KR20040029093A - 스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도 - Google Patents

스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029093A
KR20040029093A KR10-2004-7002943A KR20047002943A KR20040029093A KR 20040029093 A KR20040029093 A KR 20040029093A KR 20047002943 A KR20047002943 A KR 20047002943A KR 20040029093 A KR20040029093 A KR 20040029093A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
heterocycle
hydroxy
Prior art date
Application number
KR10-2004-7002943A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100947913B1 (ko
Inventor
쿵행크에프
쿵메이-핑
장치-핑
Original Assignee
더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 filed Critical 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아
Publication of KR20040029093A publication Critical patent/KR20040029093A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100947913B1 publication Critical patent/KR100947913B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/34—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a mercapto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아밀로이드 침착물의 영상화 방법과 표지된 화합물, 및 아밀로이드 침착물을 영상화하는 데 유용한 표지된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아밀로이드 단백질이 응집되어 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 화합물의 제조 방법, 및 아밀로이드 침착물에 치료제를 전달하는 방법에 관한 것이다.

Description

스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및 영상화에 사용하는 용도{STILBENE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR BINDING AND IMAGING AMYLOID PLAQUES}
알츠하이머병(AD)은 인지력 감퇴, 비가역적 기억 상실, 방향감각상실, 언어 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. AD 뇌 절편의 사후 관찰에 의하면 아밀로이드-β(Aβ) 펩티드 및 고도로 인산화된 tau 단백질의 필라멘트로 형성된 다수의 신경섬유 얽힘(NFT)으로 이루어진 다량의 노인성 플라크(SP)를 볼 수 있다(최근의 리뷰 문헌 및 추가 참조 인용 문헌: Ginsberg, S.D. 등, "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V. 등, "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease, "Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372). 가족성 AD(FAD)는 A 전구체 단백질(APP),프레세닐린 1(PS1) 및 프레세닐린 2(PS2) 유전자에서의 다발성 돌연변이에 의해 유발된다(Ginsberg, S.D. 등, "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V. 등, "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372).
AD의 정확한 기본 메카니즘이 완전히 이해되고 있지는 않지만, 지금까지 연구된 모든 병인성 FAD 돌연변이는 Aβ펩티드 중에서 아밀로이드 생성성이 큰 42-43 아미노산 장형의 생성을 증가시킨다. 따라서, FAD의 적어도 일부에서는 Aβ의 생성의 부조절이 신경퇴행을 초래하는 일련의 사건을 유도하기에 충분한 것으로 보인다. 실제로, 아밀로이드 캐스캐이드 가설은 뇌 속의 세포외 원섬유성 Aβ응집체의 형성이 AD 발병에 중추적 사건일 수 있음을 제시한다(Selkoe, D.J., "Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D.J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000); Naslund, J. 등, J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000); Golde, T.E. 등, Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)).
뇌 속의 원섬유성 Aβ의 생성을 억제하고 축적을 감소시키기 위한 다양한 시도는, 현재 AD의 유효한 치료 방법으로 평가되고 있다(Skovronsky, D.M. 및 Lee,V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000); Vassar, R. 등, Science 286:735-741 (1999); Wolfe, M.S. 등, J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Moore, C.L. 등, J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis, M.A., Biochinaica et Biophysica Acta 1502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann 등, J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)). 따라서 원섬유성 Aβ응집체에 특이적으로 결합하는 리간드를 개발하는 것에 많은 관심이 집중되고 있다. 세포외 SP는 입수가 가능한 표적이므로, 이 신규 리간드는 생존 환자의 AD 아밀로이드증의 연구에 있어서 Aβ의 진행성 침착을 가시화하기 위한 생체내 진단 도구 및 프로브로서 사용될 수 있다.
이를 위하여, 원섬유성 Aβ응집체 특이적 리간드를 개발하기 위한 몇몇 흥미로운 시도가 보고된 바 있다(Ashburn, T.T. 등, Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Han, G. 등, J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996); Klunk, W. E. 등, Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk, W.E. 등, Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995); Klunk, W.E. 등, Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997); Mathis, C.A. 등, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997); Lorenzo, A. 및 Yankner, B.A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:12243-12247 (1994); Zhen, W. 등, J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999)). 가장 흥미로운 방법은 접합도가 큰 크리스아민-G(CG) 및 콩고 레드(CR)의 사용에 기초한 것으로, 콩고 레드는 사후 AD 뇌 절편에서 SP 및 NFT의 형광 염색에 사용되어 왔다(Ashburn, T.T. 등, Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Klunk, W.E. 등, J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989)). CR, CG 및 CG의 3'-브로모- 및 3'-요오도 유도체의 원섬유성 Aβ응집체에 대한 결합에 대한 억제 상수(Ki)는 각각 2,800, 370, 300 및 250 nM이다(Mathis, C.A. 등, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)). 이들 화합물은 시험관내의 Aβ(1-40) 펩티드 응집체뿐만 아니라 AD 뇌 절편 속의 원섬유성 Aβ침착물에도 선택적으로 결합하는 것으로 확인되었다(Mathis, C.A. 등, Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)).
아밀로이드증은 환자의 조직내에 각종 불용성 원섬유성 단백질이 축적된 것을 특징으로 하는 병이다. 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 단백질이 응집된 후 이 응집체 및/또는 아밀로이드 단백질의 추가 결합에 의해 형성된다. 뇌 속에서의 β-아밀로이드(Aβ) 펩티드의 응집체의 형성 및 축적은 AD의 발달과 진행에 있어서 중요한 인자이다. 아밀로이드 펩티드, Aβ1-40및 Aβ1-42의 원섬유성 응집체는 AD 환자의 노인성 플라크 및 뇌혈관 아밀로이드 침착물에서 발견되는 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래된 주요 대사 펩티드이다(Xia, W. 등, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:9299-9304(2000)). Aβ플라크 형성의 예방 및 역전이 이 질환의 치료를 위한 목표가 되고 있다(Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617(2000); Wolfe, M.S. 등, J. Med. Chem. 41:6-9(1998); Skovronsky, D.M. 및 Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163(2000)).
아밀로이드 침착물의 알츠하이머병에서의 역할 외에도, 아밀로이드 침착물의 존재는 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병, 아밀로이드 심근병, 전신 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드 다발신경병, 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 다운증후군, 스크래피, 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 게르스탐-슈트라우슬러-샤인커 증후군, 갑상선 수질암, 격리 심방 아밀로이드, 투석 환자에서의 β2-마이크로글로불린 아밀로이드, 봉입체 근염, 근육 소모성 질환에서의 β2-아밀로이드 침착, 및 랑게르한스섬 2형 당뇨병 인슐린종을 비롯한 질환에서 확인되었다.
따라서, 환자 체내의 아밀로이드 침착물을 검출 및 정량하기 위한 간단하면서 비침습성인 방법이 절실하게 요구되어 왔다. 현재 이용되고 있는 아밀로이드 침착물의 검출 방법은 생검 또는 부검 물질의 조직학적 분석을 이용한다. 상기 두 방법은 모두 단점을 갖는다. 예를 들어, 부검은 사후 진단으로서만 이용될 수 있다.
영상화제는 두 가지 유형의 방사성 동위원소를 기초로 할 수 있다.99mTc(T1/2, 6 시간; 140 Kev) 및123I(T1/2, 13 시간; 159 KeV)는 1 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT)에 통상적으로 사용되는 한편,11C(T1/2, 20분; 511 KeV) 및18F(T1/2, 110분; 511 KeV)는 양전자 방출 단층 촬영에 통상적으로 사용된다.
생체내 아밀로이드 침착물의 직접적 영상화는, 그 침착물이 정상 조직과 동일한 물리적 성질(예컨대, 밀도 및 함수량)을 다수 갖고 있기 때문에 어렵다. 자기 공명 영상화(MRI) 및 전산화 단층 촬영법(CAT)을 이용하여 아밀로이드 침착물을 영상화하려는 시도는 실망스러웠으며, 특정한 유리한 조건에서만 아밀로이드 침착물을 검출하였다. 게다가 항체, 혈청 아밀로이드 P 단백질, 또는 기타 프로브 분자를 사용하여 아밀로이드 침착물을 표지하려는 시도는 조직의 주변부에 약간의 선택성을 제공하였으나, 조직 내부는 제대로 영상화하지 못하였다.
살아있는 뇌 속의 Aβ응집체를 검출하기 위한 유효한 리간드는 무결한 혈뇌 장벽을 통과하여야 한다. 따라서 비교적 분자 크기가 작고(콩고 레드에 비해) 친지성이 큰 리간드를 사용함으로써 뇌 흡수율을 증가시킬 수 있다. 접합도가 큰 티오플라빈(S 및 T)은 AD 뇌 속의 Aβ응집체를 염색하기 위한 염료로서 일반적으로 사용되고 있다(Elhaddaoui, A., 등, Biospectroscopy 1: 351-356(1995)). 상기 화합물은 벤조티아졸을 기본으로 하는 것으로, 분자 크기가 비교적 작다.
따라서, 환자 체내의 아밀로이드 침착물을 영상화 및 정량하기 위한 비침습성 기법을 개발하는 것이 유용할 것이다. 또한, 아밀로이드 침착물을 형성하는 아밀로이드 단백질의 응집을 억제하는 화합물 및 아밀로이드 단백질 응집을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법을 개발하는 것도 유용할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 신규 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 방사능 표지 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 검출 가능한 양의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 표지된 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭을 환자에게투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 침착물을 영상화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 억제량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 단백질의 응집을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술하는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 아밀로이드 억제 및 영상화 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규 생체활성 화합물, 방사능 표지 화합물을 사용하는 진단 영상화 방법, 및 방사능 표지 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1, 3, 4 및 5는 본 발명의 대표적 화합물과 이 화합물들에 대한 결합력 데이터를 보여준다.
도 2는 본 발명 화합물에 대한 결합력 데이터를 보여준다.
본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R1, R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로(C1-4)알킬, 및 포르밀로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는
a. C1-4알킬티오,
b. 할로(C1-4)알콕시,
c. 카르복시(C1-5)알킬,
d. 히드록시,
e. C1-4알콕시,
f. NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소, 할로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]
g. 페닐(C1-4)알킬,
h. C6-10아릴,
i. 헤테로아릴,
j. 헤테로사이클,
k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
X'은125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬, [18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3이다.
화학식 I의 범위에 속하는 유용한 화합물은 R5가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물을 포함한다. R5가 수소 및 메틸인 화합물이 특히 유용하다. R5가 수소인 화합물이 가장 유용하다.
유용한 화합물은 R1, R2및 R3가 각각 전술한 기 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는 R3는 수소이다. 이러한 바람직한 구체예에서 R1및 R2가 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것이 특히 바람직하다. R1및 R2중 하나 이상이 수소인 것이 더 바람직하다. R1및 R2가 수소인 것이 가장 바람직하다.
또한 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가 전술한 것과 같은 화합물을 포함한다. C6-10아릴의 범위 하에서 R4의 바람직한 의미는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위 하에서 R4의 바람직한 의미는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 범위 하에서 R4의 바람직한 의미는 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. R4가 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬의 바람직한 구체예인 화합물에서, 고리는 C1-4알킬티오, 카르복시(C1-5)알킬, 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 또다른 구체예에서 R4는 C1-4알킬티오, 할로(C1-4)알콕시, 카르복시(C1-5)알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 및 NR6R7[식 중, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더 바람직하다. 가장 바람직하게는 R4는 메틸티오, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 히드록시, 메톡시, 또는 NR6R7[식 중, R6및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 메틸임]으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
X'의 유용한 의미는125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬,[18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3를 포함한다. X'으로 특히 유용한 의미는123I,18플루오로메틸,18플루오로에틸 및18플루오로프로필이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
Z는 O, S 또는 NRa[식 중, Ra는 C1-4알킬임]이고;
R9, R10및 R11은 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로(C1-4)알킬, 및 포르밀로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;
R12는
a. C1-4알킬티오,
b. 할로(C1-4)알콕시,
c. 카르복시(C1-5)알킬,
d. 히드록시,
e. C1-4알콕시,
f. NR13R14[식 중, R13및 R14은 수소, 할로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]
g. 페닐(C1-4)알킬,
h. C6-10아릴,
i. 헤테로아릴,
j. 헤테로사이클,
k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
X'은125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬, [18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3이다.
화학식 II의 범위에 속하는 유용한 화합물은 Z가 O, S 또는 NRa[식 중, Ra는 C1-4알킬임]인 화합물을 포함한다. 특히 유용한 화합물은 Z가 O인 화합물이다.
유용한 화합물은 R9, R10및 R11이 각각 전술한 기 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는 R11은 수소이다. 이러한 바람직한 구체예에서 R9및 R10이 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것이 특히 바람직하다. R9및 R10중 하나 이상이 수소인 것이 더 바람직하다. R9및 R10이 수소인 것이 가장 바람직하다.
또한 화학식 I의 유용한 화합물은 R12가 전술한 것과 같은 화합물을 포함한다. C6-10아릴의 범위 하에서 R12의 바람직한 의미는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위 하에서 R12의 바람직한 의미는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 범위 하에서 R12의 바람직한 의미는 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. R12가 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬의 바람직한 구체예인 화합물에서, 고리는 C1-4알킬티오,카르복시(C1-5)알킬, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 또다른 구체예에서 R12는 C1-4알킬티오, 할로(C1-4)알콕시, 카르복시(C1-5)알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 및 NR13R14[식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, 할로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더 바람직하다. 가장 바람직하게는 R12는 메틸티오, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 히드록시, 메톡시, 또는 NR13R14[식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 메틸임]으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
X'의 유용한 의미는125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬, [18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3를 포함한다. X'으로 특히 유용한 의미는123I,18플루오로메틸,18플루오로에틸 및18플루오로프로필이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 III의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
n은 0∼4의 수이고,
R28은 수소 또는 C1-4알킬이고,
Z는 0, S 또는 -CR15=CR16-이고,
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 각각 수소, 할로겐, Sn(알킬)3, C1-4알킬, C1-4알킬 설파닐, C1-4알킬 설포닐, C1-4알콕시, 히드록시, C6-10아릴, 카르복시알킬, 카르복시 및 NR26R27[식 중, R26및 R27은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알킬, 할로아릴(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬임]으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이때 상기 C6-10아릴, C6-10헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 C3-6시클로알킬은 비치환된 것이거나 또는 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며,
RP는 수소, 또는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질과 같은 황 보호기이다.
화학식 III의 4자리 금속 리간드 부분은 본원에서 기술하는 바와 같이 금속, 예컨대 99m-퍼테크네테이트와 착화되어 하기 화학식으로 예시되는 금속 킬레이트를 형성할 수 있다.
또한, 레늄 방사성 동위원소와 4자리 금속 리간드로 착물을 형성할 수 있다.
화학식 III의 유용한 화합물은 Z가 O, S 또는 -CR15=CR16-[식 중, R15및 R16은 전술한 바와 같음]인 화합물이다. 바람직하게는 Z는 -CR15=CR16-[식 중, R15및 R16은 전술한 바와 같음]이다. 보다 바람직하게는 R15및 R16은 수소이다.
본 발명의 유용한 화합물은 R17∼ R25가 상기한 것과 같은 화합물이다. C6-10아릴의 범위에 속하는 R17∼ R25의 바람직한 의미는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위에 속하는 R17∼ R25의 바람직한 의미는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 범위에 속하는 R17∼ R25의 바람직한 의미는 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. R17∼ R25가 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬의 바람직한 구체예인 화합물에서, 고리는 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 또다른 구체예에서 보다 바람직한 화합물은 R17∼ R25중 하나 이상이 수소인 화합물을 포함한다. 이 구체예에서 R17은 수소가 아닌 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 R17은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 히드록시, C1-4알콕시, 및 NR26R27[식 중, R26및 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임]으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는 R17은 NR26R27[식 중, R26및 R27은 메틸임]이다.
유용한 화합물은 또한 n이 0∼4의 수인 화학식 III의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 n은 0∼2의 수이다. 보다 바람직하게는 n은 0이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
n은 0∼4의 수이고,
R29, R30, R31, R32, R33, R34및 R35는
a. 수소
b. C1-4알킬티오,
c. C1-4알킬설포닐,
d. 히드록시,
e. C1-4알콕시,
f. NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소 또는 C1-4알킬임]
g. 페닐(C1-4)알킬,
h. C6-10아릴,
i. 헤테로아릴,
j. 헤테로사이클,
k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
단, R29∼ R35중 하나는 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐이고;
RP는 수소, 또는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질과 같은 황 보호기이다.
화학식 IV의 유용한 화합물은 R29, R30, R31, R32, R33, R34및 R35가 전술한 것과 같은 화합물이다. C6-10아릴의 범위에 속하는 R29∼ R35의 바람직한 의미는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위에 속하는 R29∼ R35의 바람직한 의미는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 범위에 속하는 R29∼ R35의 바람직한 의미는 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. R29∼ R35가 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬의 바람직한 구체예인 화합물에서, 고리는 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 또다른 구체예에서 특히 유용한 화합물은 R29, R30, R31및 R33이 수소인 화합물이다. 이러한 구체예에서 R32및 R34중 하나가 전술한 바와 같고, R32및 R34중 다른 하나가 수소인 것이 특히 바람직하다. 더 바람직하게는 R32및 R34중 하나가 아미노페닐, 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐이고, R32및 R34중 다른 하나가 수소이다. 가장 바람직하게는 R32및 R34중 하나가 디메틸아미노페닐이고, R32및 R34중 다른 하나가 수소이다. R35의 바람직한 의미는 또한 수소, 메톡시, C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 히드록시 및 C1-4알킬을 포함한다. 가장 바람직하게는 R35는 수소 또는 C1-4알킬이다.
화학식 IV의 유용한 화합물은 또한 n이 0∼4의 수인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는 n은 0∼1의 수이다. 가장 바람직하게는 n은 0이다.
본 발명은 또한 입체이성체와 광학 이성체를 모두 포함하며, 예를 들어 개개의 거울상이성체 및 부분입체이성체뿐만 아니라 거울상이성체의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 이러한 것들은 본 발명의 선택된 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 발생한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 용매화, 특히 수화될 수도 있다. 수화는 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물의 제조과정 중에 발생할 수 있으며, 수화는 화합물의 흡습성으로 인하여 경시적으로 발생할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적 허용 용매와의 용매화 형태뿐 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 동일한 것으로 간주된다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염 또는 방사성 동위원소 착물을 함유하는 화학식 V의 화합물의 유도체에 관한 것이다.
상기 식 중,
R은 C1-4알킬이거나 또는 상기 R29∼ R35에 대해 정의한 것과 같고,
RP는 상기한 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에서 또는 임의의 구성성분에서 임의의 변수가 1회 이상 발생할 때, 각 발생에 대한 정의는 다른 모든 발생에 있어서의 정의와는무관하다. 치환기 및/또는 변수의 조합 역시 그 조합이 안정한 화합물을 형성할 경우에만 허용된다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하의 직쇄 및 분지쇄 라디칼 둘 다를 칭하는 것으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 이소부틸이 있다.
본원에서 "알콕시"란 용어는 산소 원자에 결합된 상기 정의한 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 사슬 길이가 상기한 것에 국한되지는 않으며, 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다. 알콕시 사슬은 그 길이가 1∼6 탄소 원자인 것이 바람직하며, 1∼4 탄소 원자인 것이 보다 바람직하다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "모노알킬아민"이란 용어는 전술한 바와 같은 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "디알킬아민"이란 용어는 전술한 바와 같은 두 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "할로"라는 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 칭한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 및 염소로 치환된 전술한 알킬기 중 임의의 것을 칭하며, 예컨대 클로로메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-클로로에틸이 있다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "알킬티오"란 용어는 구조식 R-S[식 중, R은 상기한 바와 같은 C1-4알킬임]의 티오에테르를 칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "알킬설포닐"이란 용어는 R-SO2[식 중, R은 상기한 바와 같은 C1-4알킬임]의 설폰을 칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "아릴"이란 용어는 고리 부분에 6∼12개, 바람직하게는 6∼10개의 탄소를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기를 칭하며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"란 용어는 다른 언급이 없다면, 포화 또는 불포화일 수 있고, 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1∼3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5∼7원의 모노헤테로시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 이때 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 특히 유용한 것은 1개의 산소 또는 황과 결합된 1개의 질소, 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 고리이다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다지닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 및 피라졸리디닐이 있으며, 가장 바람직한 것은 티아모르폴리닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이다.
"헤테로원자"란 용어는 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미하는 것으로 사용된다. 헤테로원자가 질소일 경우, 이것은 NRaRb부를 형성할 수 있으며, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬, C2-4아미노알킬, C1-4할로 알킬, 할로 벤질이거나, 또는 R1및 R2는 함께, 선택적으로 고리 내에 O, S 또는 NRc(Rc는 수소 또는 C1-4알킬임)를 갖는 5∼7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5∼14개의 고리 원자를 보유하고, 시클릭 어레이 내에 공유된 6, 10 또는 14 π전자를 보유하며, 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 칭한다(헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐. 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀릴, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있다).
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 아릴 치환기를 갖는 전술한 것과 같은 C1-6알킬기를 칭하며, 예컨대 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸이 있다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 III, IV 또는 V의 화합물의 구체예에서, RP는 둘 다 수소이거나, 또는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질을 비롯하여 황에 대해 유용한 다양한 보호기 중 어느 것일 수 있다. 황 보호기에 대해서는 Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley and Sons, Inc., New York(1991)]에 상세히 기재되어 있다. 보호기 RP은 유기 합성 분야에 잘 알려진 적절한 방법, 예컨대 트리플루오로아세트산, 염화제2수은 또는 액체 암모니아 중의 나트륨을 사용하여 제거할 수 있다. 아세트아미도메틸 및 벤즈아미도메틸을 비롯하여 루이스산 민감성 기의 경우에는 RP는 무결한 상태로 남을 수 있다. 이 경우 리간드를 테그네튬으로 표지하면 보호기가 절단되고, 이에 의해 보호된 디아민디티올은 비보호 형태와 같게 될 것이다.
Tc-99m 착물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 소량의 비방사능 표지 화합물(1∼2 mg)을 EtOH 100 ㎕에 용해시키고, 200 ㎕의 HCl(1 N) 및 1 ㎖의 Sn-글루코헵토네이트 용액(8∼32 ㎍의 SnCl2및 80∼320 ㎍의 Na-글루코헵토네이트, pH 6.67 함유) 및 50 ㎕의 EDTA 용액(0.1 N)과 혼합한다. 그 후 [99mTc]퍼테크네테이트(100∼200 ㎕; 2∼20 mCi) 염수 용액을 첨가한다. 반응물을 100℃에서 30분간 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 이 반응 혼합물을 생성물 형성 및 순도 검사를 위해 TLC 상에서 분석한다(EtOH:진한 NH39:1). 이 혼합물은 인산염 완충액을 사용하여 pH 5.0으로 중화시킬 수 있다.
본 발명은 또한 환원제의 존재 하에 퍼테크네테이트 형태의 테크네튬-99m 및 선택적으로 적절한 킬레이트제와 적절한 Ch-함유 화합물을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 테크네튬-99m 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
환원제는 생리 염수 용액 중에서 몰리브덴-테크네튬 발생기로부터 용출되는 Tc-99m 퍼테크네테이트를 환원시키는 작용을 한다. 적절한 환원제의 예로는 디티오나이트, 포름아미딘, 설핀산, 디아미노에탄 디설피네이트 또는 적절한 금속 환원제, 예컨대 Sn(II), Fe(II), Cu(I), Ti(III) 또는 Sb(III)가 있다. Sn(II)가 특히 적합한 것으로 입증되었다.
상기 착물 형성 반응의 경우, 테크네튬-99m은 비교적 약한 킬레이트제에 결합된 테크네튬 형태 또는 염의 형태로 본 발명의 적절한 화합물과 반응한다. 후자의 경우, 원하는 테크네튬-99m 착물은 리간드 교환에 의해 형성된다. 방사성 핵종에 대해 적합한 킬레이트제의 예로는 디카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 오르토프탈산, 말산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 살리실산 또는 이들 산의 유도체; 인 화합물, 예컨대 파이로포스페이트; 또는 에놀레이트를 들 수 있다. 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 글루코헵톤산 또는 이의 유도체는 이 목적에 특히 적합한 킬레이트제인데, 그 이유는 테크네튬-99m의 킬레이트와 이들 킬레이트제 중 하나간에는 원하는 리간드 교환이 특히 쉽게 일어나기 때문이다.
가장 일반적으로 이용되는 [TcvO]+3N2S2착물 제조 방법은 일반적인 출발 물질인 [99mTc]퍼테크네테이트의 염화주석(II) 환원을 기초로 하는 방법이다. 표지화 방법은 일반적으로 Tc-99m(Sn)-글루코헵토네이트와 N2S2리간드 사이의 Tc-99m 리간드 교환 반응에 의존한다. 염화주석(II)의 제조와 이것을 지속적으로 염화주석(II) 형태로 보존하는 것은 표지화 반응의 성공에 있어서 매우 중요하다. 공기 민감성 주석 이온을 안정화시키기 위해, 핵 의학에서 동결건조된 키트를 사용하는 것은 일반적인 관행인데, 이 키트에서 주석 이온은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 하에 과량의 글루코헵토네이트와 혼합된 동결건조 분말 형태로 존재한다. 동결건조된 염화주석/나트륨 글루코헵토네이트 키트의 제조는 표지화 반응이 재현성 있고 예측 가능하도록 보장한다. N2S2리간드는 대체로 공기 민감성이며(티올은 공기에 의해 쉽게 산화된다), 후속 반응이 일어나 리간드의 분해를 초래한다. 리간드를 보존하는 가장 편리하고 예측가능한 방법은 100∼500 ㎍의 리간드를 함유하는 동결건조 키트를 아르곤 또는 질소 하에서 제조하는 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 제조 방법에관한 것이다. 본 발명의 화합물은 반응식 1∼9에 도시된 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1∼5는 비티히 시약을 사용하여 화학식 I의 스틸벤 유도체를 제조하는 합성 경로를 도시한다,
반응식 6은 화학식 II의 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
반응식 7은 화학식 III의 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
반응식 8은 화학식 IV의 유도체의 합성 경로를 도시한다.
반응식 9는 화학식 IV의 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
반응식 10 및 11은 화학식 I의 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
반응식 12는 화학식 V의 중간체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
반응식 13은 화학식 V의 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
본 발명의 화합물을 영상화제로 사용할 의도일 경우, 이 화합물들은 적합한 방사성 할로겐 동위원소로 표지되어야 한다.125I-동위원소는 실험실 테스트용으로는 유용하지만, 이것은 비교적 반감기가 길고(60일),125I의 감마 방출 에너지가 낮기 때문에(30∼65 Kev) 실제적인 진단 목적으로는 대체로 유용하지 않다. 동위원소123I는 반감기가 13 시간이고, 감마 에너지가 159 KeV이며, 따라서 진단 목적에 사용할 리간드의 표지에 이 동위원소를 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 사용될 수 있는 다른 동위원소로는131I(반감기 2 시간)를 들 수 있다. 적합한 브롬 동위원소는77Br 및76Br을 포함한다.
본 발명의 방사능 할로겐화 화합물은 사용자에게 제공될 수 있는 키트내 재료로부터 쉽게 형성될 수 있다. 영상화제 형성용 키트는, 예를 들어 최적 착물 형성 조건에 적합한 농도 및 pH에서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 중간체의 생리적으로 적합한 용액을 함유하는 바이알을 포함할 수 있다. 사용자는 그 바이알에 적정량의 방사능 동위원소, 예컨대 Na123I, 및 산화제, 예컨대 과산화수소를 첨가할 수 있다. 그 후 얻어진 표지된 리간드를 환자에게 정맥 투여하고, 그로부터 방출되는 감마선 또는 광 방출량을 측정함으로써 뇌 속의 수용체를 영상화할 수 있다.
본 발명에 따른 방사성 약학 조성물은 쉽고 간단하게 제조될 수 있으므로, 제조는 사용자에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명은
(1) 선택적으로 건조 상태일 수 있는 본 발명의 방사능 비표지 화합물, 및 선택적으로 불활성 약학적 허용 담체 및/또는 여기에 추가된 보조 성분; 및
(2) 환원제 및 선택적으로 킬레이트제를 포함하고(상기 성분 (1)과 (2)는 임의로 배합될 수 있음),
추가로, 성분 (1) 및 (2)와 퍼테크네테이트 용액 형태의 테크네튬-99m을 반응시킴으로써 전술한 방법을 수행하기 위한 지침서를 포함한 사용자용 설명서가 선택적으로 포함될 수 있는 키트에 관한 것이다.
상기 키트용으로 적합한 환원제 및 킬레이트제의 예는 상술하였다. 퍼테크네테이트 용액은 사용자가 몰리브덴-테크네튬 발생기로부터 얻을 수 있다. 이러한 발생기는 방사선 진단 절차를 수행하는 다수의 기관에서 이용되고 있다. 전술한 바와 같이 성분 (1)과 (2)는 이들이 서로 화합성이라면 배합될 수 있다. 이러한 일성분 키트에서는 배합된 성분들이 바람직하게는 동결건조된 형태로 제공되며, 이는 사용자가 간단한 방식으로 퍼테크네테이트 용액과 반응시키기에 매우 적합한 형태이다.
필요하다면, 방사능 진단제는 pH 조절제(예, 산, 염기, 완충액), 안정화제(예, 아스코르브산) 또는 등장제(예, 염화나트륨)와 같은 임의의 첨가제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 허용 염"이란 용어는 바른 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 유발시키지 않고 합리적인 이익/위험 비에 부합하면서 환자의 조직에 직접 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 해당 목적 용도에 대해 유효한 본 발명의 화합물의 카르복실산염 또는 산 부가염, 및 가능한 경우에는 쯔비터 이온 형태를 칭한다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기산 및 유기산 부가염을 칭한다. 여기에는 지방족 모노 또는 디카르복실산, 예를 들어 아세트산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시 알칸산 및 알칸디온산, 방향족 산, 및 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 비독성 유기산 유래의 염이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 중에 동일계에서, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물과 적당한 유기산 또는 무기산을 반응시키고 형성된 염을 분리함으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 추가 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴설포네이트 염, 프로피오네이트, 피발레이트, 시클라메이트, 이세티오네이트 등이 있다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기초로 한 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등은 물론, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온(비제한적인 예로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등 포함)을 들 수 있다[참조 문헌: Berge S.M. 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19(1977), 본원에서 참고 인용함].
본 발명의 영상화 방법의 제1 단계에서는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 표지된 화합물은 조직 또는 환자에게 검출 가능한 양으로 도입한다. 이 화합물은 통상 약학 조성물의 일부로서 제공되며, 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 조직 또는 환자에게 투여된다.
예를 들어 화합물은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하 주사), 조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소(분말, 연고 또는 적제) 경로를 통해, 또는 협측 또는 비강 분무에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는, 표지된 화합물을 환자에게 검출 가능한 양으로 투여하고, 그 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되도록 충분한 시간이 지난 후에, 환자 체내의 표지된 화합물을 비침습적 방식으로 검출한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 표지된 화합물을 환자에게 도입하고, 그 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되도록 충분히 시간이 지난 후에 환자로부터 조직 샘플을 분리하여 그 조직내의 표지된 화합물을 환자로부터 분리된 상태로 검출한다. 본 발명의 제3의 구체예에서는, 조직 샘플을 환자로부터 분리하여 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 표지된 화합물을 그 조직 샘플에 도입한다. 화합물이 아밀로이드 침착물에 결합되도록 충분한 시간이 지난 후에 그 화합물을 검출한다.
환자에게 표지된 화합물을 투여하는 방식은 전신 또는 국소 투여 경로에 의할 수 있다. 예를 들어 표지된 화합물은 이 화합물이 전신에 전달되도록 투여할 수 있다. 대안으로, 표지된 화합물을 특정한 기관 또는 목적 조직에 투여할 수 있다. 예를 들어 환자의 알츠하이머병의 진행을 진단 및 추적하기 위해서는 뇌 속의 아밀로이드 침착물의 위치를 파악하고 정량하는 것이 바람직하다.
"조직"이란 용어는 환자 신체의 일부를 의미한다. 조직의 예로는 뇌, 심장, 간, 혈관, 및 동맥이 포함된다. 검출 가능한 양이란 선택된 검출 방법에 의해 검출하는 데 필요한 표지된 화합물의 양이다. 검출이 가능하도록 환자에게 도입될 수 있는 표지된 화합물의 양은 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어 표지된 화합물의 양을 증가시키면서, 그 화합물이 선택된 검출 방법에 의해 검출될 때까지 환자에게 투여할 수 있다. 표지는 화합물의 검출을 위해 화합물에 도입된다.
"환자"란 용어는 인간 및 기타 동물을 의미한다. 당업자라면 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합하기에 충분한 양의 시간을 측정하는 방법도 잘 알 것이다. 필요한 시간의 양은 환자에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 표지된 화합물을 검출량으로 도입한 후 투여 후 다양한 시간대에 표지된 화합물을 검출함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
"결합된(associated)"이란 용어는 표지된 화합물과 아밀로이드 침착물간의 화학적 상호작용을 의미한다. 결합의 예로는 공유 결합, 이온 결합, 친수성-소수성 상호작용, 소수성-친수성 상호작용 및 착물을 들 수 있다.
당업자라면 표지된 화합물을 검출하기 위한 다양한 방법을 숙지하고 있다. 예를 들어 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 또는 1 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT)을 방사능 표지 화합물을 검출하는 데 이용할 수 있다. 화합물로 도입되는 표지는 원하는 검출 방법에 따라 달라진다. 예를 들어 PET가 검출 방법으로 선택될 경우, 화합물은 양전자 방출 원자, 예컨대11C 또는18F를 보유하여야 한다.
방사능 진단제는 믿을 수 있는 진단 결과를 보증할 수 있는 충분한 방사능과 방사능 농도를 보유하여야 한다. 예를 들어 방사능 금속이 테크네튬-99m인 경우, 이것은 일반적으로 투여시에 약 0.5∼5.0 ㎖ 중에 0.1∼50 mCi의 양으로 포함될 수 있다. 화합물 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 양은 방사능 금속과 안정한 킬레이트 화합물을 형성하는 데 충분한 양이 될 수 있다.
이렇게 형성된 킬레이트 화합물은 방사능 진단제로서 충분히 안정하며, 따라서 그 상태로 바로 투여하거나 사용시까지 보관될 수 있다. 필요하다면 방사능 진단제는 pH 조절제(예, 산, 염기, 완충액), 안정화제(예, 아스코르브산) 또는 등장제(예, 염화나트륨)와 같은 임의의 첨가제를 함유할 수 있다.
또한 아밀로이드 침착물의 영상화는 아밀로이드 침착물의 양을 측정할 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
영상화용으로 바람직한 화합물은123I,125I,131I,18F,76Br 또는77Br과 같은 방사성 동위원소를 포함한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 침착물을 영상화하는 방법에 관한 것이다. 뇌의 생체내 영상화제로 사용되기 위한 필수 요건 중 하나는 거환 iv 주사 후 무결한 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는 능력이다.
본 발명의 또다른 양태는 아밀로이드 플라크 응집을 억제하는 방법이다. 본 발명은 또한, 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 아밀로이드 억제량을 환자에게 투여함으로써 아밀로이드 단백질이 응집되어 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
당업자라면, 아밀로이드 침착물의 성장이 감소 또는 중단될 때까지 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 그 양을 증가시키면서 환자에게 간단히 투여함으로써 아밀로이드 억제량을 쉽게 결정할 수 있다. 성장 속도는 전술한 영상화 방법을 이용하여 측정하거나, 또는 환자로부터 조직 샘플을 취하여 그 안의 아밀로이드 침착물을 관찰함으로써 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.1∼약 1,000 mg/일의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인의 경우, 약 0.01∼약 100 mg/체중 1 kg/일의 투여량이 충분하다. 그러나 사용되는 구체적 투여량은 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구, 치료할 병증의 심각성, 및 사용되는 화합물의 약리 활성을 비롯하여 다수의 요인에 따라 달라질 수있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정 방법은 당업자라면 숙지하고 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한 것으로 본 발명이 이 실시예에 국한되는 것은 아니다. 당업자가 늘상 접하고, 잘 알고 있는 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적합한 변형 및 수정도 본 발명의 기술사상 및 범위에 속한다.
실시예 1
디에틸 2-요오도벤질포스포네이트(11)
2-요오도벤질 브로마이드(10)(5 g, 16.84 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(3.3 g, 20 mmol)의 혼합물을 160℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:4)를 실시하여 화합물(11) 2.3 g(39%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J = 7.04 Hz, 6H), 3.40 (d, J = 22.00 Hz, 2H), 4.03 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.82 (m; 1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ16.27 (J = 6.00 Hz), 38.31 (J = 137.50 Hz), 62.16 (J = 6.70 Hz), 101.16 (J = 9.45 Hz), 128.23 (J = 3.35 Hz), 128.45 (J = 3.55 Hz), 130.60 (J = 5.10 Hz), 135.36 (J = 8.80 Hz), 139.60 (J = 2.85 Hz).
실시예 2
(E)-2'-요오도-N,N-디메틸-4-스틸벤아민(4)
80℃에서 질소 대기 하에 6 ㎖ THF 중의 NaH(2 mmol, 오일중 80% 현탁액) 및3-요오도벤질포스포네이트(2)(500 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아민)벤즈알데히드(210 mg, 1.41 mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 둔 후, NH4Cl 용액(포화 용액, 5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 (E)-2'-요오도-N,N-디메틸-4-스틸벤아민(11)을 얻었으며, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:9)로 정제하여 화합물(3)(330 mg, 67%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ3.06 (s, 6H), 6.82 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 15.98 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.99 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.88 Hz, J = 1.54 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.92 Hz, J = 1.20 Hz, 1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ40.26, 100.20, 112.22, 125.12, 125.61, 127.83, 127.87, 127.97, 128.2, 131.66, 139.42, 140.84, 150.23; HRMS: m/z C16H16IN에 대한 계산치: 349.0328; 실측치: 349.0342.
실시예 3
디에틸 3-요오도벤질포스포네이트(13)
3-요오도벤질 브로마이드(12)(5 g, 16.84 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(3.3 g, 20 mmol)의 혼합물을 160℃에서 교반하였다. 4 시간 후 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:4)를 실시하여 화합물(13) 5.4 g(91%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.15 (t, J = 7.05 Hz, 614), 2.97 (d, J = 21.65 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.52 (m, 2H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ16.25 (J = 5.95 Hz), 33.15 (J = 137.60 Hz), 62.19 (J = 6.70 Hz), 94.13 (J = 3.50 Hz), 128.89 (J = 6.35 Hz), 130.07 (J = 3.00 Hz), 133.95 (J = 9.10 Hz), 135.87 (J = 3.55 Hz), 138.51 (J = 6.65 Hz).
실시예 4
(E)-3'-요오도-N,N-디메틸-4-스틸벤아민(5)
80℃에서 질소 대기 하에 THF 5 ㎖ 중의 NaH(2 mmol, 오일중 80% 현탁액) 및 3-요오도벤질포스포네이트(13)(370 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아민)벤즈알데히드(155 mg, 1.05 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 둔 후, NH4Cl 용액(포화 용액, 5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 (E)-3'-요오도-N,N-디메틸-4-스틸벤아민(5)을 얻었으며, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:9)로 정제하여 화합물(3)(209 mg, 57%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ2.99 (s, 6H), 6.71 (m, 2H), 6.77 (d, J = 16.41 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 16.22 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.82 (s,1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ40.37, 94.78, 112.38, 112.53, 122.21, 127.76, 128.56, 130.19, 134.76, 135.34, 140.56, 150.36; HRMS: m/z C16H16IN에 대한 계산치: 349.0328; 실측치: 349.0302.
실시예 5
디에틸 4-요오도벤질포스포네이트(15)
4-요오도벤질 브로마이드(4)(5.2 g, 17.51 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(3.3 g, 20 mmol)의 혼합물을 160℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:4)를 실시하여, 화합물(15) 3.27 g(53%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J = 7.04 Hz, 6H), 3.07 (d, J = 21.72 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 7.62 (m, 2H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ16.24 (J = 5.90 Hz), 33.21 (J = 137.55 Hz), 62.04 (J = 6.70 Hz), 92.15 (J = 4.80 Hz), 131.31 (J = 9.10 Hz), 131.57 (J = 6.55 Hz), 137.43 (J = 2.95 Hz).
실시예 6
(E)-4'-요오도-N,N-디메틸-4-스틸벤아민(6)
80℃에서 질소 대기 하에 THF 5 ㎖ 중의 NaH(2 mmol, 오일중 80% 현탁액) 및 4-요오도벤질포스포네이트(15)(420 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아민)벤즈알데히드(180 mg, 1.20 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 둔 후, 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하여 미정제 생성물(6)을 얻었으며, 이것을 CH2Cl2/헥산으로 재결정화에 의해 정제하여 순수한 생성물(6)(156 mg, 38%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ2.99 (s, 6H), 6.71 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 16.65 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.12 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.28 Hz, 2H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ40.39, 91.32, 112.38, 123.04, 127.69, 127.73, 128.23, 129.65, 137.55, 137.77, 150.29; HRMS: m/z C16H16IN에 대한 계산치: 349.0328; 실측치: 349.0288.
실시예 7
(E)-4'-요오도-4-O-메톡시스틸베놀(8)
80℃에서 질소 대기 하에 THF 7 ㎖ 중의 NaH(2 mmol, 오일중 80% 현탁액) 및 3-요오도벤질포스포네이트(13)(450 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 p-아니스알데히드(172 mg, 1.27 mmol)를 적가하였다. 실온에서 3일 후, NH4Cl 용액(포화 용액, 5 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:9)로 정제하여 (E)-1-요오도-3-[2-(4-메톡시페닐)에테닐]벤젠(8)(400 mg, 90%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.84 (d, J = 16.29 Hz, 1H),6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J = 16.30 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.85 (s, 1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ55.32, 94.76, 114.20, 124.85, 125.48, 127.88, 129.58, 129.62, 130.25, 135.00, 135.91, 139.97, 159.62; HRMS: m/z C15H13I0에 대한 계산치: 336.0011; 실측치: 336.0006.
실시예 8
(E)-3'-요오도-4-스틸베놀(9)
CH2Cl2(200 ㎖) 중의 화합물(8)(350 mg, 1.00 mmol)의 용액에 드라이 아이스-아세톤 배스에서 -78℃에서 BBr3(10 ㎖, 헥산 중의 1 M)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키면서 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과하였다. 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:9)로 정제하여 화합물(9)(296 mg, 92%)를 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ4.81 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.03 (d, J = 16.32 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.57 (m, 4H), 7.84 (s, 1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ94.75, 115.67, 124.96, 125.49, 128.09, 129.48, 129.87, 130.25, 135.01, 135.96, 139.90, 155.53; HRMS: m/z C14H11I0에 대한 계산치: 321.9855; 실측치: 321.9840.
실시예 9
디에틸, 4-플루오로벤질포스포네이트(17)
4-플루오로벤질 브로마이드(16)(1.89 g, 10 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(1.66 g, 10 mmol)의 혼합물을 170℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Hex, 1:4)를 실시하여 화합물(17) 1.4 g(57%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.10 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.25 (m, 2H).
실시예 10
(E)-4-플루오로-4'-디메틸아미노-스틸벤(7)
실온에서 DMF(2 ㎖) 중의 포스페이트(17)(246 mg, 1 mmol) 및 4-디메틸아미노벤즈알데히드(149 mg, 1 mmol)의 혼합물에 KOtBO(224 mg, 2 mmol)를 고체 형태로 나누어 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 고형물을 흡입에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜서 생성물 190 mg(80%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ2.99 (s, 6H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H);13C NMR (200 MHz, CDCl3): δ41.00, 113.01, 115.78, 116.21, 123.76, 126.18, 127.83, 127.99, 128.05, 129.19, 134.91, 150.72, 164.81.
실시예 11
(E)-3-트리부틸스타닐-4'-디메틸아미노-스틸벤(18)
혼합 용매(20 ㎖, 디옥산:트리에틸아민, 3:1) 중의 화합물(5)(139 mg, 0.38 mmol), 비스-(트리부틸틴)(0.4 ㎖) 및 Pd(Pd3P)4(30 mg)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 PTLC(Hex:EtOAc, 2:1)로 정제하여 생성물 35 mg (18%, 최적 수율은 아님)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.08-1.66 (m, 18H), 3.01 (s, 6H), 6.75 (m, 2H), 6.94 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.25-7.57 (m, 6H);13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ9.56, 13.67, 27.37, 29.10, 40.45, 112.45, 124.84, 125.44, 125.98, 127.51, 128.01, 128.51, 134.36, 134.89, 137.41, 142.09, 150.06; HRMS: m/z C28H44NSn (MH+)에 대한 계산치: 514.2496; 실측치: 514.2512.
실시예 12
방사능 요오드화 리간드의 제조
원하는125I로 표지된 화합물은 화합물(5)의 트리부틸틴 전구체를 사용한 요오도데스타닐화 반응을 이용하여 제조하였다. 과산화수소(50 ㎕, 3% w/w)를 밀폐된 바이알내 해당 트리부틸틴 전구체(18)(1 ㎍/㎕ EtOH) 50 ㎕, 1 N HCl 50 ㎕ 및 [125I]NaI(1∼5 mCi)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 실온에서 10분간 진행되도록한 다음, 포화 NaHSO3100 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시킨 후에 에틸아세테이트(3 x 1 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물은 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOH 100 ㎕에 용해시키고 역상 컬럼(Waters C-18 ubondpad, 3.9 x 300 mm)을 사용하고, 80% 아세토니트릴-20% 완충액, 3,3-디메틸-글루타르산(5 mM, pH 7.0)의 등용매를 0.8 ㎖/분의 유속으로 사용하여 용출시키면서 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 원하는 분획을 수집하고, 응축시키고, 에틸아세테이트로 재추출하였다. 캐리어가 부가되지 않은 생성물을 증발 건조시켜서 100% EtOH(1 μCi/㎕)에 재용해시켰다. 특이적 활성이 2,200 Ci/mmole이고, 방사화학 순도가 95% 이상인 최종125I 프로브를 시험관내 결합력 분석을 위해 -20℃에서 최대 6주간 보관하였다.
실시예 13
용액 중에서의 응집된 Aβ(1-40) 펩티드의 결합력 분석
펩티드 Aβ(1-40)의 고체 형태를 바켐(킹 오브 프루시아, 펜실베이니아주)로부터 구입하였다. 펩티드의 응집은 펩티드(0.5 mg/㎖)를 10 mM 인산나트륨 및 1 mM EDTA를 함유하는 완충액(pH 7.4)에 부드럽게 용해시켜서 수행하였다. 이 용액을 36∼42 시간 동안 부드럽고 일정하게 진탕시키면서 37℃에서 항온처리하였다. 결합력 분석은 공지된 절차에 따라 12 x 75 mm 보로실리케이트 유리관에서 수행하였다. 응집된 피브릴(최종 분석 혼합물 중 10∼50 nM)을 포화 실험을 위한 최종 부피 1 ㎖의 10% EtOH 및 40% EtOH 중의 방사능 리간드(0.01∼0.5 nM) 50 ㎕를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. EtOH의 최종 농도는 10%였다. 2 μM 티오플라빈 T 존재 하에 비특이적 결합을 정의하였다. 억제 실험의 경우, 반응 혼합물 1 ㎖는 40 ㎕의 억제제(10% EtOH 중의 10-5∼10-10M) 및 40% EtOH 중의 0.05 nM의 방사능 트레이서를 포함하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 항온처리하고, 결합된 방사능과 유리 방사능을 브란델 M-24R 셀 하비스터를 사용하여 와트만 GF/B 필터를 통해 진공 여과하여 분리하고, 이어서 실온에서 10% 에탄올 3 ㎖로 2회 세척하였다. 결합된 I-125 리간드를 포함하는 필터를 70% 계측 효율로 감마 카운터(팩커드 5000)에서 계측하였다. 분석 조건 하에, 특이적으로 결합된 분획의 비율(%)은 총 방사능의 20% 미만이었다. 포화 및 억제 실험의 결과를 소프트웨어 EBDA2를 이용하는 비직선 회귀 분석에 적용하여 Kd및 Ki값을 계산하였다. (Ki, nM)의 값은 3회의 독립적인 실험(각 실험은 2중으로 실시)의 평균 ±SEM이다. 화학식 I의 화합물에 대한 추가의 Ki값은 도 1 및 도 2에 제시한다.
합성 펩티드 및 [125I]TZDM의 예비 형성된 Aβ응집체를 리간드로서 사용하는 시험관내 결합력 분석에서, 이들 신규 스틸벤은 TZ 부위에 대한 매우 높은 결합 친화력(2∼4 nM)을 나타낸 반면, SB 부위에 대한 친화력은 매우 적었다(> 1,000 nM). 전자 공여기, 예컨대 디메틸아미노-, -OH 또는 -OMe기를 함유하는 스틸벤은 Aβ응집체에 대한 높은 결합 친화력을 나타내었다. 벤조티아졸 고리는 Aβ응집체의 TZ 결합 부위에서 결합에 불필요한 것으로 보인다. 이러한 정보는 매우 중요한데, 왜냐하면 이것은 TZ 부위에 대한 결합에 요구되는 분자 크기(TZDM 및 화합물(1)의 분자량은 각각 380 및 349이다)를 감소시키기 때문이다. 이렇게 하여 새로운 리간드를 디자인하는 데 있어서 융통성을 크게 증가시킨다. 방사능 요오드화된 스틸벤, 예컨대 화합물 (2) 및 (5)는 구조가 단순한데, 이는 Aβ응집체를 결합시키기 위한 최소한의 요건을 제시하며, 다음과 같다: 1) 두 개의 벤젠 고리는 비닐기에 의해 분리될 수 있다. 2) 방향족 고리 중 하나는 전자적 음성기, 디메틸아미노-, -OH 또는 -OMe 기를 함유한다. 3) 두번째 방향족 고리 상에서의 치환에 대해 내성이 큰 것으로 보인다. 화합물의 특성을 추가로 분석하기 위해 방사능 요오드화 리간드 [125I](2)를 Na[125I]I 존재 하에 상응하는 트리부틸틴 유도체 및 과산화수소를 전환시켜서 제조하였으며, 이 과정에 의해 캐리어가 부가되지 않은 생성물이 높은 수율로 얻어졌다(방사화학 순도 > 95%). 직접적인 결합력 분석 결과에 의하면 [125I](2)를 사용한 사후 AD 뇌 절편의 새로운 평가는 신규 리간드가 예상했던 대로 Aβ플라크를 표지했음을 제시하였다.
실시예 14
정상 마우스내 신규 프로브의 생체내 분포
에테르로 마취시킨 상태에서 표지된 물질(5∼10 μCi)을 함유하는 염수 용액 0.15 ㎖를 ICR 마우스(2∼3월령, 평균 체중 20∼30 g)의 꼬리 정맥에 직접 주사하였다. 주사 후 다양한 시점에 심장을 절제하여 마우스를 죽였다. 관심있는 장기를 적출하여 중량을 측정하고, 자동 감마 카운터(팩커드 5000)로 방사능을 계측하였다. 적절히 희석된 주사 물질 분액에 대해 조직 계측값을 비교하여 장기당 용량 퍼센트를 계산하였다. 혈액 및 근육의 총 활성은 이 조직들이 각각 총 체중의 7% 및 40%라는 가정 하에 계산하였다.
정맥 주사 후의 정상 마우스 체내의 [125I](2)의 생체내 분포 분석은 우수한 뇌 투과성을 보여주었다. 뇌 흡수율은 주사한지 2분, 30분, 60분 및 120분 후에 장기당 0.84, 1.08, 0.91 및 0.54 용량%였다(혈중 농도는 비교적 낮았으며, 모든 시점에서 5.2∼3.6 용량%였다). 방사능 활성 리간드의 Aβ1-40의 응집체에 대한 결합은 포화될 수 있으며, Kd는 0.2 nM이었다.
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자라면 본 발명 또는 임의의 그 구체예의 범위에 영향을 주지 않는 광범위하고 대등한 범위의 조건, 조합, 및 기타 매개변수 내에서 본 발명이 수행될 수 있음을 알 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는 그 전체를 참고문헌으로 본원에 포함한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R1, R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로(C1-4)알킬, 및 포르밀로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4는
    a. C1-4알킬티오,
    b. 할로(C1-4)알콕시,
    c. 카르복시(C1-5)알킬,
    d. 히드록시,
    e. C1-4알콕시,
    f. NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임],
    g. 페닐(C1-4)알킬,
    h. C6-10아릴,
    i. 헤테로아릴,
    j. 헤테로사이클,
    k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    X'은125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3이다.
  2. 제1항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸이고, R3는 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 수소이고, R4는 C1-4알킬티오, 할로(C1-4)알콕시, 히드록시, C1-4알콕시 또는 NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 메틸티오, 히드록시, 메톡시 또는 NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 메틸임]인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X'이123I인 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 II
    상기 식 중,
    Z는 O, S 또는 NRa[식 중, Ra는 C1-4알킬임]이고;
    R9, R10및 R11은 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 카르복시(C1-5)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로(C1-4)알킬, 및 포르밀로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;
    R12는
    a. C1-4알킬티오,
    b. 할로(C1-4)알콕시,
    c. 카르복시(C1-5)알킬,
    d. 히드록시,
    e. C1-4알콕시,
    f. NR13R14[식 중, R13및 R14은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임],
    g. 페닐(C1-4)알킬,
    h. C6-10아릴,
    i. 헤테로아릴,
    j. 헤테로사이클,
    k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    X'은125I,123I,131I,18F,18플루오로(C1-4)알킬, [18플루오로(C1-4)알킬]아미노, [18플루오로(C1-4)알킬]알킬아미노,76Br,77Br 또는 Sn(알킬)3이다.
  10. 제9항에 있어서, R11이 수소인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R9및 R10이 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, R9은 수소이고, R12는 C1-4알킬티오, 할로(C1-4)알콕시, 히드록시, C1-4알콕시 또는 NR13R14[식 중, R13및 R14은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, R12는 메틸티오, 히드록시, 메톡시 또는 NR13R14[식 중, R13및 R14은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 메틸임]인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, X'이123I인 화합물.
  17. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 III
    상기 식 중,
    R28은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    n은 0∼4의 수이고,
    Z는 0, S 또는 -CR15=CR16-이고,
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는
    a. 수소,
    b. C1-4알킬티오,
    c. 히드록시,
    d. C1-4알콕시,
    e. NR26R27[식 중, R26및 R27은 수소 또는 C1-4알킬임],
    f. 페닐(C1-4)알킬,
    g. C6-10아릴,
    h. 헤테로아릴,
    i. 헤테로사이클,
    j. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    k. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    단, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25중 하나 이상은 수소가 아니고;
    RP는 수소, 또는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질과 같은 황 보호기이다.
  18. 제17항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, Z가 S인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, Z가 -CR15=CR16-[식 중, R15및 R16은 각각 상기한 바와 같음]인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, R17은 NR26R27[식 중, R26및 R27은 상기한 바와 같음]이고, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25및 R28은 수소인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, n이 0인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, R26및 R27이 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R26및 R27이 메틸인 화합물.
  25. 방사성 동위원소 착물을 함유하는 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    상기 식 중,
    R28은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    n은 0∼4의 수이고,
    Z는 0, S 또는 -CR15=CR16-이고,
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는
    a. 수소,
    b. C1-4알킬티오,
    c. 히드록시,
    d. C1-4알콕시,
    e. NR26R27[식 중, R26및 R27은 수소 또는 C1-4알킬임],
    f. 페닐(C1-4)알킬,
    g. C6-10아릴,
    h. 헤테로아릴,
    i. 헤테로사이클,
    j. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    k. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    단,
    a) R15, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R24및 R25중 하나 이상은 수소가 아니고;
    b) R20및 R23중 하나는
    a. 수소,
    b. 페닐(C1-4)알킬,
    c. C6-10아릴,
    d. 헤테로아릴,
    e. 헤테로사이클,
    f. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    g. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    R20및 R23중 다른 하나는 비치환된 부분을 나타낸다.
  26. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 IV
    상기 식 중,
    n은 0∼4의 수이고,
    R29, R30, R31, R32, R33, R34및 R35는
    a. 수소
    b. C1-4알킬티오,
    c. C1-4알킬설포닐,
    d. 히드록시,
    e. C1-4알콕시,
    f. NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소 또는 C1-4알킬임]
    g. 페닐(C1-4)알킬,
    h. C6-10아릴,
    i. 헤테로아릴,
    j. 헤테로사이클,
    k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    단, R29∼ R35중 하나는 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐이고;
    RP는 수소, 또는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질과 같은 황 보호기이다.
  27. 제26항에 있어서, R34가 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R34는 모노메틸아미노페닐 또는 디메틸아미노페닐이고, R29, R30, R31, R32, R33및 R35는 수소이고, n은 0인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R32가 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R32는 모노메틸아미노페닐 또는 디메틸아미노페닐이고, R29, R30, R31, R33, R34및 R35는 수소이고, n은 0인 화합물.
  31. 방사성 동위원소 착물을 함유하는 하기 화학식의 화합물:
    화학식
    상기 식 중,
    n은 0∼4의 수이고,
    R29, R30, R31, R32, R33, R34및 R35는
    a. 수소
    b. C1-4알킬티오,
    c. C1-4알킬설포닐,
    d. 히드록시,
    e. C1-4알콕시,
    f. NR6R7[식 중, R6및 R7은 수소 또는 C1-4알킬임]
    g. 페닐(C1-4)알킬,
    h. C6-10아릴,
    i. 헤테로아릴,
    j. 헤테로사이클,
    k. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    l. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    단,
    a) R33∼ R35중 하나는 모노알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐이고;
    b) R29및 R32중 하나는
    a. 수소.
    b. 페닐(C1-4)알킬,
    c. C6-10아릴,
    d. 헤테로아릴,
    e. 헤테로사이클,
    f. 헤테로사이클(C1-4)알킬, 및
    g. C3-6시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    R29및 R32중 다른 하나는 비치환된 부분을 나타낸다.
  32. 제8항에 있어서, X'이18플루오로메틸,18플루오로에틸 또는18플루오로프로필인 화합물.
  33. 제16항에 있어서, X'이18플루오로메틸,18플루오로에틸 또는18플루오로프로필인 화합물.
  34. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 V
    상기 식 중,
    R은
    a. C1-4알킬티오,
    b. 할로(C1-4)알콕시,
    c. 카르복시(C1-5)알킬,
    d. 히드록시,
    e. C1-4알콕시,
    f. NR36R37[식 중, R36및 R37은 수소, 플루오로(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬임]
    g. 페닐(C1-4)알킬,
    h. C6-10아릴,
    i. 헤테로아릴,
    j. 헤테로사이클,
    k. 헤테로사이클(C1-4)알킬,
    l. C3-6시클로알킬, 및
    m. 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    상기 페닐(C1-4)알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클(C1-4)알킬 또는 C3-6시클로알킬은 C1-4알킬티오, C1-4알킬 설포닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 또는 메틸아미노 중 하나로 치환되며;
    RP는 수소 또는 황 보호기이다.
  35. 제34항에 있어서, 상기 보호기는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, p-메톡시벤질 또는 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 방사능 표지된 화합물 및 약학적 허용 부형제 또는 희석제를 포함하는 아밀로이드 침착물 영상화용 진단 조성물.
  38. a. 검출 가능한 양의 제37항의 진단 조성물을 포유동물에 투여하는 단계,
    b. 충분한 시간 동안 표지된 화합물과 아밀로이드 침착물을 결합시키는 단계, 및
    c. 1 이상의 아밀로이드 침착물과 결합된 표지된 화합물을 검출하는 단계
    를 포함하는 아밀로이드 침착물의 영상화 방법.
  39. 아밀로이드 플라크 응집을 억제하는 데 유효한 양의 제36항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 체내의 아밀로이드 플라크 응집을 억제하는 방법.
KR1020047002943A 2001-08-27 2002-08-27 스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도 KR100947913B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31465801P 2001-08-27 2001-08-27
US60/314,658 2001-08-27
PCT/US2002/027201 WO2003018070A1 (en) 2001-08-27 2002-08-27 Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040029093A true KR20040029093A (ko) 2004-04-03
KR100947913B1 KR100947913B1 (ko) 2010-03-17

Family

ID=23220888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002943A KR100947913B1 (ko) 2001-08-27 2002-08-27 스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7250525B2 (ko)
EP (1) EP1432453B1 (ko)
JP (2) JP4436928B2 (ko)
KR (1) KR100947913B1 (ko)
CN (2) CN1299777C (ko)
AU (2) AU2002323417B2 (ko)
CA (1) CA2456411C (ko)
DK (1) DK1432453T3 (ko)
ES (1) ES2435070T3 (ko)
HK (1) HK1110313A1 (ko)
TW (1) TWI267381B (ko)
WO (1) WO2003018070A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102240400B1 (ko) * 2020-11-19 2021-04-15 한국원자력연구원 베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2435070T3 (es) * 2001-08-27 2013-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides
AU2004265174A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. Probe for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles.
US20050049487A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Johnson Bruce Fletcher Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging
JP5311739B2 (ja) * 2004-03-18 2013-10-09 サントリーホールディングス株式会社 放射性ラベル基を有する３−［３−（ベンゾイルアミド）ベンジルオキシ］アスパラギン酸誘導体とその製造方法
JP2007084526A (ja) * 2004-11-26 2007-04-05 Nagasaki Univ アミロイド関連疾患診断用組成物
WO2006078384A2 (en) * 2004-12-17 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use
SG194363A1 (en) * 2004-12-17 2013-11-29 Univ Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2006261917A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents
KR100778888B1 (ko) * 2005-11-29 2007-11-28 재단법인서울대학교산학협력재단 베타아밀로이드 펩타이드 플라크의 영상화를 위한벤질리덴아닐린 계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소표지화합물
US7687052B2 (en) * 2006-03-30 2010-03-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20130178536A1 (en) * 2006-04-25 2013-07-11 Stc.Unm Substituted cis- and trans-stilbenes as therapeutic agents
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
EP2023919A4 (en) * 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
NZ573363A (en) 2006-05-19 2012-01-12 Nihon Mediphysics Co Ltd Compound having affinity for amyloid based on an imidazopyridine-phenyl skeleton
US8277777B2 (en) 2006-06-21 2012-10-02 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
KR100836753B1 (ko) * 2006-09-08 2008-06-10 한국과학기술연구원 베타 아밀로이드 피브릴 형성 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20090083414A (ko) 2006-11-30 2009-08-03 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 신규 아밀로이드 친화성 화합물
JP5190893B2 (ja) * 2006-12-25 2013-04-24 国立大学法人東北大学 ベンゾキサゾール誘導体
EP2103611A4 (en) 2006-12-25 2010-06-30 Univ Tohoku benzoxazole
EP2119458B9 (en) 2007-02-13 2013-08-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method for production of radiation diagnostic imaging agent
US20100215579A1 (en) * 2007-04-10 2010-08-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques
WO2009029936A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Case Western Reserve University In vivo imaging of myelin
WO2009054496A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規アミロイド親和性化合物
AU2008314871A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound having affinity for amyloid
JPWO2009057578A1 (ja) 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
JPWO2009057575A1 (ja) * 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
EP2072494B1 (en) * 2007-12-21 2010-12-01 Johnson & Johnson Consumer France SAS Cosmetic and pharmaceutical compositions
US20110046378A1 (en) * 2008-02-14 2011-02-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel Imaging Agents for Detecting Neurological Dysfunction
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
US20100331676A1 (en) * 2008-02-27 2010-12-30 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Gamma probe detection of amyloid plaque using radiolabeled a-beta binding compounds
JP5603855B2 (ja) * 2008-04-04 2014-10-08 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変成疾患の放射性薬剤による画像化
US8420052B2 (en) * 2008-07-24 2013-04-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying AD pathology
JP4623166B2 (ja) 2008-08-25 2011-02-02 ソニー株式会社 標識化合物及びこれを用いた検出方法
EP2910945B1 (en) * 2008-09-30 2018-07-18 Case Western Reserve University Molecular probes for imaging of myelin
WO2010046898A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Bromine Compounds Ltd. A process for the preparation of halogenated aryl phosphonates
JP2012508889A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変性疾患の検出と診断のためのヒストグラムに基づいた分析方法
US8691187B2 (en) * 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
CA2756137C (en) * 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
CU23844B1 (es) 2009-04-17 2012-10-15 Ct De Neurociencias De Cuba Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de alzheimer
US8658129B2 (en) * 2009-06-04 2014-02-25 General Electric Company Agents and methods for the imaging of myelin basic protein
JP5774023B2 (ja) * 2009-12-23 2015-09-02 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 疎水性ｐｅｔ剤を用いたｐｅｔイメージングのために適した配合物
WO2011141515A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
EP2627361B1 (en) 2010-10-12 2017-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Imaging of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, or biphenylalkyne derivatives
JP5310702B2 (ja) * 2010-11-01 2013-10-09 ソニー株式会社 標識化合物及びこれを用いた検出方法
EP2673250B1 (en) * 2011-01-28 2016-11-23 University of Kentucky Research Foundation Stilbene analogs and methods of treating cancer
WO2012161116A1 (ja) 2011-05-20 2012-11-29 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
KR101869129B1 (ko) * 2011-06-21 2018-06-19 피라말 이미징 에스에이 Pet 영상화에 적합한 플루오린화 스틸벤의 제제
CN103596950B (zh) 2011-06-24 2017-12-19 日本医事物理股份有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
WO2013082508A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment and analysis of neurological disorders
CN103172512B (zh) * 2011-12-23 2016-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组木豆素结构类似化合物、制备方法和应用
WO2014004664A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, biphenylalkyne, or pyridine derivatives
CN103709050A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 中山大学 白藜芦醇衍生物及其在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用
CU20130027A7 (es) 2013-02-28 2014-10-30 Ct De Neurociencias De Cuba Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales
PL2991983T3 (pl) 2013-04-29 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne 2-fenylo lub 2-hetaryloimidazolo[1,2-a]pirydyny
EP3049411B1 (en) 2013-09-26 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools
WO2017156303A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Case Western Reserve University Radioligands for myelin
CN106117076B (zh) * 2016-07-07 2018-11-06 北京理工大学 一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法
WO2018062588A1 (ko) 2016-09-29 2018-04-05 한국원자력연구원 커큐민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 플라크 검출용 광음향 영상화제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001229A (en) * 1974-04-04 1977-01-04 Mead Johnson & Company Alkanesulfonamido triphenylethylenes
US4622217A (en) * 1984-04-27 1986-11-11 The Regents Of The University Of Michigan I-4-amino-3-iodobenzylguanidine as imaging and therapeutic agent
DE4225870A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Glycerincarbonat
JPH0797361A (ja) * 1993-06-30 1995-04-11 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規なキレート形成性化合物とその用途
JPH0797362A (ja) * 1993-06-30 1995-04-11 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規なキレート形成性化合物とその用途
US5690904A (en) * 1993-07-12 1997-11-25 Amersham International Plc Diagnostic radiopharmaceutical compounds (That)
JPH0748366A (ja) * 1993-07-30 1995-02-21 Kanebo Ltd 共役二重結合鎖を有するスルホン化ジアリールエテン系化合物
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
JPH07330762A (ja) * 1994-06-08 1995-12-19 Kanebo Ltd キノリル基を有するジアリールエテン系化合物
US5601801A (en) * 1994-08-02 1997-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors
JP2000219674A (ja) * 1999-01-29 2000-08-08 Daiichi Radioisotope Labs Ltd 新規アラルキルグアニジン化合物
ES2435070T3 (es) 2001-08-27 2013-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides
WO2006078384A2 (en) * 2004-12-17 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use
SG194363A1 (en) * 2004-12-17 2013-11-29 Univ Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102240400B1 (ko) * 2020-11-19 2021-04-15 한국원자력연구원 베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1299777C (zh) 2007-02-14
CN101003526B (zh) 2012-02-22
AU2008203856B2 (en) 2011-02-17
AU2008203856B8 (en) 2011-02-24
US20030149250A1 (en) 2003-08-07
WO2003018070A1 (en) 2003-03-06
CN1549731A (zh) 2004-11-24
JP4436928B2 (ja) 2010-03-24
US7250525B2 (en) 2007-07-31
EP1432453A4 (en) 2007-01-24
US20080108840A1 (en) 2008-05-08
US20060002853A1 (en) 2006-01-05
JP2009197037A (ja) 2009-09-03
CA2456411A1 (en) 2003-03-06
EP1432453A1 (en) 2004-06-30
AU2008203856A1 (en) 2008-09-04
DK1432453T3 (da) 2013-11-18
ES2435070T3 (es) 2013-12-18
AU2002323417B2 (en) 2008-05-15
KR100947913B1 (ko) 2010-03-17
CA2456411C (en) 2011-02-15
US7759502B2 (en) 2010-07-20
EP1432453B1 (en) 2013-08-14
TWI267381B (en) 2006-12-01
JP2005504055A (ja) 2005-02-10
US7297820B2 (en) 2007-11-20
HK1110313A1 (en) 2008-07-11
CN101003526A (zh) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100947913B1 (ko) 스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도
JP4317955B2 (ja) アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤
JP5290954B2 (ja) スチリルピリジン誘導体及びアミロイド斑を結合させ画像化するためのその使用
AU2002323417A1 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2002258915A1 (en) Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents
JP2010524965A (ja) ジフェニル−ヘテロアリール誘導体並びにアミロイド斑への結合及び画像化のためのその使用
KR20090090370A (ko) 아세틸렌 유도체, 및 아밀로이드 플라크의 결합 및 영상화를 위한 그의 용도
EP1553985B1 (en) Biphenyls as imaging agents in alzheimer's disease

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130226

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140225

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee