KR102112744B1

KR102112744B1 - 자기 표적 분리 기구

Info

Publication number: KR102112744B1
Application number: KR1020187012114A
Authority: KR
Inventors: 잉하오 쑨
Original assignee: 상하이 클리니컬 엔진 테크놀로지 디벨롭먼트 씨오., 엘티디.
Priority date: 2015-09-29
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2020-05-19
Also published as: EP3348287A4; EP3357521A1; US20180271609A1; US20180280039A1; US11331417B2; CN108025115B; CN106552296B; CN107921181B; KR102169606B1; JP6719565B2; EP3348215A4; US20180289866A1; KR20180063192A; CN108025115A; EP3348287A1; KR102164560B1; RU2723259C1; WO2017054753A1; KR20180063198A; CN107921181A

Abstract

나노 입자, 그 제조 방법, 결석 제거 장치, 자기 표적 분리 기구 및 응용이 개시된다. 나노 입자는 자기 물질로 만들어진 내부 코어와, 개시제 및/또는 가교 제를 통해 표면 개질제 모노머를 코어에 연결시킴으로써 형성된 쉘을 포함한다. 제조된 나노 입자는 비뇨기 시스템 내부의 결석을 감싸서 자기 표적 분리 기구의 작용하에서 인체에 남아있는 작은 결석을 비침습적으로 빠르게 제거할 수 있고, 결석을 끌 때 요관벽을 손상시키지 않으며, 위치시키기가 편리하고 결석 이동을 쉽게 야기하지 않는다.

Description

자기 표적 분리 기구

본 발명은 나노입자, 이의 제조 방법, 나노입자를 포함하는 결석 제거 장치, 자기 표적 분리 기구 및 이의 응용에 관한 것이다.

비뇨 결석/돌(요로 결석)은 5% -10% 만큼 높은 발생률을 가지며, 신장, 방광, 요관 및 요도 중 임의의 부분에서 발견될 수 있는데, 이 중 신장 및 요관에서의 결석이 흔하다. 칼슘 함유 결석이 요로 결석의 가장 흔한 유형, 즉, 모든 요로 결석의 약 70% 내지 80%인 것으로 임상 관찰에서 발견되었다. 현재, 병리학적 원인이 분명히 밝혀진 칼슘 함유 결석의 경우는 단지 몇몇이며, 반면 대부분 칼슘 함유 결석의 원인은 아직 분명하지 않다. 화학적 조성에 따르면, 결석은 4 가지 범주로 나누어질 수 있다: 칼슘 함유 결석, 감염 유도 결석, 요산 결석 및 시스틴 결석. 칼슘 함유 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 단순 칼슘 옥살레이트, 칼슘 포스페이트를 갖는 칼슘 옥살레이트, 적은 양의 요산을 갖는 칼슘 옥살레이트; 감염 유도 결석의 주성분은 암모늄 마그네슘 포스페이트 및 히드록시아파타이트이다; 요산 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 요산, 요산 아민, 또는 상술한 성분에 더하여 소량의 칼슘 옥살레이트를 포함하는 것들; 시스틴 결석은 다음 유형으로 나누어질 수 있다: 단순 시스틴, 또는 소량의 칼슘 옥살레이트를 갖는 시스틴.

소프트/하드 요관경 석쇄술(ureteroscopic lithotripsy)은 인체의 자연적 채널을 통해 수행되고, 작은 외상 및 명확한 석쇄 효과(lithothriptic effect)의 장점을 가지며, 현재 대부분의 요관 결석 및 신장 결석에 대해 주요 치료 수단이다. 그러나, 현재 소프트/하드 요관경 석쇄술은 또한 몇몇 결함을 가진다: 1) 상부 요관 결석 및 요관에서의 결석 파편은 주입된 물 또는 석쇄술 기구의 반동력에 의하여 신장으로 쉽게 돌아갈 수 있다; 2) 요관 공간(lumen) 및 신장 칼리스(calices)에서 결석의 잔류 잔해를 꺼내는 빠르고, 안전하고 효과적인 방법이 부족하다. 요관 결석이 신장으로 되돌아가는 것을 방지하는 것이 중요하며 요관 결석 상부의 요관을 차단하는데 기구가 사용된다. 현재, 임상에 사용되는 몇몇 요관 폐색기가 또한 있으며, 그러한 종류의 결석차단 기구는 또한 결석을 제거하는데도 또한 보통 사용된다. 그러나, 이들 요관 폐색기는 실제 사용에서 아직 몇몇 단점을 가진다. 스톤 바스켓(stone 바스켓)(예를 들어 공개 특허 JP2009536081A, DE19904569A1, WO2004056275A1, WO2011123274A1에 기재된 여러 스톤 바스켓들은 네트 백을 가지는 것으로 디자인 되어 있다)은 가장 일반적으로 사용되는 결석 차단 및 제거 기구이며, 이는 결석에 걸치도록 교차되고 네트를 형성하도록 개방되어 결석 잔해의 상향 흐름을 막으며, 동시에, 스톤 바스켓은 또한 결석 제거 기구로서 사용되어 작은 결석 잔해를 그물로 걸러 잡아낸다. 그러나, 매번 스톤 바스켓으로 제거되는 결석의 양은 제한되어 있어서, 요관경을 여러 번 주입하는 것이 요구되는데, 반면 반복되는 물 주입 및 요관경 주입은 잔류 잔해가 흐르게 하는 위험을 증가시킬 수 있다; 두번째로, 결석을 꺼내기 위해 바스켓을 사용하는 것은 큰 무작위성을 가지며, 즉, 결석이 바스켓 안에 들어가고 바스켓에서 나오는 것은 일종의 우연이며, 너무 많은 결석이 바스켓에 들어가면 요관으로부터 바스켓이 꺼내지지 않을 것이고, 너무 적은 결석이 바스켓에 들어가면 효율이 너무 낮아 쉐이킹에 시간이 더 요구되고, 이로써 수술 시간이 늘어나고, 비용 뿐만 아니라 수술 또는 마취의 위험이 증가한다; 세번째로, 더 아래 신장 칼리스(calice)에서의 결석 같은 특별 부위에서의 몇몇 결석은 내시경검사 자체로 접근하기가 어려우며, 결석 바스켓이 도입되는 경우 내시경의 휨 성능은 떨어질 것이고, 결석은 보이나 꺼낼 수 없는 상황이 종종 발생해서, 결석 제거를 돕기 위해 복부를 누르거나 또는 자세를 조정하는 것이 종종 필요하며, 이는 수술을 어렵게 하고 비효율적이게 한다. 또한, 스톤 바스켓이 요관 공간을 완전히 막을 수는 없어서, 결석이 바스켓으로부터 빠져나가는 가능성이 아직 있고, 더 작은 결석 잔해는 결석 바스켓을 통해 제거하기가 어렵고 일반적으로 자연스럽게 배설되어야 하는데, 이는 보통 결석 제거에 시간이 연장되거나 또는 결석 제거가 불완전한 결과를 가져오며, 반면 이들 잔류 잔해는 나아가 "결정핵"의 역할을 해서 용이하게 결석 재발생을 야기할 수 있다. 더구나, 스톤 바스켓의 결석 모서리는 바스켓 구멍으로부터 쉽게 삐져 나올 수 있고, 따라서 결석이 끌려서 제거될 때 요관벽을 쉽게 긁을 수 있으며, 이로써 심각한 경우에 합병증을 가져온다. 요약하면, 결석을 수집할 수 있고, 결석 채집을 촉진할 수 있고, 결석이 끌려 갈 때 요관 벽을 손상시키지 않고, 편리하게 위치시킬 수 있고, 결석 이동을 야기하기가 용이하지 않은, 비뇨기의 결석 제거를 위한 물질 및 방법에 대한 절박한 요구가 있다.

본 발명은 잔류 결석 잔해 문제 및 통상적인 소프트/하드 요관경 석쇄술에서 잔류 결석 잔해의 어려운 제거를 해결하는 것이 목적이다. 따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 비뇨기에서 신장, 요관 등과 같은 자리에 위치하는 결석을 안전하고 효율적으로 제거하는데 사용될 수 있는 나노-물질을 제공하는 것이고; 본 발명의 두번째 목적은 다양한 형태학적 구조를 갖는 나노-물질 제조 방법을 제공하는 것이고; 본 발명의 세번째 목적은 비뇨 결석 수술에서의 자체 제작 자기 표적 분리 기구와 조합된 나노-물질의 용도를 제공하는 것이고; 본 발명의 네번째 목적은 비뇨기 결석 제거용 물품 제조에서 나노-물질의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 측면에 따라, 자기 물질(magnetic material)로 이루어진 나노입자 코어; 및 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어에 표면 개질제 모노머를 부착시킴으로써 형성된 나노입자 쉘을 포함하는 나노입자가 제공된다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자는 물리적 흡착, 화학 결합, 및 감광성, 감열성, 및 pH-민감성 가교를 통해 결석을 둘러싼다. 구체적으로, 나노입자 및 결석 사이의 결합 및 둘러싸는 힘은 다음을 포함한다: 결합해서 둘러싸는 경우 반데르발스 힘, 소수성 상호 작용, 흡착 및 표면 침착; 수소 결합, 에스테르 결합, 아미드 결합 및 다른 공유 결합을 포함하는 카르복실-결석 사이에 형성되는 공유 결합; 사슬 사이의 물리적 얽힘 및 화학적 가교.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자 코어는 2-50 nm의 지름, 및 상기 나노입자의 전체 중량을 기준으로 하여 30-95% 중량 퍼센트를 가지며, 코어를 이루는 자기 물질은 Fe³ ⁺ _,Fe² ⁺, Mn² ⁺ 또는 Ni² ⁺ 의 화합물, 또는 철, 니켈, 구리, 코발트, 플라티늄, 금, 유로피움, 가돌리늄, 디스프로슘, 테르븀로부터 선택되는 금속 원소, 또는 상술한 금속의 복합물 또는 산화물, 또는 상기 항목의 2 이상의 조합의 혼합물을 포함하며, 바람직하게는 Fe³ ⁺ _,Fe² ⁺, Mn² ⁺ 또는 Ni² ⁺ 중의 하나 또는 임의의 두 개의 조합을 포함하며, 더욱 바람직하게는 Fe³ ⁺및Fe² ⁺를 15% 내지 85% 비로, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1 비로 포함한다. 본 발명에 사용되는 나노입자 제조 방법은 자기 나노입자 코어의 크기 및 디멘션을 잘 조절할 수 있다는 것을 주목하여야 한다; 특히, 다른 방법으로 제조된 나노입자와 비교하여, 생물의학 응용과 관련있는 본 발명에서 얻어지는 나노입자의 파라미터 중에서, 나노입자의 분산성은 매우 우수하며 1.1 미만이다.

본 발명의 일정 구현예에 따라, 표면 개질제는 친수성, 소수성, 감광성, 감열성 또는 pH 민감성 작용 응답을 갖는 표면 개질제를 포함하며, 여기서 친수성 표면 개질제는 아크릴산, 메타크릴산, 이소부틸 아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드를 포함하고; 소수성 표면 개질제는 올레핀, 바람직하게는 폴리스티렌, 폴리에틸렌 또는 올레산을 포함하고; 감광성 표면 개질제는 아조 및 퀴놀린 및 벤조페논(PVBP), 바람직하게는 비닐 벤조페논으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 갖는 양친매성 폴리머, 바람직하게는 폴리아크릴아미드 또는 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드으로 이루어진 군으로부터 선택되며; pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기를 갖는 폴리머 및 4차 암모늄염, 바람직하게는 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일정 구현예에 따라, 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란, 디비닐벤젠, 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드를 포함하며, 개시제는 3-클로로프로피온산, CuCl, 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘 또는 과황산 칼륨을 포함한다.

본 발명의 제2측면은 나노입자 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다: a) 상기 자기 물질을 이용하여 상기 나노입자 코어를 제조하는 단계; 및 b) 상기 개시제 및/또는 가교제로 상기 나노입자 코어에 상기 표면 개질제 모노머를 인시츄로 연결함으로써 상기 나노입자 쉘을 형성하는 단계. 본 명세서에 사용되는 바로서, "인시츄"는 표면 개질제가 나노입자 코어의 표면에 즉시 부착됨을 의미한다. 생성된 개질된 나노입자는 50 nm 내지 5000 nm의 크기를 가지며, 이는 다른 조건에 따라 변한다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 나노입자 코어는 Fe₃O₄, MnFe₂O₄, γ-Fe₂O₃, 또는 다른 나노스케일 크기 페라이트 입자로 이루어지며, 이들 페라이트 입자는 다음 단계로 제조된다:

물에 일정량의 금속 염 함유 물질을 용해시키는 단계;

상기 용액에 질소를 주입하여 산소를 탈기시키는 단계;

20-30℃의 실온에서 촉매를 첨가하여, pH를 8-12, 바람직하게는 10으로 맞추는 단계;

20-40 분 동안 교반 및 반응을 유지하는 단계; 및

50-100℃바람직하게는 70℃물 배스(water bath)의 조건 하에서, 20-40 분 동안 반응시키고, 다음으로 자석으로 분리시키고 건조시켜 상기 자기 나노입자 코어를 얻는 단계.

본 발명의 특별한 구현예에서, 산소 함유 금속염은 FeCl₃

6H₂O 및 FeCl₂

4H₂O이고, 이는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1의 몰비로 물에 용해되며, 여기서 촉매는 암모니아수이다. Fe₃O₄ 나노입자는 상기 단계에 의하여 얻어질 수 있다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 단계 b)는 상기 제조된 나노입자를 수용액에 분산시키는 단계, 3-클로로프로피온산, 폴리스티렌, CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘의 자일렌 용액을 첨가하는 단계(여기서 철 입자 용액 및 반응 용액 사이의 몰비는 1: 1이다); 상기 혼합물을 130℃에서 연속 교반 하에 15-30 시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 반응시키는 단계; 및 상기 나노입자를 자석으로 수집하고, 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 소수성 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기철 산화물 나노입자를 얻는 단계를 포함한다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 단계 b)는 생성된 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하는 단계(여기서 상기 나노입자, 자일렌 및 실란 커플링제는 95: 5 비로 첨가된다); 질소 분위기 하에 20-100℃바람직하게는 80℃에서, 2-5 시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키는 단계; 알코올성 용매(바람직하게는 순수 에탄올)로 세척하고 12 시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하는 단계; 질소 분위기 하에 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 아크릴산을 첨가하여 40-80℃에서 1 시간 동안 반응을 지속시키는 단계(여기서 반응 온도는 바람직하게는 70℃이다); 및 자석으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 폴리아크릴산-개질된 친수성 나노입자를 얻는 단계를 포함한다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따라, 상기 단계 b는 다음을 포함한다: Fe₃O₄ 나노입자를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하는 단계(첨가된 Fe₃O₄ 나노입자 및 실란 커플링제의 비는 95: 5이다); 질소 분위기 하에 80 ℃에서 2-5시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키는 단계; 알코올성 용매(바람직하게는 순수 에탄올)로 세척하고 12 시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하는 단계; 질소 분위기 하에 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 비닐 벤조페논 같은 감광성 모노머, N-이소프로필아크릴아미드 같은 감열성 모노머, 또는 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트 같은 pH-민감성 모노머, 등(또는 아크릴산 및 스티렌의 블렌드된 모노머)을 첨가하고, 40-80℃바람직하게는 70℃에서 연속적으로 1 시간 동안 반응시키는 단계; 및 자석으로 분리시키고, 세척하고 건조시켜 감광성, 감열성 또는 pH 민감성 관능성 모노머-개질된 자기 나노입자를 각각 얻는 단계.

본 발명의 일정 구현예에서, 친수성 표면 개질에 기초하는 감광성 모노머 개질은 다음을 포함한다: 알코올성 용매에 폴리아크릴산-개질된 자기 나노입자를 용해시키고 분산시키는 단계, 초음파 조건 하에서 5-30 분 동안 분산시키는 단계, 다음으로 개시제 및 감광성 모노머 폴리비닐펜조페논을 첨가하는 단계, 및 130℃에서 24 시간 동안 산소 없는 조건 하에서 환류 및 교반으로 반응시켜 감광성 모노머-개질된 자기 나노입자를 제조하는 단계.

상술한 구현예에서, 나노입자 제조에 암모니아수가 촉매로 사용되는 경우, 암모니아수 적하 방법은 전기 펌프 도움에 의하여 연속 드롭 방식으로 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도에서 수행되며; 자기 물질이 원소 물질인 경우, 액상 모노머는 전기 펌프 도움에 의해 연속 드롭(electronic pump-assisted continuous dropping) 방식으로 첨가되고, 반응은 100-1000 rpm, 바람직하게는 500-700 rpm의 속도로 교반 하에서 수행된다.

얻어지는 자기 나노입자 코어의 입자 크기, 분포 및 모폴로지(구, 막대, 다이아몬드 등의 모양 같은)는 합성 방법 및 앞서 디자인한 바와 같은 제조 조건 하에서 비교적 용이하게 조절될 수 있다는 것을 주목하라. 또한, 상술한 방법으로 제조된 표면-개질된 자기 나노입자는 통상적인 제조 방법으로 얻어지는 자기 나노입자의 입자 크기 및 분포 보다 우수한 입자 크기 및 분포를 가진다. 다음 표에서 보여지는 바와 같이, 얻어진 나노입자의 분산성 지표(PD.I.)는 기본적으로 1.0에 가까우며, 이는 얻어진 입자의 입자 크기 분포가 좁다는 것을 분명히 보여준다. 이는 매우 중요한데 왜냐하면, 생체내 생물의학 응용의 경우, 나노입자의 크기 및 분산은 이들의 의학적 응용의 폭을 정하기 때문이다. 나노입자의 분산성을 설명하기 위해 본 명세서에 기재된 PD.I는 다음과 같이 정의된다:

PD.I. = <Rh²>/<Rh>²

여기서, Rh는 입자의 수력학적 반지름(hydrodynamic radius)을 나타낸다.

나노입자 코어 및 표면-개질된 자기 나노입자는 다음 표에 보이는 바와 같은 분포 PD.I.를 가진다:

	자기 나노입자 코어	표면 개질후
지름/nm	40-50	80-100
PD.I./임의 단위	0.005	0.0055

또한, 도 2에 보이는 바와 같이, 본 발명에서 얻어진 나노입자의 구조는 분명하다.

본 발명의 제3측면에 따라, 결석 제거 장치가 제공되는데, 이는 비뇨기 시스템에서 더 철저히, 효과적으로 그리고 안전하게 요로 결석을 제거하는데 사용될 수 있으며, 자기 표적 분리 기구와 함께 자기 나노입자로 이루어져 있다. 결석 제거 장치는 본 발명의 상술한 나노입자 및 결석 제거 촉진용 자기 표적 분리 기구를 포함한다. 자기 표적 분리 기구는 인간 담즙 시스템에서의 결석 및 다른 장기에서의 유사 결석 입자를 제거하는 경우만이 아니라, 신장 결석, 요관 결석 및 방광 결석, 등과 같은 비뇨기에서의 결석 제거에 사용될 수 있다.

구체적으로, 자기 표적 분리 기구는 손잡이, 유연성 막대, 자기장 소스, 자기 투과성 물질 부분(magnetically permeable material section), 등을 포함한다. 손잡이에는 AC 또는 DC 전원 공급기, 전원 스위치, DC 배터리 구획부 및 AC 플러그가 제공될 수 있다. 유연성 막대는, 예를 들어, PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX 및 실리콘 고무 및 상기 물질의 개질 물질을 포함하는 폴리머 물질로 제조된다. 영구 자석 또는 전자석으로 만들어진 자기장 소스는 유연성 막대 내에 매립될 수 있으며, 및 선택적으로 고성능 자기 투과성 물질이 자기장 소스에 연결되어 다양한 구성을 갖는 유연성 자기 표적 분리 기구를 형성한다. 예를 들어, 영구 자석이 유연성 막대의 중간 또는 배면 말단부에 배치되고, 자기 투과성 물질이 유연성 막대의 원위 말단부에 배치된다. 그러한 구성은 요관경 하에서 신장 결석 치료에 더 유용하여 영구 자석 또는 전자석의 강직 구조로 인해 유연성 막대의 원위 말단부가 단단해지는 상황을 피하며, 그러한 자기 표적 분리 기구는 요관경의 작업 채널 내로 성공적으로 삽입될 수 있고, 요관경에 의해 움직이는 경우, 결석 제거 수술을 하기 위해 상부, 중간 및 하부 신장 칼리스(calices) 내로 삽입될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 이는 자기 말단부, 연결 막대 및 손잡이를 포함한다; 여기서 연결 막대의 원위 말단부는 자기 말단부에 연결되어 있고, 연결 막대의 근위 말단부는 손잡이에 연결되어 있다; 여기서 연결 막대는 일정 유연성을 갖는 물질로 만들어진다. 예를 들어, 연결 막대는 튜브, 와이어, 스프링 튜브, 하이포튜브, 브레이드 튜브(이는 폴리머 물질 또는 금속 물질로 만들어진다)의 구조, 또한, 상기 구조 또는 형태를 합쳐 잇거나(splicing) 또는 내포(nesting)함으로써 형성되는 조합으로 이루어질 수 있다. 연결 막대는 0.5 mm 내지 5 mm의 직경을 가진다. 사용 방법에 따라, 당업자는 연결 막대에 대해 다른 직경을 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구는 내시경 작업 채널을 통해 인체 내부로 도입되는 경우, 연결 막대의 직경은 바람직하게는 0.5 mm 내지 1.2 mm이다. 대안적으로, 본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구가 요관 시스(ureteral sheath)를 통해 인체 내부로 도입되는 경우, 연결 막대의 직경이 바람직하게는 1 mm 내지 4.5 mm이다. 일 구현예로서, 연결 막대의 직경은 1 mm보다 큰 경우, 연결 막대는 중공 구조일 수 있고, 이를 통해 금속 와이어, 케이블, 코드, 카테터, 광섬유, 및 상술한 것의 임의의 조합이 각각 통과할 수 있다.

일 구현예에서, 자기 말단부는 자기 요소며, 상기 자기 요소는 영구 자석 또는 자기 물질로 만들어진 소프트 자석일 수 있고, 여기서 자기 물질은 합금 자기 물질, 페라이트 자기 물질 및 금속간 화합물 자기 물질을 비제한적으로 포함하며, 예를 들어 다음이 있다: 알루미늄-니켈-코발트, 철-크롬-코발트, 철-코발트-바나듐, 바륨 페라이트, 스트론튬 페라이트, 네오디뮴-철-붕소, 사마륨-코발트, 망간-비스무트 및 다른 물질. 손잡이는 자기 말단부에 연결 막대를 통해 연결되며, 여기서 상기 손잡이는 내시경 채널에 들어가거나 또는 나오는 자기 말단부를 제어하는데 사용된다.

대안적으로, 상술한 자기 요소는 전자석으로 만들어질 수 있으며, 상기 전자석은 케이블 감은 코일로 만들어진다. 또한, 내부 코어로서, 자기장 세기를 향상시키기 위한 자기 투과성 물질이 케이블 감은 코일에 추가될 수 있으며, 상기 자기 투과성 물질은 순수 철, 페라이트 소프트 자기 물질, 철-니켈 합금, 페로실리콘 합금, 바나듐-철-바나듐 합금, 나노결정 소프트 자기 물질, 비결정성 소프트 자기 물질을 비제한적으로 포함한다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되어 있고, 여기서 상기 손잡이는 전자석에 전원 공급을 위한 AC 플러그 또는 DC 배터리 구획부가 손잡이에 제공되는 것이 특징이다. 또한, 손잡이에는 전자석에 전기가 통하게 하거나 또는 통하지 않게 제어하는 전원 스위치가 제공된다. 또한, 손잡이에는 전자석의 자기장 세기를 조절하기 위해 전류량 조절을 위한 조절 스위치가 제공된다.

대안적으로, 상술한 자기 요소는 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부로 이루어질 수 있다. 자기장 소스는 영구 자석, 소프트 자석 및 전자석으로 만들어질 수 있다. 고효율 자기 투과성 말단부는 자기장 소스의 원위 말단부에 결합하여 자기장 소스에 의해 생성된 자기장을 손실없이 또는 적은 손실로 유도, 확장, 파생, 분산 및 교차 링크시키는데 사용되는데, 이는 자기장 소스의 상대적으로 단순한 유형에 의해 야기되는 자기 말단부의 표면적, 부피, 형상, 유연성 및 세기의 관점에서 단순성을 보상하기 위함이며, 인간 혈관, 비뇨기 시스템 및 다른 해부학적 구조에 더 잘 적응시켜, 궁극적으로는 복잡하고 변덕스러운 환경 하에서 자기 표적의 분리를 실현하는 것이다. 고효율 자기 투과성 말단부 물질은 순수 철, 저탄소 스틸, 페로실리콘 합금, 페로알루미늄 합금, 센더스트, 페로니켈합금, 철-코발트 합금, 소프트 자기 페라이트, 비결정성 소프트 자기 합금, 초결정 소프트 자기 합금 및 다른 물질을 비제한적으로 포함한다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되고, 여기서 상기 손잡이는 내시경 채널을 들어가거나 또는 나오도록 자기 말단부를 제어하는데 사용된다.

일 구현예에서, 자기 말단부의 형상은 칼럼 형상일 수 있다. 더 나아가, 칼럼 형상에서 자기 말단부의 단면 형상은 원형, 타원형, 다각형, 방사형, 십자형, I 자형, 꽃잎형, 고리형, U 자형, 다공질형, 나선형, 비틀림형, 코일형, 트위스트형 및 다른 형상을 비제한적으로 포함한다. 자기 말단부의 형상은 망상형으로 만들어질 수 있다. 또한, 망상의 자기 말단부는 단일 또는 다중 가닥 자기 물질 또는 자기 투과성 물질로 직조될 수 있으며, 이의 형상은 직조된 망상형, 코일 망상형, 매듭있는 로프 망상형, 중공 메시, 방사상 망상형, 수렴 망상형, 단면 비대칭 망상형, 개방 망상형, 주머니형 망상형, 나선형 망상형, 배럴형 망상형, 스핀들형 망상형, 우산형 망상형, 물방울형 망상형, 깔대기형 망상형, 빗자루형 망상형, 무질서하게 얽힌 망상형일 수 있다. 또한, 망상의 자기 말단부의 와이어 표면 또는 직조된 망상의 표면은 테프론, 파릴렌, 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄 같은 생체적합 물질로 코팅될 수 있다. 더 나아가, 망상의 자기 말단부의 표면은 자기 물질 또는 높은 자기 투과성(μ > 1)을 갖는 물질로 코팅될 수 있다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되고, 여기서 상기 손잡이는 내시경 채널을 들어가거나 또는 나오도록 자기 말단부를 제어하는데 사용된다.

일 구현예에서, 자기 말단부는 자기 요소이며, 여기서 상기 자기 요소는 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 자기 요소에서, 상기 자기장 소스는 연결 막대의 축을 따라 축방향으로 상기 고효율 자기 투과성 말단부에 결합되거나, 또는 상기 자기장 소스는 상기 고효율 자기 투과성 말단부에 코팅되어 있다. 더 나아가, 상기 자기장 소스 및 상기 고효율 자기 투과성 말단부 사이에는 상대운동이 존재한다. 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부 사이에 일정한 상대운동이 존재하는 경우, 축방향 강성 막대 또는 강성 튜브가 상기 자기장 소스에 연결되며, 상기 강성 막대 또는 강성 튜브는 연결 막대의 공간을 통과하고 다른 말단부는 손잡이의 제어 푸시-막대(control push-rod) 상에 고정되며, 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부 사이의 상대적 거리는 고효율 자기 투과성 말단부에서 자기장 강도를 조절하기 위해 제어 푸시-막대를 밂으로써 변할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 자기 표적 분리 기구가 자기 표적을 수집하고, 흡착하여, 제거한 후, 이의 기능을 통하여 인체 재삽입을 위해 자기 표적 분리 기구를 준비하기 위해서 자기 표적 분리 기구로부터 자기 표적의 신속한 제거를 수행할 수 있다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되어 있고, 여기서 상기 손잡이는 자기 말단부가 내시경 채널에 들어가거나 또는 나오는 것을 조절하는데 사용된다. 또한, 손잡이에는 제어 푸시-막대가 제공되는데, 이는 자기 말단부의 자기장 소스에, 축방향 강성 막대 또는 강성 튜브를 통해 연결되어 있다. 또한, 상기 강성 막대 또는 강성 튜브는 연결 막대의 내부공간(lumen)을 통과하며 연결 막대 내에 미끄러지게 배치되어 있다; 자기 말단부의 자기 표적에 대한 흡착 세기를 변화시키도록, 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부 사이의 상대적 거리는 제어 푸시-막대를 밀고 당김으로써 변할 수 있어서, 체외에서 자기 말단부의 표면으로부터 자기 표적을 신속히 분리하는 것을 가능하게 하며, 이로써 인체 내로 자기 표적 분리 기구를 재삽입하고 자기 표적을 수집하고, 흡착하고, 제거하는 것을 촉진시킨다.

대안적으로, 자기 표적 분리 기구는 자기 말단부를 포함하며, 상기 자기 말단부는 자기 말단부를 구부러지게 하는 스틸 와이어 또는 코드를 포함한다. 또한, 선택적으로 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드가 있다. 스틸 와이어 또는 코드는 상기 스틸 와이어 또는 코드의 일 말단부에서 상기 자기 말단부 내에 있고, 상기 연결 막대의 내부공간을 통과하여, 상기 스틸 와이어 또는 코드의 다른 말단부에서 손잡이 부분의 각도 조절 샤프트 상에 고정되어 있는데, 상기 각도 조절 샤프트를 조종함으로써, 상기 자기 말단부가 제어되어 연결 막대의 축방향에서 멀어지는 각도로 휠 수 있다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되어 있고, 여기서 상기 손잡이는 자기 말단부가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나오도록 제어하는데 사용된다. 또한, 손잡이에는 각도 조절 샤프트가 제공되는데, 여기서 상기 각도 조절 샤프트는 연결 막대를 통과하는 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드를 통해 자기 말단부를 당겨서, 상기 자기 말단부는 연결 막대의 축방향에서 멀어지는 각도로 휠 수 있어서 복잡한 환경 하에서 다양한 체강으로부터 자기 표적을 분리하기 위한 목적에 적합할 수 있다.

대안적으로, 자기 표적 분리 기구는 자기 말단부를 포함하며, 상기 자기 말단부에는 이미지 포착 모듈이 통합되어 있다. 또한, 상기 이미지 포착 모듈은 렌즈 및 CCD를 포함하거나, 또는 렌즈 및 CMOS를 포함하거나, 또는 렌즈 및 이미지 전송 섬유를 포함하거나, 또는 이미지 전송 섬유만을 포함한다. 바람직하게는, 이미지 포착 모듈은 렌즈 및 CMOS로 이루어진다. 또한, 이미지 포착 모듈을 갖는 자기 말단부는 자기 말단부를 구부러지게 하는 스틸 와이어 또는 코드를 포함하며, 여기서 상기 스틸 와이어 또는 코드는 상기 스틸 와이어 또는 코드의 일 말단부에서 자기 말단부 내에 고정되어 있고, 연결 막대의 내부공간을 통과해, 상기 스틸 와이어 또는 코드의 다른 말단부에서 손잡이 부분의 각도 조절 샤프트 상에 고정되어 있다; 각도 조절 샤프트를 조종함으로써, 자기 말단부는 연결 막대의 축방향에서 멀어지는 각도로 구부러지도록 제어될 수 있다. 손잡이는 연결 막대를 통해 자기 말단부에 연결되어 있고, 여기서 상기 손잡이는 자기 말단부가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나오도록 제어하는데 사용된다. 또한, 손잡이에는 각도 조절 샤프트가 제공되며, 여기서 상기 각도 조절 샤프트는 연결 막대를 통과하는 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드를 통해 자기 말단부를 당겨서, 상기 자기 말단부는 연결 막대의 축방향에서 멀어지는 각도로 구부러질 수 있어서 복잡한 환경 하에서 다양한 체강으로부터 자기 표적을 분리하기 위한 목적에 적합할 수 있다. 또한, 수술 부위 및 과정 기록 모니터링을 촉진하기 위해 외부 비디오 디스플레이 장치 연결을 위한 비디오 이미지 시그널의 전송을 위한 인터페이스가 손잡이에 제공된다. 외부 비디오 디스플레이 장치는 종래 기술에 속하고 본 발명의 내용에 포함되지 않으므로, 이의 세부 사항은 본원에 개시되지 않는다.

본 발명에서, 자기 말단부 및 연결 막대 사이의 연결 관계는 상기 자기 말단부가 상기 연결 막대의 원위 말단부에 피복되어 있거나, 또는 상기 연결 막대가 상기 자기 말단부를 통과하거나, 또는 상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부가 결합으로 연결되거나, 또는 상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부가 동일 물질로 피복되어 연결되거나, 또는 상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부는 금속 압착(metal crimping)으로 연결되거나, 또는 상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부가 속성 연결 메커니즘에 의해 연결되는 것이며, 여기서 상기 속성 연결 메카니즘은 속성 연결을 달성할 수 있는 나사산, Luer 테이퍼, 스냅 조인트, 스크류 버클, 소켓 요소, 플러그-인 요소, 자기 요소, 억지 끼워맞춤 요소(interference fit component) 등을 비제한적으로 포함한다.

본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구를 이용하는 방법은 다음을 포함한다: 1) 먼저, 전통적인 석쇄술로 몸의 결석을 분쇄하는 단계; 2) 상기 분쇄된 결석을 포함하는 영역 내로 자기 특성을 갖는 관능성 물질 (예를 들어, 비제한적으로 본 발명의 나노입자)이 내시경 작업 채널을 통해 주사되는 단계; 3) 상기 자기 관능성 물질은 상기 결석의 표면 상에서 물리적 또는 화학적 상호작용을 가지며 결석의 표면을 둘러싸 최종적으로 상기 결석을 자화하는 단계; 4) 상기 자기 표적 분리 기구가 도입되어 자기 말단부의 자기장에 의해 자화된 결석을 상기 기구의 앞쪽 말단부에 모으고, 최종적으로 상기 기구로 모은 결석이 몸으로부터 제거되어 고효율로 비접촉 방식으로 결석을 모아 결석을 벌크로 제거하는 목적을 수행하는 단계.

본 발명의 제4측면에서, 물품 제조에서 본 발명의 나노입자의 용도가 제공되는데, 여기서 상기 나노입자는 용액 또는 분말의 형태로 제조된다.

본 발명은 감광성 자기 나노입자뿐만 아니라 친수성, 소수성, 감열성 및 pH-민감성 자기 나노입자를 합성하는 새로운 제조 공정을 제공하며, 이는 단순한 제조 공정, 우수한 재현성 및 편리한 응용의 장점을 가진다. 제조된 소수성 나노입자 및 결석 사이의 소수성 상호 작용, 친수성 나노입자 및 결석 사이의 화학 결합 상호 작용, 및 조명 하에서 감광성 나노입자의 중합에 의해, 결석은 감싸지며; 및 감열성 및 pH-민감성 나노입자는 요관에서 물리적으로 감싸는 작용을 통해 결석을 감쌀 수 있으며; 이로써, 몸에 잔류하는 작은 결석들이 외부에서 적용된 자기장의 작용 하에 몸으로부터 손상없이 신속히 제거될 수 있는데, 즉, 결석은 요관벽을 손상시키지 않고 끌어져서 움직일 수 있으며, 동시에 쉬운 이동(shift)없이 편리하게 처리될 수 있다.

동반하는 도면을 참고하여 본 발명을 더 설명한다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에서 얻은 다른 몰포로지를 갖는 코어에 대한 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 동적 광산란 하에서의 입자 크기 분포 다이아그램을 보여준다; 상단, 왼쪽: 구형; 중간: 막대형; 오른쪽: 다이아몬드형; 하단, 입자 크기 분포.
도 2는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 모노머-개질된 나노입자에 대한 동적 광산란 하에서의 입자 크기 분포 다이아그램; 및 본 발명의 실시예 3 에서 얻은 모노머-개질된 나노입자의 TEM 이미지를 보여준다; 왼쪽: 입자 크기 분포 다이아그램; 오른쪽: TEM 다이아그램.
도 3은 본 발명의 실시예 3 에서 얻은 나노입자의 합성에서 다른 Fe³⁺/Fe²⁺ 비를 갖는 모노머-개질된 나노입자 코어의 히스테리시스 곡선을 보여준다.
도 4는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 감광성 모노머-개질된 나노입자 코어에 대한 결석 분리 그림, 및 다른 Fe³⁺/Fe²⁺ 비로 합성되고 관능성 모노머로 개질된 나노입자 코어에 대한 분리 성능 사진을 보여준다.
도 5는 본 발명의 실시예 4 에서 얻은 관능성 자기 나노입자에 대해서 293T 셀에 대한 생체 적합성의 그래프를 보여준다.
도 6은 본 발명의 실시예 6에서 얻은 나노입자에 대해 체외 도움에 의한 결석 분리 사진을 보여준다.
도 7은 본 발명의 나노입자에 대해 동물 몸에서 안전성 평가 사진을 보여준다.
도 8은 본 발명의 자기 표적 분리 기구의 전반적인 개략적 다이아그램을 보여준다.
도 9는 본 발명의 자기 표적 분리 기구의 손잡이 부분의 개략적 모습을 보여준다.
도 10은 본 발명에 따른 AC 전원 공급기를 갖는 자기 표적 분리 기구의 개략적 모습을 보여준다.
도 11은 본 발명에 따른 자기장 소스로서 전자석을 이용하는 자기 표적 분리 기구의 내부 구조의 개략적 모습을 보여준다.
도 12는 자기장 소스로서 전자석 및 원위 말단부에서 자기 투과성 물질 부분을 사용하는 본 발명의 자기 표적 분리 기구의 개략적 모습을 보여준다.
도 13은 자기장 소스로서 영구 자석 및 원위 말단부에서 자기 투과성 물질 부분을 사용하는 본 발명의 자기 표적 분리 기구의 개략적 모습을 보여준다.
도 14는 자기장 소스로서 영구 자석을 사용하고 원위 말단부에 자기 투과성 물질 부분이 없는 본 발명의 자기 표적 분리 기구의 개략적 모습을 보여준다.
도 15는 자기 입자 및 결석 사이의 상호작용의 원칙의 다이아그램을 보여준다.
도 16은 본 발명의 나노입자 제조 방법 단계 2-4)에서 반응 시스템의 교반 사진을 보여주는데, 이는 100-1000 rpm, 바람직하게는 500-700 rpm의 속도의 자기 교반기를 사용한다.
도 17은 본 발명에 따른 나노입자 제조 방법 단계 1-4)의 그림을 보여주는데, 여기서 암모니아수 및 액상 모노머가 전기 펌프에 의해 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도로 연속적으로 균일하게 적하되어 첨가된다.
도 18은 본 발명의 예시적인 자기 표적 분리 기구의 전반적인 개략적 모습을 보여준다.
도 19a는 일 연결 막대 물질의 개략적 모습을 보여준다.
도 19b는 다른 연결 막대 물질의 개략적 모습을 보여준다.
도 19c는 또 다른 연결 막대 물질의 개략적 모습을 보여준다.
도 19d는 또 다른 연결 막대 물질의 개략적 모습을 보여준다.
도 19e는 또 다른 연결 막대 물질의 개략적 모습을 보여준다.
도 20은 일 자기 말단부의 개략적 모습을 보여준다.
도 21은 자석 말단부가 전자석인 자기 표적 분리 기구의 손잡이의 개략적 모습을 보여준다.
도 22는 다른 자기 말단부의 개략적 모습을 보여준다.
도 23은 기둥 모양의 자기 말단부의 단면 형상의 개략적 모습을 보여준다.
도 24는 망상의 자기 말단부의 메시 형상의 개략적 모습을 보여준다.
도 25는 본 발명의 또 다른 예시적인 자기 표적 분리 기구의 단면 형상의 개략적 모습을 보여준다.
도 26a 및 도 26b는 본 발명의 또 다른 예시적인 자기 표적 분리 기구의 단면 형상의 개략적 모습을 보여준다.
도 27은 이미지 포착 모듈이 통합된 자기 표적 분리 기구의 전체 및 부분직인 개략적 모습을 보여준다.
도 28은 연결 메커니즘을 갖는 자기 표적 분리 기구의 개략적 모습을 보여준다.
도 29는 속성 연결 메카니즘의 개략적 모습을 보여준다.

동반하는 도면 및 실시예를 참고하여 본 발명을 하기에 더 설명한다. 다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 보다 본 발명을 단지 설명하는데 사용된다는 것이 이해되어야 한다.

본 발명의 제1측면에 따라, 비뇨기 시스템에서 결석을 안전하고 효율적으로 제거할 수 있는 자기 나노-물질이 제공된다. 본 발명은 관능성 자기 나노입자를 제공하며, 이는 다음을 포함한다: 친수성, 소수성, 감광성, 감열성, pH-민감성 자기 나노입자. 이의 모폴로지는 구형, 막대형 등일 수 있고, 이의 구조는 코어-쉘 구조일 수 있고, 이 코어-쉘 구조는 자기 코어 및 모노머 개질제(예를 들어, 친수성, 소수성, 온도 민감성, pH-민감성 또는 감광성 표면 개질제) 뿐만 아니라 소량의 개시제로 이루어질 수 있으며; 여기서 친수성 표면 개질제는 중합에 의하여 자기 나노입자 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 형성하는데, 양전하, 음전하 및 전기적 중성을 갖는 친수성 물질을 포함하며; 소수성 표면 개질은 빈약한 수용해성 폴리머 또는 무기 물질에 의해 수행되며; 다른 관능성 물질(예를 들어 감광성, 감열성 및 pH-민감성 모노머 개질제)이 가교제에 의해 중합되어 소수성 쉘에 묻힐 수 있거나, 또는 이들 모노머 개질제는 개시제 및/또는 가교제에 의하여 코어 표면에 인시츄로 직접 부착될 수 있다.

친수성, 소수성, 감열성, pH-민감성 및 감광성 자기 나노입자 같은 많은 종류의 반응성 자기 나노입자 중, 자기 나노입자 코어 합성을 위한 물질은 Fe³ ⁺, Fe² ⁺및 Mn² ⁺, Ni² ⁺ 화합물, 또한 금속 원소(예를 들어 철(Fe), 니켈(Ni), 구리(Cu), 코발트(Co), 플라티늄(Pt), 금(Au), 유로피움(Eu), 가돌리늄(Gd), 디스프로슘(Dy), 테르븀(Tb)), 또는 상기 금속의 복합물 또는 산화물(예를들어 Fe₃O₄ 또는 MnFe₂O₄), 바람직하게는 철, 망간 또는 이들의 화합물을 포함하며; 또한 바람직하게는, 이들 중 임의의 것 또는 이들 중 2 이상의 임의의 조합이 사용될 수 있으며; 코어는 2-50 nm의 크기를 가진다.

자기 나노입자 코어의 제조 방법은 공침전 방법, 에멀션 방법, 산화환원 반응 또는 고온 고압 방법을 포함한다. 자기 나노입자 코어의 중량 퍼센트는 관능성 자기 나노입자의 전체 중량을 기준으로 30% 내지 95%를 차지하며, Fe₃O₄의 합성을 예로 들면, Fe³ ⁺내지 Fe² ⁺의 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 Fe³ ⁺및 Fe² ⁺에 대해 1: 2.5 내지 1.5: 1이다.

자기 나노입자의 표면은 친수성 개질, 소수성 개질, 및 감광성, 감열성 및 pH-민감성 물질에 의한 개질 같은 관능성 개질을 받을 수 있다.

본 발명의 제1 구현예에 따라, 친수성으로 개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자에 대해 30-95%의 중량을 가지며; 친수성 표면 개질제는 다가양이온성 또는 음이온성 폴리머이고(예를 들어, 아크릴산, 메타크릴산 및 이소부틸 아크릴아미드, 등), 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자에 대해 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 개시제(예를 들어 3-클로로프로피온산 또는 유사한 것)가 부착되고, 다음으로 아크릴산, 메타크릴산 및 이소부틸 아크릴아미드 또는 이와 유사한 것에 기초한 폴리머는 입자 표면 상에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(atom transfer radical polymerization:ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.

본 발명의 제2 구현예에 따라, 소수성으로 개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 30-95%의 중량을 가지며; 소수성 표면 개질제는 올레핀 같은 수불용해성 모노머(예를 들어, 폴리스티렌 등)이고, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자에 대해 2-8중량%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 개시제(예를 들어 3-클로로프로피온산)가 부착되고, 다음으로 스티렌에 기초한 소수성 폴리머는 입자 표면 상에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모폴로지는 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.

본 발명의 제3 구현예에 따라, 감광성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어는 2-50 nm의 크기를 가지며, 자기 코어는 전체 나노입자를 기준으로 30-95%의 중량을 가지며; 감광성 개질제는 벤조페논(PVBP)뿐만 아니라 아조 및 퀴놀린, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자에 대해 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 벤조페논(PVBP) 등에 기초한 감광성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모폴로지는 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.

본 발명의 제4 구현예에 따라, 감열성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어 크기는 2-50 nm이고, 자기 나노-코어는 전체 나노입자를 기준으로 30-95%의 중량을 가지며; 감열성 표면 개질제는 아미드 결합을 동반하는 양친매성 폴리머(예를 들어, 폴리아크릴아미드, 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드, 등)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자에 대해 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 폴리 N-치환 이소프로필아크릴아미드 같은 감열성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.

본 발명의 제5 구현예에 따라, pH-민감성 표면-개질된 관능성 입자가 제공되는데, 여기서 코어는 2 내지 50 nm의 크기를 가지며, 자기 나노-코어는 전체 나노입자에 대해 30 내지 95%의 중량을 가지며; pH-민감성 표면 개질제는 카르복실기를 동반하는 폴리머 및 4차 암모늄염으로 이루어진 군(예를 들어 폴리아크릴산, 디메틸아미노에틸 에스테르 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 등)으로부터 선택되며, 이의 중량 퍼센트는 전체 소수성 자기 나노입자에 대해 2-8%이다. 자기 코어 입자의 표면에는 3-클로로프로피온산 같은 개시제가 부착되고, 다음으로 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트 또는 이와 유사한 것에 기초한 pH-민감성 폴리머는 입자 표면에서 가교제로 라디칼, 개환 중합 및 원자 전이 라디칼 중합(ATRP) 같은 화학 반응에 의하여 개질되며; 입자의 모양은 구형, 막대형 및 층형, 바람직하게는 구형 입자일 수 있다. 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 등이다.

본 발명의 상기 구현예에서, 개시제 및/또는 가교제가 더 포함될 수 있다. 개시제는 열 개시제 같은 개시제, 예를 들어, 과황산 칼륨, 암모늄 퍼설페이트 및 아조 유형 개시제를 포함하며; 가교제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS), 디비닐벤젠 및 디이소시아네이트 또는 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBA),(분자량은 100,000이다), 및 올레산, 등을 포함한다.

본 발명의 제2측면에 따라, 나노입자 제조 방법이 제공된다. 제조 방법은 일반적으로 2 개의 주단계를 포함한다: 자기 나노입자 코어의 합성, 및 자기 나노입자 코어에 기초한 다양한 표면 개질(친수성, 소수성 및 감열성, 감광성 및 pH-민감성 개질). 자기 Fe₃O₄ 나노입자 제조를 예로 들어, 제조 방법의 2 단계를 각각 상세히 설명한다.

1) 자기 Fe₃O₄ 나노입자 코어의 제조

일정 몰비의 FeCl₃

6H₂O 및 FeCl₂

4H₂O(FeCl₃

6H₂O 및 FeCl₂

4H₂O 몰비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1이다)를 물 100 mL에 용해시키고, 용액에 산소를 탈기시키기 위해 질소를 주입하고, 8-12, 바람직하게는 10의 pH 값을 맞추기 위해 20-30℃의 실온에서 암모니아수를 첨가하였고, 20-40 분 동안 교반 및 반응을 유지하였고; 다음으로 50-100℃바람직하게는 70℃물 배스 하에서, 반응을 20-40 분 동안 수행하였고, 다음으로 자석에 의한 분리 및 건조로 Fe₃O₄ 나노입자를 얻었다. 공침전 방법, 열분해 방법, 수열 합성 방법, 마이크로에멀션 방법(역마이셀 방법) 등과 같은 다른 종류의 제조 방법이 있다.

2) 합성된 Fe₃O₄ 나노입자 코어의 표면 개질

2.1) 합성된 Fe₃O₄ 나노입자 코어 표면의 소수성 개질

단계 1)에서 제조된 Fe₃O₄ 나노입자 코어를 수용액에 분산시키고, 개시제 3-클로로프로피온산을 첨가하여 12 시간 동안 선처리하고, 다음으로 소수성 표면-개질화 모노머 폴리스티렌 및 활성 개시제 CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-디피리딘의 자일렌 용액(철 입자 용액 및 반응 용액의 몰비는 1:1이다)을 첨가하고, 혼합물 용액을 연속 교반 하에서 130℃에서 15-30시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 반응시키고; 생성된 나노입자를 자석으로 수집하고 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 소수성 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기철 산화물 나노입자를 얻었다.

여기서, 3-클로로프로피온산은 개시제로서 사용되고, CuCl 및 4,4'-디노닐-2,2-바이피리딘은 다른 개시제로 사용된다. 또한, 본 발명의 일 구현예에 따라, 반응 시간은 바람직하게는 18 내지 30 시간, 바람직하게는 24 시간이다. 또한, 본 발명의 일 구현예에 따라, 용매는 모노머 부피의 1/2 내지 1 양의 톨루엔 또는 자일렌이고, 표면-개질된 폴리스티렌 자기 나노입자, 개시제 및 모노머의 질량비는 95: 0.5: 4.5이다.

2.2) 합성된 Fe₃O₄ 나노입자 코어 표면의 친수성 개질

상기 단계 1) 에서 얻은 Fe₃O₄ 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제을 첨가하고(Fe₃O₄ 나노입자 및 실란 커플링제의 첨가비는 95: 5이다), 80℃에서 질소 분위기 하에서 2-5시간 동안, 바람직하게는 3 시간 동안 반응시키고; 다음으로 알코올성 용매로 세척하고(바람직하게는 순수 에탄올) 12시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에서 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하고; 질소 분위기 하에서 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 다음으로 아크릴산을 첨가하고 40-80℃에서 1 시간 동안 반응시켰고, 바람직하게는 70℃의 반응 온도에서 반응시켰고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 폴리아크릴산-개질된, 친수성 표면-개질된 자기 나노입자를 얻었다.

여기서, 실란 커플링제는 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양의 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS)이고; 용매는 벤젠 또는 2-톨루엔이고; 과황산 칼륨은 개시제로 사용되고; 반응 시간은 바람직하게는 20 분 내지 80 분이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 표면-개질된 자기 Fe₃O₄ 나노입자, 과황산 칼륨 및 아크릴산 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.

또한, 여기서 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 바람직하게는 에탄올이고, 반응 온도는 바람직하게는 100℃ 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 18 시간 내지 24 시간이고, 감광성 모노머-개질된 자기 나노입자, 황산 칼륨 및 비닐펜조페논 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.

2.3) 합성된 Fe₃O₄ 나노입자 코어 표면의 관능성 개질

상기 단계 1)에서 제조된 Fe₃O₄ 나노입자 코어를 자일렌에 용해시켜 분산시키고, 실란 커플링제를 첨가하고(Fe₃O₄ 나노입자 및 실란 커플링제의 첨가비는 95: 5이다), 질소 분위기 하에서 80℃에서 2-5시간, 바람직하게는 3시간 동안 반응시키고, 다음으로 알코올성 용매로 세척하고(바람직하게는 순수 에탄올) 12시간 동안 건조시키고, 초음파 조건 하에서 수용액에 분산시키고, 과황산 칼륨을 첨가하고; 질소 분위기 하에서 40-80℃에서 10 분 동안 반응시키고, 다음으로 감광성 모노머 비닐 벤조페논, 또는 감열성 모노머 N-치환된 이소프로필아크릴아미드, 또는 pH-민감성 모노머 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 첨가하고, 40-80℃에서 1 시간 동안, 바람직하게는 70℃반응 온도에서 반응시켰고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 각각 감광성, 감열성 또는 pH-민감성 표면 개질한 자기 나노입자를 얻었다.

또한, 여기서 관능적으로 개질된 나노입자가 단계 2.1 및 2.2)의 교차-반응 및 단계 2.1 및 2.2)에서의 나노입자 표면 선개질 후 단계 3)에 의해 또한 얻어질 수 있다. 즉, 단계 2.1에서 3-클로로프로피온산의 개질(또는 단계 2.2에서 실란 커플링제의 개질) 후, 소수성 모노머 스티렌(또는 친수성 모노머 아크릴산) 및 관능성 모노머(예를 들어 비닐 벤조페논, N-치환된 이소프로필아크릴아미드 또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 등)를 동시에 첨가하고 40-80℃에서 1 시간 동안 반응시키고, 바람직하게는 70℃반응 온도에서 반응시키고; 자석으로 분리하고, 세척하고 건조시켜 감광성, 감열성 또는 pH-민감성 표면 개질을 갖는 자기 나노입자를 얻는다. 공반응은 폴리스티렌(또는 폴리아크릴산) 및 관능성 모노머에 대응하는 공개질된 관능성 나노입자를 생성시킬 수 있다.

여기서, 실란 커플링제는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리에톡시실란(MPS)이고 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양이며; 용매는 벤젠 또는 2-톨루엔이고 아크릴산 질량의 8 내지 16 배 양이며; 과황산 칼륨은 개시제로 사용되고; 반응 시간은 바람직하게는 20 분 내지 80 분이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 표면-개질된 자기 Fe₃O₄나노입자, 과황산 칼륨 및 아크릴산 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.

또한, 여기서 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 바람직하게는 에탄올이고, 반응 온도는 바람직하게는 100℃내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 18 시간 내지 24 시간이다. 관능성 모노머-개질된 자기 나노입자, 과황산 칼륨 및 관능성 모노머의 질량비는 25-100: 1: 100이다.

나노 철산화물 제조 공정에서(단계 1에서), Fe₃O₄ 나노입자는 나노스케일 사산화철 입자(Fe₃O₄), MnFe₂O₄, 나노스케일 산화철(ferric oxide) 입자(γ-Fe₂O₃) 또는 다른 나노스케일 페라이트 입자이고, 암모니아수는 촉매로 사용되며, 반응 pH는 바람직하게는 9 내지 10이고, 반응 시간은 바람직하게는 20 내지 30 분이고, 반응 온도는 50-100℃바람직하게는 70-80℃이고, Fe³⁺:Fe²⁺의 바람직한 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1.5: 1 내지 1: 2.5이다.

또한, 나노스케일 철 산화물의 상기 제조 공정에서(즉, 단계 1), 나노입자 코어는 나노스케일 사산화철 입자(Fe₃O₄)이다. 당업자는 MnFe₂O₄, 나노스케일 산화철 입자(γ-Fe₂O₃) 또는 다른 나노스케일 페라이트 입자를 사용하는 것이 또한 가능하다는 것을 이해할 수 있다. 암모니아수는 촉매로 사용되며, 반응 pH는 바람직하게는 9 내지 10이고, 반응 시간은 바람직하게는 20-30분이고, 반응 온도는 50-100℃바람직하게는 70-80℃이다. Fe³⁺:Fe²⁺의 바람직한 비는 15% 내지 85%, 바람직하게는 1: 2.5 내지 1.5: 1이다.

또한, 본 발명의 상기 구현예에서, 상기 반응 시스템에서 교반은 100-1000 rpm, 바람직하게는 500-700 rpm의 속도에서 자기 교반기로 수행된다.

또한, 본 발명의 상기 구현예에서, 암모니아수 및 액상 모노머는 전기 펌프에 의해 20-100 방울/분, 바람직하게는 40-60 방울/분의 속도로 연속적으로 균일하게 적하된다. 연속 및 균일 적하 목적으로 전기 펌프의 사용을 거쳐, 대규모 생산이 용이하게 달성될 수 있으며, 나노입자의 분산성 및 균일성이 잘 조절될 수 있다.

본 발명의 제3측면에 따라, 비뇨기에서의 결석 제거를 지원하는 자기 표적 분리 기구가 제공된다. 자기 표적 분리 기구는 손잡이(1), 유연성 막대(2), 자기장 소스(3), 및 선택적 자기 투과성 물질 부분(4)를 포함한다(본 발명에서, 손잡이의 측면은 기계의 근위 말단부로 정의되고, 자기장 소스의 말단부는 원위 말단부로 정의된다). 전자석이 자기장 소스(3)로 선택되는 경우, 스위치(11)는 손잡이(1)에 합체될 수 있고, 자기장 전원 공급기는 DC 배터리로부터 선택될 수 있고, 배터리 구획부(12a) 및 배터리 커버(13a)가 그에 맞게 제공되며; AC 전원이 자기장 전원 공급기로 선택되는 경우, AC 전원 플러그(12b)가 상응하게 손잡이에 제공된다. 자기장 소스가 전자석인 경우, 자기장 소스(3)는 전자석 코어(32a) 및 전자기 코일(33a)로 이루어지고, 생물적합성 물질로 제조된 자기장 소스 캡슐화 막(31a)이 외부적으로 제공되며; 자기장 소스(3)가 영구 자석인 경우, 자기장 소스(3)는 영구 자석(32b) 및 이의 표면 상의 자기장 소스 캡슐화 막(31b)으로 이루어지며; 인체에서 본 발명의 접근성을 보장하기 위해, 자기 투과성 물질 부분(4)은 선택적으로 자기장 소스(3)의 원위 말단부에 선택적으로 배치될 수 있는데, 즉, 전자석이 자기장 소스로 사용되는 경우, 자기 투과성 물질 부분(4a)은 전자석(3a)의 원위 말단부에 선택적으로 배치될 수 있고, 자기 투과성 물질 부분은 고도 자기 투과성 물질(42a) 및 자기 투과성 물질 캡슐 막(41a)으로 이루어지며, 여기서 고도 자기 투과성 물질(42a)은 철-기반 자기 투과성 물질, 바람직하게는 순수 철 물질로 만들어질 수 있으며, 자기 투과성 물질 캡슐 막(41a) 및 자기장 소스 캡슐화 막(31a)은 동일 물질로 만들어 질수 있고; 영구 자석이 자기장 소스로 선택되는 경우, 고도 투과성 물질(42b) 및 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41b)으로 이루어진, 자기 투과성 물질 부분(4b)은 또한 영구 자석(3b)의 원위 말단부에 배치될 수 있고, 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41b) 및 자기장 소스 캡슐화 막(31b)은 동일 물질로 만들어질 수 있으며; 자기 투과성 물질 부분이 자기장 소스의 원위 말단부에 배치될 필요가 없는 경우, 본 발명의 시스템은 손잡이(1), 유연성 막대(2) 및 자기장 소스(3)로 이루어지며; 예를 들어, 영구 자석이 자기장 소스로 선택되는 경우, 자기장 소스는 원위 말단부에서 영구 자석(32c) 및 외부적으로 배치된 자기장 소스 캡슐화 막(31c)으로 이루어질 수 있으며; 상기 구현예에서, 유연성 막대(2)는 폴리머 물질(예를 들어 PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX) 및 실리콘 고무, 또한 상술한 물질의 개질된 물질로 만들어질 수 있고, 자기 투과성 물질 캡슐화 막(41a) 및(41b) 뿐만 아니라 자기장 소스 캡슐화 막(31a),(31b) 및(31c) 모두는 유연성 막대와 동일 물질로 만들어진다.

또한, 본 발명은 자기 나노입자의 용도를 제공하는데, 여기서 자기 나노입자는 추가 가공되어 결석-제거 용액(용매로서 생리 식염수, 버퍼 사용) 또는 결석- 제거 분말을 형성하며, 바람직하게는 결석-제거 용액을 형성하며, 이는 의학 임상 물품으로 사용된다.

비뇨기에서 결석 제거를 위한, 관능성 자기 나노입자 및 상술한 자기 표적 분리 기구로 이루어진 고성능 시스템의 기본 원리는 다음 단계들로 달성된다: 1) 생체내 결석의 분쇄; 2) 관능성 자기 나노입자의 주입; 3) 관능성 자기 나노입자 및 결석 사이의 상호작용; 4) 결석을 관능성 자기 나노입자로 둘러쌈; 5) 결석의 표면 상에서 자기 나노입자의 물리적 또는 화학적 가교; 6) 외부 자기장 유도 하에 자화된 결석의 제거. 결석은 물리적 흡착, 화학 결합 등을 거쳐 자기 나노입자에 의해 둘러싸여 자화된다. 물리적 흡착은 소수성 자기 입자-입자 사이 및 입자-결석 사이의 작용 범위 내에서 반데르발스 힘 및 소수성 상호작용에 의해 발생하는 흡착 작용을 주로 말하는데, 그래서 결석의 표면은 자기 입자에 의해 흡착되어 둘러싸인다; 화학 결합은 주로 화학 결합(입자 표면 상의 카르복실 및 결석 사이의 화학 결합, 예를 들어 수소 결합, 공유 결합, 등)의 형성을 통한 친수성 자기 나노입자-입자 사이 및 입자-결석 사이의 결합 작용을 주로 말하며, 그래서 결석의 표면은 자기 입자로 둘러싸이는데; 화학 결합은 다음을 포함한다: 관능성 자기 나노입자(예를 들어 감광성, 감열성 나노입자, 등)가 먼저 물리적 흡착을 통해 결석에 작용하고, 다음으로 나아가 감광성 가교, 감열성 물리적 얽힘(가교) 등을 통해 입자-입자 및 입자-결석 사이의 작용력을 증진시켜 결석을 둘러싼다. 상기 상호작용의 원리를 도 15에 나타내었다.

다음은 본 발명의 자기 나노입자의 구조, 제조 및 용도의 상세한 실시예이다.

실시예 1: 자기 나노입자 코어의 제조

1.공침전 방법에 의한 10 nm Fe₃O₄ 제조

FeCl₃

6H₂O 3.05g 및 FeCl₂

4H₂O 2.08g(몰비 1: 1)을 3구 플라스크의 50ml 탈이온수에 용해시켰다. 실험 전체를 통해 질소 가스를 사용하였다. 암모니아수를 주사기로 적하하고 실온에서 격렬하게 교반하여 pH를 9로 맞추었고, 용액은 점점 황색에서 갈색 마지막으로 흑색이 되었으며 반응을 20 분 동안 수행하였다. 반응 후, 용액을 70℃물 배스에 위치시키고 20 분 동안 배양하고, 세차게 교반하여 과량의 암모니아를 제거하였다. 3구 플라스크를 꺼내 세차게 교반하면서 실온까지 냉각되게 하였다. 합성된 Fe₃O₄ 자기 입자 현탁액을 50ml 원심분리 튜브에 붓고, 강력한 자석을 사용하여 자기 입자를 끌어, 액체 폐기물을 버리고, 탈이온수를 첨가하고, 초음파로 자기 입자를 재현탁시켰는데, 그렇게 반복 세척해서 pH가 중성을 보일 때까지 과량의 암모니아를 제거했다. 수집된 자기 입자를 65℃오븐에 위치시키고 건조시켜 탈수하였다. 합성된 자기 입자 무게를 측정하였는데, 0.02mg/ml 자기 입자의 1.0ml 현탁액이 입자 크기 측정을 위해 배합되었다. 0.02M 소듐 올레이트 용액 1.5ml 전체를 0.2mg/ml 자기 입자의 1.0ml 현탁액에 적가하고, 70℃에서 질소 하에서 30 분 동안 격렬한 교반으로 반응시키고, 다음으로 실온까지 냉각시켰다. 과량의 소듐 올레이트를 12KD 투석막을 사용하여 투석으로 제거하였다. 그래서, 0.02mg/ml 소듐 올레이트-캡슐화된 Fe₃O₄ 용액 1.0ml를 조제하고 이의 입자 크기를 측정하였다.

2.Fe₃O₄ 자기 나노입자 코어의 제조

2.1 열분해 방법

2.1.1: 4nm Fe₃O₄ 시드 합성:

페릭 트리아세틸아세토네이트 5 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 5 mmol, 올레산 3 mmol, 올레일아민 1 mmol을 디페닐 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 상기 혼합물을 200℃에서 30 분 동안 교반하고, 다음으로 질소 가스 하에서 265℃에서 30 분 동안 환류 하에 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑갈색 액체 혼합물을 실온까지 냉각시키고; 대기 조건 하에서, 에탄올 400 ml를 첨가하고, 생성된 흑색 물질을 과속 원심분리로 분리하였다. 원심분리로 얻은 흑색 생성물을 올레산 50 μL 및 올레일아민 50 μL를 포함하는 n-헥산에 재용해시키고, 600 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 불용성 잔여물을 제거하였다. 생성된 4 nm Fe₃O₄ 생성물을 에탄올로 침전시켰고, 600 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 용매를 제거하였고 다음으로 n-헥산에 재분산시켰다. 다음의 다른 방법을 사용하여 다른 크기를 갖는 표면-관능화된 나노입자를 각각 합성하였다.

2.1.2: 4 nm Fe₃O₄ 시드를 이용한 6 nm Fe₃O₄ 나노입자 코어 합성

페릭 트리아세틸아세토네이트 20 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol, 올레산 6 mmol 및 올레일아민 6 mmol을 디페닐 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 상기 혼합물을 200℃에서 2 시간 동안 가열하고, 다음으로 질소 가스 하에서 300℃에서 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑갈색 액체 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 4 nm Fe₃O₄ 입자의 합성에 대한 상술한 작업 단계를 적용하여 n-헥산에 분산된 6 nm Fe₃O₄ 입자의 흑갈색 현탁액을 얻었다.

2.1.3: 6nm Fe₃O₄시드를 이용한 8nm Fe₃O₄나노입자 코어 합성

페릭 트리아세틸아세토네이트 2 mmol, 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol, 올레산 2 mmol 및 올레일아민 2 mmol을 에틸 에테르 20 ml에 용해시키고 질소 분위기 하에서 자석 교반기로 교반하였다. 6 nm Fe₃O₄ 입자 84 mg을 무게를 재서, n-헥산 4 ml에 용해시키고, 다음으로 상기 혼합물 액체를 첨가하였다. 먼저 상기 혼합물 액체를 100℃에서 30 분 동안 가열하여 n-헥산을 제거하고, 다음으로 200℃에서 1 시간 동안 가열하고, 300℃에서 30 분 동안 질소 분위기 하에서 환류 하에서 가열하였다. 가열을 멈추고, 반응으로부터 얻은 흑색 혼합물 액체를 실온까지 냉각시켰다. 4 nm Fe₃O₄ 입자에 대한 상술한 합성 단계를 사용하여 n-헥산에 분산된 8 nm Fe₃O₄ 입자의 흑갈색 현탁액을 얻었다. 유사하게, 8 nm Fe₃O₄ 시드 80 mg를 페릭 트리아세틸아세토네이트 2 mmol 및 1,2-디히드록시헥사데칸 10 mmol과 반응시켜 10 nm Fe₃O₄ 나노입자를 제조하였다. 상기 Fe₃O₄ 시드-매개 성장 방법을 이용하여, 더 큰 크기(20 nm까지)를 갖는 Fe₃O₄ 나노입자를 합성할 수 있었다.

2.1.4 Fe₃O₄ 나노입자 코어의 표면 개질

대기 조건 하에서, 분산된 소수성 Fe₃O₄ 나노입자 코어 20 mg가 있는 200 ㎕ n-헥산 용매를 11-아미노운데칸산의 테트라메틸 암모늄 염 20 mg을 포함하는 디클로로메탄 현탁액 2 ml에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 흔들고, 자석을 사용하여 침전된 Fe₃O₄ 나노입자를 분리하였다. 용매 및 현탁된 비자기 물질을 가만히 따루어 분리하고(decant), 생성된 침전물을 디클로로메탄으로 한번 세척하고, 다음으로 자석에 의한 분리를 다시 수행하여 과량의 계면활성제를 제거하였다. 결과의 생성물을 질소 가스하에서 건조시키고 다음으로 탈이온수 또는 pH-중성 PBS에 분산시켰다.

2.2 수열 합성 방법

페릭 클로라이드 헥사히드레이트(FeCl₃

6H₂O) 1.35 g(5 mmol)을 에틸렌 글리콜 40 mL에 용해시켜 맑은 용액을 형성시켰다. 상기 용액에, 소듐 아세테이트 3.6 g 및 폴리에틸렌 글리콜 1.0 g을 첨가하고, 30 분 동안 세차게 교반하고, 다음으로 밀봉된 50 ml 스테인레스 스틸 오토클레이브로 옮겨, 200℃에서 8-72 시간 동안 반응시켰고, 다음으로 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응에서 얻은 흑색 생성물을 에탄올로 여러번 세척하고 다음으로 60℃에서 6 시간 동안 건조시켜, 10 nm이하의 입자 지름을 갖는 자기 나노입자 코어를 얻었다.

2.3 마이크로에멀션 방법(역마이셀 방법)

Mn(NO₃)₃ 5 mmol 및 Fe(NO₃)₃ 10 mmol을 탈이온수 25 mL에 용해시켜 맑고 투명한 용액을 형성시켰다; 0.4 M NaDBS([CH₃(CH₂)₁₁(C₆H₄)SO₃]Na) 25 mL를 상기 철 이온 용액에 첨가하고, 다음으로 큰부피의 톨루엔을 첨가하였는데, 여기서 생성된 MnFe₂O₄ 나노입자의 입자 크기는 물 및 톨루엔의 부피 비에 의존하였다. 예를 들어, 8nm 나노입자를 얻기 위해서는, 물 및 톨루엔의 부피 비는 5 : 100이어야 한다. 상기 혼합물 액체를 밤새 교반한 후, 역마이셀을 포함하는 맑은 단일상 용액이 되었다.

역마이셀로 콜로이드를 형성시키기 위해, 세차게 교반하며 1 M NaOH 용액 40 mL를 적가하였고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 용액에서 물 및 대부분의 톨루엔은 용액의 부피를 줄이기 위한 증류로 제거되었다. 현탁된 콜로이드를 포함하는 생성된 농축 용액을 물 및 에탄올로 세척하여 용액에서의 과량의 계면활성제를 제거하였다. 초원심분리로 1차 자기 나노입자 코어를 얻었고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 350℃에서 가열하여 나노결정을 얻었다.

실시예 2: 소수성 폴리스티렌 표면 개질

(실시예 1에서 얻은 자기 나노입자 코어(MnFe₂O₄) 상의 개질)

9 nm 평균 입자 크기를 갖는 MnFe₂O₄ 나노입자를 1.0 mol/L 농도 개시제가 있는 수용액/3-클로로프로피온산 용액에 첨가하고, 상기 용액을 염산으로 pH 4로 맞추고, 밤새 교반하였다. 자석으로 나노입자를 수집하고, 물로 여러 번 세척하여 과량의 3-클로로프로피온산을 제거하였다. 건조된 나노입자 0.22 g을 질소 가스를 계속 주입하면서 폴리스티렌 용액 8 mL에 첨가하고, CuCl 0.3 mmol 및 4,4'-디노닐-2,2-디피리딘 1.1 mmol의 자일렌 용액 4 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 계속 교반하였다. 자석으로 나노입자를 수집하고 톨루엔으로 반복적으로 세척하여 폴리스티렌으로 둘러싸인 자기 철 산화물 나노입자를 얻었다.

실시예 3: 친수성 폴리아크릴산 개질

단계 2)에서 얻은 Fe₃O₄ 1 g 및 실란 커플링제(메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml에 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 상기 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 원심분리하였고 에탄올로 3번 세척하여 Fe₃O₄ 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하였고 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe₃O₄, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, 아크릴산 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 나노입자를 자기적으로 분리하고 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 4: 나노입자의 감광성 관능성 개질

1. 감광성 관능성 모노머의 합성

광가교 특성을 갖는 감광성 모노머 합성 방법은 다음을 포함한다: 4-비닐펜조페논(4VBP) 및 스티렌 모노머를 원자 전이 라디칼 중합(ATRP)으로 직접 중합하여 감광성 폴리스티렌-폴리 비닐펜조페논 코폴리머(PS-PVBP)를 얻었고, 구체적 단계는 다음과 같다: 환류 응축기가 연결된 건조 Schlenk 튜브에, Cu(I)Br(0.695 mg, 4.8 μmol), 4VBP(1.0 g, 4.8 mmol), 스티렌(2μ, 20 μmol) 및 4-비닐펜조페논(1 μL, 4.8 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 냉동-펌핑-해동 순환으로 3번 탈기하였다. 메틸 브로모프로피오네이트(5.35 μL, 48 μmol)를 -78℃에서 양압의 질소 조건하에서 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 냉동-펌핑-해동 순환으로 다시 3번 더 탈기하였다. 혼합물을 음압 하에서 85 ℃온도까지 가열하여 중합을 수행하고, 4 시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 Schlenk 튜브를 액체 질소에 담그고, 디클로로메탄10 ml를 첨가하여 폴리머를 용해시켰다. 생성된 용액을 메탄올(2 x 300 mL)로 2번 침전시켜 옅은 황색 고체로서 PS_x-PVBP_y를 얻었으며, 여기서 x: y는 ~(60% -90%)이고, 바람직한 조성은 PS₇₅-PVBP₂₅였다. 동일한 방식으로, 친수성 모노머 아크릴산을 첨가하여 PS₇₅-PVBP₂₅-PAA₁₀₀를 얻을 수 있었다.

2. 감광성 가교된 마이셀로 둘러싸인 나노입자의 제조

수용액에서 마이셀을 형성하기 위해 폴리머로서 (폴리스티렌₇₅-코-폴리비닐펜조페논₂₅)-폴리아크릴산₁₀₀, 즉 (PS₇₅-co-PVBP₂₅)₁₁₅-b-PAA₁₀₀을 선택하였다. (PS₇₅-co-PVBP₂₅)₁₁₅-b-PAA₁₀₀5 mg 및 단계 2)에서 얻은 Fe₃O₄ 10 mg를 디메틸포름아미드(DMF) 용액 10 ml에 용해시켰다; 다음으로 세차게 교반하면서 이중 증류한 물(0.1 ml/min)을 점차적으로 첨가하였다. 물 부피가 60%에 도달하였을 때, 생성된 용액을 12K-14K의 분자량 컷오프(cut off)를 갖는 투석막에 첨가하고 물에 대해 24 시간 동안 투석하여 DMF를 제거하고, 다음으로 마이셀 용액을 석영 튜브에 옮기고 다양한 시간 동안 레이저로 조사하여(방출 파장: 315-400 nm) 감광성 모노머로 둘러싸인 나노입자를 형성시켰다.

실시예 5: 나노입자의 감열성 관능성 개질

실시예 1의 단계 2)에서 얻은 Fe₃O₄ 1 g 및 실란 커플링제(메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였다. 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe₃O₄의 표면 상에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고 12 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe₃O₄, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, N-이소프로필아크릴아미드 수용액 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 6: 나노입자의 pH-민감성 관능성 개질

실시예 1의 단계 2)에서 얻은 Fe₃O₄ 1 g 및 실란 커플링제(메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, KH570) 5 ml를 반응 플라스크에서 자일렌 50 ml와 혼합하였고, 질소 분위기 하에서 80℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 에탄올로 3번 세척하여 Fe₃O₄ 표면에 흡착된 실란 커플링제를 제거하고, 진공에서 12 시간 동안 건조시켰다. 상술한 실란 커플링제-활성화된 Fe₃O₄, 과황산 칼륨 40 mg 및 탈이온수 30 ml를 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 10 분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음으로, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 수용액 4ml를 플라스크에 천천히 적가하고, 질소 분위기 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 자기적으로 나노입자를 분리하여, 탈이온수로 3번 세척하고 마지막으로 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 7: 생체 적합성 평가

셀 플레이팅: 대수 증식 상태(logarithmic growth phase)기의 293t 셀을 분해하여, 원심분리후 계수하고, 5.0 x 10⁴/웰의 셀 밀도를 갖는 96-웰 플레이트 상에 플레이트하였다. 혈청 함유 배양액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 주변 공백 웰(surrounding blank well) 각각을 혈청 함유 배양액 100 ㎕으로 보충하였다. 플레이트를 7% CO₂에서 37℃셀 인큐베이터에 밤새 두었다. 친수성으로 개질된 자기 나노입자를 웰당 100 ㎕ 양으로 셀 웰에 첨가하고 N87 셀로 인큐베이트했고, 여기서 실시예 3에서 얻은 자기 나노입자를 각각 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.0 mg/ml의 농도로 사용하였다. 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 셀을 배양액으로 2 번 가볍게 세척하고, 다음으로 셀 생존능력을 Cell Counting Kit-8 키트로 측정하였는데, 여기서 탐지 조건은 다음과 같다: 웰당CCK-8 시약 10 ㎕, 2시간 동안 37℃에서 인큐베이트, BIO-TEK ELx800 자동 마이크로플레이트 리더로 450nm에서 흡광도 값을 읽어, 셀 생존능력을 계수한다. 결과를 도 5에 나타내었는데, 이는 합성된 친수성으로 개질된 자기 나노입자가 우수한 생체 적합성을 가지며 생체내 독소를 거의 가지지 않고, 생체내 실험에 대한 적용 가능성에 대한 예비 증거를 제공한다는 것을 나타낸다.

실시예 8: 나노입자의 도움에 의한 체외 결석 분리 평가

도 6에 보이는 바와 같이, 일정 양의 결석을 무게를 재고, 막자로 분쇄하여 분말(입자 크기 0.5-2mm)로 하고, 투명 유리병에 넣고, PBS 용액을 첨가하여 결석 액체를 얻었다. 균질하게 혼합한 후, 친수성으로 개질된 자기 입자를 1 mg/ml 농도로 분리 액체로 사용하여 첨가하고, 다음으로 천천히 흔들었다. 5 분 동안 방치 후, 자석으로 분리하였다. 방치하는 동안, 혼합물의 색깔이 점점 옅어지는 것이 관찰되었고, 5 분 후, 흑색 자기 입자가 결석 표면에 흡착된 것이 관찰되었다. 자기장 유도하에, 표면에 흡착된 자기 입자를 갖는 결석이 자석 쪽으로 움직였다.

실시예 9: 동물에서 나노입자의 생체내 안전성 평가

도 7에 보이는 바와 같이, 6주된 누드 쥐 한 마리 및 3 마리 마우스를 각각 복막내로 그리고 꼬리 정맥 주사하였다. 친수성으로 개질된 자기 나노입자를 0.5 mg/ml 농도로 및 200 μL의 양으로 연속 2 일 동안 주사에 사용하였다. 마우스의 생활 상태를 주기적으로(예를 들어 1 주, 2 주, 등) 관찰하였다. 결과는 자기 나노입자 용액 200 μL 정맥 주사후, 1 주 내에 누드 쥐 및 마우스에서 명백한 독성이 발견되지 않았고; 동일 농도로 3 번 입자 용액을 복막내 주사한 후, 쥐 및 마우스는 우수한 생존 상태를 가진다는 것을 보여준다. 이는 제조된 자기 나노입자가 우수한 생체적합성을 가진다는 것을 보여주며, 그러한 예비 평가는 이들이 기본적으로 급성 독성 및 만성 독성을 갖지 않음을 보여준다.

실시예 10: 요로 결석 제거에 자기 나노입자를 사용

신장 결석 질환 치료에, 홀뮴 레이저 석쇄술용으로 요관경을 사용하였다. 수술에서, 홀뮴 레이저로 신장 결석 분쇄 공정 후, 본 발명에 따른 실시예 3의 친수성 자기 나노입자 용액 200ml를 요관경 작업 채널을 통해 신장 내로 주사하여, 친수성 자기 나노입자 용액이 결석 잔해와 완전히 혼합되었다. 약 3 분 후, 용액의 나노입자가 결석 잔해 표면에 완전히 흡착되었고, 결석 잔해를 자화시켰다. 상술한 비뇨기에서 결석 제거용 자기 표적 분리 기구(자기장 소스(3)로서 NdFeB 영구 자석을 사용)을 요관경의 작업 채널을 통해 신장 내로 삽입하였다. 자기 표적 분리 기구의 원위 말단부에서 자기장 작용하에, 자화된 결석 잔해는 자기 표적 분리 기구 의 원위 말단부로 더 가까이 이동하였고 자기 표적 분리 기구에 부착되었다. 마지막으로, 원위 말단부에 결석 잔해로 채워진 자기 표적 분리 기구를 요관경과 함께 몸으로부터 요관경의 부드러운 외장(sheath)을 통해 꺼냈다. 결석 잔해를 자기 표적 분리 기구의 원위 말단부로부터 제거한 후, 신장 내부의 모든 결석 잔해가 몸으로부터 제거될 때까지 자기 표적 분리 기구를 내시경 내로 재삽입하여 결석 제거 수술을 수행할 수 있었다. 상기 실시예에서, 결석은 약 20 mm의 지름을 가졌고 하부 신장 칼릭스(calyx) 내에서 발견되었다. 본 발명의 친수성 자기 나노입자 물질과 결합한 자기 표적 분리 기구를 사용함으로써, 모든 결석 잔해(100%)를 몸으로부터 제거하였다. 바스켓에 의한 전통적인 결석 제거 방법 및 결석을 분쇄하고 다음으로 환자가 결석 잔해를 방출하도록 하는 방법과 비교하여, 본 발명의 기술적 해결은 단순하고 효율적이고 완전한 결석 제거를 달성하였으며, 이로써 결석 제거 수술의 효율 및 안전성을 크게 개선시켰다.

실시예 11

본 실시예는 자기 말단부(1), 연결 막대(2) 및 손잡이(3)로 이루어진 자기 표적 분리 기구를 제공한다(도18). 연결 막대(2)는 이의 원위 말단부에서 자기 말단부(1)와 연결되어 있고, 이의 근위 말단부에서 손잡이(3)와 연결되어 있다. 연결 막대(2)는 일정 유연성을 갖는 물질로 만들어 지는데, 예를 들어, 연결 막대(2)의 구조는 튜브(2a) (도19a), 와이어(2b)(도 19b), 스프링 튜브(2c)(도 19c), 하이포튜브(2d)(도 19d), 브레이드된 튜브(2e)(도 19e), 및 상기 구조 또는 형태를 합쳐 잇거나 또는 내포함으로써 형성된 조합일 수 있다. 연결 막대(2)는 0.5 mm 내지 5 mm의 직경을 가진다. 사용 방법에 따라, 당업자는 연결 막대에 대해 다른 직경을 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구가 내시경 작업 채널을 통해 인체 내부로 도입될 때, 연결 막대(2)의 직경은 바람직하게는 0.5 mm 내지 1.2 mm이다. 대안적으로, 본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구가 요관 시스(ureteral sheath)를 통해 인체내부로 도입될 때, 연결 막대(2)의 직경은 바람직하게는 1 mm 내지 4.5 mm이다. 연결 막대(2)의 직경이 1 mm보다 큰 경우, 연결 막대(2)는 중공 구조일 수 있고, 이를 통해 금속 와이어, 케이블, 코드, 카테터, 광섬유, 및 상술한 것의 임의의 조합이 각각 통과할 수 있다.

실시예 12

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)는 자기 요소(1.1)이고, 자기 물질로 만들어진 영구 자석이 자기 요소(1.1a)로 사용될 수 있고, 자기 물질은 합금 자기 물질, 페라이트 자기 물질 및 금속간 화합물 자기 물질을 비제한적으로 포함하며, 예는 다음과 같다: 알루미늄-니켈-코발트, 철-크롬-코발트, 철-코발트-바나듐, 바륨 페라이트, 스트론튬 페라이트, 네오디뮴-철-붕소, 사마륨-코발트, 망간-비스무트 및 다른 물질. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 자기 말단부(1)가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나가는 것을 제어하는데 사용될 수 있다(도 20).

실시예 13

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)는 자기 요소(1.1)이고, 전자석이 사용되어 자기 요소(1.1b)를 만들수 있고, 전자석은 케이블 감은 코일(1.1.1b)로 만들어질 수 있다. 또한, 내부 코어(1.1.2b)로서, 자기장 세기를 증가시키기 위한 자기 투과성 물질이 케이블 감은 코일에 추가될 수 있으며, 자기 투과성 물질은 순수 철, 페라이트 소프트 자기 물질, 철-니켈 합금, 페로실리콘 합금, 바나듐-철-바나듐 합금, 나노결정 소프트 자기 물질, 비결정성 소프트 자기 물질을 비제한적으로 포함한다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 전자석에 전원을 공급하기 위한 AC 플러그(3.1a) 또는 DC 배터리 구획부(3.1b)가 손잡이에 제공된다는 것이 특징이다. 또한, 손잡이에는 전자석에 전기가 흐르거나 또는 안흐르게 하는 것을 제어하기 위한 전원 스위치(3.2)가 제공된다. 또한, 손잡이에는 전자석의 자기장 세기를 조절하기 위해 전류량을 조절하기 위한 조절 스위치(3.3)가 제공된다.

실시예 14

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)는 자기 요소(1.1)이고, 자기장 소스(1.1.1c) 및 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c)가 자기 요소(1.1c)를 형성할 수 있다. 자기장 소스(1.1.1c)는 영구 자석으로 만들어지는 영구 자기장 소스(1.1.1.1c) 또는 전자석으로 만들어지는 전자 자기장 소스(1.1.1.2c)일 수 있다. 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c)는 자기장 소스(1.1.1c)의 원위 말단부에 결합하여 자기장 소스에 의해 생성된 자기장을 손실없이 또는 적은 손실로 유도, 확장, 파생, 분산 및 교차 링크시키는데 사용되는데, 이는 자기장 소스(1.1.1c)의 상대적으로 단순한 유형에 의해 야기되는 자기 말단부(1)의 표면적, 부피, 형상, 유연성 및 세기의 관점에서 단순성을 보상하기 위함이며, 인간 혈관, 비뇨기 시스템 및 다른 해부학적 구조에 더 잘 적응시켜, 궁극적으로는 복잡하고 변덕스러운 환경 하에서 자기 표적의 분리를 실현하는 것이다. 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c)의 물질은 순수 철, 저탄소 스틸, 페로실리콘 합금, 페로알루미늄 합금, 센더스트, 페로니켈합금, 철-코발트 합금, 소프트 페라이트, 비결정성 소프트 자기 합금, 초결정 소프트 자기 합금 및 다른 물질을 비제한적으로 포함한다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 자기 말단부(1)가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나가는 것을 제어하는데 사용될 수 있다(도22).

실시예 15

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 자기 말단부(1)의 형상은 칼럼 형상이 되도록 만들어질 수 있다. 더 나아가, 칼럼 형상의 자기 말단부의 단면 형상은 원형(1a), 타원형(1b), 다각형(1c), 방사 형(1d), 십자형(1e), I-형(1f), 꽂잎형(1g), 고리형(1h), U-자형(1i), 다공질형(1j), 나선형(1k), 비틀림형(1l), 코일형(1m), 트위스트형(1β및 다른 형상을 비제한적으로 포함한다(도23). 자기 말단부(1)의 형상은 망상형으로 만들어질 수 있다. 또한, 망상의 자기 말단부는 단일 또는 다중 가닥 자기 또는 자기 투과성 물질로 직조될 수 있으며, 이의 형상은 직조된 망상형(1n), 코일 망상형(1o), 매듭있는 로프 망상형(1p), 중공 메시(1q), 방사상 망상형(1r), 수렴 망상형(1s), 단면 비대칭 망상형(1t), 개방 망상형(1u), 주머니형 망상형(1v), 나선형 망상형(1w), 배럴형 망상형(1x), 스핀들형 망상형(1y), 우산형 망상형(1z), 물방울형 망상형(1aa), 깔대기형 망상형(1ab), 빗자루형 망상형(1ac), 무질서하게 얽힌 망상형(1ad), 축측 수렴 망상형(1ae), 축측 발산 망상형(1af)일 수 있다(도24). 또한, 기둥 모양의 자기 말단부 또는 망상의 자기 말단부의 표면은 오버코트층(1.2)으로 코팅될 수 있고(도20 또는 도22), 상기 오버코트층은 테프론, 파릴렌, 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄 같은 생체적합 물질일 수 있다. 더 나아가, 기둥 모양의 자기 말단부 또는 망상의 자기 말단부의 표면 상의 오버코트층(1.2)은 자기 물질, 또는 높은 자기 투과성(μ > 1)을 갖는 물질일 수 있다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 자기 말단부(1)가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나가는 것을 제어하는데 사용될 수 있다.

실시예 16

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)는 자기 요소이고, 상기 자기 요소는 자기장 소스(1.1.1c) 및 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c)로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 자기 요소에서, 자기장 소스(1.1.1c)는 연결 막대(2)의 축을 따라 축방향으로 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c)에 결합되거나, 또는 자기장 소스는 고효율 자기 투과성 말단부로 코팅되어 있다. 또한, 여기서 자기장 소스(1.1.1c) 및 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c) 사이에 상대운동이 존재한다. 이 경우, 축방향 강성 푸시-막대(2.1)는 자기장 소스(1.1.1c)에 연결되어 있고, 강성 푸시-막대(2.1)는 연결 막대(2)의 내부공간을 통과하며 다른 말단부는 손잡이(3)의 제어 푸시-막대(3.4) 상에 고정되어 있고, 고효율 자기 투과성 말단부에서 자기장 강도를 조정하기 위해서 제어 푸시-막대(3.4)를 밈(push)으로써 자기장 소스(1.1.1c) 및 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c) 사이의 상대적 거리가 바뀔 수 있다. 본 발명에서 제공되는 자기 표적 분리 기구가 자기 표적을 수집하고, 흡착하고, 제거한 후, 이 기능은 인체 재삽입을 위해 기구를 준비하기 위해서 기구로부터 자기 표적의 신속한 제거를 수행할 수 있다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 상기 손잡이(3)는 자기 말단부(1)가 내시경 채널에 들어가거나 또는 나오는 것을 조절하는데 사용된다. 또한, 손잡이(3)에는 제어 푸시-막대(3.4)가 제공되는데, 상기 제어 푸시-막대(3.4)는 자기 말단부의 축방향 강성 막대(2.1)를 통해 자기 말단부의 자기장 소스(1.1.1c) 에 연결되어 있다. 또한, 축방향 상기 강성 막대(2.1)는 연결 막대(2)의 내부공간을 통과하며 연결 막대(2) 내에 미끄러지게 배치되어 있다; 자기 말단부의 자기 표적에 대한 흡착 세기를 변화시키도록, 자기장 소스(1.1.1c) 및 고효율 자기 투과성 말단부(1.1.2c) 사이의 상대적 거리는 제어 푸시-막대(3.4)를 밀고 당김으로써 변할 수 있어서, 체외에서 자기 말단부의 표면으로부터 자기 표적을 신속히 분리하는 것을 가능하게 하며, 이로써 자기 표적을 수집하고, 흡착하고, 제거하기 위해 인체 내로 기구를 재삽입하는 것을 촉진시킨다 (도25).

실시예 17

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)는 상기 자기 말단부를 구부러지게 하는 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)를 포함한다. 또한, 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)가 있다. 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)의 일 말단부는 자기 말단부(1) 내에 고정되어 있고, 연결 막대(2)를 통과하며, 다른 말단부는 손잡이의 각도 조절 샤프트(3.5)에 고정되어 있어서, 각도 조절 샤프트(3.5)를 조종함으로써, 자기 말단부(1)는 연결 막대(2)의 축방향에서 멀어지는 각도로 구부러지도록 제어될 수 있다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 자기 말단부가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나가는 것을 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 손잡이에는 각도 조절 샤프트(3.5)가 제공되며, 상기 각도 조절 샤프트(3.5)는 연결 막대(2)를 통과하는 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)를 통해 자기 말단부(1)를 당기서, 자기 말단부(1)는 연결 막대(2)의 축방향에서 멀어지는 각도로 휠수 있어서 복잡한 환경 하에서 다양한 체강으로부터 자기 표적을 분리하기 위한 목적에 적합할 수 있다(도 26a 및 도 26b).

실시예 18

본 실시예는 자기 말단부(1)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 상기 자기 말단부(1)에는 이미지 포착 모듈(1.3)이 통합되어 있다. 또한, 상기 이미지 포착 모듈(1.3)은 렌즈 및 CCD를 포함하거나, 또는 렌즈 및 CMOS를 포함하거나, 또는 렌즈 및 이미지 전송 섬유를 포함하거나, 또는 이미지 전송 섬유만을 포함한다. 바람직하게는, 이미지 포착 모듈(1.3)은 렌즈 및 CMOS로 이루어진다. 또한, 이미지 포착 모듈(1.3)을 갖는 자기 말단부(1)는 자기 말단부를 구부러지게 하는 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)를 포함하며, 여기서 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)는 스틸 와이어 또는 코드의 일 말단부에서 자기 말단부(1) 내에 고정되어 있고, 연결 막대(2)의 내부를 통과해, 스틸 와이어 또는 코드의 다른 말단부에서 손잡이의 각도 조절 샤프트(3.5) 상에 고정되어 있다; 각도 조절 샤프트(3.5)를 조종함으로써, 자기 말단부(1)는 연결 막대(2)의 축방향에서 멀어지는 각도로 구부러지도록 제어될 수 있다. 손잡이(3)는 연결 막대(2)를 통해 자기 말단부(1)에 연결되어 있고, 여기서 손잡이(3)는 자기 말단부가 내시경 채널을 들어가거나 또는 나가는 것을 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 손잡이(3)에는 각도 조절 샤프트(3.5)가 제공되며, 상기 각도 조절 샤프트(3.5)는 연결 막대를 통과하는 1 또는 2 이상의 스틸 와이어 또는 코드(3.5.1)를 통해 자기 말단부(1)를 당겨서, 자기 말단부(1)는 연결 막대(2)의 축방향에서 멀어지는 각도로 휠수 있어서 복잡한 환경 하에서 다양한 체강으로부터 자기 표적을 분리하기 위한 목적에 적합할 수 있다. 또한, 수술 부위 및 과정 기록 모니터링을 촉진하기 위해 외부 비디오 디스플레이 장치를 연결하는 비디오 이미지 시그널 전송 인터페이스(3.6)가 손잡이(3)에는 제공된다 (도27). 외부 비디오 디스플레이 장치는 종래 기술에 속하고 본 발명의 내용에 포함되지 않으므로, 이의 세부 사항은 본원에 개시되지 않는다.

실시예 19

본 실시예는 자기 말단부(1) 및 연결 막대(2)를 포함하는 자기 표적 분리 기구를 제공하며, 자기 말단부(1) 및 연결 막대(2) 사이의 연결 관계는 자기 말단부(1)가 연결 막대(2)의 원위 말단부로 합쳐 이어지거나, 또는 연결 막대가 자기 말단부(1)를 통과하거나, 또는 연결 막대(2) 및 자기 말단부(1)가 결합으로 연결되거나, 또는 연결 막대(2) 및 자기 말단부(1)가 동일 물질로 피복되어 연결되거나, 또는 연결 막대(2) 및 자기 말단부(1)가 금속 압착(metal crimping)으로 연결되거나, 또는 연결 막대(2) 및 자기 말단부(1)가 속성 연결 메커니즘(2.2)에 의해 연결되는 것이며(도28), 상기 속성 연결 메카니즘은 속성 연결을 달성할 수 있는 나사산(2.2a), Luer 테이퍼(2.2b), 스냅 조인트(2.2c), 스크류 버클 (2.2d), 소켓 요소(2.2e), 플러그-인 요소(2.2f), 자기 요소(2.2g), 억지 끼워맞춤 요소(2.2h) 등을 비제한적으로 포함한다 (도29).

실시예 20

본 실시예는 본 발명에 따른 자기 표적 분리 기구를 이용하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다: 1) 먼저, 배경 기술에 설명된 것과 같은 전통적인 석쇄술로 몸의 결석을 분쇄하는 단계; 2) 상기 분쇄된 결석을 포함하는 영역 내로 자기 특성을 갖는 관능성 물질이 내시경 작업 채널을 통해 주사되는 단계; 3) 자기 특성을 갖는 상기 관능성 물질은 상기 결석의 표면 상에서 물리적 또는 화학적 상호작용을 가지며 결석의 표면을 둘러싸 최종적으로 상기 결석을 자화하는 단계; 4) 본 발명의 자기 표적 분리 기구가 도입되어 자기 말단부의 자기장에 의해 자화된 결석을 상기 기구의 앞쪽 말단부에 모으고, 최종적으로 모은 결석 및 상기 기구를 몸으로부터 함께 제거하여 고효율로 비접촉 방식으로 결석을 모아 결석을 벌크로 제거하는 목적을 수행하는 단계.

본 발명의 많은 구현예가 본 명세서에 도시 및/또는 논의되었지만, 본 발명은 이에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 범위는, 당해 기술 분야에서 허용되고 본 상세한 설명에 따라 균등하게 인식되는 것과 동일할 것으로 예상된다. 그러므로, 상기 상세한 설명은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 특정 구현예들의 예시로서 해석되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 첨부된 청구 범위의 범위 및 정신 내에서 다른 변형을 구상할 수 있다.

Claims

자기 표적 분리 기구로서, 상기 자기 표적 분리 기구는
자기 말단부, 연결 막대, 및 손잡이를 포함하고,
여기서 상기 연결 막대의 원위 말단부는 상기 자기 말단부에 연결되어 있고,
상기 연결 막대의 근위 말단부는 상기 손잡이에 연결되어 있으며;
여기서 상기 연결 막대는 일정 유연성을 가진 물질로 제조되고,
상기 자기 말단부가
상기 자기 말단부는 상기 연결 막대의 원위 말단부에 피복되어 있거나, 또는
상기 연결 막대는 상기 자기 말단부를 통과하거나, 또는
상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부는 결합으로 연결되거나, 또는
상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부는 동일 물질로 피복되어 연결되거나,
또는
상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부는 금속 압착(metal crimping)으로 연결되거나, 또는
상기 연결 막대 및 상기 자기 말단부는 속성 연결 메커니즘(quick connection mechanism)에 의해 연결되는 방식으로 상기 연결 막대에 연결되고,
상기 자기 말단부가 자기 요소이고,
상기 자기 요소가 자기장 소스 및 고효율 자기 투과성 말단부로 이루어지며,
상기 고효율 자기 투과성 말단부는 상기 자기장 소스의 원위 말단부에 합쳐 이어져 있고(splicing),
상기 연결 막대의 자기장 소스가 상기 연결 막대의 축을 따라 축방향으로 상기 고효율 자기 투과성 말단부에 결합되거나, 또는 상기 자기장 소스가 상기 고효율 자기 투과성 말단부로 코팅되어 있고,
상기 자기장 소스 및 상기 고효율 자기 투과성 말단부 사이에 상대운동이 존재하고,
상기 손잡이에 제어 푸시-막대가 제공되며, 여기서 상기 푸시-막대는 상기 자기 말단부 내에서 축방향 강성 막대 또는 강성 튜브를 통해 상기 자기장 소스에 연결되고,
상기 강성 막대 또는 강성 튜브는 상기 연결 막대의 내부공간을 통과하여 상기 연결 막대 내에 미끄러지게 배치되어 있는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 연결 막대의 구조는 튜브, 와이어로부터 선택되고; 및 여기서 상기 튜브는 스프링 튜브, 하이포튜브, 및 브레이드 튜브(braid tube)로부터 선택되는 자기 표적 분리 기구.
제2항에 있어서, 상기 연결 막대는 상기 구조를 합쳐 잇거나(splicing) 또는 내포(nesting)함으로써 형성되는 자기 표적 분리 기구.
제2항에 있어서, 상기 연결 막대의 원료 물질은 폴리머 물질 또는 금속 물질로부터 선택되는 자기 표적 분리 기구.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연결 막대는 0.5 mm 내지 5 mm의 직경을 가지는 자기 표적 분리 기구.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연결 막대가 1 mm 초과의 직경을 가지는 경우, 상기 연결 막대는 중공 구조이고;
금속 와이어, 케이블, 코드, 카테터, 광섬유, 또는 이들의 조합이 상기 중공 구조를 통과하는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 요소가 영구 자석 또는 자기 물질로 만들어진 소프트 자석인 자기 표적 분리 기구.
제7항에 있어서, 상기 자기 물질은 합금 자기 물질, 페라이트 자기 물질 및 금속간 화합물 자기 물질을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제7항에 있어서, 상기 자기 물질은 알루미늄-니켈-코발트, 철-크롬-코발트, 철-코발트-바나듐, 바륨 페라이트, 스트론튬 페라이트, 네오디뮴-철-붕소, 사마륨-코발트, 및 망간-비스무트로부터 선택되는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 요소는 전자석으로 만들어지는 자기 표적 분리 기구.
제10항에 있어서, 상기 전자석은 케이블 감은 코일로 만들어지는 자기 표적 분리 기구.
제11항에 있어서, 내부 코어로서 자기 투과성 물질이 상기 케이블 감은 코일에 추가되는 자기 표적 분리 기구.
제12항에 있어서, 여기서 상기 자기 투과성 물질은 순수 철, 페라이트 소프트 자기 물질, 철-니켈 합금, 페로실리콘 합금, 바나듐-철-바나듐 합금, 나노결정 소프트 자기 물질, 또는 비결정성 소프트 자기 물질을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기장 소스는 영구 자석, 소프트 자석 및 전자석을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제14항에 있어서, 여기서 상기 고효율 자기 투과성 말단부의 물질은 순수 철, 저탄소 스틸, 페로실리콘 합금, 페로알루미늄 합금, 센더스트, 페로니켈합금, 철-코발트 합금, 소프트 자기 페라이트, 비결정성 소프트 자기 합금, 또는 초결정 소프트 자기 합금을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 손잡이에 AC 또는 DC 전원, 전원 스위치, DC 배터리 구획부 또는 AC 플러그가 제공되며;
상기 연결 막대는 폴리머 물질로 만들어지는 자기 표적 분리 기구.
제16항에 있어서, 상기 연결 막대의 후방 말단부는 영구 자석을 포함하고; 및 상기 연결 막대의 원위 말단부는 유연성 자기 투과성 물질을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제16항에 있어서, 전류량을 조절하기 위한 조절 스위치가 상기 손잡이에 제공되는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 말단부가 기둥 모양의 자기 말단부인 자기 표적 분리 기구.
제19항에 있어서, 상기 기둥 모양의 자기 말단부의 단면 형상이 원형, 타원형, 다각형, 방사형, 십자형, I 자형, 꽃잎형, 고리형, U 자형, 다공질형, 나선형, 비틀림형, 코일형, 또는 트위스트형을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 말단부가 망상의 자기 말단부인 자기 표적 분리 기구.
제21항에 있어서, 상기 망상의 자기 말단부가 단일 또는 다중 가닥 자기 또는 자기 투과성 물질로 직조되는 자기 표적 분리 기구.
제22항에 있어서, 상기 망상의 자기 말단부의 형상은 직조된 망상형, 코일 망상형, 매듭있는 로프 망상형, 중공 메시, 방사상 망상형, 수렴 망상형, 단면 비대칭 망상형, 개방 망상형, 주머니형 망상형, 나선형 망상형, 배럴형 망상형, 스핀들형 망상형, 우산형 망상형, 물방울형 망상형, 깔대기형 망상형, 빗자루형 망상형, 무질서하게 얽힌 망상형, 축측 수렴 망상형(axial-side convergent reticulum shape), 또는 축측 발산 망상형인 자기 표적 분리 기구.
제19항 또는 제21항에 있어서, 상기 자기 말단부의 표면은 테프론, 파릴렌, 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄 같은 생체적합 물질로 코팅되어 있거나, 또는 상기 자기 말단부의 표면은 자기 물질, 또는 높은 자기 투과성(μ > 1)을 갖는 물질로 코팅되어 있는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 말단부에 상기 자기 말단부를 구부러지게 하는 스틸 와이어 또는 코드가 구비되며,
상기 스틸 와이어 또는 코드는 상기 스틸 와이어 또는 코드의 일 말단부에서 상기 자기 말단부 내에 고정되어 있고, 상기 연결 막대의 내부공간을 통과해, 상기 스틸 와이어 또는 코드의 다른 말단부에서 상기 손잡이 부분의 각도 조절 샤프트에 고정되어 있는 자기 표적 분리 기구.
제25항에 있어서, 여기서 1 또는 2 이상의 상기 스틸 와이어 또는 코드가 있는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 자기 말단부에는 이미지 포착 모듈이 통합되어 있는 자기 표적 분리 기구.
제27항에 있어서, 상기 이미지 포착 모듈은,
렌즈 및 CCD를 포함하거나, 또는
렌즈 및 CMOS를 포함하거나, 또는
렌즈 및 이미지 전송 섬유를 포함하거나, 또는
이미지 전송 섬유만을 포함하는 자기 표적 분리 기구.
제27항에 있어서, 상기 이미지 포착 모듈은 렌즈 및 CMOS로 이루어지는 자기 표적 분리 기구.
제29항에 있어서, 상기 이미지 포착 모듈을 갖는 상기 자기 말단부는 상기 자기 말단부를 구부러지게 하는 수단을 포함하며,
여기서 상기 수단은 상기 수단의 일 말단부에서 상기 자기 말단부 내에 고정되어 있고, 상기 연결 막대의 내부공간을 통과해, 상기 수단의 다른 말단부에서 상기 손잡이의 각도 조절 샤프트에 고정되어 있는 자기 표적 분리 기구.
제30항에 있어서, 상기 수단은 스틸 와이어 또는 코드인 자기 표적 분리 기구.
제30항에 있어서, 1 또는 2 이상의 상기 수단이 있는 자기 표적 분리 기구.
제30항에 있어서, 상기 손잡이에 비디오 이미지 시그널 전송을 위한 인터페이스가 구비되는 자기 표적 분리 기구.
제1항에 있어서, 상기 속성 연결 메카니즘은 나사산, 루어 테이퍼(Luer taper), 스냅 조인트, 스크류 버클, 소켓 요소, 플러그-인 요소, 자기 요소, 또는 억지 끼워맞춤 요소(interference fit component)를 포함하는 자기 표적 분리 기구.
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