KR20090005369A

KR20090005369A - 중추 신경계 질환의 치료를 위한 (2ｓ)-(4ｅ)-ｎ-메틸-5-(3-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 다형체 제형

Info

Publication number: KR20090005369A
Application number: KR1020087027218A
Authority: KR
Inventors: 게리 모리스 둘; 줄리오 에이. 무노즈
Original assignee: 타가셉트 인코포레이티드
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-01-13
Also published as: RU2440984C2; SI2418201T1; ES2460919T3; TW200808726A; BRPI0709781A2; HRP20140385T1; UA96447C2; MX2008013982A; RS53286B; SA07280230B1; US20130310425A1; CA2649961A1; IL194833A0; AR060786A1; NZ597177A; EP2021326A1; AU2007249485A1; US20070265314A1; ZA200809284B; CN101472893A

Abstract

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 다형체 제형, 및 그의 제조 방법, 상기 다형체를 함유하는 약제학적 조성물 및 용도가 개시되어 있다. 다형체는 중추 신경계 질환과 같은 상태 및 질환에 걸리기 쉽거나 또는 그로부터 고통스러워하는 환자에게 투여되어, 상기 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다.

다형체

Description

중추 신경계 질환의 치료를 위한 (2Ｓ)-(4Ｅ)-Ｎ-메틸-5-(3-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 다형체 제형{Polymorph forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-(3-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine for the treatment of central nervous system disorders}

이 출원은 2006년 5월 9일에 출원된 미국 가출원 60/746,821에 대한 우선권의 이익을 주장한다.

본 발명은 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 신규한 다형체 제형(polymorph form), 및 상기 다형체 제형을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규한 다형체 제형을 사용하는, 광 범위한 상태 및 질환 특히 중추 신경계 및 자율 신경계의 기능 장애(dysfunction)와 관련되는 광범위한 상태 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

약물 조성물의 제제에서는, 약물이 편리하게 사용될 수 있고 가공 처리될 수 있는 제형이 되도록 하는 것이 중요하다. 이것은 상업적으로-성장할만한 제조 방법을 얻기 위한 관점뿐만 아니라, 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 연속적인 제조 관점에서도 중요하다.

또한, 약물 조성물의 제조에서는, 환자에게 투여된 다음에 신뢰성이 높고 재현가능하며 일정한 약물 혈장 농도 프로파일이 제공되는 것이 중요하다.

활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성(solid state stability), 및 "유효 기간(shelf life)"이 또한 매우 중요한 요소이다. 약물 및 약물을 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리 화학적 특성(예를 들면, 약물의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에 있어서 유의성 있는 변화를 나타냄이 없이, 상당한 기간에 걸쳐 약효가 있도록 보관될 수 있어야만 한다.

게다가, 가능한 한 화학적으로 순수한 것과 같은 제형으로 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 중요하다.

통상적으로는, 약물이 안정한 결정질 제형과 같은 안정한 제형으로 쉽게 얻어질 수 있다면, 사용의 용이함, 적절한 약제학적 조성물로의 제조의 용이함, 및 보다 신뢰성 있는 용해도 프로파일에 의해 좋은 점이 제공될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

화합물 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민은 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 예방 부분에서 좋은 점을 제공한다고 알려져 있다. 상기 화합물, 이의 합성, 및 의료적 치료 방법에서 상기 화합물의 용도는 예를 들면, Caldwell 등에 의한 PCT WO 99/65876 및 미국특허출원 11/270,018호에서 기술되어 있으며, 그 내용은 전문으로서 참조로 본 명세서에서 통합되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 두 개의 다형체 제형(이하, 다형체 A와 다형체 B로 칭함), 상기 다형체 제형의 제조 방법, 및 상기 다형체 제형을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염의 다형체 A와 다형체 B가 특히 개시되어 있다.

또한, 본 발명은 광범위한 상태 또는 질환, 특히 도파민 방출과 같은 신경전달물질 방출의 신경조절(neuromodulation)을 필요로 하는 질환을 포함하는 니코틴성 콜린성 신경 전달(nicotinic cholinergic neurotransmission)의 기능장애를 특징으로 하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 정상적인 신경전달물질 방출의 변경(alteration)을 특징으로 하는 중추 신경계(central nervous system, CNS) 질환과 같은 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법, 및 어떤 상태를 치료하기 위한(예를 들면, 통증을 경감) 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 신규한 다형체 제형, 또는 상기 신규한 다형체 제형을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 기술된 바와 같이, 다형체 제형은 다형체 제형들 중 어느 하나 또는 이들 혼합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 제형 중에 제공될 수 있다. 유효량으로 사용되었을 때, 개체의 관련된 니코틴성 수용체 부위와 상호 작용하고, 따라서 광범위한 상태 및 질환, 특히 정상적인 신경전달물질 방출에 있어서의 변경을 특징으로 하는 질환을 치료 및 예방하는 치료제로서 작용하는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 다형체 제형(들)을 포함하는 약제학적 조성물.

약제학적 조성물은 하기에서 기술되는 바와 같은 광범위한 상태 및 질환의 예방 및 치료에 대해 안전하고 효과가 있다고 여겨진다.

본 발명의 상기 구체예 및 그 밖의 다른 구체예가 하기에서 설명된 발명의 상세한 설명과 실시예에서 상세하게 설명된다.

상세한 설명

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 두 개의 다형체 제형, 약제학적 조성물, 상기 제형을 제조하는 방법, 상기 제형을 사용하는 치료 및/또는 예방 방법이 하기에서 상세하게 기술되어 있다.

본 발명의 추가적인 구체예에 따르면, 실질적으로 결정질인(substantially crystalline) 형태로 본 발명의 염이 제공된다. 본 발명자는 80%보다 높은 결정질 형태로 본 발명의 염 형태를 생산하는 것이 가능함을 발견하였음에도 불구하고, 본 발명자는 "실질적으로 결정질"이란 것에, 20%보다 높은, 바람직하게는 30%보다 높은, 및 보다 바람직하게는 40%보다 높은(예를 들면, 50, 60, 70, 80 또는 90% 중 어느 하나보다 높은 것) 결정질을 포함시킨다.

본 발명의 추가적인 구체예에 따르면, 부분적으로 결정질인(partially crystalline) 형태로 본 발명의 염 형태가 제공된다. 본 발명자는 "부분적으로 결정질"이란 것에, 5% 결정질 또는 5% 내지 20% 결정질을 포함시킨다. 결정화도(degree of crystallinity, %)는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD)을 사용하여 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 고체 상태 NMR(solid state NMR), FT-IR, 라만 스펙트로스코피(Raman spectroscopy), 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 및 마이크로열량측정법(microcalorimetry)과 같은 그 밖의 다른 방법들이 또한 사용될 수 있다.

용어 "안정성"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학적 안정성과 고체 상태 안정성을 포함한다. "화학적 안정성"이란 것은, 본 발명자는 정상적인 보관 조건 하에서 유의성이 없는 정도로 화학적 분해(degradation) 또는 변질(decomposition)이 있으면서, 본 발명의 염 형태를 단리된(isolated) 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제(adjuvant)와의 혼합물로 제공되는 조성물의 형태(예를 들면, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 투여 제형)로 보관하는 것이 가능하다는 것을 포함한다. "고체 상태 안정성"이란 것은, 본 발명자는 정상적인 보관 조건 하에서 유의성이 없는 정도로 고체 상태의 변형(transformation)(예를 들면, 결정화, 재 결정화, 고체 상태 상 전이(solid state phase transition), 수화, 탈수, 용매화(solvatisation) 또는 탈용매화(desolvatisation))이 있으면서, 본 발명의 염 형태를 단리된 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공되는 고체상 조성물의 형태(예를 들면, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 투여 제형)로 보관하는 것이 가능할 수 있음을 포함한다. "정상적인 보관 조건"의 예는 -80℃ 내지 +50℃의 온도(바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 30℃와 같은 실온), 0.1 bar 내지 2 bar의 압력(바람직하게는 대기압), 5% 내지 95%의 상대 습도(바람직하게는 10% 내지 60%), 및/또는 장기간(즉, 6개월보다 길게 또는 6개월)동안 UV/가시광선 460 럭스(lux)에 노출을 포함한다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 염 형태는 적절할 때에는, 15% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 및 특히 5% 미만으로 화학적으로 분해/변질, 또는 변형된 고체 상태인 것으로 발견될 수 있다. 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도의 상한 및 하한은 정상적인 보관 조건의 양 극단을 나타내고, 이러한 양 극단의 임의의 조합(예를 들면, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력)은 정상적인 보관 기간에는 생기지 않을 것임을 당업자는 이해할 것이다.

I. (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민

본 명세서에서 기술된 화합물은 하기의 화학식을 갖는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 다형체이다:

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트가 그의 다형체 제형으로 제조될 수 있는 방법은 다양할 수 있다. (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 제조하기 위한 접근법은 예를 들면, Caldwell 등에 의한 PCT WO 99/65876호와 미국특허출원 11/270,018호에서 기술되어 있고, 관련된 부분들이 하기에서 요약되어 있다.

하나의 합성 접근법은 집중적인 합성(convergent synthesis)을 포함하는데, 이 합성에서는 측쇄인 (2S)-N-메틸-N-(터트-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민이 3-치환되고 5-할로-치환된 피리딘인 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 헥 반응(Heck reaction) 조건 하에서 커플링하고 그 다음에 터트-부톡시카르보닐 보호기가 제거된다. 통상적으로는, 올레핀과 방향족 할라이드의 팔라듐-촉매된 커플링을 포함하는 W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) 및 N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982)에서 설명된 방법 형태가 사용된다. 필요한 (2S)-N-메틸-N-(터트-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민은 하기와 같이 합성될 수 있다: (i) A. Kalivretenos, J. K. Stille, and L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991)에서 설명된 방법에 따라 (R)-(+)-프로필렌 옥시드로부터 (2R)-4-펜텐-2-올이 제조될 수 있고, 그 다음에 피리딘 중에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리되어 (2R)-4-펜텐-2-올 p-톨루엔술포네이트를 생성할 수 있다. (ii) 그 결과물인 토실레이트는 디메틸포름아미드 중에서 메틸아민 20 몰 당량(40% 수용액)과 함께 가열되어 (2S)-N-메틸-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다. (iii) 그 결과물인 아민은 에테르 중에서 디-터트-부틸 디카보네이트와 반응하여, 측쇄인 (2S)-N-메틸-N-(터트-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다.

할로-치환된 피리딘(예를 들면, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘)은 두 개의 서로 다른 경로에 의해 합성될 수 있다. 첫 번째 제조 방법에서는, 3,5-디브로모피리딘은 밀봉된 유리 튜브에서, 구리 분말(3,5-디브로모피리딘의 5% w/w) 존재 하에서, 물이 제거된 이소프로판올에서, 포타슘 이소프로폭시드 2 몰 당량과 함께 140℃에서 14시간 동안 가열되어, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성한다. 5-브로모니코틴산으로부터 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘으로의 두 번째 제조 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다: (i) 5-브로모니코틴산은 티오닐 클로라이드 처리에 의해 5-브로모니코틴아미드로 전환되고, 그 다음에 중간체인 산 염화물은 수성 암모니아(aqueous ammonia)와 반응한다. (ii) 그 결과물인 5-브로모니코틴아미드는 C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)에 의해 이미 기술된 바와 같이, 소듐 히드록시드와 차아염소산 칼슘염 70% 용액으로 처리하여 호프만 분해(Hofmann degradation)된다. (iii) 그 결과물인 3-아미노-5-브로모피리딘은 C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)에 의해 이미 기술된 바와 같이, 산성 조건 하에서 이소아밀 니트리트와의 디아조화 반응(diazotization), 그 다음에 그 중간체인 디아조늄 염을 이소프로판올로 처리하여 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성할 수 있다. 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 (2S)-N-메틸-N-(터트-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민의 팔라듐-촉매 커플링 반응은 팔라듐(II) 아세테이트 1 몰%와 트리-o-톨릴포스핀 4 몰%로 구성되는 촉매를 사용하고 아세토니트릴-트리에틸아민(2:1, v,v) 중에서 수행된다. 상기 반응은 상기 성분들을 80℃에서 20 시간 동안 가열함으로써 수행되어, (2S)-(4E)-N-메틸-N-(터트-부톡시카르보닐)-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다.

터트-부톡시카르보닐 보호기의 제거는 아니솔 중에서 0℃에서 트리플루오로아세트산 30 몰 당량 처리에 의해 수행되어, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다.

II. (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염

통상적으로, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 염은 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민과 p-히드록시벤조산 약 1 당량을, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 아세토니트릴과 같은 임의의 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 때때로, 물이 반응 혼합물에 존재한다. 이 방법은 미국특허출원 11/270,018호에서 상세하게 기술되어 있다.

III. (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 염의 다형체

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 염의 다형체 A와 다형체 B가 개시되어 있다.

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 염의 다형체 제형은 상기 염을 다양한 용매 중에서 재결정함으로써 제조된다. 대표적인 방법이 실시예에서 제공된다. 다형체 A와 다형체 B의 생성에서는 다양한 용매가 사용될 수 있다. 재결정화를 위한 적절한 용매(들)의 선택은 비교적 순수한 형태로 다형체 A 또는 B 중 어느 하나(즉, 다형체 A가 95%보다 높은 것, 또는 다형체 B가 95%보다 높은 것)를 제공한다. 따라서, 본 발명은 비교적 순수한 형태(95%보다 높은 다형체 순도(polymorphic purity))로 다형체 A와 다형체 B를 모두 제공한다.

본 명세서에서 기술된 다형체가 생성되는 방법에 따라, 다형체는 다형체가 생성되는 동안에 존재하는 용매를 가둔(occluding) 결정 구조를 가질 수 있다. 따라서, 다형체는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트에 대해 용매의 화학양론이 다양한 수화물 및 그 밖의 다른 용매화물(solvate)로 생길 수 있다. 다형체를 제조 및/또는 재결정하는데 사용될 수 있는 대표적인 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 및/또는 아세토니트릴을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 p-히드록시벤조에이트 염의 두 개의 다형체 제형을 평가하기 위하여, 일련의 고체-상태 기술들이 사용될 수 있다. 다형체 및 혼합물의 독특한 결정질 상태 및 구조적인 특징을 평가하기 위하여, X-선 분말 회절(XRPD)이 사용되었다. 시차 주사 열량계(DSC)가 또한 수행될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태는 다형체 A 및 다형체 B의 혼합물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 다형체 A 대 다형체 B의 비율은 40 대 60이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 30 대 70이다. 추가적인 구체예에서, 상기 비율은 20 대 80이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 10 대 90이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 5 대 95이다. 마찬가지로, 일 구체예에서, 다형체 B 대 다형체 A의 비율은 40 대 60이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 30 대 70이다. 추가적인 구체예에서, 상기 비율은 20 대 80이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 10 대 90이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비율은 5 대 95이다. 따라서, 본 발명은 또한 5:95 내지 95:5의 비율로 된 다형체 A와 다형체 B의 혼합물을 제공한다.

IV. 치료 방법

본 명세서에서 기술된 염 형태는 상태 또는 질환에 걸리기 쉬운 개체에서 상태 또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들면, CNS 질환의 진행에 대해 어느 정도의 예방(즉, 보호 효과를 제공함), CNS 질환의 증상의 개선(amelioration), 및 CNS 질환의 재발의 개선을 제공하는데 효과가 있는 화합물의 유효량이 그러한 필요가 있는 환자에게 투여될 수 있다.

화합물은 치료제로서 그 밖의 다른 형태의 니코틴성(nicotinic) 화합물이 제안되는 상태 및 질환 형태를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 개시 내용이 전문으로서 본 명세서에서 참조로 통합되어 있는, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, 및 Bencherif 등에 의한 미국등록특허 제5,583,140호, Dull 등에 의한 미국등록특허 제5,597,919호, 및 Smith 등에 의한 미국등록특허 제 5,604,231호를 참조한다.

화합물은 환자의 뇌에서 니코틴성 수용체를 조절한다. 이러한 기능으로, 상기 화합물은 니코틴성 약리를 나타내는 능력을 갖고 있으며, 특히 니코틴성 부분적 아고니스트(nicotinic partial agonist)로 작용하는 능력을 갖고 있다.

수용체 결합 상수(receptor binding constant)는 환자의 특정 뇌 세포 중 관련된 수용체 부위의 절반에 화합물이 결합하는 능력에 대한 측도를 제공한다. Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)을 참조한다. 염 형태를 제조하기 위해 사용된 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 화합물은 낮은 nM 범위에서 결합 친화도를 가져, 관련된 수용체에 대해 극도로 높은 친화도를 갖고 있다.

화합물은 뉴런으로부터 신경전달물질의 분비를 효율적으로 조절함으로써 니코틴성 기능을 나타내는 능력을 갖고 있다. 이러한 기능으로, 상기 화합물은 뉴런에 의한 아세틸콜린, 도파민, 및 그 밖의 다른 신경전달물질의 방출을 적절하게 하는 능력을 갖고 있다.

화합물이 본 명세서에서 기술된 방법에 따라 유효량으로 사용되었을 때, 화합물은 특정한 관련 니코틴성 수용체에 대해서는 선택적이지만, CNS 뉴런 활성의 조절을 위해 필요한 농도보다 적어도 더 큰 농도에서는, 바람직하지 않은 부작용과 관련되는 수용체의 유의성 있는 활성화를 일으키지 않는다. 심혈관 부작용을 초래하는 신경절(ganglia)-형태의 수용체에 대한 화합물의 선택성은 CNS 뉴런 활성의 조절을 위해 필요한 농도보다 더 큰 농도에서 부신 크롬친화 조직(adrenal chromaffin tissue)의 니코틴성 기능을 활성화시키는 화합물의 능력이 결여되어 있음에 의해 입증된다.

따라서, 화합물의 투여는 특정 CNS 질환의 치료는 제공되고 특정 부작용은 회피되는 치료 영역(therapeutic window)을 제공한다. 즉, 화합물의 유효 투여량은 CNS에서 목표로 하는 효과를 제공하는데 충분하지만, 바람직하지 않은 부작용을 제공하는데에는 충분하지 않다(즉, 충분히 높은 수준이 아님). 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 신경정신성 질환(neuropsychiatric disorder), 신경 질환(neurologic disorder), 및 중독을 포함하는, 다양한 CNS 질환의 치료에 유용하다. 약제학적 조성물은 인지 결핍(cognitive deficit)(나이와-관련된 것 및 다른 것), 주의력 장애(attentional disorder) 및 치매(감염원(infectious agent) 또는 대사 장애로 인한 것을 포함)를 치료하기 위하여; 신경보호(neuroprotection)를 제공하기 위하여; 경련 및 복합 뇌 경색증(multiple cerebral infarct)을 치료하기 위하여; 기분 장애(mood disorder), 강박 행위 및 중독 행위를 치료하기 위하여; 무통각(analgesia)을 제공하기 위하여; 및 염증(사이토카인 및 핵 인자 카파(nuclear factor kappa) B에 의해 매개되는 것)을 억제하고 염증성 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 치료를 위해 사용될 수 있는 질환, 질병 및 상태 중에는: 연령-관련 기억력 장애(age-associated memory impairment), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 초로성 치매(알츠하이머 질환의 조기 발병), 노인성 치매(알츠하이머 형태의 치매), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 알츠하이머 질환, 뇌졸중(stroke), AIDS 복합성 치매(AIDS dementia complex), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 난독증, 정신분열증(schizophrenia), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 정신분열 정동장애(schizoaffective disorder), 파킨슨 병을 포함하는 파킨슨 증후군(Parkinsonism), 픽병(Pick's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 지발성 안면 마비(tardive dyskinesia), 운동 과잉증(hyperkinesia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근육 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 간질, 우울증, 공황 장애(panic disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 범불안 장애(generalized anxiety disorder), 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 분노 폭발증(rage outburst), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 자폐증, 약물 및 알코올 중독, 담배 중독, 비만증, 급성 통증(acute pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 악액질(cachexia), 골 관절염(osteoarthritis), 건선, 류머티즘성 관절염, 내독소 혈증(endotoxemia), 패혈증, 천식, 아테롬성 동맥 경화증 및 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)이 있다.

따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 염 형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 중추 신경계 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 염 형태의 용도에 관한 것이다. 또한, 중추 신경계 질환의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 본 발명의 염 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 연령-관련 기억력 장애, 경증 인지 장애, 초로성 치매(알츠하이머 질환의 조기 발병), 노인성 치매(알츠하이머 형태의 치매), 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 알츠하이머 질환, 뇌졸중, AIDS 복합성 치매, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애 및 정신분열 정동장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 방법이 제공된다. 또한, 알츠하이머 형태의 경증 내지 중등 치매, 주의력 결핍 장애, 경증 인지 장애, 및 연령 관련 기억력 장애의 치료로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 방법이 제공된다.

V. 약제학적 조성물

본 발명의 일 구체예에 따르면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 비활성 담체와 조합되어 있는, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민의 염 형태의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

조성물이 투여되는 방식은 다양하게 할 수 있다. 화합물은 흡입에 의해(예를 들면, 코에 의해 또는 Brooks 등에 의한 미국특허 제4,922,901호에서 설명된 유형의 전달 제품을 사용하는 것에 의해 에어로졸의 제형으로, 상기 특허의 개시 내용은 전문으로서 본 명세서에 통합되어 있음); 국소로(예를 들면, 로션 제형); 경구로(예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체와 같은 용매 중 액체 제형); 정맥 내로(예를 들면, 덱스트로스 용액 또는 식염수 내에서); 주입 또는 주사로서(예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 액체 또는 이러한 액체의 혼합물 중 현탁액 또는 에멀젼으로); 척수강내로(intrathecally); 대뇌실내로(intracerebroventricularly); 또는 경피로(예를 들면, 경피용 패치를 사용 또는 분말 주입에 의함) 투여될 수 있다. 벌크형(bulk) 활성 화합물의 형태로 조성물을 투여하는 것이 가능함에도 불구하고, 효율적이고 효과있는 투여를 위해서는 약제학적 조성물의 형태 중에 각각의 화합물이 있는 것이 바람직하다. 상기 화합물을 투여하기 위한 대표적인 방법은 당업자들에게 명백할 것이다. 예를 들면, 조성물은 정제, 경질 젤라틴 캡슐의 제형으로 또는 시간 방출성 캡슐(time release capsule)로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물의 투여는 온혈 동물(예, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 암소, 또는 원숭이와 같은 포유 동물)에 대해 간헐적이 될 수 있고, 또는 단계적, 연속적, 지속적 또는 제어된 속도로 될 수 있고; 그러나, 유리하게는 바람직하게는 인간에게 투여된다. 또한, 약제학적 조성물이 투여되는 하루 중 시간 및 하루 당 횟수는 다양하게 할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 약제학적 조성물의 활성 성분이 CNS의 작용을 초래하는 개체의 신체 내에 있는 수용체 부위와 상호 작용하도록 한다. 보다 명확하게는, CNS 질환을 치료함에 있어서, 투여는 바람직하게는 근육-형태의 수용체 서브타입에 대한 효과를 최소화하는 반면에, CNS에 영향을 나타내는 관련된 수용체 서브타입에 대해서는 효과가 최적화되도록 한다.

화합물의 적절한 투여량은 질환의 증상의 발생을 예방하거나 또는 환자가 고통스러워하는 질환의 특정 증상을 치료하는데 효과가 있는 양이다. "유효량", "치료적 함량", 또는 "유효 투여량"은 목표로 하는 약리학적 또는 치료적 효과를 이끌어내는데 충분하여, 질환의 유효한 예방 또는 치료를 나타내게 하는 함량이다. 따라서, CNS 질환을 치료할 때, 화합물의 유효량은 개체의 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과하고, 개체의 뇌 중 관련 수용체 부위에 결합하고, 및 관련 니코틴성 수용체 서브타입의 활성을 조절(예를 들면, 신경전달물질 분비를 조절하여, 질환의 유효한 예방 또는 치료를 나타내게 함)하는데 충분한 함량이다. 질환의 예방은 질환의 증상의 발병을 지연시킴으로써 나타난다. 질환의 치료는 질환과 관련된 증상의 감소 또는 질환의 증상의 재발의 개선에 의해 나타난다.

유효 투여량은 환자의 상태, 질환의 증상의 심각성, 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 요소들에 따라 다양하게 할 수 있다. 인간 환자에 대해서, 대표적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 신경전달물질(예를 들면, 도파민) 방출을 초래하는 관련 수용체를 조절하는데 충분한 함량으로 상기 화합물을 투여할 것을 요구하지만, 상기 함량은 골격근 및 신경절에 대해 임의의 유의성 있는 정도까지 효능을 유발시키는데에는 충분하지 않아야만 한다. 물론, 화합물의 유효 투여량은 환자마다 다를 수 있지만, 일반적으로는 CNS 효과 또는 그 밖의 목표로 하는 치료 효과가 나타나기 시작하는 함량, 그러나 근육 및 신경절 효과가 관찰되는 함량의 미만의 함량을 포함한다.

통상적으로는, 화합물의 유효 투여량은 5 mg/환자 체중 kg 보다 적은 함량으로 화합물을 투여할 것을 요구할 수 있다. 종종, 화합물은 약 1 mg/환자 체중 kg 미만부터 약 100 ㎍/환자 체중 kg 미만까지의 함량으로 투여될 수 있고, 경우에 따라서는 10 ㎍/환자 체중 kg부터 100 ㎍/환자 체중 kg 미만까지의 함량으로 투여될 수 있다. 상기 유효 투여량은 통상적으로는 단일 투여, 또는 24시간에 걸쳐 투여되는 하나 이상의 투여로 투여되는 함량을 나타낸다.

인간 환자에 대해서는, 화합물의 유효 투여량은 약 1 이상, 그러나 약 1000보다는 많지 않게, 종종 약 500 mg/24시간/환자보다는 많지 않은 함량으로 환자에게 투여할 것을 요구할 수 있다.

또한, 화합물은 진단용 조성물을 제형화하는데 유용한 성분들의 형태와 같은 그 밖의 다른 성분들을 혼합한 조성물로 투여될 수 있다. 진단약으로 유용한 조성물은 Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호, 및 London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호에서 기술된 바와 같이 사용될 수 있고, 상기 특허의 내용은 참조로서 통합되어 있다.

또한, 화합물은 CNS 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물과 같은 그 밖의 다른 치료용 화합물과 배합되어 제형화되고 및/또는 투여될 수 있다.

미국 가출원 일련번호 60/746,808 및 60/746,821호는 전문으로서 참조로 본 명세서에서 통합되어 있다.

VI: 실험

실시예 1: 두 개의 다형체 제형의 분석

다형체 A와 다형체 B를 하기 실시예 4에서 기술한 바와 같이 생성하였다.

A. 방법

내부 표준 참조물질과 함께 및 내부 표준 참조물질 없이 1°부터 60°까지의 2θ로 96분 동안 PANalytical X'Pert Pro MPD 회절계를 사용하여, X-선 분말 회절 분석을 수행하였다. 2θ 각도를 표준 값에 대해 보정하고 그 후에, d-값(d-value)(거리값, distance value)으로의 계산을 수행하였다. 상기 d-값은 마지막 제 공된 소수점에서 ±2의 범위로 변할 수 있다. 표준 방법, 예를 들면, Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York에서 기술된 방법에 따라, 시료 제조를 수행하였다.

본 명세서에서 정의된 용어 "안정성"은 화학적 안정성과 고체 상태 안정성을 포함한다.

"화학적 안정성"이란 것을, 본 발명자는 정상적인 보관 조건 하에서 유의성이 없는 정도로 화학적 분해 또는 변질이 있으면서, 본 발명의 염 형태를 단리된 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공되는 조성물의 형태(예를 들면, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 투여 제형)로 보관하는 것이 가능하다는 것을 포함한다.

"고체 상태 안정성"이란 것을, 본 발명자는 정상적인 보관 조건 하에서 유의성이 없는 정도로 고체 상태의 변형(예를 들면, 결정화, 재 결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화)이 있으면서, 본 발명의 염 형태를 단리된 고체 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공되는 고체상 조성물의 형태(예를 들면, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 투여 제형)로 보관하는 것이 가능할 수 있음을 포함한다.

"정상적인 보관 조건"의 예는 -80℃ 내지 +50℃의 온도(바람직하게는 0℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 30℃와 같은 실온), 0.1 bar 내지 2 bar의 압력(바람직하게는 대기압), 5% 내지 95%의 상대 습도(바람직하게는 10% 내지 60%), 및/또는 장기간(즉, 6개월보다 길게 또는 6개월)동안 UV/가시광선 460 럭스(lux)에 노출을 포함한다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 염 형태는 적절할 때에는, 15% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 및 특히 5% 미만으로 화학적으로 분해/변질, 또는 변형된 고체 상태인 것으로 발견될 수 있다. 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도의 상한과 하한은 정상적인 보관 조건의 양 극단을 나타내고, 이러한 양 극단의 임의의 조합(예를 들면, 50℃의 온도와 0.1 bar의 압력)은 정상적인 보관 기간에는 생기지 않을 것임을 당업자는 이해할 것이다.

B. 결과

다형체 A의 특징

순수한 다형체 A 시료가 제공되었고 XRPD에 의해 "As-Is" 테스트되었고, 표 1에서 보여진다.

다형체 B의 특징

순수한 다형체 B 시료가 제공되었고 XRPD에 의해 "As-Is" 테스트되었고, 표 2에서 보여진다.

두 개의 다형체 제형의 회절능(diffractability) 및 바람직한 배열을 연구하여, 비결정질 요소를 증가시키지 않고 또는 다형체 제형을 변형시키지 않고 바람직한 배열을 최소화하기 위하여 방법이 개발될 수 있는지를 결정하였다. 이 연구는 시료 제조를 무작위로 하는 시도를 포함하여, 데이타 수집 동안 분말 회절 강도가 다소 일정하게 유지되도록 한다. 결정은 다른 시료의 크기를 모방하기 위해 감소되어야 한다.

표 1. 다형체 A의 선택된 특정 X-선 분말 피크

보정된 2θ 거리(Å) 상대적 강도(Rel intensity)

사용된 정의:

% 상대적 강도(Relative intensity)＊ 정의

100-50 vs(very strong)

50-10 s(strong)

10-2 m(medium)

2-0.7 w(weak)

0.7＞ vw(very weak)

본 발명의 구체예는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크(degree 2θ로 표현됨)를 나타내는 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트이다:

(1) 7.6 및 15.2 및 19.7, 또는

(2) 6.4, 7.6, 15.2 및 19.7, 또는

(3) 6.4, 7.6, 15.2, 19.7 및 30.6, 또는

(4) 6.4, 7.6, 8.2, 10.2, 15.2, 19.7 및 30.6.

＊ 상대적 강도는 가변 슬릿(variable slit)으로 측정된 디프랙토그램(diffractogram)으로부터 유래된다.

표 2. 다형체 B의 선택된 특정 X-선 분말 피크

보정된 2θ 거리(Å) 상대적 강도

사용된 정의:

% 상대적 강도＊ 정의

100-70 vs(very strong)

70-40 s(strong)

40-10 m(medium)

10-5 w(weak)

5＞ vw(very weak)

＊ 상대적 강도는 가변 슬릿으로 측정된 디프랙토그램으로부터 유래된다.

1) 8.0, 9.6 및 16.1, 또는

2) 8.0, 9.6, 16.1 및 16.9, 또는

3) 8.0, 9.6, 16.1, 16.9 및 18.4, 또는

4) 8.0, 9.6, 10.5, 16.1, 16.9 및 18.4.

실시예 2: 관련 수용체 부위에 대한 결합의 결정

Mazurov 등에 의한 미국특허 제6,953,855호에서 기술된 기술에 따라, 관련 수용체 부위에 대한 화합물의 결합을 결정하였다. nM로 기록되는 억제 상수(Inhibition constant)(Ki 값)는 Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973)의 방법을 사용하여 IC₅₀ 값으로부터 계산하였다. 낮은 결합 상수는 본 발명의 화합물이 특정 CNS 니코틴성 수용체에 대해 양호한 높은 친화도를 나타내고 있음을 지시한다.

실시예 3: (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민p-히드록시벤조에이트의 합성

미국특허출원 11/270,018호에서 기술된 방법에 따라, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트를 제조하였다.

실시예 4: 다형체 A와 다형체 B의 제조

다형체 A:

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 10 g 시료를 환류 상태의 아세톤(81 ml)과 0.94 ml 물에 용해시켰다. 얻은 용액을 48℃까지 냉각시켰고, 상기 화합물 100mg으로 시딩(seeding)하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 48℃에서 50분 동안 결정화시켰다. 그런 다음, 3 시간 동안 0℃까지 냉각시켰고, 0℃에서 밤새 방치시켰다. 재결정화된 물질을 진공 여과에 의해 포집하였고, 40 ml 아세톤으로 수세하였고, 진공 오븐 중에서 60℃에서 24시간 동안 건조시켜 다형체 A를 얻었다.

다형체 B:

(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트 10 g 시료를 환류 상태의 아세톤(81 ml)과 0.94 ml 물에 용해시켰다. 얻은 용액을 48℃까지 냉각시켰고, 상기 화합물 100mg으로 시딩하였고, 1 ml 아세톤 중에서 슬러리로 만들었고, 추가로 1 ml 아세톤으로 수세하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 48℃에서 50분 동안 결정화시켰다. 그런 다음, 3시간 동안 0℃까지 냉각시켰고, 0℃에서 밤새 방치시켰다. 재결정화된 물질을 진공 여과에 의해 포집하였고, 40 ml 아세톤으로 수세하였고, 진공 오븐 중에서 60℃에서 72시간 동안 건조시켜 다형체 B를 얻었다. 이 염 형태를 또한 이 마지막 단계에서 1주일까지 건조시켰 다.

상기 내용은 본 발명을 설명하는 것이고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 하기의 청구범위에 의해, 그리고 본 명세서에서 포함될 상기 청구범위의 동등물에 의해 정의된다.

Claims

도(degree)(2-θ°)로 표시할 때 약 7.6 및 15.2 및 19.7에서 특징적인 피크(characteristic peak)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 결정질 다형체(crystalline polymorph) A.
도(2-θ°)로 표시할 때 약 8.0, 9.6 및 16.1에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 결정질 다형체 B.
제1항의 다형체 A와 제2항의 다형체 B를 5:95 내지 95:5의 비율로 포함하는 다형체 혼합물.
(2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 p-히드록시벤조에이트의 다형체로서, 상기 다형체는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및/또는 아세토니트릴에 의한 재결정화에 의해 단리되는 것인 다형체.
표 1에서 보여지는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결 정질 다형체 A.
표 2에서 보여지는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체 B.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 다형체.
중추 신경계 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형체의 용도.
중추 신경계 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형체의 치료적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 질환은 연령-관련 기억력 장애(age-associated memory impairment), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 초로성 치매(조기 발병 알츠하이머 질환), 노인성 치매(알츠하이머 형태의 치매), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 알츠하이머 질환, 뇌졸중(stroke), AIDS 복합성 치매(AIDS dementia complex), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 난독증, 정신분열증(schizophrenia), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder) 및 정신분열 정동장애(schizoaffective disorder)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머 형태의 경증 내지 중등 치매, 주의력 결핍 장애, 경증 인지 장애, 및 연령 관련 기억력 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 비활성 담체와 함께, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형체의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형체를 활성 성분으로 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 작용제(agent).