SA07280230B1 - صور جديدة متعددة الشكل البلّوري للمركب (2s) – (4e) -n- ميثيل -5- [3- (5- أيزو بروبوكسي بيريدين) يل] -4- بنتين -2- أمين - Google Patents
صور جديدة متعددة الشكل البلّوري للمركب (2s) – (4e) -n- ميثيل -5- [3- (5- أيزو بروبوكسي بيريدين) يل] -4- بنتين -2- أمين Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280230B1 SA07280230B1 SA07280230A SA07280230A SA07280230B1 SA 07280230 B1 SA07280230 B1 SA 07280230B1 SA 07280230 A SA07280230 A SA 07280230A SA 07280230 A SA07280230 A SA 07280230A SA 07280230 B1 SA07280230 B1 SA 07280230B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- disorder
- polymorphic
- treatment
- amine
- penten
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 2
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 claims 1
- 208000021563 Alzheimer disease 1 Diseases 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- ASEHPOZWQJRWAD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-propan-2-yloxypyridine Chemical compound CC(C)OC1=CN=CC(Br)=C1 ASEHPOZWQJRWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSAWPCNJLDNOEM-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxypyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CN=C1 HSAWPCNJLDNOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- -1 palladium olefin Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGFRWLSGAABYES-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-pent-4-en-2-yl]carbamate Chemical compound C=CC[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C MGFRWLSGAABYES-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOOHSQJKUMHIG-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1Br IHOOHSQJKUMHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Br MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YOQRXZIMSKLRCY-UHFFFAOYSA-N 5-bromonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YOQRXZIMSKLRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100338004 Caenorhabditis elegans gst-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-diethylethanamine Chemical compound CC#N.CCN(CC)CC PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC#N AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003836 solid-state method Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بالكشف عن صور متعددة الشكل البلوري :(2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxpyridin)yl]-4- penten-2-amine p-hydroxybenzoateوطرق لتحضيرها وتركيبة صيدلانية تحتوي على الصور متعددة الشكل البلوري المذكورة واستخداماتها. ويمكن إعطاء الصورة متعددة الشكل البلوري للمرضى اللذين يكونون عرضة لحالات واضطرابات مثل اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorders أو يعانون منها وللعلاج و/أو الوقاية من تلك الاضطرابات.
Description
- ٠ أيزو -*( -»[ =o ميثيل -N— (Et) = (SY) صور جديدة متعددة الشكل البلّوري للمركب أمين = Y= برويوكسي بيريدين) يل] -؛ - بنتين
Novel polymorph forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten- 2-amine الوصف الكامل خلفية الاختراع : للمركب (gpl) يتعلق الاختراع الحالي بصور جديدة متعددة الشكل (25)-(4E)-N- methyl-5-[3 ~(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine p- hydroxybenzoate بالإضافة إلى تركيبات صيدلانية تشتمل على الصورة المتعددة الشكل البلوري. ويتعلق الاختراع ٠ الحالي أيضاً بطرق لعلاج مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات؛ وخصوصاً الحالات والاضطرابات المتعلقة بالخلل الوظيفي للجهازين العصبي المركزي والتلقائي؛ التي تستخدم الصور الجديدة المتعددة الشكل البلوري. العقار في الصورة التي يمكن تداولها sale من المهم عند صياغة تركيبات العقاقير أن تكون idee ومعالجتها بشكل مناسب. ويكون لذلك أهميته ليس فقط من وجهة نظر الحصول على ٠ من وجهة نظر التصنيع اللآحق للتركيبات الصيدلانية bad ولكن dylan للتطبيق ALE تصنيع التي تشتمل على المركب الفعال. ومن المهم أيضاً في تصنيع تركيبات العقاقير أن يتم توفير مظهر تركيز للبلازما يعول عليه ويمكن إعادته وأن يكون ثابت بعد الإعطاء للمريض. yea
دسم ويعتبر أيضاً الثبات stability الكيميائي chemical stability وثبات Alla الصلابة و'عمر التخزين" للمكونات الفعالة عوامل هامة جداً. ويمكن بشكل مفضل لمادة العقار والتركيبات التي تحتوي عليها أن تكون قابلة للتخزين بفعالية خلال فترات زمنية ممكن تقديرهاء وبدون إظهار تغيير كبير في الخواص الفيزيوكيميائية physico-chemical characteristics للمكون الفعال Jie) تركيبته © الكيميائية chemical composition وكتثافته density واسترطابيته hygroscopicity وقابليته للذوبان solubility ). وعلاوة على ذلك؛ يعتبر من المهم Load أن تكون هناك قدرة على توفير العقاقير في الصورة التي تكون فيها نقية كيميائياً بقدر الإمكان. وسيدرك الشخص الماهر عادة أنه يمكن بسهولة الحصول على العقار في صورة ثابتة Jie صورة Ble WE. ويمكن توفير فوائد بالنسبة لسهولة التداول وسهولة التحضير للتركيبات الصيدلانية المناسبة لمظهر الذوبانية المعول عليه أيضاً. ومعلوم أن المركب : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine يوفر فوائد في منطقة العلاج و/أو الوقاية من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system Vo 01900088 . ويتم على سبيل JB وصف المركب وتخليقه واستخدامه في طرق العلاج الطبي في طلب البراءة الدولي PCT رقم 45/185897 ل Caldwell وأخرين وفي الطلب الأمريكي رقم ١١/770 اللذين يتم تضمين محتوياتهما في هذه الوثيقة بالإشارة إليهما بالكامل. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصورتين متعددة الشكل البلّوري للمركب :
_— $ _— (2S)-(4E)-N- methyl-5-[3 -(5-isopropoxypyridin)yl] -4-penten-2-amine p- hydroxybenzoate (يشار إليهما فيما بعد بالصورتين A و 3 المتعددة الشكل (sll وبطرق لتحضير الصور المتعددة الشكل البلوري وبالتركيبات الصيدلانية التي تشتمل على الصور المتعددة الشكل البلوري. 0 ويتم بالتحديد الكشف عن الصورتين A و 3 للأشكال المتعددة الشكل البلوري للملح : p-hydroxybenzoate للمركب : -(2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطرق للعلاج و/أو الوقاية من مجموعة كبيرة من الحالات أو الاضطرابات؛ وخصوصاً الاضطرابات التي تتميز JAW الوظيفي للتحول المنبه ب nicotinic cholinergic | ٠ والذي يشتمل على اضطرابات تتضمن التعديل العصبي لتحرر مرسل عصبي؛ Jie تحرر الدوبامين dopamine release . ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطرق للعلاج و/أو الوقاية من الاضطرابات؛ مثل اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorders (CNS) التي تتميز بالتغيير في تحرر المرسل العصبي العادي normal neurotransmitter release ¢ وأيضاً لعلاج حالات معينة (مثل تخفيف الألم Jad, . (alleviating pain الطرق على vo إعطاء الحالة مقدار فعال من الصور الجديدة المتعددة الشكل البلوري أو تركيبات صيدلانية تشتمل على تلك الصور المتعددة الشكل البلوري. ويمكن توفير الصور المتعددة الشكل sll) على هيئة تركيبة صيدلانية تشتمل على مقدار Jud لواحدة من الصور المتعددة الشكل البلّوري أو لمخاليط منها كما تم وصف ذلك في هذه الوثيقة. وتتفاعل التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على الصور المتعددة الشكل البلوري للمركب :
ب Qo — (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate مع مواضع المستقبل nicotinic المناسبة للحالة عند إعطائها بمقادير فعالة؛ ومن ثم يكون مفعولها كعامل علاجي للعلاج والوقاية من مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات؛ وخصوصاً الاضطرابات التي تتميز بالتغيير في تحرر المرسل العصبي العادي normal neurotransmitter release . ويعتقد أن التركيبات الصيدلانية آمنة وفعالة بالنسبة للوقاية والعلاج من مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات كما ag al ذلك فيما بعد. ويتم شرح ما سبق ومظاهر أخرى للاختراع الحالي بالتفصيل في الوصف التفصيلي والأمثلة المبينة ٠ فيما بعد. الوصف التفصيلي: يتم بالتفصيل فيما بعد وصف صورتين Bala الشكل shal للمركب : (2S5)-(4E)-N-methyl-5-[3~(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate Vo وتركيبات صيدلانية وطرق لتحضير تلك الصور وطرق للعلاج و/أو الوقاية باستخدام هذه الصور. وطبقاً لمظهر AT للاختراع؛ يتم توفير ملح للاختراع في صورة متبلرة إلى حد كبير. وبرغم إكتشافنا لإمكانية إنتاج صور ملحية للاختراع في صور متبلرة لأكثر من JA فإننا نشير إلى التعبير lad إلى substantially crystalline aS aa " ليعني أكثر من 77١ تبلرء وبشكل
)+ - مفضل أكثر من 720 وبشكل مفضل جداً أكثر من 74560 (مثل أكثر من ٠١ fon أو 7١ أو ٠ أو 140). lady لمظهر آخر للاختراع؛ يتم أيضاً توفير صور ملحية للاختراع في صورة متبلرة جزئياً. ويشتمل التعبير 'متبلر جزئياً partially crystalline على تبلر Jo أو بين 78 و 770. ويمكن oo تحديد درجة التبلرية (بالنسبة المئوية) بواسطة الشخص الماهر الذي يستخدم حيود الأشعة السينية للمسحوق (20801). ويمكن أيضاً استخدام أساليب أخرى NMR Jie في الحالة الصلبة و FT-IR والدراسات الطيفية لراهمان والقياس الحراري للمسح التفاضلي (DSC) والقياس hall الدقيق microcalorimetry . ويشتمل تعبير "الثبات stability ' كما هو محدد في هذه الوثيقة على الثبات الكيميائي chemical stability ٠ والثبات في الحالة الصلبة. ونقصد "بالثبات الكيميائي chemical stability " أنه يمكن تخزين صور ملحية للاختراع في صورةٍ معزولة أو في صورة التركيبة التي يتم توفيرها فيها بالاشتراك مع مواد حاملة carriers أو مخففات diluents أو عوامل مساعدة adjuvants مقبولين صيدلانياً (كأن يكون ذلك في صورة جرعات عن طريق الفم Jie قرص أو كبسولة .. إلخ) تحت ظروف تخزين عادية؛ وبدرجة غير كبيرة للتحلل أو التفتت الكيميائي. ونقصد "بالثبات في الحالة ٠ _ الصلبة solid state stability " أنه يمكن تخزين صور ملحية للاختراع في صورةٍ صلبة معزولة أو في صورة تركيبة صلبة يتم توفيرها فيها بالاشتراك مع مواد حاملة carriers أو مخففات diluents أو مواد مساعدة adjuvants (كأن يكون ذلك في صورة جرعات عن طريق الفم Jie قرص أو كبسولة ... إلخ) تحت ظروف تخزين عادية؛ وبدرجة غير كبيرة لتحول الحالة الصلبة (مثل التبلر أو إعادة التبلر recrystallisation أو تحول لطور الحالة الصلبة solid state phase transition أو التميؤ hydration أو نزع الماء dehydration أو التذاوب solvatisation أو إزالة التذاوب
VY — _ desolvatisation ). وتشتمل أمثلة 'ظروف التخزين العيارية" على درجات pha بين ناقص 8٠ وزائد a° On (وبشكل مفضل بين صفر 3 Jl ¢ a’ $e مفضل جداً درجات حرارة الغرفة ‘ Vo Jie إلى (°F وضغوط بين ١١ و Y بار (وبشكل مفضل عند الضغط الجوي) ودرجات للرطوبة النسبية ما بين © و 790 (وبشكل مفضل ٠١ إلى 7710) و/أو التعرض إلى 0٠؛ لكس للأشعة UV ٠ المرئية ولفترات ممتدة (أي أكبر من أو تساوي 1 شهور). وتحت هذه الظروف؛ يمكن وجود صور ملحية للاختراع بحيث تكون بدرجة تحلل / تفتت كيميائي أقل من 716 وبشكل مفضل جداً Ji من V0 وبالتحديد أقل من 75 أو متحولة للحالة الصلبة حسب ما يتتاسب. وسيدرك الشخص all أن الحدود Gall والسفلى لدرجة الحرارة والضغط والرطوبة النسبية Bich حدود ظروف التخزين العيارية ولن تتم ممارسة تلك التوليفات المحددة لهذه الحدود أثناء التخزين العياري da Jw) ١ حرارة مقدارها a Oe وضغط مقداره ٠.١ بار ( . -(28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine = تكون المركبات المذكورة في هذه الوثيقة عبارة عن صور متعددة الشكل البأوري للمركب : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate ve والتي يكون لها الصيغة:
_- A —_—
H
Pr_ 0 > N
Xe “eH,
Ps CHj
N
: ويمكن إختلاف الطريقة التي يمكن فيها تحضير (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate في صورةٍ المتعددة الشكل البلوري. ويتم على سبيل المثال وصف طرق لتحضير : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine : في الطلب الدولي رقم PCT رقم 49/187976 3 Caldwell وآخرين وفي الطلب الأمريكي رقم 75 بالنسبة للأجزاء التي يتم تلخيصها Lad بعد. وتشتمل أحدى الطرق التخليقية على تخليق مجمع يتم فيه إقتران السلسلة الجانبية للمركب : (2S)-N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amine ٠ به استبدال في الموضع ؟ وبه استبدال في الموضع © «S-bromo-3-isopropoxypyridine 5 « halo تحت ظروف التفاعل لهيك؛ متبوع بإزالة مجموعة الحماية tert-butoxycarbonyl . ويتم عادة استخدام أنوا ع من الإجراءات المبينة في W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) and N. J. Malek et al., J. aromatic و olefin ل palladium تتضمن إقتران محفز Ally Org.
Chem. 47: 5395 (1982)
: ويمكن تخليق halide
(2S)-N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amine كالتالي: (Sa (V) تحضير
can be prepared from (R)-(+)-propylene oxide 4-060160-2-01-(214) طبقاً للإجراءات المبينة في )1991( 2883 :56 «A.
Kalivretenos, J.
K.
Stille, and L.
S.
Hegedus, J.
Org.
Chem.
ومعالجته بعد ذلك باستخدام p-toluenesulfonyl chloride . و (Y) يمكن تسخين tosylate
الناتجة باستخدام ٠١ مكافئ Js جرامي من methylamine (كمحلول ماثي )٠ في
dimethylformamide للحصول على -(25)-N-methyl-4-penten-2-amine و )¥( يمكن السماح
لذ amine الناتج بالتفاعل مع di-tert-butyl dicarbonate في إثير للحصول على السلسلة الجانبية -(2S)-N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amine | ٠
ويمكن تخليق pyridine به استبدال في (5-bromo-3-isopropoxypyridine (Jie) halo بطريقتين
مختلفتين. وفي أحدى طرق التحضير؛ يتم تسخين 35-dibromopyridine عند 0٠4٠م لمدة VE
ساعة مع كافئات بمقدار (pia جراميين من potassium isopropoxide في «als isopropanol
في وجود مسحوق نحاس (5 7 وزن/وزن) من المركب (3,5-dibromopyridine في gail زجاجي محكم الغلق للحصول على 5-bromo-3-isopropoxypyridine . ويمكن إجراء تحضير ثان للمركب
5-bromo-3-isopropoxypyridine من S-bromonicotinic acid كالتالي: (V) يتم تحويل-5
¢ thionyl chloride بالمعالجة باستخدام 5-bromonicotinamide إلى bromonicotinic acid 5- مائية. و(١) يتم إخضاع المركب ammonia المركب الوسيط مع acid chloride متبوع بتفاعل : الناتج؛ والذي سبق وصفه بواسطة bromonicotinamide
١١. = - CV.
Greco et al, 1 Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970) لتحلل هو فمان بالمعالجة ب sodium hydroxide ومحلول ZV من -calcium hypochlorite 5 )¥( يمكن تحويل المركب -3 amino-5-bromopyridine الناتج الذي سبق وصفه بواسطة C.
V.
Greco et al., I Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970) إلى 5-bromo- 3-isopropoxypyridine بالمعالجة باستخدام مجموعة «01820128000 مع isoamyl nitrite تحت ظروف حمضية؛ ومتبوع بالمعالجة بملح diazonium للمركب الوسيط باستخدام isopropanol للحصول على 5-bromo-3-isopropoxypyridine . ويتم إجراء إقتران محفز 5-bromo-3- isopropoxypyridine «Sell palladium و (28)-N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amine في acetonitrile-triethylamine (بنسبة 7"٠؛ حجم/حجم) مع استخدام محفز يتكون من 7١1 مول من palladium(ll) acetate و ٠ 4 مول من tri-o-tolylphosphine . ويمكن إجراء التفاعل بتسخين المكونات عند 80*م لمدة ٠١ ساعة للحصول على : (2S)-(4E)-N- methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine ويمكن عمل إزالة لمجموعة الحماية tert-butoxycarbonyl بالمعالجة باستخدام مكافئات بمقدار vo © جزيئي جرامي من حمض تراي فلورو أستيتك في أنيسول عند صفر درجة مئوية للحصول على (25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine. —Y ملح P-Hydroxybenzoate ل : (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl] -4-penten-2-amine
¥— ملح p-hydroxybenzoate ل : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5- isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine يتم عادة تحضير ال ملح P-Hydroxybenzoate ل : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine بتفاعل حوالي © مكافئ واحد من p-hydroxybenzoic acid مع : (A (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine بعض من المذيبات المناسبةء ethyl sl acetone sl isopropyl alcohol si ethanol sl methanol (ie acetonitrile acetate . ويوجد الماء أحيانا في خليط التفاعل. ويتم وصف هذه الإجراءات بالتفصيل في الطلب الأمريكي رقم VY VA ٠ *- تعدد الشكل البلوري للملح hydroxybenzoate ل : -(2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine يتم الكشف عن الصور المتعددة الشكل البلوري 5A 3 للملح p-hydroxybenzoate ل : -(2S)~(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl}-4-penten-2- amine ويتم تحضير الصور المتعددة الشكل البلوري للمركب : (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- Vo hydroxybenzoate
بإعادة تبلر الملح في مذيبات متعددة. ويتم بيان الإجراءات التمثيلية في الأمثلة. ويمكن استخدام مجموعة من المذيبات في تكوين الصور المتعددة Jal) البلوري A و .B ويوفر | لاختيار المناسب للمذيبات لإعادة التبلر recrystallisation أي من الشكل polymorphs ل أو 8 في صورة نقية نسبياً (أي؛ أكثر من 795 للشكل A polymorphs أو أكثر من 745 للشكل polymorphs 8). وبالتالي؛ يوفر الاختراع كل من الشكل A polymorphs والشكل polymorphs 3 في صورة نقية نسبياً (تزيد عن 745 من نقاء الشكل polymorphs ). واعتماداً على الطريقة التي يتم بها تكوين الأشكال البلورية المتعددة والمذكورة في هذه الوثيقة؛ فإنه يمكن للشكل polymorphs أن تكون له التركيبات البلّورية التي تتشرب المذيبات التي توجد sl تكوين الشكل polymorphs . وبالتالي؛ يمكن وجود الشكل polymorphs ك hydrates ومذيبات ٠ أخرى بقياس لنسب العناصر مختلفة للمذيب بالنسبة : (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate وتشتمل المذيبات التمثيلية التي يمكن استخدامها في تحضير و/أو إعادة تبلر الأشكال البلورية المتعددة على غير سبيل jan) على methanol 5 ethanol ولمطمعلة acetone y isopropyl ethyl acetate 3 ٠٠ و/أو acetonitrile . ويمكن استخدام سلسلة من أساليب الحالة الصلبة في تقييم صورتين متعددة الشكل البلوري للملح P- hydroxybenzoate ل : Yéua
دس -
oy .(25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine استخدام حيود
الأشعة السينية للمسحوق (XRPD) في تقييم طور التبلر الفريد والخواص التركيبية للأشكال البلورية
المتعددة والمخاليط. ويمكن أيضاً إجراء قياس حراري للمسح التفاضلي (DSC)
ويتعلق أحد مظاهر الاختراع بخليط متعدد الشكل البلوري A ومتعدد الشكل gst 8 . وفي أحد م النماذج؛ تكون نسبة تعدد الشكل البلوري م إلى 8 من 40 إلى dy Te نموذج Al تكون
النسبة من ٠0 إلى .7١ وفي نموذج آخرء تكون النسبة من 70 إلى Ar وفي نموذج آخر ad
تكون النسبة من ٠١ إلى 50. وفي نموذج آخر lad تكون النسبة من 0 إلى 928. وبصورة
مماثلة؛ تكون نسبة تعدد الشكل البلوري 3 إلى م في أحد النماذج من Ee إلى Te وفي نموذج
آخرء تكون النسبة من 90 إلى Ve وفي نموذج AT أيضاً تكون النسبة من ٠١0 إلى 880. وفي ٠ نموذج آخر lad تكون النسبة من ٠١ إلى 960. وفي نموذج آخر lim تكون النسبة من © إلى
5. وبالتالي؛ يوفر الاختراع أيضاً مخاليط لتعدد الشكل A (sll) و 3 بنسب تتراوح من 4010
إلى 0:40
¢— طرق المعالجة:
يمكن استخدام صور الملح المذكورة في هذه الوثيقة في طرق للوقاية و/أو العلاج من حالة أو Yo اضطراب في حالة مرضية عرضة لتلك الحالة أو الاضطراب. ويمكن على سبيل المثال إعطاء
المريض المحتاج لذلك مقدار فعال من مركب فعال في توفير درجة معينة للوقاية من تقدم
اضطراب ال CNS (أي؛ يوفر نتائج وقائية) وتخفيف لأعراض اضطراب ال ONS وتلطيف من
إعادة حدوث اضطراب ال CSN
ويمكن استخدام المركبات في العلاج و/أو الوقاية من هذه الأنواع من الحالات والاضطرابات التي ٠ يقترح لها أنواع أخرى من المركبات nicotinic كعلاجات. أنظر على سبيل المثال :
١ $ — _ Williams et al.
DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev.
I(1):1-26 Arneric et al., Exp.
Opin.
Invest.
Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., ,)1995( JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J.
Med.
Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/3 1475, and U.S. ° Patent Nos. 5,583,140 to Bencherif et a!., 5,597,919 to Dull et al., and 5,604,231 التي يتم تضمين محتوياتها في هذه الوثيقة بالإشارة إليها بكاملها. وتعدّل المركبات المستقبلات nicotinic مخ المريض. وكنتيجة لذلك؛ يكون لتلك المركبات القدرة على التعبير عن الخواص الدوائية nicotinic وتعمل بالتحديد كعوامل مساعدة adjuvants nicotinic ٠ جزئية nicotinic partial . وتوفر ثوابت الربط للمستقبل قياس لقدرة المركب على الارتباط بنصف مواضع المستقبل المناسبة بخلايا معينة من نمخ المريض. أنظر: et al., Biochem.
Pharmacol. 22:3099 (1 973) .,0©05. ويكون للمركب : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine ١ المستخدم في تحضير الصور الملحية ألفة كبيرة إلى حد ما للمستقبلات المناسبة؛ مع ألفة للإرتباط في مدى النانومولار المنخفض. ويكون للمركبات القدرة على إظهار الوظيفة nicotinic بتعديل إفراز المرسل العصبي بفعالية من الخلايا العصبية. اص
Vo - - وكنتيجة لذلك؛ يكون لتلك المركبات القدرة على التأثير على التحرر المناسب لل Acetylcholine و dopamine ومرسلات عصبية أخرى بالخلايا العصبية. وعندما يتم استخدام المركبات بمقادير فعالة طبقاً للطرق المذكورة في هذه الوثيقة؛ فإنها تكون إنتقائية لمستقبلات nicotinic مناسبة معينة؛ ولكنها لا تحدث تنشيط كبير للمستقبلات المرتبطة EYL الجانبية غير م المطلوبة عند تركيزات تزيد على الأقل عن تلك المطلوبة لتعديل الفعالية العصبية ل 0145. ويتم بيان إنتقائية المركبات مقابل تلك الخاصة بالمستقبلات من النوع العقدي والمسئولة عن الآثار الجانبية القلبية الوعائية بنقص قدرةٍ هذه المركبات على تنشيط الوظيفة nicotinic للنسيج الأليف للكروم الكظري عند تركيزات تزيد عن تلك المطلوبة لتعديل الفعالية العصبية CNS J وبالتالي؛ يوفر أعطاء المركبات نافذة علاجية يتم فيها توفير علاج لاضطرابات ONS معينة؛ ويتم ٠ تجنب آثار جانبية معينة. أي؛ تكون الجرعة الفعالة للمركب كافية لتوفير التأثيرات المطلوبة على ال «ONS ولكنها لا تكون كافية (أي؛ لا تكون عند مستوى مرتفع بشكل كاف) لتوفير الآثار الجانبية غير المطلوبة. وتكون التركيبات الصيدلانية مفيدة في علاج مجموعة من اضطرابات ال 0115 التي تشتمل على اضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders والاضطرابات العصبية والنفسية neuropsychiatric disorders والاضطرابات العصبية neurologic disorders والأدمان .addictions ١٠ ويمكن استخدام التركيبات الصيدلانية في علاج Lali الإدراك treat cognitive deficits (المرتبط بالعمر وبأشياء أخرى) والاضطرابات الخاصة بالانتباه attentional disorders والعتة dementias (التي تشتمل على تلك التي تحدث بسبب عوامل الإصابة أو اضطرابات أيضية metabolic disturbances ( ولتوفير الحماية العصبية ولعلاج التشتجات convulsions والاحتشاءات المخية المتعددة multiple cerebral infarcts « ولعلاج اضطرابات المزاج treat mood disorders ٠ وسلوكيات الأجبار compulsions والأدمان behaviors ولتوفير فقد الأحساس
- ١1 -
بالألم analgesia ¢ وللتحكم في الإلتهابات control inflammation (مثل التي تحدث ب cytokines والعامل النووي (kappa B وعلاج inflammatory disorders + ومن بين الاضطرابات والأمراض والحالات؛ فإنه يمكن استخدام التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي في علاج: ضعف الذاكرة المرتبط بتقدم العمر وضعف الإدراك المتوسط وعتة الشيخوخة Sul senile dementia (البدء
م المبكر لمرض الزهايمر Alzheimer’s ( وعتة الشيخوخة senile dementia (عتة من نوع مرض الزهايمر (Alzheimer’s وعتة جسم لوى Lewy body dementia والعتة الوعائي vascular dementia ومرض الزهايمر Alzheimer’s والسكتة الدماغية stroke وعقدة dae الأيدز AIDS dementia complex واضطراب قلة الانتباه attention deficit disorder واضطراب النشاط المفرط
all الانتباه attention deficit hyperactivity disorder وخلل القراءة dyslexia والفصام العقلي schizophrenia ٠ والاضطراب الفصامية الشكل schizophreniform disorder والاضطراب الفقصامي العاطفي schizoaffective disorder والشلل الرعاش Parkinsonism الذي يشتمل على مرض باركنسون Parkinson's disease ومرض Pick’s disease <li ورقص هنتنجتون Huntington’s chorea وخلل الحركة المتأخر tardive dyskinesia وفرط التحرك hyperkinesias والشلل المتقدم فوق النواة progressive supranuclear palsy ومرض كروتيزفلد - جاكوب
Creutzfeld- Jakob disease 1 o والتصلب المتعدد multiple sclerosis والتصلب العضلي الضموري الجانبي amyotrophic lateral sclerosis والصرع epilepsy والاكتئاب depression واضطرابات
الزعر panic disorders والاضطرابات ذات القطبين bipolar disorders واضطراب القلق العام anxiety disorder 10 واضطراب الوسواس القهري obsessive compulsive disorder ونوبات الهيجان الثائرة rage outbursts ومتلازمة وتوريت Tourette's syndrome والتوحد autism Ye وإدمان العقاقير والكحوليات drug and alcohol addiction وإدمان الطباق tobacco addiction والسمنة obesity والألم الحاد acute pain وألم الإعتلال العصبي neuropathic pain والألم
اا
١١ - - الإلتهابي inflammatory pain والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis ومتلازمة الأمعاء المتهيجة irritable bowel syndrome والضعف العام cachexia والتهاب المفاصل العظمية osteoarthritis والصدفية psoriasis والتهاب المفاصل الروماتويدي theumatoid arthritis وتسمم الدم الداخلي endotoxaemia والتقيح sepsis والربو asthma والتصلب العصيدي atherosclerosis ٠ والتلييف الرئوي التلقائي -idiopathic pulmonary fibrosis ض وبالتالي؛ يتعلق الاختراع الحالي بصور الأملاح المذكورة سابقاً للاستخدام في العلاج. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً باستخدام للصور الملحية المذكورة في تصنيع دواء للعلاج من اضطراب الجهاز العصبي المركزي. ويتم أيضاً توفير طريقة للعلاج من اضطراب الجهاز العصبي المركزي؛ تتضمن إعطاء الكائن الثديي المحتاج لذلك العلاج؛ مقدار فعال علاجياً من الصور الملحية ٠ للاختراع الحالي. ويتم Lad توفير طريقة لعلاج الاضطرابات مختارة من المجموعة التي تتضمن ضعف الذاكرة المرتبط بتقدم العمر وضعف الإدراك المتوسط وعتة الشيخوخة senile dementia المبكر (البدء المبكر لمرض الزهايمر dic ( Alzheimer’s الشيخوخة senile dementia (عتة من نوع مرض الزهايمر dey (Alzheimer’s جسم لوى Lewy body dementia والعتة الوعائي vascular dementia ومرض الزهايمر Alzheimer’s والسكتة الدماغية stroke وعقدة عتة الأيدز م AIDS dementia complex واضطراب قلة الانتباه attention deficit disorder واضطراب النشاط المفرط لقلة الانتباه attention deficit hyperactivity disorder وخلل القراءة dyslexia والقصام العقلي schizophrenia والاضطراب الفصامية الشكل disorder 50120017601000 والاضطراب الفقصامي العاطفي schizoaffective disorder + ويتم أيضاً توفير طريقة لعلاج اضطرابات مختارة من المجموعة التي تتكون من علاج dic من متوسط إلى معتدل من نوع الزهايمر Alzheimer’s ٠ واضطراب قلة الانتباه attention deficit disorder وضعف الإدراك المتوسط وضعف الذاكرة المرتبط بتقدم العمر. .
A= التركيبات الصيدلانية: —o طبقاً لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ يتم توفير التركيبة الصيدلانية التي تتضمن مقدار فعال علاجياً : من صور ملحية ل كمكون فعال (28)~(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine و/أو مواد حاملة excipients و/أو سواغات diluents بالاشتراك مع واحد أو أكثر من مخففات © صيدلانياً. gids carriers ويمكن إختلاف الطريقة التي يتم بها إعطاء التركيبات. ويمكن إعطاء التركيبات بالاستنشاق (أي؛ إما في صورةٍ أيروسول عن طريق الأنف أو باستخدام مواد للنقل من النوع المبين في البراءة وأخرين؛ والتي يتم تضمين الكشف عنها في هذه الوثيقة Brooks الأمريكية رقم 5577461 ل في صورة غسول) أو عن طريق الفم (أي؛ في صورة سائل ضمن مذيب eel) بكاملها) أو موضعياً ٠ أو محلول ملحي) أو بالتسريب dextrose ضمن esl) مثل سائل مائي أو غير مائي) أو في الوريد أو الحقن (أي؛ كمعلق أو كمستحلب في سائل أو خليط من السوائل مقبول صيدلانياً) أو داخل الغمد أو في بطين المخ أو عبر الجلد (أي؛ باستخدام رقعة عبر الجلد أو بحقن مسحوق). وبرغم أنه يمكن إعطاء التركيبات في صورة مقدار كيميائي فعال؛ إلا أنه يفضل تقديم كل مركب في صورةٍ تركيبة صيدلانية للإعطاء الكفؤ والفعال. وتتضح الطرق التمثيلية لإعطاء تلك المركبات Vo للشخص الماهر في هذا المجال. ويمكن على سبيل المثال إعطاء التركيبات في صورة قرص أو كبسولة جيلاتينية صلبة أو كبسولة للإنبعاث بعد فترة زمنية معينة. ويمكن لإعطاء التركيبات الصيدلائية المذكورة في هذه الوثيقة أن يكون متقطع أو تدريجي أو متصل أو بمعدل ثابت أو مقنن لكائن حيواني من ذوات الدم الحار (أي؛ كائن حيواني مثل الفأر أو الجرذ أو القط أو الأرنب أو أو القرد)؛ ولكن يتم بشكل مميز إعطائها بشكل مفضل إلى الكائن sad الكلب أو الخنزير أو ©
Yes
- و١ - البشري. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن للأوقات اليومية وعدد مرات الإعطاء في اليوم لتلك التركيبة الصيدلانية أن تختلف. وبشكل مفضل»؛ يكون الإعطاء بحيث تتداخل المكونات الفعالة للتركيبة الصيدلانية مع مواضع المستقبل داخل جسم الحالة المرضية والتي تؤثر على عمل ال ONS وبشكل محدد chan يكون الإعطاء بشكل مفضل عند علاج اضطراب ال ONS بحيث يجعل التأثير م على تلك الأنواع الفرحية للمستقبل المناسبة Vlad وهو ما يكون له تأثير على عمل ال ONS ؛ وفي نفس الوقت يقلل من التأثيرات على الأنواع الفرعية للمستقبل ذى النوع العضلي. ويكون المقدار الملائم للمركب هو ذلك المقدار الفعال الذي يمنع حدوث أعراض الاضطراب أو لعلاج بعض أعراض الاضطراب التي يعاني المريض ete ويقصد بتعبير 'مقدار فعال" أو 'مقدار علاجي" أو deja’ فعالة" أن المقدار كاف لإحداث التأثيرات الدوائية أو العلاجية المطلوبة؛ وبالتالي ٠ يؤدي إلى الوقاية أو العلاج الفعال من الاضطراب. وبالتالي؛ فعند العلاج من اضطراب ONS ¢ يكون المقدار الفعال للمركب عبارة عن مقدار كاف للمرور عبر حاجز المخ الدموية للحالة وللارتباط بمواضع المستقبل المناسبة في مخ الحالة ولتعديل فعالية الأنواع الفرعية للمستقبل nicotinic المناسب (أيء تعديل إفراز المرسل العصبيء وبالتالي يؤدي إلى الوقاية أو العلاج الفعال للاضطراب). ويتم بيان الوقاية من الاضطراب بتأثير بدء أعراض الاضطراب. ويتم بيان العلاج be من الاضطراب بخفض الأعراض المرتبطة بالاضطراب أو تلطيف إعادة حدوث أعراض الاضطراب. ويمكن للجرعة الفعالة أن تختلف بالإعتماد على عوامل Jie حالة المريض وشدة أعراض الاضطراب والطريقة التي يتم بها إعطاء التركيبة الصيدلانية. وبالنسبة للمرضى من البشر؛ تتطلب الجرعة الفعالة للمركبات النموذجية بوجه عام إعطاء المركب بمقدار كاف لتعديل المستقبلات ٠ المناسبة للتأثير على تحرر المرسل العصبي (مثل (dopamine ولكن ينبغي للمقدار ألا يكون كاف 4ط"
سا لإحداث تأثيرات على العضلات الهيكلية والعقد بأي درجة كبيرة. وتختلف الجرعة الفعالة للمركب بالطبع من مريض إلى مريض ولكنها تشتمل بوجه عام على مقادير تبداأ بحدوث تأثيرات ال CNS أو التاثيرات العلاجية الأخرى المطلوبة؛ ولكنها تكون أقل من المقادير التي يلاحظ بها وجود تأثيرات عضلية وعقدية. هه وعادة؛ يمكن للمقدار الفعال للمركبات أن يتطلب إعطاء المركب بمقدار أقل من © مجم/كجم من وزن المريض. ويمكن غالباً إعطاء المركبات بمقدار من أقل من حوالي ١ مجم/كجم من وزن المريض إلى أقل من حوالي ٠٠١ ميكروجم/ كجم من وزن المريض؛ وعادة بين ٠١ ميكروجم/ كجم وأقل من ٠٠١ ميكروجم/ كجم من وزن المريض. وتمثل الجرعات الفعالة السابقة عادة المقدار الذي يعطى كجرعة واحدة أو كجرعة واحدة أو أكثر تعطى خلال فترة YE ساعة. ٠ وبالنسبة للمرضى من البشر؛ (Say للجرعة الفعالة للمركبات أن تتطلب إعطاء المركب بمقدار من حوالي ١ إلى الأقل تقريباً ولكن دون أن يزيد ذلك عن حوالي ٠٠٠١ ولا يزيد ذلك Le عن حوالي ٠ مجم/ YE ساعة/ للمريض. ويمكن أيضاً إعطاء المركبات في تركيبات تتضمن مكونات أخرى مثل تلك الأنواع من المكونات التي تكون مفيدة في صياغة تركيبة تشخصية. ويمكن استخدام التركيبات المفيدة كتركيبات eo تشخصية كما هو مبين في البراءتين الأمريكيتين رقم OAT لإملتش وأخرين ورقم 8579144 للندن وأخرين؛ واللتين يتم تضمين محتوياتهما في هذه الوثيقة بالإشارة إليهما. ويمكن أيضاً صياغة المركبات و/أو إعطائها بالاشتراك مع مركبات علاجية أخرى؛ مثل تلك المستخدمة في العلاج و/أو الوقاية من اضطرابات ‘CNS ويتم في هذه الوثيقة تضمين طلبي البراءات الأمريكية رقم 04/741808 ورقم 10/714171 ٠ بالإشارة إليهما بالكامل. = التجارب:
vy - - مثال رقم :)١( تحليل الصورتين متعددتي الشكل البلوري: تم إنتاج الصورتين متعددتي الشكل (gps) م و 3 كما تم وصف ذلك في مثال (4). أ- الطرق: تم إجراء تحليلات حيود المسحوق بالأشعة السينية باستخدام مقياس الحيود PANalytical X'pert ٠ م لمدة 97 دقيقة من ١ إلى (BBY) ٠١ مع مرجع معياري داخلي أو بدون ذلك. وتم تصحيح الزويا ؟ ثيتا بالنسبة للقيم المعيارية حيث تم بعد ذلك إجراء الحساب في القيم - ad) d المسافة). ويمكن للقيم - ل أن تختلف في حدود + ١ على Al موضع عشري مفترض. وتم عمل تحضير dual طبقاً للطرق القياسية؛ ولقد تم على سبيل المثال وصف ذلك في : Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder ١ Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1 974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York ve ويشتمل تعبير "الثبات LST stability يتم تحديده في هذه الوثيقة على الثبات stability الكيميائي chemical stability والثبات في الحالة الصلبة. ونُضمن "بالثبات الكيميائي chemical stability " أنه يمكن تخزين الصور الملحية للاختراع في صورة معزولة أو صورة لصياغة يتم توفيرها فيها بالاشتراك مع مواد حاملة carriers أو مخففات diluents أو مواد مساعدة adjuvants مقبولة صيدلانياً (أي؛ في صورة جرعات عن طريق الفم؛ Jie © قرص أو كبسولة .... إلخ)؛ تحت ظروف تخزين عادية؛ وبدرجة غير كبيرة؛ للتحلل أو التفتت الكيميائي.
د - analy بالثبات stability في الحالة الصلبة" أنه يمكن تخزين الصورة الملحية للاختراع في صورة صلبة معزولة أو في صورة لصياغة صلبة ويتم توفيرها فيها بالاشتراك مع مواد حاملة carriers أو مخففات diluents أو عوامل مساعدة adjuvants مقبولة صيدلانياً (أي؛ في صورة جرعات عن طريق الفم؛ Jie قرص أو كبسولة .... إلخ)؛ تحت ظروف تخزين عادية؛ وبدرجة غير كبيرة لتحول © الحالة الصلبة (مثل التبلر أو sale) التبلر recrystallisation أو إنتقال طور الحالة الصلبة أو التميؤ hydration أو التجفيف أو التذاوب solvatisation أو إزالة التذاوب desolvatisation ). وتشتمل أمثلة 'ظروف التخزين العادية" على درجات حرارة بين Av Galli وزائد ٠ 20م (وبشكل Junie بين صفر و +06 وبشكل مفضل جداً درجة حرارة ١5 Jie ARN إلى ٠**م) وضغوط بين ١0٠ و ؟ بار (وبشكل مفضل عند الضغط الجوي) ورطوبة نسبية بين © و 795 (وبشكل ٠ مفضل ٠١ إلى (X10 و/أو التعرض إلى 810 لكس من الضوء المرئي UV] ؛ لفترات طويلة (أي أكثر من أو يساوي ستة شهور). وتحت تلك ecg al يمكن أن توجد الصور الملحية للاختراع بحيث تكون متحللة أو متفتتة كيميائياً بأقل من 715؛ وبشكل مفضل جداً أقل من 5٠ وبالتحديد أقل من 75 أو متحولة إلى الحالة الصلبة وحسب ما يتناسبة. وسيدرك الشخص الماهر في هذا المجال أن الحدود الدنيا والعليا المذكورة سابقاً لدرجة الحرارة والضغط والرطوبة النسبية Ji حدود ye التخزين العيارية» وأنه لن يتم ممارسة توليفات معينة من هذه الحدود أثناء التخزين العياري (أي؛ درجة حرارة مقدارها ٠ 90م وضغط مقداره ١.١ بار). ب- النتائج: وصف الشكل البلوري المتعدد A تم توفير عينة من الشكل polymorphs النقي A واختياره "كما هو" بواسطة XRPD وبيانه في ٠ جدول رقم )0 وصف الشكل polymorphs 5:
Y y _ _ تم توفير die من الشكل polymorphs النقي 5 واختياره "كما هو" بواسطة XRPD وبيانه في جدول رقم (؟). وتمت دراسة القابلية للحيود والتوجيه المفضل لصورتين متعددة الشكل البلّوري لتحديد ما إذا كان يمكن تطوير الطريقة لتقليل التوجيه المفضل دون زيادة المحتوى غير المتبلر أو تغيير الصورة م المتعددة الشكل البلوري. وتحاول هذه الدراسة المتضمنة أن تجعل تقديم العينة عشوائي بحيث تظل
مظاهر الشدة لنمط المسحوق ثابتة إلى حد ما أثناء تجميع البيانات. وينبغي اختزال Chl) لمحاكاة حجم العينات الأخرى.
جدول رقم ) ١ : القمم المختارة الفريدة للمسحوق با لأشعة السينية للصور المتعددة A BAA Jal Go| {par sd
2 ee we التعريفات المستخدمة:
Y o ~ — (25)~(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine p-hydroxybenzoate الذي يظهر قممم حيود المسحوق بالأشعة السينية المميزة التالية على الأقل (والمعبر عنها بالدرجات ؟ ثيتا): م )١ .لاو 18.7 و SOV )١ كت INR 1.7 و لاق أو (F كت vat اقل لكلو Sere (VL 4 ( $ ال نكت آ .قاف YAY و Je * يتم إشتقاق مظاهر الشدة النسبية مخططات الحيود المقاسة باستخدام فتحات متغيرة. ٠١ جدول (Y) : القمم المختارة الفريدة للمسحوق بالأشعة السينية للصور المتعددة الشكل B shill لسافة ry ا عا ya التعريفات المستخدمة: ria : ويتمثل نموذج الاختراع في (25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2- amine الذي يظهر قممم حيود المسحوق بالأشعة السينية المميزة التالية على الأقل p-hydroxybenzoate (المعبر عنها بالدرجات ؟ ثيتا): ٠
Sata satan (0 تق 111 و 11.4 أو AL (¥
)انض تك SOME SITE OT ¢( فل فك ف د سكا 3ت ٠ و SALE مثال رقم ل : تحديد الربط مع مواضع المستقبل المناسبة: تم تحديد ربط المركبات بمواضع المستقبل المناسبة طبقاً للأساليب المذكورة في البراءة الأمريكية رقم م 1409885 لمازوروف وأخرين. وتم حساب ثوابت التثبيط (قيم (Ki المبينة بالنانومولار من القيم :»1 التي تستخدم طريقة )1973( 22:3099 Cheng et al., Biochem, Pharmacol. وتبين ثوابت الربط المنخفضة أن مركبات الاختراع الحاي تظهر ربط جيد وبألفة مرتفعة مع مستقبلات nicotinic معيتة للجهاز العصبي المركزي. مثال رقم (7): تخليق المركب : (25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- ٠١ hydroxybenzoate ثم تحضير المركب : (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate vo طبقاً للإجراءات المذكورة في الطلب الأمريكي رقم 0018 .١/77 مثال رقم (؟): تحضير الصور المتعددة الشكل A (old) و 3 : الصورة متعدد الشكل البلوري tA
YA — - تمت إذابة ٠١ جم كعينة للمركب : (25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate في acetone إرتجاعي ) (Ja AY و 0.48 مل ماء. وتم تبريد المحلول حتى PEA وبذر نويات oo التبلر باستخدام ٠٠١ مجم من المركب المذكور. وتم السماح للملاط الناتج بالتبلر لمدة ٠ © دقيقة عند LEA وتم بعد ذلك تبريده حتى صفر درجة مئوية خلال ١ ساعات وتركه طوال الليل عند صفر درجة مئوية. وتم تجميع المادة معادة التبلر بالترشيح التفريغي وغسيلها باستخدام 5٠ مل acetone وتجفيفها في فرن تفريغ عند PN لمدة 4 ؟ ساعة للحصول على الصورة المتعددة الشكل البلوري A ٠ الصورة متعددة الشكل البلوري :B تمت إذابة ٠١ جم كعينة للمركب : (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate في acetone إرتجاعي AY) مل) و 54.؛ مل ماء. وتم تبريد المحلول حتى LEA وبذر نويات ١٠ التبلر باستخدام ٠٠٠ مجم من المركب المذكور. وتحويله إلى ملاط في ١ مل من acetone ؛ وغسيله بشكل إضافي باستخدام ١ مل من ٠ acetone وتم السماح للملاط الناتج بالتبلر لمدة 5٠ دقيقة عند EA وتم بعد ذلك تبريده حتى صفر درجة مئوية خلال 7 ساعات وتركه طوال الليل عند صفر درجة مثوية. وتم تجميع المادة معادة التبلر بالترشيح التفريغي وغسيلها باستخدام ٠ مل acetone وتجفيفها في فرن تفريغ عند ١٠م لمدة VY ساعة للحصول على الصورة المتعددة الشكل ٠ البلوري 8. وتم أيضاً تجفيف هذه الصورةٍ الملحية حتى أسبوع في هذه الخطوة الأخيرة.
Y q — — ويعتبر ما سبق إيضاحياً للاختراع الحالي ولا ينبغي تفسيره كمحدد له. ويتم تحديد الاختراع بعناصر الحماية التالية مع مكافئات لعناصر الحماية التي يتم تضمينها فيه.
Claims (1)
- .وم عناصر الحماية: صورة متعددة الشكل البلوري ه للمركب -١ ١ (28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- ل hydroxybenzoate ¥ تظهر نمط حيود للمسحوق بالأشعة السينية له قيم مميزة ومعبر عنه بالدرجات (7-ثيتاء) f DAY و 19.7 HVT عند حوالي 8: صورة متعددة الشكل البلوري 8 للمركب - ¥ ١(28)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- Y hydroxybenzoate 1 تظهر نمط حيود للمسحوق بالأشعة السينية له قيم مميزة ومعبر عنه بالدرجات (7-ثيتا*) 3 AT عند حوالي 7.6و 34.7و 8١ *- خليط من صورة متعدد الشكل البلوري يتضمن الصورة A متعدد الشكل البلوري وفقاً ¥ لعنصر الحماية )١( و B وفقاً لعنصر الحماية رقم (7) بنسب من 10 48 ىلا 0:90: ؛ - صورة متعدد الشكل البلوري للمركب ١ل (25)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4- penten-2-amine p- hydroxybenzoate v ¢ حيث يتم عزل الصورة متعدد الشكل البلوري لإعادة التبلر recrystallisation من :Is/s ethyl acetate fy acetone أيزوبروبيل أو alcohol fs methanol fs ethanol ° . acetonitrile 1١ *- صورةٍ متعددة الشكل البلُوري A لها نمط حيود للمسحوق بالأشعة السينية تتمائل إلى حد " كبير مع تلك المبينة في جدول رقم(1). ١ +- صورةٍ متعددة الشكل البلُوري 38 لها نمط حيود للمسحوق بالأشعة السينية تتمائل إلى حد SY مع تلك المبيئة في جدول رقم )7( ١ 7- صورةٍ متعدد الشكل By (gpl لأي من عناصر الحماية ١( ىلإ 6)؛ للاستخدام في aS Y A) - استخدام لصورة متعدد الشكل (gpl) وفقاً لأي من عناصر الحماية ١( ىلإ 6)؛ في Y تصنيع دواء للعلاج من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorders 3 . 4١ - استخدام مقدار فعال علاجيا من الصورة متعدد الشكل البلوري وفقاً لأي من عناصر الحماية ) ١ ىل 1( في تصنيع دواء لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorders ¥ كائن تديي. -٠١ ١ استخدام وفقاً لعنصرالحماية (9) في تصنيع دواء مفيد لعلاج اضطراب من المجموعة "التي تتكون من ضعف الذاكرة المرتبط بتقدم العمر وضعف الإدراك المتوسط وعتة الشيخوخة Sul senile dementia | ٠ (البدء المبكر لمرض الزهايمر (Alzheimer's وعتة الشيخوخة senile dementia ¢ (عتة من نوع مرض الزهايمر Alzheimer’s ) وعتة جسم لوى Lewy body dementia | والعتة الوعائي vascular dementia ومرض الزهايمر Alzheimer’s 1 والسكتة الدماغية stroke وعقدة die الأيدز AIDS dementia complex واضطراب قلة 7 الانتباه attention deficit disorder واضطراب النشاط المفرط لقلة الانتباه attention deficithyperactivity disorder A وخلل القراءة والفصام العقلي schizophrenia والاضطراب 9 القصامية الشكل schizophreniform disorder والاضطراب الفصامي العاطفي ٠ schizoaffective disorder ٠١١ ١ - استخدام وفقاً لعنصرالحماية (9) في تصنيع دواء مفيد لعلاج اضطراب حيث يتم load الاضطرابات من المجموعة التي تتكون من العلاج من العتة dementias المتوسط " إلى المعتدل كنوع لمرض الزهايمر Alzheimer’s واضطراب قلة attention deficit oli) disorder ¢ وضعف الإ اك المتوسط وضعف الذاكرة المرتبط بتقدم العمر.cosh) تركيبة صيدلائية تتضمن مقدار فعال علاجياً من الصورة متعددة الشكل - ١7 ١ بالاشتراك مع واحد أو أكثر من (TV ىلإ ١( كمكون فعال وفقاً لأي من عناصر الحماية Y خاملة مقبولة carriers و/أو مواد حاملة excipients وسواغات diluents مخففات . صيدلانياً ¢١“ ١ - تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (VY) للعلاج من اضطرابات الجهاز Y العصبي المركزي central nervous system disorders -central nervous system عامل للعلاج من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي - 4 ١ لأي من عناصر lad يتضمن المكون الفعال للصورةٌ متعدد الشكل البلوري disorders Y (Ue) الحماية v
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74682106P | 2006-05-09 | 2006-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280230B1 true SA07280230B1 (ar) | 2010-08-20 |
Family
ID=38441430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280230A SA07280230B1 (ar) | 2006-05-09 | 2007-05-08 | صور جديدة متعددة الشكل البلّوري للمركب (2s) – (4e) -n- ميثيل -5- [3- (5- أيزو بروبوكسي بيريدين) يل] -4- بنتين -2- أمين |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8461344B2 (ar) |
| EP (2) | EP2418201B1 (ar) |
| JP (1) | JP4477097B2 (ar) |
| KR (1) | KR20090005369A (ar) |
| CN (1) | CN101472893A (ar) |
| AR (1) | AR060786A1 (ar) |
| AU (1) | AU2007249485B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0709781A2 (ar) |
| CA (1) | CA2649961A1 (ar) |
| DK (1) | DK2418201T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP088876A (ar) |
| ES (1) | ES2460919T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20140385T1 (ar) |
| IL (1) | IL194833A0 (ar) |
| MX (1) | MX2008013982A (ar) |
| MY (1) | MY144132A (ar) |
| NO (1) | NO20084567L (ar) |
| NZ (1) | NZ597177A (ar) |
| PL (1) | PL2418201T3 (ar) |
| PT (1) | PT2418201E (ar) |
| RS (1) | RS53286B (ar) |
| RU (1) | RU2440984C2 (ar) |
| SA (1) | SA07280230B1 (ar) |
| SI (1) | SI2418201T1 (ar) |
| TW (1) | TWI389889B (ar) |
| UA (1) | UA96447C2 (ar) |
| UY (1) | UY30330A1 (ar) |
| WO (1) | WO2007134034A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200809284B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7790757B2 (en) | 1998-06-16 | 2010-09-07 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
| US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| TWI389889B (zh) | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| US8017785B2 (en) * | 2006-05-09 | 2011-09-13 | Astrazeneca Ab | Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine |
| US20080085888A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-04-10 | Breining Scott R | Therapeutic Combinations |
| US20100028447A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
| CN101772343A (zh) * | 2007-07-31 | 2010-07-07 | 塔格赛普有限公司 | (2s)-(4e)-n-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的经皮给药 |
| WO2009151394A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Astrazeneca Ab | Sublingual compositions comprising (2s) - (4e) -n-methyl-5- (3- (5-isopropoxypyridin) yl) -4-penten-2-amine |
| WO2010080757A2 (en) * | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Astrazeneca Ab | Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist |
| FR2959107B1 (fr) | 2010-04-23 | 2015-03-27 | Oreal | Unite d'application d'un produit cosmetique |
| SG185497A1 (en) * | 2010-05-20 | 2012-12-28 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines |
| WO2013184732A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Targacept, Inc. | Crystalline (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]4-penten-2-amine 1,5-naphthalenedisulfonate |
| KR101579904B1 (ko) | 2014-09-05 | 2016-01-05 | 동신대학교산학협력단 | 마스카라 |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192946A (en) * | 1978-06-29 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for producing 3-hydroxy-5-halopyridines |
| DE3148651A1 (de) * | 1981-12-09 | 1983-07-21 | Henkel Kgaa | "haarfaerbemittel, enthaltend 5-halo-2,3-pyridindiole als kupplerkomponente" |
| US4582823A (en) * | 1984-08-15 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Method for treating schizophrenia and medicaments therefor |
| WO1989000158A1 (en) | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
| IT1226727B (it) * | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Simes | Farmaci precursori della dopamina. |
| US4922901A (en) | 1988-09-08 | 1990-05-08 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Drug delivery articles utilizing electrical energy |
| DE69016688T2 (de) * | 1989-04-20 | 1995-10-05 | Zambon Spa | Dopamin-Medikament-Vorstufe. |
| US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
| AU9171791A (en) | 1990-12-27 | 1992-08-17 | Abbott Laboratories | N-protected aminoalkylaldehydes |
| EP0516409B1 (en) | 1991-05-30 | 1996-09-11 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Tetravinylpyrazine compound, method for preparing same and electroluminescent element and non-linear optical material using same |
| US5212188A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | R. J. Reynolds Tabacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| IL107184A (en) | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
| US5852041A (en) * | 1993-04-07 | 1998-12-22 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors |
| US5493026A (en) | 1993-10-25 | 1996-02-20 | Organix, Inc. | Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders |
| IT1274018B (it) * | 1994-02-23 | 1997-07-14 | Riace Ets | Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica |
| CA2192975C (en) | 1994-06-14 | 1999-09-21 | Anton F. Fliri | Benzimidazolone derivatives |
| GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| US5604231A (en) | 1995-01-06 | 1997-02-18 | Smith; Carr J. | Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis |
| US5616707A (en) * | 1995-01-06 | 1997-04-01 | Crooks; Peter A. | Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders |
| US5597919A (en) * | 1995-01-06 | 1997-01-28 | Dull; Gary M. | Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds |
| US5585388A (en) | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US5583140A (en) | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| IL118279A (en) | 1995-06-07 | 2006-10-05 | Abbott Lab | Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission |
| US5616716A (en) * | 1996-01-06 | 1997-04-01 | Dull; Gary M. | (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US6979695B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-12-27 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
| DK0900200T5 (da) * | 1996-04-23 | 2010-01-11 | Targacept Inc | Farmaceutiske sammensætninger til forebyggelse og behandling af sygdom i centralnervesystemet |
| US5663356A (en) * | 1996-04-23 | 1997-09-02 | Ruecroft; Graham | Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds |
| US20020052497A1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-05-02 | Targacept, Inc. | Compounds capable of activating cholinergic receptors |
| US5726189A (en) | 1996-05-03 | 1998-03-10 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes |
| US5861423A (en) * | 1997-02-21 | 1999-01-19 | Caldwell; William Scott | Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds |
| US5811442A (en) * | 1997-02-21 | 1998-09-22 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow |
| WO1998050367A1 (en) | 1997-05-08 | 1998-11-12 | Pfizer Products Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives |
| PL203140B1 (pl) | 1997-10-27 | 2009-08-31 | Neurosearch As | Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| CA2677519A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Targacept, Inc. | Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists |
| US6232316B1 (en) * | 1998-06-16 | 2001-05-15 | Targacept, Inc. | Methods for treatment of CNS disorders |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| US6337351B1 (en) | 1998-10-22 | 2002-01-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| FR2788982B1 (fr) | 1999-02-02 | 2002-08-02 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique |
| EP1185514A1 (en) | 1999-06-07 | 2002-03-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| US6506769B2 (en) * | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| AU2001252350A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Innovata Biomed Limited | Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone |
| US6432954B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6743812B1 (en) | 2000-07-14 | 2004-06-01 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| EP1379239B1 (en) | 2001-03-29 | 2007-09-12 | Eli Lilly And Company | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor |
| GB2381750A (en) * | 2001-10-10 | 2003-05-14 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Treatment for enhancing joint lubrication |
| CA2470567A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Targacept, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| JP2006512280A (ja) | 2002-03-27 | 2006-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
| US20040044023A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-04 | Marc Cantillon | Compositions and methods for treating or preventing memory impairment |
| US20050203130A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-09-15 | Erik Buntinx | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| JP2007516275A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ |
| US20050171088A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
| AU2004319105A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-11-10 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting |
| JP4148199B2 (ja) | 2004-07-30 | 2008-09-10 | 松下電工株式会社 | 電気かみそり |
| WO2006015299A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Microchips, Inc. | Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing |
| US7780981B2 (en) * | 2004-09-13 | 2010-08-24 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
| US7459469B2 (en) * | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| UA88792C2 (ru) | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| TWI389889B (zh) | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| US8017785B2 (en) | 2006-05-09 | 2011-09-13 | Astrazeneca Ab | Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine |
| EP2032149A4 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-01 | Fmc Biopolymer As | METHOD AND SYSTEMS FOR THE USE OF BIOPOLYMER-BASED BEADS AND HYDROGELS |
| US20080085888A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-04-10 | Breining Scott R | Therapeutic Combinations |
| US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US20100028447A1 (en) | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
-
2007
- 2007-04-27 TW TW096115162A patent/TWI389889B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-05-07 AR ARP070101972A patent/AR060786A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-07 UY UY30330A patent/UY30330A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-08 AU AU2007249485A patent/AU2007249485B2/en not_active Ceased
- 2007-05-08 EP EP11167528.6A patent/EP2418201B1/en active Active
- 2007-05-08 JP JP2009503340A patent/JP4477097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-08 PT PT111675286T patent/PT2418201E/pt unknown
- 2007-05-08 WO PCT/US2007/068446 patent/WO2007134034A1/en active Application Filing
- 2007-05-08 KR KR1020087027218A patent/KR20090005369A/ko active IP Right Grant
- 2007-05-08 BR BRPI0709781-6A patent/BRPI0709781A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-08 SI SI200731433T patent/SI2418201T1/sl unknown
- 2007-05-08 US US11/745,682 patent/US8461344B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-08 MX MX2008013982A patent/MX2008013982A/es active IP Right Grant
- 2007-05-08 MY MYPI20084443A patent/MY144132A/en unknown
- 2007-05-08 CA CA002649961A patent/CA2649961A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-08 PL PL11167528T patent/PL2418201T3/pl unknown
- 2007-05-08 ES ES11167528.6T patent/ES2460919T3/es active Active
- 2007-05-08 DK DK11167528.6T patent/DK2418201T3/da active
- 2007-05-08 RS RS20140212A patent/RS53286B/en unknown
- 2007-05-08 NZ NZ597177A patent/NZ597177A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-08 RU RU2008148325/04A patent/RU2440984C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-08 CN CNA2007800168072A patent/CN101472893A/zh active Pending
- 2007-05-08 SA SA07280230A patent/SA07280230B1/ar unknown
- 2007-05-08 EP EP07783431A patent/EP2021326A1/en not_active Withdrawn
- 2007-08-05 UA UAA200814135A patent/UA96447C2/ru unknown
-
2008
- 2008-10-22 IL IL194833A patent/IL194833A0/en unknown
- 2008-10-29 ZA ZA200809284A patent/ZA200809284B/xx unknown
- 2008-10-30 NO NO20084567A patent/NO20084567L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-11-07 EC EC2008008876A patent/ECSP088876A/es unknown
-
2009
- 2009-10-29 US US12/608,450 patent/US20100048643A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-14 US US13/893,408 patent/US20130310425A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-28 HR HRP20140385TT patent/HRP20140385T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA07280230B1 (ar) | صور جديدة متعددة الشكل البلّوري للمركب (2s) – (4e) -n- ميثيل -5- [3- (5- أيزو بروبوكسي بيريدين) يل] -4- بنتين -2- أمين | |
| CA3140394A1 (en) | Solid state forms | |
| EP1814852B1 (en) | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds | |
| JP7042175B2 (ja) | ３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
| US20180029986A1 (en) | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide | |
| US9464054B2 (en) | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-CHLOR0-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide | |
| US9133124B2 (en) | Crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide | |
| EP3976581B1 (en) | Tartaric acid salts of [2-(3-fluoro-5-methane-sulfonylphenoxy)ethyl](propyl)amine | |
| US8017785B2 (en) | Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine | |
| KR20100118113A (ko) | ７－(３-피리디닐)－１，７－디아자스피로［４．４］노난의제조 및 거울상이성질체 분리 및 라세미 화합물과 거울상이성질체의 신규한 염 형태 | |
| WO2014025569A1 (en) | Piperidinium quaternary salts | |
| JP2011522016A (ja) | ４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、この結晶形態、調製、および治療的使用 |