TWI267381B - Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques - Google Patents

Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques Download PDF

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TWI267381B
TWI267381B TW091119424A TW91119424A TWI267381B TW I267381 B TWI267381 B TW I267381B TW 091119424 A TW091119424 A TW 091119424A TW 91119424 A TW91119424 A TW 91119424A TW I267381 B TWI267381 B TW I267381B
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Mei-Ping Kung
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1267381 A7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明背景 —^ϋ· m n n ·ϋι m ϋϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明領域 本發明係關於新穎的生物活性化合物，使用放射性標 記之化合物成像的診斷方法，以及製作放射性經標記化合 物之方法。 技藝背景 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 阿茲海默氏症（AD)是一種進行性的神經變性疾病，其 特徵在於認知能力退化、不可逆的記憶喪失、定向障礙、 及語言能力受損。在AD腦切片的屍體檢查檢驗中發現大量 由澱粉樣蛋白-/3 (A /3 )肽類及由高度磷酸化的tau蛋白質絲 狀體形成之許多神經原纖維纏繞（NFT)所組成的老年斑（SP)( 最近的回顧文獻及引述之文獻參閱Ginsberg，S. D.，et al.， "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders，丨· in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum， N Y( 1 999), pp. 603-6 54;
Vogelsberg-Ragaglia，V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease， Lippincot， Williams & Wilkins, Philadelphia, PA( 1 999)，pp. 3 59-372)。家族性AD(FAD)係由A前驅物白質 (APP)、早老因子1(PS I)及早老因子2(PS2)基因之多重突變 所引起（Ginsberg，S. D·，et al.，"Molecular Pathology of .._本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 4 - 1267381 A7 B7 五、發明説明f )
Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerati ve and Age-related Changes in
Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum， NY( 1 999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et aL, "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer’s Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA( 1999), pp. 359-372) 〇 AD的確實構成機制尙未完全瞭解，但迄今之硏究結果 顯示所有FAD突變的病理硏究均發現具42-43胺基酸之澱 粉樣蛋白的長型A /3肽產量提高。因此，至少在FAD中， A /3產生之調節不良似乎足以誘發導致神經變性之串聯反應 。明確言之，澱粉樣蛋白串聯反應假說認爲AD發病的關鍵 可能是在腦部形成細胞外細纖維A/3聚集物（Selkoe，D. J.， 丨丨Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanismof Alzheimer's Disease，·· Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA( 1 999), pp. 293-3 1 0; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 2 8 3:161 5- 1 617(2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1 57 1 - 1 577(2000); Golde，T. E.，et al·，Biochimica et Biophysica Acta 1 502:172-187(2000)) 〇 目前各種抑制腦部A /3產生及降低細纖維堆積的方法 均爲可能治療 AD 之療法（Skovronsky，D. M. and Lee，V. M.， Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163(2000); Vassar，R·，et al·， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Ί—Ί1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 A7 B7 五、發明説明f )
Science 2 8 6:735-74 1( 1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 4 1:6-9( 1 998); Moore, C. L·， et al·， J· Med. C hem. 4 3 : 3 4 3 4-3 442( 2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1 5 02:7 6-84(2000); Kuner, P., Bohrmann, et al·，J. Biol· Chem. 275:1 673- 1 678(2000))。因此，需要發展 可專一結合細纖維A /3聚集物之配體。由於細胞外SP是可 行的目標，因而此類新配體可作爲活體內診斷工具，並作 爲探針在活著的病患身上目視觀察硏究A /3澱粉樣蛋白生 成作用中A /5進行性沉澱。
目前已經發現有數個有趣的方法發展細纖維A /3聚集 體專一的配體（八8以111*11，1\1\，61&1.，0^111.31〇1.3:351-358(1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507( 1 996); Klunk， W. E·， et al., Biol. Psychiatry 35:627( 1 994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548( 1 995); Klunk, W. E.，et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638(1997); Mathis, C. A., et al., Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, S weden:94-95( 1 997); Lorenzo, A. and Yankner, B. A·，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 9 1:12243- 1 2247( 1 994); Zhen, W., et al., J. Med, Chem. 42:2805-28 1 5( 1 999))。最受注意的方法是利用高度共 軛結合的chrysamine -G(CG)以及Congo red(CR)，後者已用 於屍體檢查AD腦切片之SP及NFT的螢光染色（Ashburn， T. T·，et al., Chem. Biol. 3:35 1 -358( 1 996); Klunk, W. E., et al·，J· Histochem. Cytochem. 37:1 273- 1 28 1( 1989))。CR、CG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IΊ—1Τ· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 1267381 A7 _B7 五、發明説明（4 ) 、及3’-溴-以及3’-碘CG衍生物結合至細纖維A/3聚集物之 抑制常數（Ki)分別爲2,800、370、300以及250毫微莫耳濃 度。（Mathis， C. A·， et al·， Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm· Chem·，Uppsala，Sweden:94-95(1997))。此類化 合物已顯示能選擇地於活體外結合至A/S (1-40)肽聚集物及 AD 腦切片細纖維 A/3 沈澱物（Mathis，C. A.，et al.，Proc. Xlllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95(1997))。 澱粉樣變性之症狀特徵爲在病患組織堆積各種不溶的 細纖維蛋白質。凝集澱粉樣蛋白質形成澱粉樣蛋白沉澱， 接著進一步的組合聚集物及/或澱粉樣蛋白質。腦部形成以 及堆積澱粉樣蛋白（A0)肽類聚集物是AD發生及進展的 關鍵性因素。澱粉樣蛋白肽類細纖維聚集物（Ay3 及 A冷是發現在老年斑及AD病人之血腦澱粉樣沈澱物中 源自澱粉樣蛋白前驅物蛋白質的主要代謝肽類（Xia，W.，et al·，J. Proc. Natl· Acad. Sci. U.S.A. 97:9299-9304(2000))。預 防及逆轉A0菌斑形成其係爲治療此疾病的目標（Selkoe，D.， J. JAMA 283:1 615- 1 617(2000); Wolfe, M.S., et ah, J. Med. Chem. 41:6-9( 1998); Skovronsky, D.M., and Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161 163(2000))。 澱粉樣沈澱物除了在阿茲海默氏症中扮演的角色之外 ，已展示澱粉樣沈澱物存在之疾病，例如：地中海熱、 Muckle-Wells症候群、自發的骨髓癌 '澱粉樣蛋白多發性 神經炎、澱粉樣蛋白心肌病變、全身性老年澱粉樣變性、 ,:本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210乂297公釐） I 「——Hr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- · —訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 A7 B7 五、發明説明f ) 澱粉樣蛋白多發性神經炎、具有澱粉樣變性之遺傳性大腦 出血、唐氏綜合症、羊遲發性病毒感染、Creutzfeldt-〗acob 疾病、庫魯症、Gerstamnn-Straussler-Scheinker 症候群、曱 狀腺髓質癌、孤立性心房澱粉樣變性、透析病患之/3 2-微 球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、肌肉消瘦症之/3 2-澱粉 樣沈澱物、及第II型蘭氏小島糖尿病胰島腺瘤。 因此，已積極地尋找一種在病患中可簡單、非侵入性 的偵測及定量澱粉樣沈澱物的方法。目前，偵測澱粉樣沈 澱物：包含組織切片檢查法或屍體解剖材料之組織分析。 此二方法都有缺點。例如屍體解剖只能作爲屍體檢查診斷 〇 成像劑係使用二種同位素。，6小時；140 KeV)及123I(Tw2，13小時；159 KeV)用於單光子發射電腦斷 層X線檢驗法（SPECT)，而nC(TH2，20分鐘；511 KeV)以 及18F(Tw2，110分鐘；511 KeV)通常用於正電子發射斷層X 線檢驗法（PET)。 在活體內使澱粉樣沈澱物直接成像非常困難，因爲沈 澱物與正常的組織有許多相同物理性質（例如：密度及含水 量。以磁力共振掃描（MRI)及電腦輔助斷層X線檢驗法 (CAT)截取澱粉樣沈澱物成像之測試結果卻相當令人失望， 僅在某些有利的條件下可偵測到澱粉樣沈澱物。此外，使 用抗體、血淸澱粉樣蛋白P蛋白質、或其它探針分子標記 澱粉樣沈澱物對周邊組織具有選擇性，但對內部組織的成 像效果很差。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IΊ——1Ι- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8- 1267381 Α7 Β7 五、發明説明f ) 偵測活腦中之A /3聚集物時，其可能的配體必須越過 密實的血腦屏障。因此使用分子大小較小的配體（相較於剛 果紅）及增加親脂性可改良腦部攝入效果。高度共軛結合的 硫黃素（S及T)通常作爲染色AD腦部中A/3聚集物之染料 (Elhaddaoui，A·，et al·，Biospectroscopy I: 35 1-356(1995))。 此類化合物是分子較小的苯并噻唑。 非侵入性技術對於爲病患進行澱粉樣沈澱物成像及定 量非常有用。此外，能抑制澱粉樣蛋白質凝集以形成澱粉 樣沈澱物的化合物以及決定化合物抑制澱粉樣蛋白質凝集 能力之方法亦非常有用。 本發明槪要 本發明提供新穎的式I、II、III、IV或V化合物。 本發明亦提供一種診斷用組成物，其包含經放射性標 記之式I、II、III、IV或V化合物及醫藥學上可接受的載體 或稀釋劑。 本發明進一步的提供一種使源粉樣蛋白成像之方法， 該方法包含引入病患可偵測量的標記的式I、II、ΙΠ、IV或 V化合物或其醫藥學上可接受的鹽、酯、醯胺或前藥物。
本發明亦提供抑制澱粉樣蛋白質凝集之方法，該方法 包含對哺乳動物投用澱粉樣蛋白抑制量的式I、II、III、IV 或V化合物或其醫藥學上可接受的鹽、酯、醯胺或前藥物 0 本發明進一步的特色係關於用以合成在此描述之抑制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） I ilr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 A7 B7 五、發明説明(7 ) 及使澱粉樣蛋白成像之式I、II、III、IV或V化合物及中 間物的方法。 發明之詳細描述 本發明第一個特色係關於式I化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R5爲氫或C!.4烷基； R1、R2及R3在各案例中係獨立選自：氫、鹵素、Ch 烷基、氰基、羧基（Cm)烷基、三氟甲基、硝基、甲胺基、 二甲胺基、鹵素（Cw)烷基、及甲醯基； R4係選自：： a. Cm烷硫基， b. 羧基（C!-5)烷基， c. 羥基， d. CV4烷氧基， e. NR6R7，其中 R6及R7爲氫或CV/烷基， f. 苯基（Cl-4)烷基， g. C6-10 芳基， h. 雜芳基， i. 雜環族化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4¾ -10 - I I—J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---II—訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 A7 B7 五、發明説明p ) j·雜環族化合物（Cm)烷基，以及 k. C3_6環烷基， 其中該苯基（Cb4)烷基、Cno芳基、雜芳基、雜環族化 合物、雜環族化合物（Cu4)烷基或C3_6環烷基係經取代，取 代基爲：C〃4烷硫基、Cm烷基磺醯基、甲氧基、羥基、二 甲胺基或甲胺基； 以及， X’是 1251、1231、⑴I、18F、"氟（Cl-4)烷基、76Br、77Br 或 Sn(烷基）3。 在式I適用範圍內的化合物包括R5爲氫或Cm烷基之 化合物。尤其適用的R5是氫及甲基。最適用之R5爲氫。 在各案例中適用的式I化合物中R1、R2以及R3係獨立 選自說明如上之基團。較佳者R3爲氫。較佳的具體實施中 ’尤佳的R1及R2係獨立選自：氫以及Cw烷基。更佳者， 至少一個R1及R2爲氫。最佳者R1及R2均爲氫。 適用的式I化合物亦包括其R4如上述之化合物。較佳 之R4爲Cm 〇芳基，包括：苯基、萘基或四氫萘基。較佳的 R4爲雜芳基，包括：噻吩基、呋喃基、哌喃基、吡咯基、 吡啶基、吲哚基、以及咪唑基。較佳的R4爲雜環族化合物 ’包括：六氫吡啶基、吡咯啶基、及嗎啉基。化合物中 R4 的較佳具體實施例爲：C6_!。芳基、雜芳基、雜環族化合物 、雜環族化合物（Cm)烷基或C3.6環烷基，最佳者其環係經 取代，取代基爲·· Cm烷硫基、羧基（Cw)烷基、羥基、甲氧 基、二甲胺基或甲胺基。另一具體實施例中，更佳之R4係 「本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ——Hr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1267381 A7 B7 五、發明説明p ) 選自：Cb4烷硫基、羧基（CV〇烷基、羥基、Cw烷氧基、及 NR6R7，其中R6及R7係獨立爲氫或CV4烷基。最佳者，R4 係選自：甲硫基、羧曱基、羧乙基、羧丙基、羥基、甲氧 基、或NR0R7，其中R6及R7係獨立爲氫或甲基。 適用的 X’，包括：1251、123ι，131ι、18F、18 氟（〇·〇烷基、 76Br、77Br或Sn(烷基）3。尤其適用的X是1231、18氟甲基、18 氟乙基以及18氟丙基。 本發明亦關於式II之化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽類， Z爲〇、S或NRa，其中Ra爲C!-4烷基； 在各案例中R9、R1()及R11係獨立選自：氫、鹵素、CV4 烷基、氰基、羧基（C!_5)烷基、三氟甲基、硝基、甲胺基、 二甲胺基、鹵素（Cm)烷基、及甲醯基； R12係選自： a. C1 _4院硫基’ b. 竣基（Cl-5)院基’ c. 羥基， d. Cm烷氧基， e. NR"R"，其中 R13及R14爲氫或Cw烷基， f. 苯基（CV〇烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ilr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -1ΊΙ--"-訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 1267381 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) g · C 6 · 1。方基’ h. 雜芳基， i. 雜環族化合物， • j·雜環族化合物（Cm)烷基，以及 k . C 3 . 6環院基， 其中該苯基（Cu)烷基、Cm。芳基、雜芳基、雜環族化 合物、雜環族化合物（C!.4)烷基或C3_6環烷基係經取代，取 代基爲：0.4烷硫基、Cm烷基磺醯基、甲氧基、羥基、二 甲胺基或甲胺基； 以及， X’爲 125I、123I、131I、18F、18 氟（Cl_4)烷基、76Br、”Br 或 S η (院基）3 適用的式II化合物包括Ζ爲〇、S或NRa，其中Ra爲 Cm烷基之化合物。尤其適用的化合物中Z爲0。 在各案例中適用的式I化合物中R9、R1()以及R11係獨 立選自說明如上之基團。較佳者R11爲氫。較佳的具體實施 例中尤佳者R9及R1()係獨立選自：氫以及Cw烷基。更佳者 ，至少一個R9及R11爲氫。最佳者R9及R1()爲氫。 適用的式I化合物亦包括R12爲說明如上之化合物。 較佳的R12爲芳基，包括：苯基、萘基或四氫萘基。較 佳的R1爲雜芳基，包括：噻吩基、呋喃基、哌喃基、吡咯 基、吡啶基、吲哚基以及咪唑基。較佳的R12爲雜環族化合 物，包括：六氫吡啶基、吡咯啶基、及嗎啉基。化合物中 R12較佳的具體實施例爲：Cmo芳基、雜芳基、雜環族化合 —1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. -I-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） -13 - 1267381 A7 B7 五、發明説明（11 ) 物' 雜環族化合物（Ch〇烷基或C3_6環烷基，最佳的瓌係經 取代，取代基爲：Cw烷硫基、羧基（Cw)烷基、甲氧基、經 基、二甲胺基或甲胺基。另一具體實施例中，更佳之R12係 選自：Cm烷硫基、羧基（(：!·〇烷基、羥基、Cm烷氧基、及 NR1、"，其中及係獨立爲氫或Cl_4烷基。最佳之 Rl2係選自：曱硫基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羥基、甲 氧基、或NR13R14，其中R13及R14係獨立爲氫或甲基。 適用的 X 包括：1251、 1231、、 18 氟（CM 烷 基、76Br、 77Br或Sn(烷基）3。尤其適用的X是、 18 氟甲基、18氟乙基以及18氟丙基。 本發明另一特色係關於式III化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： η爲零至4， R28爲氫或Cm烷基， Z爲〇、S或-CR15 = CR16-，其中 在各案例中 R15、R16、R17、R18、Rl9、R2〇、r21、R22、 R23、R24及R25係獨立選自：氫、鹵素、Sn(烷基）3、Cl.4烷 基、Cl.4院基硫基、Cl_4院基磺隨基、Cl:4院氧基、經基、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 -
1267381 五、發明説明（12 C6-1Q芳基、羧烷基、羧基以及nr26r27，其中 R以及R27爲係獨立爲氫、（:^烷基、苯基（Cl_4)烷基 、鹵素（Cm)烷基、鹵芳基（Cl.4)烷基、C6_iq芳基、雜芳基、 雜環族化合物、雜環族化合物（Cl_4)烷基或C3 6環烷基，其 中 該Cno芳基、c0.1()雜芳基、雜環族化合物或C3 6環烷 基係未經取代或經取代，取代基爲：C1_4烷硫基、C14烷基 磺醯基、甲氧基、羥基、二甲胺基或甲胺基， 以及， 1^是氫或硫保護基，例如：甲氧甲基、甲氧基乙氧基 甲基、對-甲氧基苄基或苄基。 在此描述的式III之四齒配位金屬配體部份能與複合金 屬，例如99m-過鍩酸鹽，以形成金屬螫合螯化物，其如下 列的通式： —id. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，銶放射性同位素可與四齒配位的金屬配體複合 〇 適用的式III化合物中Z爲0、S或-CR15 = CR16-，其中 R15及R16爲說明如上之化合物。較佳者Z爲-CR15 = CR16-， 其中R15及R16爲說明如上。更佳者R15及R16爲氫。 適用的本發明化合物中R17至R25爲定義如上之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1267381 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 。較佳的R17至R25爲Cm。芳基，包括··苯基、萘基或四氫 萘基。較佳的R17至1^25爲雜芳基，包括：噻吩基、呋喃基 、哌喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基以及咪唑基。較佳的 R17至R25爲雜環族化合物，包括··六氫吡啶基、吡咯啶基 以及嗎啉基。化合物中R17至R25爲較佳者的具體實施例 爲Cn。芳基、雜芳基、雜環族化合物、雜環族化合物（Cl_4) 烷基或Cm環烷基，最佳的環係經取代，取代基爲：Ci 4^ 硫基、Ci“烷基磺醯基、甲氧基、羥基、二曱基胺基或甲胺 基。另一具體實施例中更佳的化合物包括一個或多個Ri7至 R25爲氣之化合物。具體實施例中，較佳之r17不可爲氫。 更佳之R17係選自·· Cm烷硫基、c!.4烷基磺醯基、羥基、 Cm烷氧基、NR26R27，其中R26及R27係獨立爲氫或Cw烷基 。最佳之R17爲NR26R27，其中R26及R27爲甲基。 適用的化合物亦包括η爲零至4之式πΐ化合物。較佳 者，η爲零至2。更佳者，η等於零. 本發明進一步的特色係關於式IV之化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽類，其中 η 爲零至 4、R29、R3G、R31、R32、r33、rw 及 r35 係獨 立選自： a· 氫， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） I ilr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 1267381 A7 B7 五、發明説明（14 ) b. C1 院硫基’ c. Ci.4烷磺醯基， d. 羥基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e. C1 -4院氧基’ f. NR6R7，其中 R6及R7爲氫或Cw烷基， g·苯基（Cm)烷基， h. C6-10 芳基， i. 雜芳基， j. 雜環族化合物， k. 雑環族化合物（Cl.4)院基，以及 l. C3_6環烷基， 其中該苯基（Ci.4)烷基、Cno芳基、雜芳基、雜環族化 合物、雜環族化合物（Ch〇烷基或C34環烷基係經取代，取 代基爲：C^4烷硫基、Cb4烷基磺醯基、甲氧基、羥基、二 甲胺基或甲胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其限制條件爲R29至R36其中之一爲單烷胺基苯基或二 烷胺基苯基；以及 RP爲氫或硫保護基，例如：甲氧甲基、甲氧基乙氧基 甲基、對-甲氧基苄基或苄基。 適用的式 IV 化合物中 R29、R3Q、R31 、R32、R33、R34 及R35爲說明如上之化合物。較佳的R29至&35爲Cno芳基 ，包括：苯基、萘基或四氫萘基。較佳的R29至R35爲雜芳 基，包括··噻吩基、呋喃基、哌喃基、吡咯基、吡啶基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 17 1267381 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 吲哚基以及咪唑基。較佳的R29至R35爲雜環族化合物，包 括：六氫吡啶基、吡咯啶基以及嗎啉基。化合物中 至 R35爲較佳者的具體實施例爲：Cuo芳基、雜芳基、雜環族 化合物、雜環族化合物（CL4)烷基或C3_6環烷基，最佳的環 係經取代，取代基爲：C!·4烷硫基、C!·4烷基磺醯基、甲氧 基、羥基、二甲胺基或甲胺基。另一具體實施例中尤其適 用的化合物中R29、R3Q、R31、及R33爲氫。此具體實施例 中尤佳的R32及R34說明如上，其他R32及爲氫。更佳者 ’R 及R 其中之一爲胺基本基、單院胺基苯基或二院胺 基苯基，R32及R34中另一爲氫。最佳者，R32及R34其中之 一爲二甲胺基苯基，R32及R34中另一爲氫。適用的r35亦 包括：氫、甲氧基、Cl_4烷硫基、Cl.4烷基磺醯基、羥基以 及Cm烷基。最佳之R35爲氫或Cm烷基。 適用的式IV化合物亦包括η爲零至4之化合物。更佳 者，η等於零或1。最佳者η等於零。 本發明亦包括立體異構物與旋光異構體，例如鏡像異 構物混合物與各鏡像異構物以及非鏡像異構物，其係選自 本系列的非對稱性化合物構造。 式I、II、III或IV之化合物亦可爲溶合的，尤其是水 合化合物。水合作用可發生於製造化合物或包含化合物之 組成物的期間，或由於化合物的吸濕性本質水合作用可於 一段時間後發生。此外，本發明之化合物與醫藥學上可接 受的溶劑（例如水，乙醇等）之間可存在不溶合的與溶合的 形式。一般而言，本發明中溶合的形式與不溶合的形式爲 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 朽夺. .. -18- I丨丨丨—10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 相等的形式。 本發明進一步的特色係關於式V之化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R定義爲Cm烷基或爲以上R4之定義，RP之定義如上 〇 任何組份或當式I、II、ΠΙ、IV或V中之可變基出現超 過一次以上時，其各個定義與其它出現之定義之間並無依 存性。也僅當此組合可產生穩定化合物時，方容許取代基 及/或可變基的組合物存在。 本文術語之”烷基”爲本身或爲另一基團的一部分，意指 多至8個碳的直鏈及支鏈自由基，較佳者爲6個碳、更佳 者爲四個碳，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三丁基、以及異丁基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之”烷氧基”意指定義如上之直鏈或支鏈烷基自 由基，除非受鏈長限制，鍵結至氧原子，包括（但非限於）： 甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基等。較佳之烷氧基 鏈長爲1至6個碳原子，更佳者爲1-4個碳原子。 本文術語之'’單院基胺"本身或爲另一基團之一部分’思 指經定義如上之一個院基團取代的胺基。 本文術語之"二烷基胺"本身或爲另一基團之一部分’意 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） t η 1267381 A7 B7 五、發明説明(17 ) 指經定義如上之二烷基團取代的胺基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之”鹵素H本身或爲另一基團之一部分，意指氯 、溴、氟或碘。 本文術語之"鹵烷基"意指任何上述經一個或多個氯、溴 、氟或碘取代的烷基團，較佳者其係爲氟及氯，例如：氯 甲基、碘甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、及2-氯乙基。 本文術語之”烷硫基”本身或爲另一基團之一部分，意指 硫醚結構：R-S ’其中R爲定義如上之烷基。 本文術語之"烷磺醯基"本身或爲另一基團之一部分，意 指礪結構’· R-S〇2，其中R爲定義如上之Cm烷基。 本文術語之"芳基”本身或爲另一基團之一部分，意指單 環或雙環芳香族基團，其中環部分內含6至12個碳，較 佳者之環部分有6-10個碳，例如：苯基、萘基或四氫萘基 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之”雜環族化合物”或”雜環的環”除了另行說明 之外，代表穩定的5-至7-員單-雜環的環系統，其可爲飽和 的或不飽和，及由碳原子及一至三個雜原子組成，雜原子 係選自：N、0以及S，其中氮及硫雜原子可視需要被氧化 。尤其適用的環含有一個氮與一個氧或硫，或二個氮雜原 子。該雜環基團的實施例，包括：六氫吡啶基、吡咯基、 吡咯啶基、咪唑基、咪唑畊基、咪唑啶基、吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、噚唑基、nf唑啶基、異腭唑基、異噚唑啶基 、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、高六氫吡啶基、高哌嗓 基、塔畊基、吡唑基、及吡唑啶基。最佳者爲噻嗎啉基、 产紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -20- 1267381 A7 __ B7 五、發明説明（18 ) 哌嗪基以及嗎啉基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文術語之"雜原子"指氧原子（"〇"）、硫原子（"S")或氮 原子（"N")。當雜原子爲氮時可形成NRaRb部份，其中Ra及 Rb係相互獨立爲：氫或Cm烷基、C2.4胺烷基、C^.4鹵素烷 基、鹵素苄基，或R1以及R2爲共同形成5-至7員雜環，該 環上可視需要具有0、S或NR。，其中R1是氫或Cw烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之"雜芳基”意指具有5至14個環原子之基團 ;環排列中分享6、10或14個7Γ電子；其中內含碳原子及 1、2或3個氧、氮或硫雜原子（雜芳基團之實施例爲：噻吩 基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基 、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并噚唑基、喹烯基、山基、 啡噚噻基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基 、吡啡基、嘧啶基、塔啡基、吲哄基、異吲哚基、3H-吲哚 基、吲哚基、吲唑基 '嘌吟基、4H-喹畊基、異喹啉基、□奎 啉基、呔畊基、萘啶基、喹唑啉基、啐啉基、喋啶基、 4aH-咔唑基、咔唑基、對-咔啉基、啡啶基、吖啶基、叵陡 基、啡啉基、啡啡基、異噻唑基、菲噻畊基、異_唑基、 呋咕基以及啡噚畊基團）。 本文術語之"芳烷基”或"芳基烷基”本身或爲另一基團之 一部分，意指以上討論之具有芳基取代基的Cl.6烷基團， 例如：苄基、苯基乙基或2-萘基甲基。 本發明另一特色係關於製備式I、II、ΠΙ、IV或V化合 物之方法。 式III、IV或V之具體實施例中基團Rp均爲氫，或可 多紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1267381 A7 B7 五、發明説明(19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲任何可得到的硫保護基，包括：甲氧甲基、甲氧基乙氧 基甲基、對-甲氧基苄基或苄基。硫保護基詳細描述於 Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York( 1991)。適當的技藝上已知的有機合成方法可移除保護 基Rp，例如：三氟乙酸、氯化汞或液氨中之鈉。若爲於路 易士酸不穩定的基團時，包括：乙醯胺基甲基以及苯甲醯 胺基甲基時，RP可完整的留下。在此案例中標記鍩的配體 可分解保護基，使得經保護的二胺二硫基與未經保護的形 式相等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Tc-99m絡合物製備如下。將小量的非放射性標記之化 合物（1-2毫克）溶於100微升之EtOH，混合200微升之 HC1(1當量濃度）以及1毫升Sn-葡庚糖酸溶液（內含8-3微克 之SnCh以及80-320微克之Na-葡庚糖酸，酸鹼度6.67)及 50微升之EDTA溶液（0.1當量濃度）。然後加入[99mTc]過褡 酸鹽（100-200微升；介於 2-20 mCi)生理食鹽水溶液。反應 在100°C下加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。反應混合物用 TLC分析（EtOH : cone· NH3 9 : 1)形成之產物並檢查純度。 混合物可以磷酸鹽緩衝劑中和至酸鹼度5.0。 本發明進一步的係關於依據本發明製備鐯-99m複合物 之方法，其係在還原劑及視需要含Ch-化合物存在下使過鐯 酸鹽形式的鍩-99m與適當螯合物反應。 溶析自鉬-鍩產生器之Tc-99m過鍩酸鹽可在生理鹽水 溶液中用還原劑還原。適當的還原劑爲，例如：二硫亞磺 丰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 1267381 A7 B7 五、發明説明r ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸酯、甲脒亞磺酸、二胺基乙烷二亞磺酸酯或適當的金屬 還原劑，例如·· Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)或 Sb(III)。 尤其適當的是Sn(II)。 上述形成複合體的反應中，鍩-99m與適當的本發明化 合物之鹽類或以鐯結合相對弱的螯合物形式進行反應。在 後者，配體經過交換形成所要求的鐯-99m複合體。放射性 核素之適當螯合物的實施例爲：二羧酸，例如：草酸、丙 二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、正鄰苯二甲酸、蘋果酸、乳 酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或此類酸之衍生 物；磷化合物，例如：焦磷酸酯；或烯醇酸酯。檸檬酸、 酒石酸、抗壞血酸、葡庚糖酸或其衍生物尤其是適當的螯 合物，因爲鐯_99m與此類螯合物進行所要求的配體交換之 螫合作用尤爲容易。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [TcvO] + 3N2S2絡合物最常用之製備程序是以氯化亞錫 (II)還原一般的起始材料[99mTc]過鍩酸鹽。標記程序通常 是利用Tc-99m(Sn)-葡庚糖酸以及N2S2配體之間的Tc-99m 配體交換反應。製備氯化亞錫（II)並保留在亞錫（II)形式對 標記反應的成功與否至爲重要。爲了使對空氣敏感的亞錫 離子穩定，核藥物通常使用冷凍乾燥的組套，其中亞錫離 子爲在惰性氣體（氮或氬）中與過量的葡庚糖酸混合的冷凍乾 燥粉末形式。製備冷凍乾燥的氯化亞錫/葡庚糖酸鈉組套可 確保標記反應之再現性及預料性。N2S2配體通常具有空 氣-敏感性（硫醇易受空氣氧化），其後續反應則導致配體降 解。最合宜及可預料的配體保存方法是在氬氣或氮下產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23- 1267381 A7 B7 五、發明説明Ρ ) 內含100-5 00微克配體之冷凍乾燥組套。 本發明進一步的係關於製備上述式I、Π、III、IV或V 化合物之方法。本發明之化合物可用描述於圖解1-9之反應 製備。 圖解1-5是使用維悌希試劑形成式I之二苯乙烯衍生物 的合成路徑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1267381 A7 B7 五、發明説明Ρ ) 圖解1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1267381 A7 B7
五、發明説明P 圖解2
Y 圖解3 —— — up (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· o2n、
NC-<^ />—Me o2n 〇2N、 /=\ P(〇Et)3 NC —^一"CH2Br -► NC^ h—CH2PO(OEt)2 、11 2-硝基-對甲苯腈 >-〇-
CH〇 \ KOlBu, DMF
[18F]HF
CN [2,2,2JKryptofix ， DMSO
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26- 1267381 A7 Β7 五、發明説明Ρ 圖解4
02Ν MeOOC
COOH
BH 3
MsCI/吼陡 P(OEt)3
MezS o2n
02N、 Me〇〇C一^ j)~CH2〇H
MeOOC
CH2PO(OEt)2
KO^u, DMF [18F]HF [2,2,2]Kryptofix 1 DMSO CH〇 \
COOMe 圖解5 ------—.—mp 裝丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ·ϋ tli 一 > tll_i —ϋ·· ϋι—Bi Tt» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製47
DMSO 還原 2. H+
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） % -27- 1267381 A7 B7 五、發明説明p ) 圖解6描述形成式II衍生物之合成路徑。
X
A:〇 or S X: Br or I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 〇2N 〇， -CH2Br 〇2N-^}>-CH2PPh3+Br' Br^〇^~CH〇
Br Sy -CH〇
Aldrich d. 263 Aldrich P. 1214 Aldrich p. 256 Aldrich p. 277 44,615 39,305 〇2n x〇 〇2N-^^-CH2PPh3+
Br· CH〇 CH2PPh3+ Br' -- Br
〇产NR,R2 m^R2 Br a* A:〇 or S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 : CH3 R2 ： H or CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28- 1267381 A7 B7 五、發明説明p ) 圖解7描述形成式III衍生物之合成路徑
Br
SnOI〇
Nn3
Η -NO,
Ph3P -NO,
ohc-Q-n' NaOMe MeOH
/==\ K( NH,
/~NH2 NH4SCN KOH, H20
Br2, HAC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_
NaOMe/MeOH, f NH2 p-MeOBzICI
/-nh2 S-CH2Ph-p-OMe
NH S-CH2Ph-p-OMe C| H2N S-CH2Ph-p-〇Me ·Μ·^Ι·Ι·· V - 、言
NH HN. _騰
/~NH HN^. s
I I
Me〇-p-PhCH2 CH2Ph-p-〇Me s s/
I I
MeO-p-PhCH2 CH2Ph-p-OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TFA/MeS03H
NH HN、 SH HS^
NaTc04 Sn(ll)CI2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -29 1267381 A7 B7 五、發明説明p ) 圖解8描述形成式IV衍生物之合成路徑。 圖解
Nn2
NH 2
N、 N〔 T< J S^S nh4scn Br2, HAC
Mol. Wt.: 459 K〇H，H2〇 a
NH SH 2
NaOMe/MeOH, p-MeOBzICI
[ΡγΝΗ2 S-CH2Ph-p-〇Me 〇Cl^c.
Et3N 〇cNh NH Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n-〇-< q
NH N H S
MeO-p-PhCH2 S-CH2Ph-p-OMe I .〇 ο IN、T 0夕αΝ、 CH2Ph:p-〇Me? f Me〇-p-PhCH2 CH2Ph-p-0Me
B2H6/THF
NH N
XT N、 、s s/ I I MeO-p-PhCH2 CH2Ph-p-0Me TFA/MeS03H r^V NH SH HS^ a: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaTc04 Sn(ll)CI2 II
N、 N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 1267381 A7 B7 五、發明説明？8 ) 圖解9描述形成式IV衍生物之合成路徑。
Nn1 0； τ< Mol. Wt.: 459.43 〇NH2 圖解
nh4scn
Br2f HAC 〇：Vnh2 1. NaOMe/MeOH, p-MeOBzICI ’ 〇、
ipVNH2 SH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) O' 2· Cl
^~~CN ^-CN(ΎΝΗ^ S-CH2Ph-p-〇Me b2h6athf NH2
Br
COOMe
MeO-p-PhH2CS
COOMe ^ NaOMe/MeOH, N\ p-MeOBzISH ^
Me0^p-PhH2C
I
Nx 0.1NHCI --—*-
Me〇.p-PhH2CS
COOH b N、
a + b DCC
NH NH 一〇 S S
Me〇~p-PhH2C
B2H6rTHF TFA/MeS03H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH NH
MeO-p-PhH2C cH3^^"SH HS
NaTcO^ Sn(ll)CI2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 1267381 A7 B7 五、發明説明ρ ) 圖解10及11描述形成式I衍生物之合成路徑 圖解10
Br F
K2C03l Kl, DMF
Kl，DMF
F HN
71
F HN 75 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n
CH3CHO, NaCNBH3 MeOH 過量 CH3CHO, THF H2S04 (4M), NaBH4
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OMe
Br F
K2C03, Kl, DMF
F HN 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -32 1267381 A7 B7 五、發明説明？〇 ) 圖解11
MeO~^ CHO 〇2n-\
P(0)(0Et)2 MeOH, NaOMe SnCl2, EtOH H2N—(; ' ^ V Ki = 36 ± 5 nM
/r〇Ue NaBH4
AcOH (〇H2〇)n NaCNBH3
NaOMe MeOH(CH2〇)n
ΟΜβ52 Ki = 151 ±30 nM
OMe
0.9 nM
0.8 nM
1.7 nM
BBr3 t CH2CI2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1267381 A7 B7五、發明説明？1 )圖解12描述形成式V衍生物之合成路徑圖解12
H0
MeOH Μη02
MeO =〇
-NH2 -OH
H /hNH2 SCH2Ph-p-OMe
Q 〇、、 NH SCH2Ph*p-OMe NH SCH2Ph-p-OMe H2N SCH2Ph-p-OMe s〇H2ph.p-OMe =0
B10H14/MeOH
H I丨丨———一ef丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A H2N SCH2Ph-p-OMe
B10H14/MeOH -NH SCH2Ph-p-OMe - NH SCH2Ph-p-OMe
BH/THF l-^V-NH SCH2Ph-p-OMe NH SCH2Ph-p-OMe C ^ 訂 〇、、 -NH SCH2Ph-p-OMe ~NH SCHjjPh-p-OMe I-**^ V-NH SCHaPh-p-OMe ''—NH SCH^Ph-p-OM© D N~/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -34- 1267381 A7 B7五、發明説明f2 )圖解1 3描述形成式V衍生物之合成路徑圖解13 〇、
A
C ΜΗ SCH2Ph-p-〇Me NH^SCHsPh-p-OMe SCH2Ph-p-OMe N^SCh^Ph-p-OMe ^NhT^3CH2Ph-p-〇Me -NH SCH2Ph-p-〇Me
D 丨·SCH2Ph-p-〇Me ^^NH^SCHaPh-p-OMe E ,~hO~NH SCH2Ph-p-〇Me ^-NH SCH2Ph-p-〇Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A-E
Heck Reaction Pd(OAc)2/Ph3P Q、 SCH2Ph-p-〇Me ’ ^NH SCH2Ph-p-〇Me Q、 _^-NH SCH2Ph-p-〇Me -N、HjSCH2Ph-p-〇Me 5CH2Ph-p-〇Me -NH SCH2Ph-p-〇Me SCH2Ph-p.〇Me ^NH^/SCH2Plvp-〇Me \^T\JT^tm SCH2Ph-p.〇Me '^NH SCH2Ph-p-〇Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ov MFA/MeS03H; 2. Nae9mTc04/Sn(ll)CI2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -35- 1267381 A7 B7 五、發明説明？3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當本發明之化合物作爲成像劑時，彼必須以適當的放 射性鹵素同位素標記。雖然125I-同位素可用於實驗室之測 試，但一般而言彼並不適用於實際診斷目的，因爲其半生 期較長（60天）且1251之Y-發射能（30-65 Kev)低。同位素 之半衰期爲13小時且γ能量爲159 KeV，因此預期可用此 同位素標記配體以作爲診斷目的。其它可使用的同位素包 括1311(半衰期2小時）。適當的溴同位素包括77Br及76Br。 放射性鹵化的本發明化合物很容易由材料形成，並附 於組套中供使用者使用。形成成像劑之組套可含有，例如 :管形瓶，內含適當的生理濃度，且酸鹼度適於最理想的 複合條件之式I、II、III、IV或V中間物溶液。使用者可在 管形瓶中加入適當量的放射性同位素（例如Na123I)及氧化劑（ 例如過氧化氫）。然後產生的標記配體可經靜脈內投用於病 患，而腦部之受體則藉由測量其Y射線或發射光來成像。 由於依據本發明之放射性藥學組成物可容易而簡單地 製備，使用者可立即進行製備。因此本發明亦關於組套， 其係包含： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 非放射性標記之本發明化合物，該化合物可視需要 的爲乾燥狀；亦可視需要的在其中加入惰性、醫藥學上可 接受的載體及/或輔助劑；以及 (2) 還原劑及視需要的螯合物；其中可視需要合倂成份 (1)及（2);可視需要進一步包括含有進行上述方法將成份（1) 及（2)與過鍩酸鹽形式的鐯99m溶液反應之使用者的說明書 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36- 1267381 A7 _ B7 五、發明説明？4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述組套中適當還原劑及螯合物的實施例如上述。過 鍩酸鹽溶液可得自鉬-褡產生器。該產生器可得自許多進行 放射性診斷程序之機構。以上之成份（1)及（2)爲相容的成份 ，可加以合倂。該單成份組套（其中較佳的合倂成份爲冷凍 乾燥的成份）非常適於使用者用簡單方法與過鍩酸鹽溶液反 應。 視須要，放射性診斷劑可含有任何添加劑，例如：酸 鹼度控制藥劑（例如：酸、鹼、緩衝溶液）、穩定劑（例如抗 壞血酸）或等張劑（例如氯化鈉）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之”醫藥學上可接受的鹽類”意指本發明化合物 之羧酸酯鹽類或酸加成鹽，在醫學判斷的範圍內，適用於 與病人組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏性的反 應及其類似者，有相當合理的利益/風險比、及有效的預期 用途、與兩性的形式。本文術語之"鹽類”意指本發明化合物 較不具毒性的、無機以及有機酸加成鹽。亦包括源自無毒 的有機酸之鹽類，例如：脂肪族單及二羧酸，例如：乙酸 、經苯基取代的烷酸、羥基烷羧酸及烷二羧酸、芳香族酸 、及脂肪族的及芳香族磺酸。此類鹽類可於最終分離及純 化化合物期間原位製備或使純化的自由鹽基形式化合物分 別與適當的有機或無機酸反應並將此形成之鹽類分離。進 一步的代表性鹽類，包括：溴化氫鹽、氯化氫鹽、硫酸鹽 、重硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽 、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、 乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺醯鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1267381 A7 ___B7 五、發明説明？5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽甲磺醯鹽 、葡庚糖酸、lactiobionate及月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、叔戊 酸鹽、環己基磺醯胺酸鹽、二羥基乙磺酸鹽等。此類鹽類 可包括鹼金及鹼土金屬陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂 及其類似者，以及無毒性的銨、四級銨以及胺陽離子，包 括（但非限於）：銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、 三甲胺、三乙胺、乙胺等。（參閱例如Berge S. M·，et al·， Pharmaceutical Salts，J· Pharm· Sci. 66:1- 19( 1977)，全文在 此倂入參考文獻。） 本發明之成像方法的第一個步驟是將可偵測量的式I、 II、III、IV或V化合物標記引入組織或病患身上。化合物 通常是藥學組成物的一部分，可用熟悉此技藝的專業人士 熟知的方法投用於組織或病患身上。 例如化合物可口服地、直腸地、非經腸地（靜脈內的、 肌肉內的或皮下的）、腦池內的、陰道內地、腹腔內的、膀 胱內地、局部的（粉末、藥膏或點滴）、或作爲口頰的或鼻噴 液投用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明較佳的具體實施例中，將可偵測量的經標記化 合物引入病患身上以及於化合物與澱粉樣沈澱物充分聯結 一段時間之後，可在病患內部非侵入性的偵測經標記化合 物。本發明另一具體實施例中，將標記的式I、II、III、IV 或V化合物引入病患，待化合物與澱粉樣沈澱物充分聯結 一段時間後，可從病患身上取出組織樣本，偵測病患組織 中的經標記化合物。本發明第三個具體實施例中，取出病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -38 - 1267381 A7 B7 五、發明説明f6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 患的組織樣本，並在組織樣本中引入標記的式I、II、III、 IV或V化合物。於化合物與澱粉樣沈澱物充分聯結一段時 間之後，偵測化合物。 投用經標記化合物至病患可經一般的或局部的投藥路 徑。例如，標記的化合物可於投用至病患後遞送至全身體 。此外，經標記化合物可投用至特定器官或組織。例如彼 可令人滿意的定位及定量腦部澱粉樣蛋白沈澱物以診斷阿 茲海默氏症病患的進展。 本文術語之''組織”係指病人身體的一部分。組織之實施 例包括：腦、心臟、肝、血管、及動脈。可偵測量之經標 記化合物係指能由所選用的偵測方法測得之必需數量。熟 悉此技藝的專業人士可輕易偵測得引入病患身上之經標記 化合物量。例如可增加經標記化合物之用量直到用所選用 之偵測方法在病患身上偵測到化合物爲止。將標記引入化 合物中即可偵測到化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文術語之"病患”係指人類及其它動物。熟悉此技藝的 專業人士亦熟知如何決定化合物與澱粉樣沈澱物充分結合 所需之時間。將可偵測量的標記式I、II、III、IV或V化合 物引入病患所需的時間可輕易測定，然後在投藥後的不同 時間偵測經標記化合物。 本文術語之”結合"係指經標記化合物與澱粉樣蛋白沉® 物之間的化學交互作用。結合之實施例，包括··共價鍵、 離子鍵、親水性-親水性的交互作用、厭水性-厭水性交互作 用、以及絡合作用。 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297讀） 1267381 A7 B7 五、發明説明f7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟悉此技藝的專業人士均熟知各種偵測經標記化合物 之方法。例如：磁力共振掃描（MRI)、正電子發射斷層X線 檢驗法（PET)、或單一的光子發射電腦斷層X線檢驗法 (SPECT)可用以偵測放射性標記之化合物。取決於所要求 的偵測方法可引入經標記化合物。例如選擇PET作爲偵測 方法，則化合物必須具有正電子發射原子，例如：nC或 18F。 放射性診斷劑應有充分的放射性及放射活性濃度，可 確保診斷可靠性。例如，當放射性金屬爲鐯-99m時，投藥 量通常在0.1至50 mCi，約0.5至5.0毫升。式I、II、III 、IV或V化合物之用量可爲（例如）足以與放射性金屬形 成穩定螫合化合物。 所形成之螫合化合物有充分的穩定性可作爲放射性診 斷劑，因此可立即 投用或儲存直待使用之時。視須要， 放射性診斷劑可含有任何添加劑，例如酸鹼度控制劑（例如 :酸、鹼、緩衝溶液）、穩定劑（例如抗壞血酸）或等張劑（例 如氯化鈉）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 澱粉樣沈澱物成像亦可定量，以便測定澱粉樣沈澱物 之數量。 較佳的成像化合物包括放射性同位素，例如：1231、1251 、⑴I、18F、76Br 或 77Br。 本發明亦關於澱粉樣沈澱物成像方法。作爲腦部之活 體成像劑的關鍵前提是其於注射後能通過密實的血腦屏障 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 1267381 A 7 ____ B7_ 五、發明説明严） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明另一特色是關於抑制澱粉樣斑凝集之方法。本 發明亦提供抑制澱粉樣蛋白質凝集以形成澱粉樣沈澱物的 方法’其係對病患投用殿粉樣蛋白抑制量的上述式I、π、 III、IV或V化合物。 熟悉此技藝的專業人士僅須將對病患投用之式I、II、 III、IV或V化合物用量提高，直到澱粉樣沈澱物之生長減 少或停止，即可測定澱粉樣蛋白之抑制量。可使用上述之 成像或取得病患之組織樣本並觀察樣本中之澱粉樣沈澱物 以評估增長率。本發明之化合物投用至病患的劑量介於約 0·1至約1，000毫克/天。對於體重約70公斤之正常成人人 類，其劑量範圍約在0.01至約100毫克/公斤體重/天。可 用特定劑量但可加以變化。例如，劑量可取決於許多因素 ，包括病患之需求、症狀之嚴重性、以及所使用化合物之 醫藥學活性。熟悉此技藝的專業人士均熟知特定病患之適 用劑量的測定方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下實施例係用以說明（而非限制）本發明之方法及組成 物。熟悉此技藝的專業人士可進行其它適當的修飾及修改 ，該類變化均屬於本發明之精髓及範圍。 實施例1 2-碘苄基膦酸二乙酯（11) 將2-碘苄基溴10(5克，16.84毫莫耳）與亞磷酸三乙酯 (3.3克，20毫莫耳）之混合物在160°C下攪拌。於4小時之 後，將混合物冷卻至室溫。殘餘物用快速色層分析法純化 (EtOAc : Hex，1 : 4)，得到 2.3 克之 11(39%)。4 NMR(200 ‘本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ' 1267381 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明f9 ) MHz, CDCh) ： 5 1.24(t, J = 7.04 Hz, 6H)? 3.40(d? J = 22.00 Hz, 2H), 4.03(m5 4H), 6.91(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.82(m, 1H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： δ 16.27(J= 6.00
Hz), 38.31(J= 137.50 Hz), 62.16(1 = 6.70 Hz), 101.16(J = 9.45 Hz), 1 28.23(J = 3.35 Hz), 1 28.45(J = 3.55 Hz), 130.60(J= 5.10 Hz), 1 35.36(J= 8.80 Hz), 139.60(J= 2.85 Hz). 實施例 2(E)-2’-碘-N，N-二甲基-4-二苯乙烯胺（4) 在NaH(2毫莫耳，80%油懸浮液）、及3-碘苄基膦酸鹽 2(5 00毫克，1·42毫莫耳）之6毫升THF混合物中，於80°C 、氮大氣下逐滴加入4-(二甲胺）苯甲醛（210毫克，1.41毫 莫耳）。於在室溫下過夜之後，加入NH4C1溶液（飽和的，5 毫升），混合物用CH2C12( 3 X 30毫升）萃取。合倂有機層萃 取物，以Na2S〇4乾燥及揮發以生成（E)-2’-碘-N，N-二甲基-4-二苯乙烯胺 11，經快速色層分析法純化（EtOAc ·· Hex，1 :9)以生成 3(330 毫克，67%)。4 NMR(200 MHz，CDCh): 5 3.06(s，6H)，6_82(m，2H)，6.93-7.02(m，1H)，7.01(d，J = 15.98 Hz, 1 H), 7.25(d, J = 15.99 Hz, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.53_7.59(m，2H)，7.69(dd，J = 7.88 Hz，J = 1.54 Hz，1 H), 7.95(dd, J = 7.92 Hz, J = 1.20 Hz, I H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： 5 40.26，100.20，112.22，125.12，125.61，1 27.83, 1 27.87, 1 27.97, 128.2, 13 1.66, 139.42, 140.84, 150.23； HRMS :m/z 之估算値爲：CwH16IN : 349.0328 ;實際値：349.0342 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) μ規格< 210x297公釐） l·---*—.--1--up-裝---ΓΊ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、- 11. % -42 1267381 A7 _ B7_ 五、發明説明f〇 ) 實施例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3碘苄基膦酸二乙酯（13) 將3-碘苄基溴12(5克，16.84毫莫耳）及亞磷酸三乙酯 (3.3克，20毫莫耳）之混合物在160°C下攪拌。於4小時之 後’將混合物冷卻至室溫。殘餘物用快速色層分析法純化 (EtOAc : Hex，1 : 4)，產生 5.4 克之 13(91 %)。'H NMR(200 MHz，CDCh):占 1.15(t，J = 7·05 Hz，6H)，2.97(d，J = 21.65 Hz, 2H), 3.92(m, 4H), 6.93(t, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.17(m, 1 H), 7.52(m, 2H)； C NMR(50 MHz, CDCh): δ 16.25(J = 5.95 Hz), 33.15(J = =1 37.60 Hz), 62.19(J =6.70 Hz), 94.13(J = 3.50 Hz), 1 28.89(J =6.35 Hz), 1 30.07(J =3.00 Hz), 133.95(J= 9.10
Hz)，1 35.87(J= 3.55 Hz)，138.51(J= 6.65 Hz)。 實施例4(E)-3’-碘-N，N-二甲基-4-二苯乙烯胺（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將NaH(2毫莫耳，80%油懸浮液）、及3_碘苄基膦酸酯 1 3(370毫克，1.05毫莫耳）之5毫升THF混合物在80°C、氮 氣下逐滴加入4-(二甲胺）苯甲醛（155毫克，1.05毫莫耳）。 於室溫下過夜之後，加入NH4C1溶液（飽和的，5毫升），混 合物用CH2C12(3 X 20毫升）萃取。合倂有機的萃取物， NaaS〇4乾燥及揮發以生成（E)-3’-碘-N，N-二甲基-4-二苯乙烯 胺 5，經快速色層分析法純化（EtOAc : Hex, 1 : 9)以生成 3(209 毫克，57%)。4 NMR(200 MHz，CDCh) : 5 2.99(s， 6H)，6.71(m，2H)，6.77(d，J = 16.41 Hz，1 H)，7.02(d，J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •43- 1267381 A7 B7 五、發明説明f1 ) 16.22 Hz, 1 H), 7.04(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.52(m, 4H), 7.82(s, 1H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： ά 40.37, 94.78, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 2.38, 1 1 2.53， 1 22.21, 1 27.76, 1 28.56, 1 30.1 9, 1 34.76, 1 35.34，140.56，1 50.36 ; HRMS ·· m/z 之估算値爲：CwHwIN :349.0328 ;實際値：349.0302· [0089] 實施例5 4-碘苄基膦酸二乙基酯（15) 將4-碘苄基溴14(5.2克1，17.51毫莫耳）及亞磷酸三乙 基酯（3.3克，20毫莫耳）之混合物在160°C下攪拌。於4小 時之後，待混合物冷卻至室溫。殘餘物用快速色層分析法 純化（EtOAc : Hex，1 : 4)，得到 3.27 克之 15(53%). 4 NMR(200 MHz, CDCh) ： 5 1.24(t, J = 7.04 Hz, 6H), 3.07(d, J =21.72 Hz, 2H), 4.01(m, 4H), 7.04(m, 2H), 7.62(m, 2H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： 5 16.24(J = 5.90 Hz), 33.21(J = 1 37.5 5 Hz), 62.04(J = 6.70 Hz), 92.15(J = 4.80 Hz), 131.31(J = 9.10 Hz), 131.57(J= 6.55 Hz), 137.43(J= 2.95 Hz)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 6(E)-4’-碘-N，N-二甲基-4-二苯乙烯胺（6) 將NaH(2毫莫耳，80%油懸浮液）、及4-碘节基膦酸酯 1 5(420毫克，1·19毫莫耳）之5毫升THF混合物在80°C、氮 氣下逐滴加入4-(二甲胺）苯甲醛（180毫克，1.20毫莫耳）。 於室溫下過夜之後，加入水（5毫升）。過濾形成之固體，用 醚淸洗以生成粗產物6，於CH2Ch/己烷中再結晶純化得到 純物質 6(156 毫克，38%)。4 NMR(200 MHz，CDCh) : 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ' -44 - 1267381 A7 B7 五、發明説明r ) 2.99(s, 6H), 6.71((1, J= 8.60 Hz, 2H), 6.81(d, J= 16.65 Hz, 1H), 7.04(d, J = 16.12 Hz, 1 H), 7.21(d, J = 8.15 Hz, 1 H),
7.3 8(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.63(d, J= 8.28 Hz, 2H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： δ 40.39, 9 1.32, 1 1 2.38, 123.04, 127.69, 127.73, 128.23, 129.65, 137.55, 137.77, 150.29 ； HRMS : m/z 之估算値爲：Ci6H16IN : 349.0328 ;實際値： 349.0288 ° 實施例7(E)-4’-碘-4-鄰甲氧基二苯乙烯醇（8) 將NaH(2毫莫耳，80%油懸浮液），、及3-碘苄基膦酸酯 13(4 50毫克，1_27毫莫耳）之7毫升THF混合物在80°C、氮 氣下逐滴加入對-大茴香醛（172毫克，1.27毫莫耳）。在室溫 下於3天之後，加入NH4C1溶液（飽和的，5毫升），混合物 用CH2C12萃取（3 X 30毫升）。合倂有機的萃取物，Na2S〇4 乾燥，揮發及快速色層分析法純化（EtOAc : Hex, 1 : 9)以生 成（E)-l-碘-3-[ 2-(4-甲氧苯基）乙烯基]苯8(400毫克，90%)。 !H NMR(200 MHz, CDCh) ： δ 3.84(s, 3H), 6.84(d, J= 16.29 Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 7.05(d, J= 16.30 Hz, 1H), 7.07(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.56(m? 4H), 7.85(s, 1H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： 5 55.32, 94.76, 1 14.20, 1 24.85, 1 25.48, 127.88, 129.58, 129.62, 130.25, 135.00, 135.91， 139.97, 1 59.62 ; HRMS : m/z 之估算値爲：CuHuIO : 336.001 1 ;實 際値：336.0006。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 1267381 A7 B7 五、發明説明f3 ) 實施例8 (E)-3^碘-4-二苯乙烯醇（9) 在8(350毫克，1.00毫莫耳）之CH2C12(200毫升）溶液中 在- 78°C、乾冰-丙酮浴中逐滴加入BBr3(10毫升，1莫耳濃 度之己烷）。容許混合物回溫至室溫。加入水，反應混合物 在冰浴中冷卻至0°C。混合物用CH2C12萃取。乾燥有機相 及過濾。瀘液用快速色層分析法純化（EtOAc : Hex，1 : 9)以 生成 9(296 毫克，92%). 4 NMR(200 MHz, CDC13) : 5 4.81(s, 1H), 6.83(d, J = 16.17 Hz, 1 H), 6.84(m5 2H), 7.03(d, J = 16.32 Hz, 1 H), -7.06(t, J = 7. 8 Hz, 1 H), 7.36-7.57(m, 4H)， 7.84(s, 1 H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： 5 94.75, 115.67, 124.96, 125.49, 128.09, 129.48， 129.87， 130.25, 135.01，1 35.96，1 39.90，1 55.53 ; HRMS : m/z 之估算値爲： CmHhIO : 321.9855 ;實際値·· 321.9 840。 實施例9二乙基，4-氟苄基膦酸酯（17) 將4-氟苄基溴16(1.89克，10毫莫耳）以亞磷酸三乙基 酯（1·66克，10毫莫耳）之混合物在170°C下攪拌4小時。混 合物冷卻至室溫。殘餘物用快速色層分析法純化（EtOAc : Hex, 1 ·· 4)得到 1.4 克之 17(57%)。4 NMR(200 MHz, CDCh) :5 1.23( t, J= 7.1 Hz, 6H), 3.10(d, J = 21.4 Hz, 2H), 3.92(q, J =7·1 Hz，4H)，7.02(m，2H)，7.25(m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I ild. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· • --- ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46- 1267381 A7 _ B7__ 五、發明説明f4 ) 實施例10 (E)-4-氟-4、二甲胺基-二苯乙烯（7): 在RT下，在磷酸鹽17(246毫克，1毫莫耳）及4二甲 胺基苯甲醛（149毫克，1毫莫耳）之DMF(2毫升）混合物中以 固體形式逐份加入〖01；811(224毫克，2毫莫耳）。產生的混 合物在RT下攪拌過夜。加入水（1 0毫升）。抽吸過濾收集固 體，用水淸洗，乾燥產生190毫克之產物（80%)。 lE NMR(200 MHz, CDCh) ： 5 2·99( s，6H)，6·71 (d，J = 8.9 Hz, 2H), 6.85(d, J =16.3 Hz, 1H), 7.01(t, J =8.7 Hz, 2H), 7.40(d, J =9.0 Hz, 2H), 7.43(m, 2H) ； 13C NMR(200 MHz, CDCh) ： 5 41.00, 1 13.01, 1 1 5.78, 1 1 6.21, 1 23.76, 126.1 8, 127.83， 127.99， 128.05， 129.19， 134.91， 150·72， 164.81 。 實施例ll(E)-3-三丁基錫烷基-4’-二甲胺基-二苯乙烯（18) 將5(139毫克，0.38毫莫耳）、雙-(三丁基錫）（0.4毫升） 以及Pd(PH3P)4(30毫克）於混合溶劑（20毫升，二鳄烷：三乙 胺，3 : 1)之混合物在90 °C下攪拌過夜。移除溶劑，殘餘物 用PTLC純化（Hex : EtOAc，2 ·· 1)以生成35毫克之產物 (18%，非最佳的產率）。4 NMR(200 MHz，CDCh) : 5 0.94(t， J = 7.2 Hz, 9H), 1.08- 1.66(m, 18H), 3.01(s, 6H), 6.75(m, 2H), 6.94(d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.08(d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.25-7.57(m, 6H) ； 13C NMR(50 MHz, CDCh) ： ά 9.56, 1 3.67, 27.37, 29.10, 40.45, 112.45, 124.84, 125.44, 125.98, 127.51, 128.01, 128.51, 134.36, 134.89, 137.41, 142.09, 150.06 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' -47 - ——Id. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· · —訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267381 A7 B7 五、發明説明f5 ) HRMS : m/z 之估算値爲：C28H“NSn(MH + ) : 5 14.2496 ;實際 値：514.2512 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例12製備放射性碘的配體 用三丁基錫前驅物5進行碘錫烷基化反應製成所要求 的經125I-標記化合物。在密封的管形瓶中，於50微升之對 應的三丁基錫前驅物18(1微克/微升EtOH)、50微升之1N HC1及[125I]NaI(l-5mCi)之混合物中加入過氧化氫（50微升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3%w/v)。反應在室溫下進行10分鐘，加入1〇〇微升飽和之 NaHSCh終止反應。反應混合物用乙酸乙酯（3 X 1毫升）萃取 ，之後用飽和的碳酸氫鈉溶液中和反應物。將合倂的萃取 液揮發乾燥。殘餘物溶於100微升之EtOH以及使用逆相 管柱 HP3LC 純化（Waters C-18 ubondpad，3·9 X 300 毫米），用 80%乙腈-20%緩衝溶液（3,3-二甲基戊二酸，5毫莫耳濃度， 酸鹼度7.0)之等濃度溶劑溶析，流速0.8毫升/分鐘。收集 內含產物的分層，濃縮，用乙酸乙酯再萃取。揮發溶劑至 乾燥，再溶於100%EtOH(l微Ci/微升）。最終之1251探針， 比活性2,200Ci/毫莫耳且放射性化學的純度大於 95%，可 於-20°C下儲存長達6週以進行活體外結合硏究。 實施例1 3使用聚集的A沒（1 -40)肽在溶液中進行結合測定 固體形式之 Α/3(1-40)肽類係購自Bachem(King of Prussia，PA)。在內含10毫莫耳濃度磷酸鈉以及1毫莫耳濃 度EDTA之緩衝液（酸鹼度7.4)中輕輕的溶解肽（0.5毫克/毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -48- 1267381 A7 B7 五、發明説明f6 ) 升）進行肽凝集。溶液在37°C、溫和及穩定的搖動下反應 3 6-42小時。在12 X 75毫米之矽硼玻璃管中依據描述之步 驟進行結合硏究。在內含50微升之放射性配體（0.01-0.5毫 微莫耳濃度之40%Et〇H)及10%Et〇H最終體積1毫升之混合 物中加入聚集的細纖維（最終測定混合物爲10-50毫微莫耳 濃度）進行飽和硏究。EtOH之最終濃度是10%。非專一結合 是在2微莫耳濃度之硫黃素T存在下定義。進行抑制硏究 時，1毫升之反應混合物內含40微升之抑制劑（itr5-i(r1Q莫 耳濃度之10%Et〇H)以及0.05毫微莫耳濃度放射性示蹤劑之 40%EtOH。混合物在室溫下反應3小時，用真空過濾經由 Whatman GF/B濾膜使用Brandel M-24R細胞收集器分離結 合的及自由的放射性活性，接著在室溫下用1 0%乙醇（2 X 3 毫升）淸洗。內含結合的1-125配體之瀘膜用70%計數效率 之Y計數器（Packard 5000)計數。在此測定條件下，特別 結合的溶析份百分比少於總放射性之20%。飽和及抑制實 驗結果用非線性回歸分析，使用軟體EBDA2，計算Kd及Ki 値。數値（Ki，毫微莫耳濃度）爲三個各爲二重複的非依存實 驗之平均±SEM。式I化合物額外的 Ki値可參見圖1以及2 〇 使用合成的肽類前形成之A0聚集物以及[125I]TZDM作 爲配體進行活體外結合測定，此類新穎的二苯乙烯在TZ 位點顯示超高結合親和力（2-40毫微莫耳濃度），而對SB位 點之親和力則非常低（>1,〇〇〇毫微莫耳濃度）。因爲二苯乙烯 內含推電子基團，例如：二甲胺基-、-0H或-〇Me基團，顯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公菱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49- 1267381 A7 B7 五、發明説明r ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不對A /3聚集物有絕佳的結合親和力。苯并噻唑環與a /5聚 集物之TZ結合部位無關。此資料非常重要，因爲可降低 結合於TZ位點之分子大小（TZDM之與1分子量分別爲380 及3 49);此外亦可顯著的提高設計新配體的彈性。碘基化 的二苯乙烯，例如2及5，有簡單的構造，代表結合a /3聚 集物之最小需求有三：1)乙烯基團分離之二個苯環。2)其中 一個芳香族環含有陰電子性基團，二甲胺基-、_〇H或_〇Me 基團。3)在第二個芳香族環進行取代會產生大的耐受性。 爲了進一步的性狀化化合物，製備放射性的碘化配體 ([1251]2，在Na[125I]I以及過氧化氫存在轉換成對應的三丁 基錫衍生物，得到絕佳產率（放射性化學的純度>95%)之加 入非載體產物。用[1251] 2進行AD腦切片屍體檢查之新評估 中直接結合測定顯示新穎的配體如預期般可標記A万斑。 實施例14 新探針在正常老鼠中的活體內生物分佈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在乙醚麻醉下，將內含標記藥劑（5-10微Ci)之0.15毫 升生理食鹽水溶液直接注射入ICR老鼠（2-3個月大，平均 重量20-30克）的尾靜脈。在注射後各時間點犧牲老鼠，切 除心臟。移除重要的器官並稱重，用Y自動計數器（Packard 5000)計數放射性。每一器官之劑量百分比係將組織計數與 適當稀釋之等量注射材料比較而計算。血液及肌肉總活性 之計算係假定彼分別爲總體重之7%及40%。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） T 4 1267381 A7 B7 五、發明説明f8 ) 注射[1251]2之後，在正常老鼠活體內之生物分佈硏究顯 示良好的腦部穿透。在注射2、30、60及1 20分鐘之後腦部 攝入〇_84、1·08、0·91、及0.54%劑量/器官（在所有時間點 血液之含量（5.2-3.6%)相對地低於腦部攝入量）。放射性的配 體結合至A/3(l-40)聚集物爲飽和的結合且Kd爲0.2毫微莫 耳濃度。 在詳細說明本發明後，一般熟悉此技藝的專業人士將 可就條件、調配物、及其它參數進行修飾而仍不脫離本發 明或任何其具體實施例之範圍。所有專利、專利申請案、 及引用之文獻，全文在此并入參考文獻。 圖形簡述 圖1、3、4及5爲本發明代表性之化合物及此類化合 物之結合數據。 圖2描述本發明化合物之結合數據。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51

Claims (1)

  1. ABCD •Γν止、V》|修战 5 月 年{ 六、申請專利範圍 附件：二第9111舛24號修正後無劃線之 中文申請專利範圍替換本 民國93年7月16日呈 \ 1. 一種式I化合物：
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R5爲氯或Cl.4院基； R]、R2以及R3係各獨立選自：Cm烷氧基、羥基、（ )烷基磺醯基、氫、鹵素、氰基、硝基、甲胺基、二甲 胺基、以及甲醯基； R4係選自： a . C 1 · 4院硫基’ b. ( C!.4)烷基磺醯基， c. 羥基， d . C 1 . 4院氧基’ e. NR6R7，其中 R6以及R7爲氫、鹵基（Cm)烷基、或Cm烷基； 以及， X1 爲】251、]231、】3】1、]SF、76Bi·、77Br 或 Sn(烷基）3。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R5爲氫或甲基；以及 爲氫。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 1267381 as Jl5o C8 D8 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2爲 氫。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R5爲氫。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R]爲氫，以及 R4爲Cm烷硫基、Cm烷磺醯基、羥基、Cm烷氧基或 NR6R7，其中 R6及R7爲氫、鹵基（Cm )烷基、或Cm烷基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4爲甲硫基、甲磺醯基、羥基、甲氧基或NR6R7，其中 R6以及R7爲氫、氟基（)烷基、或甲基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X’爲1231。 8. —種式II化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 oR1( 爲、 9 z R 基選 胺係 甲12 R 、 基 硝 基 羥 a N 及 及 ： 及、自 以 中或 其氫 ， 爲 素 鹵 氫 自 選 立； 獨基 各胺 係甲 基 烷 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1267381 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 以及 X’爲 125I、]23I、】31I、]8F、76Βι·、77Βι·或 Sn(烷基）3。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Rn爲氫。 10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R9及R]°爲 氫或C I . 4垸基。 1 1。如申請專利範圍第8項之化合物，其中Z爲〇。 1 2.如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R 9锃氡， R12爲羥基或 NR13R〗4，其中 R13及R14爲氫或烷基。 i 3.如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri°是氫 〇 14.如申請專利範圍第8項之化合物，其中R12爲羥基 、甲氧基、或NR13R14， R1申 中如 其5 以 請 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R 及 .物 合 化 K之 基旨( 甲I 或1 氫第 爲圍 範 利 專 中 其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物 合 化 I η I 式 〇 \1ΒΙ1 I 種 3^ 1 是 · ’ 6 X 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1267381 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R28是氯或Cn院基’ η爲零， Ζ爲〇、S或-CR]5 = CR16-，其中 R15、R16、R】7、R】8、R]9、R2。、R2】、R22、R23、R24 以及 R25係獨立選自： a.氫， b . C 1 · 4 院基’ c. NR26R27，其中 R26以及R27爲氫或Cm烷基， d. 苯基（NRXRY)，其中Rx及RY爲氫或C]“烷基； 其限制條件爲 R15、R]6、R]7、R18、R]9、R2Q、R21、R22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、R23、R24以及R25之一或多者不爲氫；以及 RP是氫或硫保護基，例如：甲氧甲基、甲氧基乙氧基 甲基、對-甲氧基苄基或苄基。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中Z爲〇。 1 8.如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中Z爲S。 19.如申請專利範圍第16項之化合物，其中 Z爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ABCD 1267381 夂、申請專利範圍 CR15 = CR】6，其中R15以及R]6係各如以上所述。 20·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中 R17 爲 NR26R27，其中 R26以及R27如上述，以及 R]5、R16、R】8、R】9、R2。、R2】、R22、R23、R24、R25 以及 R28爲氫。 21·如申請專利範圍第16項之化合物，其中R26及R27 係獨立爲氫或C 1 · 4院基。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R26及R27 爲甲基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23. —種內含放射性同位素錯合體之下式化合物：
    R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 :氫 中！疋 其R2 或 S ， f 零〇 爲爲 η Ζ R 自 ; 選 R 立a. 獨 係 氫 基 烷 中 其 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1267381 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b. C】.4烷基， c. NR26R”，其中 R26及R27爲氫或烷基， d. 苯基（NRXRY)，其中Rx及RY爲氫或Cm烷基 其附帶條件爲 a)R】5、R R R R R 2 2 R24以及R25之 或多者不爲氫；以及 b)R2C)及R23其中之一者係選自： a. 氫， b. C】· 4院基， c. NR26R27，其中R26及R27爲氫或C】.4烷基， d. 苯基（NRXRY )，其中Rx及RY爲氫或Cw烷基 R2°及R23之另一者代表未經取代的位置。 24. —種式IV之化合物： 30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R cnH2ir^N 4 p R R 29
    '32 33 IV RrS，~R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類 η是零， R29、R3。、R31、R32、R33、R3 a. 氫， b. Cw烷基， c. NR6R7，其中 其中： R35係獨立選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 。 -6 - 1267381 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6以及R7爲氫或已.4烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d·苯基（NRXRY)，其中Rx及RY爲氫或c，.4烷基； 其限制條件爲R29至R35之一者爲單烷胺基苯基或二院 胺基苯基；以及 RP爲氫或硫保護基，例如··甲氧甲基、甲氧基乙氧基 甲基、對-甲氧基苄基或苄基。 25·如申請專利範圍第24項之化合物，其中R34爲單 烷胺基苯基或二烷胺基苯基。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中 R34爲單甲胺基苯基或二甲胺基苯基，以及 R29、R3°、R31、R32、R33 以及 R35 爲氫。 2 7.如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中 R32爲單烷胺基苯基或二烷胺基苯基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中 ‘ R32爲單甲胺基苯基或二甲胺基苯基，以及 R29、R3。、R3〗、R33、R34 以及 R35 爲氫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29. —種內含放射性同位素錯合體之下式化合物：
    其中： II爲零， R29、R3°、R31、R32、R33、R34、R35 係獨立選自： _____^__. __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公董) :~~ 1267381 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 a.氫， b . C I · 4 院基’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c. NR6R7，其中 R6以及R7爲氫或CV4烷基， d. 苯基（NRXRY)，其中1^’及RY爲氫或Cm烷基； 其附帶條件爲 a) R33至R35其中之一者爲單烷胺基苯基或二烷胺基苯基 ;以及 b) R29與R32其中之一者係選自： a. 氫 b. Cw烷基， c. NR6R7，其中R6與R7爲氫或C】.4烷基， d. 苯基（NRXRY)，其中1^與RY爲氫或Ch烷基； R29及R32之另一者代表未經取代的位置。 30. —種式V化合物：
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R係選自CV4烷基、苯基（NR6R7)及NR6R7，其中R6 與R7爲氫或烷基，以及 Rp係選自甲氧甲基、甲氧基乙氧基甲基、及對一甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐） 1267381 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苄基及苄基。 3 1. —種內含放射性同位素錯合體之下式化合物：
    或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： R係選自烷基、苯基（NR6R7 )及NR6R7，其中R6 與R7爲氫或Cm烷基。 32. —種用於抑制澱粉樣蛋白質凝集之藥學組成物， 包含如申請專利範圍第1-3 1項中任一項之化合物。 33. —種使澱粉樣沈澱物成像的診斷組成物，包含如申 請專利範圍第1-3 1項中任一項之以放射性標記之化合物.； 以及醫藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9-
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2435070T3 (es) * 2001-08-27 2013-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides
AU2004265174A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. Probe for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles.
US20050049487A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Johnson Bruce Fletcher Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging
JP5311739B2 (ja) * 2004-03-18 2013-10-09 サントリーホールディングス株式会社 放射性ラベル基を有する３−［３−（ベンゾイルアミド）ベンジルオキシ］アスパラギン酸誘導体とその製造方法
JP2007084526A (ja) * 2004-11-26 2007-04-05 Nagasaki Univ アミロイド関連疾患診断用組成物
WO2006078384A2 (en) * 2004-12-17 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use
SG194363A1 (en) * 2004-12-17 2013-11-29 Univ Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2006261917A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents
KR100778888B1 (ko) * 2005-11-29 2007-11-28 재단법인서울대학교산학협력재단 베타아밀로이드 펩타이드 플라크의 영상화를 위한벤질리덴아닐린 계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소표지화합물
US7687052B2 (en) * 2006-03-30 2010-03-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20130178536A1 (en) * 2006-04-25 2013-07-11 Stc.Unm Substituted cis- and trans-stilbenes as therapeutic agents
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
EP2023919A4 (en) * 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
NZ573363A (en) 2006-05-19 2012-01-12 Nihon Mediphysics Co Ltd Compound having affinity for amyloid based on an imidazopyridine-phenyl skeleton
US8277777B2 (en) 2006-06-21 2012-10-02 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
KR100836753B1 (ko) * 2006-09-08 2008-06-10 한국과학기술연구원 베타 아밀로이드 피브릴 형성 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20090083414A (ko) 2006-11-30 2009-08-03 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 신규 아밀로이드 친화성 화합물
JP5190893B2 (ja) * 2006-12-25 2013-04-24 国立大学法人東北大学 ベンゾキサゾール誘導体
EP2103611A4 (en) 2006-12-25 2010-06-30 Univ Tohoku benzoxazole
EP2119458B9 (en) 2007-02-13 2013-08-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method for production of radiation diagnostic imaging agent
US20100215579A1 (en) * 2007-04-10 2010-08-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques
WO2009029936A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Case Western Reserve University In vivo imaging of myelin
WO2009054496A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規アミロイド親和性化合物
AU2008314871A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound having affinity for amyloid
JPWO2009057578A1 (ja) 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
JPWO2009057575A1 (ja) * 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
EP2072494B1 (en) * 2007-12-21 2010-12-01 Johnson & Johnson Consumer France SAS Cosmetic and pharmaceutical compositions
US20110046378A1 (en) * 2008-02-14 2011-02-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel Imaging Agents for Detecting Neurological Dysfunction
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
US20100331676A1 (en) * 2008-02-27 2010-12-30 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Gamma probe detection of amyloid plaque using radiolabeled a-beta binding compounds
JP5603855B2 (ja) * 2008-04-04 2014-10-08 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変成疾患の放射性薬剤による画像化
US8420052B2 (en) * 2008-07-24 2013-04-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying AD pathology
JP4623166B2 (ja) 2008-08-25 2011-02-02 ソニー株式会社 標識化合物及びこれを用いた検出方法
EP2910945B1 (en) * 2008-09-30 2018-07-18 Case Western Reserve University Molecular probes for imaging of myelin
WO2010046898A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Bromine Compounds Ltd. A process for the preparation of halogenated aryl phosphonates
JP2012508889A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変性疾患の検出と診断のためのヒストグラムに基づいた分析方法
US8691187B2 (en) * 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
CA2756137C (en) * 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
CU23844B1 (es) 2009-04-17 2012-10-15 Ct De Neurociencias De Cuba Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de alzheimer
US8658129B2 (en) * 2009-06-04 2014-02-25 General Electric Company Agents and methods for the imaging of myelin basic protein
JP5774023B2 (ja) * 2009-12-23 2015-09-02 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 疎水性ｐｅｔ剤を用いたｐｅｔイメージングのために適した配合物
WO2011141515A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
EP2627361B1 (en) 2010-10-12 2017-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Imaging of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, or biphenylalkyne derivatives
JP5310702B2 (ja) * 2010-11-01 2013-10-09 ソニー株式会社 標識化合物及びこれを用いた検出方法
EP2673250B1 (en) * 2011-01-28 2016-11-23 University of Kentucky Research Foundation Stilbene analogs and methods of treating cancer
WO2012161116A1 (ja) 2011-05-20 2012-11-29 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
KR101869129B1 (ko) * 2011-06-21 2018-06-19 피라말 이미징 에스에이 Pet 영상화에 적합한 플루오린화 스틸벤의 제제
CN103596950B (zh) 2011-06-24 2017-12-19 日本医事物理股份有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
WO2013082508A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment and analysis of neurological disorders
CN103172512B (zh) * 2011-12-23 2016-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组木豆素结构类似化合物、制备方法和应用
WO2014004664A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, biphenylalkyne, or pyridine derivatives
CN103709050A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 中山大学 白藜芦醇衍生物及其在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用
CU20130027A7 (es) 2013-02-28 2014-10-30 Ct De Neurociencias De Cuba Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales
PL2991983T3 (pl) 2013-04-29 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne 2-fenylo lub 2-hetaryloimidazolo[1,2-a]pirydyny
EP3049411B1 (en) 2013-09-26 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools
WO2017156303A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Case Western Reserve University Radioligands for myelin
CN106117076B (zh) * 2016-07-07 2018-11-06 北京理工大学 一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法
WO2018062588A1 (ko) 2016-09-29 2018-04-05 한국원자력연구원 커큐민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 플라크 검출용 광음향 영상화제
KR102240400B1 (ko) * 2020-11-19 2021-04-15 한국원자력연구원 베타-아밀로이드 검출용 수용성 화합물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001229A (en) * 1974-04-04 1977-01-04 Mead Johnson & Company Alkanesulfonamido triphenylethylenes
US4622217A (en) * 1984-04-27 1986-11-11 The Regents Of The University Of Michigan I-4-amino-3-iodobenzylguanidine as imaging and therapeutic agent
DE4225870A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Glycerincarbonat
JPH0797361A (ja) * 1993-06-30 1995-04-11 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規なキレート形成性化合物とその用途
JPH0797362A (ja) * 1993-06-30 1995-04-11 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 新規なキレート形成性化合物とその用途
US5690904A (en) * 1993-07-12 1997-11-25 Amersham International Plc Diagnostic radiopharmaceutical compounds (That)
JPH0748366A (ja) * 1993-07-30 1995-02-21 Kanebo Ltd 共役二重結合鎖を有するスルホン化ジアリールエテン系化合物
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
JPH07330762A (ja) * 1994-06-08 1995-12-19 Kanebo Ltd キノリル基を有するジアリールエテン系化合物
US5601801A (en) * 1994-08-02 1997-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors
JP2000219674A (ja) * 1999-01-29 2000-08-08 Daiichi Radioisotope Labs Ltd 新規アラルキルグアニジン化合物
ES2435070T3 (es) 2001-08-27 2013-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides
WO2006078384A2 (en) * 2004-12-17 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use
SG194363A1 (en) * 2004-12-17 2013-11-29 Univ Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

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