KR20070067201A - 넌센스 변이 억제용 화합물, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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네일 알름스테드
구앙밍 첸
게리 엠. 카프
엘렌 웰치
리차드 와일드
제프리 에이. 캠벨
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피티씨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료를 억제하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

Description

넌센스 변이 억제용 화합물, 및 이의 사용 방법 {COMPOUNDS FOR NONSENSE SUPPRESSION, AND METHODS FOR THEIR USE}
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법, 및 이를 위한 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 mRNA에서의 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료를 억제하기 위한 방법, 및 이를 위한 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
세포에서의 유전자 발현은 전사 및 번역의 일련 과정에 의존적이다. 또한, 이들 과정에 의해 이의 상응하는 유전자의 누클레오티드 서열로부터 단백질이 생성된다.
전사는 RNA 폴리머라아제에 의한 DNA로부터의 mRNA의 합성에 관한 것이다. 전사는 유전자의 프로모터 영역에서 개시되어, 예컨대, 미성숙 RNA의 스템-루프 구조의 형성 또는 rho 유전자 생성물의 결합에 의해 종료가 유도될 때까지 계속된다.
그 후, 단백질이 번역 과정에 의해 mRNA로부터 생성되며, 이러한 번역 과정은 tRNA, tRNA 합성효소, 및 다양한 기타 단백질 및 RNA 종의 도움으로 리보좀상에서 발생한다. 번역은 개시, 연장 및 종료의 세 단계를 포함한다. 번역은 단백질 인자, mRNA, tRNA, 보조인자, 및 mRNA에서의 번역 개시를 위한 번역 조직 (machinery)을 유도하는 mRNA에서의 시그널을 인지하는 리보좀 서브유닛으로 이루어진 개시 복합물의 형성에 의해 개시된다. 일단 개시 복합물이 형성되면, 리보좀의 펩티딜 트랜스퍼라아제 활성에 의해 또한, tRNA 및 tRNA 합성효소에 의해 아미노산이 반복 첨가됨으로써 폴리펩티드 사슬이 성장하게 된다. 리보좀의 A 부위에서 세 종료 코돈 (UAA, UAG, UGA)중 하나가 존재하게 되면 종료 시그널에 결합하고 이를 인지하는 폴리펩티드쇄 방출 인자 (RF)를 시그널링하게 된다. 그 후, 리보좀 P 부위에 위치한 tRNA의 3' 누클레오티드와 미성숙 폴리펩티드쇄 간의 에스테르 결합이 가수분해되고, 완성된 폴리펩티드쇄가 방출되고, 리보좀 서브유닛이 또 다른 번역을 위해 재순환된다.
염기 수가 변형된 DNA 서열의 변이는 삽입 또는 결실 변이 (예를 들어, 프레임시프트 변이)로서 분류되며, 이는 대부분의 게놈 붕괴를 초래할 수 있다. 하나의 염기를 다른 염기로 변화시켜 아미노산 치환을 유도하는 DNA 변이는 미스센스 변이(missense mutations)로 분류된다. 염기 치환은 전이 (하나의 퓨린이 다른 퓨린으로 또는 하나의 피리미딘이 또 다른 피리미딘으로 전이) 또는 교차 (퓨린이 피리미딘으로, 또는 피리미딘이 퓨린으로) 부류로 세분된다.
전이 및 교차 변이는 아미노산 코돈을 세 정지 코돈중 하나로 변화시키는 넌센스 변이를 초래할 수 있다. 이러한 조기 정지 코돈은 조기 번역 종료의 결과로서 세포의 이상 단백질을 생성시킬 수 있다. 필수 유전자에서의 넌센스 변이는 치명적일 수 있으며, 또한 많은 인간의 질환 예컨대, 몇개의 예를 들자면, 암, 리소 좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증 및 혈우병을 초래할 수 있다.
인간 p53 유전자가 인간 암에서 가장 일반적으로 변이된 유전자이다 (Zambetti, G.P. 및 Levine, A., FASEB 7:855-865 (1993)). 유전적 및 자생적 암에서 발견된 50개가 넘는 상이한 유형의 인간 암은 p53 변이를 함유하며, 이러한 유전자의 변이는 모든 인간 암의 50-55%로 발생한다 (Hollstein, M., et al., Nucleic Acids Res. 22:3551-55 (1994); International Agency for Research on Cancer (IARC) databse). 대략적으로 결장암중 70%, 폐암중 50% 및 유방암중 40%가 변이체 p53을 함유한다 (Koshland, D., Science 262:1953 (1993)). 이상 형태의 p53은 빈약한 예후, 더욱 공격적인 종양, 전이 및 5년 미만의 생존률과 관련이 있다 (Id.). DNA 손상시 세포 성장 억제 및/또는 아폽토시스의 유도에서 p53의 역할은 변이된 세포의 파괴에 필수적인 것으로 여겨지며, 이러한 변이된 세포는 다르게는 성장 이점을 획득할 수 있을 것이다. 또한, p53은 아폽토시스 시그날에 대한 세포 분할을 신속하게 감작한다. p53 유전자의 15,000개가 넘는 것으로 보고된 변이중 약 7%가 넌센스 변이이다. 따라서, p53 넌센스 변이에 대한 안전하고 효과적인 치료법이 요구된다.
넌센스 변이를 갖는 박테리아 및 진핵세포 균주에서, 넌센스 변이의 억제는 tRNA 분자중 하나가 변이되어 일어날 수 있으며, 따라서 번역 과정과 관련된 단백질의 변이의 결과로서, 리보좀 (리보좀 RNA 또는 리보좀 단백질)의 변이 결과로서, 또는 번역 과정을 변형시키는 공지된 화합물 (예를 들어, 시클로헥시미드 또는 아미노글리코시드 항생제)의 첨가에 의해 변이 tRNA는 넌센스 코돈을 인지할 수 있 다. 그 결과, 아미노산은 넌센스 변이 부위에서 폴리펩티드쇄로 혼입될 것이며, 번역은 넌센스 코돈에서 조기에 종료되지 않을 것이다. 삽입된 아미노산은 야생형 단백질의 원래의 아미노산과 반드시 동일할 필요는 없으며, 많은 아미노산 치환이 단백질 구조 또는 기능에 막대한 영향을 끼치지는 못한다. 이와 같이, 넌센스 변이의 억제에 의해 생성된 단백질은 야생형 단백질의 활성과 유사한 활성을 가질 것이다. 이러한 시나리오는 넌센스 변이의 억제를 통해 번역의 조기 종료를 회피함으로써 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료할 기회를 제공한다.
진핵세포 정지 코돈의 리드-쓰로 (read-through)를 촉진하는 아미노글리코시드 항생제의 능력은 넌센스 변이에 의해 초래된 인간 질환에서 잠재적인 치료제로서의 약물에서 흥미로운 관심의 대상이 된다. 이러한 치료법을 실행할 수 있는 질환은 전통적인 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (LINCL), 즉 현재로서는 효과적인 치료법이 없는 치명적인 유년기 퇴행성신경질환이다. 리소좀 트리펩티딜펩티다아제 1(TPP-I)을 엔코딩하는 유전자 CLN2에서 조기 종료 코돈 변이는 LINCL로 진단된 아이들중 약 절반의 아이들의 질환과 관련있다. LINCL 세포주에서 TPP-I 활성을 복구하는 아미노글리코시드 젠타마이신의 능력을 시험하였다. 일반적으로 관찰된 넌센스 변이 (Arg208Stop) 및 상이한 희귀 넌센스 변이에 대해 화합물 이형성인 환자 유래된 세포주에서, 정상 수준의 TPP-I중 약 7%가 젠타마이신 치료로 최대로 복구되었다. 이러한 결과는 아미노글리코시드 또는 기능적으로 유사한 약제에 의한 넌센스 변이의 약물학적 억제가 LINCL에서 치료학적 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다 (Sleat et al., Eur. J. Ped. Neurol. 5:Suppl 57-62 (2001)).
낭포성섬유증 막통과 전도성 조절인자 (Cystic Fibrosis Transmembrance Conductance Regulator (CFTR)) 유전자에 조기 정지 코돈을 갖는 배양 세포에서, 아미노글리코시드로의 처리는 전장 CFTR의 생성을 유도한다 (Bedwell et al., Nat. Med. 3:1280-1284 (1997); Howard et al. Nat. Med. 2:467-469 (1996)). 뒤시엔느 근이영양증에 대한 마우스 모델에서, 젠타마이신 설페이트는 조기 종료 코돈에서 번역 종료를 억제하여 전장 디스트로핀을 생성시키는 것으로 관찰되었다 (Barton-Davis et al., J.Clin. Invest. 104:375-381 (1991)). 전장 디스트로핀의 양의 적은 증가는 mdx 마우스에서 수축-유도된 손상에 대한 보호를 제공한다. 이러한 연구에서 넌센스 코돈 부위에 삽입된 아미노산은 결정되지 않았다.
따라서, 넌센스 코돈의 미스리딩을 매개함으로써 조기 번역 종료를 억제하는 치료학적 또는 예방학적 소분자는 많은 질환의 치료에 유용할 것이다. 소분자 약물 특히, 경구적으로 생체활성인 약물의 발견은 광범위한 범위의 선택적 치료법 또는 예방법을 대중에게 소개할 수 있으며, 이는 넌센스 변이가 막 개시됨으로써 초래되는 질환에 대해 사용될 수 있다.
클리토신 (6-아미노-5-니트로-4-(β-D-리보-푸라노실아미노)피리미딘)은 버섯 클리토시브 인버사 (Clitocybe inversa)로부터 최초로 분리된 자연적으로 발생하는 엑소시클릭 아미노 누클레오시드이다 (Kubo et al., Tet. Lett. 27:4277 (1986)). 클리토신의 전체 합성법은 보고되어 있다 (Moss et al., J.Med.Chem. 31:786-790 (1988) 및 Kamikawa et al., J.Chem. Soc. Chem. Commun. 195 (1988)). 클리토신은 백혈병 세포주에 대한 살충 활성 및 세포증식 억제 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (Kubo et al., Tet. Lett. 27:4277 (1986) and Moss et al., J.Med. Chem. 31:786-790 (1988)). 그러나, 넌센스 변이와 관련된 질환에 대한 치료제로서의 클리토신의 용도는 현재까지 밝혀지지 않았다. 넌센스 변이와 관련된 암 또는 질환에 대한 치료제로서 유용성을 갖는 클리토신의 유사체 또는 유도체에 대한 개발 또한 보고된 바 없다.
이와 같이, mRNA의 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 신규한 약물 개발을 위한 특징화되고 최적화된 리드 분자를 개발할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
본원에 언급된 모든 문헌은 참고문헌으로서 인용되었다.
발명의 개요
본 발명에 따라, mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료를 억제하는 화합물이 동정되었고, 이의 사용 방법이 제공되었다.
본 발명의 한 양태에서, mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료를 억제하고, mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체질체 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112007035047235-PCT00001
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 헤테로원자이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
R3은 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
R4는 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
W는,
(a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
(b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
(c) C2-C8 알케닐;
(d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
(e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클 로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
(f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기, 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
(g) -C(O)-NRxRy 기;
(h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로사이클; 및
(i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
(j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클이 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로 겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료의 억제, 및 mRNA의 넌센스 변이와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다. 이러한 질환은 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료에 의해 초래된 유전병, 예컨대, CNS 질환, 염증 질환, 퇴행성신경 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환 또는 폐 질환을 포함하나 이에 제한되지 않으며; 더욱 바람직하게는, 상기 질환은 암 (또는 기타 증식성 질환), 아밀로이드증, 알츠하이머병, 죽상경화증, 거인증, 난장이증, 갑상샘저하증, 갑상샘과대증, 낭성섬유증, 노화, 비만, 파킨슨병, 니만피크병, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 마르팡 증후군, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증, 혈우병 또는 전통적인 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (LINCL)이다.
한 구체예에서, 본 발명은 넌센스 억제량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, mRNA에서의 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종료를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 암, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증, 혈우병 또는 전통적인 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태 및 기타 양태는 하기 바람직한 구체예 및 상세한 설 명을 참조로 하여 더욱 명료하게 이해될 것이다.
특정 구체예
1. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 환자에 투여하는 것을 포함하여, 체세포 돌연변이로부터 초래된 질환을 치료하거나 예방하는 방법:
Figure 112007035047235-PCT00002
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 헤테로원자이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
R3은 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
R4는 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
W는,
(a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
(b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
(c) C2-C8 알케닐;
(d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
(e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디 온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
(f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기, 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
(g) -C(O)-NRxRy 기;
(h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로사이클; 및
(i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
(j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클이 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
2. 구체예 1에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체가, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 투여되는 방법.
3. 구체예 1에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
4. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 자가면역질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨, 퇴행성신경 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 염증 질환 또는 중추신경계 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
5. 구체예 4에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
6. 구체예 4에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 또는 이식편 대 숙주 질환인 방법.
7. 구체예 4에 있어서, 염증 질환이 관절염인 방법.
8. 구체예 4에 있어서, 중추신경계 질환이 다발성 경화증, 근이영양증, 뒤시엔느 근이영양증, 알츠하이머병, 퇴행성신경 질환 또는 파킨슨병인 방법.
9. 구체예 4에 있어서, 혈액 질환이 혈우병, 폰 빌레브란트병, 모세혈관확장성조화운동불증, β-지중해빈혈증 또는 신장 결석인 방법.
10. 구체예 4에 있어서, 콜라겐 질환이 불완전골형성증 또는 경화증인 방법.
11. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 가족성 적혈구증가증, 면역결핍, 신장 질환, 낭성섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소변성, 아밀로이드증, 혈우병, 알츠하이머병, 테이삭스병, 니만피크병, 파킨슨병, 죽상경화증, 거인증, 난장이증, 갑상샘과대증, 노화, 비만, 뒤시엔느 근이영양증 또는 마르팡 증후군을 치료하거나 예방하는 방법.
12. 구체예 11에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
13. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간에서 암을 치료하거나 예방하는 방법.
14. 구체예 13에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
15. 구체예 13에 있어서, 암이 머리 및 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 가슴, 뼈, 혈액, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 장, 심장 또는 부신의 암인 방법.
16. 구체예 13에 있어서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체가 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 방법.
17. 구체예 13에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
18. 구체예 13에 있어서, 암이 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 지기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막모세포종, 블러드-본 (blood-born) 종양 또는 다발골수종인 방법.
19. 구체예 13에 있어서, 암이 급성 림프성모구성 백혈병, 급성 림프성모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프성모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵 구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈성, 급성 미분화형 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 유모세포 백혈병 또는 다발골수종인 방법.
20. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, p53 유전자 변이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
21. 구체예 20에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
22. 구체예 20에 있어서, 질환이 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 지기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 또는 망막모세포종인 방법.
23. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 암 세포 와 접촉시키는 것을 포함하여, 암 세포의 성장을 억제하는 방법.
24. 포유동물에서 넌센스 변이를 함유하는 유전자를 전사하고, 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 포유동물에 제공하는 것을 포함하여, 포유동물에서 단백질을 선택적으로 생성시키는 방법으로서, 상기 단백질이 포유동물에 의해 생성되는 방법.
도면의 간단한 설명
도 1은 넌센스 변이 억제를 평가하기 위한 루시퍼라아제 기재 검정을 위한 작제물을 나타낸 개략도이다.
도 2는 루시퍼라아제 단백질의 N-말단에 하나 이상의 에피토프 태그를 잠복시키도록 조작된 루시퍼라아제 작제물을 나타낸 개략도이다.
도 3은 리드쓰로(readthrough) 효율성을 평가하기 위한 루시퍼라아제 기재 검정을 위한 작제물을 나타낸 개략도이다.
도 4는 mdx 마우스 세포 및 근육으로부터의 결과물을 나타낸다.
조기 번역 종료는 치명적일 수 있거나, 비제한적인 예로서, 암, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증 및 혈우병을 포함하는 많은 질환을 초래할 수 있는 이상 단백질을 생성시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 넌센스 변이를 억제하는 화합물이 동정되었으며, 이의 사용 방법이 제공된다.
A. 본 발명의 화합물
본 발명의 한 양태에서, 넌센스 변이의 억제에 유용한 본 발명의 화합물이 제공된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 넌센스 변이를 특정하게 억제하며, 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 넌센스 변이를 억제하고, 비제한적인 예로서, 암, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증 및 혈우병을 포함하는 질환을 치료한다.
넌센스 변이의 억제에 유용한 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체, 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00003
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 헤테로원자이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
R3은 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
R4는 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
W는,
(a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
(b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
(c) C2-C8 알케닐;
(d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
(e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
(f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기, 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
(g) -C(O)-NRxRy 기;
(h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로사이클; 및
(i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
(j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클이 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
또 다른 구체예에서, 넌센스 변이 억제에 유용한 본 발명의 화합물은,
X, Y 및 Z가 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y 또는 Z의 하나 이상은 헤테로원자이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬; 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고,
R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 히드록실, C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐 기; -CH=N-OH 기; 또는 시아노기이고;
R3은 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
R4는 부재하거나; C1-C6 알킬; W와 함께하며, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
W는,
C1-C6 알킬; 할로겐; 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
C2-C8 알케닐;
C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
-C(O)-NRxRy 기;
하나 이상의 옥소 기, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, -C(O)-Rx 기, 및/또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NRxRy 기 및/또는 알킬티오 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클; 및
하나 이상의 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
R4와 함께하는 W, 및 R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기, 또는 이들이 부착되는 원자와 함께 Rx 및 Ry가 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체, 또는 다형체를 포함한다.
화학식 (I)의 바람직한 일 구체예에서, Y 및 Z가 모두 N이고 X가 O인 경우에, 페닐 고리의 -C(O)-O-R1 기는 메타 위치에 있지 않다. 대안적 구체예에서, Y 및 Z가 모두 N인 경우에, 페닐 고리의 -C(O)-O-R1 기는 오르쏘 또는 파라 위치에 있다.
화학식 (1)의 바람직한 일 구체예에서, W가 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 경우, 상기 헤테로사이클은 티에닐 기, 푸릴 기, 피라지닐 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 피페리디닐 기 및 피리딜 기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; -C(O)-Rx 기; 및/또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NRxRy 기, 및/또는 알킬티오 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6 내지 C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
화학식 (1)의 또 다른 바람직한 일 구체예에서, W가 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 경우, 상기 헤테로사이클은 티에닐 기, 푸릴 기, C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐 기; 하나 또는 두개의 옥소 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐 기; 하나 또는 두개의 옥소 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리다지닐 기; -C(O)-Rx 기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딜 기; 및 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기; C1-C4 알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 및 알킬티오 기 중 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 또 다른 바람직한 구체예에서, W가 2 또는 3개의 고리 구조를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 경우에, 상기 헤테로사이클은 벤조디옥솔릴 기; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥시닐 기; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴 기; 벤조티아졸릴 기; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸릴 기; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐 기; 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 기; 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐 기; 벤조푸릴 기; 퀴녹살리닐 기; 인돌릴 기; 퀴놀리닐 기; 및 하기 표(표 중의 *는 부착되는 결합을 나타낸다)에 기재된 치환기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00004
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서, 라세미체 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "거울상이성질체적으로 순수한"은 실질적으로 단일 이성질체, 바람직하게는, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 단일 이성질체로 이루어진 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 일반적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로헥실, n-헵틸, 옥틸, n-옥틸 등을 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 형태의 포화된 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 일부 구체예에서, 알킬 치환기는 C1 내지 C8, C1 내지 C6, 또는 C1 내지 C4 알킬 기일 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 치환기를 포함하여 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 트리할로알킬을 포함하는 할로알킬을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "알케닐"은 일반적으로, 3-프로페닐을 포함하는 C2 내지 C6 알킬렌 기와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형, 분지형 또는 시클릭 알켄 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"은 카르보시클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 이러한 아릴 기의 범위에는 5 내지 20개 탄소 원자를 갖는 방향족 고리가 포함된다. 아릴 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물 예컨대, 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 화합물을 포함한다. 아릴 기의 예로는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 펜안트레닐 (즉, 펜안트렌), 및 나프틸 (즉, 나프탈렌) 고리 구조가 포함된다. 특정 구체예에서, 아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클"은 고리중의 하나 이상의 원자, 즉 헤테로원자(들)가 탄소 이외의 원소인 시클릭 고리 구조를 의미한다. 헤테로원자는 전형적으로, O, N 또는 S 원자이다. 헤테로사이클의 범위에 포함되는 독립적으로 선택가능한 것으로는 O, N 및 S 헤테로사이클 고리 구조가 있다. 상기 헤테로시클릭 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물 예컨대, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 화합물을 포함할 수 있으며, 방향족일 수 있으며, 즉 고리 구조가 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로사이클은 벤조융합된 헤테로시클릭 고리 구조를 포함할 수 있다. 헤테로시클로 기의 비제한적인 예로는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐 또는 테트라히드로티오피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조디옥신, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조이미다졸릴 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 고리중의 하나 이상의 원자 즉, 헤테로원자가 탄소 이외의 원소인 시클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 헤테로원자는 전형적으로, O, N 또는 S 원자이다. 헤테로아릴의 범위에 포함되며 독립적으로 선택가능한 것으로는 O, N 및 S 헤테로아릴 고리 구조가 있다. 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물 예컨대, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 2개 이상의 헤테로원자, 3개 이상의 헤테로원자 또는 4개 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴 고리 구조는 5개 이상의 원자, 6개 이상의 원자, 또는 8개 이상의 원자를 함유하는 구조로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 10개의 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리 구조의 예로는 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 1,3-디아진, 1,2-디아진, 1,2-디아졸, 1,4-디아자나프탈렌, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인돌, 이속사졸, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 옥사졸, 푸린, 피리다진, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피롤, 퀴놀린, 퀴녹살린, 티아졸, 티오펜, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 테트라졸 및 퀴나졸린을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알콕시"는 일반적으로 구조 -0-R를 갖는 기을 의미한다. 특정 구체예에서, R은 알킬 기, 예컨대, C1 내지 C8 알킬 기, C1 내지 C6 알킬 기, 또는 C1 내지 C4 알킬 기일 수 있다. 특정 구체예에서, 알콕시의 R 기는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 알콕시의 R 기는 할로알킬일 수 있으며, 즉 할로알콕시이다.
할로겐 치환기는 할로겐 예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 하나 이상의 작용기 또는 치환기가, 바람직한 구체예를 포함하는 본 발명의 화합물에 혼입되는 경우, 기술된 화합물 내에 임의의 위치에 나타난 각각의 작용기 또는 치환기는 독립적으로 선택될 수 있으며, 적합하게는 독립적으로 치환될 수 있다. 또한, 더욱 일반적인 치환기가 본 발명의 분자중의 임의의 위치에 지정되는 경우, 이러한 일반적인 치환기는 더욱 특이적인 치환기로 대체될 수 있으며, 생성되는 분자는 본 발명의 분자의 범위 내에 있음이 이해될 것이다.
화학식 (1)에 있어서, 바람직한 W 기에는 하기 표 (표 중의 *는 부착되는 결합을 나타낸다)에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00005
Figure 112007035047235-PCT00006
Figure 112007035047235-PCT00007
Figure 112007035047235-PCT00008
Figure 112007035047235-PCT00009
Figure 112007035047235-PCT00010
Figure 112007035047235-PCT00011
바람직한 일 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (1-A)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00012
상기 화학식 (1-A)와 관련하여, 바람직한 일 구체예에서, 카르복시 기는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 카르복시 기는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 또한, R3은 바람직하게는 부재하거나, 할로겐, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이다. 화학식 (1-A)의 화합물의 바람직한 일 구체예에서, W는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 화학식 (1-A)의 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기가 하기 표에 주어져 있다:
Figure 112007035047235-PCT00013
Figure 112007035047235-PCT00014
Figure 112007035047235-PCT00015
Figure 112007035047235-PCT00016
Figure 112007035047235-PCT00017
Figure 112007035047235-PCT00018
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (1-B)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00019
상기 화학식 (1-B)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 화학식 (1-B)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00020
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-C)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00021
상기 화학식 (1-C)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 파라 위치에 있다. 또 다른 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다.
또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00022
Figure 112007035047235-PCT00023
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-D)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00024
상기 화학식 (1-D)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 또한, R1은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. R3은 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00025
Figure 112007035047235-PCT00026
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-E)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00027
상기 화학식 (1-E)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 또한, 일 구체예에서, R4는 수소인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00028
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-F)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00029
1-F
상기 화학식 (1-F)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 더욱 바람직하게는 메타 위치에 있는 것이다. 추가의 일 구체예에서, R4는 수소인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00030
Figure 112007035047235-PCT00031
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-G)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00032
상기 화학식 (1-G)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00033
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-H)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00034
상기 화학식 (1-H)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 구체예에서, R2는 수소 또는 C1 내지 C4 알킬인 것이 바람직하다. 존재하는 경우, R3은 오르쏘 위치에 있는 것이 바람직하며, 히드록시 기인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-H)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00035
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00036
상기 화학식 (1-I)과 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 구체예에서, R4는 바람직하게는 수소이다. 화학식 (1-I)의 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이다. 화학식 (1-I)의 또 다른 구체예에서, W는 바람직하게는 나프틸 기; 피리딜 기; 또는 R4와 함께하는 W, 및 R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성한다. 화학식 (1-I)의 바람직한 일 구체예에서, R4와 함께하는 W, 및 R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 하기한 바와 같은 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하며, 하기 표 중에서 *는 화학식 (1-I)의 페닐 고리의 부착되는 결합을 나타낸다:
Figure 112007035047235-PCT00037
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1-I)의 화합물의 바람직한 W 기는 하기 표에 도시된 것들을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00038
Figure 112007035047235-PCT00039
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-J)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00040
상기 화학식 (1-J)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 구체예에서, R4는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-J)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00041
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-K)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00042
상기 화학식 (1-K)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R1은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다. 존재하는 경우 R2는 바람직하게는 수소; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐 기; -CH=N-OH 기; 또는 시아노 기이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이거나, 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00043
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-L)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00044
상기 화학식 (1-L)과 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R1은 바람직하게는 수소또는 C1-C4 알킬 기이다. R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00045
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-M)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00046
상기 화학식 (1-M)과 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-M)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00047
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-N)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00048
상기 화학식 (1-N)과 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R4는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-N)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00049
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-O)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00050
상기 화학식 (1-O)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-J)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00051
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-P)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00052
상기 화학식 (1-P)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-P)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00053
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-Q)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00054
상기 화학식 (1-Q)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-Q)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00055
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-R)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00056
상기 화학식 (1-R)과 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-R)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00057
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-S)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00058
상기 화학식 (1-S)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소, 또는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐 기이다. R4는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-S)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00059
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-T)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00060
상기 화학식 (1-T)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 바람직하게는 수소 또는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐 기이다. R4는 바람직하게는 수소이다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-T)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00061
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-U)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00062
상기 화학식 (1-U)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-U)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00063
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-V)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00064
상기 화학식 (1-V)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-V)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00065
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-W)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00066
상기 화학식 (1-W)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 수소인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-W)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00067
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-X)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00068
상기 화학식 (1-X)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R2는 수소인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-X)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00069
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-Y)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00070
상기 화학식 (1-Y)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 추가의 일 구체예에서, R4는 수소인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1-Y)의 바람직한 화합물은 하기 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00071
또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식 (1-Z)의 화합물을 포함한다:
Figure 112007035047235-PCT00072
상기 화학식 (1-Z)와 관련하여, 일 구체예에서, 카르복시 기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, W는 바람직하게는 화학식 (1)에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴, 피리딜 기, 또는 티에닐 기이다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 W 기에는 하기 표에 도시된 것들이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00073
본 발명의 또 다른 양태에서, mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 조기 번역 종결을 억제하고 mRNA에서 넌센스 변이와 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 하기 화학식 (2)의 화합물, 또는 화학식 (2)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112007035047235-PCT00074
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상이 헤테로원자이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
R3은 독립적으로 부재하거나; 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
R4는 독립적으로 부재하거나; 수소; C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
q는 0, 1 또는 2이고;
W는,
(a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
(b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
(c) C2-C8 알케닐;
(d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
(e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
(f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기 또는 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
(g) -C(O)-NRxRy 기;
(h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클; 및
(i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2원 내지 3원 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
(j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기, 또는 Rx 및 Ry가 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Ry가 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
화학식 (2)의 일 구체예에서, 화학식 (2)에 대한 바람직한 치환기는 화학식 (1)에 대해서와 같이 선택될 수 있다. 화학식 (2)의 바람직한 일 구체예에서, 화학식 (2)에 대한 치환기는 화학식 (1-E)에 대해서 기술된 바와 같이 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 바람직한 일 구체예에서, q는 0이다. 화학식 (2)의 또 다른 바람직한 구체예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (2)의 바람직한 일 구체예에서, q는 1이다. 화학식 (2)의 또 다른 구체예에서, q는 2이다.
화학식 (2)의 바람직한 일 구체예에서, R3은 수소이고, q는 1이며, -CH2-COOR1 기는 X, Y 및 Z 치환기를 함유하는 5원 고리에 대해 파라 위치에 있다.
화학식 (2)의 화합물의 다른 구체예에서, Z는 산소이고 Y는 질소이며 두개의 R2 기는 존재하지 않는다. 관련되는 더욱 바람직한 일 구체예에서, X는 탄소이고 R4는 수소이다. 상기한 2개의 구체예 중 하나에서, q는 바람직하게는 1이다.
화학식 (2)의 구체예의 더욱더 바람직한 화합물에서, W는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐 고리이다. 또 다른 더욱 바람직한 구체예에서, Z는 산소이고 Y는 질소이며 두개의 R2 기는 존재하지 않으며, X는 탄소이고, R4는 수소이고 q는 1이며 W는 2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 페닐 고리이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, 화학식 (2)의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112007035047235-PCT00075
화학식 (2)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물에서 인용된 바와 같은 치료 방법, 및 약제 조성물의 제조에 유용하다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기 표 X에 하기된 화합물이 포함된다:
Figure 112007035047235-PCT00076
Figure 112007035047235-PCT00077
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Figure 112007035047235-PCT00100
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]
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Figure 112007035047235-PCT00144
Figure 112007035047235-PCT00145
Figure 112007035047235-PCT00146
상기 화합물들은 단지 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 예를 제공하고자 열거되고 있는 것이다. 당업자라면 본 명세서에 기초하여 본원에서 설명되고 있는 방법에 유용할 수 있는 본원에 청구된 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된 그 밖의 화합물을 인지할 수 있을 것이다.
B. 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 본 기술분야에 공지된 어떠한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기된 일반적인 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식 1-A의 특정의 1,3,4-옥사디아졸은 하기 도식 A1에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00147
도식 A1
도식 A1에 따르면, 구조식 A1의 벤조니트릴은 예를 들어, 나트륨 아지드로 처리함으로써 구조식 A2의 테트라졸로 전환될 수 있다. 테트라졸 A2를 적합한 용매 중에서 활성화된 카르복실산, 예를 들어, 산 클로라이드 또는 탈수제, 예를 들어, 디사이클로헥실 카르보디이미로 활성화된 산으로 처리하면 일반식 1-A의 1,3,4-옥사디아졸 화합물이 생성된다. 적합한 용매로는 이로 한정되는 것은 아니지만 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로에탄이 포함된다. 반응은 일반적으로 60 내지 150℃의 온도범위에서 수행될 수 있다.
또 다른 구체 예에서, 일반식 1-A의 특정의 1,3,4-옥사디아졸은 하기 도식 A2에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112007035047235-PCT00148
도식 A2
도식 A2에 따르면, 구조식 A3의 활성화된 벤조산은 치환된 히드라지드와 반응하여 구조식 A4의 치환된 벤조일 히드라지드를 생성시킬 수 있다. 활성화 기는 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드 또는 브로마이드)이거나 벤조산을 탈수제, 예를 들어, 디사이클로헥실 카르보디이미드로 처리함으로써 유도될 수 있다. 임의로, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 형태 A4의 화합물은 탈수되어 일반식 1-A의 화합물을 형성할 수 있다. 전형적인 탈수제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 디사이클로헥실 카르보디이미드, 또는 포스포러스 옥시클로라이드를 포함한다. 반응은 일반적으로 20 내지 120℃의 범위 내에서 수행된다.
또 다른 구체 예에서, 일반식 1-A의 특정의 1,3,4-옥사디아졸은 하기 도식 A3에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00149
도식 A3
도식 A3에 따르면, 시판중인 산-불안정성 수지, 예컨대, 트리틸 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 페닐아세트아미도메틸 (PAM) 수지, 및 p-알콕시벤질 알코올 수지가 본 발명에 사용될 수 있다. 카르복실산 화합물 A6과 트리틸 수지 A5 (여기서, X = 2-클로로트리틸 클로라이드)의 커플링은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란중에서 3차 아민 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 수지-결합된 에스테르 A7은 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 이의 등가물, 예컨대, 디이소프로필카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)의 존재하에 히드라지드로 처리되어 아실 히드라지드 A8을 생성시킬 수 있다. 대안적으로는 히드라지드 수지 A1O은 디메틸포름아미드중의 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필 카르보디이미드 또는 이의 등가물, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 사용한 통상의 아미드 연결 형성 반응하에 A7로부터 용이하게 제조될 수 있다. 대안적으로는, 수지-결합된 히드라지드 수지 A1O은 디이소프로필카르보디이미드 또는 이의 등가물, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 사용함으로써 카르복실산과 반응하여 A8을 형성시킬 수 있다. 수지-결합된 A8상의 고리-폐쇄 반응은 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 중의 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 클로라이트를 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로 처리함으로써 수행되어 1,3,4-옥사디아졸 화합물 A9를 생성시킬 수 있다. 수지-결합된 옥사디아졸 화합물 A9는 산성 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 2N 트리플루오로아세트산또는 디클로로메탄 중의 3N 아세트산 하에 분해되어 목적하는 일반식 1-A의 화합물을 생성시킨다.
일반식 1-B의 특정의 1,3,4-티아디아졸은 하기 도식 B에 기재된 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00150
도식 B
도식 B에 따르면, 벤조일 히드라지드 B1을 적합한 비반응성 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 디옥산 중의 티오네이팅 시약(thionating reagent), 예를 들어, 로우슨 시약(Lawesson's reagent) 또는 포스포러스 펜타설피드로, 50 내지 120℃의 온도 범위에서 처리하여 일반식 1-B의 1,3,4-티아디아졸 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 1-C의 특정의 1,2,4-옥사디아졸은 하기 도식 C1에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00151
도식 C1
도식 C1에 따르면, 벤조니트릴 화합물 C1은 히드록실아민 또는 히드록실아민-HCl의 처리에 의해서 히드록시아미딘 C2로 전환될 수 있다. 히드록실아민-HCl에 의한 반응은 일반적으로 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 반응은 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 및 주위온도 내지 선택된 용매 환류 온도에서 수행될 수 있다. 히드록시아미딘 화합물 C2는 아실 유도체 C3에 의해서 아실화되어 화합물 C4를 생성시키고, 여기서, L 기는 어떠한 이탈기, 예컨대, 할로, 이미다조일 또는 p-니트로페놀 등이다. 반응은 일반적으로 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중의 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민에 의해서 수행된다. 또 다른 방법으로, 아실화는 통상적으로 통상의 에스테르 연결 형성 반응(여기서, L기는 히드록시이다)하에 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필 카르보디이미드 또는 이의 등가물, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용함으로써 수행된다. 아실화된 화합물 C4의 고리-폐쇄는 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 중에서, 및 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도범위의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식 1-C의 특정의 1,2,4-옥사디아졸 화합물이 또한 하기 도식 C2에 기재된 고형상 화학반응을 이용하는 상기된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00152
도식 C2
도식 C2에 따르면, 시판중인 산-불안정성 수지 C5, 예컨대, 트리틸 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 페닐아세트아미도메틸 (PAM) 수지, 및 p-알콕시벤질 알코올 수지가 본 실시예에서 사용될 수 있다. 벤조산 화합물 C6와 트리틸 수지 (여기서, X = 2-클로로트리틸 클로라이드)의 커플링은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서 3차 아민 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 수지-결합된 시아노벤조산 에스테르 C7은 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예컨대, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물중의 히드록실아민으로 처리되어 히드록시아미딘 화합물 C8을 생성시킬 수 있다. 수지-결합된 히드록시아미딘 화합물 C8은 시약 (WCOY)에 의해서 아실화될 수 있으며, 여기서, Y 기는 어떠한 이탈기, 예컨대, 할로, 이미다조일, p-니트로페놀 등이다. 반응은 전형적으로 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 대안적으로는, 아실화는 용이하게는 디메틸포름아미드중의 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필카르보디이미드 또는 이의 등가물, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용하는 시약 (WCOY)(여기서 Y 기는 히드록시이다)에 의해서 수행된다. 수지-결합된 아실화된 화합물 C9는 산성 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 2N 트리플루오로아세트산, 또는 디클로로메탄중의 3N 아세트산 하에 분해되어 목적하는 중간체 화합물 C1O을 생성시킨다. 유리 산 화합물 C1O상의 고리-폐쇄 반응은 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물중에서 염기 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 또는 부재하에 가열하여 일반식 1-C의 1,2,4-옥사디아졸 화합물을 수득함으로써 수행될 수 있다.
일반식 1-D의 특정의 1,2,4-옥사디아졸은 하기 도식 D1에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00153
도식 D1
도식 D1에 따르면, 구조식 D1의 아실 클로라이드는 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예컨대, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 트리에틸아민의 존재하에 히드록시아미딘 시약 D2에 의해서 처리될 수 있다. 히드록시아미딘 화합물 D2는 용이하게는 니트릴을 불활성 용매, 예컨대, 에탄올, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란중의 히드록실아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물 D3의 고리-폐쇄는 염기 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 가열하여 일반식 1-D의 1,2,4-옥사디아졸 화합물을 수득함으로써 수행될 수 있다.
일반식 1-D의 특정의 1,2,4-옥사디아졸 화합물이 또한 하기 도식 D2에 기재된 고형상 화학반응을 이용한 상기된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00154
도식 D2
도식 D2에 따르면, 시판중인 산-불안정성 수지 D4, 예컨대, 트리틸 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 페닐아세트아미도메틸 (PAM) 수지, 또는 p-알콕시벤질 알코올 수지가 본 실시예에서 사용된다. 벤조산 화합물 D5와 트리틸 수지 (여기서, X = 2-클로로트리틸 클로라이드)의 커플링은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 톨루엔중에서 3차 아민 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행되어 아실화된 수지 D6를 생성시킨다. 또 다른 방법으로, 아실화된 수지 D6는 통상적으로는 디메틸포름아미드중의 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필카르보디이미드 (페닐아세트아미도메틸 수지 및 p-알콕시벤질 알코올 수지의 경우) 또는 이의 등가물, 예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 사용하는 표준 에스테르 결합 형성 조건에 의해서 제조된다. 수지-결합된 카르복시벤조산 에스테르 D6는 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디메틸포름아미드 중의 시아누르산 플루오라이드 및 3차 아민 염기, 예컨대, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민로 처리되어 아실 플루오라이드 화합물 D7을 생성시킨다.
조합화학 방법은 다중-반응 용기를 사용할 수 있으며, 상이한 시약의 조합이 각각의 용기에서 사용되어 목적하는 라이브러리(library) 화합물을 생성시킨다. 수지-결합된 아실 플루오라이드 화합물 D7은 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중의 염기, 예컨대, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 트리에틸아민의 존재하에 구조식 D8의 시약으로 처리되어 화합물 D9를 생성시킨다. 히드록시아미딘 D8은 용이하게는 니트릴을 불활성 용매, 예컨대, 에탄올, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란중의 히드록실아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 수지-결합된 아실화된 화합물 D9은 산성 조건, 예컨대, 디클로로메탄 중의 2N 트리플루오로아세트산 또는 디클로로메탄중의 3N 아세트산하에 분해되어 목적 화합물 D1O을 생성시킬 수 있다. 유리 산 D10의 고리-폐쇄는 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 염기 시약, 예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 또는 부재하에 가열하여 일반식 1-D의 1,2,4-옥사디아졸 화합물을 생성시킴으로써 수행될 수 있다.
일반식 1-E의 특정의 옥사졸은 하기 도식 E1에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00155
도식 E1
도식 E1에 따르면, 구조식 E1의 α-브로모케톤은 유로트로핀(urotropine)과 같은 시약에 의해서 구조식 E2의 α-아미노케톤으로 전환될 수 있다. 염기의 존재하에 α-아미노케톤 E2의 형태 E3의 활성화된 산과의 반응은 구조식 E4의 화합물을 생성시킬 수 있다. 활성화된 산 E3은 산 클로라이드 또는 아실 이미다졸리드일 수 있다. 주위 온도 내지 120℃의 온도범위 내에서의 중간체 E4의 시약, 예컨대, 포스포러스 펜톡시드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와의 반응은 일반식 1-E의 옥사졸을 생성시킨다.
일반식 1-E의 특정의 옥사졸이 또한 하기 도식 E에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00156
도식 E2
도식 E2에 따르면, 하나의 카르복실기가 산 클로라이드 또는 유사한 활성화기로서 활성화되는 카르복실산 E5가 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 형태 E6(여기서, L2는 이탈기이다)의 에틸아민과 반응되어 디히드로옥사졸 E7을 생성시킨다. 사염화탄소를 촉매량의 라디칼 개시제, 예컨대, 아조비스이소부티로니트릴과 함께 환류시키는데 있어서의 E7의 N-브로모숙신이미드와의 반응은 브로모옥사졸 E8을 생성시킨다. 브로모옥사졸 E8은 Pd 촉매, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 염기, 예컨대, 플루오르화세슘 또는 탄산칼륨 및 용매, 예컨대, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재하에 아릴보론산 E9와 반응하여 일반식 1-E의 옥사졸 화합물을 생성시킨다.
일반식 1-F의 특정의 옥사졸 화합물은 하기 도식 F에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00157
도식 F
도식 F에 따르면, 구조식 F1의 에스테르와 수산화암모늄의 아미드 형성은 가열과 함께 적합한 용매, 예컨대, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 수행되어 구조식 F2의 화합물을 생성시킬 수 있다. 60 내지 150℃의 온도에서 구조식 F2의 화합물을 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물중의 α-브로모케톤과 함께 가열하면 일반식 1-F의 목적 옥사졸 화합물을 수득할 수 있다.
일반식 1-G의 특정의 피라졸은 하기 도식 G1에 도시된 방법 또는 당업자에게는 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00158
도식 G1
도식 G1에 따르면, 치환된 디케톤 G3은 치환된 아세토페논 G2를 적합한 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨으로 처리하고 이어서 형태 G1의 시아노벤조산 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 1-포트 마이크로웨이브 시퀀스(1-pot microwave sequence)에서, 구조식 G3의 1,3-디케톤은 300W의 전력 및 100℃를 초과하지 않는 온도에서 양성자성 용매, 예컨대, 에탄올중의 무수 히드라진의 1.1 당량과 반응하여 형태 G4의 피라졸 벤조니트릴을 생성시키고, 이는 이어서 동일한 마이크로웨이브 조건하에 1 N 수산화나트륨 수용액 6 당량과 반응하여 일반식 1-G의 피라졸 산을 생성시킨다.
일반식 1-G의 특정의 피라졸이 또한 하기 도식 G2에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00159
도식 G2
도식 G2에 따르면, 형태 G5의 에스테르를 적합한 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어, 수소화나트륨의 존재하에 형태 G6의 치환된 아세토페논과 반응시키면 구조식 G7의 1,3-디케톤이 생성될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 구조식 G8의 카르복실산을 생성시킨다. 산은 이어서 환류하에 양성자성 용매, 예컨대, 에탄올중의 히드라진과 반응하여 일반식 1-G의 피라졸을 생성시킬 수 있다.
일반식 1-I의 특정의 티아졸이 하기 도식 I에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00160
도식 I
도식 I에 따르면, 구조식 I1의 벤조니트릴은 환류 온도에서 불활성 용매, 예컨대, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물중의 디티오인산 디에틸 에스테르와 반응시킴으로써 구조식 I2의 티오아미드 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 황화수소 기체가 티오아미드로의 니트릴의 전환에 사용될 수 있다. 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 가열함으로써 티오아미드 12를 α-브로모케톤 I3과 반응시키면, 일반식 1-I의 목적 티아졸 화합물이 수득된다.
일반식 1-J의 특정의 티아졸은 하기 도식 J에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00161
도식 J
도식 J에 따르면, 구조식 J1의 α-아미노케톤은 적합한 비-반응성 유기 용매중에서, 임의로 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에, 형태 J2의 활성화된 카르복실산 유도체, 예를 들어, 산 클로라이드 또는 아실 이미다졸리드와 반응하여 구조식 J3의 화합물을 생성시킬 수 있다. 용매, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 형태 J3의 화합물을 포스포러스 펜타설피드와 함께 가열하면 일반식 1-J의 티아졸을 생성시킬 수 있다.
일반식 1-K의 특정의 이속사졸은 하기 도식 K에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00162
도식 K
도식 K에 따르면, 구조식 K2의 옥심은 양성자성 용매, 예컨대, 에탄올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기, 예컨대, 피리딘을 사용함으로써 구조식 K1의 시판중인 벤즈알데히드로부터 유도될 수 있다. 옥심 K2를 기체 염산 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 중의 N-클로로숙신이미드와 반응시키면 구조식 K3의 α-클로로옥심이 수득될 수 있다. 적합한 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄중의 K3을 0℃ 내지 실온에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민으로 처리하고, 시판중이거나 당업자에 의해서 제조된 치환된 아세틸렌과 반응시키면 일반식 1-K의 이속사졸 에스테르가 수득될 수 있다.
일반식 1-L의 특정의 이속사졸이 도식 L에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00163
도식 L
도식 L에 따르면, 구조식 L2의 옥심은 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올중의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기, 에컨대, 피리딘을 사용함으로써 구조식 L1의 시판중인 벤즈알데히드로부터 유도될 수 있다. 옥심 L2를 기체 염산 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드중의 N-클로로숙신이미드와 반응시키면 구조식 L3의 α-클로로옥심이 수득될 수 있다. 적합한 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄중의 L3을 0℃ 내지 실온에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민으로 처리하고, 당업자에 의해서 상응하는 요오디드 L5로부터 2단계 과정으로 제조된 치환된 아세틸렌 L4로 처리하면 일반식 1-L의 이속사졸이 수득될 수 있다. 대안적으로는, 요오디드 대신에 브로마이드 및 클로라이드와 같은 일반식 L5의 그 밖의 할라이드를 사용하여 당업자에 의해서 아세틸렌 L4로의 2 단계 전환을 수행할 수 있다.
일반식 1-M의 특정의 이미다졸이 하기 도식 M에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00164
도식 M
도식 M에 따르면, 비-반응성 용매의 존재하에 구조식 M1의 아미딘을 구조식 M2의 α-브로모케톤과 함께 가열하면 일반식 1-M의 이미다졸이 수득된다. 아미딘은 구매 가능하거나 당업자에게는 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 니트릴 전구체를, 예를 들어, 나트륨 아미드 또는 나트륨 헥사메틸디실아지드로 처리함으로써 제조될 수 있다. M1과 M2 사이의 반응은 주위 온도 내지 150℃의 온도범위에서 수행될 수 있다.
일반식 1-N의 특정의 이미다졸이 도식 N에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00165
도식 N
도식 N에 따르면, 구조식 N1의 α-브로모케톤을 비-반응성 용매의 존재하에 구조식 N2의 아미딘과 함께 가열하면 일반식 1-N의 이미다졸이 수득된다. 아미딘은 당업자에게는 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 니트릴 전구체를 예를 들어, 리튬 또는 나트륨 헥사메틸디실아지드 처리함으로써 제조될 수 있다. N1과 N2 사이의 반응은 주위 온도 내지 150℃의 온도범위에서 수행될 수 있다.
일반식 1-O의 특정의 티아졸이 하기 도식 O에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00166
도식 O
도식 O에 따르면, 티오아미드 O1을 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 가열하면서 α-브로모케톤 O2와 반응시키면 일반식 1-O의 요구된 티아졸 화합물이 수득된다. 티오아미드는 구매 가능하거나, 시약, 예컨대, 로우슨 시약(Lawesson's reagent) 또는 포스포러스 펜타설피드에 의해서 아미드로부터 제조되거나, 황화수소 또는 디티오인산 디에틸 에스테르와 같은 시약에 의해서 니트릴로부터 제조될 수 있다.
일반식 1-P의 특정의 티아졸은 하기 도식 P1에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00167
도식 P1
도식 P1에 따르면, 구조식 P1의 α-브로모케톤은, 예를 들어, 유로트로핀에 의해서 구조식 P2의 α-아미노케톤으로 전환될 수 있다. P2의 α-아미노케톤을 염기의 존재하에 형태 P3의 카르복실산 유도체와 반응시키면 구조식 P4의 화합물이 수득된다. 주위 온도 내지 120℃의 온도범위내에서 중간체 P4를 시약, 예컨대, 포스포러스 펜타설피드로 티오-탈수 및 부수되는 고리화를 수행하면 일반식 1-P의 티아졸이 수득된다.
일반식 1-P의 특정의 티아졸은 하기 도식 P2에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00168
도식 P2
도식 P2에 따르면, α-아미노케톤 P5(도식 R에 기재된 바와 같이 제조됨)은 적합한 용매중에서, 임의로 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 활성화된 카르복실산 유도체(P6), 예를 들어, 산클로라이드 또는 아실 이미다졸리드와 반응시키면 구조식 P7의 화합물을 수득할 수 있다. 주위 온도 내지 120℃의 온도 범위에서 P7을 시약, 예컨대, 포스포러스 펜타설피드 또는 로우슨 시약으로 티오탈수시키면 일반식 1-P의 티아졸 화합물이 수득된다.
일반식 1-Q의 특정의 옥사졸이 하기 도식 Q에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00169
도식 Q
도식 Q에 따르면, 구조식 Q1의 시판중인 카르복스아미드 또는 시판중인 산 클로라이드 또는 카르복실산으로부터 제조된 카르복스아미드는 구조식 Q의 α-브로모케톤과 반응하여 일반식 1-Q의 옥사졸 화합물을 생성시킬 수 있다. 반응은 60 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물중에서 수행될 수 있다.
일반식 1-R의 특정의 옥사졸이 하기 도식 R에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00170
도식 R
도식 R에 따르면, 구조식 R1의 α-브로모케톤은 나트륨 아지드에 의한 초기 치환에 의해서 α-아미노케톤 R3으로 전환되어 α-아지도케톤 R2를 생성시킬 수 있다. α-아미노케톤 R3으로의 전환은 산, 예컨대, 염산의 존재하에 촉매수소화를 통해서 α-아지토케톤을 환원시킴으로써 수행될 수 있다. 환원은 1 내지 4 기압에서 양성자성 또는 비-양성자성 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 활성 촉매는, 예를 들어, 목탄 상의 백금 또는 팔라듐 금속일 수 있다. α-아미노케톤 R3은 이어서 적합한 용매중에서, 임의로 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에, 활성화된 카르복실산 유도체 (R4), 예를 들어, 산 클로라이드 또는 아실 이미다졸리드와 반응하여 구조식 R의 화합물을 생성시킬 수 있다. 주위 온도 내지 120℃의 온도 범위에서 중간체 R5를 시약, 예컨대, 포스포러스 펜톡시드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로 탈수시키면 일반식 1-R의 옥사졸이 생성된다.
일반식 1-T의 특정의 푸란이 도식 T에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00171
도식 T
도식 T에 따르면, 구조식 T1의 케토에스테르와 구조식 T2의 α-브로모케톤 사이의 반응은 구조식 T3의 중간체 화합물을 생성시킨다. 케토에스테르 T1은 당업자에게는 공지된 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 탈수를 촉진하는 조건하에서 중간체 화합물 T3를 가열하면 R2가 에스테르기인 일반식 1-T의 푸란 화합물이 생성될 수 있다. 반응은 산, 예를 들어, HCl 또는 p-톨루엔황산의 존재하에 수행되거나, 탈수 및 고리화를 포함하도록 시약, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜톡시드의 존재하에 가열될 수 있다.
중간체 T3의 탈카르복실화는 형태 T4의 화합물을 생성시킨다. 탈카르복실화를 위한 조건은 비반응성 용매중의 친핵성 시약, 예를 들어, H2O-DMSO 중의 염화나트륨 또는 피리딘중의 LiI와 함께 가열, 또는 선택적 가수분해, 탈카르복실화되는 에스테르가 t-부틸인 경우의 트리플루오르아세트산, 또는 탈카르복실화되는 에스테르가 벤질 에스테르인 경우의 촉매 환원을 포함할 수 있다. 탈수를 촉진하는 조건하에서의 생성된 중간체 화합물 T4의 가열은 일반식 1-T의 푸란 화합물을 생성시킬 수 있다. 반응은 산, 예컨대, HCl 또는 p-톨루엔황산의 존재하에 수행되거나, 시약, 예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜톡시드의 존재하에 가열되어 탈수 및 고리화를 유도할 수 있다.
일반식 1-U의 특정의 1,2,4-티아디아졸은 도식 U에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00172
도식 U
도식 U에 따르면, 구조식 U1의 아미드 화합물을 티온화제, 예를 들어, 트리클로로메틸 설페닐 클로라이드 (U2)과 함께 가열하면 옥사티아졸 중간체 화합물 U3이 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 비-반응성 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 크실렌중에서 수행되며, 80 내지 150℃에서 가열된다. 형성된 옥사티아졸 화합물을 고온에서 구조식 U4의 니트릴과 반응시키면 일반식 1-U의 1,2,4-티아디아졸 화합물이 생성된다.
일반식 1-V의 특정의 1,2,4-티아디아졸은 도식 V에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00173
도식 V
도식 V에 따르면, 구조식 V1의 일차 아미드 화합물을 티온화제, 예컨대, 트리클로로메틸 설페닐 클로라이드(V2)와 함께 가열하면 중간체 옥사티아졸 화합물 V3이 생성될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 비-반응성 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 크실렌중에서 수행되며, 80 내지 150℃에서 가열된다. 형성된 옥사티아졸 화합물을 고온에서 구조식 V4의 니트릴과 반응시키면 일반식 1-V의 1,2,4-티아디아졸 화합물이 생성될 수 있다.
일반식 1-W의 특정의 티오펜이 도식 W에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00174
도식 W
2,4-디브로모 또는 디요오도티오펜 W1은 첨가된 포스핀 리간드와 함께 적절한 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트 및 보론산 화합물 W2와 반응하여 구조식 W3의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이들 반응은 적합한 용매, 예컨대, DMF, 톨루엔, 디메톡시에탄 또는 디옥산 중에서, 주위 온도 내지 150℃의 온도 범위에서, 첨가된 염기의 존재하에 수행된다. 커플링 반응은 전형적으로는 더욱 반응성인 할로겐에서, 전형적으로는 티오펜의 2-위치에서 수행된다. 제 2 커플링 반응은 이어서 유사한 조건하에 나머지 브로마이드 또는 요오디드와 반응하는 보론산 W4에 의해서 수행되어 일반식 1-W의 화합물이 생성시킨다.
일반식 1-X의 특정의 티오펜이 상기된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 방법은 도식 X에 도시되어 있다:
Figure 112007035047235-PCT00175
도식 X
도식 X에 따르면, 2,4-디브로모 또는 디요오도티오펜 X1은 첨가된 포스핀 리간드와 함께 적절한 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트에 의해서 보론산 화합물 X2와 반응하여 구조식 X3의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이러한 반응은 적합한 용매, 예컨대, DMF, 톨루엔, 디메톡시에탄 또는 디옥산중에서, 주위 온도 내지 150℃의 온도범위에서, 첨가된 염기의 존재하에 수행된다. 커플링 반응은 전형적으로 더욱 반응성인 할로겐에서, 전형적으로는 티오펜의 2-위치에서 수행된다. 제 2 커플링 반응은 이어서 유사한 조건하에 나머지 브로마이드 또는 요오디드와 반응하는 보론산 X4에 의해서 수행되어 일반식 1-X의 화합물을 생성시킨다.
일반식 1-Y의 특정의 티오펜이 도식 Y에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00176
도식 Y
도식 Y에 따르면, 2,4-디브로모 또는 디요오도티오펜 Y1은 첨가된 포스핀 리간드와 함께 적절한 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트에 의해서 보론산 화합물 Y2와 반응하여 앞선 실시예에 기재된 바와 같은 구조식 Y3의 화합물을 생성시킬 수 있다. 제 2 커플링 반응은 이어서 유사한 조건하에 나머지 브로마이드 또는 요오디드와 반응하는 보론산 Y4에 의해서 수행되어 일반식 1-Y의 화합물을 생성시킨다.
일반식 1-Z의 특정의 1,2,4-트리아졸이 도식 Z에 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다:
Figure 112007035047235-PCT00177
도식 Z
도식 Z에 따르면, 구조식 Z1의 시아노벤조산은 Z1을 차가운, 예를 들어, 0℃의 메탄올중의 HCl로 처리함으로써 메톡시이미데이트 Z2로 전환될 수 있다. 염기 및 적합한 비반응성 용매의 존재하에 치환된 히드라지드(Z3)와의 Z2의 반응은 중간체를 생성시키며, 이러한 중간체는 이어서 60 내지 150℃의 온도 범위에서 적절한 용매(예, 디옥산) 또는 이들 용매의 혼합물중에서 가열되어 일반식 1-Z의 요구된 고리화된 화합물을 생성시킨다.
특정의 바람직한 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성체적으로 순수한 조성으로 분리되거나, 본 기술분야에 공지된 어떠한 방법을 이용함으로써 거울상이성체적으로 순수한 조성으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 거울상 혼합물의 직접적인 결정화, 거울상이성체의 부분입체이성체 염 형성, 부분입체이성체의 형성 및 분리 또는 라세미 혼합물의 효소적 분리에 의해서 분리될 수 있다.
당업자에게는 인지되는 바와 같은 이들 및 그 밖의 반응 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있다. 상기 도식 및 과정에 대한 다양한 변화가 당업자에게는 자명할 것이며, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 의해서 특별히 제한되는 것은 아니다.
C. 본 발명의 방법
본 발명의 또 다른 양태에서, 넌센스 변이와 관련될 수 있는 조기 번역 종료의 억제 및 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 이러한 질환은 mRNA의 변이 특히, 넌센스 변이와 관련된다. 예시적 질환으로는 암, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증, 혈우병, 표피수포증 및 전통적인 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 구체예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 암, 리소좀 축적증, 근이영양증, 낭성섬유증, 혈우병 또는 전통적인 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 특이적인 작용 단백질의 발현을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 모든 화합물이 작용 단백질의 발현을 특이적으로 증가시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여함으로써 조기 번역 종료를 억제하는 경우, 작용 단백질 발현의 특이적 증가가 발생한다. 바람직한 구체예에서, 조기 번역 종료는 mRNA에서 넌센스 변이와 관련된다. 또 다른 구체예에서, 환자에서 mRNA 붕괴가 감소하는 경우, 작용 단백질 발현에서의 특이적 증가가 발생한다. 바람직한 구체예에서, 환자에서의 이상은 변이-매개된 mRNA 붕괴에 의해 초래된다. 특히 바람직한 구체예에서, 변이-매개된 mRNA 붕괴는 넌센스 변이의 결과이다. 본 발명의 방법은 특정 이론에 제한되지 않는다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하여, 환자에서 조기 번역 종료, 넌센스-매개된 mRNA 붕괴, 또는 조기 번역 종료와 넌센스-매개된 mRNA 붕괴의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하고 예방하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 조기 번역 종료, 넌센스-매개된 mRNA 붕괴, 또는 조기 번역 종료와 넌센스-매개된 mRNA 붕괴를 나타내는 유전자와 관련된 질환의 치료법 또는 예방법을 포함한다. 한 구체예에서, 이러한 질환은 부분적으로는, 조기 정지 코돈으로부터 초래되는 유전자의 감소되거나 결여된 발현으로 인한 것이다. 조기 번역 종료 및/또는 넌센스-매개된 mRNA 붕괴를 나타낼 수 있는 유전자 및 조기 번역 종료 및/또는 넌센스-매개된 mRNA 붕괴와 관련된 질환의 특정 예는 문헌 [U.S. Provisional Patent Application No. 60/390,747, titled: Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay, filed June 21, 2002, and International Application PCT/US03/19760, filed June 23, 2003]에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
조기 번역 종료, 넌센스-매개된 mRNA 붕괴, 또는 조기 번역 종료와 넌센스-매개된 mRNA 붕괴의 억제에 의해 개선되는 질환은 유전적 질환, 체질환, 암, 자가면역 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨, 퇴행성신경 질환, 증식성 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 염증 질환 또는 중추 신경계 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 구체예에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 치료되거나 예방되는 질환으로는 아밀로이드증, 혈우병, 알츠하이머병, 테이삭스병, 니만피크병, 죽상경화증, 거인증, 난장이증, 갑상샘저하증, 갑상샘과대증, 노화, 비만, 파킨슨병, 낭성섬유증, 근이영양증, 심장질환, 신장 결석, 모세혈관확장성조화운동불증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 뒤시엔느 근이영양증, 표피수포증 및 마르팡 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 구체에에서, 질환은 넌센스 변이와 관련된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 자가면역 질환은 넌센스 변이와 관련있다. 바람직한 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 이식편 대 숙주병이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈액 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 혈액 질환은 넌센스 변이와 관련있다. 바람직한 구체예에서, 혈액 질환으로는 혈우병, 폰 빌레브란트병, β-지중해빈혈증 또는 신장 결석이 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 콜라겐 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 콜라겐 질환은 넌센스 변이와 관련있다. 바람직한 구체예에서, 콜라겐 질환으로는 불완전골형성증 또는 경화증이 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 당뇨병은 넌센스 변이와 관련있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 염증 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 염증 질환은 넌센스 변이와 관련있다. 바람직한 구체예에서, 염증 질환으로는 관절염, 류마티스 관절염 또는 골관절염이 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 구체예에서, 중추신경계 질환은 넌센스 변이와 관련있다. 한 구체예에서, 중추신경계 질환으로는 퇴행성신경 질환이 있다. 바람직한 구체예에서, 중추 신경계 질환으로는 다발성 경화증, 근이영양증, 뒤시엔느 근이영양증, 알츠하이머병, 테이삭스병, 니만피크병, 영아 후기형 신경 세로이드 리포푸스신증 (LINCL) 또는 파킨슨병이 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 특히 인간의 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 바람직한 구체예에서, 암은 머리 및 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 가슴, 뼈, 혈액, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 장, 심장 또는 부신의 암이다. 한 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 한 구체예에서, 암은 넌센스 변이와 관련있다. 또 다른 구체예에서, 암은 유전자 넌센스 변이와 관련이 있다. 또 다른 구체예에서, 암은 체세포 변이와 관련이 있다. 이론에 국한되지 않으면서, 암에 대한 본 발명의 화합물의 용도는 p53 유전자의 변이에 대한 이의 작용과 관련이 있을 수 있다.
한 구체예에서, 암은 혈액 암이 아니다. 또 다른 구체예에서, 암은 백혈병이 아니다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발골수종이 아니다. 또 다른 구체예에서, 암은 전립선 암이 아니다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 종양 억제인자 유전자의 변이와 관련된 암을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이러한 유전자로는 PTEN, BRCA1, BRCA2, Rb 및 p53 유전자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 변이는 유전자 변이이다. 또 다른 구체예에서, 변이는 체세포 변이이다. 본 발명의 방법은 특히, 종양 억제인자 유전자에서 넌센스 변이와 관련된 암을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 아폽토시스에서 p53의 역할로 인한 p53 유전자와 관련된 암을 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다. 이론에 국한되지 않으면서, 아폽토시스는 넌센스 변이의 억제를 초래하는 유효량의 본 발명의 화합물을 세포와 접촉시킴으로써 유도될 수 있으며, 이어서 전장 p53이 생성되게 된다. 넌센스 변이는 p53 유전자에서 확인되었으며, 이는 암과 관련이 있다. p53 유전자에서의 여러 넌센스 변이가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al., 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al., 2000, Lab Invest. 80(4):493-9; Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2):114-8; Finkelstein et al., 1998, Mol Diagn. 3(1):37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11(4):279-83; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23(2):115-26; Radig et al., 1998, Hum Pathol. 29(11):1310-6; Schuyer et al., 1998, Int J Cancer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol Rep. 5(1):65-8; Fulop et al., 1998, J Reprod Med. 43(2):119-27; Ninomiya et al., 1997, J Dermatol Sci. 14(3):173-8; Hsieh et al., 1996, Cancer Lett. 100(1-2):107-13; Rail et al., 1996, Pancreas. 12(1):10-7; Fukutomi et al., 1995, Nippon Rinsho. 53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3):608-15; Dove et al., 1995, Cancer Surv. 25:335-55; Adamson et al., 1995, Br J Haematol. 89(1):61-6; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4):341-7; Lepelley et al., 1994, Leukemia. 8(8):1342-9; McIntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al., 1994, Oncogene. 9(4):1231-5; Nakamura et al., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12):1293-8; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1):127-33; 및 Ishioka et al., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3):901-6] 참조; 이들 문헌은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용됨). 상기 참고문헌에 기술된 넌센스 변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 조기 번역 코돈을 엔코딩하는 p53 유전자와 관련된 질환은 본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여함으로써 치료하거나 예방되는 질환으로는 고형 종양 예컨대, 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 지기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막모세포종, 블러드-본 (blood-born) 종양 또는 다발골수종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에서,유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 치료하거나 예방되는 질환으로는 블러드-본 종양 예컨대, 급성 림프성모구성 백혈병, 급성 림프성모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프성모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈성, 급성 미분화형 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 유모세포 백혈병 또는 다발골수종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Harrison's Principles of Internal medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491-762 (15th ed. 2001)] 참조.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 고형 종양 또는 혈액 종양에 걸린 인간의 치료법을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 조기 번역 종료, 넌센스-매개된 mRNA 붕괴, 또는 조기 번역 종료와 넌센스 매개된 mRNA 붕괴를 조정함으로써 완화되는 질환을 치료하거나 예방하거나, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하여 상기와 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 포함한다. 본 방법에 포함된 세포로는 동물 세포, 포유동물 세포, 박테리아 세포, 및 바이러스 감염된 세포를 포함한다. 한 구체예에서, 넌센스 변이는 유전자 변이이다 (즉, 넌센스 코돈이 원종 DNA에 존재한다). 또 다른 구체예에서, 넌센스 변이는 체세포 변이이다 (즉, 넌센스 코돈이 자연적으로 또는 돌연변이원에 의해 발생한다).
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 조기 번역 종료, 넌센스-매개된 mRNA 붕괴, 또는 조기 번역 종료와 넌센스-매개된 mRNA 붕괴와 관련된 질환에 대한 예방적 수단으로서 식물, 파충류, 조류, 양서류 또는 바람직하게는, 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 포함하나 이에 제한되지 않는 피검체에 투여된다.
바람직한 구체예에서, 먼저 환자가 조기 번역 종료 및/또는 넌센스-매개된 mRNA 붕괴와 관련된 질환으로 고통받는지를 결정한다. 또 다른 구체예에서, 환자를 허용가능한 넌센스 변이 스크리닝 검정법에 의해 피검체 또는 이로부터 추출된 세포를 스크리닝하는 단계를 포함하는, 넌센스 변이의 존재 여부를 측정하기 위한 스크리닝 공정으로 처리한다. 바람직한 구체예에서, 넌센스 변이가 환자의 DNA중에 존재하는 지를 측정하기 위해, 환자의 DNA는 시퀀싱되거나, 서던 블롯, 숏 탠덤 리피트 (Short Tandem Repeat: STR)를 이용한 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 또는 제한효소의 단편길이의 다형성 (RFLP) 검정법으로 처리될 수 있다. 한 구체예에서, 원종 DNA와의 비교에 의해 넌센스 변이가 유전자 변이인지 또는 체세포 변이인지가 결정된다. 대안적으로, 환자에서 넌센스 변이를 갖는 변형된 수준의 단백질이 발현되는지의 여부가 웨스턴 블롯 또는 기타 면역검정법에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 환자는 넌센스 변이의 존재에 대해 자궁내에서 스크리닝 처리된 태아이다. 본 발명의 화합물은 출생 전 또는 후에 투여될 수 있다. 관련된 구체예에서, 환자를 넌센스 변이 스크리닝 검정에 대해 스크리닝하고, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 치료하는 치료법은 개인적이다; 특히, 환자는 예를 들어, 질환의 유형, 세포 유형 및 문제의 유전자에 따라 문제의 변이에 대해 특히 적합한 화합물로 치료될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
또 다른 구체예에서, 세포 (예를 들어, 동물 세포, 포유동물 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 바이러스 감염된 세포)는 상기 기술된 바와 같은 방법에 의해 조기 번역 종료 및/또는 넌센스-매개된 mRNA 붕괴에 대해 스크리닝된다 (즉, 넌센스 변이가 세포의 DNA에 존재하는 지의 여부를 측정하기 위해, 세포의 DNA가 시퀀싱되거나, 서던 블롯, STR을 사용한 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 또는 RFLP 검정법으로 처리될 수 있다; 세포의 RNA는 전사물 존재비를 측정하기 위해 정량적 실시간 PCR 처리될 수 있다).
본 발명의 특이적 방법은 추가의 치료제 (즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 사용될 수 있다. 치료제는 비마약성 진통제; 비스테로이드성 항염증제; 스테로이드, 진토제; β-아드레날린성 차단제; 항경련제; 항우울제; Ca2 +-채널 차단제; 항암제(들) 및 항생제 및 이들의 혼합물과 함께 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항암제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 적합한 항암제로는 알킬화제; 질소 머스터드; 폴레이트 안타고니스트; 퓨린 안타고니스트; 피리미딘 안타고니스트; 스핀들 독소; 토포아이조머라아제 억제제; 아폽토시스 유도제; 혈관신생 억제제; 포도필로톡신; 니트로소우레아; 시스플라틴; 카르보플라틴; 인터페론; 아스파라기나아제; 타목시펜; 류프롤리드 (leuprolide); 플루타미드; 메게스트롤; 미토마이신; 블레오마이신; 독소루비신; 이리노테칸 및 탁솔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항생제와 함게 투여되거나 제형화될 수 있다. 특정 구체예에서, 항생제는 아미노글리코시드 (예를 들어, 토브라마이신), 세팔로스포린 (예를 들어, 세팔렉신, 세프라딘, 세푸록심, 세프프로질, 세파클로, 세피심 또는 세파드록실), 클라리티로마이신 (예를 들어, 클라리트로마이신), 마크로라이드 (예를 들어, 에티트로마이신), 페니실린 (예를 들어, 페니실린 V) 또는 퀴놀론 (예를 들어, 오플록사신, 시프로플록사신 또는 노르플록사신)이다. 바람직한 구체예에서, 항생제는 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)에 대해 활성이다.
이론에 국한되지 않으면서, 본 발명의 방법은 넌센스 변이를 억제하는 메카니즘의 조합을 통해 작용한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 상대적 활성은 본원의 실시예 2에 기술된 검정법을 포함하는 당해분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내 루시퍼라아제 넌센스 억제 검정으로 특성결정될 수 있다. 루시퍼라아제 검정법은 본 발명의 방법에 포함된다. 루시퍼라아제는 작용성 리포터 유전자 검정법으로서 사용될 수 있으며 (단백질이 작용성일 경우에만 광이 생성됨), 루시퍼라아제는 극도로 민감하다 (광도는 nM 범위의 루시퍼라아제 농도에 비례한다). 한 구체예에서, 본 발명의 검정법은 세포-기재 루시퍼라아제 리포터 검정법이다. 바람직한 세포-기재 루시퍼라아제 리포터 검정법에서, 조기 종료 코돈 (UGA, UAA 또는 UAG)을 함유하는 루시퍼라아제 리포터 작제물은 293 인간 배아 신장 세포로 안정하게 트랜스펙션된다.
본 발명의 또 다른 검정법에서, 바람직한 검정법은 래빗 망상적혈구 융해체 및 넌센스-함유 루시퍼라아제 리포터 mRNA로 이루어진 생화학 검정법이다. 본 발명의 또 다른 검정법에서, 검정법은 제조되고 최적화된 세포 추출물로 이루어진 생화학 검정법이다 (Lie & Macdonald, 1999, Development 126 (22):4989-4996 및 Lie & Macdonald, 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun. 270 (2):473-481). 생화학 검정법에서, 조기 종료 코돈 (UGA, UAA 또는 UAG)를 함유하는 mRNA는 tRNA, 헤민, 크레아틴 키나아제, 아미노산, KOAc, Mg(OAc)2 및 크레아틴 포스페이트로 보충된 래빗 망상적혈구 융해체를 사용한 실험관내 번역 반응에 리포터로서 사용된다. mRNA의 번역은 바이러스 유래된 리더 서열내에서 개시되며, 이는 캡핑된 RNA가 요구되지 않기 때문에 검정 비용을 현저하게 감소시킨다. 합성 mRNA는 T7 프로모터 및 메가스크립 (MegaScript) 실험관내 전사 키트를 사용하여 실험관내에서 제조된다 (Ambion, Inc.; Austin, Texas). 본 발명의 검정법에서, 젠타마이신 즉, 조기 종료 코돈의 리드쓰로(readthrough)를 허용하는 공지된 아미노글리코시드의 첨가는 루시퍼라아제 활성을 증가시키며, 내부 기준으로 사용될 수 있다. 본 발명의 검정법은 고처리량 스크린에 이용될 수 있다. 수십만 화합물들이 본 발명의 세포 기재 생화학 검정법으로 스크리닝될 수 있다. 바람직한 양태에서, 기술된 것과 유사한 작용성 세포-기재 검정법이 있다.
본 발명의 화합물은 조기 종료 코돈을 포함하는 mRNA 분자로부터 특이적인 작용성 단백질 발현을 증가시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 우선적으로 조기 번역 종료를 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 변이가 UAA를 유도하는 경우 넌센스 변이를 억제할 수 있으나, 변이가 UAG를 유도하는 경우 넌센스 변이를 억제할 수 없다. 변이가 UAA를 유도하고, 이어서 +1 위치에서 시토신이 인-프레임 (in-frame)에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 넌센스 변이를 억제할 수 있는 반면, 변이가 UAA를 유도하며, 이어서 +1 위치에서 아데닌이 인-프레임에 존재하는 경우 넌센스 변이를 억제할 수 없는 다른 비제한적인 경우가 발생할 수 있다.
UGA 넌센스-함유 루시퍼라아제 유전자를 잠복시키고 있는 안정한 세포주는 시험 화합물로 처리될 수 있다. 본 양태에서, 세포를 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S) 및 10% 소태 혈청 (FBS)으로 보충된 표준 배지에서 70% 컨플루언시로 성장시키고 처리 전날 1:1로 나눌 수 있다. 다음날, 세포를 트립신화시키고, 40,000 세포를 96-웰 조직 배양 디쉬의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물의 일련의 희석물을 제조하여 2 log에 걸친 6-지점 용량 반응 곡선을 만들었다 (30μM 내지 0.3μM). DMSO 용매의 최종 농도는 각 웰에서 1%로 일정하게 유지된다. 1% DMSO로 처리된 세포는 배경 기준으로서 작용하며, 젠타마이신으로 처리된 세포는 파지티브 대조군으로서 작용한다.
특이적 유전병에서 변형된 mRNA에 대한 넌센스-억제 화합물의 효과를 논의하기 위해, 아미노산 1282 (W1282X)에서 넌센스 코돈이 잠복된 기관지상피세포주를 본 발명의 화합물로 처리하고, SPQ 검정법을 사용한 cAMP-활성화된 클로라이드 채널로서 CFTR 작용을 모니터링할 수 있다 (Yang et al., Hum. Mol. Genet. 2(8):1253-1261 (1993) 및 Howard et al., Nat. Med. 2(4):467-469 (1996)). 본 발명의 화합물로 처리된 세포에서 SPQ 형광의 증가를 cAMP로 처리된 세포 및 미처리된 세포와 비교한다. 세포에서 SPQ 형광의 증가는 CFTR-매개된 할라이드 유출물의 자극 및 넌센스 코돈의 리드쓰로에서의 증가와 일치한다. 본 발명의 화합물로의 처리 후 이러한 넌센스-함유 대립유전자로부터의 전장 CFTR 발현은, 낭성섬유증 세포주가 본 발명의 화합물로 처리되는 경우 클로라이드 채널 활성을 증가시킨다는 것을 입증한다.
D. 본 발명의 화합물의 대사물
본원에 기술된 화합물의 생체내 대사 생성물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 주로 효소 과정에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물 조직 또는 포유동물과 이들의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 기간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로, 본 발명의 방사선-라벨링된 (예를 들어, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5mg/kg 초과)으로 포유동물 예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에 투여하고, 대사 발생하기에 충분한 시간을 부여하고 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 분리시킴으로써 확인된다. 이들 생성물은 라벨링되어 있기 때문에 용이하게 분리된다 (기타는 대사물중에 생존하는 에피포트에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사물 구조는 통상적인 양식 예를 들어, MS 또는 NMR 분석에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 전환 생성물이 생체내에서 다르게 밝혀지지 않는 한, 이들이 이들 자체로는 생물학적 활성을 갖지 못하더라도 본 발명의 화합물의 치료학적 투약을 위한 진단 검정에 유용하다.
E. 본 발명의 약제 조성물
본 발명의 화합물이 순수하게 투여될 수 있지만, 화합물을 약제 조성물로서 제형화시키는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 약제 조성물이 제공된다. 본 발명의 약제 조성물은 특정 투여 방식 및 투여 형태에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제 예컨대, 담체, 용매, 안정화제, 애주번트, 희석제 등과 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로, 생리학적으로 양립가능한 pH를 달성하기 위해 제형화되어야 하며, 제형 및 투여 경로에 따라 pH 범위는 약 3 내지 약 11, 바람직하게는 약 3 내지 7이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7의 범위로 조절될 수 있다. 대안적 구체예에서, pH를 약 5 내지 약 8의 범위로 조절하는 것이 바람직할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 약제 조성물은 치료학적 또는 생리학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 선택적으로, 본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 조합물을 포함할 수 있거나, 암, 당뇨성망막증, 또는 삼출성 황반변성의 치료에 유용한 제 2 활성 성분을 포함할 수 있다.
예를 들어, 비경구 또는 경구 투여용의 본 발명의 제형화물은 대부분 전형적으로 고체, 액체, 에멀션 또는 현탁액을 띠며, 폐 투여를 위한 흡입용 제형화물은 일반적으로 액제 또는 분말이며, 분말 제형이 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 바람직한 약제 조성물은 또한, 투여전 생리학적으로 양립가능한 용매와 재구성되는 냉동건조된 고형물로서 제형화될 수 있다. 대안적인 본 발명의 약제 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 당해분야에 공지된 약물 전달 경로를 통해 피검체에 투여될 수 있다. 특정한 예시적 투여 경로는 경구, 눈, 직장, 구강, 국부, 비, 안구, 피하, 근내, 정맥내 (알약 및 주입), 뇌내, 피내 및 폐 투여를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본 발명의 화합물과 같은 약제의 투여를 위한 부형제를 의미한다. 본 용어는 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 약제 부형제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 부분적으로는, 투여되는 특정 조성물 및 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 결정된다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물에 대한 매우 다양한 적합한 제형이 존재한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., 1990] 참조).
적합한 부형제는 크고 느리게 대사되는 거대분자 예컨대, 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합성 아미노산, 아미노산 공중합체, 및 불활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 기타 예시적인 부형제는 항산화제 예컨대, 아스코르브산; 킬레이트화제 예컨대, EDTA; 카르보히드레이트 예컨대, 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산; 액체 예컨대, 오일, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올; 습식화제 또는 에멀션화제; pH 완충 물질; 등을 포함한다. 리포좀이 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제의 정의내에 포함된다.
본 발명의 약제 조성물은 의도하는 투여 방법에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여하고자 하는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 비수성 용액, 분산성 분말 또는 과립 (미세화된 입자 또는 나노입자 포함), 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약제 조성물의 제조를 위한 당해분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 입에 맞는 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제와 함께 사용하는데 특히 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 인산칼륨; 붕해제 예컨대, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교된 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제 예컨대, 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 코팅처리되지 않거나, 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 더 장기간에 걸쳐 활성을 유지시키기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 지연 물질 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고형 희석제 예를 들어, 셀룰로오스, 락토오스, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경우 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 비수성 또는 유성 매질 예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 경우 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 현탁액 제조에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 적합한 부형제의 첨가에 의해 현탁액 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로서 제형화될 수 있다.
현탁액과 함께 사용하기에 적합한 부형제는 현탁제 예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아, 분산제 또는 습식제 예컨대, 자연적으로 발생하는 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트); 및 증점제 예컨대, 카르보머, 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제 예컨대, 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제 예컨대, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한, 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일 예컨대, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일 예컨대, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 자연 발생 검 예컨대, 검 아카시아 및 검 트래거캔스; 자연 발생 포스파티드 예컨대, 콩 레시틴, 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물 예컨대, 소르비탄 모노올레이트; 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 에멀션은 또한, 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 진통제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 멸균의 주입용 제조물 예컨대, 멸균의 주입용 수성 에멀션 또는 유성 현탁액 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에멀션 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습식제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주입용 제조물은 또한, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 멸균 주입용 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,2-프로판-디올중의 용액으로 존재할 수 있다. 또한, 멸균 주입용 제조물은 냉동건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 불휘발성유는 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 부드러운 불휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대, 올레산은 마찬가지로 주입용 제조물중에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 실질적으로 물중에 불용성이며, 대부분의 약제학적으로 허용되는 양성자성 용매 및 식물성 오일중에 드물게 용해가능하다. 그러나, 본 화합물은 일반적으로 중쇄 지방산 (예를 들어, 카프릴산 및 카프릭산) 또는 트리글리세리드중에 용해성이며, 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르중에서는 높은 용해도를 띤다. 예를 들어, 에스테르화, 글리코실화, PEG화 등에 의한 전달에 더욱 적합하게 되도록 (예를 들어, 용해도, 생활성도, 기호도 증가, 부작용 감소 등) 화학적 또는 생화학적 잔기의 치환 또는 부가에 의해 변형된 화합물 또한, 본 발명중에 고려된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 저용해도 화합물에 적합한 지질-기재 제형중에 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 지질-기재 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 바람직한 약제 조성물은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물과 함께 중쇄 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 식용성 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르 예컨대, 카프릴 및 카프릭 지방산)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 예컨대, 폴리옥실 40 수소화된 캐스터유를 포함한다.
대안적인 바람직한 구체예에서, 시클로덱스트린은 수성의 용해도 증진제로서 첨가될 수 있다. 바람직한 시클로덱스트린은 α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 시클로덱스트린 용해도 증진제는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBC)이며, 이는 본 발명의 조성물의 수성 용해도 특성을 추가로 증진시키기 위해 상기 기술된 조성물에 첨가될 수 있다. 한 구체예에서, 본 조성물은 0.1% 내지 20%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 1% 내지 15%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 심지어 더욱 바람직하게는 2.5% 내지 10%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 사용된 용해도 증진제의 양은 조성물중의 본 발명의 화합물의 양에 따라 좌우될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 치료학적 유효량은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 개선시키거나 완화시키거나, 검출가능한 치료학적 효과 또는 억제 효과를 나타내는 본 발명의 약제 조성물의 양을 의미한다. 이러한 효과는 예를 들어, 본 발명의 검정법에 의해 검출될 수 있다. 또한, 이러한 효과는 질환 또는 상태가 개체 또는 높은 비율의 군집에 대해 예상되는 경우 질환 또는 상태를 예방할 수 있다.
피검체에 대한 정확한 유효량은 피검체의 체중, 크기 및 건강상태; 질환의 특성 및 정도; 투여를 위해 선택된 치료제 또는 복합 치료제, 단백질 반감기, mRNA 반감기 및 단백질 국소화에 따라 좌우될 것이다. 제공된 상황에서의 치료학적 유효량은 임상학자의 기술 및 판단하의 일정한 실험에 의해 결정될 수 있다.
화합물에 있어서, 치료학적 유효량은 동물 모델 일반적으로, 래트, 마우스, 래빗, 개 또는 돼지에서, 또는 예를 들어, 신생 세포의 세포 배양 검정으로 초기에 판단될 수 있다. 동물 모델은 또한, 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 이러한 정보는 사람에서 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 이용될 수 있다. 치료학적/예방학적 효력 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약제 과정에 의해 예를 들어, ED50 (군집의 50%에 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50 (군집의 50%를 치사하는 용량)에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료학적 지수가 되며, 비 LD50/ED50로 나타낼 수 있다. 큰 치료학적 지수를 나타내는 약제 조성물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에 사용하기 위한 투여량 범위를 처방하는데 이용될 수 있다. 이러한 조성물중에 함유된 투여량은 바람직하게는, 독성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있다. 투여량은 사용된 투약 형태, 환자 민감도 및 투여 경로에 따라 좌우되는 범위내에서 변할 수 있다.
더욱 특별하게는, 본 발명의 화합물에 대해 관찰된 농도-생물학적 효과 관계는 약 5㎍/mL 내지 약 100㎍/mL, 바람직하게는 약 10㎍/mL 내지 약 50㎍/mL, 더욱 바람직하게는 약 10㎍/mL 내지 약 25㎍/mL의 초기 표적 혈장 농도 범위를 나타낸다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 본 발명의 화합물은 투여 경로에 따라 1mg/kg 내지 150mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 투여량 및 전달 방법에 대한 지침은 문헌에 제공되며, 일반적으로 당업자가 이용가능하다. 일반적으로, 용량은 약 40 내지 약 100kg 체중의 환자에 대해 단일 용량, 분할 용량 또는 연속 용량으로 약 1mg/일 내지 약 10g/일, 또는 약 0.1g 내지 약 3g/일, 또는 약 0.3g 내지 약 3g/일, 또는 약 0.5g 내지 약 2g/일일 것이다 (이러한 용량은 상기 체중을 초과하거나 미만인 환자 특히, 40kg 미만의 어린이에 대해 조절될 수 있다).
그러나, 급성 또는 만성 질환 또는 상태에서 본 발명의 특정한 활성 성분의 예방학적 또는 치료학적 용량의 범위는 질환 또는 상태의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 용량 및 아마도, 투여 빈도 또한, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 적합한 투여 요법은 이러한 인자를 적당히 고려하여 당업자에게 용이하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 상태에 대해 권고되는 일일 용량 범위는 일일당 약 1mg/kg 내지 약 150mg/kg이다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물을 1일-1회 단일 용량으로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 더욱 특히, 1일 용량은 단일 용량 또는 동일하게 분할된 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 1일 용량은 1일당 약 5mg/kg 내지 약 100mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 10mg/kg 내지 약 90mg/kg, 더욱 바람직하게는 20mg/kg 내지 60mg/kg이어야 한다. 환자 처리에 있어서, 치료는 환자의 전체적인 반응에 따라 단일 용량 또는 분할 용량으로서 더 낮은 용량, 아마도 1일당 약 200mg 내지 약 300mg으로 시작되어, 필요에 따라 1일당 약 600mg 내지 약 4000mg으로 증가되어야 한다. 본원에 기술된 범위 이외의 투여량의 활성 성분을 사용해야 할 수 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 게다가, 임상학자 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 연계하여 어떻게 그리고, 언제 치료를 중단하거나, 조정하거나 종료해야 하는지 알 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량", "예방학적 유효량" 및 "치료학적 또는 예방학적 유효량"은 상기 기술된 투여량 및 투여 빈도 스케줄을 포함한다. 상이한 치료학적 유효량은 상이한 질환 및 상태에 대해 적용가능하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 유사하게는, 이러한 질환을 치료하거나 예방하기에 충분하나, 통상적인 치료법과 관련된 부작용을 초래하는데 불충분하거나, 이러한 부작용을 감소시키는데 충분한 양은 또한, 상기 기술된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 포함된다.
정확한 투여량은 치료가 요망되는 피검체와 관련된 요소의 관점에서 의사에 의해 결정될 것이다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나, 목적하는 효과를 유지하기 위해 조절된다. 고려될 수 있는 요소로는 질환 상태의 중증도, 피검체의 일반적인 건강 상태, 피검체의 연령, 체중 및 성별, 식이요법, 시간, 단백질의 해당 반감기, RNA의 해당 반감기, 투여 빈도, 약물 조합, 반응 민감도 및 치료에 대한 내성/반응성을 포함한다. 장기간 작용하는 약제 조성물은 반감기 및 특정 제형의 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주 마다 1회씩 투여될 수 있다.
F. 복합 치료법
치료가 필요한 환자에 동시 또는 연속 투여하기 위한 단일 투여 형태 또는 분리 투여 형태의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 mRNA의 넌센스 변이와 관련된 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 활성 성분과 본 발명의 화합물을 조합시키는 것이 또한 가능하다. 연속 투여의 경우, 조합물은 2회 이상으로 투여될 수 있다. 대안적인 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 상이한 경로로 투여하는 것이 가능하다.
다양한 활성 성분이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 넌센스 변이-억제 활성을 증대시키거나 상호의존적으로 향상시킬 수 있음을 당업자는 인지할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 활성 성분의 조합물은 (1) 조합된 제형으로 공동-제형화되어, 동시에 투여되거나 전달되거나; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 나란히 전달되거나; (3) 당해분야에 공지된 기타 복합 치료법에 따를 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 본 발명의 방법은 활성 성분을 연속적으로 예를 들어, 분리된 용액, 에멀션, 현탁액, 정제, 필 또는 캡슐로 또는 별도의 주사기로의 각각의 주입에 의해 투여하거나 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 교대 치료법 동안, 유효량의 각 활성 성분이 연속적으로 즉, 일련으로 투여되는 반면, 동시 치료법에서는, 유효량의 2개 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 다양한 순서의 간헐적 복합 치료법이 또한 이용될 수 있다.
G. 유전자 치료법
본 발명의 화합물 또는 기타 넌센스 화합물이 유전자 치료법과 함께 이용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 유전자는 목적하는 유전자에 특이적인 넌센스 변이를 갖는 포유동물 바람직하게는, 사람에 유입되거나 제공될 수 있다. 바람직한 양태에서, 목적하는 유전자는 IGF1, EPO, p53, p19ARF, p21, PTEN, EI 24 및 ApoAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 환자 또는 포유동물에서 전장 폴리펩티드의 발현을 수득하기 위해, 이러한 폴리펩티드가 요망되는 경우, 환자 또는 포유동물에 본 발명의 유효량의 화합물 또는 기타 넌센스 화합물이 제공될 것이다.
환자 세포로 넌센스 변이를 함유하는 핵산 (선택적으로 벡터에 함유됨)을 유입시키기 위한 두가지 주요 기법이 있다: 생체내 및 생체외. 생체내 전달에 있어서, 핵산은 일반적으로 폴리펩티드가 요망되는 부위, 즉 공지되어 있는 경우 폴리펩티드 합성 부위 및 폴리펩티드의 생활성이 요망되는 부위 (예를 들어, 고형 종양)로 환자에 직접적으로 주입된다. 생체외 처리에 있어서, 환자 세포를 제거하고, 핵산을 이러한 단리된 세포에 유입시키고, 변형된 세포를 환자에 직접적으로 투여하거나, 또는 예를 들어, 환자에 이식되는 다공성 막내에 캡슐화되어 투여된다 (예를 들어, U.S. 특허 4,892,538 및 5,283,187 참조). 핵산을 생육가능한 세포로 유입시킬 수 있는 다양한 기법이 존재한다. 기법은 핵산이 실험관내에서 배양 세포로 이동되는지, 또는 의도된 숙주의 세포로 생채내 이동되는 지의 여부에 따라 변한다. 핵산을 포유동물 세포로 실험관내 이동시키는데 적합한 기법은, 리포좀의 사용, 일렉트로포레이션, 미세주입, 트랜스덕션, 세포 융합, DEAE-덱스트란, 칼슘 포스페이트 침점 방법 등을 포함한다. 트랜스덕션은 복제 결핍 재조합 바이러스 (바람직하게는, 레트로바이러스) 입자를 세포 수용체와 회합시키고, 입자에 함유된 핵산을 세포에 유입시키는 것을 포함한다. 유전자의 생체외 전달을 위해 일반적으로 사용되는 벡터는 레트로바이러스이다.
현재 바람직한 생체내 핵산 이동 기법은 바이러스 또는 비바이러스 벡터 (예컨대, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스 심플렉스 I 바이러스, 또는 아데노-결합된 바이러스 (AAV)) 및 지질-기재 시스템 (유전자의 지질-매개된 이동에 유용한 지질은 예를 들어, DOTMA, DOPE, 및 DE-Chol이 있다; 예를 들어, 문헌 [Tonkinson et al, Cancer Investigation, 14 (1): 54-65 (1996)] 참조)으로의 트랜스펙션을 포함한다. 유전자 치료법에 사용하기 위한 가장 바람직한 벡터는 바이러스, 가장 바람직하게는, 아데노바이러스, AAV, 레티바이러스 또는 레트로바이러스이다. 바이러스 벡터 예컨대, 레트로바이러스 벡터는 하나 이상의 전사 프로모터/인핸서 또는 로코스-한정 엘리먼트(들), 또는 기타 수단 예컨대, 교체 스플라이싱, 핵 RNA 엑스포트, 또는 메신저의 번역후 변형에 의한 유전자 발현을 조정하는 기타 엘리먼트를 포함한다. 또한, 바이러스 벡터 예컨대, 레트로바이러스 벡터는 핵산 서열을 포함하며, 이는 폴리펩티드를 엔코딩하는 유전자로 전사되는 경우, 코딩 서열에 작동적으로 연결되며, 번역 개시 서열로서 작동한다. 이러한 벡터 구성물은 또한, 패키징 시그널, 긴 말단 반복부 (LTR) 또는 이의 일부, 및 사용된 바이러스에 적합한 파지티브 및 네거티브 스트랜드 프라이머 결합 부위 (바이러스 벡터에 이미 존재하지 않는 경우)를 포함한다. 또한, 이러한 벡터는 전형적으로, 이것이 위치하는 숙주세포로부터 폴리펩티드를 분비시키기 위한 시그널 서열을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 목적을 위한 시그널 서열은 포유동물 시그널 서열, 가장 바람직하게는, 폴리펩티드에 대한 네거티브 시그널 서열이다. 선택적으로 벡터 작제물은 또한 폴리아데닐화를 유도하는 시그널, 및 하나 이상의 제한 부위 및 번역 종료 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 벡터는 전형적으로, 5' LTR, tRNA 결합 부위, 패키징 시그널, 이차-스트랜드 DNA 합성 오리진, 및 3' LTR 또는 이의 일부를 포함할 것이다. 비바이러스인 기타 벡터 예컨대, 양이온성 지질, 폴리리신 및 덴드리머가 사용될 수 있다.
일부 상황에서, 표적 세포를 표적화시키는 제제를 갖는 핵산 공급원, 예컨대, 세포-표면 막 단백질 또는 표적 세포에 대해 특이적인 항체, 표적 세포상의 수용체에 대한 리간드 등을 제공하는 것이 바람직하다. 리포좀이 사용되는 경우, 엔도사이토시스와 관련된 세포-표면 박 단백질에 결합하는 단백질이 예를 들어, 특정 세포 유형에 대해 자극적인 캡시드 단백질 또는 이의 단편, 순환시 내부화되는 단백질에 대한 항체, 및 세포내 국소화를 표적으로 하고, 세포내 반감기를 증대시키는 단백질을 표적화시키고/거나 이의 흡수를 촉진하는데 사용될 수 있다. 수용체-매개된 엔도사이토시스 기법이 예를 들어, 문헌 [Wu et al., J.Biol.Chem. 262:4429-4432 (1987); 및 Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:3410-3414 (1990)]에 기술되어 있다. 현재 공지된 유전자 마킹 및 유전자 치료 프로토콜을 검토하는데 있어서는 문헌 [Anderson et al., Science 256:808-813 (1992)]을 참조하시오. 또한, WO 93/25673 및 본원에 인용된 참고 문헌 참조.
적합한 유전자 치료법 및 레트로바이러스 입자 및 구조 단백질을 제조하는 방법은 예를 들어, U.S. 특허 5,681,746; 6,800,604 및 6,800,731에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 본 발명에 대한 실험은 물론, 본 발명의 특정하게 제한하기 위해서 제공된 것은 아니며, 당업자의 이해범위내에 있는 본 발명의 현재 공지되었거나 나중에 개발될 이러한 변형이 본원에 기술된 본 발명의 범위 및 이후의 청구범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 기술되어 있으며, 하기 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 설명하고자 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 이러한 실시예는 본 발명의 특정 화합물의 제법, 이들 화합물의 실험관내 및/또는 생체내 시험을 나타낸다. 당업자는, 이러한 실시예에 기술된 기법이 본 발명을 잘 실시할 수 있도록 발명자에 의해 기술된 기법, 및 본 발명의 실시에 바람직한 구성 모드를 나타낸다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 그러나, 본 기재의 관점에서 당업자는 기술된 특이적 방법에 많은 변화가 있을 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈되지 않으면서 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인지해야 한다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조
실시예 A: 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일] 벤조산 (화합물 번호 6)의 제조
Figure 112007035047235-PCT00178
단계 A: 60 mL의 톨루엔 중의 메틸 3-시아노벤조에이트 (5.05 g, 31.4 mmol), 나트륨 아지드 (3.06 g, 47.0 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (6.47 g, 47 mmol)의 현탁액을 12 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 불균일 혼합물을 H2O로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액으로 추출하고, 수성 상을 합하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 따라낸 후에, 합한 수성 상을 6N HCl로 약 pH 2로 산성화시키고, 생성된 된 페이스트(thick paste)를 EtOAc(2X)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5.30 g (83%)의 메틸 3-(1H-테트라졸-5-일)벤조에이트를 백색 고형물 로서 수득하였다: mp 180-181℃; MS m/z 205.1 [MH+].
단계 B: 디클로로에탄 (10 mL)중의 메틸 3-(1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (0.41 g, 2.0 mmol), 4-이소프로필 벤조산 (0.33 g, 2.0 mmol) 및 디사이클로헥실 카르보디이미드 (0.41 g, 2.0 mmol)의 현탁액을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 고형물을 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 여액을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 고형물로 농축시켰다. 실리카겔(EtOAc/CH2Cl2, 2-5%)상의 플래시 크로마토그래피는 0.54 g (84%)의 메틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트를 황갈색 고형물로서 생성시킨다: mp 74-77℃, 1H NMR: (CDCl3) δ 8.74 (t, J=1.5, 1H), 8.33 (dt, J=1.5, 7.8, 1H), 8.20 (J=1.5, 7.8, 1H), 8.06 (dt, J=1.5, 8.4, 2H), 7.61 (t, J=7.9, 1H), 7.39 (dd, J=1.8, 8.4, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.00 (septet, J=6.9, 1H), 1.31 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 323.2 [MH+].
단계 C: THF (10 mL)중의 메틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (0.48 g, 1.49 mmol)의 용액을 1N NaOH(2.25 mL, 2.25 mmol)로 처리하고, 5 시간(h) 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, NaHCO3 포화용액으로 염기성화시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 NaHCO3 (2X)로 추출하였다. 수성 상을 합하고, pH 2로 산성화시키고, EtOAc (3X)로 추출 하고, 이어서 건조시키고, 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 재결정(EtOAc/헥산)은 324 mg (71%)의 3-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일]벤조산을 백색 침상물로서 생성시켰다: mp 202-204℃, 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.28 (d, J=7.8, 1H), 8.12 (d, J=7.8, 1H), 7.97 (d, J=8.1, 2H), 7.71 (t, J=7.7, 1H), 7.43 (d, J=7.7, 1H), 2.95 (septet, J=6.9, 1H), 1.20 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 309.2 [MH+], 307.2 [MH-].
유사한 방법으로, 상기 단계들을 이용하면, 하기 화합물이 적절한 시아노벤조에이트 및 카르복실산 출발 물질로부터 제조된다: 화합물 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 85, 86, 175, 222, 223, 224, 225, 278, 279, 283, 284, 285, 286, 292, 293, 315, 316, 317, 318, 319, 401, 402, 596, 601, 605, 606, 610, 615, 620, 621, 622, 624, 626, 628.
실시예 B: 3-[5-(4-3차- 부틸페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일] 벤조산 (화합물 번호 29)의 제조
Figure 112007035047235-PCT00179
단계 A: 20g의 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (Rapp polymere, Germany)를 10분 동안 무수 디메틸포름아미드 (100 mL)중에서 진탕시키고, 용매를 이어서 배출시켰다. 수지에 디메틸포름아미드 (150 mL)중의 1% 디이소프로필에틸아민중의 이 소프탈산 (8.0 g, 48.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 4 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 배출시키고 수지를 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 min), 디메틸포름아미드 (3 x 200 mL x 1 min), 메탄올 (3 x 200 mL x 1 min), 및 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 min)로 연속적으로 세척하였다. 수지를 실온에서 4 시간 동안 진공 건조시켯다. 목적 생성물은 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 소량의 반응된 수지를 분해시킴으로써 분석된다.
단계 B: DMF(3mL)중의 상기 단계 A에서 제조된 이소프탈산 수지(200 mg, 0.2 mmole)의 현탁액에 PyBOP (520 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 동안 실온에서 진탕시킨 후에, 4-t-부틸벤즈히드라지드 (1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 배출시키고 수지를 디클로로메탄 (3 x 20 mL x 10 min), DMF (3 x 20 mL x 10 min), MeOH (3 x 20 mL x 10 min), 및 디클로로메탄 (3 x 20 mL x 10 min)로 세척하였다. 수지를 4 시간(h) 동안 진공 건조시켰다. 목적 생성물은 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 소량의 반응된 수지를 분해시킴으로써 분석된다.
단계 C: 디클로로메탄중의 상기 단계 B로부터의 히드라지드 수지(200 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 클로라이드 (CDC, 33.6 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (56 μL, 0.4 mmol)을 첨가한 후에 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 배출시키고 수지를 디클로로메탄 (3 x 20 mL x 10 min), DMF (3 x 20 mL x 10 min), MeOH (3 x 20 mL x 10 min), 및 디클로로메탄 (3 x 20 mL x 10 min)으로 세척하였다. 수지를 실온에서 1 시간 동안 디클로로메탄(4mL)중의 20% TFA로 처리하였다. 수지를 제거하고 여액을 감압하에 농축시켜 3-[5-(4-3차-부틸페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산을 수득하였다. 목적 생성물은 제조 LC/MS로 정제하였다. MS m/z 323.1 [M+H]+ (95% 순도).
하기 화합물을 단계 A에서 이소프탈산 또는 테레프탈산으로부터 출발하여 상기된 방법을 이용함으로써 제조하고 적절한 히드라진 유도체로 처리하였다: 화합물 번호: 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 123, 124, 125, 126, 27, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 250, 252, 254, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 272, 161, 162, 163, 170, 169, 166, 173, 167, 172, 168, 174, 171, 164, 165, 172, 265, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55 ,68, 69, 70, 71, 72, 73, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 98, ,99, 100, 101, 102, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 209, 210, 211, 212, 213 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 251, 253, 255, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 305, 306, 307, 308, 309, 160.
실시예 C: 4-{5-[3-(톨루엔-4- 설포닐아미노 ) 페닐 ]-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일}벤조산 (화합물 번호 13)
Figure 112007035047235-PCT00180
단계 A: 파르 병(Parr bottle)에 메틸 4-[5-(3-니트로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (4.04 g, 12.43 mmol), 0.80 g의 10% Pd-C, THF (200 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 충전시키고, 혼합물을 50 psi에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 이어서 포화된 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 이어서 여과하였다. 여액층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O와 NaCl 포화용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 2.34 g (64%)의 메틸 4-[5-(3-아미노페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.14 (m, 4H), 7.31 (t, J=1.4, 1H), 7.22 (d, J=3.3, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.53 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 B: CH2Cl2 (10 mL)중의 메틸 4-[5-(3-아미노페닐)-[1,3,4]옥사디아졸- 2-일]벤조에이트 (0.30 g, 1.02 mmol), 피리딘 (0.12 mL, 1.53 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.23 g, 1.22 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시키고, 여과하여 0.25 g (55%)의 메틸 4-{5-[3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다: mp 227-228℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 4H), 7.85 (br s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.46 (dt, J=2.7, 10.2, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS m/z 450.0 [MH+], 448.0 [MH-].
단계 C: THF (10 mL)중의 4-{5-[3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조에이트 (225 mg, 0.50 mmol) 및 1N NaOH (0.55 mL, 0.55 mmol)의 현탁액을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAC 및 NaHCO3 포화용액에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기층을 NaHCO3 (3X) 포화용액으로 추출하였다. 수성상을 합하고, 6N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 이질성 혼합물을 여과하고 건조시켜 129 mg (59%)의 4-{5-[3-(톨루엔-4-설포닐아미노)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조산을 황갈색 분말로서 수득하였다: mp >275℃; 1H NMR: (DMSO-d6) δ 10.62 (br s, 1H), 8.18-8.11 (m, 4H), 7.84 (t, J=1.8,1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.9, 1H), 7.35 (7.32(m, 3H), 2.30 (s, 3H); MS m/z 436.0 [MH+], 434.0 [MH-].
단계 B-C를 이용하고 다른 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 치환시켜 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호 12 및 14.
실시예 D: 4-(5-{3-[3-(4- 이소프로필페닐 ) 우레이도 ] 페닐 }-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)벤조산 (화합물 번호 60)
Figure 112007035047235-PCT00181
단계 A: 디클로로에탄 (10 mL)중의 실시예 C 단계 A로부터의 메틸 4-[5-(3-아미노페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트(0.30 g, 1.02 mmol) 및 4-이소프로필페닐 이소시아네이트(0.20 mL, 1.22 mmol)의 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 CH2Cl2로 세척하여 0.28 g (60%)의 메틸 4-(5-{3-[3-(4-이소프로필-페닐)-우레이도]-페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다: mp >270℃, 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.33 (t, J=1.8, 1H), 8.22-8.13 ( m, 4H), 7.70 (dt, J=1.7, 7.5, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4, 2H), 7.14 (d, J=8.4, 2H); 2.82 (septet, J=6.8, 1H), 1.18 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 457.2 [MH+], 455.3 [MH-].
단계 B: THF (10 mL)중의 메틸 4-(5-{3-[3-(4-이소프로필페닐)우레이도]페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조에이트 (0.23g, 0.50 mmol) 및 1N NaOH (0.56 mL, 0.56 mmol)의 현탁액을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 6N HCl로 pH 2로 산성화시키고, EtOAC (3X)으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 170 mg (77%)의 메틸 4-(5-{3-[3-(4-이소프로필페닐)우레이도]페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조에이트를 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다: mp >270℃, 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.97 (br s,1H), 8.63 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.20-8.10(m, 4H), 7.70-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.2, 2H), 7.12 (d, J=7.2,2H), 2.81 (m,1H),1.16 (d, J=5.4, 6H); MS m/z 443.2 [MH+], 441.2 [MH-].
실시예 E: 3-[5-(4-모르폴린-4-일- 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일] 벤조산의 제조 (화합물 번호 82)
Figure 112007035047235-PCT00182
단계 A: 불꽃-건조된 튜브에 Cs2CO3 (0.38 g, 1.17 mmol), (트리스)-디벤질이딘아세톤 디팔라듐 (16 mg, 0.017 mmol), 라세미-BINAP (21 mg, 0.033mmol) 및 메틸 3-[5-(4-브로모페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (실시예 A의 방법, 단계 B에서 제조됨) (0.30 g, 0.83 mmol)을 충전시켰다. 배기 및 N2에 의한 플러싱 후에, 모르폴린 (0.09 mL, 1.00 mmol) 및 톨루엔 (3.6 mL)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이질성 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2, 5-10%)로 정제하여 0.19 g (63%)의 메틸 3-[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다: mp 150-151℃, 1H NMR: (CDCl3) δ 8.72 (t, J=1.8, 1H), 8.34 (d, J=7.8,1H), 8.19 (d, J=7.8, 1H), 8.03 (d, J=8.7, 2H), 7.61 (t, J=7.8, 1H) 6.99 (d, J=8.7, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.39-3.30 (m,4H).
단계 B: THF (10 mL)중의 메틸 3-[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (0.14 g, 0.38 mmol) 및 1N NaOH (0.46 mL, 0.46 mmol)의 용액을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3포화용액으로 역추출하였다. 합한 수성 상을 0.5N NaH2PO4로 pH 4.5로 산성화시키고, EtOAC (3X)로 추출하여, 건조 및 농축후에, 0.11 g (82%)의 3-[5-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산를 황색 고형물로서 수득하였다: mp 235-237℃; 1H NMR: (DMS0-d6) δ 8.56 (br s,1H), 8.32 (d, J=7.5, 1H), 8.13 (d, J=7.5, 1H), 7.95 (d, J=8.4, 2H), 7.73 (t, J=7.8, 1H), 7.11 (d, J=8.4,2H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.32-3.27 (m, 4H); MS m/z 352.3 [MH+], 350.3 [MH-].
유사한 방법으로, 상기 단계 A-B에 따라서 메틸 3-[5-(4-브로모페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트를 적절한 아민과 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 83, 84, 및 280.
실시예 F: 3-[5-(3'- 메틸바이페닐 -4-일)-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일] 벤조산의 제조 (화합물 번호 281)
Figure 112007035047235-PCT00183
단계 A: 불꽃-건조된 튜브에 (0.40 g, 1.11 mmol)의 메틸 3-[5-(4-브로모페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (실시예 A, 단계 B로부터), m-톨릴 보론산 (0.21 g, 1.55 mmol), (트리스)-디벤질이딘아세톤 디팔라듐 (10 mg, 0.011 mmol) 및 KF (0.19 g, 3.33mmol)을 충전시켰다. 튜브를 N2로 플러싱한 후에, THF (4 mL) 및 헥산중의 0.7 M 트리-3차-부틸 포스핀(0.08 mL, 0.027 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 2 시간(h) 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔상의 플 래시 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2, 0-2%)에 의해서 0.18 g (44%)의 메틸 3-[5-(3'-메틸-바이페닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다: mp 147-148℃, 1H NMR: (CDCl3) δ 8.77 (t, J=3.1, 1H), 8.37 (dd, J=1.0,7.5, 1H), 8.24-8.20 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.4, 2H), 7.64 (t, J=7.8, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 3.34 (t, J=7.8, 1H), 7.22(d, J=7.2, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS m/z 371.2 [MH+].
단계 B: THF (5 mL)중의 메틸 3-[5-(3'-메틸-바이페닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트 (0.15 g, 0.41 mmol) 및 1N NaOH (0.51 mL, 0.51 mmol) 및 H2O(1 mL)의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, pH를 NaH2PO4 및 1N HCl을 첨가함으로써 4.5-5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 이어서 건조시키고, 농축시켜 3-[5-(3'-메틸바이페닐-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산를 백색 고형물로서 수득하였다: mp 240-242℃; 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.53(s, 1H), 8.27 (dt, J=1.35, 8.1, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.1, 2H), 7.70 (t, J=7.8, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.8, 1H), 7.17(d, J=7.8, 1H), 2.36 (s, 3H); MS m/z 357.2 [MH+], 355.3 [MH-].
실시예 A 단계 B에서와 같이 제조된 메틸 3-[5-(6-브로모피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조에이트를 치환시킴으로서 상기된 방법에 의해서 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호 282.
실시예 G: 4-[5-(4- 이소프로필페닐 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일] 벤조산의 제조 (화합물 번호 324)
Figure 112007035047235-PCT00184
단계 A: THF(20 mL)중의 4-이소프로필벤즈히드라지드 (0.73 g, 4.10 mmol)의 0℃ 용액을 Et3N (0.62 mL) 및 메틸 4-클로로카르보닐벤조에이트 (0.90 g, 4.51 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 H2O로 세척하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및NaCl 포화용액으로 세척하고 건조시키고 진공하에 고형물로 농축시켰다. 용리제로서 EtOAc/CH2Cl2 (0-15%)를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 0.86g (62%)의 4-[N'-(4-이소프로필벤조일)-히드라지노카르보닐]벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다: mp 235-237℃; MS m/z 341.2 [MH+], 339.2 [MH-].
단계 B: CH2Cl2 (10 mL)중의 상기 단계 A로부터의 4-[N'-(4-이소프로필벤조일)-히드라지노카르보닐]벤조산 (0.25 g, 0.74 mmol) 및 로우슨 시약(Lawesson's reagent) (0.59 g, 1.47mmol)의 현탁액을 18 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실 온으로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAC/CH2Cl2, 0-1%)로 정제하여 0.22 g (88%)의 메틸 4-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다: mp 147-151℃; 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.16-8.09 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.1, 2H), 7.45 (d, J=8.1, 2H ), 3.89 (s, 3H), 2.98 (septet, J=6.8, 1H), 1.24 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 339.2 [MH+].
단계 C: THF중의 메틸 4-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조에이트 (96 mg, 0.28 mmol)의 용액을 1N NaOH (0.36 mL, 0.36 mmol) 및 H2O (0.65 mL)로 처리하고, 이상(biphasic) 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 추가의 H2O로 희석시킨 후에, pH가 2로 조절될 때까지 충분한 6N HCl을 첨가하여, 백색의 고형 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 60 mg (65%)의 4-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산을 수득하였다: mp >300℃; 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.99-7.88(m, 6H), 7.44 (d, J=8.1, 2H), 2.97 (septet, J=6.9, 1H), 1.24 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 325.1 [MH+], 323.2 [MH-].
실시예 H: 4-[5-(4- 이소프로필페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤조산의 제조(화합물 번호 275)
Figure 112007035047235-PCT00185
단계 A: H2O/EtOH (1/1, 50 mL)중의 2.19 g (31.5 mmol)의 NH2OH·HCl 및 1.26 g (31.5 mmol)의 NaOH로부터 제조된 히드록실아민의 용액에 메틸 4-시아노벤조에이트 (4.83g, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 EtOH/헥산 (9/1, 50 mL)로 대체하고 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해서 제거하고, 여액을 건조한 상태로 증발시켜 백색 분말을 생성시키고, 이를 추가로 EtOH/헥산로부터 재결정하여 백색 침상물(4.53 g, 77.8%)을 수득하였다: MS m/z 195 [MH+].
단계 B: 상기 히드록시아미딘 (0.39g, 2.05mmol), 4-이소프로필벤조산 (0.34 g, 2.05 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 0℃ 용액에 HOBt (0.28 g, 2.05 mmol)를 첨가한 후에, DCC (0.42 g, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고, 여액을 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 메틸 4-((Z)-아미노{[(4-이소프로필벤조일)옥시]이미노}메틸)벤조에이트 (0.60 g, 77%)를 수득하였다: MS m/z 341 [MH+].
단계 C: 상기 제조된 중간체(0.48 g, 1.4 mmol)을 130 ℃의 톨루엔 (5.0 mL)중에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 2/8)하여 메틸 4-[5-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조에이트를 백색 분 말(0.41g, 91%)로서 수득하였다: MS m/z 323 [MH+].
단계 D: 상기 제조된 메틸 에스테르(0.37 g, 1.15 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)중의 BBr3 (디클로로메탄중의 1M, 2.3 mL, 2.3 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 미정제 생성물을 클로로포름으로부터 재결정하여 목적 생성물, 4-[5-(4-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산 (0.23 g, 66%)을 수득하였다: mp. 210-213 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (d, 6H), 2.89-2.99 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 8.03-8.17 (m, 6H); MS m/z 307 [MH-].
단계 B에서 적절한 카르복실산 유도체를 치환시키면서 기본적으로는 상기 단계를 따라서 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 141 및 407.
실시예 I: 4-[5-(4- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 412)
Figure 112007035047235-PCT00186
단계 A: 4Og의 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (Rapp polymere, Germany)를 디메틸포름아미드 (200 mL)중에서 10분 동안 진탕시키고, 용매를 배출시켰다. 수지에 300 mL의 1% 디이소프로필에틸 아민/디메틸포름아미드중의 4-시아노벤조산 (12.71 g, 96.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 용매를 배출시키고 수지를 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 min), 디메틸포름아미드 (3 x 200 mL x 1 min), 메탄올 (3 x 200 mL x 1 min), 및 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 min)로 세척하였다. 수지를 4 시간(h) 동안 진공 건조시켰다. 목적 생성물은 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)과 반응시킴으로써 분석된다: MS m/z 148 [MH+] (97% 순도).
단계 B: 에탄올 (300 mL)중의 4-시아노벤조산 수지를 10분 동안 실온에서 진탕시키고, 용매를 배출시켰다. 에탄올 (200 mL)중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (35.81g, 516 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (89.3 mL, 516 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 수지에 상기 반응 혼합물을 첨가하고, 24시간 동안 40℃에서 진탕시켰다. 용매를 배출시키고, 수지를 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 10 min), 디메틸포름아미드 (3 x 200 mL x 10 min), 메탄올 (3 x 200 mL x 10 min), 및 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 10 min)으로 세척하였다. 수지를 4 시간(h) 동안 진공 건조시켰다. 목적 생성물은 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)으로 분해시킴으로써 분석된다: MS m/z 181 [MH+] (92% 순도).
단계 C: 무수 디클로로메탄 (3 mL)중의 히드록시아미딘 수지 (500 mg, 0.4 mmol)의 현탄액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (95 δL, 0.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (138 δL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진 탕시켰다. 용매를 배출시키고, 수지를 디클로로메탄 (3 x 10 mL x 10 min), 디메틸포름아미드 (3 x 10 mL x 10 min), 메탄올 (3 x 10 mL x 10 min), 및 디클로로메탄 (3 x 10 mL x 10 min)로 세척하였다. 수지를 4 시간(h) 동안 진공 건조시켰다. 목적 생성물은 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)으로 분해시킴으로써 분석된다: MS m/z 303 [MH+].
단계 D: 무수 디클로로메탄 (1.5 mL)중의 아실화된 수지의 현탁액에 디클로로메탄 (1.5 mL)중의 50% 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(4 mL) 중의 10% 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서 2 시간 동안 130℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 목적 생성물, 4-[5-(4-플루오로ㅍ페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤조산을 제조 LC/MS에 의해서 정제하였다: MS m/z 285 [MH+].
상기된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 408, 409, 41O, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 444.
실시예 J: 4-[3-(4- 이소프로필페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]벤조산의 제조(화합물 번호 140)
Figure 112007035047235-PCT00187
단계 A: H2O/EtOH (1/1, 50 mL)중의 3.13 g (45.0 mmol)의 NH2OH·HCl 및 1.89 g (45 mmol)의 NaOH로부터 제조된 히드록실아민의 용액에 4-이소프로필벤조니트릴 (4.35g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 이어서 EtOH/헥산 (9/1, 50 mL)으로 대체하고 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해서 제거하고, 여액을 건조한 상태로 증발시켜 무색 오일, N'-히드록시-4-이소프로필벤젠카르복사미드아미드를 정량적 수율로 수득하였다: MS m/z 195 [MH+].
단계 B: 디클로로메탄(10mL)중의 상기 제조된 중간체(0.27 g, 1.50 mmol), 트리에틸아민 (0.18 g, 0.25 mL, 1.8 mmol)의 0℃ 용액에 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트(0.32 g, 1.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 톨루엔으로 대체하고, 130℃에서 밀봉된 튜브내에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후에 얻은 미정제 생성물을 크로마토그래피하여 메틸 4-[3-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조에이트 (0.38 g, 79%)를 수득하였다: MS m/z 323 [MH+].
단계 C: 상기 제조된 메틸 에스테르 (0.37 g, 1.15 mmol)를 디클로로메 탄(10ml)중의 BBr3(디클로로메탄중의 1M, 2.3 mL, 2.3 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 물로 처리하고, 미정제 생성물을 클로로포름으로 재결정하여 목적 생성물, 4-[3-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산 (0.34 g, 97%)을 수득하였다: mp 253-255℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (d, 6H), 2.9O-3.00 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.01-8.24 (m, 6H); MS m/z 307 [MH-].
유사한 방법으로, 상기 단계를 이용하여, 상기 단계 A에서 적절한 벤조니트릴을 치환시키며 상기 단계 B에서 메틸 3-(클로로카르보닐)벤조에이트 출발물질과 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 349, 364, 394, 396, 397, 398, 399, 403, 404, 405, 및 406.
실시예 K: 3-[3-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 벤조산의 제조 (화합물 번호 506)
Figure 112007035047235-PCT00188
단계 A-C (1-포트): 3 mL의 t-BuOH 중의 2-플루오로벤조니트릴 (484 mg, 4.00 mmol, Aldrich)의 용액에 274 μL (4.48 mmol, 1.12 당량)의 50% NH2OH/H2O의 용액을 첨가하였다. 용액을 73℃로 20시간 동안 가열하고, 50% NH2OH/H2O의 추가 분획을 첨가하고(100 μL, 1.60 mmol, 0.38 당량), 혼합물을 2일 동안 73℃에서 가열하였다. 미정제 2-플루오로-N-히드록시벤즈아미딘의 생성 혼합물을 이어서 10℃로 냉각시키고, 3 mL의 t-BuOH로 희석시키고, Et3N (836 μL, 6 mmol)으로 처리한 후에, 3-클로로카르보닐벤조산 메틸 에스테르 (1.19 g, 6 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온으로 1 내지 2 시간 동안 서서히 가온함으로써 중간체 O-아실화된 히드록시벤즈아미딘을 형성시켰다. 이러한 현탁액을 이어서 90℃로 가열하고, 3일 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 200 mL의 20% THF/Et2O로 희석시키고 여과하였다. 유기 용액을 1N NaOH (2 X 50 mL) 수용액, 물(2 X 50 mL)로 세척하고, (MgSO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: MS m/z 299.33, C16H12FN3O3 (MH+)에 대한 이론치 299.
단계 D: 단계 3으로부터의 미정제 고형물(LC/MS에 의한 >93% 순도)을 40 mL의 50% THF/H2O로 희석시키고, 65℃로 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 6N HCl 수용액을 서서히 첨가하여 용액을 pH 4로 조절하고, 여과하였다. 생성 고형물을 30% Et2O/헥산으로 세척하고, 70℃ (10 torr)에서 밤새 건조시켜 1.07 g (4 단계에 걸쳐 94%)의 3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일] 벤조산을 백색 솜털 모양의 분말로서 수득하였다: mp 233-234 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.24 (dt, J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (t, J=1.6 Hz, 1H); MS m/z 285.26, C15H10FN3O2 (MH+)에 대한 이론치 285.
적절히 치환된 니트릴로부터 출발하면서 기본적으로는 상기 과정에 의해서 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 569, 571, 572, 576, 577, 578, 및 570.
실시예 L: 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )- 옥사졸 -2-일]벤조산의 제조(화합물 번호 288)
Figure 112007035047235-PCT00189
단계 A: 7O mL의 무수 톨루엔 중의 헥사메틸렌테트라아민 (7.0 g, 50 mmol)의 용액에 0℃의 40mL 무수 톨루엔 중의 2-브로모-1-(p-이소프로필페닐)에타논 (12 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하여 제거하고, 20 mL의 톨루엔으로 세척하고, 이어서 고형물(헥사메틸렌테트라암모늄 염)을 80mL의 에탄올 중의 진한 염산 용액(8.5mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온의 암실에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 고형물(암모늄 클로라이드)을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정하여 2-아미노-1-(p-이소프로필페닐)에타논 히드로클로라이드 (7 g, 33 mmol) 를 황색 고형물로서 수득하였다 (70%).
단계 B: 20mL의 티오닐 클로라이드중의 이소프탈산 모노 에틸 에스테르 (5.2 g, 27 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 농축시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 0℃의 무수 THF(30mL)중의 2-아미노-1-(p-이소프로필페닐)에타논 히드로클로라이드 (4.7 g, 22 mmol) 및 피리딘 (5 mL, 61 mmol)의 용액에 적가하였다. 24 시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-(4-이소프로필페닐)-2-옥소-에틸]-이소프탈산 에틸 에스테르를 갈색 고형물(5.5 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 C: 5 mL의 포스포러스 옥시클로라이드중의 상기 에스테르(500 mg, 1.42 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 20mL의 진한 암모니아 용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키면 미정제 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-옥사졸-2-일]벤조에이트가 갈색 오일(340mg, 72%)로서 수득된다.
단계 D: 메탄올/물 (9 mL/3 mL)중의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-옥사졸-2-일]벤조에이트 (150 mg, 0.45 mg) 및 수산화리튬 (94 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, 1g의 시트르산으로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에 서 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시키고, 생성물을 CH2Cl2/헥산로부터 재결정하여 71 mg (52%)의 3-[5-(4-이소프로필페닐)-옥사졸-2-일]벤조산을 담황색 고형물로서 수득하였다: mp 150-153℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.97 (br s, 1H), 8.33 (d, 3=7.6, 1H), 8.21 (d, J=7.6, 1H), 7.68 (d, J=7.6, 2H), 7.62 (t, J=7.8, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.33 (d, J=7.6, 2H), 2.97 (septet, J=6.8, 1H), 1.25 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 308.2 [MH+].
실시예 M: 4-[5-(2,4- 디플루오로페닐 ) 옥사졸 -2-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 548)
Figure 112007035047235-PCT00190
단계 A: 메틸 4-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-벤조에이트: 실온의 톨루엔(200mL)중의 메틸 4-클로로카르보닐벤조에이트 (10.92 g, 54.98 mmol)의 용액에 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (10.25 g, 50.0 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 (35.0 mL, 251 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 50 mL), NaCl 포화수용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시켜 6.86g의 메틸 4-(4,5-디히드로-옥사 졸-2-일)벤조에이트을 67% 수율로 황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 4-(5-브로모-옥사졸-2-일)벤조에이트: 메틸 4-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)벤조에이트 (6.86 g, 33.43 mmol)를 CCl4 (335 mL)에 현탁시켰다. N-브로모숙신이미드 (18.45 g, 103.7 mmol)를 첨가한 다음, 아조비스이소부티로니트릴 (50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소(5 진공/질소 사이클)로 퍼징시키고 17 시간 동안 환류 가열하였다. 고형물을 여과하고, CCl4로 세척하고, 따라냈다. 여액을 Na2S2O3 포화수용액(40 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 1-6% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 4.42g (47%)의 메틸 4-(5-브로모옥사졸-2-일) 벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일]벤조에이트: 메틸 4-(5-브로모옥사졸-2-일)벤조에이트 (2.23 g, 7.91 mmol)를 무수 디메톡시에탄 (26 mL)에 용해시키고, 25℃에서 교반시켰다. 2,4-디플루오로페닐 보론산 (1.39g, 8.80 mmol), 불화세슘 (2.89g, 19.0 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.281 g, 0.40 mmol)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, 디메톡시에탄으로 세척하고, 이를 따라냈다. 여액을 물로 희석시켜 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 미정제 생성물을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (10-20% 에틸 아 세테이트/헥산)로 정제하여 1.16 g (47%)의 메틸 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일]벤조에이트를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 D: 4-[5-(2,4-디플루오로-페닐)옥사졸-2-일]벤조산: 메틸 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-옥사졸-2-일]벤조에이트를 t-부탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 수산화나트륨 (0.24 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 염산 수용액을 첨가함으로써 pH 3으로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 1.04 g (94%)의 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일]벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다: mp 301-302℃, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (1H, dt, J=2.4, 8.1), 7.52 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=3.6), 8.03-8.11 (m, 4 H), 8.22 (2H, d, J=6.9); MS m/z 302.32 [MH+].
적절한 보론산을 이용하여 상기된 방법에 의해서 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 542, 543, 544, 545, 546, 547, 549, 550, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591 , 592, 593, 594, 595, 527, 528, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 64O, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 649 및 650.
실시예 N: 3-[4-(4- 피롤리딘 -1-일- 페닐 )- 옥사졸 -2-일]벤조산 (화합물 번호 335)
Figure 112007035047235-PCT00191
단계 A: 암모늄 히드록시드 (100 mL)중의 이소프탈산 메틸 에스테르 (2Og)의 용액을 18 시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 목적 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: DMF(2mL)중의 상기 이소프탈산(160 mg, 0.96 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-에타논 (158 mg, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 150℃에서 교반하고 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 목적 생성물, 3-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)옥사졸-2-일]벤조산 (MH+=355.0)을 제조 LC-MS에 의해서 정제하였다.
적절한 브로모 또는 클로로케톤의 치환에 의해서 상기된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 325, 및 276.
실시예 O: 3-[2-(4- 이소프로필페닐 )- 옥사졸 -4-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 313)
Figure 112007035047235-PCT00192
단계 A: 5ml m-크실렌중의 4-이소프로필벤즈아미드 (301 mg, 1.85 mmol) 및 메틸 3-(2-브로모아세틸)벤조에이트 (500mg, 1.85mmol)의 용액을 140-150℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 161mg (27%)의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)-옥사졸-4-일]-벤조에이트를 생성시켰다.
단계 B: 메탄올/H2O (5 mL/ 1.7mL)중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일]벤조에이트 (100mg, 0.311mmol) 및 LiOH (64 mg, 1.56mmol)의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 45℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 90mg (94%)의 3-[2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일]벤조산을 수득하였다: mpl87-189℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (br s, 1H), 8.12-8.04 (m, 5H), 7.56 (t, J=7.6, 1H), 7.34 (d, J=7.6, 2H), 2.98 (septet, J=6.8, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 308.3 [MH+].
실시예 P: 3-[2-(4-이소프로필페닐)-옥사졸-5-일]-벤조산의 제조(화합물 번 호 320)
Figure 112007035047235-PCT00193
단계 A: 50mL의 메탄올중의 3-아세틸벤조산 (0.67 g, 4.1 mmol) 및 촉매량의 TsOH의 용액을 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해서 제거하고, 잔류물을 50ml의 에테르에 용해시키고, 20 mL의 5% NaHCO3 및 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜, 메틸 3-아세틸벤조에이트 (0.71 g, 97%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 에테르 및 1,4-디옥산의 혼합물(V:V=10:1, 전체 57.5 mL) 중의 메틸 3-아세틸벤조에이트 (6.6 g, 37 mmol)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐서 브롬(1.91 m1, 37 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가 후에, 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 얼음 냉각하에 NaHCO3 수용액 (4 g, 40 mL중의 47 mmol)으로 처리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 이어서 50mL의 NaHCO3 포화용액, 50 mL의 물 및 50mL의 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨(petroleum) 에테르-EtOAc, 15:1)로 정제하여, 메틸 3-(브로모아세틸)벤조에이트 (6.5 g, 68%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 2O mL의 DMF중의 메틸 3-(브로모아세틸)벤조에이트 (3.8 g, 14.8 mmol)의 용액에 실온에서 NaN3을 첨가하고, 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL의 빙수로 희석시키고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 이어서 물(2 x 40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(2-아지도아세틸)벤조에이트 (2.1 g, 65%)를 회색 고형물로서 수득하였다.
단계 D: 40 mL의 MeOH 및 2.5 mL의 진한 HCl중의 메틸 3-(2-아지도아세틸)벤조에이트 (1.89 g, 8.6 mmol), 0.4 g의 10% Pd-C의 혼합물을 1기압에서 밤새 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후에, 여액을 증발시키고, 건조시켜 아민 히드로클로라이드 염 (1.25 g, 63.2%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 E: 0℃로 냉각된 10mL 무수 THF중의 메틸 3-(2-아미노아세틸)벤조에이트의 히드로클로라이드 염(1.2 g, 5.2 mmol)의 용액에 5mL의 절대(absolute) 피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이에 15분에 걸쳐서 THF (5mL 용매중의 10mmol)중의 4-이소프로필벤조일 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 100mL의 EtOAc에 용해시키고, 물(3 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc, 3/1)에 의해서 정제하여 메틸 3-[2-(4-이소프로필벤조일아미노)아세틸]벤조에이트(1.2g, 67.7%)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 F: 10 mL의 POCl3중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필벤조일아미노)아세틸]벤조에이트 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액을 6 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 빙수에 첨가하고, 2N NaOH로 pH 10으로 조절하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc, 3/1)에 의해서 정제하여 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-5-일]벤조에이트(0.4 g, 84.5%)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 G: 5mL의 MeOH 중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-5-일]벤조에이트 (0.4 g, 1.25 mmol)의 용액에 10mL 물중의 LiOH(0.1g)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. MeOH를 증발에 의해서 제거하고, 6N HCl로 pH 3으로 산성화시키고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물(3 x 10 mL), 페트롤륨 에테르 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-[2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-5-일]벤조산 (0.35g, 91%)을 회색 고형물로서 수득하였다: mp 193-195℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 8.10-8.05 (m, 3H), 7.95 (d, J=7.6, 2H), 7.58 (t, J=7.6, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4, 2H), 2.99 (septet, J=6.9, 1H), 1.29 (d, J=6.9, 6H); 질량분광분석 (m/z) 308.2 [MH+].
실시예 Q: 3-[5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]벤조산의 제조 (화합물 번 호 552)
Figure 112007035047235-PCT00194
단계 A: 3-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피오닐]벤조니트릴의 제조. THF (15 mL)중의 메틸 3-시아노벤조에이트 (1.05 g, 6.52 mmol) 및 수소화나트륨 (0.69 g, 헥산 중의 60%, 17.25 mmol)의 혼합물에 THF(5mL)중의 4-플루오로아세틸페논(0.86 g, 6.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 TLC에 의해서 출발물질이 소모된 것으로 판명될 때까지 1 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 15mL의 1N HCl에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 포화용액 및 그에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 헥산중의 50% 메틸렌 클로라이드로 연속하여 용리시키는 플래시 컬럼에 의해서 추가로 정제하였다. 분리된 고형물을 에틸 에테르에 용해시키고, 여과하여 1.28 g (74%)의 3-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피오닐]벤조니트릴을 백색 분말로서 수득하였다. 얻은 화합물은 1H NMR 및 LC-MS로 측정되는 바 >95% 순도를 지녔다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.64 (t, J=7.8, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.79 (s, 1H); MS (ES-) 266.25.
단계 B: 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴의 제조. 3mL의 무수 EtOH중의 3-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로피오닐]벤조니트릴 (250 mg, 0.895 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (30 δL, 0.985 mmol)을 가하고, 밀봉한 반응 혼합물을 마이크로웨이브(Power 300W, 100℃까지 1분 램프, 20분 유지)에서 21분에 걸쳐서 100℃로 가열하여 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴의 미정제 용액을 수득하였다: MS m/z 264.29, C16H11FN3 (MH+)에 대한 이론치 264.
단계 C: 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산의 제조. 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-벤조니트릴의 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액(1 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 밀봉하고, 마이크로웨이브(Power 300W, 100℃까지 1분 램프, 30분 유지)에서 31분에 걸쳐서 100℃로 가열하여 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산을 함유하는 미정제 용액을 수득하고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 2N HCl 수용액을 서서히 첨가하여 용액을 pH 4로 조절하고 여과하였다. 생성된 고형물을 물(2 X 5 mL), 50% Et2O/헥산 (2 X 5 mL)으로 세척하고, 밤새 건조(50℃, 1 torr)시켜 211.5 mg (86%-2 단계)의 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]벤조산를 백색 분말로서 수득하였다: mp 270.5-272 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (m, 3H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H); MS m/z 283.32, C16H12FN2O2 (MH+) 283.
기본적으로는 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호 551.
실시예 R: 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 287)
Figure 112007035047235-PCT00195
단계 A: 무수 THF(50mL)중의 수소화나트륨 (1.56 g, 39 mmol, 무기 오일중의 60% 분산액)의 현탁액에 1-(4-이소프로필-페닐)에타논 (4.86 g, 30 mmol) 및 이소프탈산 디메틸 에스테르 (5.83 g, 30 mmol)의 THF 용액 20 mL를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 얼음상에서 냉각시키고, 3.5mL의 진한 HCl을 첨가하여 켄칭시키고, 이어서 농축시켰다. 미정제 메틸 3-[3-(4-이소프로필페닐)-3-옥소-프로피오닐]-벤조에이트를 디클로로메탄에 용해시키고, 용리제로서 디클로로메탄/페트롤륨 에테르, 1/1을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6.4 g의 중간체를 오일(66%)로서 수득하였다.
단계 B: 25 mL의 4/1 MeOH/H2O중의 600 mg의 메틸 3-[3-(4-이소프로필페닐)-3-옥소-프로피오닐]벤조에이트에 518 mg의 LiOH.H2O를 한번에 가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, HCl 수용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과여과고, 물로 세척하고, 건조시키고, EtOH로부터 재결정하여 350 mg의 3-[3-(4-이소프로필페닐)-3-옥소-프로피오닐]벤조산를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 5mL의 EtOH 중의 310 mg of 3-[3-(4-이소프로필페닐)-3-옥소-프로피오닐]-벤조산에 0.05 mL 히드라진 모노하이드레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수거하고, EtOH로 세척하고, 톨루엔으로부터 재결정하여 190 mg의 3-[5-(4-이소프로필페닐)-2H-피라졸-3-일]벤조산를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (br s, 1H), 8.04 (d, J=7.2,1H), 7.87 (d, J=7.6, 1H), 7.74 (d, J=7.6, 2H), 7.54 (t, J=7.6, 1H), 7.30 (d, J=7.6, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.90 (septet, J=6.8, 1H), 1.21 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 308.2 [MH+].
실시예 S: 3-(4-p- 톨릴티아졸 -2-일)벤조산의 제조(화합물 번호 350)
Figure 112007035047235-PCT00196
단계 A: THF(50mL)중의 3-시아노벤조산 (1.2 g, 8.2 mmol)의 용액에 디티오인산 디에틸 에스테르 및 물(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 이어서 18 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 목적 3-티오카르바모일 벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 무수 DMF중의 3-티오카르바모일 벤조산의 용액에 2-브로모-1-p-톨릴-에타논을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 150 ℃에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림하에 제거하고, 목적 생성물, 3-(4-p-톨릴티아졸-2-일)벤조산을 제조 LC-MS 에 의해서 정제하였다.
하기 화합물을 상기된 방법을 이용하여 제조하였다: 화합물 번호: 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 및 393.
실시예 T: 3-[4-(4- 이소프로필페닐 )티아졸-2-일]-벤조산 (화합물 번호 289)
Figure 112007035047235-PCT00197
단계 A: 에틸 3-시아노벤조에이트 (3.36 g, 19.2 mmol)을 10mL의 무수 DMF에 용해시키고, 용액을 70-75℃로 가열하였다. H2S를 용액에 주입시키고, 0.5 mL 헥사히드로피리딘을 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 수거하고 진공하에 건조시켜 3 g의 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트을 수득하였다.
단계 B: 2mL의 무수 DMF중의 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트 (0.5 g, 239 mmol) 및 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)-에타논 (576 mg, 2.39 mmol)의 용액을 60-65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후에, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.7g (84%)의 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 메탄올/H2O (5 mL/1.7 mL)중의 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일]-벤조에이트 (92 mg, 0.26 mmol) 및 LiOH (55 mg, 1.3 mmol)을 용액을 실온 에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 82 mg (97.6%)의 3-[4-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일]벤조산을 수득하였다: mp 206-208℃; 1H NMR: (CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 8.33 (d, J=7.6,1H), 8.17 (d, J=7.6, 1H), 7.93 (d, J=8.0, 2H), 7.59 (t, J=7.6, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0, 1H), 2.97 (septet, J=6.9, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 324.2 [MH+]. 하기 화합물을 상기된 방법을 이용하여 제조하였다: 화합물 번호: 350, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393.
실시예 U: 3-[5-(4-이소프로필- 페닐 )티아졸-2-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 310)
Figure 112007035047235-PCT00198
단계 A: 10mL의 무수 피리딘중의 N-[2-(4-이소프로필페닐)-2-옥소에틸]이소프탈산 에틸 에스테르 (상기 실시예 L 단계 B로부터, 500 mg 1.42 mmol) 및 포스포러스 펜타술피드(1.0 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수(20mL) 및 암모니아 포화용액(10 mL)에 부었다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 갈색 오일(150 mg, 30%)로서 수득하였다.
단계 B: 메탄올/물 (9 mL / 3 mL)중의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일]벤조에이트 (120 mg, 0.34 mmol) 및 수산화리튬 (94 mg 2.24 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, 1g의 시트르산으로 처리하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유시 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정하여 3-[5-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일]벤조산을 갈색 고형물(64 mg, 59%)로서 수득하였다: mp 218-220℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 2.96 (septet, J=6.4, 1H), 1.32 (d, J=6.4, 6H); MS m/z 324.3 [MH+].
실시예 V: 3-[2-(4- 이소프로필페닐 ) 티아졸-4-일]-벤조산의 제조(화합물 번호 312)
Figure 112007035047235-PCT00199
단계 A: 4-이소프로필벤조니트릴 (2.0 g, 14 mmol)를 10mL의 무수 DMF에 용해시키고, 용액을 70-75℃로 가열하였다. H2S를 용액에 서서히 주입시키고, 0.5mL의 헥사히드로피리딘을 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 수거하고 진공하게 건조시켜 1.5 g의 4-이소프로필티오벤즈아미드를 수득하였다.
단계 B: 5mL의 무수 DMF중의 4-이소프로필-티오벤즈아미드 (331 mg, 1.85 mmol) 및 에틸 3-(2-브로모아세틸)벤조에이트 (500 mg, 1.85 mmol)의 용액을 60-65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 468 mg (72%)의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-4-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 메탄올/H2O (5 mL/1.7 mL)중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-4-일]벤조에이트 (92 mg, 0.262 mmol) 및 LiOH (55 mg, 1.3 mmol)의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 55℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10mL의 물에 용해시키고, 산으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 92 mg의 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-4-일]벤조산을 수득하였다: mp 193-195℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 8.29 (d, J=8.0, 2H), 8.08,(d, J=7.6, 1H), 7.98 (d, J=8.0, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0, 2H), 2.98 (septet, J=6.8, 1H), 1.31 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 324.3 [MH+].
실시예 W: 3-[2-(4- 이소프로필페닐 )티아졸-5-일]벤조산의 제조(화합물 번호 321)
Figure 112007035047235-PCT00200
단계 A: 5 mL의 피리딘 중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필벤조일아미노)아세틸]벤조에이트 (실시예 P, 단계 E) (0.6 g, 1.8 mmol) 및 1g P2S5의 용액을 6 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 빙수에 첨가하고, 2N NaOH로 pH10으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하고, 유기 층을 물(2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/EtOAc, 3/1)로 정제하여 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-5-일]벤조에이트 (0.31 g, 52.0%)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 5 mL의 MeOH중의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-5-일]벤조에이트(0.31 g, 0.92 mmol)의 용액에 10mL의 물중에 용해된 LiOH (0.1 g)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. MeOH를 증발시켜 제거하고, 반응물을 6N HCl로 pH3으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물(3 x 10 mL), 페트롤륨 에테르 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-[2-(4-이소프로필페닐)티아졸-5-일]벤조산 (0.28g, 94%)을 담황색 고형물로서 수득하였다: mp 237-239℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.99-7.88 (m, 4H), 7.59 (t, J=7.8, 1H), 7.39 (d, J=8.0, 2H), 2.95 (septet, J=7.2, 1H), 1.22 (d, J=7.2, 6 H); MS m/z 322.0 [MH+].
실시예 X: 3-[5-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 479)
Figure 112007035047235-PCT00201
단계 A: 3-(히드록시이미노메틸)벤조산 메틸 에스테르의 제조: 50mL의 무수 EtOH중의 메틸 3-포르밀벤조에이트 (5 g, 30.5 mmol, Acros)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.40 g, 33.60 mmol) 및 피리딘 (4.0 mL, 49.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 Et2O에 용해시키고, 1N HCl 수용액 (2 X 50 mL), 물(2 X 50 mL)로 분배시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 5.5 g (100%)의 메틸 3-(히드록시이미노메틸)-벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다: mp 107-108 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.41 (s, 1H); MS m/z 178.23 [MH+].
단계 B: 3-카르보메톡시페닐 히드록시모일 클로라이드의 제조: 0℃로 냉각된 7 mL의 DMF중의 메틸 3-(히드록시이미노메틸)벤조에이트 (5.5g, 30.5 mmol)의 용액에 NCS (4.97 g, 36.8 mmol)를 첨가한 후에, 진한 염산 병의 상단 가스로부터 피펫에 의해서 1-2 mL의 기체 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐서 강한 발열반응을 나타냈으며, 이러한 발열반응은 빙욕을 사용함으로써 조절되었다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 200mL의 90% Et2O/THF에 용해시키고, 물(4 X 50 mL 분획), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 약 5mL의 용매가 유지될 때까지 용액을 진공하에 농축시키고, 150mL의 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 슬러리를 1 내지 2 시간 후에 여과하여 4.5 g (61%)의 3-카르보메톡시페닐 히드록시모일 클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 이러한 물질을 데시케이터(dessicator) 내의 동결기(freezer)에 유지시켜 안정성을 유지시켰다: MS m/z 214.20 [MH+].
단계 C: 메틸 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]벤조에이트의 제조: 0℃로 냉각된 50 mL의 CH2Cl2중의 3-카르보메톡시페닐 히드록시모일 클로라이드 (2.0 g , 9.4 mmol) 및 1-클로로-4-에티닐벤젠 (2.6 g, 19.9 mmol, Aldrich)의 용액에 Et3N (1.8 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 내지 2 시간 동안 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 용액을 200 mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH 수용액(75 mL), 물(75 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 약 15mL의 용적이 유지될 때까지 용액을 진공하에 농축시켰다. 용액을 8 mL의 MeOH로 희석시키고, 110 mL의 헥산을 첨가하고, 충분한 침전이 발생될 때까지 용매를 주위 온도에서 서서히 농축시켰다. 슬러리를 여과하고, 고형 생성물을 건조(70℃, 10 torr에서)시켜 2.25 g (77%)의 메틸 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다. 침전 과정을 진한 모액에 대해서 반복하여 추가의 생성물 310 mg (11%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.95 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.70 (t, J-7.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J-8.4 Hz, 2H), 8.13 (dm, J= 7.8 Hz, 1H), 8.20 (dm, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H); MS m/z 314.21, C17H13ClNO3 (MH+)에 대한 이론치 314.
단계 D: 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]벤조산의 제조: 56 mL of 50% THF/H2O중의 2.56 g (8.2 mmol)의 메틸 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]벤조에이트의 용액을 65℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 6N HCl 수용액을 서서히 첨가하여 용액을 pH4로 조절하고, 여과하였다. 생성된 고형물을 물, 30% Et2O/헥산으로 세척하고, 이어서 70℃ (10 torr)에서 밤새 건조시켜 1.81 g (74%)의 3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]벤조산을 백색 솜털 모양의 분말로서 수득하였다. 모액을 침전시켜 추가의 생성물 376 mg (15%)을 수득하였다: mp 293- 295 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dm, J= 7.9 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H); MS m/z 300.19, C16H11ClNO3 (MH+)에 대한 이론치 300.
기본적으로는 상기된 방법과 동일한 방법을 이용하면서 단계 4에서 다른 아세틸렌 유도체를 치환시켜 하기 화합물을 제조하였다: 화합물 번호: 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 566, 567, 568, 573, 574, 및 575.
실시예 Y: 3-[3-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 503)
Figure 112007035047235-PCT00202
단계 A: 4-클로로벤즈알데히드 옥심의 제조: 17mL의 무수 EtOH중의 4-클로로벤즈알데히드 (2.83 g, 20.15 mmol, Aldrich)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.61 g, 22.5 mmol) 및 피리딘 (2.5 m1,30.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 125mL의 Et2O에 용해시키고, 1N HCl 수용액 (2 X 30 L), 물(2 X 30 mL)에 분배 시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 2.77 g (88.4%)의 4-클로로벤즈알데히드 옥심을 백색 분말로서 수득하였다: MS m/z 156.00, C7H7ClNO (MH+)에 대한 이론치 156. 제조예[Luca, L. D.; Giacomelli, G.; Rm, A.; J. Org . Chem . 2001, 66(20), 6823-6825].
단계 B: 4-클로로페닐 히드록스이미노일 클로라이드의 제조: 0℃로 냉각된 2 mL의 DMF중의 4-클로로벤즈알데히드 옥심 (1.22 g, 7.9 mmol)의 용액에 NCS (1.20 g, 8.30 mmol)를 첨가한 다음, 진한 염산 병의 상단 가스로부터 피펫에 의해서 1-2 mL의 기체 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐서 강한 발열반응을 나타냈으며, 이러한 발열반응은 빙욕을 사용함으로써 조절되었다. 혼합물을 120분 동안 교반하고, 125mL의 Et2O에 용해시키고, 물(4 X 35 mL 분획), 염수(35 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 1.46g (98%)의 4-클로로페닐 히드록스이미노일 클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 이러한 물질을 데시케이터중의 동결기에 유지시켜 안정성을 유지시켰다: MS m/z 190.02, C7H6Cl2NO (MH+)에 대한 이론치 190.
에틸 3-요오도벤조에이트로부터 에틸 3-에틸리닐벤조에이트의 2 단계 제조: 43mL의 DMF중의 에틸 3-요오도벤조에이트 (25 g, 90.6 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (17 mL, 119.5 mmol) 및 Et3N (25 mL, 181.1 mmol)을 첨가하였다. 이러 한 혼합물을 아르곤으로 수회에 걸쳐서 탈기시키고, CuI (175mg, 0.92 mmol)를 첨가한 후에 1.04g의 Pd(PPh3)4 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 400 mL의 50% Et2O/헥산으로 희석시켰다. 이러한 혼합물을 물(4 X 75 mL 분획)로 분배시키고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 23.29 g의 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물을 200g의 SiO2(30% CH2Cl2/헥산로 용리됨)상에서 크로마토그래피하여 22.2 g (99%)의 3-트리메틸실라닐에티닐벤조산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다: MS m/z 247.12, C14H19SiO2 (MH+)에 대한 이론치 247.
이러한 물질을 250 mL의 EtOH에 용해시키고, 1.25 g (9.0 mmol)의 K2CO3 촉매를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 200 g의 SiO2 (40% CH2Cl2/헥산로 용리됨)상에서 그로마토그래피하여 15.7 g (100%)의 에틸 3-에티닐벤조에이트 (LC/MS에 의해서 90% 순도)를 오랜지색 고형물로서 수득하였다. 이러한 물질을 최소량의 헥산으로 재결정하여 12.2 g (전체 78%-2 단계)을 담황색 고형물로서 수득하였다: mp 36-38 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J=1.5 Hz, 1H); MS m/z 174.98, C11H11O2 (MH+)에 대한 이론치 175.
단계 C: 에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]벤조에이트의 제조: 25 mL의 CH2Cl2중의 4-클로로페닐 히드록시이미노일 클로라이드 (0.60 g, 3.15 mmol) 및 에틸 3-에티닐벤조에이트의 용액에 Et3N (0.66 mL, 4.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 용액을 60 mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH 수용액(30 mL), 물(30 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 고형 잔류물을 최소량의 Et2O/헥산으로부터 재결정하여 700 mg (68%)의 에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.72 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 8.15 (tt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 8.55 (t, J= 1.5 Hz, 1H); MS m/z 314.21, C18H15ClNO3 (MH+)에 대한 이론치 328.
단계 D: 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]벤조산의 제조: 14 mL의 50% THF/H2O중의 678 mg (2.1 mmol)의 에틸 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]벤조에이트의 용액을 5 시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 6N HCl 수용액을 서서히 첨가하여 용액을 pH4로 조절하고, 여과하였다. 생성된 고형물을 물, 헥 산으로 세척하고, 70℃ (10 torr)에서 밤새 건조시켜 594 mg (96%)의 3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]벤조산을 백색 솜털모양의 분말로서 수득하였다: mp 265-266 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H); MS m/z 300.16, C16H11ClNO3 (MH+)에 대한 이론치 300.
기본적으로는 상기된 방법과 동일한 방법을 이용하면서, 단계 A에서 다른 벤즈알데히드 유도체를 치환시켜 하기 화합물을 수득하였다: 화합물 번호: 492, 493, 494, 495,496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 및 541.
실시예 Z: 3-[2-(4- 이소프로필페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 311)
Figure 112007035047235-PCT00203
단계 A: 20 mL의 CHCl3의 4-이소프로필벤즈아미딘 (356 mg, 2.20 mmol) 및 514 mg (2. OO mmol)의 메틸 3-(2-브로모-아세틸)-벤조에이트를 8시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 K2CO3 및 EtOAc 수용액 사 이에 분배시키고 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 210 mg (33%)의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조에이트를 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 6mL의 수성 MeOH (5/1)중의 190 mg (0.60 mmol)의 메틸 3-[2-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조에이트의 현탁액에 120mg LiOH.H2O를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성되는 백색 고형물을 아세톤으로부터 재결정하여 140 mg (76%)의 3-[2-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조산를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 1H), 8.06 (d, J=7.6, 1H), 7.91 (d, J=7.6, 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.75 (d, J=7.2, 1H), 7.47 (t, J=7.2, 1H), 7.32 (d, J=8.0, 2H), 2.91 (septet, J=6.6, 1H), 1.22 (d, J=6.6, 6H); MS m/z 307.2 [MH+].
실시예 AA: 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 277)
Figure 112007035047235-PCT00204
단계 A: 50 mL의 CHCl3중의 1.20 g (4.97 mmol)의 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)에탄온에 1.05 g (5.47 mmol)의 에틸 3-카르밤이미도일벤조에이트를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, K2CO3 수용액으로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, K2CO3상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.85g(51%)의 메틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 14 mL의 수성 MeOH/H2O (5/1)중의 480 mg (1.47 mmol)의 메틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]벤조에이트의 현탁액에 103 mg LiOH·H2O를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 공기-건조시켰다. 생성되는 3-[5-(4-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]벤조산을 아세톤으로부터 재결정하여 300 mg (63%)의 백색 고형물을 수득하였다: mp 296-298℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (br s, 1H), 8.23 (d, J=8.0, 1H), 7.87 (d, J=8.0, 2H), 7.56 (d, J=8.0, 2H), 7.31 (t, J=8.0, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.10 (d, J=7.6, 2H), 2.93 (septet, J=6.8, 1H), 1.11 (d, J=6.8,6H).
실시예 BB: 2-(3- 카르복시페닐 )-4-(4- 이소프로필페닐 )푸란-3- 카르복실산의 제조 (화합물 번호 314)
Figure 112007035047235-PCT00205
단계 A: 680 mg (2.90 mmol)의 메틸 3-(2-메톡시카르보닐아세틸)벤조에이트, 30 mL의 아세톤, 4.0g의 K2CO3 및 780mg (3.24 mmol)의 2-브로모-1-(4-이소프로필페닐)-에타논의 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 용매를 이어서 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 HCl 및 EtOAc 사에에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 660 mg (57%)의 메틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-메톡시카르보닐-4-옥소-부티릴]벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 10 mL의 MeOH중의 480mg (1.21 mmol)의 메틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-메톡시카르보닐-4-옥소-부티릴]-벤조에이트에 15 mL의 6N HCl을 첨가하고, 반응물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 260mg (57%)의 메틸 5-(4-이소프로필페닐)-2-(3-메톡시카르보닐페닐푸란-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 12 mL의 5:1 MeOH/H2O중의 260 mg (0.69 mmol)의 메틸 5-(4-이소프로필페닐)-2-(3-메톡시카르보닐페닐)-푸란-3-카르복실레이트에 160 mg의 LiOH.H2O를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 아세톤으로부터 재결정하여 140 mg (58%)의 2-(3-카르복시페닐)-5-(4-이소프로필페닐)푸란-3-카르복실산를 황색 고형물로서 수득하였다: mp 236-239℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.28 (d, J=7.6, 1H), 7.98 (d, J=7.6, 1H), 7.74 (d, J=7.6, 2H), 7.74 (t, J=8.0, 1H), 7.33 (d, J=8.0, 2H), 7.25 (s, 1H), 2.91 (septet, J=6.6, 1H), 1.21 (d, J=6.6, 6H); MS m/z 349.0 [MH-].
실시예 CC: 3-[5-(4-이소프로필페닐)푸란-2-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 322)
Figure 112007035047235-PCT00206
단계 A: 무수 아세톤 중의 3-(3-메톡시카르보닐페닐)-3-옥소-프로필 산 에틸 에스테르 (1.8 g, 7.2 mmol) 및 분말 K2CO3 (4 g, 29 mmol) 및 4-(브로모아세틸) 이소프로필벤젠 (1.8 g, 7.5 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해서 제거하고, 잔류물을 50 mL의 빙수내로 첨가하고, 6N HCl로 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 30 mL의 물 및 30 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 6/1)에 의해서 정제하여 메틸 3-[2-에톡시카르보닐-4-(4-이소프로필페닐)-4-옥소부티릴]벤조에이트 (1.5 g, 51%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 20 mL의 DMSO 중의 메틸 3-[2-에톡시카르보닐-4-(4-이소프로필페닐)-4-옥소부티릴]벤조에이트 (1.5 g, 3.7 mmol), 0.29 g의 NaCl 및 0.15 mL의 물의 혼합물을 140-150℃로 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50mL의 빙수에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-4-옥소-부티릴]벤조에이트 (0.7 g)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 10 mL의 절대 톨루엔중의 메틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-4-옥소-부티릴]벤조에이트 (0.7 g) 및 촉매량의 TsOH의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시키고, 물(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[5-(4-이소프로필-페닐)푸란-2-일]벤조에이트 (0.3 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 5 mL의 THF중의 메틸 3-[5-(4-이소프로필-페닐)푸란-2-일]벤조에이트(0.3 g)의 용액에 15mL 물에 용해된 LiOH(0.2g)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 x 30 mL), 염수(3O mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해서 정제하여 3-[5-(4-이소프로필페닐)푸란-2-일]벤조산 (7 mg, 0.62%, 3 단계에 걸쳐서)를 백색 고형물로서 수득하였다: mp 172-176℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 (t, J=7.8,2H), 7.70 (d, J=8, 2H), 7.53 (t, J=7.8,1H), 7.29,J=8.0,2H), 6.84 (d, J=3.6, 1H), 6.71 (d, J=3.6,1H), 2.95 (septet, 6.8, 1H), 1.29 (d, J=6.8, 6H).
실시예 DD : 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )-[1,2,4] 티아디아졸 ?3-일]-벤조산의 제조 (화합물 번호 323)
Figure 112007035047235-PCT00207
단계 A: 10 mL의 무수 톨루엔중의 이소프탈람산 메틸 에스테르 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 트리클로로메틸 설페닐 클로라이드 (1.039 g, 5.6 mmol, 0.6 mL)의 용액을 질소하에 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 274 mg (21%)의 메틸 3-(2-옥소-[1,3,4]옥사티아졸-5-일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 190 ℃에서 4-이소프로필벤조니트릴 (795 mg, 5.5 mmol)에 메틸 3-(2-옥소-[1,3,4]옥사티아졸-5-일)-벤조에이트 (260 mg, 1.1 mmol)를 동일한 3 개의 분획으로 5분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 11 mg (3%)의 메틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,2,4]티아디아졸-3-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 4 mL의 3/1 MeOH/H2O중의 11 mg의 상기 에스테르의 용액에 7 mg의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 혼합물을 40-5O℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 3N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 8 mg (79%)의 3-[5-(4-이소프로필페닐)-[1,2,4]티아디아졸-3-일] 벤조산을 수득하였다: mp 165-167℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (br s, 1H), 8.33-8.27 (m, 4H), 7.67 (t, J=7.8, 1H), 7.37 (d, J=7.6, 2H), 3.00 (septet, J=6.8, 1H), 1.31 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 325.1 [MH+].
실시예 EE : 3-[3-(4- 이소프로필페닐 )-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일] 벤조산의 제조 (화합물 번호 326)
Figure 112007035047235-PCT00208
단계 A: 10 mL의 무수 톨루엔 중의 4-이소프로필벤즈아미드 (1.0 g, 6.1 mmol) 및 트리클로로메틸 설페닐 클로라이드 (1.14 g, 6.1 mmol)의 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 본합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (18%)의 5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온을 수득하였다.
단계 B: 190℃의 에틸 3-시아노벤조에이트 (2.77 g, 15.8 mmol)에 5-(4-이소프로필페닐)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온 (250 mg, 1.1 mmol)을 3 개의 동일한 분획으로 5-분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 12 mg (3%)의 에틸 3-[3-(4-이소프로필페닐)-[1,2,4]티아디아졸-5-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 4 mL의 3/1 MeOH/H2O중의 12 mg의 상기 에스테르 용액에 7 mg의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 혼합물을 40-50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키 고, 3N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 6 mg (54%)의 3-[3-(4-이소프로필페닐)-[1,2,4]티아디아졸-5-일]벤조산을 수득하였다: mp 166-168℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 8.33-8.25 (m, 5H), 7.67 (t, J=8.0, 1H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 3.00 (septet, J=6.8, 1H), 1.31 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 325.1 [MH+].
실시예 FF: 3-[4-(4- 이소프로필페닐 )-티오펜-2-일]-벤조산의 제조 (화합물 번호 327)
Figure 112007035047235-PCT00209
단계 A: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL / 5 mL / 3 mL)중의 2,4-디브로모티오펜 (433 mg, 1.8 mmol) 및 3-(에톡시카르보닐)페닐 보론산 (347 mg, 1.8 mmol)의 용액에 568 mg의 Na2CO3를 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4 를 질소대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 350 mg (63%)의 에틸 3-(4-브로모티오펜-2-일)-벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL / 5 mL / 3 mL)중의 에틸 3-(4-브로모티오펜-2-일)벤조에이트 (350 mg, 1.1 mmol) 및 4-이소프로필페닐 보론산 (187 mg, 1.1 mmol)의 용액에 358 mg Na2CO3를 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 질소 대기하에 첨가하였다. TLC 분석에서 반응이 완결됨을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 150 mg (38%)의 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 4 mL의 3/1 MeOH/H2O중의 50 mg의 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조에이트의 용액에 30 mg의 LiOH.H2O를 첨가하고, TLC에서 반응이 완결됨을 나타낼 때까지 혼합물을 40-50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 30 mg (65%)의 3-[4-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조산을 수득하였다: mp 220-222℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 8.02 (d, J=8.0, 1H), 7.83 (d, J=8.0, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.52 (t, J=8.0, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.95 (septet, J=6.8, 1H), 1.28 (d, J=6.8, 6H); MS m/z 323.1 [MH+].
실시예 GG : 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )티오펜-3-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 348)
Figure 112007035047235-PCT00210
단계 A: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL/5 mL/3 mL)중의 2,4-디브로모티오펜 (500 mg, 2.1 mmol) 및 4-이소프로필페닐 보론산 (339 mg, 2.1 mmol)의 용액에 657 mg Na2CO3을 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 207 mg (36%)의 4-브로모-2-(4-이소프로필페닐)티오펜을 수득하였다.
단계 B: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL / 5 mL / 3 mL)중의 4-브로모-2-(4-이소프로필페닐)티오펜 (207 mg, 0.7 mmol) 및 3-(에톡시카르보닐)페닐 보론산 (143 mg, 0.7 mmol)의 용액에 234 mg Na2CO3을 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 질소 대기하에 첨가하였다. TLC에서 반응이 완결됨을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 180 mg (7O%)의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-3-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 4 mL의 3/1 Me0H/H2O중의 1OO mg의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-3-일]벤조에이트의 용액에 65 mg LiOH.H2O를 첨가하였다. 혼합물을 40-50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 3 N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 80 mg (87%)의 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-3-일]벤조산을 얻었다: mp 208-2O9℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.2, 1H), 7.87 (d, J=7.6, 1H), 7.66 (d, J=1.6, 1H), 7.56 (d, J=8.0, 2H), 7.51 (t, J=8.0, 1H), 7.40 (d, J=1.6, 1H), 7.29 (d, J=8.0, 2H), 2.95 (septet, J=7.2, 1H), 1.28 (d, J=7.2, 6H); MS m/z (m/z) 323.2 [MH+].
실시예 HH : 3-[5-(4- 이소프로필페닐 )티오펜-2-일]벤조산의 제조 (화합물 번호 400)
Figure 112007035047235-PCT00211
단계 A: 0℃의 동일한 양의 톨루엔중의 티오펜 (5.94g, 71 mmol)의 교반 용액에 50mL의 톨루엔중의 브롬(23 g, 142 mmol)을 가능한 한 신속하게 첨가하고, 추가로 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5g의 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물, 2,5-디브로모티오펜을 증류에 의해서 정제하였다.
단계 B: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL/5 mL/3 mL)중의 2,5-디브로모티오펜 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 3-(에톡시카르보닐)페닐 보론산 (793 mg, 4.0 mmol)의 용액에 1.32 g의 Na2CO3을 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 질소대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8O℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 456 mg (36%)의 에틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)-벤조에이트를 수득하였다.
단계 C: 에탄올/톨루엔/물 (10 mL/5 mL/3 mL)중의 에틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)-벤조에이트 (200 mg, 0.6 mmol) 및 4-이소프로필페닐 보론산 (105 mg, 0.6 mmol)의 용액에 204 mg Na2CO3를 첨가하였다. 2회 탈기시킨 후에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 질소 대기하에 첨가하였다. TLC 분석에서 반응이 완결됨을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고; 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 154 mg (69 %)의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조에이트를 수득하였다.
단계 D: 4 mL의 MeOH/H2O중의 100 mg의 에틸 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조에이트의 용액에 46 mg의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 혼합물을 40-50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 3N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 78 mg (85%)의 3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]벤조산을 수득하였다: mp 233-235℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.8,1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.42 (d, J=8.1, 2H), 7.32 (t, J=7.8, 1H), 7.22 (d, J=3.6, 1H), 7.13 (d, J=3.6, 1H), 7.11 (d, J=8.4, 2H), 2.80 (septet, 6.8, 1H), 1.14 (d, J=6.9, 6H); MS m/z 321.5 [MH-].
실시예 II: 3-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-벤조산의 제조 (화합물 번호 424)
Figure 112007035047235-PCT00212
단계 A: m-메톡시카르복시이미도일벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드: 메탄올 (15 mL)중의 메틸 3-시아노벤조에이트 (0.65 g, 4.03 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (12 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 6h시간 동안 0℃ 내지 실온으로 교반시켰다. 용매 잔류물은 디에틸 에테르로 세척함으로써 정제되는 백색 고형물을 생성시키며, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 B: 메틸 3-(5-(4-메톡시페닐-2H-[1,2,4-]트리아졸-3-일)벤조에이트: 무수 에탄올 (30ml)중의 나트륨 메톡시드(메탄올중의 0.5 N) (8.5 mL, 4.25 mmol)를 에탄올(10mL)중의 실온의 m-메톡시카르보닐이미도일 벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드에 첨가하였다. 우유빛 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 ¼의 용적으로 농축시키고, 이에 4-메톡시벤즈히드라지드 (0.55 g, 3.31 mmol) 및 디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 1N HCl을 첨가하여 백색 고형물(0.66g, 71.0% 수율)을 수득하고, 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 이어서 물/에탄올 (1/5)로 세척하였다. 얻은 화합물은 LC-MS에 의해서 측정되는 경우 > 90% 순도였다; MS m/z 310 [MH+].
단계 C: 3-(5-4-메톡시-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)벤조산: 1N NaOH (3.0 m1, 3.00 mmol)/THF (1:1)중의 메틸 3-[5-(4-메톡시페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3- 일]벤조에이트 (0.32 g, 1.04 mmol)의 혼합물을 TLC에 의해서 출발물질이 완전히 소모된 것으로 나타날 때까지 6 시간 동안 환류 가열하였다. THF를 진공하에 제거하였다. 백색 고형물을 1N HCl을 첨가하여 침전시켰다. 목적 생성물(0.26g, 85.2% 수율)을 여과에 의해서 수거하고, 물 및 이에 이어지는 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다: mp 287-289 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=7.7, 0.8 Hz), 8.01 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=1.2Hz), 7.61 (2H, m), 2.49 (3H, s); MS m/z 296 [MH+].
본 발명의 특정 바람직한 화합물에 대한 융점 및 질량 분광 데이터가 하기 표 1에 주어져 있다.
표 1
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실시예 2: 넌센스 억제 활성
루시퍼라아제-매개된 화학발광에 기초한 작용성 세포-기재 번역 검정법 (International Application PCT/US2003/023185, filed on July 23, 2003, 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 의해 넌센스 억제 수준의 정량적 평가가 가능하다. 인간 배아 신장 세포 (293 세포)를 소태 혈정 (FBS)을 함유하는 배지에서 성장시켰다. 이러한 세포를 190번 아미노산 위치에서 조기 종료 코돈을 갖는 루시퍼라아제 유전자로 안정하게 트랜스펙션시킬 수 있다. 이러한 부위에서 루시퍼라아제 유전자중에 일반적으로 존재하는 트레오닌 코돈 (ACA) 자리에, 넌센스 코돈 이후 관계상 중요한 다운스트림 +1 위치에서 3개의 가능한 넌센스 코돈 (TAA, TAG 또는 TGA) 각각 및 4개의 가능한 누클레오티드 (아데닌, 티민, 시토신 또는 구아닌) 각각이 부위-특이적 돌연변이원에 의해 유입시켰다. 이와 같이, 조기 종료 코돈을 함유하는 루시퍼라아제 유전자에서 190번 아미노산은 TAA, TAG 또는 TGA이다. 각각의 정지 코돈에 있어서, 조기 종료 코돈을 함유하는 루시퍼라아제 유전자의 190번 아미노산 이후의 누클레오티드는 아데닌, 티민, 시토신 또는 구아닌 (A, T, C, G)로 대체될 수 있으며, 이러한 변이는 루시퍼라아제 유전자의 리딩 프레임을 변화시키지 못한다. 이러한 작제물의 개략도는 도 1에 도시되어 있다.
하기 기술된 바와 같은 본 발명의 세포-기재 루시퍼라아제 리포터 검정으로부터의 넌센스 억제 활성은 하기 표에 기술되어 있다 (표 2). 인간 배아 신장 293 세포를 인-프레임내에서 아데닌 누클레오티드가 뒤에 오는 190번 위치에서 UGA 넌센스 변이부를 포함하는 루시퍼라아제 리포터 작제물로 안정하게 트랜스펙션시켰다.
표 2의 활성 측정치는 UGA 조기 종료 코돈을 함유하는 본 발명의 작제물의 세포-기재 루시퍼라아제 리포터 검정법으로 결정된다. 조기 종료 코돈의 리드쓰로를 허용하는 것으로 공지된 젠타마이신 즉, 아미노글리코시드 항생제를 내부 표준물로서 사용하였다. 활성 측정치는 세포에서 주어진 단백질을 생성하는데 요구되는 화합물의 최소 농도 대 이러한 농도에서 세포에 의해 생성되는 단백질의 양간의 정성비 (qualitative ratio)에 기초한다. 단백질 합성의 매우 높은 가능성 및 매우 높은 유효성중 하나 또는 이 둘 모두를 갖는 것으로 밝혀진 화합물은 "*****"으로 분류하였다. 단백질 합성의 중간 정도의 가능성 및/또는 유효성을 갖는 것으로 밝혀진 화합물은 "****"; "***"; 또는 "**"로 분류하였다. 유사하게는, 단백질 합성의 더 낮은 가능성 및/또는 유효성을 갖는 것으로 밝혀진 화합물은 "*"로 분류하였다.
본 발명의 특정의 바람직한 화합물의 활성은 하기 표에 도시되어 있다:
표 2
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190번 위치에서 UAG 넌센스 변이를 가지며, 이어서 인-프레임내에 아데닌 누클레오티드를 갖는 작제물 (UAGA); 및 190번 위치에서 UAA 넌센스 변이를 가지며, 이어서 인-프레인내에 아데닌 누클레오티드를 갖는 작제물 (UAAA)에 대한 상기 기술된 검정에서 넌센스 억제 활성은 하기 표 3에 기술되어 있다. "POSWB"는 본 발명의 화합물이 본 발명의 검정에 사용되는 경우, 웨스턴 블롯에서 파지티브 시그널을 생성시킴을 의미한다.
표 3
Figure 112007035047235-PCT00258
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실시예 3: 리드쓰로 검정
루시퍼라아제-매개된 화학발광에 기초한 작용성 세포-기재 번역 검정법 (International Application PCT/US2003/023185, filed on July 23, 2003, 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 의해 mRNA에서 일반적인 정지 코돈의 번역-리드쓰로의 평가가 가능하다. 인간 배아 신장 세포 (293 세포)를 소태 혈정 (FBS)을 함유하는 배지에서 성장시켰다. 이러한 세포를 190번 아미노산 위치에서 조기 종료 코돈을 갖는 루시퍼라아제 유전자로 안정하게 트랜스펙션시켰다. 이러한 부위에서 루시퍼 라아제 유전자중에 일반적으로 존재하는 트레오닌 코돈 (ACA) 자리에, 넌센스 코돈 이후 관계상 중요한 다운스트림 +1 위치에서 3개의 가능한 넌센스 코돈 (TAA, TAG 또는 TGA) 각각 및 4개의 가능한 누클레오티드 (아데닌, 티민, 시토신 또는 구아닌) 각각이 부위-특이적 돌연변이원에 의해 유입시켰다. 이와 같이, 조기 종료 코돈을 함유하는 루시퍼라아제 유전자에서 190번 아미노산은 TAA, TAG 또는 TGA이다. 각각의 정지 코돈에 있어서, 조기 종료 코돈을 함유하는 루시퍼라아제 유전자의 190번 아미노산 이후의 누클레오티드는 아데닌, 티민, 시토신 또는 구아닌 (A, T, C, G)로 대체될 수 있으며, 이러한 변이는 루시퍼라아제 유전자의 리딩 프레임을 변화시키지 못한다. 이러한 작제물의 개략도는 도 1에 도시되어 있다.
본 발명의 또 다른 검정법으로 넌센스 변이 억제를 증진시키는 화합물을 평가할 수 있다. 도 1에서 상기 기술된 루시퍼라아제 작제물은 루시퍼라아제 단백질의 N-말단에 두개의 에피토프 태그를 갖도록 조작되었다. 루시퍼라아제 단백질 생성에 기초하여, 이들 작제물을 번역-리드쓰로의 수준을 정성적으로 평가하였다. 조기 종료 코돈의 억제에 의해 생성된 전장 루시퍼라아제 단백질의 존재는 억제된 루시퍼라아제 단백질의 면역침강법 (His 태그에 대한 항체 이용) 이어서, 제 2 에피토프 (XpressTM 에피토프; Invitrogen®; Carlsbad, California)에 대한 항체를 이용한 웨스턴 블롯에 의해 평가된다. 이러한 작제물은 도 2에 기술되어 있다.
도 2의 작제물을 갖는 세포는 본 발명의 화합물로 처리할 경우 증가된 전장 단백질 생성을 나타낸다. 20시간 동안 처리 후, 도 2의 작제물을 갖는 세포를 수 집하고, His 에피토프를 인지하는 항체를 사용하여 루시퍼라아제 단백질을 면역침강시켰다. 면역침강 후, XpressTM 에피토프 (Invitrogen®: Carlsbad, California)에 대한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하여 절두된 루시퍼라아제 (넌센스 억제가 발생하지 않은 경우 생성됨)를 검출하고, 전장 단백질 (넌센스 코돈의 억제에 의해 생성됨)을 검출하였다. 시험 화합물로 세포를 처리하면, 리드쓰로 단백질이 아니라 전장 단백질을 생성한다 (예를 들어, 도 3 참조). 리드쓰로 단백질은 일반적인 종료 코돈의 억제가 발생하는 경우 생성된다. 본 발명의 화합물은 조기 즉, 넌센스 변이를 억제하나, 루시퍼라아제 mRNA중의 일반적인 종료 코돈은 억제시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 조기 종료 코돈에 대해 작용하나, 포유동물의 일반적인 종료 코돈에는 작용하지 않는다.
래트 및 개에 1일당 1회 위관영양법 (경구)에 의해 높은 용량의 화합물 (1800mg/kg 이하)을 14일 동안 투여하였다. 처리 후, 조직을 모으고, 세포용해물을 제조하고, 웨스턴 블롯 검정을 수행하였다. 일반적인 종료 코돈 리드쓰로의 평가를 위한 단백질 선택은 먼저 인-프레임내에 일반적 종료 코돈을 갖는 3'-UTR에서 제 2 정지 코돈을 갖는 상응하는 mRNA에 기초한다. 이러한 두 정지 코돈 사이에, 각각 선택된 단백질은 제 1 종료 코돈의 리보좀 리드쓰로의 경우 단백질 연장부를 코딩하는 누클레오티드의 중간 서열을 갖는다. 화합물이 비특이적인 리보좀 리드쓰로를 유도할 수 있는 능력을 갖는 경우, 연장된 단백질은 웨스턴 블롯을 사용한 야생형 단백질과는 구별된다. 래트로부터 조직을 수집하고, 비멘틴 mRNA에서 일반적인 종료 코돈 (UAA)의 억제에 대해 검정하였다. 억제에 대한 어떠한 증거도 명백하지 않았다. 본 발명의 화합물로 처리된 개로부터 조직을 수집하였다. UAG 정지 코돈을 갖는 베타 액틴의 일반적 종료 코돈의 억제에 대한 증거가 없었다.
건강한 인간 지원자에서, 본 발명의 단일 용량의 화합물 (200mg/kg)을 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 혈장을 제조하고, 여성 및 남성 피검체로부터의 혈장 샘플을 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. UGA 종료 코돈을 갖는 C-반응성 단백질 (CRP)을 사용하여, 본 발명의 화합물로 피검체를 처리하면 CRP mRNA에서 일반적인 종료 코돈이 억제되는 지의 여부를 측정하였다. 조기 종료 검정법과 복합된 루시퍼라아제 검정법은 조기 종료 코돈을 선택적으로 억제하며, 일반적인 종료 코돈은 억제하지 않음을 입증해 준다.
실시예 4: 동물 모델
동물 모델 시스템은 또한, 본 발명의 화합물의 안정성 및 유효성을 입증하는데 사용될 수 있다. 대상 질환, 상태 또는 증상에 대해 동물 모델을 이용하여 생물학적 활성에 대해 본 발명의 화합물을 시험하였다. 이는 작용성 판독 시스템에 결합된 표적 RNA 엘리먼트를 함유하도록 조작된 동물 예컨대, 형질전환 마우스를 포함한다.
낭성섬유증
낭성섬유증에 대한 동물 모델의 예로는 cftr(-/-) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Freedman et al, 2001, Gastroenterology 121(4):950-7] 참조), cftr(tmlHGU/tmlHGU) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Bernhard et al, 2001, Exp Lung Res 27(4):349- 66] 참조), 결핍성 cAMP-매개된 Cl(-) 컨덕턴스를 갖는 CFTR-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [Stotland et al, 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24] 참조), 및 C57BL/6-Cftr(m1UNC)/Cftr(m1UNC) 넉아웃 (knockout) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Stotland et al, 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
근이영양증
근이영양증에 대한 동물 모델의 예로는 마우스, 햄스터, 고양이, 개, 및 C. 엘레간스 (C. elegans)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 근이영양증에 대한 마우스 모델의 예로는 dy-/- 마우스 (예를 들어, 문헌 [Connolly et al, 2002, J Neuroimmunol 127(l-2):80-7] 참조), 근염을 동반하는 근이영양증 (mdm) 마우스 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Garvey et al, 2002, Genomics 79(2): 146-9] 참조), mdx 마우스 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al, 2001, Neuromuscul Disord ll(3):251-9] 참조), 우트로핀-디스트로핀 (utrophin-dystrophin) 넉아웃 (dko) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al, 2001, Neuromuscul Disord 11(3):251- 9] 참조), dy/dy 마우스 (예를 들어, 문헌 [Dubowitz et al, 2000, Neuromuscul Disord 10(4-5):292- 8] 참조), mdx(Cv3) 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Pillers et al, 1999, Laryngoscope 109(8): 1310- 2] 참조), 및 근이양증 ADR-MDX 돌연변이 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kramer et al, 1998, Neuromuscul Disord 8(8):542-50] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 근이영양증에 대한 햄스터 모델의 예로는 사르코글리칸-결핍 햄스터 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al, 2001, Am J Physiol Cell Physiol 281(2):C690-9] 참조) 및 BIO 14.6 이영양성 햄스퍼 (예를 들어, 문헌 [Schlenker & Burbach, 1991, JAppl Physiol 71(5):1655-62] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 근이영양증에 대한 고양이과 모델의 예로는 비대성 고양이과 근이영양증 모델 (예를 들어, 문헌 [Gaschen & Burgunder, 2001, Acta Neuropathol (Berl) 101(6):591-600] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 근이영양증에 대한 개과 모델은 골든 리트리버 근이영양증 (예를 들어, 문헌 [Fletcher et al, 2001, Neuromuscul Disord 11(3):239-43] 참조) 및 개과 X-연결된 근이영양증 (예를 들어, 문헌 [Valentine et al, 1992, Am J Med Genet 42(3):352-6] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 근이영양증에 대한 C. 엘레간스의 예는 문헌 [Chamberlain & Benian, 2000, Curr Biol 10(21):R795-7 and Culette & Sattelle, 2000, Hum MoI Genet 9(6):869-77]에 기술되어 있다.
가족성 고콜레스테롤혈증
가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 동물 모델의 예로는 작용성 LDL 수용체 유전자가 결여된 마우스 (예를 들어, 문헌 [Aji et al, 1997, Circulation 95(2):430-7] 참조), 요시다 (Yoshida) 래트 (예를 들어, 문헌 [Fantappie et al, 1992, Life Sci 50(24):1913-24] 참조), JCR:LA-cp 래트 (예를 들어, 문헌 [Richardson et al, 1998, Atherosclerosis 138(l):135-46] 참조), 돼지 (swine) (예를 들어, 문헌 [Hasler-Rapacz et al, 1998, Am J Med Genet 76(5):379- 86] 참조), 및 와타나브 유전성 고지방질 래트 (Watanabe heritable hyperlipidaemic rabbit) (예를 들어, 문헌 [Tsutsumi et al, 2000, Arzneimittelforschung 50(2):118-21; Harsch et al, 1998, Br J Pharmacol 124(2):227-82; and Tanaka et al, 1995, Atherosclerosis 114(l):73-82] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
인간 암
인간 암에 대한 동물 모델의 예로는 일반적으로, 자연적으로 발생하는 종양을 갖는 컴패니언 애니멀 (companion animals) (예를 들어, 문헌 [Vail & MacEwen, 2000, Cancer Invest 18(8):781-92] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폐암에 대한 동물 모델의 예로는 문헌 [Zhang & Roth (1994, In Vivo 8(5):755-69]에 기술된 폐암 동물 모델, 및 파괴된 p53 기능을 갖는 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Morris et al, 1998, JLa State Med Soc 150(4): 179-85] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유방암에 대한 동물 모델의 예로는 시클린 D1을 과다발현하는 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hosokawa et al, 2001, Transgenic Res 10(5):471-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 결장암에 대한 동물 모델의 예로는 TCRbeta 및 p53 이중 넉아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kado et al, 2001, Cancer Res 61(6):2395-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 췌장암에 대한 동물 모델의 예로는 Panc02 뮤린 췌장 아데노칼시노마의 전이성 모델 (예를 들어, 문헌 [Wang et al, 2001, Int J Pancreatol 29(l):37-46] 참조) 및 피하 췌장 종양에서 발생된 nu-nu 마우스 (예를 들어, 문헌 [Ghaneh et al, 2001, Gene Ther 8(3): 199- 208] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비호지킨 림프종 에 대한 동물 모델의 예로는 중증의 복합된 면역결핍 ("SCID") 마우스 (예를 들어, 문헌 [Bryant et al, 2000, Lab Invest 80(4):553-73] 참조) 및 IgHmu-HOX11 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hough et al, 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 식도암에 대한 동물 모델의 예로는 사람 파필로마바이러스형 16 E7 종양유전자에 대해 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Herber et al, 1996, J Virol 70(3):1873-81] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 직장암에 대한 동물 모델의 예로는 Apc 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Fodde & Smits, 2001, Trends MoI Med 7(8):369-73 and Kuraguchi et al, 2000, Oncogene 19(50):5755-63] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 신경섬유종증에 대한 동물 모델의 예로는 변이체 NF1 마우스 (예를 들어, 문헌 [Cichowski et al, 1996, Semin Cancer Biol 7(5):291-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 망막모세포종에 대한 동물 모델의 예로는 망막에서 시미안 바이러스 40 T 항원을 발현하는 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Howes et al, 1994, Invest Ophthalmol Vis Sci 35(2):342-51 and Windle et al, 1990, Nature 343(6259):665-9] 참조) 및 동종교배 래트 (예를 들어, 문헌 [Nishida et al, 1981, Curr Eye Res l(l):53-5 and Kobayashi et al, 1982, Acta Neuropathol (Berl) 57(2-3):203-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 윌름종양에 대한 동물 모델의 예로는 WT1 넉아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Scharnhorst et al, 1997, Cell Growth Differ 8(2): 133-43] 참조), 뉴프로브라스토마 (neuphroblastoma) 발병율이 높은 래트 서브라인 (subline) (예를 들어, 문헌 [Mesfin & Breech, 1996, Lab Anim Sci 46(3):321-6] 참조), 및 윌름종양을 갖는 위스타르/푸르스 래트 (Wistar/Furth rat) (예를 들어, 문헌 [Murphy et al, 1987, Anticancer Res 7(4B):717-9] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
망막색소상피 변성증
망막색소상피 변성증에 대한 동물 모델의 예로는 로얄 콜리제 오브 셔전 (Royal College of Surgeons ("RCS")) 래트 (예를 들어, 문헌 [Vollrath et al, 2001, Proc Natl Acad Sci USA 98(22);12584-9 and Hanitzsch et al, 1998, Acta Anat (Basel) 162(2- 3):119-26] 참조), 로돕신 넉아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Jaissle et al, 2001, Invest Ophthalmol Vis Sci 42(2):506-13] 참조), 및 Wag/Rij 래트 (예를 들어, 문헌 [Lai et al, 1980, Am J Pathol 98(l):281-4] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
경화증
경화증에 대한 동물 모델의 예로는 CCl4-노출된 래트 (예를 들어, 문헌 [Kloehn et al, 2001, Horm Metab Res 33(7):394-401] 참조) 및 박테리아 세포 요소 또는 결장염에 의해 자극된 설치류 모델 (예를 들어, 문헌 [Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol 15(4):591-610] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
혈우병
혈우병에 대한 동물 모델의 예로는 혈우병 A에 대한 설치류 모델 (예를 들 어, 문헌 [Reipert et al, 2000, Thromb Haemost 84(5):826-32; Jarvis et al.,. 1996, Thromb Haemost 75(2):318-25; and Bi et al, 1995, Nat Genet 10(l):119-21] 참조), 혈우병 A에 대한 개과 모델 (예를 들어, 문헌 [Gallo-Penn et al, 1999, Hum Gene Ther 10(11): 1791-802 and Connelly et al, 1998, Blood 91(9);3273-81] 참조), 혈우병 B에 대한 뮤린 모델 (예를 들어, 문헌 [Snyder et al, 1999, Nat Med 5(l):64-70; Wang et al, 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94(21):11563-6; and Fang et al, 1996, Gene Ther 3(3):217-22] 참조), 혈우병 B에 대한 개과 모델 (예를 들어, 문헌 [Mount et al, 2002, Blood 99(8):2670-6; Snyder et al, 1999, Nat Med 5(l):64-70; Fang et al, 1996, Gene Ther 3(3):217-22); and Kay et al, 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91(6):2353-7] 참조), 및 혈우병 B에 대한 붉은털 원숭이 (예를 들어, 문헌 [Lozier et al, 1999, Blood 93(6): 1875-81] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
폰 빌레브란트병
폰 빌레브란트병에 대한 동물 모델의 예로는 동종번식 마우스종 RIIIS/J (예를 들어, 문헌 [Nichols et al, 1994, 83(11):3225-31 and Sweeney et al, 1990, 76(l l):2258-65] 참조), 보트로세틴 주입된 래트 (예를 들어, 문헌 [Sanders et al, 1988, Lab Invest 59(4):443-52] 참조), 및 폰 빌레브란트병에 대한 돼지 모델 (예를 들어, 문헌 [Nichols et al, 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92(7):2455-9; Johnson & Bowie, 1992, J Lab Clin Med 120(4):553-8); and Brinkhous et al, 1991, Mayo Clin Proc 66(7):733-42] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
β-지중해빈혈증
β-지중해빈혈증에 대한 동물 모델의 예로는 글로빈 유전자가 변이된 뮤린 모델 (예를 들어, 문헌 [Lewis et al, 1998, Blood 91(6):2152-6; Raja et al, 1994, Br J Haematol 86(l):156-62; Popp et al, 1985, 445:432- 44; and Skow et al, 1983, Cell 34(3): 1043-52] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
신장 결석
신장 결석에 대한 동물 모델의 예로는 유전적 고칼슘뇨형 래트 (예를 들어, 문헌 [Bushinsky et al, 1999, Kidney Int 55(l):234-43 and Bushinsky et al, 1995, Kidney Int 48(6):1705-13] 참조), 화학적으로 처리된 래트 (예를 들어, 문헌 [Grases et al, 1998, Scand J Urol Nephrol 32(4):261-5; Burgess et al, 1995, Urol Res 23(4):239-42; Kumar et al, 1991, J Urol 146(5):1384-9; Okada et al, 1985, Hinyokika Kiyo 31(4):565-77; and Bluestone et al, 1975, Lab Invest 33(3):273-9] 참조), 고수산뇨형 래트 (예를 들어, 문헌 [Jones et al, 1991, J Urol 145(4):868-74] 참조), 유니레터럴 레트로그레이트 플렉서블 뉴프로스코피 (unilateral retrograde flexible nephroscopy)를 갖는 돼지 (예를 들어, 문헌 [Seifmah et al, 2001, 57(4):832-6] 참조), 및 차단된 상위 요로를 갖는 래빗 (예를 들어, 문헌 [Itatani et al, 1979, Invest Urol 17(3):234-40] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모세혈관확장성조화운동불증
모세혈관확장성조화운동불증에 대한 동물 모델의 예로는 모세혈관확장성조화 운동불증의 뮤린 모델 (예를 들어, 문헌 [Barlow et al, 1999, Proc Natl Acad Sci USA 96(17):9915-9 and Inoue et al, 1986, Cancer Res 46(8):3979-82] 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
리소좀 축적증
리소좀 축적증에 대한 동물 모델의 예로는 뮤코폴리사카리도시스 타입 VII (mucopolysaccharidosis type VII)에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Brooks et al, 2002, Proc Natl Acad Sci USA. 99(9):6216-21; Monroy et al, 2002, Bone 30(2):352-9; Vogler et al, 2001, Pediatr Dev Pathol 4(5):421-33; Vogler et al, 2001, Pediatr Res. 49(3):342-8; and Wolfe et al, 2000, MoI Ther. 2(6):552-6] 참조), 이염성 백질이영양증에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Matzner et al, 2002, Gene Ther. 9(l):53-63] 참조), 샌드호프병에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Sango et al, 2002, Neuropathol Appl Neurobiol 28(l):23-34] 참조), 뮤코폴리사카리도시스 타입 III A에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Bhattacharyya et al, 2001, Glycobiology ll(l):99-10 and Bhaumik et al, 1999, Glycobiology 9(12):1389-96] 참조), 아릴설파타아제 A (ASA)-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [D'Hooge et al, 1999, Brain Res. 847(2):352-6 and D'Hooge et al, 1999, Neurosci Lett. 273(2):93-6] 참조); 아스파르틸글루코스아미누리아 변이를 갖는 마우스 (예를 들어, 문헌 [Jalanko et al, 1998, Hum MoI Genet. 7(2):265-72] 참조); 뮤코폴리사카리도시스 타입 VI에 대한 고양이과 모델(예를 들어, 문헌 [Crawley et al, 1998, J Clin Invest. 101(l):109-19 and Norrdin et al, 1995, Bone 17(5):485-9] 참조); 니만-피크병 타입 C에 대한 고양이과 모델 (예를 들어, 문헌 [March et al, 1997, Acta Neuropathol (Berl). 94(2): 164-72] 참조); 산성 스핀고미엘리나아제-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [Otterbach & Stoffel, 1995, Cell 81(7): 1053-6] 참조), 및 만노스축정증 소 (예를 들어, 문헌 [Jolly et al, 1975, Birth Defects Orig Arctic Ser. 11(6):273-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
결절성 경화증
결절성 경화증 ("TSC")에 대한 동물 모델이 예로는 TSC1의 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [see, e.g., Kwiatkowski et al, 2002, Hum MoI Genet. 11(5):525-34] 참조), Tsc1 (TSC1 상동성) 넉아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kobayashi et al, 2001, Proc Natl Acad Set USA. 2001 Jul 17;98(15):8762-7] 참조), TSC2 유전자 변이(Eker) 래트 모델 (예를 들어, 문헌 [Hino 2000, Nippon Rinsho 58(6):1255-61; Mizuguchi et al, 2000, J Neuropathol Exp Neurol. 59(3): 188-9; and Hino et al, 1999, Prog Exp Tumor Res. 35:95-108] 참조); 및 Tsc2(+/-) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Onda et al, 1999, J Clin Invest. 104(6):687- 95] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
실시예 5: mdx 마우스, 동물 모델 연구
엑손 23의 3185번 위치에서 C가 T로 변이된, 427kDa 디스트로핀 폴리펩티드의 조기 번역 종료를 초래하는 mdx 마우스에서의 변이는 공지되어 있다 (Sicinski et al, Science 244(4912):1578-1580(1989)). 1일령 mdx 마우스로부터 유래된 마 우스 일차 골격근 배양물을 종래 기술된 바와 같이 제조하였다 (Barton-Davis et al, J. Clin. Invest. 104(4):375-381(1999)). 세포를 본 발명의 화합물의 존재하에 10일 동안 배양시켰다. 배양 배지를 4일마다 교체하고, 금모세포 배양물중 디스트로핀의 존재 여부를 종래 기술된 바와 같은 면역염색법으로 검출하였다 (Barton-Davis et al, J. Clin. Invest. 104(4):375-381(1999)). 디스트로핀 단백질의 C-말단에 대한 일차 모노클로날 항체를 사용하고, 비희석된 로다민 컨쥬게이팅된 항-마우스 IgG를 이차 항체로서 사용하였다. 항체는 넌센스 코돈의 억제에 의해 생성된 전장 단백질을 검출한다. 레이카 DMR (Leica DMR) 마이크로스코프, 디지탈 카메라, 및 관련 이미징 소프트웨어를 사용하여 염색부를 관찰하였다.
종래 기술된 바와 같이 (Barton-Davis et al, J. Clin. Invest. 104(4):375- 381(1999), 화합물은 마취된 마우스의 피부 아래로 이식된 알제트 삼투성 펌프 (Alzet osmotic pumps)에 의해 전달된다. 두 용량의 본 발명의 화합물을 투여하였다. 젠타마이신은 파지티브 대조군으로서 작용하며, 단지 용매로만 채워진 펌프는 네거티브 대조군으로서 작용한다. 조직에 노출되도록 계산된 용량이 10mM 및 20mM이 되도록 펌프를 적합한 화합물로 로딩시켰다. 젠타마이신 농도를 약 200mM의 조직 노출이 달성되도록 계산하였다. 초기 실험에서, 마우스를 14일 동안 처리한 후, 동물을 케타민으로 마취시키고, 방혈 치사시켰다. 그 후, 실험 동물의 경골 전방 (TA) 근육을 절제하고, 냉동시키고, 가로무늬근으로의 디스트로핀 혼입의 면역혈관 검정에 사용하였다. TA 근육에서의 디스트로핀의 존재는 종래 기술된 바와 같은 면역염색법에 의해 검출된다 (Barton-Davis et ah, J. Clin. Invest. 104(4):375-381(1999).
웨스턴 블롯 분석
4주 동안 본 발명의 화합물로 처리된 mdx 마우스로부터의 사두근을 디스트로핀에 대한 통상적으로 입수가능한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 야생형 마우스의 사두근으로부터 추출된 단백질은 파지티브 대조군으로서 작용한다. 전장 디스트로핀의 생성이 처리된 동물에서 관찰되었다. 이론에 의해 국한되는 것은 아니나 넌센스 억제 결과 생성된 전장 디스트로핀의 양은 야생형 발현 수준의 약 10%이다.
면역형광법
수컷 mdx 마우스 (9-11 주령)를 본 발명의 상이한 화합물로 처리하였다 (n = 각 화합물에 대해 2회 이상). 이들 화합물을 25mg/k으로 2주 동안 1일 1회 SQ 주입하였다. 처리 2주 후, 마우스를 희생시켜 근육을 제거하여 디스트로핀 리드쓰로 유효성을 측정하였다.
디스트로핀 항체를 사용하여 10μm 냉동 절편에 대한 면역형광법 (IF)을 수행하였다. 항체는 mdx 마우스에서 발견된 조기 정지 변이에 대한 에피토프 C-말단을 인지하였다. 모든 섹션에서 동일한 방식으로 이미지 분석을 수행하였다. 처리된 마우스 및 미처리된 마우스의 이미지를 분석하고, 비처리된 대조군에서의 시그널 보다 큰 시그널은 파지티브인 것으로 간주되며, 이는 디스트로핀 mRNA에서 조기 종료 코돈의 억제가 발생한 것을 의미한다.
근육 역학
동물로부터의 EDL 근육에 대해 분리된 전체 근육 역학을 수행하였다. 최적의 근육 길이 (Lo)는 최대 경련 강도를 유도하는 길이로서 정의된다. Lo에서의 최대 강직력은 최대 전압에서 120Hz, 500msec 펄스를 사용하여 측정하였다. 일련의 5가지 테타니성 등척성 수축에 의해 유도된 기계적 손상에 대한 보호를 관찰하였다. 이러한 측정은 700msec 자극을 사용하여 수행하였으며, 이러한 기간 동안 근육은 첫번째 500msec에 대해 등척성 수축으로 유지되며, 이어서 0.5Lo/sec의 속도로 8 또는 10% Lo 스트레칭된다. 기계적 손상에 대한 보호는 80Hz 자극 빈도에서 평가하였다. 손상은 처음 및 마지막 신장성 수축간의 힘의 손실로서 측정하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물로 처리하면 비처리 대조와 비교하여 EDL 근육의 등척성 농도에 의해 유도된 손상으로부터 보호된다.
실시예 6: p53 유전자에서 넌센스 변이의 억제
동물 모델 시스템에 있어서, CAOV-3 세포 (1 x 107)를 nude/nude 마우스 플랭크에 주입하였다. 12일 후, 마우스를 무작위로 분류하고 (그룹당 10마리), 본 발명의 화합물 3mg/kg을 피하내 (주마다 5일) 또는 본 발명의 화합물 30mg/kg을 복강내 (주마다 1일) 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의한 p53 유전자에서 넌센스 변이의 억제는 생체내 암 성장을 억제시킬 수 있다.
실시예 7: 28S rRNA 의 특이적 누클레오티드의 접근은 본 발명의 화합물에 의해 변형될 수 있다
16S rRNA의 A 부위로의 번역 결합의 적합도를 감소시키는 젠타마이신 및 아미노글리코시드계의 기타 구성원이 종래 연구에 의해 입증되었다. 화학적 풋프린팅, UV 가교 및 NMR에 의해, 젠타마이신은 누클레오티드 1406번, 1407번, 1494번, 및 1496번 (Moazed & Noller, Nature 327(6121):389-394 (1978); Woodcock et al, EMBO J. 10(10):3099-3103 (1991); and Schroeder et al, EMBOJ. 19:1-9 (2000))에서의 rRNA의 A 부위 (누클레오티드 1400-1410 및 1490-1500, E.coli 넘버링)에 결합하는 것으로 입증되었다.
HeLa 세포로부터 제조된 리보좀을 소분자 (100mM 농도)와 인큐베이션시킨 후, 화학적 개질제 (디메틸 설페이트 [DMS] 및 케톡살 [KE])로 처리하였다. 화학적 변형 후, rRNA를 페놀-클로로포름 추출시키고, 에탄올 침전시키고, 3개의 rRNA의 상이한 영역으로의 말단-라벨링된 올리고누클레오티드 하이브리디제이션을 이용한 프라이머 연장 반응으로 검정하고, 6% 폴리아크릴아미드 겔상에서 분석하였다. 프라이머 연장부에 대한 프로브는 전체 18S (7 올리고누클레오티드 프라이머), 28S (24 올리고누클레오티드 프라이머) 및 5S (1 프라이머) rRNA를 망라한다. 이러한 실험에서 대조군은 DMSO (DMSO에 의해 유도된 rRNA 접근성을 변화시키기 위한 조절제), 파로모마이신 (18S rRNA 결합을 위한 마커), 및 아니소마이신 (28S rRNA 결합에 대한 마커)를 포함한다.
각각의 개별적인 문헌 또는 특허 출원이 특정하고 개별적으로 참고문헌으로 인용되는 것으로 기재되는 것처럼 본원에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 동일한 범위로 본원에 참고문헌으로 인용된 것이다.
특정 구체예가 상기 상세히 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 교시로부터 벗어나지 않으면서 구체예에 대한 많은 변형이 가능하다는 것을 분명히 인지할 수 있을 것이다. 모든 이러한 변형 또한 본 발명의 청구범위 내에 포함된다.

Claims (31)

  1. 유효량의 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트(clathrate), 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하여, 체세포 돌연변이로부터 초래되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법:
    Figure 112007035047235-PCT00260
    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 헤테로원자이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
    R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
    R3은 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
    R4는 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
    W는,
    (a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
    (b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
    (c) C2-C8 알케닐;
    (d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
    (e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디 온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
    (f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기, 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
    (g) -C(O)-NRxRy 기;
    (h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원의 헤테로사이클; 및
    (i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
    (j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클이 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
    여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체가, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 투여되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
  4. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 자가면역질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨, 퇴 행성신경 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 염증 질환 또는 중추신경계 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 또는 이식편 대 숙주 질환인 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 염증 질환이 관절염인 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 중추신경계 질환이 다발성 경화증, 근이영양증, 뒤시엔느 근이영양증, 알츠하이머병, 퇴행성신경 질환 또는 파킨슨병인 방법.
  9. 제 4항에 있어서, 혈액 질환이 혈우병, 폰 빌레브란트병, 모세혈관확장성조화운동불증, β-지중해빈혈증 또는 신장 결석인 방법.
  10. 제 4항에 있어서, 콜라겐 질환이 불완전골형성증 또는 경화증인 방법.
  11. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 가족성 적혈구증가증, 면역결핍, 신장 질환, 낭성섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소변성, 아밀로이드증, 혈우병, 알츠하이머병, 테이삭스병, 니만피크병, 파킨슨병, 죽상경화증, 거인증, 난장이증, 갑상샘과대증, 노화, 비만, 뒤시엔느 근이영양증 또는 마르팡 증후군을 치료하거나 예방하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
  13. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간에서 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 암이 머리 및 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 가슴, 뼈, 혈액, 폐, 결장, S자 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌, 장, 심장 또는 부신의 암인 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체가 약제 학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 암이 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 지기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막모세포종, 블러드-본 (blood-born) 종양 또는 다발골수종인 방법.
  19. 제 13항에 있어서, 암이 급성 림프성모구성 백혈병, 급성 림프성모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프성모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈성, 급성 미분화형 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 유모세포 백혈병 또는 다발골수종인 방법.
  20. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, p53 유전자 변이와 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 정맥내 투여되는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 질환이 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭성암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 지기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 또는 망막모세포종인 방법.
  23. 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화 물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 암 세포와 접촉시키는 것을 포함하여, 암 세포의 성장을 억제하는 방법.
  24. 포유동물에서 넌센스 변이를 함유하는 유전자를 전사하고, 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 포유동물에 제공하는 것을 포함하여, 포유동물에서 단백질을 선택적으로 생성시키는 방법으로서, 상기 단백질이 포유동물에 의해 생성되는 방법.
  25. 치료 또는 예방이 필요한 환자에게서 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 약제 조성물이 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체를 투여할 수 있는 방법.
  26. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클러스레이트, 라세미체, 입체이성질체 또는 다형체:
    Figure 112007035047235-PCT00261
    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N, S, O 및 C로부터 선택되고, 여기서 X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 헤테로원자이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 Na+ 또는 Mg2 +이고;
    R2는 독립적으로 부재하거나; 수소; -CH=N-OH 기; 시아노 기; 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 수소, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르보닐기이고;
    R3은 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 니트로 기이고;
    R4는 독립적으로 부재하거나, 수소, C1-C6 알킬, 또는 W와 함께 취해지는 경우 R4는 결합일 수 있고, W와, R4 및 W가 부착되는 헤테로사이클은 11 내지 13원의 헤테로-트리사이클 고리 구조를 형성하고;
    W는,
    (a) 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
    (b) C1-C6 알킬; 할로겐; -C(=O)-NH-페닐 (여기서, 페닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않는다); 5 내지 6원의 헤테로사이클; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알 콕시 기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬;
    (c) C2-C8 알케닐;
    (d) C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬;
    (e) 히드록시; 할로겐; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴; 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아 릴옥시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬, 옥소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로사이클; 아미노 또는 아미노알킬 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 기; -C(O)-NRxRy 기; -C(O)-Rx 기; 이소인돌-1,3-디온 기; 니트로 기; 시아노 기; -SO3H 기; 알킬티오 기; 알킬 설포닐 기; -NRx-C(O)-Rz 기; -NRxRy 기; -NRx-SO2-Rz 기; -NRx-C(O)-NRxRy 기; -NRx-C(O)O-Rz 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴;
    (f) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 아미노 기, 아미노알킬 기, 또는 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C10-C14 아릴 기;
    (g) -C(O)-NRxRy 기;
    (h) 하나 이상의 독립적으로 선택된 옥소 기; 할로겐; C1-C4 알킬 기; C1-C4 알콕시 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 할로알콕시 기; 아릴옥시 기; -NRxRy 기; 알킬티오 기; -C(O)-Rx 기; 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1-C4 알킬 기 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C8 아릴 기로 치환되거나 치환 되지 않은 5 또는 6원의 헤테로사이클; 및
    (i) 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 3개의 고리 구조를 지닌 헤테로사이클 기로부터 선택되거나;
    (j) R4가 결합인 경우를 포함한 R4와 함께하는 W, 및 R4와 W가 부착되는 헤테로사이클이 11 내지 13원의 헤테로트리사이클 고리 구조를 형성하고;
    여기서, Rx는 수소, C1-C6 알킬 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ry는 수소, C1-C6 알킬 기, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 7원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    Rz는 아릴 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
  27. 제 26항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이 화학식 (1-A) 내지 (1-Z)의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 26항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이 표 X 중에 기재된 화합물인 화합 물.
  29. 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 화학식 (1)의 화합물을 추가로 포함하는 약제 조성물.
  31. 하기 화학식의 화합물 (화합물 번호: 1):
    Figure 112007035047235-PCT00262
KR1020077010767A 2004-10-13 2005-10-13 넌센스 변이 억제용 화합물, 및 이의 사용 방법 KR20070067201A (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023182871A1 (ko) * 2022-03-25 2023-09-28 바스테라 주식회사 3-페닐이속사졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004010106A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING SMALL MOLEDULES THAT MODULATE PREMATURE TRANSLATION TERMINATION AND NONSENSE MEDIATED mRNA DECAY
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
EP2363129A1 (en) * 2004-10-13 2011-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
US20080312303A1 (en) * 2005-10-14 2008-12-18 Neurosearch A/S Imidazole Derivatives and Their Use for Modulating the Gabaa Receptor Complex
WO2007047706A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Children's Hospital Methods and compositions for regulating gene expression
JP5376956B2 (ja) 2006-02-10 2013-12-25 スムミト コーポレーション ピーエルシー デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
EP2007365A2 (en) * 2006-03-30 2008-12-31 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2007300542B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-17 Ptc Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
KR100858357B1 (ko) * 2006-10-02 2008-09-11 (주) 디지탈바이오텍 벤조퓨란계 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애의 예방 및 치료용 조성물
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008157407A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 University Of Virginia Patent Foundation Thiadiazole, oxadiazole and triazole derivatives for treating leukemia
US8501713B2 (en) 2007-08-03 2013-08-06 Summit Corporation Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
AU2008310734B2 (en) * 2007-10-10 2014-06-05 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
ES2658064T3 (es) 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2980077B1 (en) 2008-03-31 2020-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
JP5369854B2 (ja) 2008-04-21 2013-12-18 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物
JP2011524864A (ja) 2008-05-30 2011-09-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
US8362050B2 (en) 2008-06-24 2013-01-29 Irm Llc Compounds and methods for modulating G protein-coupled receptors
ES2882797T3 (es) * 2009-04-02 2021-12-02 Merck Serono Sa Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa
US9126938B2 (en) 2009-08-17 2015-09-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors
WO2011045224A1 (de) 2009-10-12 2011-04-21 Bayer Cropscience Ag 1- (pyrid-3-yl) -pyrazole und 1- (pyrimid-5-yl) -pyrazole als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2011085269A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Raf kinase inhibitors
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2604105T3 (es) 2010-03-25 2017-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
RU2013112937A (ru) 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
CN104531671A (zh) 2010-10-01 2015-04-22 现代治疗公司 设计核酸及其使用方法
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
AU2012267938B2 (en) 2011-06-07 2017-05-04 Parion Sciences, Inc. Methods of treatment
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
IN2014KN00885A (ko) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
KR101452235B1 (ko) * 2012-02-03 2014-10-22 서울대학교산학협력단 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2013243953A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151666A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
JP6272312B2 (ja) 2012-05-29 2018-01-31 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP6302923B2 (ja) 2012-11-02 2018-03-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物
DK2922554T3 (en) 2012-11-26 2022-05-23 Modernatx Inc Terminalt modificeret rna
US9604961B2 (en) 2012-12-06 2017-03-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
WO2014099676A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
EP3428153A1 (en) 2012-12-17 2019-01-16 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
LT3527563T (lt) 2013-03-12 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
WO2014163934A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Dow Agrosciences Llc Preparation of 1,3-(substituted-diaryl)-1,2,4-triazoles
WO2014152213A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Discoverybiomed, Inc. Coumarin derivatives and methods of use in treating cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and misfolded protein disorders
CA2903087A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Monsanto Technology Llc N-,c-disubstituted azoles for controlling nematode pests
CA2903107C (en) 2013-03-15 2021-11-02 Discoverybiomed, Inc. Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
WO2015051214A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
FR3011468B1 (fr) * 2013-10-04 2015-12-04 Inventiva Utilisation de l'odiparcil dans le traitement d'une mucopolysaccharidose
WO2015054283A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
KR102497273B1 (ko) 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP6596090B2 (ja) * 2014-12-17 2019-10-23 キングス カレッジ ロンドン レチノイン酸受容体ベータ（ＲＡＲβ）アゴニストとしてのビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸化合物
EP3233806B1 (fr) * 2014-12-19 2021-10-27 Galderma Research & Development Composés hétérocycliques, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique
US10328064B2 (en) 2014-12-23 2019-06-25 Fgh Biotech, Inc. Compositions of fatostatin based heterocyclic compounds and uses thereof
BR112018001414B1 (pt) * 2015-07-24 2022-02-22 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de 1, 2, 4-triazol do ponto de vista pesticida com substituintes contendo enxofre, composição pesticida, método para controle de pragas e método para aproteção de material de propagação de plantas do ataque por pragas
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.
CA3006911A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
WO2017112956A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response
CN109476635B (zh) 2016-04-29 2021-07-13 Fgh生物科技公司 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
GB201610867D0 (en) 2016-06-22 2016-08-03 King's College London Crystalline forms of a therapeutic compound and processes for their preparation
CA3036195A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Fgh Biotech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
WO2018118848A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
US11439623B2 (en) * 2017-04-04 2022-09-13 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
EP3638235A4 (en) 2017-06-14 2021-06-09 Trevena, Inc. COMPOUNDS FOR MODULATING S1P1 ACTIVITY AND METHODS OF USING IT
EP3638215A4 (en) 2017-06-15 2021-03-24 Modernatx, Inc. RNA FORMULATIONS
US11654135B2 (en) 2017-06-22 2023-05-23 Moonshot Pharma Llc Methods for treating colon cancer with compositions comprising amlexanox and immune checkpoint inhibitors
US11214567B2 (en) * 2017-08-23 2022-01-04 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MYC and uses thereof
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
WO2019101709A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Universita' Degli Studi Di Palermo Oxadiazole derivatives for the treatment of genetic diseases due to nonsense mutations
WO2019124577A1 (ko) * 2017-12-20 2019-06-27 재단법인 경기도경제과학진흥원 트리아졸 유도체 및 이의 용도
AU2019241452B2 (en) * 2018-03-29 2024-05-30 Explo Engineering Ag Device and method for producing pressure waves of high amplitude
WO2019209777A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 The Curators Of The University Of Missouri Improved crispr therapy
EP4360632A2 (en) 2019-01-15 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
US20230000982A1 (en) * 2019-09-25 2023-01-05 Korea Institute Of Radiological & Medical Sciences Composition for preventing or treating cancer, containing novel trifluoromethyl phenyl pyrazole derivative as active ingredient
KR102663365B1 (ko) * 2019-09-25 2024-05-08 한국원자력의학원 신규 트리플루오로메틸페닐피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
WO2021101854A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Trevena, Inc. Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators
CA3162280A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 The Trustees Of Indiana University 4,5-dihydro-1h-pyrazolyl compounds as repication protein a (rpa)-dna interaction inhibitors
EP3912628A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Institut de Recherche en Semiochimie et Ethologie Appliquée Nucleoside analogues to inhibit the main protease of a coronavirus
WO2022168962A1 (ja) * 2021-02-04 2022-08-11 国立大学法人九州大学 Ｉｌ－３１産生抑制剤、及びそれを含有する医薬組成物
EP4173485A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-03 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Protein aggregation inhibiting compounds for plant disease control

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3153017A (en) * 1961-06-29 1964-10-13 Eastman Kodak Co Nitrogen-containing linear polyesters from amino methyl cyclohexanol and dicarboxylic acids
CH522432A (de) 1967-02-07 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von v-Triazolen als Schutzmittel für nichttextile organische Substrate gegen UV-Strahlen
DE1938904A1 (de) 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
GB1248070A (en) 1968-12-16 1971-09-29 Science Union & Cie Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them
US3803162A (en) 1969-10-03 1974-04-09 Sandoz Ltd 7-triazolyl-3-phenylcoumarins
US3679669A (en) 1970-09-23 1972-07-25 Ciba Geigy Ag Phenyl-1,3,4-oxdiazole compounds
US3882138A (en) 1971-08-09 1975-05-06 Uniroyal Inc Oxazole and oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
US3964896A (en) 1971-08-09 1976-06-22 Uniroyal, Inc. Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
BE789948A (fr) 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments
US3948937A (en) 1972-02-29 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole plant growth regulants
US4035175A (en) 1974-07-29 1977-07-12 Uniroyal Inc. Method of retarding the growth of plants using certain oxadiazolyl, oxazolyl or thiadiazolyl benzoic acid derivatives
US3947263A (en) * 1974-07-29 1976-03-30 Uniroyal, Inc. Plant growth regulants
AU497898B2 (en) 1975-01-10 1979-01-18 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Plant growth regulating method and composition for use therein
US4038285A (en) * 1975-06-25 1977-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-(2-carboxyaryl)-4-arylimidazoles and 1-(2-carboxyaryl)-3-aryl-1,2,4-triazoles
US4032644A (en) 1975-12-29 1977-06-28 Sandoz, Inc. Isoxazolyl benzoic acids
DE2722331A1 (de) * 1976-05-18 1977-11-24 Ricoh Kk 1,3,4-oxadiazolderivate sowie diese enthaltende elektrophotographische aufzeichnungsmaterialien
US4166732A (en) * 1977-05-12 1979-09-04 Monsanto Company Oxadiazol-5-yl-benzoates
US4135910A (en) 1977-05-12 1979-01-23 Monsanto Company Oxadiazol-3-yl-benzoates as plant growth regulants
US4140515A (en) * 1977-05-12 1979-02-20 Monsanto Company Aryl-3-isoxazole benzoates as plant growth regulants and herbicides
US4268299A (en) * 1978-08-17 1981-05-19 Monsanto Company Method and composition for plant growth regulation containing trifluoromethyl 1,3,4 oxadiazol benzoates
US4210762A (en) * 1978-08-17 1980-07-01 Monsanto Company 2[5-(3-Trifluoromethylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzoates
CA1125768A (en) * 1978-10-31 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Limited Benzoxazole derivatives
US4229204A (en) * 1978-12-04 1980-10-21 Monsanto Company Trifluoromethylphenyl isoxazolyl benzoates
JPS58177977A (ja) * 1982-04-09 1983-10-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd ４−フエニルピラゾ−ル類
SU1063100A1 (ru) * 1982-04-22 1985-06-30 Предприятие П/Я А-7850 Жидкокристаллический материал дл электрооптических устройств
US4760066A (en) * 1982-09-21 1988-07-26 Wayne State University Method for treating human tumor cell metastasis
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines
DD226883A1 (de) * 1984-07-30 1985-09-04 Neubauer T Paedagog Hochschule Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 5-alkoxy-1,2,4-triazolen und 1,2,4-triazolin-5-onen
US5436252A (en) * 1986-12-19 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders
US5283187A (en) 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US4892538A (en) 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
DE3819037A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-14 Hoechst Ag 2,4-disubstituierte oxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als therapiemittel gegen krankheiten, die durch rhinoviren verursacht werden
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
US5022915A (en) * 1990-03-01 1991-06-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-diarylpyrimidines and their use as herbicides
CA2073981C (en) * 1990-11-30 2002-01-08 Shiro Kondo 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
FR2672050A1 (fr) 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
AU4528493A (en) 1992-06-04 1994-01-04 Regents Of The University Of California, The In vivo gene therapy with intron-free sequence of interest
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
IL112290A (en) * 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
DK0788511T3 (da) * 1994-10-07 2003-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Cykliske hexapeptider med antibiotisk aktivitet
US5681746A (en) 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
DE19536811A1 (de) * 1995-10-02 1997-04-03 Basf Ag Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäurederivaten als Pflanzenschutzmittel
JP3995716B2 (ja) 1996-03-18 2007-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合環含有カルボン酸誘導体
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
AU4945697A (en) 1996-10-09 1998-05-05 Novartis Ag Solid phase synthesis of heterocyclic compounds
AU736992B2 (en) * 1996-11-25 2001-08-09 Procter & Gamble Company, The 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6284486B1 (en) 1996-12-20 2001-09-04 Human Genome Sciences, Inc. Human oncogene induced secreted protein I
SI1023063T1 (en) * 1997-10-06 2004-02-29 Abbott Gmbh & Co. Kg INDENO(1,2-c), NAPHTHO(1,2-c)- AND BENZO(6,7)CYCLOHEPTA(1,2-c)PYRAZOLE DERIVATIVES
WO1999017769A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Basf Aktiengesellschaft INDENO[1,2-c]-, NAPHTHO[1,2-c]- AND BENZO[6,7]CYCLOHEPTA[1,2-c]PYRAZOLE DERIVATIVES
DE19816880A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6232290B1 (en) * 1998-02-09 2001-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides with antimicrobial activity
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
EP1102755B1 (en) 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
DE19904389A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
DE19904406A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolcarbonsäuren
BR0017025A (pt) * 1999-12-16 2003-01-07 Schering Corp Antagonistas do receptor y5 do neuropeptìdeo y de imidazola substituìda
US7729756B2 (en) 2000-01-18 2010-06-01 Siemens Aktiengesellschaft Measurement system for examining a section of tissue on a patient and the use of a measurement system of this type
JP2003527844A (ja) 2000-02-11 2003-09-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管形成及び心血管疾患の調節に使用する肝細胞成長因子の新規インヒビター
US6605615B2 (en) * 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
GB0012362D0 (en) * 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CN1230431C (zh) * 2000-05-22 2005-12-07 阿温蒂斯药物公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
AU2002216649A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Lynn Bonham Benzoxazole lpaat- beta inhibitors and uses thereof
PT1379525E (pt) * 2001-02-21 2007-12-04 Astrazeneca Ab Compostos heteropolicíclicos e sua utilização como antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato
AUPR362001A0 (en) 2001-03-08 2001-04-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP2003026663A (ja) * 2001-05-09 2003-01-29 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造法および用途
BR0209499A (pt) 2001-05-09 2004-07-06 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Composto, processo para produzir o composto, e, composição pesticida
US7223791B2 (en) * 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor
JP2003081832A (ja) * 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
DE10136066A1 (de) * 2001-07-25 2003-02-13 Bayer Cropscience Ag Tetrahydropyridazin-Derivate
WO2003016280A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
WO2003027095A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl tetrazoles as steroid c17,20 lyase inhibitors
JP4299139B2 (ja) * 2001-12-18 2009-07-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ
JP4286146B2 (ja) * 2001-12-18 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤
US7371767B2 (en) * 2001-12-21 2008-05-13 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2484233A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
MXPA04011320A (es) 2002-05-15 2005-08-16 Johnson & Johnson 3-aminopirazoles triciclicos n-sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
CA2493457A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2003256755A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
EP1572709A3 (en) 2002-07-24 2005-11-23 PTC Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
EP1532120B1 (en) 2002-08-13 2009-01-14 MERCK SHARP & DOHME LTD. Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
CA2497007A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 Amgen Inc. 1, 4, 5-substituted 1, 2-dihydro-pyrazol-3-one and 3-alkoxy-1h-pyrazole derivatives s tnf-alpha and interleukin lowering agents for the treatment of inflammations
WO2004046122A2 (en) * 2002-11-16 2004-06-03 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole acid derivatives and their use as heparanase inhibitors
US20040176264A1 (en) * 2002-12-30 2004-09-09 The Procter & Gamble Company Rinse aid composition containing water-soluble metal salt for use in automatic dishwashing for glassware corrosion protection
GB0303503D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
US7320986B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
RU2379292C2 (ru) 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
JP4942654B2 (ja) 2004-08-23 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
EP2363129A1 (en) * 2004-10-13 2011-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
WO2007059356A2 (en) * 2005-11-19 2007-05-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Furfurylidene- pyrazolidines and their use as inhibitors of ubiquitin e1
EP2284154A1 (en) 2009-07-29 2011-02-16 Argon Pharma S.L. Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023182871A1 (ko) * 2022-03-25 2023-09-28 바스테라 주식회사 3-페닐이속사졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

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