을 에우드라짓 현택액에 첨가하고 10분 동안 교반하도록 하였다.
표 15는 에토셀 코팅 과정 및 설정 범위 내역을 요약한 것이다.
에토셀 코팅 공정에 일정하게 유지되는 세부사항의 요약
공정 파라미터 설정 범위 목표치
코팅용 주입구 온도(℃) SV: 40 ±5 PV: 40 ±5 40
건조용 주입구 온도(℃) 30-35 35
방출 온도 30 ±10 30
생성 온도 25-35 28
DP 압력차(W.C) (-0.1)-(-0.12) -0.10
주입 공기 흐름(CFM) 200 ±50 200
팬속도(rpm) 2.5-12 5.0
미립화 공기(psi) 35-40 35
공기 패턴(psi) 20-30 25
분무 속도(g/min) 5-15 6.0
표 16은 최종 코팅 과정 및 범위의 내역을 요약한 것이다.
최종 코팅 공정에 일정하게 유지되는 세부사항의 요약
공정 파라미터 설정 범위 목표치
코팅용 주입구 온도(℃) SV: 50 ±5 PV: 50 ±5 50
건조용 주입구 온도(℃) 40 ±5 40
방출 온도 35 ±5 38
생성 온도 35 ±2 35
DP 압력차(W.C) (-0.1)-(-0.12) -0.10
주입 공기 흐름(CFM) 200 ±50 200
팬 속도(rpm) 2.5-15 12.0
미립화 공기(psi) 25-35 35
공기 패턴(psi) 20-30 25
분무 속도(g/min) 5-15 13.0
부프로피온 HBr 코어에 대한 시험관내 연구
용해는 에토셀 도포된 코어의 다른 중량의 증가 및 최종 도포된 타블릿의 다른 중량의 증가상의 부프로피온 HBr 코어에서 실행되었다. USP-1 방법이 이들 연구를 수행하는데 사용되었다. 용해 테스트는 0.1N HCl의 900mL를 사용하여 75rpm의 속도에서 실행되었다. 시료는 16시간 동안 매 시간마다 취해졌다. 용해 프로파일은 표본 시간 포인트에 대하여 용해된 API의 누적된 퍼센트를 구성함으로써 얻어졌다. 싱크 조건(sink condition)이 모든 실험 내내 유지되었다.
몇몇의 실험에서, USP-3 방법이 용해 연구를 수행하는데 사용되었다. 이들 용해 테스트는 하기 분해와 함께 총 16시간 동안 실행되었다: 0.5%의 소듐 라우릴 술페이트(SLS)를 가진 pH 1.2에서 자극된 위액(Stimulated Gastric Fluid, SGF)의 900mL를 사용하여 2시간, 다음 pH 4.5에서 아세테이트 버퍼의 900mL에서 2시간, 그 다음 pH 6.8에서 포스페이트 버퍼의 자극된 장액(Stimulated Intestinal Fluid, SIF)의 900mL에서 12시간. 이 결과는 비교가 되도록 생체내 데이터 및 부프로피온 HCl 데이터와 함께 구성되었다.
제형은 니로 유동층을 사용하여 과립화되었다. 과립화가 완성된 후에, 배치는 차단되고(screened), 그 다음에 압착되기 전에 윤활제(콤프리톨 888)가 첨가되었다. 최종 배합은 9mm 및 10mm 표준의, 둥글고, 오목한 공구와 함께 베타 프레스(Beta press)를 사용하여 348mg 타블릿으로 압착되었다. 표 17은 348mg 타블릿의 과립화에서 각 물질의 양을 기술한 것이다. 일차 압착 실시는 용해시의 경도의 영향을 결정하기 위하여 다른 경도값을 가지는 타블릿을 제조하는데 행하여졌다(도 15). 용해는 그것의 방출을 결정하기 위하여 348mg 코어에서 실시되었다(도 16).
BUP-HBr-XL-009-5에서 배치의 일부분에 사용된 제재, 각 성분의 비율, 타블릿당 양 및 배치당 양.
제재 % mg/타블릿 배치의 양(g)
부프로피온 HBr 93.75 348.00 1993.75
PVA 3.125 11.60 68.75
콤프리톨 888 3.125 11.60 68.75
총 100.00 371.2 2131.25
과립화 결과는 평균 과립화 시간이 2.0 시간이고 평균 LOD%는 0.345%임을 보여준다. 표 18 및 19는 각각 9mm 및 10mm 공구를 사용한 압착 과정에서 모니터된 파라미터의 이론상 및 실제의 값을 요약한 것이다.
BUP-HBr-XL-009-5 배치에서 9mm공구를 사용하여 얻은 결과.
파라미터 이론치 실측치
평균 단일 타블릿 중량 371.2mg 371.5mg
평균 경도 6.0-12.0SC 10.77SC
평균 두께 5.0-6.0mm 5.60mm
부스러짐성 <0.8% 0%
BUP-HBr-XL-009-5 배치에서 10mm공구를 사용하여 얻은 결과.
파라미터 이론치 실측치
평균 단일 타블릿 중량 371.2mg 366.5mg
평균 경도 6.0-12.0SC 7.50SC
평균 두께 5.0-6.0mm 4.97mm
부스러짐성 <0.8% 0%
본 연구에서 타블릿 경도를 결정하기 위하여, 다른 경도값의 타블릿을 압착하고 차이점을 보이기 위하여 용해가 실시되었다.
4kp, 6~7kp 및 9~10kp의 경도를 가진 타블릿이 압착되었고 각 용해 프로파일은 도 15에 나타내었다. 3개의 다른 경도 범위 사이에서 유의한 차이는 없음이 관찰되었다.
348mg(도 16) 및 174mg 코어(도 17)의 용해 프로파일은 코어는 한 시간 내에 API의 대략 100%를 방출하는 것을 보여주었다.
10mm, 348mg 코어의 용해는 또한 더 넓은 표면 때문에 9mm 코어와 비교될 때이들 타블릿이 더 빠르게 방출되는지 보이기 위해 실시되었다(도 17).
9mm 및 10mm 코어의 용해 결과를 비교할 때(도 18), 10mm 코어는 9mm 코어와 차이점을 보이지 않았다. 그래서, 10mm 코어는 본 연구에서 더 이상 제조되거나 사용되지 않았다.
배치 BUP-HBr-XL-021-5에 대한 연구
제형은 니로 유동층을 사용하여 과립화되었다. 최종 배합은 7mm 표준의, 둥글고, 오목한 스테인레스 스틸 공구와 함께 베타 프레스(Beta press)를 사용하여 174mg 타블릿으로 압착되었다. 표 20은 174mg 타블릿의 과립내 각 재료의 양을 나타내었다. 348과 174mg 타블릿은 각 물질의 같은 조성과 양을 가진 것이며; 다만 차이는 타블릿 중량이고, 이것은 압착 단계에서 조정된 것임이 언급되어 있다. 용해는 그들의 방출을 보기 위하여 174mg으로 실시되었다(도 19).
BUP-HBr-XL-021-5 배치에서 배치의 일부분에 사용된 제재, 각 성분의 비율, 타블릿당 양 및 배치당 양.
제재 % mg/타블릿 배치의 양(g)
부프로피온 HBr 93.75 174.00 1993.75
PVA 3.125 5.80 68.75
콤프리톨 888 3.125 5.80 68.75
총 100.00 185.60 2131.25
과립화 결과는 과립화 시간은 2시간 6분이고 평균 LOD %는 0.26%임을 보여준다. 표 21은 7mm 공구를 사용한 압착 과정에서 모니터된 파라미터의 이론상 및 실제의 값을 요약한 것이다.
BUP-HBr-XL-021-5 배치에서 7mm공구를 사용하여 얻은 결과.
파라미터 이론치 실측치
평균 단일 타블릿 중량 185.6mg 186.8mg
평균 경도 6.0-12.0 SC 9.23SC
평균 두께 4.5-5.0mm 4.70mm
부스러짐성 <0.8% 0%
174mg(도 19)의 용해 프로파일은 코어는 한 시간내에 API의 대략 100%를 방출하는 것을 보여주었다.
배치 BUP-HBr-XL-348mg-013-5에 대한 연구
348mg 타블릿을 사용하여 최종 코팅이 뒤따르는 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 22에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348-013-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 용액 내 고체 %
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.60 77.44* 38.74
포비돈 USP(콜리돈 90F) 4.600 99.22* 49.64
PEG 4000 1.07 23.23* 11.62
에틸 알코올 95% USP 86.44 1859.50 N/A
이소프로필 알코올 99% USP 4.54 97.87 N/A
총 100.00 2151.00 100.00
* 제형의 총 고체 성분은 에토셀 77.44g, 포비돈 99.22g 및 PEG4000 23.23g을 포함하며 총 고체량은 199.89g이다. 제형의 고체 성분은 전체 용액의 9%를 차지하고 잔여 91%는 액체로 채운다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
32mg의 중량을 획득한 타블릿을 코팅하는데는 2시간 25분이 걸렸다. 타블릿 중량은 28mg, 30mg, 32mg 및 34mg 중량 증가에서 표 23에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348-013-5 배치에서 28mg, 30mg, 32mg 및 34 mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
28.0 400.0 401.3
30.0 402.0 402.6
32.0 404.0 404.5
34.0 406.0 406.8
용해 프로파일(도 20)은 EC 코팅의 34mg 중량 증가한 타블릿이 다른 것과 비교될 때 가장 천천히 부프로피온 HBr을 방출하였고 28mg 중량 증가한 타블릿이 다른 중량 증가와 비교될 때 가장 빨리 부프로피온 HBr을 방출하였음을 보여준다.
최종 코팅에 사용된 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양, 그램(gram)에서 고체 기여의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 24에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348-013-5 배치에서 최종 코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 고체량(g) 용액 내 고체%
에우드라짓L30 D-55 22.73 104.8 31.44 65.00*
크로마-톤DEB 5156-CLE 3.66 16.90 16.90 35.00**
정제수(1) 21.78 100.40 N/A N/A
정제수(2) 51.89 239.20 N/A N/A
총 100.00 460.95 48.34*** 100.00
*고체의 총량에 기여하는 에우드라짓의 비율은 65%이다.
**고체의 총량에 기여하는 크로마-톤의 비율은 35%이다.
***고체의 총량(48.34g)은 용액 전체의 10.5%이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 6g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 40℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
최종 실험 실시 후에, 크로마-톤(Chroma-Tone)은 그것이 야기하는 제형 문제 때문에 더 이상 사용되지 않았다. 첫째, 실로이드, PEG 및 트리에틸 시트레이트 비율이 변할 수 없는 불가변성(inflexibility)때문에, 제형의 조성물이 한정되었다. 둘째, 용액이 거품이 일고 응고되며, 차례로 재응고되지 않도로 하기 위하여 본래의 것으로부터 변화된 코팅 용액을 만들기 위한 과정이 야기되었다. 그러나, 크로마-톤은 여전히 제형을 위한 선택으로 고려될 수 있지만 부프로피온 HBr XL 타블릿을 수용하기 위하여 다른 단계 및 혼합물이 사용되고 만들어지는 것이 필요할 것이다.
타블릿에 최종 코팅 용액의 7mg 중량 증가를 첨가하는데 31분이 걸렸다.
타블릿 중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 증가에서 표 25에서 취해지고 기록되어 있다.
4mg, 5mg, 6mg 및 7mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
4.0 410.0 410.5
5.0 411.0 410.8
6.0 412.0 412.4
7.0 413.0 413.9
용해 프로파일(도 21)은 최종 코팅의 7mg 중량 증가한 타블릿이 다른 2개의 중량 증가(5mg 및 6mg 중량 증가)와 비교될 때 가장 천천히 부프로피온 HBr을 방출하였음을 보여준다.
배치 BUP-HBr-XL-348mg-018-5에 대한 연구
348mg 타블릿을 사용하여 최종 코팅이 뒤따르는 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 26에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-018-5의 배치용 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 용액내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.42 73.57 38.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 4.41 94.86 49.00
PEG 4000 1.17 25.17 13.00
에틸 알코올95% USP 86.45 1859.53 N/A
이소프로필 알코올 99% USP 4.55 97.87 N/A
총 100.00 2151.00 100.00
* 총 고체는 에토셀 73.57g, 포비돈 94.86g 및 PEG4000 25.17g을 포함하며 전체 고체량은 193.6g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
이러한 실험의 코팅 과정은 32mg의 중량을 증가한 타블릿을 코팅하는데는 2시간 13분이 걸렸다. 타블릿 중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 증가에서 표 27에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-018-5의 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
26.0 398.0 397.7
28.0 400.0 399.5
30.0 402.0 401.5
32.0 404.0 404.0
도 22는 EC 코팅 용액의 30mg 및 32mg 중량 증가한 타블릿이 거의 같은 속도로 방출되었음을 보여준다. 용해의 처음 5시간 동안에는 32mg 중량 증가한 타블릿은 30mg 중량 증가한 타블릿보다 더 천천히 방출되었다. 6시간 후, 32mg 중량 증가한 타블릿이 30mg 중량 증가한 타블릿보다 약간 빠르게 방출되었다. f2 유사 요소는 두 가지 중량 증가의 방출 속도는 유사함(91.32%)을 확인하였다.
최종 코팅에 사용된 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양, 그램(gram)에서 고체 기여의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 28에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-018-5 배치에서 최종 코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 고체량(g) 용액 내 고체%
에우드라짓L30D D-55 22.75 104.86 31.46 65.00*
실로이드 244FP 2.62 12.08 12.08 25.00**
카보왁스 4000 0.70 3.22 3.22 6.65**
트리에틸 시트레이트 0.36 1.64 1.64 3.39**
정제수(1) 33.84 156.00 N/A N/A
정제수(2) 39.73 183.15 N/A N/A
총 100.00 460.95 48.40*** 100.00
* 고체의 총량에 기여하는 에우드라짓의 비율은 65%이다.
**고체의 총량에 기여하는 실로이드, 카보왁스4000 및 트리에틸 시트레이트의 비율은 각각 25%, 6.65% 및 3.39%이고, 이는 총 35%이다.
***고체의 총량(48.4g)은 용액 전체의 10.5%이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 6g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 40℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 최종 코팅 용액의 7mg 중량 증가를 첨가하는데 41분이 걸렸다. 타블릿 중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 증가에서 표 29에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-018-5 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
4.0 408.0 408.5
5.0 409.0 409.3
6.0 410.0 410.7
7.0 411.0 411.1
도 23은 최종 코팅의 7mg 중량 증가한 타블릿의 방출 프로파일을 보여준다.
배치 BUP-HBr-XL-174mg-022-5에 대한 연구
174mg 타블릿을 사용하여 최종 코팅이 뒤따르는 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 분무되었다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 30에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-022-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.60 116.12 40.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 4.32 139.34 48.00
PEG 4000 1.08 34.84 12.00
에틸 알코올95% USP 86.45 2788.54 N/A
이소프로필 알코올99% USP 4.55 146.76 N/A
총 100.00 3225.60 100.00
* 총 고체는 에토셀 116.12g, 포비돈139.94g 및 PEG4000 34.84g을 포함하며 총 고체량은 290.3g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 30mg 중량 증가를 첨가하는데 4시간 30분이 걸렸다. 타블릿 중량은 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 29mg 및 30mg 중량 증가에서 표 31에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-022-5 배치에서 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 29mg 및 30mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
20.0 206.0 206.1
22.0 208.0 207.8
24.0 210.0 210.2
26.0 212.0 211.5
28.0 214.0 213.7
29.0 215.0 214.9
30.0 216.0 216.5
도 24는 EC 코팅(22mg, 24mg, 28mg 및 30mg 중량 증가)의 다른 중량 증가한 각 시료의 용해된 %를 보여준다. 그래프로부터, EC 코팅의 30mg 중량 증가한 타블릿은 다른 중량 증가보다 더 천천히 방출되었음이 명백하다. 30mg 및 28mg 중량 증가한 타블릿의 방출 속도를 비교할 때, 방출에서 작은 차이만이 인지된다. f2 유사 요소는 두가지 방출의 유사함(92.34%)을 확인하였다.
최종 코팅에 사용된 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양, 그램(gram)에서 고체 기여의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 32에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-022-5 배치에서 최종 코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 고체량(g) 용액내 고체%
에우드라짓L30D D-55 22.75 104.86 31.46 65.0*
실로이드 244FP 2.62 12.08 12.08 25.0**
카보왁스 4000 0.70 3.22 3.22 6.65**
트리에틸 시트레이트 0.36 1.64 1.64 3.39**
정제수(1) 33.84 156.00 N/A N/A
정제수(2) 39.73 183.15 N/A N/A
총 100.00 460.95 48.40*** 100.00
* 고체의 총량에 기여하는 에우드라짓의 비율은 65%이다.
**고체의 총량에 기여하는 실로이드, 카보왁스4000 및 트리에틸 시트레이트의 비율은 각각 25%, 6.65% 및 3.39%이고, 이는 총35%이다.
***고체의 총량(48.4g)은 용액 전체의 10.5%이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 6g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 40℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 최종 코팅 용액의 7mg 중량 증가를 첨가하는데 1시간 26분이 걸렸다. 타블릿 중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 증가에서 표 33에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-022-5 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
4.0 219.0 219.4
5.0 220.0 220.2
6.0 221.0 221.2
7.0 222.0 223.0
용해 프로파일(도 25)은 최종 코팅의 7mg 중량 증가한 타블릿이 5mg 및 6mg 중량 증가한 것과 비교하여, 가장 천천히 방출하였음을 보여준다.
배치 BUP-HBr-XL-348mg-023-5에 대한 연구
348mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 34에 열거되어있다.
BUP-HBr-XL-348mg-023-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.69 79.37 42.71
포비돈 USP(콜리돈 90F) 3.69 79.37 42.71
PEG 4000 1.26 27.11 14.58
디부틸 세바케이트, NF 0.36 7.75 N/A
에틸 알코올 95% USP 91.00 1957.4 N/A
총 100.00 2151.00 100.00
* 총 고체는 에토셀 79.37g, 포비돈 79.37g, PEG4000 27.11g 및 디부틸 세바케이트 7.75g를 포함하며 총 고체량은 193.6g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 32mg 중량 증가를 첨가하는데 2시간 16분이 걸렸다. 타블릿 중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 증가에서 취해지며 표 35에 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-023-5 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
26.0 398.0 399.3
28.0 400.0 401.0
30.0 402.0 401.7
32.0 404.0 402.7
용해 프로파일(도 26)은 EC 코팅의 32mg 중량 증가한 타블릿이 EC 코팅의 26mg, 28mg 및 30mg 중량 증가한 타블릿과 비교될 때 가장 늦은 속도에서 방출하였음을 보여준다.
배치 BUP-HBr-XL-348mg-025-5에 대한 연구
348mg 타블릿을 사용하여, 최종 코팅이 뒤따르는 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 36에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-025-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 용액내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.69 79.40 41.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 3.78 81.30 42.00
PEG 4000 1.53 32.90 17.00
에틸 알코올 95% USP 91.00 1957.40 N/A
총 100.00 2151.00 100.00
* 총 고체는 에토셀 79.40g, 포비돈 81.30g 및 PEG4000 32.90g을 포함하며 총 고체량은 193.6g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 32mg 중량 증가를 첨가하는데 2시간 13분이 걸렸다. 타블릿 중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 증가에서 취해지며 표 37에 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-025-5 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
26.0 398.0 397.8
28.0 400.0 400.6
30.0 402.0 401.4
32.0 404.0 402.2
용해 프로파일(도 27)은 EC 코팅의 32mg 중량 증가한 타블릿이 26mg 중량 증가한 타블릿과 비교될 때 처음에는 더 늦게 방출하고 그 다음에 7시간 후에는 더 빠르게 방출하였음을 보여준다. EC 코팅의 32mg 중량 증가한 타블릿을 EC 코팅의 30mg 중량 증가한 타블릿과 비교할 때, 32mg 중량 증가한 타블릿이 10시간 까지는 더 천천히 방출하였다. f2 유사 요소는 30mg 및 32mg 중량 증가한 타블릿의 방출은 사실상 유사함(93.72%)을 보여주었다.
최종 코팅에 사용된 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양, 그램(gram)에서 고체 기여의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 38에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-025-5 배치에서 최종 코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 고체량(g) 용액내 고체%
에우드라짓L30D D-55 19.77 91.13 27.34 56.50*
실로이드 244FP 3.15 14.52 14.52 30.00**
카보왁스 4000 0.95 4.36 4.36 9.00**
트리에틸 시트레이트 0.47 2.17 2.17 4.50**
정제수(1) 21.70 100.00 N/A N/A
정제수(2) 53.96 248.77 N/A N/A
총 100.00 460.95 48.39*** 100.00
* 고체의 총량에 기여하는 에우드라짓의 비율은 65%이다.
**고체의 총량에 기여하는 실로이드, 카보왁스4000 및 트리에틸 시트레이트의 비율은 각각 30%, 9% 및 4.5%이고, 이는 총43.5%이다.
***고체의 총량(48.39g)은 용액 전체의 10.5%이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 6g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 40℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
코팅 용액은 용액에서 각 고체 성분으로부터 고체의 %를 변환시킴으로써 이 배치에 대해 변화되었다. 에우드라짓 고체 기여의 퍼센트는 65%로부터 56.5%로 감소되었다. 실로이드, 카보왁스(Carbowax) 및 트리에틸 시트레이트의 퍼센트는 각각 25%, 6.65% 및 3.39%로부터 30%, 9% 및 4.5%로 증가되었다.
타블릿에 최종 코팅 용액의 7mg 중량 증가를 첨가하는데 40분이 걸렸다. 타블릿 중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 증가에서 취해지고 기록되어 있다(표 39).
BUP-HBr-XL-348mg-025-5 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
4.0 408.0 408.3
5.0 409.0 408.8
6.0 410.0 409.5
7.0 411.0 411.1
용해 프로파일(도 28)은 7mg 중량 증가한 타블릿은 테스트된 3개의 시료 중에서가장 천천히 방출하였음을 보여준다. 그러나, f2 계산은 6mg 중량 증가한 타블릿이 최종 코팅의 7mg 중량 증가한 타블릿과 유사하게 방출함을 보여주었다(93.33%).
배치 BUP-HBr-XL-348mg-026-5에 대한 연구
348mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 40에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-026-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 3.69 79.37 41.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 3.69 79.37 41.00
PEG 4000 0.36 7.75 4.00
디부틸 세바케이트, NF 1.26 27.11 14.00
에틸 알코올 95% USP 91.00 1957.4 N/A
총 100.00 2151.00 100.00
* 총 고체는 에토셀 79.37g, 포비돈 79.37g, PEG4000 7.75g 및 디부틸 세바케이트 27.11g을 포함하며 총 고체량은 193.6g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 32mg 중량 증가를 첨가하는데 2시간 11분이 걸렸다. 타블릿 중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량 증가에서 취해지며 표 41에 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-348mg-026-5 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
26.0 398.0 398.8
28.0 400.0 400.5
30.0 402.0 402.5
32.0 404.0 403.6
용해 프로파일(도 29)은 EC 코팅의 32mg 중량 증가한 타블릿이 EC 코팅의 더 낮은 중량 증가한 다른 3개의 시료(26mg, 28mg 및 30mg)과 비교될 때 가장 천천히 방출하였음을 보여준다.
배치 BUP-HBr-XL-174mg-027-5에 대한 연구
174mg 타블릿을 사용하여 최종 코팅이 뒤따르는 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 42에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-027-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액 내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 3.69 138.87 41.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 3.78 142.25 42.00
PEG 4000 1.53 57.58 17.00
에틸 알코올 95% USP 91.00 3424.63 N/A
총 100.00 3763.33 100.00
* 총 고체는 에토셀 138.87g, 포비돈 142.25g 및 PEG4000 57.58g을 포함하며 총 고체량은 338.7g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 13g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 32mg 중량 증가를 첨가하는데 3시간 29분이 걸렸다. 타블릿 중량은 22mg, 24mg 및 26mg 중량 증가에서 취해지고 표 43에 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-027-5 배치에서 22mg, 24mg 및 26mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
22.0 208.0 207.7
24.0 210.0 210.8
26.0 212.0 212.4
용해 프로파일(도 30)은 EC 코팅의 26mg 중량 증가한 타블릿이 테스트된 3개의 시료중에서 가장 천천히 방출하였음을 보여준다.
최종 코팅에 사용된 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양, 그램(gram)에서 고체 기여의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 44에 열거되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-027-5 배치에서 최종 코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 고체량(g) 용액 내 고체%
에우드라짓L30D D-55 19.77 182.27 54.68 56.5*
실로이드 244FP 3.15 29.03 29.03 30.0**
카보왁스 4000 0.95 8.71 8.71 9.0**
트리에틸 시트레이트 0.47 4.35 4.35 4.5**
정제수(1) 21.70 200.00 N/A N/A
정제수(2) 53.98 497.26 N/A N/A
총 100.00 921.62 96.77*** 100.00
* 고체의 총량에 기여하는 에우드라짓의 비율은 56.5%이다.
**고체의 총량에 기여하는 실로이드, 카보왁스4000 및 트리에틸 시트레이트의 비율은 각각 30.0%, 9.0% 및 4.5%이고, 이는 총43.5%이다.
***고체의 총량(9.77g)은 용액 전체의 10.5%이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 6g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 40℃; 생성 온도: 35℃±5℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 최종 코팅 용액의 7mg 중량 증가를 첨가하는데 1시간 17분이 걸렸다. 타블릿 중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량 증가에서 표 45에서 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-XL-174mg-027-5 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
4.0 216.0 216.6
5.0 217.0 217.6
6.0 218.0 217.8
7.0 219.0 219.8
용해 프로파일(도 31)은 최종 코팅의 7mg 중량 증가한 타블릿이 처음에는 4mg, 5mg 및 6mg 중량 증가한 타블릿보다 더 천천히 방출하였음을 보여준다. 그러나 대략 12시간에는, 4개 시료 모두 유사하게 방출한다.
실시예 6: 부프로피온 HBr 강화된 흡수(EA) 타블릿
이 예는 부프로피온 EA "강화 흡수(Enhanced Absorption)" 타블릿 (150mg 및 300mg)의 개발을 기술한다. 과립화, 타블릿화 및 코팅하는 절차는 모두 이 예에서 철저하게 기재되어 있다. 어떤 제형이 바람직한 결과를 주는지 결정하기 위하여 시헌관내 테스트가 EC 도포된 코어에서 실시되었다.
부프로피온 HBr이 본 연구에서 사용되었고 부프로피온 HCl과의 유일한 차이점은 염이다. 강화된 흡수 조성물의 주요 장점은 조성물에서 약물의 양을 줄일 수 있고, 차례로 부작용을 감소시킬 수 있는 것이다.
부프로피온 HBr EA 타블릿의 개발을 위한 전반적인 과정은 도 32에 나타내어져 있다.
부프로피온 HBr EA - 과립화 과정
부프로피온 HBr EA 타블릿의 과립화 과정의 요약은 도 33에 나타내어져 있다.
하기 물질은 부프로피온 HBr EA 타블릿의 속방성 코어의 과립화에 사용되었다: 부프로피온 HBr, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 순수. 일단 과립화되면, 윤활제(콤프리톨 888)는 제형화를 완성하기 위해 부가되었다. 부프로피온 HBr XL 및 부프로피온 HBr EA에 대한 과립과 절차는 같음이 언급되어야 한다.
각각의 실험은 5부분으로 나누었다. 각 제형에서 API의 퍼센트는 93.75%이고 각 제형에서 PVA의 퍼센트는 3.125%이었다. 부분당 각 실험의 분해의 요약은 표 46에 기재되어 있다.
EA제형에서 부분당 각 제재의 함량 및 양.
제재 양(g)
부분 1 부분 2 부분 3 부분 4 부분 5
부프로피온 HBr 2062.5 2062.5 2062.5 2062.5 2062.5
PVA 68.75 68.75 68.75 68.75 68.75
정제수 1452.5 1452.5 1452.5 1452.5 1452.5
폴리비닐 알코올은 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 순수로 용해되고 맑고 무색의 용액으로 만들어졌다.
니로 유동층(NIRO fluid bed)이 습식 매싱(wet massing)으로 알려진 과정으로 PVA 용액과 함께 부프로피온 HBr 과립을 과립화하는데 사용되었다.
부프로피온 HBr이 유동층에 넣어지고 과립화가 시작되었다. 가이드라인으로서 사용된 내역은 표 47에 열거되어 있다.
EA 제형에서 과립화 공정을 위한 세부사항의 요약.
세부사항 설정 범위 목표치
팬속도 느림 느림
공기 부피(CMH) 60-65 65
배출 온도(℃) 35-45 40
주입 온도(℃) 60-65 65
생성 온도(℃) 35-55 45
미립화 공기압(Bar/psi) 35 35
펌프 속도(rpm) 18 18
액체 유속(g/min) 13 13
층 이슬점(MMWC) 0 0
필터 이슬점(MMWC) 100-300 200
건조에서의 손실은 수분 분석기를 사용하여 각 과립화 후에 결정되었다. 1g의 시료가 수분 분석기로 취해지고 넣어졌다. 시료는 105℃의 온도에서 5분 동안 실험을 실시하였다.
각 배치 부분의 과립화의 완성에서, 5개 부분이 함께 결합되었다. 그것들은 메쉬 14번(Mesh No. 14, 1.4mm)를 사용하여 핸드 스크린되었고 임의의 지나치게 큰 과립화는 2mm 스크린으로 맞추어진 코밀(Comil)을 통해 통과되었다.
콤프리톨 888은 제형에서 윤활제로서 사용되었다. 차단된 부프로피온 HBr 과립과 콤프리톨 888은 V-혼합기(V-blender)로 넣어지고 5분 동안 배합되었다. 콤프리톨 888은 제형의 3.125%를 보충하였다. 최종 과립 배치 크기는 표 48에 기재되어 있다.
최종 EA 제형 내 윤활제의 양은 343.75g이고, 전체의 3.125%이다.
제재 양(g)
부프로피온 HBr 과립 10656.25
콤프리톨 888 343.75
총 11000
부프로피온 HBr EA - 타블릿 과정
베타 프레스(Beta Press)가 부프로피온 HBr 타블릿을 압착하는데 사용되었다. 타블릿의 양에 따라서 150mg 또는 300mg, 다른 공구 세트가 사용되었다. 7mm 펀치가 150mg 타블릿을 압착하는데 사용되었고 9mm 펀치가 300mg 타블릿을 압축하는데 사용되었다. 공구는 각 실시전에 닦았다.
타블릿의 중량은 150mg 양의 타블릿에 대해서는 160.0mg이고 300mg 양의 타블릿에 대해서는 320.0mg으로 결정되었다. 타블릿 무게에 대한 이들 조정은 부프로피온 HBr이 부프로피온 HCl을 대신하여 사용된 사실을 보상하기 위하여 이루어졌다. 이전의 연구는 상기 언급한 중량을 가진 부프로피온 HBr 타블릿이 150mg 및 300mg 부프로피온 HCl 타블릿과 유사한 시험관 내 결과를 제시하는 것을 보였다. 개별적인 타블릿 중량은 ±5%의 제어 제한을 가지고, 평균 타블릿 중량은 ±3%의 제어 제한을 가진다(10개 타블릿 사용).
경도계는 타블릿을 (압축 강도) 2개의 같은 반으로 직경 방향으로 부수기 위해 필요한 부하(load)를 결정하는데 사용되었다. 미리 계산된 범위는 경도를 위한 내역을 조정하였고, 범위는 174mg과 348mg 타블릿 모두 6.0~12.0SC이었다.
부스러짐성(friability)은 25rpm에서 4분동안 부스러짐성 테스터(friability tester)내에서 6.5g의 중량과 같은 타블릿을 사용함으로써 결정되었다. 타블릿은 실험 전 및 후에 탈진(de-dusted)되었다. 0.8%보다 적은 중량 손실은 배치를 허용하거나 부인하기위하여 기준으로서 사용되었다.
표 49는 타블릿 프레스 조정(tablet press set-up)의 내역을 요약한 것이다. 모든 내역은 모든 배치 전부, 범위내 및 할당된 세팅에 기재되어 있다.
EA 제형에서 타블릿 압축기용 세부사항의 요약.
파라미터 설정 범위
선압축 두께(mm) 2
대조군 두께(mm) 1.5
충진제 두께(mm) 7-8
과부압(Ton) 1.5-2.0
분당 타블릿 450-500
주입 속도 1-2
주입 제어 자동
표 50은 모든 배치의 압착 전부 일정하게 유지시킨 내역을 요약한 것이다.
EA 제형에서 압축용 세부사항의 요약.
파라미터 150mg 타블릿용 300mg 타블릿용
단일 타블릿 중량(mg) 160.0 ±5% (152.0mg-168.0mg) 320.0 ±5% (304.0mg-336.0mg)
평균 타블릿 중량(mg) 160.0 ±3% (155.2mg-164.8mg) 320.0 ±3% (310.4mg-329.6mg)
타블릿 경도(SC) 6.0-12.0 6.0-12.0
타블릿 두께(mm) 5.0-6.0 4.5-5.0
부스러짐성(%) <0.8 <0.8
부프로피온 HBr EA - 코팅 과정
에토셀 코팅으로 하는 150mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의 코팅 과정의 요약이 도 35에 나타나 있다.
부프로피온 HBr EA 타블릿의 에토셀 코팅을 위하여, 15인치 오하라 랩코트 Ⅱ 시스템(O'Hara Labcoat Ⅱ system)이 사용되었다. 부착된 분무 노즐 및 프로펠러 혼합기 또한 사용되었다.
몇몇의 에토셀 코팅 용액이 부프로피온 HBr 타블릿을 코팅하는데 개발되고 사용되었다. 에토셀 코팅층은 표 51에 열거된 제형의 하나를 함유하는 타블릿에 배치된다.
150mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 코어에서 에토셀 코팅으로 사용된 제형.
제형 1 제형 2 제형 3 제형 4
-에토셀(에틸셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜 4000 -에틸 알코올 200도수 -에토셀(에틸셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜 4000 -디부틸 세바케이트 -에틸 알코올 200도수 -에토셀(에틸셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -디부틸 세바케이트 -에틸 알코올 200도수 -에토셀(에틸셀룰로오스) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP (콜리돈 90F) -폴리에틸렌 글리콜4000 -에틸 알코올 95% USP
제형 1에서, 에틸 알코올 200 도수가 스테인레스 스틸 용기에서 중량을 달았다. 교반하는 동안, PEG 4000이 부가되고 용해되도록 하였다. 일단 용해되면, 에토셀이 첨가되고 30분 동안 교반되도록 하였다. 그 다음에, 포비돈(Povidone)이 용액에 첨가되고 밤새도록(15~20시간) 혼합하였다.
제형 2에서, PEG 4000을 디부틸 세바케이트와 함께 비커에 넣고 용해될 때까지 교반하였다. 이것을 이미 스테인레스 스틸 용기에서 중량을 단 에틸 알코올 200 도수에 첨가하였다. 이 다음, 에토셀을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 그 다음, 포비돈이 첨가되고 밤새(15~20시간) 혼합하도록 하였다.
제형 3에서, 에틸 알코올 200 도수를 스테인레트 스틸 용기에 넣었다, 교반하는 동안, 디부틸 세바케이트가 첨가되고 용해되도록 하였다. 일단 용해되면, 에토셀을 첨가하고 30분동안 교반되도록 하였다. 그 다음에, 포비돈을 용액에 첨가하고 밤새(15~20시간) 혼합하였다.
제형 4에서, 에틸 알코올 95% USP를 스테인레스 스틸 용기에서 중량을 달았다. 교반하는 동안, PEG 4000이 부가되고 용해되도록 하였다. 일단 용해되면, 에토셀이 첨가되고 30분 동안 교반되도록 하였다. 그 다음에, 포비돈(Povidone)이 용액에 첨가되고 밤새(15~20시간) 혼합하였다.
표 52은 코팅 과정 및 이들 범위에서 모니터된 내역을 요약한 것이다.
EA 제형에서 코팅 공정에 일정하게 유지되는 세부사항의 요약.
공정 파라미터 설정 범위 목표치
코팅용 주입 온도(℃) SV: 50 ±5 PV: 50 ±5 50
건조용 주입 온도(℃) 40 ±5 40
배출 온도 35 ±5 35
생성 온도 35 ±2 35
DP 압력차(W.C) (-0.1)-(-0.12) -0.10
주입 공기 흐름(CFM) 200-50 200
팬속도(rpm) 2.5-15 12.0
미립화 공기(psi) 25-35 35
공기 패턴(psi) 20-30 25
분무 속도(g/min) 5-15 13
부프로피온 HBr 코어에 대한 시험관내 연구
용해는 부프로피온 HBr 코어 및 에토셀 도포된 코어의 다른 중량의 획득에서 실행되었다. USP-1 방법이 이들 연구를 수행하는데 사용되었다. 용해 테스트는 0.1N HCl의 900mL를 사용하여 75rpm의 속도에서 실행되었다. 시료는 16시간 동안 매 시간마다 취해졌다. 용해 프로파일은 표본 시간 포인트에 대하여 용해된 API의 누적된 퍼센트를 구성함으로써 얻어졌다. 씽크 조건(sink condition)이 모든 실험 내내 유지되었다.
몇몇의 실험에서, USP-3 방법이 용해 연구를 수행하는데 사용되었다. 이들 용해 테스트는 하기 분해와 함께 총 16시간 동안 실행되었다: 0.5%의 소듐 라우릴 술페이트(SLS)를 가진 pH 1.2에서 자극된 위액(Stimulated Gastric Fluid, SGF)의 900mL를 사용하여 2시간, 다음 pH 4.5에서 아세테이트 버퍼의 900mL에서 2시간, 그 다음 pH 6.8에서 포스페이트 버퍼 자극된 장액(Stimulated Intestinal Fluid, SIF)의 900mL에서 12시간. 이 결과는 비교가 되도록 생체내 데이터 및 부프로피온 HCl 데이터와 함께 구성되었다.
배치 BUP-HBr-XL-016-5에 대한 연구
제형은 니로 유동층을 사용하여 과립화되었다. 최종 배합은 9mm 둥글고, 오목한 공구와 함께 베타 프레스를 사용하여 300mg 타블릿으로, 7mm 둥글고, 오목한 공구와 함께 150mg 타블릿으로 압착되었다. 표 53은 300mg 타블릿의 과립화에서 각 물질의 양을 기술한 것이고, 표 54는 150mg 타블렛의 양을 기술한 것이다. 300mg과 150mg 타블릿은 같은 것이고; 다만 차이는 타블릿 중량이고, 이것은 압착 단계에서 조정된 것임이 언급되어 있다. 일차 압착 실시는 만약, 용해시의 경도의 영향을 결정하기 위하여 다른 경도값을 가지는 타블릿을 제조하는데 행하여졌다(도 36). 용해는 그것의 방출을 결정하기 위하여 300mg 및 150mg 코어에서 실시되었다(각각 도 37 및 38). 과립화가 완성된 후에, 배치는 차단되고 그 다음 압착 전에, 윤활제(콤프리톨 888)이 첨가되었다.
배치에 사용된 제재, 각 성분의 비율, 300mg EA 타블릿당 양 및 배치당 양.
제재 % mg/타블릿 배치의 양(g)
부프로피온 HBr 93.75 300.00 1993.75
PVA 3.125 10.00 68.75
콤프리톨 888 3.125 10.00 68.75
총 100.00 320.0mg 2131.25
배치에 사용된 제재, 각 성분의 비율, 150mg EA 타블릿당 양 및 배치당 양.
제재 % mg/타블릿 배치의 양(g)
부프로피온 HBr 93.75 150.00 1993.75
PVA 3.125 5.00 68.75
콤프리톨 888 3.125 5.00 68.75
총 100.00 160.0mg 2131.25
과립화 결과는 평균 과립화 시간이 2.0 시간이고 평균 LOD%는 0.342%임을 보여준다. 표 55 및 56은 각각 9mm 및 7mm 공구를 사용한 압착 과정에서 모니터된 파라미터의 이론상 및 실제의 값을 요약한 것이다.
9mm공구를 사용하여 얻은 결과(EA 제형).
파라미터 이론치 실측치
평균 단일 타블릿 중량 372.0mg 371.5mg
평균 경도 6.0-12.0SC 10.77SC
평균 두께 5.0-6.0mm 5.60mm
부스러짐성 <0.8% 0%
7mm공구를 사용하여 얻은 결과(EA 제형).
파라미터 이론치 실측치
평균 단일 타블릿 중량 372.0mg 366.5mg
평균 경도 6.0-12.0SC 7.50SC
평균 두께 5.0-6.0mm 4.97mm
부스러짐성 <0.8% 0%
도 36은 다른 경도 범위는 용해 프로파일에 철저하게 영향을 미치지 않았음을 보여준다. 300mg(도 37) 및 150mg 코어(도 38)의 용해 프로파일은 코어는 한 시간내에 API의 대략 100%를 방출하는 것을 보여준다.
배치 BUP-HBr-EA-300mg-001-5에 대한 연구
300mg 부프로피온 HBr 코어 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 57에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-001-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여% 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 185.62* 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 94.50* 28.00
PEG 4000 0.77 28.69* 8.50
디부틸 세바케이트 0.77 28.69* 8.50
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.0 3412.5 N/A
총 100.00 3750.00 100.00
*제형의 전체 고체 성분은 에틸 알코올을 제외한 모든 제재를 포함한다. 이 제형은 337.5g의 총 고체량으로 구성되며, 용액 전체의 9%를 차지한다. 잔여 91%는 에틸 알코올 200도수(액체)로 채워진다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
54mg의 중량 증가한 타블릿을 코팅하는데는 4시간 4분이 걸렸다. 타블릿 중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 증가에서 표 58에 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-001-5 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
44.0 364.0 362.9
46.0 366.0 365.6
48.0 368.0 366.6
50.0 370.0 369.3
52.0 372.0 371.7
54.0 374.0 374.8
용해 프로파일(도 39)은 44mg 중량 증가한 타블릿이 가장 빨리 방출하였고 54mg 중량 증가한 타블릿이 테스트된 6개의 다른 중량 증가로부터 가장 천천히 방출하였음을 보여준다.
USP-3을 사용한 용해 또한 52mg 중량 증가한 타블릿을 사용하여 이 실험에서 실시되었다. 용해 프로파일은 시간에 대한 용해 %로서 구성되었고, 비교를 위하여 생체내 데이터 및 부프로피온 HCl 데이터 쪽으로 구성되었다. 결과(도 40)는 실험이 생체내 데이터와 부합하지 않으며, 부프로피온 HCl 데이터와도 부합하지 않음을 보여주었다.
배치 BUP-HBr-EA-150mg-002-5에 대한 연구
150mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 59에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-150mg-002-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 232.03* 55.0
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 118.12* 28.0
PEG 4000 0.77 35.86* 8.5
디부틸 세바케이트 0.77 35.86* 8.5
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.0 4265.63 N/A
총 100.00 4687.50 100.00
*총 고체는 에토셀232.03g, 포비돈118.12g, PEG4000 35.86g 및 디부틸 세바케이트 35.86g를 포함하며 총 고체량은 421.87g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
이 실험의 코팅 과정은 36mg의 중량 증가하는데 4시간 38분이 걸렸다. 타블릿 중량은 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량 증가에서 표 60에 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-150mg-002-5 배치에서 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
18.0 178.0 178.2
20.0 180.0 181.0
22.0 182.0 181.8
24.0 184.0 184.3
26.0 186.0 185.8
28.0 188.0 188.1
30.0 190.0 190.7
32.0 192.0 192.5
34.0 194.0 193.7
36.0 196.0 195.5
용해 프로파일(도 41)은 EC 코팅의 18mg 및 20mg 중량 증가한 타블릿이 테스트된 모든 중량 증가 중에서 가장 빨리 방출하였음을 보여준다. 다른 모든 중량 증가한 타블릿과 비교될 때 가장 천천히 방출되는 것은 36mg 중량 증가한 타블릿이었다.
배치 BUP-HBr-EA-300mg-003-5에 대한 연구
300mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 61에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-003-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 185.62* 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 94.50* 28.00
디부틸 세바케이트 1.54 57.38* 17.00
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.0 3412.5 N/A
총 100.00 3750.0 100.00
*총 고체는 에토셀185.62g, 포비돈94.50g 및 디부틸 세바케이트57.38g를 포함하며 총 고체량은 337.5g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 54mg 중량 증가를 첨가하는데 4시간 13분이 걸렸다. 타블릿 중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 증가에서 취해지며 표 62에 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-003-5 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
44.0 364.0 364.7
46.0 366.0 365.8
48.0 368.0 367.7
50.0 370.0 369.7
52.0 372.0 371.9
54.0 374.0 372.9
용해 프로파일(도 42)은 EC 코팅의 52mg 중량 증가한 타블릿이 다른 중량 증가한 기타 프로파일과 비교될 때 가장 천천히 방출하였음을 나타낸다.
배치 BUP-HBr-EA-300mg-004-5에 대한 연구
300mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 63에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-004-5 배치에서 EC코팅에 사용되는 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 185.62* 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 94.50* 28.00
PEG 4000 1.54 57.38* 17.00
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.00 3412.50 N/A
총 100.00 3750.00 100.00
*총 고체는 에토셀 185.62g, 포비돈 94.50g 및 PEG 4000 57.38g을 포함하며 총 고체량은 337.5g이다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 54mg 중량 증가를 첨가하는데 4시간 13분이 걸렸다. 타블릿 중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 증가에서 취해지며 표 64에 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-004-5 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
44.0 364.0 363.6
46.0 366.0 365.5
48.0 368.0 368.5
50.0 370.0 370.2
52.0 372.0 372.6
54.0 374.0 374.3
용해 프로파일(도 43)은 EC 코팅의 52mg 중량 증가한 타블릿이 다른 프로파일과 비교될 때 가장 천천히 방출하였고 EC 코팅의 44mg 중량 증가한 타블릿이 가장 빨리 방출하였음을 나타낸다.
배치 BUP-HBr-EA-300mg-005-5에 대한 연구
300mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 65에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-005-5 배치에서 EC코팅에 사용되는 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 185.62* 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 94.50* 28.00
PEG 4000 0.77 28.69* 8.50
디부틸 세바케이트 0.77 28.69* 8.50
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.00 3412.50 N/A
총 100.00 3750.0 100.00
*총 고체는 에토셀 185.62g, 포비돈 94.50g, PEG 4000 28.69g 및 디부틸 세바케이트 28.69g를 포함하며 총 고체량은 337.50g이다. 따라서 고체는 용액 전체의 9%를 차지하고, 잔여 91%는 액체 성분(무수 에틸 알코올)으로 채워진다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
타블릿에 EC 코팅 용액의 54mg 중량 증가를 첨가하는데 4시간 14분이 걸렸다. 타블릿 중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량 증가에서 취해지며 표 66에 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-005-5 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
44.0 364.0 364.9
46.0 366.0 366.3
48.0 368.0 368.5
50.0 370.0 371.7
52.0 372.0 372.9
54.0 374.0 373.7
도 44는 54mg 중량 증가한 타블릿이 다른 프로파일과 비교될 때 가장 천천히 방출하였고 EC 코팅의 44mg 중량 증가한 타블릿이 6개의 프로파일중에서 가장 빨리 방출하였음을 나타낸다.
배치 BUP-HBr-EA-150mg-006-5에 대한 연구
150mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 67에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-300mg-006-5 배치에서 EC코팅에 사용된 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 232.03* 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 118.12* 28.00
디부틸 세바케이트 1.54 71.72* 17.00
무수 에틸 알코올(200 도수) 91.0 4265.63 N/A
총 100.00 4687.50 100.00
*총 고체는 에토셀 232.03g, 포비돈 118.12g 및 디부틸 세바케이트71.72g를 포함하며 총 고체량은 421.87g이다. 코팅 용액의 고체 성분은 용액 전체의 9%를 차지하고, 잔여 91%는 액체 성분(무수 에틸 알코올)으로 채워진다.
파라미터는 하기와 같다: 분무 비율: 14g/분; 팬 속도: 12.0rpm; 주입 공기 온도: 50℃; 생성 온도: 35℃±2℃; 및 주입 공기 흐름: 200CFW.
이 실험의 코팅 과정은 36mg의 중량 증가하는데 4시간 36분이 걸렸다. 타블릿 중량은 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량 증가에서 표 68에 취해지고 기록되어 있다.
BUP-HBr-EA-150mg-006-5 배치에서 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg의 중량 증가시 이론상 및 실제 타블릿의 중량.
증가 중량(mg) 이론상 중량(mg) 실제 중량(mg)
18.0 178.0 178.2
20.0 180.0 180.3
22.0 182.0 181.8
24.0 184.0 184.6
26.0 186.0 185.8
28.0 188.0 188.8
30.0 190.0 190.9
32.0 192.0 191.6
34.0 194.0 194.1
36.0 196.0 196.7
용해 프로파일(도 45)은 EC 코팅의 36mg 중량 증가한 타블릿이 다른 4개의 프로파일(24mg, 28mg, 32mg 및 34mg 중량 증가)과 비교될 때 가장 천천히 방출하였음을 보여준다.
결과가 부프로피온 HCl 300mg 목표의 생체내 데이터 및 시험관내 데이터에 근접한지 아닌지를 보기 위하여 USP3을 사용한 용해 또한 이 실험에서 실시되었다. 용해 프로파일(도 46)은 24mg 중량 증가한 150mg 부프로피온 HBr EA 타블릿은 생체내 프로파일에 근접하였음을 보여준다.
배치 BUP-HBr-EA-150mg-007-5에 대한 연구
150mg 타블릿을 사용하여, 에토셀 코팅이 오하라 랩코트 Ⅱ 코팅 장치를 사용함으로써 타블릿에 뿌려졌다.
에토셀(EC) 코팅에 사용되는 물질, 용액 전체에 대한 기여 %, 각 배치에서의 양 및 용액에서 고체의 %가 모두 표 69에 열거되어 있다.
BUP-HBr-EA-150mg-007-5 배치에서 EC코팅에 사용되는 제재 및 그의 양.
제재 용액 전체에 대한 기여 % 배치의 양(g) 용액내 고체%*
에토셀(에틸 셀룰로오스)표준100 프리미엄 4.94 232.03 55.00
포비돈 USP(콜리돈 90F) 2.52 118.12 28.00
PEG 4000 1.54 71.72 17.00
에틸 알코올 95% USP 91.00 4265.63 N/A
총 100.00 4687.50 100.00
*총 고체는 에토셀 232.03g, 포비돈118.12g 및 PEG 4000 71.72g을 포함하며 총 고체량은 421.87g이다.
실시예 7: 부프로피온 HCl과 부프로피온 HBr 약물 생성물에 대한 비교에 의한 강제적인 분해 연구
(EC 코팅되고 + 수분 장벽 도포된) 부프로피온 HCl과 HBr 타블릿을 열린 접시(open dish)에 개별적으로 놓고, 안정성 챔버에서 40℃/75%상대습도의 가속화된 조건에 노출시켰다. 13일 및 20일 후, 시료를 분석하고 불순물 함유량을 HPLC P05.901.10에 따라서 실행하였다.
표 70 및 도 47은 부프로피온 HCl 및 HBr EC 도포된 타블릿 둘 다에 대한 강제적인 분해 연구의 결과를 보여준다. 부프로피온 HCl 생성물에 대해, 주요 분해 불순물 3-CBZ 및 852U77은 각각 0.12% 및 0.38%인 반면, 부프로피온 HBr에 대해, 이들 값은 0.07% 및 0.49%이었다. 기타 분해 불순물 및 총 미지물은 두 개의 생성물에서 매우 유사하였지만; 그러나 HBr 생성물에 대한 함유량 값은 HCl보다 높았다. 함유량 및 불순물 수준에서의 차이는 최종 약물 생성물에서 더 중요하였다. 표 71 및 도 48에서 나타낸 바와 같이, 연구의 동일 기간 동안 부프로피온 HCl의 함유량이 더 낮았고 (95.5%) 분해 수준 및 총 미지물은 부프로피온 HBr(3-CBZ: 0.12%, 852U77: 0.41%, 827U76: 0.05% 및 전체 0.75%)보다 더 높았다(3-CBZ: 0.28%, 852U77: 1.23%, 827U76: 0.10% 및 전체 1.73%).
부프로피온 HCl & 부프로피온 HBr EC 도포 타블릿에서 열린 접시 안정성 연구(40℃/75%RH)
시험 초기 열린 접시 안정성(40℃/75% RH)
13 일 20 일
부프로피온 HBr XL 348mg 도포 EC 타블릿(EC-32mg WG.), 제품번호Bup-HBr-XL-012-5(EC-32mg wg.)
함유량% 101.2 99.6 99.9
불순물% 3-CBZ 0.021 0.056 0.067
852U77 0.029 0.350 0.486
20U78/희석제 0.054 0.046 0.047
827U76 ND 0.056 0.062
총 미지물 0.356 0.059 0.123
총 0.46 0.57 0.79
부프로피온 HCl XL 300mg 도포 EC 타블릿(EC, 제품번호05D047)
함유량% 100.4 100.2 96.2
불순물% 3-CBZ 0.015 0.089 0.117
852U77 0.041 0.337 0.378
20U78/희석제 0.038 0.046 0.045
827U76 0.023 0.071 0.080
총 미지물 0.118 0.112 0.145
총 0.24 0.66 0.77
부프로피온 HCl & HBr 최종 도포 타블릿에서 열린 접시 안정성 연구(40℃/75%RH)
시험 초기 부프로피온 HBr XL 348mg 도포 타블릿 (최종 8mg wg), 제품번호Bup-HBr-XL-012-5 (EC32mg wg-최종 8mg wg.) 초기 웰부트린(부프로피온 HCl) XL 300mg 타블릿 제품번호05A116
13 일 20 일 13 일 20 일
함유량% 97.7 103.0 98.6 98.1 95.6 95.5
불순물% 3-CBZ 0.021 0.091 0.119 0.032 0.171 0.279
852U77 0.039 0.505 0.412 0.193 0.974 1.228
20U78/희석제 0.051 0.055 0.048 0.042 0.055 0.062
827U76 ND 0.046 0.054 0.028 0.082 0.096
총 미지물 0.476 0.110 0.112 0.083 0.033 0.06
총(%) 0.58 0.80 0.75 0.38 1.32 1.73
실시예 8: 부형제의 존재하에서의 부프로피온 HBr과 부프로피온 HCl에 대한 그 이상의 강제적인 분해 연구
그 이상의 강제적인 분해 연구는 부형제의 존재하에서 HCl 및 HBr 부프로피온염에 대하여 55℃, 55℃와 100% 상대 습도, 100℃와 105℃ 내지 수행되었다. 시료에서 부형제의 평균 중량 및 약효를 나타내는 유효성분(API)의 중량은 표 72에 나타내었다. 이 연구로부터 결과는 도 49~53에 나타내었다. 도 49는 다양한 시료에서 3-CBA 불순물의 양을 나타낸다. 도 50은 다양한 시료에서 852U77 불순물의 양을 나타낸다. 도 51은 다양한 시료에서 20U78 불순물의 양을 나타낸다. 도 52는 다양한 시료에서 827U76 불순물의 양을 나타낸다. 도 53은 100℃ 내지의 TGA 실험에서 시간에 대한 각 염의 손실을 나타내는 그래프이다. 이들 결과는 상승된 온도에서 HCl 염의 불균형은 가스 상태의 HCl의 부수된 손실과 함께 일어난다. 이러한 불균형은 HBr염과는 일어나지 않았다.
실시예 8의 분해가 유도된 시료에 존재하는 부형제의 평균 중량 및 API의 중량.
성분 분해 유도 연구용으로 사용된 시료에 존재하는 평균 중량(mg)
API 348 - HBr 350 - HCl
프레시롤 162
만니톨 413
아비셀 pH101 154
L-HPC 20
콜리돈 20
시트르산 31
에틸셀룰로오스E45 54
ATBC 16
이러한 결과로부터 부프로피온 HBr은 부프로피온 HCl과 비교하여 안정성에서 유의한 개선을 보임이 명백하다. 부프로피온 HCl과 비교된 불순물의 더 적은 양의 제형화에 의하여 나타내진 것과 같이 부프로피온 HBr의 분해는 더 천천히 일어났다.
실시예 9: 그 이상의 부프로피온 HBr EA 타블릿의 조제
실시예 6에서 기술된 절차를 사용하여 표 73에 열거된 양을 사용함으로써 그 이상의 부프로피온 EA 타블릿이 조제되었다.
부프로피온 HBr EA 코팅 용액 제형/mg/타블릿
150mg EA 도포 타블릿 - 작용 코팅 제형 / 배치량
품목 번호 제재 필요량(kg) 배치의 % Mg / 타블릿
RE0233 에틸셀룰로오스100, NF 4.210 4.95% 19.80
RE0067 포비돈, USP 2.140 2.52% 10.06
RE0331 폴리에틸렌글리콜4000, NF 0.435 0.51% 2.05
RE0103 디부틸세바케이트, NF 0.870 1.02% 4.09
RS0010 탈수알코올 200도수, USP 73.475 86.44% N/A
RS0006 에틸알코올 95%, USP 3.870 4.56% N/A
코팅 용액 총(kg) 85 kg 100% 36 mg / 타블릿 범위:(38-40mg)
*RE0223 카르나우바 왁스, NF 0.010 kg N/A 0.05 mg/타블릿
300 mg EA 도포 타블릿 - 작용 코팅 제형 / 배치량
품목 번호 제재 필요량(kg) 배치의 % Mg / 타블릿
RE0233 에틸셀룰로오스100, NF 5.450 4.95% 23.12
RE0067 포비돈, USP 2.770 2.52% 11.75
RE0331 폴리에틸렌글리콜4000, NF 0.560 0.51% 2.38
RE0103 디부틸 세바케이트, NF 1.120 1.02% 4.75
RS0010 탈수알코올 200도수, USP 95.070 86.43% N/A
RS0006 에틸알코올 95%, USP 5.030 4.57% N/A
코팅 용액 총(kg) 110 kg 100% 42 mg / 타블릿 범위:(40-44mg)
*RE0223 카르나우바 왁스, NF 0.010 kg N/A 0.05 mg/타블릿
비고: 사용된 비율 및 mg/타블릿은 모두 소수점 둘째 자리에서 반올림함.
*카르나우바 왁스는 제형의 코팅 용액의 일부로 포함되지 않는다. 코팅 공정의 완료 후에 적용된다.
실시예 10: 부프로피온 HBr의 가속화된 연구
부프로피온 HBr안정성은 안정성 챔버에서 40℃±2℃ 및 75%±5%상대습도의 가속화된 조건하에서 평가되었다. 이 시료는 닫힌 병에서 준비되어 안정성 챔버에 놓아둔다. HPLC 분석은 시료를 안정성 챔버에 놓기 전(시간 0), 3개월 및 6개월 후에 시료에서 실행하였다. 시간 0에서 존재하는 주요 분해 산물의 양은 3개월 및 6개월 후에 존재하는 양과 비교되었다. 표 74~76에 나타낸 바와 같이, 부프로피온 HBr의 3개 다른 배치가 테스트되었다. 테스트된 각각의 시료에 대하여, 각 시간에서, 2개의 다른 HPLC 분석이 실시되었다. 일차 분석은 크로마토그래픽순도 A를 분류하고, 3가지 불순물 3'-클로로프로피오페논, 3'-클로로-2-브로모프로피오페논 및 3'-클로로벤조익산의 퍼센트를 측정하였다. 이차 분석은 크로마토그래픽 순도 B를 분류하고, 2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논, 단일 알려지지 않은 불순물 및 전체 알려지지 않은 불순물의 퍼센트를 측정하였다. 마지막으로 불순물의 전체 퍼센트(공지 및 비공지)는 각 시료에 대하여 기록되었다. 표시된 데이터로부터 불순물 3'-클로로프로피오페논에서 약간의 증가가 있음을 볼 수 있다. 약간의 변동이 다른 불순물의 퍼센트에서 보여지는 반면 측정된 기간 3개월 및 6개월에서 이들 불순물의 증가를 보이는 경향은 없다. 각 HBr 시료에 대한 불순물의 전체 퍼센트는 3개월 또는 6개월의 기간에서 변화하지 않는다. 이 결과는 부프로피온의 HBr 염이 가속화된 안정성 테스트 조건에서 매우 안정함을 나타낸다.
가속화 안정성 프로그램
제품: 부프로피온.HBr FV0092 배치번호: D00894 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + +
수분함량(K.F.) NMT 0.5 % 0.05 0.07 0.08
크로마토그래픽순도 A) (HPLC) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.06 4) 0.04 5) n.q. 6) 0.02
크로마토그래픽순도(HPLC:A+B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석 (HPLC) 98.0 - 102.0 % 99.6 99.6 99.7
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
가속화 안정성 프로그램
제품: 부프로피온.HBr FV0092 배치번호: D00895 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + +
수분함량(K.F.) NMT 0.5 % 0.04 0.07 0.07
크로마토그래픽순도 A) (HPLC) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) 0.05 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) 0.02
크로마토그래픽순도 (HPLC: A + B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석 (HPLC) 98.0 - 102.0 % 99.2 100.7 99.7
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
가속화 안정성 프로그램
제품: 부프로피온.HBr FV0092 배치번호: D00896 개시날짜: 20/12/04 온도: 40℃±2℃ R.H.: 75% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형
식별 IR, HPLC (+) + + +
수분함량(K.F.) NMT 0.5 % 0.06 0.11 0.04
크로마토그래픽순도 A) (HPLC) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q.
크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.05 6) 0.05 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) n.q.
크로마토그래픽순도(HPLC:A+B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1
분석 (HPLC) 98.0 - 102.0 % 99.3 100.0 100.4
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
실시예 11: 저장수명 안정성 프로그램
부프로피온 HBr의 안정성이 표준 저장 또는 선반 상태와 비슷한 조건하에서 긴 기간동안 연구되었다. 시료는 닫힌 용기에서 제조되었고 안정성 챔버내 25℃ ±2℃ 및 60% ± 5% 상대습도에서 장기간 저장되었다. 시료는 안정성 챔버에 놓기 전(시간 0) 및 3개월 및 6개월 후에 HPLC에 의하여 분석되었다. 시간 0에서 존재하는 주요 분해 산물의 양은 3개월 및 6개월 후에 존재하는 양과 비교되었다. 표 77~79에 나타낸 바와 같이, 부프로피온 HBr의 3개 다른 배치가 테스트되었다. 실시예 10에 기술된 바와 같이 6가지 불순물 또는 불순물의 그룹을 확인하기 위하여 실시예 10에서와 같이 각 시료는 2개의 HPLC 분석 조건하에서 테스트되었다. 표 77~79에 나타낸 결과로부터 불순물 3'-클로로프로피오페논의 퍼센트가 시간 동안 약간 증가하였음을 볼 수 있다. 다른 불순물은 약간 변동하였던 반면 그것들은 시간 동안 증가를 보이지 않았다. 이 결과는 연장된 기간 동안 표준 저장 조건하에서 부프로피온 HBr의 안정성을 증명한다.
저장 수명 안정성 프로그램
제품: 부프로피온. HBr FV0092 배치번호:D00894 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR,HPLC(+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.05 0.05 0.06 0.05 0.05
크로마토그래픽순도 A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) 0.05 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.05 5) n.q. 6) 0.02 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.05 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.2
분석 (HPLC) 98.0-102.0% 99.6 99.4 100.2 99.5 99.6
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
저장 수명 안정성 프로그램
제품: 부프로피온. HBrFV0092 배치번호:D00895 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR,HPLC(+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.04 0.04 0.05 0.05 0.04
크로마토그래픽순도A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) 0.05 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.04 6) 0.04 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.05 5) n.q. 6) 0.02 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.07 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도(HPLC:A+B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.2
분석 (HPLC) 98.0-102.0% 99.2 99.5 100.1 99.4 99.4
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
저장 수명 안정성 프로그램
제품: 부프로피온. HBr FV0092 배치번호:D00896 개시날짜: 20/12/04 온도: 25℃±2℃ R.H.: 60% ±5%
분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달
겉모양 흰색 또는 거의 흰색의 결정질 분말 동형 동형 동형 동형 동형
식별 IR,HPLC(+) + + + + +
수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 0.06 0.04 0.04 0.04 0.03
크로마토그래픽순도 A) (HPLC) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) 0.05 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)
크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 4) 0.04 5) 0.05 6) 0.05 4) 0.03 5) 0.04 6) 0.05 4) 0.04 5) n.q. 6) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 6) n.q. 4) 0.05 5) 0.07 6) 0.07 4) 5) 6) 4) 5) 6) 4) 5) 6)
크로마토그래픽순도 (HPLC: A + B) 총불순물 NMT 0.5 % 0.1 0.1 0.1 n.q. 0.1
분석 (HPLC) 98.0-102.0% 99.3 99.4 100.5 99.4 100.3
미생물 함량 총 미생물 수<1000 cfu/g 곰팡이 및 효모<100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음
불순물: 1)3'-클로로프로피오페논; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논; 3)3'-클로로벤조산; 4)2-N-(터트-부틸)-아미노프로피오페논; 5)개별 미지 불순물(각각); 6)총 미지 불순물(전체 불순물 피크 범위의 합계로부터 계산되고, LOQ아래 피크도 포함됨). 비고: n.d. = 검출되지 않음; n.q. = 정량화되지 않음; LOQ = 불순물 1,2 및 3에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3에서 0.01%; LOD = 불순물 2에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5에서 0.002%.
실시예 12: 부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 조제 및 안정성 연구
부프로피온 히드로브로마이드 다형체 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ은 하기 방법으로 조제되었고 그것들의 안정성은 하기 기술된 조건하에서 연구되었다:
다형체 Ⅰ:
250ml 플라스크가 교반기(overhead stirrer)와 함께 갖추어지고 가스 흡입은 부프로피온 베이스의 34g 및 이소프로판올 138ml으로 채워져 있다. 혼합물의 내부 온도가 25에서 40℃로 올라가는 동안 가스 상태의 HBr의 13g이 20'의 시간동안 가스 흡입을 통해 도입되는 동안 용액은 교반하에서 유지되었다. 가스가 첨가되는 동안 무거운 하얀색 침전이 형성되었다. 가스 첨가의 끝에서 보류된 고체의 용액을 완성시키기 위하여, 혼합물의 온도는 역류(reflux, 80℃)로 올라갔다. 그 다음에 온도는 1시간 내에 25℃로 낮추어졌고 추가적인 1시간 내에 0~50℃로 다시 낮추어졌다. 얻어진 침전은 여과되고 차가운 이소프로판올 20ml로 세척되었다. 배출된 젖은 고체는 진공(30mmHg)하에서 16시간 동안 50℃ 내지 고정 드라이어에서 건조되었다. 부프로피온 히드로브로마이드 다형체 Ⅰ 34g이 획득되었다.
부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의 시료는 실시예 10에서 기술된 바와 같은 가속화된 안정성 연구에 대한 조건 및 실시예 11에서 기술된 바와 같은 저장 수명 안정성 연구에서 행해진다. 각 시료에 대하여 3개월 및 6개월 후에 실시된 PXRD 연구는 같은 결과를 주었다. 가속화된 안정성 조건에서 6개월 후에 시료중 하나의 PXRD 프로파일이 도 60에서 제공된다.
다형체 Ⅱ:
부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의 10g을 아세톤 170ml 및 물 7ml의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물은 고체의 용해와 환류하였다. 그 다음에 용액을 실온으로 냉각시켰다. 하룻밤 후에 형성된 침전을 여과하고 진공하(30mmHg)에서 12시간 동안 40℃ 내지 건조시켰다. 부프로피온 HBr 다형체 Ⅱ의 2.4g을 획득하였다. 생성물의 시료를 가속화된 안정성 테스트를 위해 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 조건(40℃/75%상대습도)에서, 생성물을 폴리에틸렌 백으로 밀봉함으로써 준비하고, 차례로 실리카를 함유한 알루미늄 백에 넣고 봉한 다음 ICH 조건(40℃/75%상대습도)에서 안정성 챔버에 두었다. 이 조건하에서 1개월 동안 생성물을 유지시킨 후에 결정질 형태를 확인하였다. 도 61에 나타낸 PXRD 프로파일은 화합물이 여전히 다형체 Ⅱ임을 보여준다. 이것은 이러한 조건하에서 결정 다형체 Ⅱ의 안정성을 증명한다.
다형체 Ⅲ:
부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의 20g 및 무수에탄올 96ml를 250ml 플라스크에 넣었다. 혼합물은 완성된 고체의 용해를 얻음으로써 환류를 시켰다. 그 다음에 용액을 교반없이 실온으로 냉각시키고 이 상태로 18시간 동안 두었다. 그 다음에 결과로서 생기는 결정질 고체를 여과하고 진공하(30mmHg)에서 4시간 동안 50℃ 내지 건조시켰다. 부프로피온 HBr 다형체 Ⅲ의 11.2g을 획득하였다. 생성물의 시료를 폴리에틸렌 백에 생성물을 밀봉함으로써 안정성 테스트를 위해 준비하고, 차례로 실리카를 함유한 알루미늄 백에 넣은 다음 밀봉하고, ICH 조건(40℃/75%상대습도)에서 안정성 챔버에 두었다. 이 조건하에서 1개월동안 생성물을 유지시킨 후에 결정질 형태를 확인하였다. 도 62에 나타낸 PXRD 프로파일은 생성물의 대부분이 다형체 Ⅱ로 변화하여 생성물이 이 조건하에서는 이러한 형태로 안정하지 않음을 증명한다.
실시예 13: HCl-SR를 대체하는 100 및 150mg 강도를 위한 HBr-SR 타블릿
선택에 기초한 제형이 웰부트린(Wellbutrin) HCl SR 100 및 150mg의 개발동안 사용되었다.
부프로피온 HCl은 HBr로 대체하고 같은 양의 부프로피온 베이스를 얻기 위하여 조정되었다.
따라서 필터 물질은 같은 타블렛 코어 중량을 얻기 위하여 조정하였다.
예를 들면 150mg HCl = 130mg 베이스(base) = 174mg HBr
100mg = 86.7 = 116
HBr 과립화 과정:
부프로피온 HBr은 폴리비닐 알코올 및 예를 들면 옥살산 또는 숙신산 또는 아스파르트산 또는 다른 적절한 산 화합물과 같은 안정화제(stabilizing agent)를 포함한 수성 용액과 함께 유동층 과립기(Fluid bed granulator)에서 과립화하였다.
그 다음에 건조 과립을 다양한 점성 단계에서 수용성 중합체 또는 소수성/친수성 중합체의 혼합물과 함께 혼합하였다. 이 실험에서 목표 방출을 얻기위한 양에서 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)뿐만 아니라 히프로멜로오스(Hypromellose, Hydroxypropyl methylcelluloseK4M CR grade)를 사용하였다.
미정질 셀룰로오스(MCC)는 필터 및 물질을 결합하는데 사용되었다. 이것은 락토오스로 대체될 수 있다. 최종 윤활을 위해 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate, 콤프리톨 888 ATO)가 사용되었다. 예를 들면 스테아르산, 소듐 푸마레이트와 같은 다른 적절한 윤활제가 적당하다.
그 다음에 압착된 타블릿은 용액을 코팅하는 비기능성의 착색한 필름으로 코팅하였다.
제형예: 174mg 강도(150mg HCl과 동등)에 대하여 mg/unit (타깃 중량 400mg)
부프로피온 HBr ---------------- 174mg
폴리비닐 알코올 --------------- 16
안정화제 ---------------------- 20
HPMC (HPC) -------------------- 40
MCC --------------------------- 144
글리세릴 베헤네이트 ----------- 6
코팅: 콜로콘(Colorcon)에 의하여 제공되는 오파드라이(Opadry), 대략적으로 3~4% 중량 획득
상기 제형은 안정화제의 사용업이 평가된다.
실시예 14: 다른 안정성 연구:
부프로피온 HBr 348mg 타블릿의 안정성
본 연구에서, 부프로피온 HBr 타블릿(제품 번호 Bup-HBr-XL-348-025-5(7, 30및 90개들이)의 안정성을 상기와 같이 준비된 348mg 타블릿에 대하여 앞서 기술한 바와 같이 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관한 후 테스트하였으며, 타블릿의 조성물은 표 99에 나타나 있다. 이들 실험은 물리적인 외관, 분석, 공지된 분해 불순물의 수준 및 최초 데이터 내에서 1, 2, 3 및 6M의 용해 프로파일에서 변화의 비교에 기초한 7, 30 및 90개들이로 포장된 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿의 가속화된 안정성의 결과를 평가하였다.
물리적인 외관, 모든 개들이의 타블릿의 분석값에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았지만, 그러나, 기대한 바와 같이, 2개의 주요한 공지된 분해 불순물(3-CBZ 및 852U77)의 수준은 점차적인 증가가 있었고, 7개들이에서 90개들이로 가면서, 후자 2개의 불순물의 퍼센트가 변화되었다. 모든 개들이에 대하여 약물 생성물의 용해 프로파일은 초기의 프로파일과 비교하여 첫번째 달에서는 모든 포인트에서 더 낮았으나, 다른 안정성 시간 포인트는 변화하였고, 예를 들면:
7개들이(count): 2M 및 3M은 초기와 유사하였고 6M은 1M과 유사하였다.
30개들이: 6M은 1M과 유사하였고 초기보다는 더 낮았으며, 2M 및 3M에 대한 2 & 4 시간 포인트에서는 초기와 유사하였으나, 8 & 16 시간 포인트에서는 대응하는 값보다 더 낮았다.
90개들이: 초기의 프로파일과 비교하여 2M, 3M 및 6M에 대하여 본질적으로 더 낮은 용해 프로파일이 관찰되었다. 이들 결과는 도 63에서 포함되어 있다.
실시예 15: 150mg, 300mg 부프로피온 HBr 타블릿의 추가적인 안정성 테스팅(제품 번호 Bup-Hbr-Ea-150-002-5 및 Bup-Hbr-300-001-5)
90개들이에 대한 부프로피온 HBr EA 150 및 300mg 약물 생성물의 안정성을 평가하는데 같은 기준이 사용되었다. 부프로피온 HBr XL 348 XL 348mg 타블릿-90개들이와 비교하여 2개의 약물 생성물에 대하여 유사한 결과가 얻어졌으나, 그러나 더 좋은 용해 안정성 데이터가 관찰되었으며, 즉 약간 더 낮은 값을 보인 300mg에 대한 6M 용해 데이터를 제외하고, 상당하는 초기의 생성물과 비교하여 2개의 EA 생성물에 대하여 1M, 2M, 3M & 6M에 대한 용해 프로파일의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 이들 결과는 도 64에 있다.
실시예 16: 부가적인 열린 접시-닫힌 병 안정성 연구
실험은 열린 병 및 닫힌 병 조건하에서 10일 및 20일 동안 부프로피온 HBr XL 174mg 코어, 부프로피온 HBr XL 348코어, 부프로피온 HCl XL 150mg 코어 및 부프로피온 HCl XL 300mg 코어의 안정성을 비교함으로써 이루어졌다. 이들 연구는 다시 40℃ 및 75% 상대 습도에서 영향을 받았다. 분해는 다시 공지된 불순물 3-CBZ 및 852U77에 대한 분석으로써 평가되었다. 전과 같이 부프로피온 HBr 코어는 열린 및 닫힌 병 조건에서 부프로피온 HCl 보다 분해에 대하여 덜 영향을 받았다. 이 결과는 도 65에 포함되어 있다.
실시예 17: 다른 USP-3 매개물에서 발명에 따른 부프로피온 제형의 용해
본 발명에 따른 부프로피온 HBr 제형의 용해는 3가지 USP-3 매개 즉, SGF pH 1.2, 아세테이트 버퍼 pH 4.5 및 포스페이트 버퍼 pH 6.8에서 16시간의 기간 동안 평가되었다. 이들 결과는 도 66에 포함되어 있다. 특히 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿(최종), 제품 번호 Bup-HBr-XL-012-5; 웰부트린 XL 300mg 타블릿(최종), 제품 번호 05A116; 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿 ECl 제품 번호 Bup-HBr-XL-012-5(EC 32mg wg) 및 웰부트린 XL 300mg 타블릿(EC10-제품 번호 05D047)은 SGF 매개물 pH 1.2에서 2시간 동안, 아세테이트 버퍼 pH 4.5에서 2시간 동안 및 포스페이트 버퍼 SIF pH 6.8에서 전체 10시간 동안 평가되었다. 이 결과는 도 66~68에 포함되어 있다.
추가적으로, 도 66은 본 발명에 따른 부프로피온 HBr 제형, 즉, 생체내 부프로피온 HBr 348mg, 제품 번호 05E304 대 BupHCl 300mg(Bup 300XL 목표) 제품 번호 01L238 및 0 내지 16시간 범위의 시간 동안 USP3-0.5% SLS 매개물에서 BUP 300XL 타깃의 용해 테스트 결과를 포함한다.
추가적으로 같은 도는 USP-3 매개물(2시간 후에 SGF pH 1.2 및 0.5% SLS, 2시간 후에 아세테이트 버퍼 pH 4.5 및 전체 16시간 후에 포스페이트 버퍼 pH 6.8)에서 부프로피온 HBr 348mg 제품 번호 05E304에 대한 시간 동안 약물 방출 %와 비교하여 이들 용해 실험의 결과를 표로 만든다.
또한, 도 68은 16시간 이상동안 부프로피온 HCl 150mg XL 목표(로트 02A063)에 대한 생체 내 데이터에 대하여 비교되는 다른 USP-3 매개물(SGF pH 1.2, 아세테이트 버퍼 pH 4.5 및 포스페이트 버퍼 pH 6.8)에서 부프로피온 HBr XL 348mg 최종, 웰부트린 XL EC, 타블릿에 대한 비교적인 용해 프로파일을 포함한다.

Claims (83)

  1. 부프로피온 히드로브로마이드염의 약학적 유효량을 포함하며, 부프로피온 히드로클로라이드를 포함하는 유사한 조성물보다 더욱 안정하여 이상(condition)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여되기 적합한 부프로피온 히드로브로마이드 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온 투여를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되기 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상 저장했을 때 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 더욱 안정한 것임을 특징으로 하는 부프로피온 히드로브로마이드 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 이상 저장했을 때 더욱 안정한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장한 후에 동일 조건하에서 저장된 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 부프로피온 분해의 분해 산물 특성을 하나 이상 적게 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상 저장한 후에 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 하나 이상의 용해 매질에서 시험관 내 용해 프로파일의 더 적은 변동을 보이는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 40% 에탄올 안에 있을 때 복용 덤핑(dose dumping)을 방지하는 하나 이상의 코팅으로 도포된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 스마트코트(SmartCoat)™를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 필요로 하는 대상에게 일일 1회 투여되었을 때 웰부트린(Wellbutrin)™ 또는 자이반(Zyban)™/웰부트린™ SR 타블릿과 생물학적으로 동등한 타블릿 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 조성물은 식이 효과(food effect)를 나타내지 않는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온 히드로브로마이드의 150, 174, 300 또는 348mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 국부성 수단으로 투여되기 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 경점막 또는 경피 전달에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 주사(injection)에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 흡입(inhalation) 경로에 의해 투여되기 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 부프로피온이 부프로피온염의 하나 의 거울상 이성질체의 90% 이상을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 부프로피온이 부프로피온염의 하나의 거울상 이성질체의 95 내지 99% 이상을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 부프로피온의 90% 이상이 (+)거울상 이성질체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 부프로피온의 90% 이상이 (-)거울상 이성질체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 부프로피온의 95 내지 99% 이상이 (-)거울상 이성질체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 부프로피온의 95 내지 99% 이상이 (+)거울상 이성질체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 다형체(polymorph)Ⅰ, 다형체Ⅱ 및 다형체Ⅲ 중 하나 이상을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 조성물은 다형체Ⅰ, 다형체Ⅱ 및 다형체Ⅲ을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  25. 부프로피온 히드로브로마이드의 실질적으로 순수한 다형체.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 다형체는 다형체Ⅰ임을 특징으로 하는 실질적으로 순수한 다형체.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 다형체는 다형체Ⅱ임을 특징으로 하는 실질적으로 순수한 다형체.
  28. 제 25항에 있어서, 상기 다형체는 다형체Ⅲ임을 특징으로 하는 실질적으로 순수한 다형체.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 타블릿 제형 내의 조성물임을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 제형 내의 조성물임을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 서방성 제형(extended release formulation)임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 지연 방출 제형(delayed release formulation)임을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 강화 흡수 제형임을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 제어 방출 매트릭스 타블릿 제형 내의 조성물임을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 삼투성 방출 전달 시스템임을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 투여에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 일일 2회 투여에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 28항에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 투여되었을 때 웰부트린 ER 또는 자이반™/웰부트린 SR과 생물학적으로 동등한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온의 50 내지 400mg을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온의 150 또는 174mg을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온의 300 또는 348mg을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 기능성 또는 비기능성 코팅을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 코팅이 수분 방벽, 제어-방출 코트, 장 코트, 물리적 안정성에 영향을 미치는 코팅 및/또는 조성물의 외관에 영향을 미치는 코팅을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 조성물은 수분 방벽을 포함하는 것임을 특징으로 하 는 조성물.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부프로피온염, 결합제 및 윤활제를 포함하는 코어; 및 상기 코어를 실질적으로 둘러싸는 제어 방출 코트를 포함하며, 부프로피온염의 제어 방출을 제공하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 부가적 코팅을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 45항에 있어서, 상기 부가적 코팅이 수분 방벽, 장 코트, 제어-방출 코트, 조성물의 물리적 안정성에 영향을 미치는 코팅 및/또는 조성물의 외관에 영향을 미치는 코팅을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 부가적 코트가 코어 및/또는 제어-방출 코트를 실질적으로 둘러싸는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 45항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐 알코올임을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 45항에 있어서, 상기 조성물은 코어 및/또는 제어-방출 코트를 둘러싸는 수분 방벽 또는 장 코트를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 45항에 있어서, 상기 윤활제는 글리세릴 베헤네이트임을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 45항에 있어서, 상기 제어 방출 코트는 수불용성 중합체, 수용성 중합체 및 임의의 가소제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 52항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈임을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 52항에 있어서, 상기 가소제가 존재한다면 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 디부틸 세바케이트의 혼합물을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  56. 제 52항에 있어서, 상기 제어 방출 코트는 작용기가 없는 중성 에스테르 공중합체의 수용성 분산제, 약 55℃ 이상의 용융점을 갖는 폴리글리콜 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 코어에 도포되며 폴리 글리콜의 용융점 이상의 온도에서 경화되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 부가적 코트를 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  58. 제 55항에 있어서, 상기 코어가 미립자임을 특징으로 하는 조성물.
  59. 제 55항에 있어서, 상기 코어가 속방성 코어(immediate release core)임을 특징으로 하는 조성물.
  60. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 이차 약물을 부가적으로 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 항우울제, 혈관 확장제, 항불안제, 항염증제, 항진통제, 항편두통제, 항약물 남용, 알코올 남용 또는 니코틴 남용제, 항바이러스제, 수면 조절제, 항구토제, 식욕 억제제 또는 강화제 및 신경 정신 약물로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 항우울제임을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 투여 즉시 방출되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  64. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물은 조성물 내에서 일차 약물과 접촉하지 않는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  65. 제 64항에 있어서, 상기 부프로피온 및 이차 약물이 조성물의 다른 층, 조성물의 일부분 또는 조성물 안에 함유된 다른 미립자에 포함되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  66. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 시탈로프람(citalopram)임을 특징으로 하는 조성물.
  67. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 에스시탈로프람(escitalopram)임을 특징으로 하는 조성물.
  68. 제 60항에 있어서, 상기 이차 약물이 벤라팍신(venlafaxine)임을 특징으로 하는 조성물.
  69. 제 1항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 부프로피온 투여를 필 요로 하는 대상의 치료를 위해 사용한 방법.
  70. 제 69항에 있어서, 상기 이상은 우울증, 중독 장애, 금연, 비만 및 계절성 정서 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 69항에 있어서, 상기 이상이 비만임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 69항에 있어서, 상기 이상이 비만임을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 69항에 있어서, 상기 이상이 금연임을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 69항에 있어서, 상기 이상이 계절성 정서 장애임을 특징으로 하는 방법.
  75. 부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는 유사한 약제보다 우수한 안정성을 가지며, 부프로피온의 투여가 이익이 되는 이상을 치료하는 약제 제조를 위한 부프로피온 히드로브로마이드의 용도.
  76. 제 75항에 있어서, 상기 약제는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 이상 또는 6개월 이상 저장했을 때 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물보다 부프로피온 분해의 부분 특성을 하나 미만 포함하며, 더욱 우수한 안정성을 가지는 부프로피온 히드로브로마이드 약제의 용도.
  77. 제 75항에 있어서, 상기 약제는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 및/또는 6개월 이상 저장한 후에 다른 유사한 부프로피온 히드로클로라이드 조성물에 상대적으로 하나 이상의 용해 매질에서 시험관 내 용해 프로파일이 더 적은 변동을 나타내어, 더욱 우수한 안정성을 가지는 부프로피온 히드로브로마이드 약제의 용도.
  78. 제 75항에 있어서, 상기 약제가 타블릿임을 특징으로 하는 용도.
  79. 제 75항에 있어서, 상기 약제가 캡슐임을 특징으로 하는 용도.
  80. 제 75항에 있어서, 상기 약제가 이차 약물을 포함하는 것임을 특징으로 하는 용도.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 이차 약물이 시탈로프람임을 특징으로 하는 용도.
  82. 제 80항에 있어서, 상기 이차 약물이 에스시탈로프람임을 특징으로 하는 용도.
  83. 제 80항에 있어서, 상기 이차 약물이 벤라팍신임을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
ES2627842T3 (es) * 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
US8323692B2 (en) * 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
NZ527142A (en) 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
EP1571152B1 (en) * 2004-03-03 2007-08-08 CHEMI S.p.A. Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof .
US7671094B2 (en) * 2005-06-27 2010-03-02 Biovail Laboratories International S.R.L. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
US7645802B2 (en) * 2005-06-27 2010-01-12 Biovail Laboratories International Srl. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
EP2502621A1 (en) * 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
US20070020228A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Williams Terry N Method of using a biosealant device
WO2007014929A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
WO2007035816A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Paroxetine compositions
US8298601B2 (en) * 2005-10-11 2012-10-30 Purecircle Sdn Bhd Process for manufacturing a sweetener and use thereof
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070142804A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Bernard Bobby L Hollow-core fibers
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
ES2336719T3 (es) 2006-06-30 2010-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas.
EP2049123B2 (en) 2006-08-03 2016-08-24 Horizon Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
US20100008987A1 (en) * 2006-08-21 2010-01-14 Pasula Basavaiah Chowdary Modified Release Pharmaceutical Composition of Bupropion Hydrochloride
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
US8187634B2 (en) * 2006-09-01 2012-05-29 Usv, Ltd. Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US8741316B2 (en) * 2007-03-12 2014-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Highly porous, recognitive polymer systems
US8821899B2 (en) * 2007-03-12 2014-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems
US8771713B2 (en) * 2007-03-12 2014-07-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems
US9155703B2 (en) * 2007-03-12 2015-10-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
WO2009050726A2 (en) * 2007-05-28 2009-04-23 Panacea Biotec Limited Compositions and methods for improved delivery of bupropion
US8349033B2 (en) * 2007-05-31 2013-01-08 The Penray Companies, Inc. Diesel fuel, diesel fuel additive, and associated method for using the same
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US20100203128A1 (en) * 2007-08-07 2010-08-12 Biovail Laboratories International Srl Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
US20090074944A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Viva Pharmaceuticals Inc. Enteric coatings for orally ingestible compositions
US20090136650A1 (en) * 2007-09-18 2009-05-28 Viva Pharmaceuticals Inc. Enteric coatings for orally ingestible compositions
US20090155354A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-18 Mclean Barbara Wanamaker Dispensing encapsulated liquids into body cavities
US20100291225A1 (en) * 2008-01-14 2010-11-18 Jubilant Organosys Ltd. Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
FR2927331B1 (fr) * 2008-02-07 2011-05-20 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives anti-infectieux, leur procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en therapeutique.
EP2090297A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CN103094133B (zh) * 2008-06-12 2015-10-28 住友电木株式会社 搭载半导体元件的基板
US8450376B2 (en) * 2008-06-16 2013-05-28 Glenmark Generics Ltd. Amorphous bupropion hydrobromide and preparation thereof
WO2009158395A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Braasch Biotech Llc Compositions and methods for enhanced somatostatin immunogenicity
CN102105163B (zh) * 2008-06-25 2014-12-10 布拉施生物技术有限责任公司 氯霉素乙酰转移酶(cat)-缺陷型促生长素抑制素融合蛋白及其用途
JP2011526598A (ja) * 2008-07-02 2011-10-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 錠剤のコーティング方法
US8349900B2 (en) * 2008-08-07 2013-01-08 Valeant International Bermuda Bupropion hydrobromide polymorphs
CA2745453C (en) * 2008-11-10 2015-06-16 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Hydrogel-filled drug delivery reservoirs
FR2938431B1 (fr) 2008-11-14 2013-12-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique
US8506936B2 (en) * 2008-11-25 2013-08-13 Watson Laboratories, Inc. Stabilized nicotine chewing gum
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010077916A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-08 Eurand, Inc. Compositions comprising melperone
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
AU2010209293A1 (en) * 2009-01-22 2011-09-08 Usv Limited Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
ITMI20090384A1 (it) * 2009-03-13 2010-09-14 Dipharma Francis Srl Bupropione bromidrato amorfo e metodo per la sua preparazione
WO2010106555A2 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Shantilal, Doshi, Bimalkumar Directly compressible pre-granulated cellulose ether polymer and process for preparing the same
US20120045504A1 (en) * 2009-04-14 2012-02-23 Kathryn Whitehead oral drug devices and drug formulations
CN101811975B (zh) * 2009-04-20 2013-01-16 浙江普洛医药科技有限公司 氢溴酸安非他酮的多晶型物及其制备方法
WO2010126828A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Isp Investments Inc. Co-processed excipient compositions
KR20140069381A (ko) * 2009-06-02 2014-06-10 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 서방출 투여형
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) * 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
US8414950B2 (en) * 2009-10-15 2013-04-09 Purecircle Sdn Bhd High-purity rebaudioside D and low-calorie table top tablet containing the same
AU2010316106B2 (en) * 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
MX2012007365A (es) * 2009-12-23 2012-08-15 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion lenta de iloperidona.
MX339408B (es) * 2010-03-09 2016-05-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol.
EP3636629A1 (en) 2010-07-23 2020-04-15 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
SG184879A1 (en) * 2010-08-24 2012-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
FR2967576B1 (fr) * 2010-11-18 2013-07-12 Advicenne Pharma Composition pharmaceutique comprenant du sel precurseur du cycle de krebs, en particulier du sel de citrate, et son utilisation comme medicament
CN102241597B (zh) * 2011-05-04 2014-01-08 浙江普洛家园药业有限公司 一种氢溴酸安非他酮晶型ⅰ的制备方法
US9918942B2 (en) * 2011-09-20 2018-03-20 Grain Processing Corporation Microspheres
US9481777B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 The Procter & Gamble Company Method of dewatering in a continuous high internal phase emulsion foam forming process
WO2014210434A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 KUHLMANN, Anthony Methods and compositions for marking urine samples to identify source
US9504656B2 (en) * 2013-10-21 2016-11-29 Banner Life Sciences, LLC Pharmaceutical compositions for poorly soluble active ingredients
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10512643B2 (en) 2013-11-05 2019-12-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11478468B2 (en) 2013-11-05 2022-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9700528B2 (en) 2013-11-05 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11426401B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874663B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200338022A1 (en) 2019-01-07 2020-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10080727B2 (en) * 2013-11-05 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9457025B2 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US11617728B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123343B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291665B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291638B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285146B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11147808B2 (en) 2013-11-05 2021-10-19 Antecip Bioventures Ii Llc Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan
US9763932B2 (en) 2013-11-05 2017-09-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11207281B2 (en) 2013-11-05 2021-12-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11191739B2 (en) 2013-11-05 2021-12-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966974B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576877B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as modulator of drug activity
US9408815B2 (en) 2013-11-05 2016-08-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10688066B2 (en) 2018-03-20 2020-06-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US10894046B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11534414B2 (en) 2013-11-05 2022-12-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576909B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11510918B2 (en) 2013-11-05 2022-11-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10813924B2 (en) 2018-03-20 2020-10-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US9198905B2 (en) 2013-11-05 2015-12-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects
US10894047B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11419867B2 (en) 2013-11-05 2022-08-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253492B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) 2013-11-05 2021-12-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541021B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11020389B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571417B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11007189B2 (en) 2013-11-05 2021-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11590124B2 (en) 2013-11-05 2023-02-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11382874B2 (en) 2013-11-05 2022-07-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11090300B2 (en) 2013-11-05 2021-08-17 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457023B1 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11298352B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10881657B2 (en) * 2013-11-05 2021-01-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11185515B2 (en) 2013-11-05 2021-11-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10940124B2 (en) 2019-01-07 2021-03-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11497721B2 (en) 2013-11-05 2022-11-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11524007B2 (en) 2013-11-05 2022-12-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298351B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10933034B2 (en) 2013-11-05 2021-03-02 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11065248B2 (en) 2013-11-05 2021-07-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9707191B2 (en) 2013-11-05 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11253491B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541048B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10980800B2 (en) 2013-11-05 2021-04-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11357744B2 (en) 2013-11-05 2022-06-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10786469B2 (en) * 2013-11-05 2020-09-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10105327B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects
US11141416B2 (en) 2013-11-05 2021-10-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617747B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10945973B2 (en) 2013-11-05 2021-03-16 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273133B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11364233B2 (en) 2013-11-05 2022-06-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11234946B2 (en) 2013-11-05 2022-02-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571399B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11596627B2 (en) 2013-11-05 2023-03-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10799497B2 (en) 2013-11-05 2020-10-13 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11285118B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874664B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10772850B2 (en) 2013-11-05 2020-09-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9861595B2 (en) 2013-11-05 2018-01-09 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10864209B2 (en) 2013-11-05 2020-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9402843B2 (en) 2013-11-05 2016-08-02 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes
US11058648B2 (en) 2013-11-05 2021-07-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11344544B2 (en) 2013-11-05 2022-05-31 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10898453B2 (en) 2013-11-05 2021-01-26 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11311534B2 (en) 2013-11-05 2022-04-26 Antecip Bio Ventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9867819B2 (en) 2013-11-05 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11213521B2 (en) 2013-11-05 2022-01-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20220233470A1 (en) 2013-11-05 2022-07-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11129826B2 (en) 2013-11-05 2021-09-28 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US11123344B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US10105361B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9968568B2 (en) 2013-11-05 2018-05-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US20160361305A1 (en) * 2013-11-05 2016-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US10780064B2 (en) 2019-01-07 2020-09-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273134B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9474731B1 (en) 2013-11-05 2016-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10966942B2 (en) 2019-01-07 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874665B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11229640B2 (en) 2013-11-05 2022-01-25 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11517543B2 (en) 2013-11-05 2022-12-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11096937B2 (en) 2013-11-05 2021-08-24 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11439636B1 (en) 2013-11-05 2022-09-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160324807A1 (en) 2013-11-05 2016-11-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426370B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966941B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llp Bupropion as a modulator of drug activity
US11007151B2 (en) 2014-02-14 2021-05-18 Mission Pharmacal Company Sprayable composition containing zinc oxide and a fluoro-olefin propellant
KR102337618B1 (ko) * 2014-02-14 2021-12-08 미션 파머컬 캄파니 활성제 입자를 함유하는 안정화된 분무가능한 에멀젼
EP3105146B1 (en) 2014-02-14 2019-10-16 Mission Pharmacal Company Spray delivery device
WO2015138200A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Fmc Corporation Controlled release composition and method
US20150369794A1 (en) 2014-06-18 2015-12-24 Ruprecht Keller Method for Identifying of a Biological Sample of a Mammal, Composition for use in this method and Kit for Performance of this Method
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
WO2016029013A2 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Braasch Biotech Llc Methods for improving immunological response in vaccinated animals
JP5941117B2 (ja) * 2014-10-17 2016-06-29 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 徐放製剤
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CA2978556C (en) * 2015-03-02 2022-02-15 Graphene 3D Lab Inc. Thermoplastic composites comprising water-soluble peo graft polymers useful for 3-dimensional additive manufacturing
JP6466792B2 (ja) * 2015-07-03 2019-02-06 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 注意欠陥／多動性障害（ａｄｈｄ）の治療方法
EP3448366A1 (en) * 2016-04-25 2019-03-06 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
BR112018072539A2 (pt) 2016-05-05 2019-03-26 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de epinefrina de administração aumentada
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
AU2018360383A1 (en) 2017-11-02 2020-05-21 Natureceuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
WO2020051585A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 R.P. Scherer Technologies, Llc Solid or semisolid lipid based dosage form stabilization through curing and addition of low hlb surfactant(s)
US11291639B2 (en) 2018-09-20 2022-04-05 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660274B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660273B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US10925842B2 (en) 2019-01-07 2021-02-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
ES2952542T3 (es) 2019-07-04 2023-11-02 Ruma Gmbh Control de toma independiente de la ubicación
CN111830151B (zh) * 2020-07-01 2021-05-04 迪沙药业集团有限公司 盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品
US20230270666A1 (en) * 2020-07-28 2023-08-31 Fang Zhou Novel gastroretentive extended release dosage form
CN112646624A (zh) * 2020-11-30 2021-04-13 青岛科技大学 一种石墨烯复合水凝胶促进甲烷水合物高效生成的方法
CN115715184A (zh) * 2021-06-23 2023-02-24 赛乐医药科技有限公司 替格瑞洛口服剂型及其制备方法
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
WO2024073334A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Rose Research Center, Llc Combination for use in a method of preventing weight gain

Family Cites Families (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US459208A (en) 1891-09-08 Mechanical movement
US3117967A (en) * 1962-04-02 1964-01-14 Smith Kline French Lab 2-biphenylyl-2-hydroxy-morpholinium halides
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US4344431A (en) 1969-03-24 1982-08-17 University Of Delaware Polymeric article for dispensing drugs
BE759838A (fr) * 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
GB1340032A (en) 1969-12-04 1973-12-05 Wellcome Found Biologically active ketones
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3989586A (en) 1973-05-11 1976-11-02 The Dow Chemical Company Absorbent paper products and method of preparation
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
US3992652A (en) 1974-09-09 1976-11-16 Gte Sylvania Incorporated Bulk electrical surge arrester
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4036788A (en) 1975-02-11 1977-07-19 Plastomedical Sciences, Inc. Anionic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers
US4021492A (en) 1975-03-24 1977-05-03 Sandoz, Inc. Dibromination process
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
SE414305B (sv) 1976-08-25 1980-07-21 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet
EP0003002B1 (de) 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4230687A (en) 1978-05-30 1980-10-28 Griffith Laboratories U.S.A., Inc. Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4235236A (en) 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4347257A (en) 1979-10-09 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Prolactin suppression in mammals
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346709A (en) 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
US4435449A (en) 1981-05-14 1984-03-06 Burroughs Wellcome Co. Treatment of minimal brain dysfunction (MBD)
US4425363A (en) 1981-05-14 1984-01-10 Burroughs Wellcome Co. Treatment of tardive dyskinesia in mammals
US4393078A (en) 1982-03-15 1983-07-12 Burroughs Wellcome Co. Bupropion and ethanol
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
KR850001149A (ko) 1983-02-03 1985-03-16 마이클 피터 잭슨 2-3차-부틸아미노-3'-클로로프로피오페논 말레에이트의 제조방법
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4576604A (en) 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
USRE33994E (en) 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
GB8322007D0 (en) * 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
FR2553413B1 (fr) * 1983-10-17 1986-03-21 Lafon Labor Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP0147479A1 (en) 1983-12-23 1985-07-10 Merck & Co. Inc. A water and drug delivery system for suppository use
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
GB8417170D0 (en) 1984-07-05 1984-08-08 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4507323A (en) 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
US4769027A (en) * 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
FR2569185B1 (fr) 1984-08-20 1986-09-05 Lafon Labor Derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-ethanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2569184A1 (fr) 1984-08-20 1986-02-21 Lafon Labor Derives de 1-(aminophenyl) therapeutique et leur procede de preparation
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4886668A (en) 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
US4816263A (en) 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4959208A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Ppg Industries, Inc. Active agent delivery device
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5071607A (en) 1990-01-31 1991-12-10 Alza Corporatino Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device
IE65045B1 (en) 1990-04-28 1995-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Granulated preparations and method of producing the same
US5183690A (en) 1990-06-25 1993-02-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
GB9217295D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
JPH0657131A (ja) 1992-08-14 1994-03-01 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 熱可塑性樹脂組成物
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
CA2126685C (en) * 1992-10-26 2002-07-23 Bruno Gander Process for the production of microcapsules
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IT1265074B1 (it) 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
US5541231A (en) * 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5476528A (en) 1993-12-20 1995-12-19 Tennessee Valley Authority System for improving material release profiles
US5753712A (en) 1994-02-18 1998-05-19 Pinsker; Walter Treatment of migraine headaches and formulations
US5395626A (en) 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5698224A (en) 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5683720A (en) 1994-10-28 1997-11-04 Fuisz Technologies Ltd. Liquiflash particles and method of making same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5698124A (en) 1995-05-18 1997-12-16 Lucent Technologies Inc. Magnesia fiber draw furnace
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US6271240B1 (en) * 1996-05-06 2001-08-07 David Lew Simon Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals
US5919826A (en) 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
GB9704064D0 (en) 1997-02-27 1997-04-16 Aromascan Plc Electronic circuits
ES2284211T3 (es) * 1997-06-05 2007-11-01 Bertex Pharma Gmbh Sistema multifasico.
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US5963263A (en) 1997-06-10 1999-10-05 Winbond Electronic Corp. Method and apparatus requiring fewer number of look-up tables for converting luminance-chrominance color space signals to RGB color space signals
DE69834195T2 (de) 1997-07-02 2007-03-29 Euro-Celtique S.A. Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
DE69828289T2 (de) * 1997-08-11 2005-06-02 Alza Corp., Mountain View Dosierungsform für verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs
BR9812615A (pt) 1997-10-03 2000-08-01 Cary Medical Corp Composições farmacêutica para tratar vìcio de tabaco ou vìcio de nicotina, para aliviar os sintomas da abstinência de nicotina ou para facilitar a cessação de fumar, para tratar vìcio de cocaìna e efeitos da abstinência associados, para tratar dependência alcoólica e efeitos da abstinência associados, e, processos para tratar vìcio de tabaco ou vìcio de nicotina, para aliviar os sintomas de abstinência de nicotina ou para facilitar a cessação de fumar, para tratar vìcio de cocaìna e efeitos da abstinência associados e, para tratar dependência alcoólica e efeitos da abstinência associados
US6652882B1 (en) 1997-10-06 2003-11-25 Intellipharmaceutics Corp Controlled release formulation containing bupropion
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20060141036A1 (en) 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6221917B1 (en) * 1997-12-30 2001-04-24 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5968553A (en) 1997-12-30 1999-10-19 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer
JP2002501890A (ja) * 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの薬学的使用
EP1051163A2 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for aiding in smoking cessation and for treating pain and other disorders using optically pure (-)-bupropion
US6110973A (en) 1998-01-29 2000-08-29 Sepracor Methods for treating obesity and weight gain using optically pure (-)-bupropion
EP1051164A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmacological uses of pure (+) -bupropion
US6365185B1 (en) 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6236697B1 (en) 1998-05-28 2001-05-22 Integrated Device Technology, Inc. Clock recovery for multiple frequency input data
US6150420A (en) 1998-06-01 2000-11-21 Theramax, Inc. Method for enhanced brain delivery of bupropion
US6153223A (en) 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
CZ303495B6 (cs) 1998-11-02 2012-10-24 Elan Pharma International Limited Mnohocásticový modifikovane uvolnující prostredek a jeho použití, pevná orální dávkovací forma
RU2246295C2 (ru) * 1998-11-02 2005-02-20 Элзэ Копэрейшн Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
JP4166955B2 (ja) 1998-12-08 2008-10-15 プラニスフィア コーポレイション ウイルス疾患を処置するためのビュープロピオン
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
EP1158973B1 (en) * 1999-02-24 2005-05-04 University Of Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
US20030035840A1 (en) 2001-02-08 2003-02-20 Boyong Li Controlled release oral dosage form
US6210716B1 (en) 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US6589553B2 (en) * 2001-02-08 2003-07-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US8545880B2 (en) 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6280763B1 (en) 1999-05-10 2001-08-28 Pierce Management, Llc Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion
SE9902386D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
IL148411A0 (en) 1999-08-31 2002-09-12 Gruenenthal Chemie Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
US6352721B1 (en) 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
AR026148A1 (es) 2000-01-21 2003-01-29 Osmotica Argentina S A Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
UY26615A1 (es) 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US6306436B1 (en) 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
JP2004505043A (ja) * 2000-08-02 2004-02-19 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド うつ病の治療で用いるに有用な抗痙攣性誘導体
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US7241804B1 (en) * 2000-08-18 2007-07-10 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins
US6333332B1 (en) 2000-08-25 2001-12-25 Impax Laboratories, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride
US6620439B1 (en) 2000-10-03 2003-09-16 Atul M. Mehta Chrono delivery formulations and method of use thereof
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20030072807A1 (en) 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20020086054A1 (en) 2001-01-02 2002-07-04 Jiajiu Shaw Controlled release system that needs no drilling
US6780871B2 (en) 2001-01-29 2004-08-24 Albany Medical College Methods and compositions for treating addiction disorders
US20030175349A1 (en) 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
US20050031670A1 (en) 2001-05-22 2005-02-10 Jamerson Brenda Diane Weight reduction or weight controlling composition
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US6960357B2 (en) * 2001-05-25 2005-11-01 Mistral Pharma Inc. Chemical delivery device
US6668449B2 (en) 2001-06-25 2003-12-30 Micron Technology, Inc. Method of making a semiconductor device having an opening in a solder mask
IN192057B (ko) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
US20030044462A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-06 Kali Laboratories, Inc. Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride
US6582737B2 (en) * 2001-09-25 2003-06-24 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation
BR0212946A (pt) * 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens de liberação modificada
US7014868B2 (en) 2001-10-16 2006-03-21 Curators Of The University Of Missouri Hexameric complexes and their preparation
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
PL368452A1 (en) * 2001-11-08 2005-03-21 Sepracor, Inc. Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
US20040102440A1 (en) 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
ES2627842T3 (es) 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
EP1495034A2 (en) * 2002-04-10 2005-01-12 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
IN192747B (ko) * 2002-04-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
EP2301537A1 (en) 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
AR040301A1 (es) 2002-06-28 2005-03-23 Alza Corp Composicion osmotica expansible y suspension para revestimiento mejoradas
EP2392345A3 (en) 2002-07-18 2012-03-07 Cytos Biotechnology AG Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
GB0218811D0 (en) 2002-08-14 2002-09-18 Cenes Ltd Salts of morphine-6-glucuronide
US20040115263A1 (en) 2002-08-26 2004-06-17 Robertson David W. Use of bupropion for treating restless legs syndrome
JP2006503023A (ja) 2002-09-03 2006-01-26 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド スタチン薬物の放出調節ための医薬品製剤および方法
UA79011C2 (uk) * 2002-09-05 2007-05-10 Гвіда Енд К. С.П.А. Одноразовий самонагрівний або самоохолоджуваний контейнер, переважно для напоїв, та спосіб його виготовлення
TR200301959T1 (tr) 2002-09-10 2004-10-21 Bös Eczacibaşi Özgün Ki̇myasal Ürünler San. Ve Ti̇c. A. Ş. Bupropion hidroklorürün hazırlanması için proses
EP1567131A1 (en) * 2002-11-15 2005-08-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Bupropion hydrochloride solid dosage forms
US6893660B2 (en) 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
JP2006509803A (ja) 2002-12-10 2006-03-23 シーピーエス オラセル リミテッド ライアビリティ カンパニー 生物活性製剤の調製方法
JP2006522099A (ja) 2003-04-04 2006-09-28 ファルマシア コーポレーション 複合粒状体からなる経口徐放性圧縮錠
US20040254419A1 (en) * 2003-04-08 2004-12-16 Xingwu Wang Therapeutic assembly
ITMI20030762A1 (it) 2003-04-11 2004-10-12 Erregierre Spa Processo di cristallizzazione del bupropione cloridrato.
US8029822B2 (en) 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
WO2005000216A2 (en) * 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
IN2003MU00504A (ko) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
US20050186276A1 (en) 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
US20050031688A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
CN1819821B (zh) 2003-08-08 2010-10-13 拜奥维尔实验室国际股份有限公司 盐酸安非他酮的改良释放片剂
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050250838A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
US20080254115A1 (en) 2004-05-19 2008-10-16 Rubino Orapin P Micropellet Containing Pellets and Method of Preparing Such Pellets
CA2569411A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Mood Management Sciences, Llc Methods and compositions for treating mood disorder
US20070212428A1 (en) * 2004-06-04 2007-09-13 Mood Management Sciences, Inc. Methods and compositions for treating mood disorder
JP2008510000A (ja) 2004-08-19 2008-04-03 アルザ・コーポレーシヨン 制御放出性ナノ粒子有効薬剤配合物投与剤型品および方法
US20060099262A1 (en) 2004-11-08 2006-05-11 Biokey, Inc. Methods and formulations for making controlled release oral dosage form
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US7671094B2 (en) 2005-06-27 2010-03-02 Biovail Laboratories International S.R.L. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
US7645802B2 (en) 2005-06-27 2010-01-12 Biovail Laboratories International Srl. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
EP2502621A1 (en) 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
JP2009511606A (ja) 2005-10-14 2009-03-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法
WO2007078895A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release formulations of tramadol and uses thereof
US7818264B2 (en) 2006-06-19 2010-10-19 Visa U.S.A. Inc. Track data encryption
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US8349900B2 (en) 2008-08-07 2013-01-08 Valeant International Bermuda Bupropion hydrobromide polymorphs

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