CN115715184A - 替格瑞洛口服剂型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种替格瑞洛的包括核和包覆核的半透膜口服剂型。所述核包括第一含药层和推动层。第一含药层包含足以在预期递送时间内递送有效剂量的活性药物替格瑞洛。推动层包括溶胀剂和渗透剂。半透膜上具有至少一个穿过其的通道，该通道配置在位于核中第一含药层一侧，而不是位于推动层一侧，该通道功能性配置为允许当所述剂型处于水性环境中时，核中第一含药层的替格瑞洛实现延长释放。所述剂型任选地进一步包括包被所述半透膜的第二含替格瑞洛药层，从而在给药时提供起始有效剂量。该剂型可实现对有需要的患者进行每日一次替格瑞洛给药。

Description

替格瑞洛口服剂型及其制备方法

技术领域

本发明涉及治疗或预防血栓形成的药物组合物，更具体地，涉及一种适于递送抗血栓剂替格瑞洛的口服剂型及其制备方法。

背景技术

作为抗血小板或抗血栓药物，替格瑞洛常用于预防或治疗患有急性冠状动脉综合征(ACS)或有心肌梗塞(MI)病史患者的心血管死亡﹑心肌梗死和卒中。替格瑞洛目前在市场上以倍林达(Brilinta)等商品名进行出售。

替格瑞洛的分子式为C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量为522.57Da，其化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇。替格瑞洛的化学结构如下：

在室温下替格瑞洛是一种结晶粉末，其水中溶解度约为10μg/mL。就目前市场上的产品设计而言，替格瑞洛的吸收曲线如下：给药后，替格瑞洛吸收的中位时间(Tmax)达到峰值血浆浓度(Cmax)为1.5小时，Tmax约为1.0小时至约4.0小时，由替格瑞洛形成主要循环代谢物AR-C124910XX的中位时间(Tmax)约为2.5小时，范围为1.5小时至约5.0小时。因此，目前市场上的替格瑞洛剂型通常要求患者每12小时服用一片或更频繁地服用，从而给患者带来不便或潜在的不依从问题。

本发明涉及预防或治疗患有急性冠状动脉综合征(ACS)或有心肌梗塞(MI)病史患者的中风、心脏病发作和其它事件的方法。一方面，本发明涉及用于降低有心肌梗塞病史的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的发生率的方法，包括每天一次向患者施用含120-180mg替格瑞洛药物组合物和药学上可接受的载体。另一个方面，本发明涉及用于降低患有急性冠状动脉综合征的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的发生率的方法，包括每天一次向患者施用含60-180mg替格瑞洛的药物组合物和药学上可接受载体。

尽管对控释或缓释组合物和尤其在渗透泵剂型进行了大量研究，但在抗抗血小板药物领域进行的研究很少，尤其是当两种抗血小板药物联合时，可产生更好的临床效果；至少一种抗血小板药物可以在控释或缓释组合物上，尤其是渗透泵剂型上，以增加可能的临床疗效并减少副作用。

发明内容

为了解决当前替格瑞洛制剂或剂型相关的上述问题，本发明提供了适于将替格瑞洛(即替格瑞洛的剂型)递送至有需要的患者(例如患有中风、心脏病发\作急性冠状动脉综合征(ACS)或心肌梗塞(MI)病史的患者)的递送剂型。

替格瑞洛的剂型包括核和包被所述核的外部的半透膜。所述核包括彼此叠置第一含药层和推动层。所述第一含药层包含活性成分替格瑞洛，其剂量足以在预期的递送时间内递送其有效量；推动层包含溶胀剂和渗透剂。

所述半透膜具有至少一个通道，所述通道穿过所述半透膜而形成。所述至少一个通道被配置在核的所述第一含药层一侧，而不在所述推动层一侧。该通道被功能性配置为使得当该递送剂型置于水性环境时核中第一含药层的替格瑞洛能够从核中释放出来。

本文中，根据所述剂型的优选实施方案，替格瑞洛的预期给药时间为24小时，从而实现了替格瑞洛对有需要的患者的每日一次给药。

根据不同的设计和配置，所述替格瑞洛剂型可以实现在水中溶解后约12小时释放少于80％的替格瑞洛，优选的少于70％的替格瑞洛。

根据所述替格瑞洛剂型的某些实施方案，在溶解于水中后约16小时释放小于90％的替格瑞洛。

根据所述替格瑞洛剂型的某些实施方案，替格瑞洛释放速率的变化(即替格瑞洛释放速率出现的变化)在约8小时至约12小时时小于约20％。如本文所用，术语“释放速率的变化”、“释放速率变化”等被计算为以下的绝对值：

(当前小时释放率-前一小时释放率)/前一小时释放率*100％。

根据所述替格瑞洛剂型的某些实施方案，第一含药层中替格瑞洛剂量为约50mg至约200mg，优选的为约60～180mg。

根据某些实施方案，所述替格瑞洛的剂型还包括包覆在所述半透膜外侧的第二含药层，并且第二含药层还包含替格瑞洛。因此，与没有含第二含药层的那些实施方案相比，这些剂型的实施方案基本上可以提供更好的替格瑞洛起始有效剂量。

在这些含有第二含药层剂型的实施方案中，替格瑞洛的预期递送时间优选为24小时，因此，第一含药层中替格瑞洛剂量与在第二含药层中替格瑞洛剂量之和为约50mg至约200mg，优选的为约60～180mg。在此，任选地，第一含药层中替格瑞洛剂量和第二含药层中替格瑞洛剂量可分别为约30～90mg和30～90mg。

进一步的根据一些优选实施方案，所述剂型在溶解于水中后约1小时释放超过15％的替格瑞洛。

在这些含有第二含药层的实施方案中，所述剂型可以进一步包括涂布在第二含药层外侧的薄膜包衣层。

在如上所述的递送剂型的任何实施方案中，推动层中的溶胀剂可包括聚氧乙烯，以推动层重量计，为40％～80％。

任选地，溶胀剂可以包括聚氧乙烯WSR凝结物、聚氧乙烯WSR 301或聚氧乙烯WSR303中的至少一种。

在如上所述的递送剂型的任何实施方案中，推动层中的渗透剂可包括至少一种可溶性无机盐，例如为氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钾或可溶性有机酸盐，例如为乙酸钠、乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠。在此，优选的，推动层中的渗透剂含有氯化钠，其以推动层重量计，为10％～40％。

或者，推动层中的渗透剂可包括至少一种非离子有机化合物，例如阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖。

根据剂型的某些实施方案，推动层中的渗透剂可包括至少一种可溶性无机盐和至少一种非离子有机化合物的混合物。

在如上所述的递送剂型的任何实施方案中，半透膜包括至少一种膜聚合物(即“膜聚合物”、“控制聚合物”等)，其具有相对量约为半透膜重量的60％～100％。膜聚合物的例子包括纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素和醋酸丁酸纤维素等。另外一些合适的聚合物详述于以下美国专利号US 3,845,770、US 3,916,899、US 4,008,719、US 4,036,228和US 4,11210中，这些专利的全部内容援引加入本文。

优选地，所述半透膜可包括醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚氨酯、聚酰胺、磺化聚苯乙烯、醋酸戊酸纤维素或醋酸琥珀酸纤维素中的至少一种。

更优选地，半透膜中的至少一种膜聚合物可为醋酸纤维素，其相对量按半透膜重量计为80％～100％。在此，醋酸纤维素可以选自CA-320S、CA-398-3、CA398-6、CA 398-10、CA 398-30、CA398-60S。

根据所述剂型的某些实施方案，半透膜进一步包含至少一种增塑剂，以半透膜重量计，为约0.1-40％。

在此，所述至少一种增塑剂包括聚乙二醇，例如聚亚烷基二醇(PAG)或分子量为300-8000的聚乙二醇(PEG)。

优选地，所述至少一种增塑剂为聚乙二醇(PEG)，其为PEG 6000或PEG 8000。

根据所述口服剂型的一些实施方案，所述半透膜上的至少一个通道可以通过机械或光学制得。

如本文所用，术语“通道”可包括小孔、孔、钻孔、孔眼、弱化区域或易侵蚀元件，例如侵蚀以形成用于从剂型核中释放活性药物的渗透通道的明胶。对通道的详述可从以下美国专利号US 3,845,770、US 3,916,899、US 4,034,758、US 4,063,064、US 4,077,407、US4.088,864、US 4,783,337和US 5.071,607(其专利的全部内容援引加入本文)中获得。

在某些实施方案中，通道通过激光钻孔形成。在优选的实施方案中，所述剂型在每个片剂的含药层一侧包含一个通道，以提供所需的制剂药代动力学参数。

在优选的实施方案中，孔通道应在片剂的一侧中间的±5mm内，孔直径应为0.20～2.00mm，孔深度应为0.10～2.50mm。

在如上所述的递送剂型的任何实施方案的核中，第一含药层除了含活性成分替格瑞洛之外，还可以包含其他药学上可接受的载体或赋形剂，例如一种或多种悬浮剂、渗透剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂和着色剂。

本文中，第一含药层中的悬浮剂为聚氧乙烯，以第一含药层重量计，约40％至约80％。

第一含药层中的粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)和共聚维酮。也可使用上述提到的粘合制剂的混合物。一种或多种粘合剂以第一含药层重量计，为约2％至约15％。本文中，优选的粘合剂是水溶性的，例如平均分子量为25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。

与推动层中的渗透剂相似，第一含药层中的渗透剂可以包括可溶性无机盐和非离子有机化合物中的一种或两种。实施例描述了如上所述的推动层中的渗透剂。

本文中，第一含药层中的表面活性剂(即吸收促进剂)可以选自十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨醇酯80、柠檬酸、植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等螯合剂，以及乙二醇-大(B-氨基乙基醚–N,N,N,N-四乙酸(EGTA))。以核的重量计，核包含约0至约20％的吸收促进剂，优选地为核的总重量的约2％至约10％。

本文中，第一含药层中的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸等，以第一含药层重量计，为约0.1％至约2％。

在如上所述的递送剂型的任何实施方案中的核中，除了所述至少一种溶胀剂和所述至少一种渗透剂之外，所述推动层还可以包括其他药学上可接受的载体或赋形剂，例如一种或多种粘合剂、润滑剂和着色剂。

本文中，推动层中的粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)和共聚维酮。也可以使用上述粘合制剂的混合物。以第一含药层重量计，所述粘合剂可以以约2％至约15％重量存在于第一含药层中。优选的粘合剂是水溶性的，例如平均分子量为25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。

第一含药层的推动层中的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸等，以按第一含药层重量计，约0.1％至约2％。

附图说明

图1A和1B分别为本发明两个不同实施例的替格瑞洛口服剂型的结构示意图。

图2是本发明实施例1的180mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图3是本发明实施例2的120mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图4是本发明实施例3的180mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图5是本发明实施例4的180mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图6是本发明实施例5的180mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图7是本发明实施例6的60mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图8为本发明实施例7的90mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

图9是本发明实施例8的180mg替格瑞洛控释片的溶出曲线图。

具体实施方式

在下文中，结合本文所公开的各个实施例的上述附图，对本发明各个实施例的技术方案进行清楚、易懂的描述。需要说明的是，所描述的实施例仅代表本发明实施例的一部分，而非全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一般而言，本发明提供了替格瑞洛的口服剂型，其可用于受试者(即以下所称的“有需要的患者”)，用于预防或治疗患有急性冠状动脉综合征(ACS)或有心肌梗塞(MI)病史患者的中风、心脏病发作和其他事件。

更具体地说，本发明提供了一种替格瑞洛控释剂型，其适用于有需要的患者每日一次给药。该剂型包含有效剂量的药物，用于在长达约24小时内预防或治疗中风、心脏病发作。

图1A和图1B显示了根据本发明的两个实施方案的替格瑞洛口服剂型的结构示意图。

如图1A所示，第一个实施方案替格瑞洛001A口服剂型的基本上包括核100和牢固地围绕或包覆所述核100的外部的半透膜“200”。核100基本上是双层结构，包括含药层120(称为“第一含药层120”以区别于附加含药层，在图1B所示的第二实施例中称为“第二含药层300”)和推动层140，两者彼此堆叠。

第一含药层120包含活性成分(即替格瑞洛)，其剂量足以在剂型的预期递送时间(例如24小时)内递送其有效剂量。推动层包括至少一种溶胀剂和至少一种渗透剂。

半透膜200设置有至少一个通道250，该通道250穿过半透膜200从而将核100与外部环境(即，半透膜200外部的环境，其未在图1A中显示)连接起来。具体地，所述至少一个通道250被配置在半透膜200上的相对位置，使得所述至少一个通道250位于核100的第一含药层120一侧，但不位于推动层140一侧。如图1A所示，基本上至少一个通道250被配置于与推动层140相对的第一含药层120的上表面。当剂型处于水性环境中时，例如在服用替格瑞洛口服剂型的受试者的胃肠道(即GI)中，第一含药层120中的替格瑞洛通过所述至少一个通道250从核中释放出来。

由于上述替格瑞洛口服剂型的实施方案的每一层的上述结构和组成，可以实现替格瑞洛在口服给药后的控释或缓释。具体详述于以下几个实施例，包括实施例1、2、6和7。

应注意的是，任选地，该递送剂型的第一实施方案可以进一步包括涂敷半透膜200外部的薄膜包衣层400，见图1A。

图1B中进一步提供了以上述替格瑞洛口服剂型的略微不同的实施方案。在本实施方案中，与图1A所示的第一个实施方案中的所有层、主要组合物和配置，包括核100中的第一含药层120和推动层140，以及配置有至少一个通道250的半透膜200，保持相同，仍如图1A所示。如图1B所示，该第二实施方案的替格瑞洛口服剂型还包括第二含药层300，其围绕或包覆于半透膜200的外侧。与第一含药层120相同，第二含药层300也包括活性成分替格瑞洛，确保活性成分替格瑞洛即使在短时间给药后也能尽早释放足够的剂量。

任选地，该递送剂型的第二个实施方案可以进一步包括涂敷在第二含药层300外部的薄膜包衣层400。

在药物组合物的一些实施方案中，第一含药层120中的替格瑞洛就足以在预期递送时间(24小时内)递送其有效剂量。

在药物组合物的一些实施方案中，核100中的第一含药层120的替格瑞洛足以在预期的递送时间(24小时内)递送其有效剂量，并且第二含药层300中的替格瑞洛可在约1小时内递送其有效剂量。

药物的所述两个部分中的每一个可以进一步被配置为具有优化的剂量和/或配方，使得个体口服该药物组合物时，药剂可以具有早期有效时间并保持人体内有效药物浓度约15-24小时。

在本文中，根据建立的PK/PD曲线，所述药剂的任何部分可以被配置为立即释放制剂形式或控释制剂形式。

关于药物组合物中药物制剂的立即释放制剂形式，药物制剂的口服剂型意图涵盖颗粒剂、球体、小珠、小丸、颗粒(下文统称为“多颗粒剂”)或存在于涂层中。一定量的多颗粒随时间可以有效地提供所需的药物剂量，可以将其置于胶囊中或可以以任何其他合适的口服形式加入。

适于在24小时内递送替格瑞洛的口服渗透剂递送形式可以包含双层片芯，所述片芯用半透膜包衣，由此基本上形成一种渗透装置，允许片芯中活性成分通过半透膜中的递送孔或洞持续释放。

双层片芯中的一层是含药层，包括足以在预期递送时间(24小时)内递送其有效剂量的替格瑞洛和一种或多种悬浮剂，包括或不包括一种或多种渗透剂，包括或不包括一种或多种粘合剂，包括或不包括一种或多种润滑剂，包括或不包括着色剂。

此外，其中所述含药层中的悬浮剂为聚氧乙烯，选自不同等级的聚氧乙烯，所述悬浮剂以含药层中替格瑞洛重量计，为约40％至约80％。

此外，其中所述含药层中的粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)和共聚维酮。也可以使用上述粘合制剂的混合物。所述粘合剂以含药层中替格瑞洛重量计，为约2％至约15％。优选的粘合剂是水溶性的，例如平均分子量为25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。

进一步地，其中所述含药层中的渗透剂可以选自可溶性无机酸盐，例如氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钾；或可溶性有机酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠；非离子有机化合物，例如：阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖。

此外，含药层中的表面活性剂可以选自十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠和聚山梨醇酯80，螯合剂如柠檬酸、植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇-大(B-氨基乙基)醚–N,N,N,N-四乙酸(EGTA)。所述吸收促进剂，以核的总重量计，为约0～20％，最优选的为约2％～10％。其他通常已知的赋形剂也可以包含在含药层中，例如润滑剂、颜料或染料。

此外，其中含药层中的所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸等。所述润滑剂以含药层重量计，为约0.1％～3％。

进一步地，其中所述推动层中的溶胀剂或推动剂为聚氧化乙烯，选自不同等级的聚氧化乙烯WSR凝结物、聚氧化乙烯WSR 301或聚氧化乙烯WSR303，所述推动层中推动剂，以推动层重量计，约40％～80％。

此外，其中所述推动层中的粘合剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)和共聚维酮。也可采用上述粘合制剂的混合物。所述推动层中的粘合剂，以推动层重量计，为约2％～15％。优选的粘合剂是水溶性的，例如平均分子量为25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。

进一步地，其中所述推动层中的渗透剂选自可溶性无机酸盐，例如氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钾；可溶性有机酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠；非离子有机化合物，例如：阿拉伯糖，核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖。

此外，推进层中的渗透剂是氯化钠，所述推进层中的渗透剂，以所述推动层重量计，为约10％～40％。

此外，其他通常已知的赋形剂也可以包括在推动层中，例如润滑剂、颜料或染料。

此外，其中含药层中所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸等。基于所述替格瑞洛的量，所述含药层中的润滑剂，以替格瑞洛重量计，为约0.1％～3％。

优选地，上述半透膜包括半透性聚合物和可溶性赋形剂(即致孔剂)。可用于形成膜的半透性聚合物可以选自纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸纤维素丙酸和乙酸丁酸纤维素。最优选的膜材料是醋酸纤维素CA-398-10，其乙酰含量为39.3％-40.3％，可从Eastman Fine Chemicals商购获得。

在其他实施方案中，膜可由上述聚合物和致孔剂(即通量增强剂)组成。通量增强剂增加渗入核的流体(例如水和生物流体)的体积，以使推动层膨胀并使含药层液化，因此推动层可以推动含药层通过递送孔进入胃肠道(GI)中。通量增强剂可以是水溶性材料或肠溶材料。优选的通量增强剂的例子是氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟预防甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物或其混合物。更优选的通量增强剂是PEG6000和PEG 8000。所述通量增强剂以半透膜总重量计，为约0％～40％，最优选的为约2％～20％。通量增强剂也可以是水溶性药物或其药学上可接受的盐或在肠道条件下可溶的药物。

更优选地，膜也可以用通常已知的赋形剂例如增塑剂形成。一些常见的增塑剂包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、异丁二酸酯、癸二酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸酯，这些详述可参见Encyclopedia ofPolymer Science and Technology,10卷，1969,出版社John Wiley&Sons。优选的增塑剂是甘油三乙酸酯、乙酰化甘油单酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯等。取决于特定的增塑剂，用量为约0～25％。

通常，包覆于核的膜包衣(即半透膜)，以核和包衣总重量计，为约3％～20％，优选的为约7％～13％。

根据药物组合物的口服剂型的一些实施方案，在膜包衣片剂的中间机械地或光学地产生至少一个通道。

如本文所用的术语“通道”可以包括以下术语，在本文中可互换使用，包括小孔、孔、钻孔、孔眼、弱化区域或可腐蚀元件，例如腐蚀以形成渗透压的明胶塞，用于从剂型中释放活性成分(例如本申请中的替格瑞洛)的通道。通道的详述以下美国专利号US 3,845,770、US 3,916,899、US 4,034,758、US 4,063,064、US 4,077,407、US 4.088,864、US 4,783,337和US 5.071,607中，这些专利的公开内容援引加入本文。

在某些实施方案中，通道通过激光钻孔形成。在优选的实施方案中，所述剂型包含一个通道，该通道配置在每个片剂的含药层侧，以提供制剂的所需药代动力学参数。

在优选的实施例中，通道配置在片剂每侧中间的±5mm内，通道的直径为0.20～2.00mm，通道的深度为0.10～2.50mm。

根据一些实施方案，药物组合物包含活性成分替格瑞洛，口服剂型剂量为60-200mg/片。活性成分替格瑞洛采用渗透泵控释制剂形式，该设计提供替格瑞洛15-24小时的控释或缓释配方，在各种条件下给药后4-15小时达到血浆峰浓度。本发明公开的药物组合物可实现替格瑞洛长达约24小时的控释，并在8-12小时内保持药物释放率变化小于20％。

在上述实施方案中，额外的活性药物可以被配置为包被在控释膜片剂的表面上，以达到立即释放活性药物，而不影响活性药物从片芯中释放出的时间。

此外，在药物组合物中，可以配置额外的活性药物以使其剂量和配方与片芯中含药层中活性药物的控释曲线的渗透设计相匹配，从而快速达到起始有效剂量并维持有效剂量15-24小时。

下面进一步提供上述替格瑞洛口服渗透给药剂型的8个实施例(见表1)，该替格瑞洛口服渗透给药剂型命名为“替格瑞洛控释片(Ticagrelor ER Tablets)”，这些实施例旨在描述和说明在本公开范围内的剂型的各种实施方案。需要注意的是，这些实施例仅是为了说明的目的而给出的，并不意味着对本公开的限制，因为在不脱离本公开的精神和范围的情况下，其许多变化都是可能的，被认为包含在本公开的范围内。

表1 8个替格瑞洛口服剂型和其组成的实施例

对于关于每一层的制备的表1，注意以下内容。

在第一含药层中，将第1至3项(即表中分别为“替格瑞洛”、“PEO WSR N80”和“PVPK30”)倒入行星式或高剪切制粒机中混合约15分钟，然后加入适量的纯化水，进行湿法制粒。将由此获得的湿颗粒通过装有筛网的研磨机以获得合适的颗粒，然后将整粒后的湿颗粒平铺在托盘放入烘箱或放入流化床干中干燥。将干颗粒与第4项(即“硬脂酸”)混合5分钟。

在推动层中：将第1至4项(即表中分别为“PEO 303”、“氯化钠”、“PVP K30”和“氧化铁红”)倒入行星式或高剪切制粒机中混合15分钟。然后加入适量的纯化水，进行湿法制粒。将由此获得的湿颗粒通过装有筛网的研磨机以获得合适的颗粒，然后将整粒后的湿颗粒平铺在托盘放入烘箱或放入流化床干中干燥。将干颗粒与第5项(即“硬脂酸”)混合5分钟。

然后将第一含药层颗粒和推动层颗粒通过双层旋转压片机压制成合适硬度的双层片芯。

在半透膜中，将第1项(即“醋酸纤维素CA 398-10”)溶解在100％丙酮中，将第2项(即“PEG 6000”)溶解在纯化水中，然后将这两种溶液混合均匀。通过锅包衣机对上面生产的双层片芯进行包半透膜衣。然后使用机械或激光钻孔装置进行钻孔，通过穿过涂层到达片芯的孔来提供输送通道。

在第二含药层中，将第1项和第2项(即“替格瑞洛”和“HPC”)溶解在乙醇中以制备第一种溶液；将其他项如第4项(即“二氧化钛”)﹑第5项(即“一水乳糖”)、第6项(即PEG)和第7项(即“三醋酸甘油酯”)溶解在纯化水中制成第二种溶液。然后将这两种溶液混合均匀。然后通过锅包衣机将该混合溶液喷雾涂布在上述生产的膜包衣片剂。

或者，第二药物层可以通过不同的方法制备。具体而言，将第1项(即“替格瑞洛”)溶解在乙醇中制成第三种溶液，以及第3项(即“PVA”)、第4项(即“二氧化钛”)、第7项(即“三醋酸甘油酯”)和第8项(即“滑石粉”)溶解在纯化水中制成第四种溶液。然后混合第三溶液和第四溶液。然后通过锅包衣机将该混合溶液喷雾涂布在上述生产的膜包衣片剂。

在薄膜包衣层中，将第1和2项(即“HPMC”和“PEG”)溶解在纯化水中。然后通过锅包衣机将该溶液喷雾涂布在上述包衣片剂。

对上述8个替格瑞洛口服剂型实施例进行溶出度试验，测定每一个实施例溶出曲线。溶出度试验条件如下：USP溶出装置II型(桨法)﹑桨速75rpm﹑900mL 0.20％SDS纯化水溶液﹑UV吸收波长255nm。8个实施例的溶出曲线图见图2-9，具体溶出结果见表2。

表2替格瑞洛控释片溶出结果

注：表中每个单元格中的每个值为替格瑞洛释放度百分比(即释放度％)，通过溶出度试验，在每个设定时间点(小时)进行测定得到。

应注意的是，包含替格瑞洛的药物组合物的上述这些实施方案和实施例仅用作说明性实施例并且不应解释为对范围的限制。

在此，将本公开中引用的所有参考文献并入本文。尽管上面已经详细描述了具体实施例，但是描述仅仅是为了说明的目的。除非另有说明，在说明书中的用语不应当被解释为对于实施本发明必须的任何未要求保护的要素。

本发明的优选实施方案描述在本文中，包括本发明人用于实施本发明所知的最佳方式。那些优选的实施方案的变化在本领域普通技术人员阅读前述说明书后可变得是显然的。本发明人预期本领域技术人员可酌情实施这样的变化，并且本发明人打算按照除了本文特别地描述之外地方式实施本发明。因此，本发明包括所有在附加权力要求中描述的主题的修饰和同等物，如适用法律所允许的。因此，除非本文另有说明，或者明显与本文内容矛盾，上述要素以其所有可能变化的任何组合包括在本发明内。

Claims (20)

1.一种适于将替格瑞洛递送至有需要的患者的递送剂型，包括：

核，其包括彼此堆叠的第一含药层和推动层；和

半透膜，其包覆在所述核的外部；

其中：

所述第一含药层包含足以在预期递送时间内递送其有效剂量的替格瑞洛；

所述推动层包括溶胀剂和渗透剂；和

所述半透膜具有至少一个穿过其中形成的通道，其中所述至少一个通道位于核中第一含药层一侧，而不位于推动层一侧，其被配置为允许当所述递送剂型处于水性环境中时，所述核中第一含药层的替格瑞洛通过所述通道释放出来。

2.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述剂型预期递送时间为24小时，在约12小时时释放少于80％的替格瑞洛。

3.根据权利要求2所述的递送剂型，其中所述剂型在约16小时时释放少于90％的替格瑞洛。

4.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述剂型预期递送时间为24小时，并且所述替格瑞洛的释放速率的变化在约8-12小时时小于约20％。

5.根据权利要求2所述的递送剂型，其中第一含药层中替格瑞洛剂量为约50mg至约200mg。

6.根据权利要求1所述的递送剂型，其中还包括涂覆在所述半透膜外侧的第二含药层，其中所述第二含药层包含替格瑞洛。

7.根据权利要求6所述的递送剂型，其中所述剂型预期递送时间为24小时，在约1小时时释放超过15％的替格瑞洛。

8.根据权利要求7所述的递送剂型形式，其中所述第一含药层中的替格瑞洛剂量和所述第二含药层中的替格瑞洛剂量之和为约50mg至约200mg。

9.根据权利要求6所述的递送剂型，其还包括涂敷在所述第二含药层外侧的薄膜包衣层。

10.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述至少一个通道的数量是1个。

11.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述推动层中的溶胀剂包括聚氧乙烯，以所述推动层重量计，为约40％至约80％。

12.根据权利要求11所述的递送剂型，其中所述溶胀剂包括聚氧乙烯WSR凝结物、聚氧乙烯WSR 301或聚氧乙烯WSR WSR303中的至少一种。

13.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述推动层中渗透剂包含至少一种可溶性无机酸盐，其各选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氢锂磷酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸二氢钾或可溶性有机酸盐，选自醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、和抗坏血酸钠。

14.根据权利要求13所述的递送剂型，其中所述推动层中的渗透剂为氯化钠，以所述推动层重量计，为约10％至约40％。

15.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述推动层中的渗透剂包含至少一种非离子有机化合物，其各选自阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖。

16.根据权利要求1所述的递送剂型，其中所述半透膜包含乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚氨酯、聚酰胺、磺化聚苯乙烯、乙酸戊酸纤维素或乙酸琥珀酸纤维素中的至少一种。

17.根据权利要求16所述的递送剂型，其中所述半透膜包含醋酸纤维素，以所述半透膜重量计，为约80％至约100％。

18.根据权利要求16所述的递送剂型，其中所述半透膜还包含至少一种增塑剂，以所述半透膜重量计，为约0.1-40％。

19.根据权利要求18所述的递送剂型，其中所述至少一种增塑剂为分子量为300-8000的聚亚烷基二醇(PAG)或聚乙二醇(PEG)。

20.根据权利要求19所述的递送剂型，其中所述至少一种增塑剂为聚乙二醇(PEG)，其选自PEG 6000或PEG 8000。

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