ITMI20090384A1 - Bupropione bromidrato amorfo e metodo per la sua preparazione - Google Patents
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Description
“BUPROPIONE BROMIDRATO AMORFO E METODO PER LA SUA PREPARAZIONE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda la forma amorfa di 1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanone bromidrato (Bupropione bromidrato) e un metodo per la sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Il Bupropione, 1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanone, un antidepressivo orale della classe aminochetonica, usato in particolare nella terapia di cessazione del fumo, è noto da US 3,819,706. Il Bupropione bromidrato è noto da WO 2007/002597 che descrive tre forme cristalline identificate come Forma I, Forma II e Forma III.
La biodisponibilità di un principio attivo, quando formulato in fase solida, è indissolubilmente legata ad alcune sue proprietà chimico-fisiche, come ad esempio la solubilità. Come è noto, diverse modificazioni solide (che possono essere definite forme polimorfe) della stessa sostanza possono avere proprietà molto diverse. È quindi importante investigare le diverse possibili modificazioni solide dello stesso principio attivo e le loro proprietà, onde poter identificare il polimorfo con le caratteristiche migliori per l’allestimento delle forme farmaceutiche solide.
Come è noto, quando un solido si presenta in forma amorfa tende a presentare una solubilità maggiore rispetto a modificazioni cristalline dello stesso composto. Per questo motivo, lo stato amorfo viene spesso scelto per formulazioni di principi attivi allo stato solido. La maggiore solubilità del principio attivo lo rende infatti generalmente maggiormente biodisponibile. Esiste quindi la necessità di ottenere la forma amorfa di un principio attivo e verificarne la migliore biodisponibilità in una sua formulazione solida.
Esistono diversi metodi noti che possono essere applicati per la preparazione di un composto in forma amorfo. Tuttavia, nel caso del bupropione bromidrato i comuni metodi generalmente utilizzati (“quench-cooling”, solvente-antisolvente ed evaporazione “flash”) forniscono un prodotto cristallino. Esiste quindi anche la necessità di individuare un metodo idoneo alla sua preparazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è qui sorprendentemente trovato che Bupropione bromidrato può esistere in forma amorfa stabile. Tale forma può essere preparata mediante la tecnica dello spray-drying partendo da una soluzione di Bupropione bromidrato ad esempio in acqua. Bupropione bromidrato in forma amorfa presenta un XRPD sostanzialmente privo di picchi di diffrazione. Bupropione bromidrato in forma amorfa presenta inoltre un tracciato DSC, come sostanzialmente riportato in Figura, ed un tracciato XRPD che evidenzia l’assenza di alcun picco di diffrazione.
Va notato che il tracciato DSC mostra alcuni eventi esotermici, causati dal riscaldamento del prodotto, tra circa 120 e 160°C, che indicano fenomeni di cristallizzazione. Per riscaldamento alla DSC bupropione bromidrato amorfo cristallizza, come confermato dal picco di fusione a circa 235°C.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA E METODI ANALITICI
Bupropione bromidrato amorfo è stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare<1>H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. La nebulizzazione è stata effettuata utilizzando un BUCHI MINY SPRAY DRYER 190. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 25-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Figura. Tracciato DSC di Bupropione bromidrato amorfo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione ha per oggetto Bupropione bromidrato in forma amorfa. Bupropione bromidrato amorfo presenta un XRPD privo di picchi di diffrazione ed una DSC come riportato in Figura. Come prima riportato, la esotermia rilevabile a circa 123°C è dovuta alla trasformazione a quella temperatura del prodotto dallo stato amorfo a quello cristallino. Il successivo fenomeno endotermico a circa 230-240°C rivela la successiva fusione di detto prodotto cristallizzato.
Bupropione bromidrato amorfo, come prima definito, può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente la nebulizzazione ed essiccamento, mediante la tecnica dello Spray Drying di una soluzione di Bupropione Bromidrato.
Tale tecnica consente la rapida rimozione del solvente e l’isolamento del prodotto in forma solida amorfa stabile.
Una soluzione di Bupropione bromidrato può essere una sua soluzione in un opportuno solvente scelto ad esempio tra acqua, un C1-C6alcanolo, tipicamente un C1-C4alcanolo, ad esempio metanolo o etanolo, in particolare metanolo; un C2-C8etere; tetraidrofurano; un C3-C7chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone o dimetilchetone; un nitrile, ad esempio acetonitrile; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi; in particolare acqua o metanolo o una loro miscela.
La concentrazione di Bupropione bromidrato nella soluzione varia in funzione del solvente selezionato e può essere compresa tra circa lo 0,5 ed il 30% peso/peso, in particolare tra circa il 2 ed il 20% peso/peso. Ad esempio nel caso del solvente acqua la concentrazione Bupropione bromidrato nella soluzione può essere compresa tra circa l’1 e il 20% peso/peso.
Se desiderato, prima di essere nebulizzata, la soluzione può essere preriscaldata fino alla temperatura di riflusso della soluzione.
In accordo al procedimento dell’invenzione, la temperatura dell’atmosfera riscaldata è scelta in funzione del solvente impiegato e varia tra la temperatura di riflusso di detto solvente e la temperatura di decomposizione del Bupropione bromidrato, tipicamente varia tra circa 50°C e 180°C.
La velocità di nebulizzazione della soluzione è scelta in funzione della temperatura dell’atmosfera riscaldata ed è tale da non consentire al solvente di condensare nello spray dryer.
La dimensione dei frammenti di Bupropione bromidrato amorfo ottenuti in accordo al presente procedimento è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Bupropione bromidrato in forma amorfa, come ottenibile dal procedimento dell’invenzione, ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,9%, cioè di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
Bupropione bromidrato in forma amorfa, similmente a Bupropione bromidrato in forme cristalline note, è utile nel trattamento delle stesse patologie. Oggetto dell’invenzione è anche una composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante e, come principio attivo, Bupropione bromidrato in forma amorfa. Tale composizione, se desiderato, può contenere in aggiunta, come principio attivo, almeno una delle forme cristalline note di Bupropione o un suo sale, ad esempio quelle prima citate.
La scelta del rapporto tra la quantità della forma amorfa e quelle note dipende dalle loro proprietà fisiche e biologiche ed è lasciata alla discrezione degli esperti del settore.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere formulate in una varietà di forme farmaceutiche per la somministrazione nell’uomo o negli animali, in accordo a tecniche note. Queste possono essere ad esempio sotto forma di capsule, compresse, confetti od altre forme note.
Il seguente esempio illustra l’invenzione.
Esempio. Preparazione di Bupropione bromidrato forma amorfa Si prepara una soluzione acquosa di Bupropione bromidrato al 2% p/v per una quantità totale di 400 mL. Si nebulizza la soluzione nelle seguenti condizioni: Temperatura inlet: 115°C; Temperatura outlet: 77°C; Pressione: 3 bar. Tempo impiegato per nebulizzare la soluzione: 1h e 20min.
Si recuperano 2,5 g di Bupropione bromidrato.
XRPD: Nessun picco principale di diffrazione rilevabile.
DSC: Tracciato DSC come riportato in Figura.
H<1>-NMR (in DMSO): m (1H) 9.0 ppm; m (1H) 8.6 ppm; d (1H) 8.25 ppm; d (1H) 8.15-17 ppm; dd (1H) 7.8 ppm; t (1H) 7.6 ppm; m (1H) 5.3 ppm; d (3H) 1.5 ppm; s (9H) 1.3 ppm.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Bupropione bromidrato in forma amorfa.
- 2. Procedimento per la preparazione di Bupropione bromidrato amorfo comprendente la nebulizzazione ed essiccamento mediante la tecnica dello Spray Drying di una soluzione di Bupropione bromidrato.
- 3. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove una soluzione di Bupropione bromidrato è una sua soluzione in un solvente scelto tra acqua, un C1-C6alcanolo; un C2-C8etere; tetraidrofurano; un C3-C7chetone; un nitrile; o una miscela di due o più di detti solventi.
- 4. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove il solvente è acqua o metanolo o una loro miscela.
- 5. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove la concentrazione di Bupropione bromidrato nella soluzione è compresa tra circa lo 0,5 ed il 30% peso/peso.
- 6. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove il solvente è acqua e la concentrazione Bupropione bromidrato nella soluzione è compresa tra circa l’1 e il 20% peso/peso.
- 7. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove, prima di essere nebulizzata, la soluzione è preriscaldata fino alla temperatura di riflusso della soluzione.
- 8. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove la temperatura dell’atmosfera riscaldata varia tra la temperatura di riflusso del solvente e la temperatura di decomposizione del Bupropione bromidrato.
- 9. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 8, dove la temperatura dell’atmosfera riscaldata varia tra circa 50°C e 180°C.
- 10. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove la velocità di nebulizzazione della soluzione è scelta in funzione della temperatura dell’atmosfera riscaldata ed è tale da non consentire al solvente di condensare nello “spray dryer”.
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| BROADHEAD J ET AL: "THE SPRAY DRYING OF PHARMACEUTICALS", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, NEW YORK, NY, US, vol. 18, no. 11/12, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 1169 - 1206, XP009030193, ISSN: 0363-9045 * |
| YU L: "AMORPHOUS PHARMACEUTICAL SOLIDS: PREPARATION, CHARACTERIZATION AND STABILIZATION", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, ELSEVIER BV, AMSTERDAM, NL, vol. 48, no. 1, 16 May 2001 (2001-05-16), pages 27 - 42, XP009065056, ISSN: 0169-409X * |
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