FORMAS POLIMORFAS DE (2S) - (4E) -N-METIL-5- (3- ISOPROPOXIPIRIDIN) IL] -4-PENTEN-2-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con formas polimorfas novedosas de ( 2S ) - ( 4E ) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato, asi como composiciones farmacéuticas incluyendo las formas polimorfas. La presente invención también se relaciona con métodos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, y particularmente condiciones y trastornos asociados con disfunción de los sistemas nervioso autónomo y central, usando las formas polimorfas novedosas. ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la formulación de composiciones de fármaco, es importante para la sustancia de fármaco estar en una forma en la cual pueda manipularse y procesarse convenientemente. Es de importancia, no solamente desde el punto de vista de obtener un proceso de fabricación comercialmente-viable , sino también desde el punto de vista de fabricación subsecuente de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo . Además, en la fabricación de composiciones de fármaco, es importante que un perfil de fármaco de Ref. : 197483
concentración de plasma constante y reproducible, confiable se proporcione después de administración a un paciente. Estabilidad química, estabilidad de estado sólido, y "vida en almacenaje" de los ingredientes activos también son factores muy importantes. La sustancia de fármaco, y composiciones que la contienen, deberían preferiblemente ser capaces de almacenarse eficazmente sobre períodos de tiempo apreciables, sin exhibir un cambio significativo en las características físico-químicas del componente activo (por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) . Además, también es importante ser capaz de proporcionar fármacos en una forma, que son químicamente tan puros como sea posible. La persona experta apreciará que, típicamente, si un fármaco puede obtenerse fácilmente en una forma estable, tal como una forma cristalina estable, pueden proporcionarse ventajas, en términos de facilidad de manipulación, facilidad de preparación de composiciones farmacéuticas apropiadas, y un perfil de solubilidad más confiable. El compuesto (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il ) ] -4-penten-2-amina se conoce que proporciona beneficios en el área del tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central. El compuesto, su síntesis, y su uso en métodos de tratamiento
médico, se describe, por ejemplo, en PCT WO 99/65876 de Caldwell et al y en la Solicitud Estadounidense 11/270,018, los contenidos de las cuales se incorporan en el presente documento para referencia en su totalidad. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con dos formas polimórficas de ( 2S )-( 4E ) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato (a partir de ahora referidas como Polimorfas A y B) , métodos para preparar las formas polimorfas, y composiciones farmacéuticas incluyen las formas polimorfas. Polimorfas A y B de la sal p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il ) ] -4-penten-2-amina se describen específicamente . La presente invención también se relaciona con métodos para tratar y/o prevenir una amplia variedad de condiciones o trastornos, y particularmente aquellos trastornos caracterizados por disfunción de neurotransmisión de neurotransmisión colinérgica nicotínica incluyendo trastornos que involucran neuromodulación de liberación de neurotransmisor , tal como liberación de dopamina . La presente invención también se relaciona con métodos para tratar y/o evitar trastornos, tales como trastornos del sistema nervioso central (SNC) , los cuales se caracterizan por una alteración en liberación de neurotransmisor normal, y también para tratar
ciertas condiciones (por ejemplo, aliviar dolor) . Los métodos involucran administrar a una persona una cantidad eficaz de las formas polimorfas novedosas, o composiciones farmacéuticas que incluyen las formas polimorfas. Las formas polimorfas pueden proporcionarse en la forma de una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de una de las formas polimorfas o mezclas de las mismas, como se describe en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas que incorporan la forma (s) polimorfa de ( 2S ) - ( E ) -N-met il-5- [ 3 - ( 5 -isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p -h i dr ox iben z oa t o , la cual, cuando se emplea en cantidades eficaces, interactúa con sitios receptores nicotinicos relevantes de una persona, y por lo tanto actúa como un agente terapéutico para tratar y evitar una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por una alteración en liberación de neurotransmisor normal. Las composiciones farmacéuticas se cree que son seguras y eficaces con respecto a la prevención y tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos como se describe a continuación. Los aspectos anteriores y otros de la presente invención se explican con detalle en la descripción detallada y se publican ejemplos a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las formas polimorfas de ( 2S ) - ( 4E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato, composiciones farmacéuticas, métodos para preparar estas formas, y métodos de tratamiento y/o prevención usando estas formas, se describen a continuación con detalle. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una sal de la invención en forma sustancialmente cristalina. Aunque hemos entrado que es posible producir formas de sal de la invención en formas las cuales son más del 80% cristalinas, por "sustancialmente cristalina" incluimos más del 20%, preferiblemente más del 30%, y más preferiblemente más del 40% (por ejemplo, más de cualquiera del 50, 60, 70, 80 o 90%) cristalina. De conformidad con un aspecto adicional de la invención también se proporcionan formas de sal de la invención en forma parcialmente cristalina. Por "parcialmente cristalina" incluimos 5% o entre 5% y 20% cristalina. El grado (%) de cristalinidad puede determinarse por la persona experta usando difracción de polvo de rayos-X (XRPD) . Otras técnicas, tales como R N de estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría de exploración diferencia (DSC) y microcalorimetría , también pueden usarse. El término "estabilidad" como se define en el presente documento incluye estabilidad química y estabilidad
de estado sólido. Por "estabilidad química", incluimos que puede ser posible almacenar formas de sal de la invención en una forma aislada, o en la forma de una composición en la cual ésta se proporciona en mezcla con portadores excipientes aceptables farmacéuticamente, diluyentes o adyuvantes (por ejemplo en una forma de dosificación oral, tal como una tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normal, con un grado insignificante de degradación química o descomposición. Por "estabilidad de sólido", incluimos que puede ser posible almacenar formas de sal de la invención en una forma sólida aislada, o en la forma de una composición sólida en la cual ésta se proporciona en mezcla con excipientes aceptables farmacéuticamente o adyuvantes (por ejemplo en una forma de dosificación oral, tal como una tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normal, con un grado insignificante de transformación de estado sólido (por ejemplo cristalización, recristalización, transición de fase de estado sólido, hidratación, deshidratación, solvati zación o desolvat i zación ) . Ejemplos de "condiciones de almacenamiento normal" incluyen temperaturas de entre menos 80 y más 50°C (preferiblemente entre 0 y 40°C y más preferiblemente temperaturas ambientales, tales como 15 a 30°C) , presiones de éntre 0.1 y 2 bar (preferiblemente a presión atmosférica), humedades relativas de entre 5 y 95% (preferiblemente 10 a 60%), y/o exposición a 460 lux de UV/luz
visible, durante períodos prolongados (es decir mayor que o igual a seis meses) . Bajo tales condiciones, formas de sal de la invención pueden encontrarse que son menos del 15%, más preferiblemente menos del 10%, y especialmente menos del 5%, degradada/descompuesta químicamente, o transformada de estado sólido, como es apropiado. La persona experta apreciará que los límites superior e inferior mencionados anteriormente para temperatura, presión y humedad relativa representan extremos de condiciones de almacenamiento normal, y que ciertas combinaciones de estos extremos no se experimentarán durante almacenamiento normal (por ejemplo una temperatura de 50°C y una presión de 0.1 bar). I . (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina Los compuestos descritos en el presente documento son polimorfas de ( 2S )-( 4E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato, los cuales tienen la fórmula:
La manera en la cual el (2S) -( 4E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-
isopropoxipiridin ) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato, en sus formas polimórficas , puede preparase puede variar. La metodología para preparar (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato (2S) -(4E) -N-metil-5- [3- ( 5-isopropoxipiridin ) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato se describe, por ejemplo, en PCT WO 99/65876 de Caldwell et al. y en su Solicitud Estadounidense 11/270,018, porciones pertinentes de las cuales se resumen a continuación . Una metodología sintética involucra una síntesis convergente, en la cual la cadena lateral, (2S) -N-metil-N-( ter-butoxicarbonil ) -4 -penten-2-amina se acopla con el 5-halo-sustituido piridina 3-sustituido, 5-bromo-3-isopropoxipiridina , bajo condiciones de reacción Heck, seguido por la remoción del grupo protector ter-butoxicarbonil. Típicamente, los tipos de procedimientos establecidos en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) involucrando un acoplamiento catalizado-paladio de una olefina y un hálido aromático se usan. El (2S) -N-metil-N- (ter-butoxicarbonil) -4-penten-2-amina (2S) -N-metil-N- (ter-butoxicarbonil) -4-penten-2-amina puede sintetizarse como sigue: (i) (2R) -4-Penten-2-ol puede prepararse a partir de ( R) -(+) -óxido de propileno, de conformidad con procedimientos publicados en A. Kalivretenos , J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991),
y después tratarse con cloruro de p-toluensulfonil en piridina para producir (2R) -4-penten-2-ol p-toluensulfonato . (ii) El tosilato resultante puede calentarse con 20 equivalentes molares de metilamina (como una solución acuosa 40%) en dimetilformamida para producir (2S) -N-metil-4-penten-2-amina . (iii) La amina resultante puede permitirse reaccionar con di-tert-butil bicarbonato en éter para producir la cadena lateral, (2S) -N-metil-N- ( ter-butoxicarbonil ) -4-penten-2-amina . La piridina halo-sustituida, (por ejemplo, 5-bromo-3-isopropoxipiridina ) puede sintetizarse por dos diferentes rutas. En una preparación, 3 , 5-dibromopiridina se calienta a 140°C durante 14 horas con 2 equivalentes molar de isopropóxido de potasio en isopropanol seco en la presencia de polvo de cobre (5%, p/p de 3 , 5-dibromopiridina ) en un tubo de vidrio sellado para producir 5-bromo-3-isopropoxipiridina . Una segunda preparación de 5-bromo-3-isopropoxipiridina del ácido 5-bromonicotinico puede realizarse como sigue: (i) ácido 5-Bromonicot inico se convierte a 5-bromonicot inamida por tratamiento con cloruro de tionilo, seguido por reacción de cloruro de ácido intermedio con amoniaco acuoso. (ii) El resultante 5-bromonicotinamida, descrito previamente por C, V. Greco et al., JH. Heterocyclic Chem. 7 (4) : 761 (1970), se somete a degradación de Hofmann por tratamiento con hidróxido de sodio y una solución 70% de hipoclorito de calcio, (iii) La 3-amino-5-bromopiridina resultante, descrita previamente por
C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem . 7 (4): 761 (1970), puede convertirse a 5-bromo-3-isopropoxipiridina por diazotación con nitrito isoamilo bajo condiciones ácidas, seguido por tratamiento de sal de diazonio intermedia con isopropanol para producir 5-bromo-isopropoxipiridina. El acoplamiento catalizado-paladio de 5-bromo-3-isopropoxipiridina y (2S) -N-metil-N- ( tert-butoxicarbonil ) -4-penten-2-amina se lleva a cabo en acetonitrilo-trietilamina (2:1, v,v) usando un catalizador que consiste de 1 mol % acetato de paladio (II) y 4 mol % tri-o-tolilfosfina . La reacción puede llevarse a calentando los componentes a 80°C durante 20 horas para producir (2S) - (4E) -N-metil-N- (tert-butoxicarbonil ) -5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina . Remoción del grupo protector tert-butoxicarbonil puede lograrse por tratamiento con 30 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en anisol a 0°C para proporcionar (2S)-(4E)-N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il ] -4 -penten-2 -amina . II. Sal p-Hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5- [3-(5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina Típicamente la sal p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4 -penten-2 -amina se preparó por reacción de aproximadamente un equivalente de ácido p-hidroxibenzoico con ( 2S )-( 4E ) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ] -4-penten-2-amina en algún solvente apropiado, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
acetona, acetato de etilo, o acetonitrilo . Algunas veces el agua está presente en la mezcla de reacción. Estos procedimientos se describen con detalle en la Solicitud Estadounidense 11/270,018. III. Polimorfas (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina - Sal hidroxibenzoato Se describen polimorfas A y B de la sal p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- ( 5-isopropoxipiridin) il ) ] -4-penten-2-amina . Las formas polimorfas de ( 2S )-( 4E ) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il) ] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato se prepararon recristalizando la sal en varios solventes. Procedimientos representativos se proporcionan en los Ejemplos. Una variedad de solventes pueden utilizarse en la formulación de polimorfas A y B. Una elección apropiada de solvente (s) para recristalización proporciona cualquiera polimorfa A o B en forma relativamente pura (es decir, más del 95% polimorfa A o más del 95% polimorfa B en forma relativamente pura (es decir, más del 95% polimorfa A o más del 95% polimorfa B) . La invención asi proporciona ambos polimorfa A y polimorfa B en forma relativamente pura (más del 95% pureza polimórfica) . Dependiendo de la manera por la cual las polimorfas descritas en el presente documento se forman, la polimorfa puede tener estructuras cristalinas que ocluyen solventes que
están presentes durante la formación de polimorfa. Asi, la polimorfa puede ocurrir como hidratos y otros solvatos de estequiometria variable de solvente con relación al (2S)-(4E)-N-metil-5- [3- ( 5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato . Solventes representativos que pueden usarse para preparar y/o recristalizar las polimorfas incluyen, sin limitación, etanol, metanol, alcohol isopropilico, acetona, acetato de etilo, y/o acetonitrilo . Una serie de técnicas de estado sólido pueden usarse para evaluar dos formas polimórficas de la sal p-hidroxibenzoato de ( 2S ) - ( 4E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ] -4-penten-2-amina . Se usó difracción de Polvo de rayos-X (DPRX) para evaluar la fase cristalina única y características estructurales de las polimorfas y mezclas. También puede realizarse Calorimetría de Exploración Diferencial (CED) . Un aspecto de la invención se relaciona con una mezcla de polimorfa A y polimorfa B. En una modalidad la proporción de la polimorfa A a B es 40 a 60. En otra modalidad la proporción es 30 a 70. En una modalidad adicional la proporción es 20 a 80. En aún otra modalidad la proporción es 10 a 90. En aún otra modalidad la proporción es 5 a 95. De manera similar, en una modalidad la proporción de la polimorfa B a A es 40 a- 60. en otra modalidad la proporción es 4ón es 30 a 70. En una modalidad adicional la proporción es 20 a 80. En
aún otra modalidad la proporción es 10 a 90. En aún otra modalidad la proporción es 5 a 95. Asi, la invención también proporciona mezclas de polimorfas A y B en proporciones en el intervalo desde 5:95 a 95:5. IV. Métodos de Tratamiento Las formas de sal descritas en el presente documento pueden usarse en métodos para prevenir y/o tratar una condición o trastorno en un sujeto susceptible a una condición o trastorno. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto eficaz para proporcionar algún grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (es decir, proporciona efectos protectores), mejora de los síntomas de un trastorno del SNC, y mejora de la recurrencia de un trastorno del SNC, puede administrarse a un paciente en necesidad del mismo. Los compuestos pueden usarse para tratar y/o prevenir aquellos tipos de condiciones y trastornos para los cuales otros tipos de compuestos aniónicos se han propuesto como terapéuticos. Véase por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Argerich Et al., CNS Drug Rev. l(l):l-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj Et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y Patentes Estadounidenses Nos. 5,583,140 de
Bencherif et al., 5, 597, 919 de Dull et al., y 5,604,231 de Smith et al las descripciones de las cuales se incorporan en el presente documento para referencia en su totalidad. Los compuestos modulan receptores nicotinicos en el cerebro del paciente. Como tal, tales compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica, y en particular, para actuar como agonistas parciales nicotinicos. Los constantes de unión de receptor proporcionan una medición de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios de receptor relevantes de ciertas células del cerebro del paciente. Véase Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973) . El compuesto ( 2S ) - ( 4E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ) ] -4-penten-2-amina usado para preparar las formas de sal tiene afinidad extremadamente alta para los receptores relevantes, con una afinidad de unión en el intervalo nM bajo. Los compuestos tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica modulando eficazmente secreción de neurotransmisor a partir de neuronas. Como tal, tales compuestos tienen la capacidad de afectar de manera relevante la liberación de acetilcolina , dopamina, y otros neurotransmisores por neuronas. Los compuestos, cuando se emplean en cantidades eficaces de conformidad con los métodos descritos en el presente documento, son selectivos a ciertos receptores
nicotínicos relevantes, pero no causan activación significativa de receptores asociados con efectos laterales indeseables en concentraciones por lo menos mayores que aquellas requeridas para modulación de actividad neuronal del SNC. La selectividad de los compuestos contra aquellos receptores tipo-ganglios sensibles a efectos laterales cardiovasculares se demuestra por una carencia de la capacidad de esos compuestos para activar función nicotinica de tejido cromafin adrenal en concentraciones mayores que aquellas requeridas para modulación de la actividad neuronal del SNC. Asi, la administración de los compuestos proporciona una ventana terapéutica en la cual el tratamiento de ciertos trastornos del SNC se proporciona, y ciertos efectos laterales se evitan. Esto es, una dosis eficaz del compuesto es suficiente para proporcionar los efectos deseados en el SNC, pero es insuficiente (es decir, no es un nivel suficientemente alto para proporcionar efectos laterales indeseables. Las composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del SNC, incluyendo trastornos neurodegenerativos, trastornos neuropsiquiátricos , trastornos neurológicos , y adicciones. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar déficit cognitivo (relacionado con la edad y de otra manera) , trastornos de atención y demencias (incluyendo aquellos debidos a agentes infecciosos o perturbaciones metabólicas ) ; para proporcionar
neuroprotección; para tratar convulsiones e infartos cerebrales múltiples; para tratar trastornos de estado de ánimo, compulsiones y comportamientos adictivos; para proporcionar analgesia; y para controlar inflamación (tal como mediada por citocinas y factor nuclear kappa B) y tratar trastornos inflamatorios. Entre los trastornos, enfermedades y condiciones, que esas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse para tratar, son: deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo moderado, demencia pre-senil (inicio prematuro de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer) , demencia del cuerpo de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, encefalopatía del SIDA, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, depresión, trastornos de pánico, trastornos bipolares, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno compulsivo obsesivo, "arranques de ira", síndrome de Tourette's, autismo, adicción a droga y alcohol, adicción a tabaco, obesidad, dolor
agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, caquexia, osteoartritis , psoriasis, artritis reumatoide,
"endotoxinemia" , septicemia, asma, arteriosclerosis y fibrosis pulmonar idiopática. Así, la presente invención se relaciona con las formas de sal mencionadas anteriormente para uso en terapia. La presente invención además se relaciona con el uso de formas de sal, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central. También se proporciona un método para tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de formas de sal de la presente invención. Además se proporciona un método para tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste de deterioro de memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo moderado, demencia pre-senil (inicio prematuro de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer) , demencia del cuerpo de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, encefalopatía del SIDA, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo . Aún adicionalmente se proporciona un método para tratamiento de
trastornos seleccionados a partir del grupo que consiste del tratamiento de demencia ligera a moderada del tipo de Alzheimer, trastorno de déficit de atención, deterioro cognitivo ligero y deterioro de la memoria asociado con la edad. V. Composiciones Farmacéuticas De conformidad con una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de formas de sal de ( 2S ) - ( E) -N-metil-5- [ 3- ( 5-isopropoxipiridin) il ] -4-penten-2-amina en asociación con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, excipientes y/o portadores inertes. La manera en la cual se administran las composiciones puede variar. Los compuestos pueden administrarse por inhalación (por ejemplo, en la forma de un aerosol cualquiera nasalmente o usando artículos de entrega del tipo publicado en la Patente Estadounidense No. 4,922,901 de Brooks et al., la descripción de la cual se incorpora en el presente documento en su totalidad) ; tópicamente (por ejemplo, en forma de loción) ; oralmente (por ejemplo en forma líquida dentro de un solvente tal como un líquido acuoso o no-acuoso) ; intravenosamente (por ejemplo dentro de una dextrosa o solución salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido
farmacéuticamente aceptable o mezcla de líquidos) ; "intratecalmente" , intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdermico o por inyección de polvo) . Aunque es posible administrar las composiciones en la forma de un volumen de químico activo, se prefiere presentar cada compuesto en la forma de una composición farmacéutica para administración eficiente y eficaz. Métodos ejemplificantes para administrar tales compuestos serán evidentes a la persona experta. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse en la forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación prolongada. La administración de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede ser intermitente, o a gradual, continua, constante o de velocidad controlada a un animal de sangre caliente, (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono) ; pero ventajosamente se prefiere administrar a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces por día que la composición farmacéutica se administra puede variar. La administración preferiblemente es tal que los ingredientes activos de la composición farmacéutica interactúan con sitios de receptor dentro del cuerpo del sujeto que efectúa el funcionamiento del SNC. Más específicamente, en tratar un trastorno del SNC la administración preferiblemente es de tal manera para optimizar
el efecto en aquellos subtipos de receptor relevantes, los cuales tienen un efecto en el funcionamiento del SNC, mientras minimiza los efectos en los subtipos de receptor de tipo músculo . La dosis apropiada del compuesto es esa cantidad eficaz para evitar la ocurrencia de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno el cual sufre el paciente. Por "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica" o "dosis eficaz" se entiende que la cantidad suficiente para obtener los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, resultando así en prevención eficaz o tratamiento del trastorno. Así, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad eficaz del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera sangre-cerebro del sujeto, para unirse a los sitios de receptor relevantes en el cerebro del sujeto, y para modular la actividad de subtipos de receptor nicotínicos relevantes (por ejemplo, modular la secreción de neurotransmisor, así resultando en una prevención eficaz o tratamiento del trastorno) . La prevención del trastorno se manifiesta retrasando el inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con el trastorno o una mejora en la ocurrencia de los síntomas del trastorno. La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores como la condición del paciente, la severidad de los
síntomas del trastorno, y la manera en la cual se administra la composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad suficiente para modular los receptores relevantes para efectuar liberación de neurotransmisor (por ejemplo, dopamina) pero la cantidad debería ser insuficiente para inducir efectos sobre los músculos del esqueleto y ganglios a cualquier grado significativo. La dosis eficaz de los compuestos desde luego diferirá de paciente a paciente pero en general incluye cantidades iniciales donde afecta el SNC u ocurren otros efectos terapéuticos deseados, pero debajo de la cantidad donde se observan efectos musculares y gangliónicos . Típicamente, la dosis eficaz de los compuestos puede requerir administrar el compuesto en una cantidad menor de 5 mg/kg del peso del paciente. Frecuentemente, los compuestos pueden administrarse en una cantidad menor de aproximadamente 1 mg/kg del peso del paciente a menos de aproximadamente 100 g/kg del peso del paciente, y ocasionalmente entre desde 10 µm/kg a menos de 100 µp\ del peso del paciente. Las dosis eficaces antecedentes típicamente representan esa cantidad administrada como una dosis única, o como una o más dosis administradas sobre un período de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de los compuestos puede requerir administrar el compuesto en una
cantidad de por lo menos aproximadamente 1, pero no más de aproximadamente 1000, frecuentemente no más de aproximadamente 500 mg/24hr/paciente . Los compuestos también pueden administrarse en composiciones de composición que incorporan otros ingredientes, tales como aquellos tipos de ingredientes que son útiles en formular una composición de diagnóstico. Composiciones útiles como diagnósticos pueden ser empleadas como se publica en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,853,696 de Elmalch et al. y 5,969,144 de London et al., los contenidos de las cuales se incorporan en el presente documento para referencia . Los compuestos también pueden formularse y/o administrarse en combinación con otros compuestos terapéuticos, tales como aquellos usados en el tratamiento y o prevención de trastornos del SNC. Las Solicitudes Provisionales Estadounidenses Nos. de Serie 60/746,808 y 60/746,821 se incorporan en el presente documento para referencia en su totalidad. VI : Experimentos E emplo 1 : Análisis de las Dos Formas Polimórficas Las polimorfas A y B se generaron como se describió en el Ej emplo . A. Métodos Se realizó análisis de difracción de polvo de rayos-
X usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD durante 96 minutos desde 1 a 60° 2T con y sin referencia estándar interna. Los ángulos 2T se corrigieron con respecto a los valores estándar donde después se realizó cálculo en valores-d (valores de distancia) . Los valores-d pueden variar en el intervalo ±2 en el último lugar decimal dado. La preparación de la muestra se realizó de conformidad con métodos estándar, por ejemplo aquellos descritos en Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introducción a Difractometria de Polvo de Rayos-X, Jhon iley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948), Cristalografía Química, Clarendon Press, London o Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), Procedimientos de Difracción de rayos-X, John Wiley and Sons, Nueva York. El término "estabilidad" como se define en el presente documento incluye estabilidad química y estabilidad de estado sólido. Por "estabilidad química", incluimos que puede ser posible almacenar formas de sal de la invención en una forma aislada, o en la forma de una formulación en la cual ésta se proporciona en una mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes o adyuvantes (por ejemplo en una forma de dosificación oral, tal como una tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normal, con un grado
insignificante de degradación química o descomposición. Por "estabilidad de estado sólido", incluimos que puede ser posible almacenar formas de sal de la invención en una forma sólida aislada, o en la forma de una formulación sólida en la cual se proporciona en mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes o adyuvantes (por ejemplo en una forma de dosificación oral, tal como una tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normal, con un grado insignificante de transformación de estado sólido (por ejemplo cristalización, recristalización, transición de fase de estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatización o desolvatización) . Ejemplos de "condiciones de almacenamiento normal" incluyen temperaturas de entre menos 80 y más 50°C (preferiblemente entre 0 y 40°C y más preferiblemente temperaturas ambientales, como 15 a 30°C) , presiones de entre 0.1 y 2 bar (preferiblemente a presión atmosférica), humedades relativas de entre 5 y 95% (preferiblemente 10 a 60%) , y/o exposición a 460 lux de UV/luz visible, durante períodos prolongados (es decir mayor que o igual a seis meses) . Bajo esas condiciones, formas de sal de la invención pueden encontrarse que son menores del 15%, más preferiblemente menores del 10%, y especialmente menores del 5%, descompuesta/degradada químicamente, o transformada de estado sólido, como es apropiado. La persona experta apreciará que los límites inferiores y superiores mencionados anteriormente para temperatura, presión y humedad relativa representa extremos de condiciones de almacenamiento normal, y que ciertas combinaciones de esos extremos no
serán experimentadas durante almacenamiento normal (por ejemplo a temperatura de 50°C y una presión de 0.1 bar) . B. Resultados Caracterización de Polimorfa A Se proporcionó una muestra de Polimorfa A pura y probó
"Como-Es" por XRPD y se muestra en la tabla 1. Caracterización de Polimorfa B Un ejemplo de Polimorfa B se proporcionó y probó "Como-Es" por XRPD y se muestra en la tabla 2. La difractabilidad y orientación preferida de las dos formas polimórficas se estudiaron para determinar si un método podría desarrollarse para minimizar la orientación preferida sin incrementar el contenido amorfo o alterar la forma polimórfica. Este estudio involucró intentos para aleatorizar la presentación de la muestra de tal manera que durante la recolección de datos las intensidades del patrón de polvo permanecen algo constantes. Los cristales deben reducirse para imitar el tamaño de las otras muestras. Tabla 1. Picos de Polvo de Rayos-X Unicos Seleccionados para Polimorfas A. Corregido 2T distancia (Á) Intensidad Relativa 6.4 13.9 vw 7.6 11.7 vs 8.2 10.7 w 10.2 8.6 vw 14.7 6.0 vw
.2 5.8 s 16.4 5.4 vw 17.7 5.0 vw 18.1 4.89 vw 19.0 4.67 w 19.7 4.51 m 21.9 4.05 vw 22.2 4.01 vw 22.6 3.93 vw 22.8 3.89 vw 23.5 3.79 m 23.8 3.73 vw 24.2 3.68 vw 27.2 3.28 w 28.5 3.13 vw 30.6 2.92 m 34.9 2.57 vw 36.6 2.46 vw Definiciones usadas: % Intensidad Relativa Definición 100-50 vs (muy fuerte)
50-10 s (fuerte)
-2 m (media) 2-0.7 w (débil) 0.7> vw (muy débil)
Una modalidad de la invención es (2S) - ( 4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato el cual exhibe por lo menos la siguiente característica de picos de difracción de polvo de rayos-X (expresado en grados 2T) : (1) 7.6 y 15.2 y 19.7, o (2) 6.4, 7.6, 15.2 y 19.7, o (3) 6.4, 7.6, 15.2, 19.7 y 30.6. * Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con ranuras variables. Tabla 2. Picos de Polvo de Rayos-X Unicos Seleccionados para Polimorfas B. Corregido 2T distancia Á Intensidad Relativa 7.7 11.4 s 8.0 11.0 vs 9.6 9.2 m 10.5 8.4 vw 15.5 5.7 m 16.1 5.5 s 16.9 5.2 m 18.4 4.82 w 19.0 4.66 w 21.1 4.20 vw 21.9 4.05 vw 22.9 3.87 vw
23.5 3.79 vw 23.7 3.75 vw 27. O 3.30 vw Definiciones usadas: % Intensidad Relativa* Definición 100-70 vs (muy fuerte) 70-40 s (fuerte) 40-10 m (media) 10-5 w (débil) 5> vw (muy débil) *Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con ranuras variables. Una modalidad de la invención es ( 2S ) - ( 4 E) -N-met il-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-hidroxibenzoato el cual exhibe por lo menos la siguiente característica de picos de difracción de polvo de rayos-X (expresado en grados 2T) : 1) 8. 9.6 y 16.1, o 2) 8.0, 9.6, 16.1 y 16.9, o 3) 8.0, 9.6, 16.1, 16.9 y 18.4, o 4) 8.0, 9.6, 10.5, 16.1, 16.9 y 18.4. Ejemplo 2 : Determinación de Unión a Sitios de Receptor Relevantes Unión de los compuestos a sitios de receptor relevantes se determinó de conformidad con las técnicas
descritas en la Patente Estadounidense No. 6, 953, 855 de Mazurov et al. Constantes de inhibición (valores Ki9, reportados en nM, se calcularon a partir de los valores IC50 usando el método de Cheng et al. , Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973) . Constantes de unión bajas indican que los compuestos de la presente invención exhiben buena unión de afinidad alta a ciertos receptores nicotinicos del SNC. Ejemplo 3: Síntesis de ( 2 S ) - ( 4E ) -N-me til -5 -[ 3- ( 5 -i sopropoxipiridin) il ] - 4 -pen ten-2 -amina p-hidroxibenzoato (2S) - (4E) -N-metil-5- [3- (5-isopropoxipiridin) il] -4-penten-2-amina p-h i dr ox iben z oa t o se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en la Solicitud
Estadounidense 11/270,018. Ejemplo 4 : Preparación de Polimorfas A y B Polimorfa A: Una muestra de 10 g de ( 2 S ) - ( 4 E ) -N-met i 1 - 5 -[ 3 - ( 5 - i s opr opox ip i r i di n ) i 1 ] - -pen t e n - 2 - ami na p-hidroxibenzoat o se disolvió en acetona de reflujo (81 mi) y 0.94 mi de agua. La solución se enfrió a 48°C y sembró con 100 mg del compuesto. La lechada resultante se permitió cristalizar durante 50 min a 48 °C . Esto después se enfrió hasta 0°C durante 3 hr y dejó
durante la noche a 0°C. El material r e c i s t a 1 i z ado se recolectó por filtración de vacio, lavó con 40 mi de acetona y secó en un horno de vacio a 60°C, durante 24 hr para proporcionar la polimorfa A. Polimorfa B Una muestra de lOg de ( 2 S ) - ( 4 E ) -N-met i 1- 5- [ 3 -(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina p-hidr oxiben zoat o se disolvió en acetona de reflujo (81 mi) y 0.94 mi de agua. La solución se enfrió a 48°C y sembró con 100 mg del compuesto, se saturó en 1 mi de acetona, y se lavó adi c i ona lmen t e con 1 mi de acetona. La lechada resultante se permitió cristalizar durante 50 min a 48° C. Esto después se enfrió hasta 0°C durante 3 horas y dejó durante la noche a 0°C. El material r e c r i s t a 1 i z a do se recolectó por filtración de vacio, lavó con 40 mi de acetona y secó en un horno de vacio a 60°C, durante 72 horas para proporcionar la polimorfa B. Esta forma de sal también se secó hasta 1 semana en este último paso. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no se considera limitante de la misma. La invención está definida por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones para incluirse en el presente documento .
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.