KR20010071579A - 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제 프로드럭 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 억제제의 프로드럭 화합물에 관한 것이다. 상기 프로드럭 화합물은 화학식 A-B-C(여기서, A는 아미노산이고, B는 A와 C 사이의 화학적 결합이거나 아미노산이며, C는 DP IV의 안정한 억제제이다)를 포함한다. 상기 프로드럭 화합물은 포유동물에서 변형된 글루코오스 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨성 신경병증 및 신장병증, 및 진성 당뇨병에 의해 야기되는 2차 질환의 치료에서 사용된다.

Description

디펩티딜 펩티다제 ＩＶ 억제제 프로드럭 {Prodrugs of dipeptidyl peptidase IV inhibitors}
본 발명에 따라 화학식 A-B-C(여기서, A는 아미노산이고, B는 A와 C 사이의 화학적 결합이거나 아미노산이며, C는 DP IV의 안정한 억제제이다)를 갖는 디펩티딜 펩티다제(DP IV) 억제제의 프로드럭 화합물을 제공한다.
포유동물 혈액내에서 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 억제제(이펙터)를 투여하면, 관련된 일시적인 효소 활성의 감소로 인해, DP IV 및 DP IV-유사 효소들에 의한 내인성 (및 또는 외인성으로 투여된) 인슐린 반응성 펩타이드들인 위장 억제성 폴리펩티다제 1-42(GIP1-42) 및 글루카곤-유사 펩타이드 아미드-1 7-36(GLP-17-36)의 분해가 감소되며, 따라서, 상기 펩타이드 호르몬, 또는 이의 유사체의 농축이 감소되거나 지연된다. DP IV-이펙터의 활성으로부터 기인하는 인크레틴 또는 이의 유사체의 보다 큰 안정성은 췌장에서의 랑게르한스 세포의 인크레틴 수용체의 인슐린 반응성 자극에 대한 유용성을 증가시키고, 특히 처리된 유기체내에서 탄수화물 대사의 촉진을 초래하는 체내 자체의 인슐린의 효능을 변화시킨다. 결과적으로, 처리된 유기체의 혈청에서는, 혈당 수치가 과혈당증(hyperglycaemia) 특유의 글루코스 농도 이하로 떨어진다. 결과적으로, DP IV-억제제를 사용함으로써 혈액내의지속적으로 상승된 글루코오스 농도의 결과인 과체중, 당뇨, 고지혈증 및 또한 심각한 대사성 산증 및 진성 당뇨병 같은 대사 이상을 예방하거나 완화하는 것이 가능하다[문헌 참조: DE 제196 16 486호].
DP IV-억제제의 도움으로, 또한 실험적으로 HIV에 의한 CD 26 (DP IV) 포지티브 세포의 침투를 예방하는 것이 가능하다[문헌 참조: WAKSELMAN, M., NGUYEN, C., MAZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C., KRUST, B., HOVANESSIAN, A.G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26. Abstract P 44 of the 24thEuropean Peptide Symposium 1996].
또한, DP IV는 신경펩타이드 Y 및 CLIP 같은 신경 활성 펩타이드의 활성을 조절할 수 있는 것으로 확인되었다[참조 문헌: MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRUGER, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. Regul. Pept. 49, 133 (1993); WETZEL, W., WAGNER, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes. Neuropeptides, 31, 41 (1997)].
본 발명의 과제는 공지된 억제제와 비교하여 증가된 활성을 가지며 활성이 일시적으로 제한적으로 개시되는 DP IV의 이펙터를 제공하는 것이다.
상기 과제는 화학식 A-B-C(여기서, A는 아미노산이고, B는 A와 C 사이의 화학적 결합이거나 아미노산이며, C는 DP IV의 안정한 억제제이다)를 갖는 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 억제제의 프로드럭 화합물을 제공함으로써 해결된다.
놀랍게도, 프로드럭으로서 차폐된 종류의 억제제는 차폐되지 않은 억제제와 비교하여 현저하게 증가된 활성을 갖는다: 동일량의 차폐되지 않은 억제제와 본 발명에 따른 프로드럭 화합물을 사용하는 경우, 위스터 랫트에서 글루코오스 내성이 75% 미만으로의 개선이 수득된다(표 4 참조).
상기 개선은 DP IV의 차폐되지 않은 억제제의 100%가 포유동물의 위장관으로부터 흡수되어 체내 혈관내로 들어간다는 사실에 견주어 볼 때 무엇보다도 놀라운 일이다. 따라서, 일반적으로는 위장관내에서 단지 경구 투여된 화합물의 분해를 예방하도록 의도되는 프로드럭 화합물이 억제제 활성의 증가를 초래하지는 않을 것이라고 예견되어져 왔다. 또한, 비록 프로드럭 화합물들이 그 자체로 공지되어 있음에도 불구하고[문헌 참조: PCT/US 97/09421], 상기 사실들에 근거하여 당해 분야의 숙련자가 개질된 억제제를 찾고자 할 어떠한 근거도 없었음이 언급되어야 한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, B가 프롤린, 하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산, 데하이드로프롤린, 피페콜린산, 아제티딘카복실산 또는 아지리딘카복실산인 프로드럭 화합물이 사용되며, 프롤린 및 하이드록시프롤린이 특히 바람직하다. 바람직하게는, B는 A와 C 사이의 펩타이드 결합이거나 펩타이드 결합을 통해 A 및 C에 결합된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 특히 DP IV의 억제제가 환자 각자의 필요에 따라서 방출된다는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 프로드럭 화합물이 DP IV 분자와 상호작용하는 경우, 상기 화합물은 상기 효소에 의해 그룹 A-B 및 억제제 C로 절단된다. 억제제 C는 DP IV분자를 억제하여 DP IV 분자는 어떠한 추가의 프로드럭 화합물도 절단할 수 없게 된다. 추가의 DP IV 분자가 존재하는 경우, 프로드럭 화합물(충분한 양의 프로드럭 화합물이 투여되는 경우)은 최종 DP IV 분자가 억제될 때까지 절단될 것이다. 잔류하는 프로드럭 화합물은 분해되지 않고 억제제 저장소를 구성하며, DP IV 분자의 농도가 다시 증가하거나 억제제 분자가 DP IV로 교체되거나 억제제 분자가 제거될 때, 프로드럭 화합물은 다시 절단되어 결과적으로 억제제를 방출하게 된다.
따라서, 본 발명은 각각의 유기체가 각자의 경우에 상이한 양으로 존재하는 DP IV를 억제하는데 필요한 억제제의 양을 정확하게 방출한다는 추가의 장점이 있다. 예를 들면, 환자가 고농도의 DP IV를 갖는 경우, 대량의 억제제가 방출되게 되며; 단지 약간 상승된 농도로 DP IV가 존재하는 경우, 단지 소량의 억제제만이 방출되게 된다.
또한, 본 발명에 따라 C가 아미노아실피롤리다이드, 아미노아실티아졸리다이드 또는 N-디펩티딜, O-아실 하이드록시아민인 프로드럭 화합물이 제공된다. 상기 억제제는 그 자체로 특히 활성인 DP IV-억제제인 것으로 나타난다. 상기 억제제의 예는 예를 들면, Ile-Thia, Ile-Pyr, Val-Thia 및 Val-Pyr를 언급할 수 있다.
본 발명에 따라서, 상기 억제제(성분 C)는 또한, 바람직하게는 아세테이트, 석시네이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트 같은 유기염, 또는 포스페이트 또는 설페이트 같은 무기산 라디칼과 함께 염 형태로 존재할 수 있다. 푸마레이트가 특히 바람직하다.
A-B가 화학식 Ile-Pro 또는 Gly-Pro의 디펩타이드인 화합물이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 세린 펩티다제 디펩티딜 펩티다제 IV의 억제제의 프로드럭 화합물에 관한 것이며, 상기 프로드럭 화합물은 다양한 질환, 특히 진성 당뇨병과 관련된 대사성 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭 화합물의 추가의 장점은 DP IV-억제제의 활성의 개시 및 또한 활성의 지속 시간을 그룹 A-B의 적합한 선택에 의해 일시적으로 조절할 수 있다는 사실에 기초한다. 특히, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물로부터 그룹 A-B의 방출은 A의 아미노산 라디칼의 특성에 의존한다: 그룹 A의 정의와 관련하여, 특히 DP IV에 의해 프로드럭 화합물 A-B-C로부터 라디칼 A-B가 방출되는 속도에 있어서 하기 순서가 확인되었다: Ile < Val < Phe < Pro < Ala < Gly. 상응하는 DP IV-촉매된 방출 반응의 속도 상수는 1s-1내지 100s-1이다. 따라서, 정확하게 일시적으로 제한된 방식으로 DP IV-억제제를 방출하는 수단이 유용해 진다: 상기 효소가 즉각적인 활성 개시를 하는 경우, 예를 들면, 글루코오스-풍부한 영양분의 섭취시 화합물 A-B-C는 그룹 A로서 예를 들면, 아미노산 Gly를 갖는 화합물 A-B-C가 선택될 것이며; 억제제의 활성 개시가 지연되는 경우, 예를 들면, 아미노산 Ile가 그룹 A로 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물을 사용함으로써, DP IV-억제제가 특히 거의 지연없이, 예를 들면 섭취된 영양분과 거의 동시에 소장 점막을 통해 수송될 수 있다.
B가 결합인 경우, 이는 특히 펩타이드 결합이며; B가 아미노산인 경우, 이는 바람직하게는 펩타이드 결합을 통해 A 및 C에 결합된다.
포유동물 유기체내에서 혈당 농도의 조절 인자로서 DP IV-억제제 이소루이실 티아졸리다이드의 투여량-효과 상관관계의 분석에서, 위스터 랫트에 대한 활성 물질의 경구 및 비경구 투여 사이에서 차이점을 발견할 수 있다: 경구 투여시, 활성 물질의 흡수의 포화(혈청 효소의 억제에 기초하여 측정함)가 관찰되는 반면, 비경구 투여시, 효소의 억제제에 대한 완전한 억제가 관찰된다. 이는 예로서 표 1에서 입증된다.
억제제 투여 30분 후 측정된, 이소루이실 티아졸리다이드(Ile-Thia) 투여량 함수로서의, 정맥내 및 경구 투여 후 30℃, pH 7.6 및 이온 강도 0.125에서의 기질 H-Gly-Pro-pNA 0.4mM과 관련된 DP IV의 잔류 활성
비경구 투여시 Ile-Thia 투여량 DP IV 활성(%) 경구 투여시 Ile-Thia 투여량 DP IV 활성(%)
0㎎ 100 0㎎ 100
0.02㎎ 80 2.5㎎ 52
0.2㎎ 32 5.0㎎ 40
2㎎ 5 10㎎ 28
20㎎ 0 20㎎ 29
장내에는 또한 현존하는 효소, 특히 고농도의 DP IV가 있고, 프로드럭의 절단 가능한 그룹을 절단하여 결과적으로 의약을 방출시킬 수 있으며, 또한 이전에 언급된 바와 같이, DP IV-억제제는 위장관으로부터 정량적으로 흡수된다는 것이 확인되었다는 사실에 비추어 볼 때, DP IV-억제제의 프로드럭 화합물의 사용은 상기 상황에서 어떠한 개선도 야기하지 않을 것이라고 예견되었다.
따라서, 본 발명에 따른 DP IV-억제제의 프로드럭은 상응하는 차폐되지 않은DP IV-억제제와 비교해서 글루코오스 내성 시험에서 명확히 강화된 글루코오스 내성을 초래한다는 것은 매우 놀라운 발견이다. 상기 행동 양식은 특히 놀라운데, 이는 이전에 언급된 바와 같이, 프로드럭이 디펩티딜 펩티다제 같은 장내에 존재하는 효소에 의해 장에서 이미 절단되어 결과적으로, 차폐되지 않은 억제제와 아주 유사하게, 더 이상 표적 부위로 수송하는데 유용하지 않게 될 가능성이 있기 때문이다.
프로드럭 화합물이 DP IV 또는 장내에 존재하는 다른 효소에 의해 절단되자 마자, 본 발명에 따른 억제제는 방출되어 차폐되지 않은 억제제가 사용되는 경우와 정확하게 동일한 방식으로 DP IV의 억제를 야기한다. 결과적으로, DP IV에 의한 어떠한 추가적인 프로드럭 화합물의 분해도 일어나지 않으며; 과량(즉, DP IV에 결합되지 않은)의 차폐되지 않은 억제제 뿐만 아니라 여전히 분해되지 않거나 부가적으로 도입된 모든 프로드럭 화합물은 위장관으로부터 분해되지 않은 상태로 체내 혈관내로 통과할 수 있다. 이후, 이전에 언급된 바와 같이, 혈관에서 이들은 각자의 필요에 따라서 DP IV-억제제로서 사용될 수 있다. 그러나, 특정 시간 이후에는, 장내에서 DP IV에 결합된 억제제는 다시 방출되어 혈관내로 들어간다.
따라서, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물의 도움으로, 생체내에서 활성의 바람직한 증가를 달성하는 것이 가능해 진다.
또한, 라디칼 A-B의 특성으로 인해 DP IV-억제제의 방출 부위 및 활성 부위를 조절하는 것이 가능해 진다.
디펩티딜 펩티다제 IV 이외에, 예를 들면, 피로글루타밀 아미노펩티다제 및프롤릴 아미노펩티다제 같은 다양한 다른 아미노펩티다제가 포유동물의 혈관에 존재한다. 라디칼 A-B의 적합한 선택에 의해, 본 발명에 따라 어떠한 아미노펩티다제가 DP 억제제를 방출하는지를 예비 결정하고 따라서 억제제의 활성이 어디서 일어나는지를 결정하는 것이 가능해 진다. 따라서, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물 또는 상응하는 약제학적 조성물을 DP IV의 세포-, 조직-, 또는 기관-특이적인 억제에서 사용할 수 있다. 또한, 그룹 A-B를 선택하여 혈관에서 존재하며 충분히 신속한 속도로 억제제를 방출하는 효소만을 표적화하는 것이 가능해 진다.
요약하면, 본 발명에 따른 DP IV-억제제의 프로드럭 화합물을 사용함으로써, 전체적으로 놀라운 방식으로,
1. 억제제의 활성 증가를 달성하고;
2. 환자의 필요에 따라서 억제제가 방출되게 하고;
3. 일시적으로 조절된 방식으로 억제제가 프로드럭 화합물로부터 방출되게 하고;
4. 억제제가 프로드럭 화합물로부터 방출되는 부위를 조절하며;
5. DP IV-억제제의 저장소를 제공하는 것이 가능해짐을 언급할 수 있다.
본 발명에 따라서, 약제학적 조성물, 특히 경구 투여용 조성물이 제공되며, 이는 임의로 통상적인 담체 또는 부형제와 혼합하여 본 발명에 따른 프로드럭 화합물 하나 이상을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 프로드럭 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 포유동물의 DP IV 활성을 조절함으로써 치료할 수 있는 포유동물에서의 질환, 예를들면, 사람에서의 대사성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 손상된 글루코오스 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨성 신경병증 및 신장병증, 및 진성 당뇨병의 속발증을 치료하는데 사용할 수 있다.
1. 본 발명에 따른 프로드럭 화합물의 합성
1.1. H-Pro-Ile-Thia/HCl의 합성
디클로로메탄(DCM) 30㎖ 중에서 Boc-Pro-Ile-OH(1 당량 = 1 eq.) 6.5mM을 N-하이드록시벤조트리아졸(1 eq.) 및 티아졸리딘(1 eq.)과 함께 현탁시킨다. -10℃에서 동일량의 1M 디사이클로헥실카보디이미드 용액을 적가하고 교반시킨다. 교반은 -10℃에서 수행하고 실온에서 밤새 수행한다. 후처리를 위해서, 상기 용액을 침전된 디사이클로헥실유레아로부터 완전히 여과하고, 진공에서 DCM을 제거하고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 넣는다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 중탄산 용액으로 3회 이상 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고 KHSO4희석액으로 3회 및 NaCl 용액으로 다시 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류하는 조악한 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄을 사용하여 재결정화시킨다. Boc-Pro-Ile-Thia는 4℃에서 1 내지 2일 후에결정화시킨다(수율 80%). 1.1N HCl/빙초산 용액을 Boc-Pro-Ile-Thia에 부가한다(펩타이드 mmol 당 3㎖). 교반은 실온에서 2시간 동안 수행하고, 무수 에테르를 부가하고 회전 증발기를 사용하여 과량의 제거 용액을 증발 제거시킨다. 염산은 4℃에서 밤새 무수 에테르하에서 정량적으로 결정화시킨다. 결정을 흡입 여과로 신속하게 분리시키고, 무수 에테르로 수 회 세척하고, 생성물을 KOH 또는 오산화인 상에서 데시케이터내에서 저장한다.
1.2. H-Gly-Pro-Ile-Thia/HCl의 합성
Boc-Gly-OH(1 eq.)을 테트라하이드로푸란(THF) 20㎖에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고 교반과 함께, N-메틸모르폴린(1 eq.) 및 클로로포름산 이소부틸 에스테르(1 eq.)를 연속적으로 적가한다. 활성화는 약 20분 동안 수행한다. 병행해서, Pro-Ile-Thia.HCl(1 eq.)을 THF 10㎖에 현탁시키고, -10℃에서 평형시킨 후 중화를 위해서 N-메틸모르폴린(1 eq.)을 부가한다. 활성화 시간을 완결한 후, 용액 둘 모두를 함께 혼합하고, 1 내지 2시간 후, 실온으로 가열하고 밤새 교반시킨다. 이후, 소량의 물을 반응 혼합물에 부가하고 THF를 진공에서 증류시킨다. 잔류하는 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 이상 세척하고 포화 NaCl 용액으로 1회, KHSO4희석액으로 3회 및 포화 NaCl 용액으로 다시 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축한 후 생성물 Boc-Gly-Pro-Ile-티아졸리다이드를 에틸 아세테이트/펜탄을 사용하여 재결정화시킨다(수율 85%). Boc의 제거는 H-Pro-Ile-Thia/HCl의 합성에서와 유사하게 수행한다(수율 > 95%).
디펩티딜 펩티다제 IV의 억제제의 프로드럭에 대한 분석 데이터
물질 MW,계산치*(g/mol) MW,실측치 (M+H+) CE 순도,보유 시간(Rt) HPLC순도 (Rt) 융점 (℃)
pGlu-Ile-Thia*HCl 349.84 314.8 4.2min 10.4min 30-40
Pro-Ile-Thia*HCl 335.90 300.8 4.5min 10.05min 45-69
Gly-Pro-Ile-Thia*HCl 392.94 357.8 4.6min 8.8min 111-121
Ile-Pro-Ile-Thia*HCl 449.05 413.6 5.6min 10.0min 98-107
Pro-Pro-Ile-Thia*HCl 433.01 397.6 5.3min 11.35min 101-118
분석 조건:HPLC 컬럼: Lichrospher 250-4, 100 RP-18.5㎛, 온도 25℃용출액: 30% ACN, 0.1% TFA, 아이소크래틱(isocratic), 유속 0.5㎖/min검출 파장: 210nmCE 모세관: 30㎝ x 50㎛ 융합 실리카, 온도 25℃검출 파장: 200㎚주입: 5초, 50mbar분리: 0.1M Na 포스페이트 완충액, pH 2.5; 12kV에서 7분 지속
2. 펩타이드 수송 인자 PepT1에 대한 다양한 펩타이드, DP IV-억제제 및 프로드럭의 친화도 및 수송
펩타이드 수송 인자 PepT1에 대한 다양한 펩타이드, DP IV-억제제 및 DP IV-억제제의 프로드럭의 친화도는 방사성 표지된 기질 D-Phe-Ala[AMASHEH, S., WENZEL, U., WEBER, W.M., CLAUSS, W., DANIEL, H., Electrophysiological analysis of the function of the mammalian renal peptide transporter expressed in Xenopus laevis oocytes. J. Physiol. 504, 169-174 (1997)]의 교체로 분석한다. 예를 들면, 테트라펩타이드 유도체 Ile-Pro-Ile-Thia는 선택된 아미노산 유도체들에 비교할 만한 수준 또는 그 이상으로 수송 인자 단백질 PepT1에 결합되며, 선택된 아미노산 및 펩타이드 동족체와 비교하여 유사하거나 보다 나은 수준으로 수송되는 것으로 나타난다(표 3).
사람 펩타이드 수송 인자 PepT1 상에서 다양한 아미노산 및 펩타이드 유도체들의 수송 특성
아미노산 또는펩타이드 유도체 전기물리학적 수송 분석(난모세포에서의hPEPT1 실험), Gly-Gln 대조군에 기초한유량 %(100%) D-Phe-Ala에 대해 상대적인PepT1에 대한 결합 상수(mM)
Lys-Phe 95 0.08
Lys-Phe-Pro 10 0.19
Asn-Pyr 30 3.01
Asn-Thia 83 0.50
His-Pyr 7 5.34
His-Thia 12 0.57
Ile-Pyr 14 2.66
Ile-Thia 25 0.98
Ile-Pro-Ile-Thia 44 0.61
사람 전혈에서 본 발명에 따른 프로드럭으로부터의 활성 DP-IV-억제제 Ile-Thia의 방출
본 발명에 따른 DP IV-억제제의 프로드럭의 양태에 따라서, 표적 구획, 예를 들면, 혈액 순환계에서 DP IV-억제제의 지연된 방출이 또한 가능하다.
도 1은 예로서, 본 발명에 따른 프로드럭 화합물로부터 억제제 이소루이실 티아졸리다이드의 방출을 초래하는 사람 혈액-DP IV의 억제를 나타내며, 상기 억제는 시간 함수로서 하기 상이한 과정을 따른다. 혈액에서 차폐된 DP IV-억제제의방출은 선택된 실시예의 경우, DP IV 자체(Pro-Pro-Ile-Thia = PPIThia, Gly-Pro-Ile-Thia = GPIThia) 또는 아미노펩티다제(pGlu-Ile-Thia = pEIThia, Pro-Ile-Thia = PIThia)에 의해 수행될 수 있다(도 1). 동일한 농도의 프로드럭 화합물을 사용하는 경우, DP IV-억제제 이소루이실 티아졸리다이드가 혈액내에서 프로드럭 화합물로부터 방출되는 효능에서 차이점이 있으며, 활성 물질 방출에서 Pro-Ile-Thia(PI Thia) 및 Gly-Pro-Ile-Thia(GPI Thia)와 비교하여, Pro-Pro-Ile-Thia(PPI Thia) 및 pGlu-Ile-Thia(pEI Thia)의 경우에 보다 차폐된 지연이 나타난다.
3. 프로드럭의 사용으로부터 야기되는 DP IV-억제제-손상된 글루코오스 내성의 증강
활성 물질 이소루이실 티아졸리다이드를 본 발명에 따른 프로드럭으로 전환시킨 결과로서, 기능의 현저한 개선 특성이 경구 투여 후 위스터 랫트에서 관찰된다(도 2). 실험된 시간 주기내에서 DP IV-억제제에 의해 야기된 혈당 수준의 바람직한 감소는 차폐되지 않은 활성 물질 Ile-Thia에 반하여 본 발명에 따른 프로드럭 화합물을 사용함으로써 약 30% 증강된다(표 4).
위스터 랫트에 대한 경구 글루코오스 자극 및 Ile-Thia 또는 본 발명에 따른 프로드럭의 경구 투여 100분 후 혈당 수준의 상관관계(투여량: 2.5μM 활성 물질/동물 300g)
활성 물질/프로드럭 글루코오스 수준(%)
대조군 100
Ile-Thia 74.4
Gly-Pro-Ile-Thia 57.1
Pro-Ile-Thia 56.1

Claims (12)

  1. 화학식 A-B-C(여기서, A는 아미노산이고, B는 A와 C 사이의 화학적 결합이거나 아미노산이며, C는 DP IV의 안정한 억제제이다)를 갖는, 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 억제제의 프로드럭 화합물.
  2. 제1항에 있어서, B가 프롤린, 하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산, 데하이드로프롤린, 피페콜린산, 아제티딘카복실산 또는 아지리딘카복실산임을 특징으로 하는 프로드럭 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 프롤린 또는 하이드록시프롤린임을 특징으로 하는 프로드럭 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C가 아미노아실피롤리다이드, 아미노아실티아졸리다이드 또는 N-디펩티딜, O-아실 하이드록실아민임을 특징으로 하는 프로드럭 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 프로드럭 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A-B가 화학식 Ile-Pro 또는 Gly-Pro의 디펩타이드임을 특징으로 하는 프로드럭 화합물.
  7. 임의로 통상적인 담체 또는 부형제와 혼합하여 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 프로드럭 화합물 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 특히 경구 투여용 약제학적 조성물.
  8. DP IV의 일시적으로 조절된 생체내 억제를 위한 의약 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따르는 프로드럭 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  9. DP IV의 세포-, 조직- 또는 기관-특이적인 억제에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 프로드럭 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  10. 포유동물의 DP IV 활성을 조절함으로써 치료할 수 있는 포유동물의 질환 치료에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 프로드럭 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  11. 제9항에 있어서, 사람 대사성 질환의 치료에 있어서의 용도.
  12. 제9항에 있어서, 포유동물에서 손상된 글루코오스 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨성 신경병증 및 신장병증, 및 진성 당뇨병의 속발증 치료에 있어서의 용도.
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