CN110483709B - 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110483709B
CN110483709B CN201910815855.2A CN201910815855A CN110483709B CN 110483709 B CN110483709 B CN 110483709B CN 201910815855 A CN201910815855 A CN 201910815855A CN 110483709 B CN110483709 B CN 110483709B
Authority
CN
China
Prior art keywords
multiple hydrogen
micelle
hydrogen bond
polymer micelle
linked polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910815855.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110483709A (zh
Inventor
雷忠利
周琪
杨红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi Normal University
Original Assignee
Shaanxi Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Normal University filed Critical Shaanxi Normal University
Priority to CN201910815855.2A priority Critical patent/CN110483709B/zh
Publication of CN110483709A publication Critical patent/CN110483709A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110483709B publication Critical patent/CN110483709B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C08F220/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/03—Use of a di- or tri-thiocarbonylthio compound, e.g. di- or tri-thioester, di- or tri-thiocarbamate, or a xanthate as chain transfer agent, e.g . Reversible Addition Fragmentation chain Transfer [RAFT] or Macromolecular Design via Interchange of Xanthates [MADIX]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用，该胶束的结构式为
Figure DDA0002186352920000011
式中x为20～50整数，y1为80～110整数，y2为3～15的整数；其是通过简单的“一锅法”制备以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯为亲水链、具有多重氢键相互作用的脲基嘧啶酮基团为疏水链的双亲性嵌段共聚物，该聚合物在水中自组装形成均一稳定的核交联胶束，再与N,N′‑二(溴乙酰基)胱胺交联反应制备而成。本发明基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束作为药物递释载体包载尼罗红，结果表明其具有好的稳定性和合理的控释能力，在药物递释方面极具潜力，有着巨大的应用前景。

Description

基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于刺激响应性聚合物材料技术领域，具体涉及一种基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。
背景技术
大自然中的生命体历经亿万年演化，几乎完善了智能操控的一切过程。向自然学习是人类开发人工智能新材料的灵感源泉。生物体内的DNA利用二重氢键和三重氢键来自我复制和储存信息，利用这种比较强但是可逆的作用来确保遗传信息复制的准确性。近年来，很多国内外研究者致力于探索和研究多重氢键单元构建超分子组装体，可逆和动态超分子相互作用的刺激响应材料引起了强烈的兴趣。脲基嘧啶酮(UPy)是一种典型的嘧啶类物质，可以形成自互补的四重氢键作用，稳定性好，自聚能力强，缔合常数高(在氯仿溶液和甲苯溶液中的二聚常数可达到6×107M-1和6×108M-1)，而且其合成路线简单，原料易得。作为自识别氢键基团，在室温下能形成自互补型的强氢键作用，是制备氢键键合超分子聚合物的理想结构单元之一。含有四重氢键的UPy体系在一定温度、pH等外部刺激的条件下会发生解离和重组，具有动态可逆性，因此在智能材料方面具有潜在的应用前景。
随着纳米科学技术的快速发展，越来越多的新型纳米材料被用于药物传递系统。药物传递系统，如胶束、囊泡、微凝胶、纳米“笼”等已经得到了深入的研究，其中聚合物载药胶束以其独特的优势得到广泛应用。聚合物载药胶束作为纳米载药系统，是一类粒径大小在20～300nm的新型药物载体，其在药物运输过程中能有效避免体内网状内皮系统的吞噬或被肝脾等组织吸收，降低药物毒性，增加疏水药物的溶解度，同时载药胶束也会由于肿瘤组织的高通透性和滞留效应而增加了药物在肿瘤组织中积累。然而，聚合物胶束在体内运输过程中，会出现一个药物突释现象，这就导致了运载药物过早释放，癌细胞靶向性低的问题。在突释之后，由于药物的扩散作用，其释放速度变得非常慢，并且对正常细胞存在一定药物毒性。因此，延长载药胶束在体内的循环时间、延长载药胶束在吸收部位的停留时间、控制药物在释放初期的“突释”是提高癌症治疗效果的关键所在，这就要求聚合物载药胶束必须具备良好的稳定性和合理的控释能力。
发明内容
本发明的目的是提供一种尺寸小、结构均一、稳定性好，并且具有温度、pH和还原刺激响应的多重氢键相互作用的交联聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法，并为该聚合物胶束提供新的应用。
针对上述目的，本发明所采用的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的结构式如下所示：
Figure BDA0002186352900000021
式中x的取值为20～50的整数，y1的取值为80～110整数，y2的取值为3～15的整数。
上述基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的合成路线和具体制备方法如下：
Figure BDA0002186352900000031
1、以S-1-十二烷基-S′-(α,α′-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯(CTA)、聚乙二醇单甲醚(mPEG)为原料，二氯甲烷(DCM)为溶剂，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)体系中进行酯化反应，得到式I所示大分子链转移剂(mPEG-CTA)。
2、以偶氮二异丁腈(AIBN)为催化剂、二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，在惰性气体保护下，将甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)和2-(6-(2-脲基-4[1H]-嘧啶酮)已基氨基甲酰氧基)甲基丙烯酸乙酯(UPy-HEMA)在mPEG-CTA的引发下进行可逆加成-断裂转移活性自由基聚合(RAFT)反应，得到式II所示双亲性嵌段聚合物(mPEG-b-P(DMAEMA-co-UPy))。
3、将式II所示双亲性嵌段聚合物溶于四氢呋喃(THF)中，利用透析法形成具有多重氢键相互作用的核交联胶束；然后将该胶束与N,N′-二(溴乙酰基)胱胺(BBAC)发生化学交联反应，得到基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束。
上述步骤1中，优选CTA与mPEG、DMAP、EDC的摩尔比为8～12:1～5:1:4～6，优选酯化反应的温度为20～35℃，时间为48～72小时。
上述步骤2中，优选DMAEMA与UPy-HEMA、mPEG-CTA、AIBN的摩尔比为92～100:5～11:1～3:1，RAFT反应的温度为70～100℃，时间为24～30小时。
上述步骤3中，优选双亲性嵌段聚合物与BBAC的摩尔比为1:20～50，交联反应的温度为常温，时间为24～72小时。
上述CTA根据文献“ACS Appl.Mater.Interfaces,2011,3,3215-3223”合成；UPy-HEMA根据文献“Polymer Chemistry,2017,8,3066-3073”合成；BBAC根据文献“PolymerChemistry,2013,4,1199–1207”合成。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明通过UPy(脲基嘧啶酮)基团为自识别氢键基团，其在室温下形成自互补型的强氢键体系，该体系在一定温度、pH值等外部刺激的条件下发生解离和重组，具有动态可逆性。
2、本发明交联聚合物胶束内核为UPy基团的疏水嵌段，外壳为一个具有温度和pH敏感的亲水性链段并含有可交联位点，亲疏水嵌段之间含有多重氢键相互作用(相当于物理交联)，其中mPEG链段为胶束提供了良好的水溶性。加入化学交联剂后，二硫键赋予了聚合物胶束还原性敏感，且化学交联的网络结构增加了胶束的稳定性。
3、本发明交联聚合物胶束大小约在130～140nm，具有均一稳定性，在多次加热-冷却的循环过程中，粒径大小及分布具有良好的可重现性。
4、本发明交联聚合物胶束在对药物的控制释放过程中，药物在不同刺激单一触发下和多种刺激的共同触发下，都能够较好的实现对药物的控制释放。
5、本发明通过简单的“一锅法”制备基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束，制备方法简单，无需复杂的后处理步骤，对环境和反应条件也无特殊要求。
附图说明
图1是实施例1制备的双亲性嵌段聚合物的核磁氢谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图2是芘在不同浓度实施例2制备的双亲性嵌段聚合物中的荧光谱图(激发波长为340nm)。
图3是图2中芘的I3/I1和双亲性嵌段聚合物浓度对数(logC)的分析谱图。
图4是实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束粒径在不同温度下的DLS谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图5是实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束在不同温度下的透光率曲线(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图6是实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束在60℃和25℃下加热和冷却循环的平均粒径变化图。
图7是实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束在60℃和25℃下加热和冷却循环的粒径分布图。
图8是实施例2中具有多重氢键相互作用的核交联胶束在不同条件下(无刺激、pH、温度)的DLS曲线谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图9是实施例2中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束在不同条件下(无刺激、pH、温度和还原物质)的DLS曲线谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图10是不同含量UPy基团的聚合物在水溶液中的紫外-可见光吸收光谱。
图11是实施例4中具有多重氢键相互作用的核交联载药胶束在不同刺激触发下(无刺激、pH、温度)的药物释放曲线图。
图12是实施例4中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束在不同刺激触发下(无刺激、pH、温度、还原物质)的药物释放曲线图。
图13是实施例4中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束在不同刺激多重触发下(温度和还原物质、pH和还原物质)的药物释放曲线图。
图14是实施例4中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束在不同温度下的荧光光谱图。
图15是实施例4中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束在不同pH下的荧光光谱图。
图16是实施例4中基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束在不同DTT浓度下的荧光光谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
Figure BDA0002186352900000061
1、将CTA(7.2800g，20mmol)、干燥的mPEG(10.0000g，5mmol)和DMAP(0.2440g，2mmol)溶于60mL CH2Cl2中，完全溶解后，加入EDC(1.9170g，10mmol)，25℃反应三天后除去不溶物，溶液浓缩后在乙醚中沉淀两次，得到淡黄色固体。所得固体溶解在80mL CH2Cl2中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤三次，所得有机相用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，旋蒸除大部分溶剂后，在过量冰乙醚中沉淀，得到淡黄色粉末固体，即式I-1所示大分子链转移剂(mPEG39-CTA)。
2、将mPEG39-CTA(0.7002g，0.3mmol)、DMAEMA(1.5700g，10mmol)、UPy-HEMA(0.4367g，1.1mmol)和AIBN(0.0164g，0.1mmol)加入到50mL史莱克管中，加入5mL DMSO使其溶解，连续冻融脱气3次，然后在氮气氛围下70℃反应24小时。反应结束后，把史莱克管放入液氮中冷冻终止反应，解冻后放置于透析袋(8kD)中透析3天，冷冻干燥得到淡黄色固体，即式II-1所示双亲性嵌段聚合物(mPEG39-b-P(DMAEMA86-co-UPy9))。
3、将mPEG39-b-P(DMAEMA86-co-UPy9)(74mg，0.004mmol)溶于20mL THF中，利用截留分子量为8kD的透析袋透析2天，其间每6小时更换一次水，得到具有多重氢键相互作用的核交联胶束；然后向该胶束中滴加2mL 30mg/mL(0.08mmol)BBAC的THF溶液，在25℃下反应48小时，再利用截留分子量为8kD的透析袋透析出未反应的BBAC，得到式III-1所示基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束。
发明人采用核磁共振谱仪和激光光散射凝胶色谱对本实施例步骤2所得样品进行表征，由图1可见，化学位移分别在13.13ppm(h)、11.82ppm(i)和10.16ppm(j)处的质子峰是UPy基团上-NH-的氢质子峰，同时在2.53ppm(e)和2.18ppm(f)处分别出现了DMAEMA链段上的-N-CH2-和-N-CH3的氢质子峰，在3.64ppm(a)处也出现了mPEG链段上的特征氢的氢质子峰，说明式II-1所示双亲性嵌段聚合物被成功合成。经激光光散射凝胶色谱检测，式II-1所示双亲性嵌段聚合物的数均分子量为18.5k、PDI为1.061，通过核磁数据计算，基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的交联度为56％。
实施例2
Figure BDA0002186352900000081
1、将CTA(6.552g，18mmol)、干燥的mPEG(4.0000g，2mmol)和DMAP(0.2440g，2mmol)溶于60mL CH2Cl2中，完全溶解后，加入EDC(1.5336g，8mmol)，25℃反应三天后除去不溶物，溶液浓缩后在乙醚中沉淀两次，得到淡黄色固体。所得固体溶解在80mL CH2Cl2中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤三次，所得有机相用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，旋蒸除去大部分溶剂后，在过量冰乙醚中沉淀，得到淡黄色粉末固体，即式I-2所示大分子链转移剂(mPEG32-CTA)。
2、将mPEG32-CTA(0.4668g，0.2mmol)、DMAEMA(1.4444g，9.2mmol)、UPy-HEMA(0.3176g，0.8mmol)和AIBN(0.0164g，0.1mmol)加入到50mL史莱克管中，加入5mL DMSO使其溶解，连续冻融脱气3次，然后在氮气氛围下70℃反应24小时。反应结束后，把史莱克管放入液氮中冷冻终止反应，解冻后放置于透析袋(8kD)中透析3天，冷冻干燥得到淡黄色固体，即式II-2所示双亲性嵌段聚合物(mPEG32-b-P(DMAEMA92-co-UPy5))。
3、将mPEG32-b-P(DMAEMA92-co-UPy5)(71mg，0.004mmol)溶于20mL THF中，利用截留分子量为8kD的透析袋透析2天，其间每6小时更换一次水，得到具有多重氢键相互作用的核交联胶束；然后向该胶束中滴加2mL 48mg/mL(0.12mmol)BBAC的THF溶液，在25℃下反应48小时，再利用截留分子量为8kD的透析袋透析出未反应的BBAC，得到式III-2所示基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束。
发明人采用核磁共振谱仪、激光光散射凝胶色谱、激光粒度仪、荧光分光光度计对本实施例步骤2和3所得样品进行表征，结果见图2～9。步骤2所得样品双亲性嵌段聚合物的数均分子量为17.7k、PDI为1.12，通过核磁数据计算，基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的交联度为47％。由图2和图3可见，式II-2所示双亲性嵌段聚合物的CMC值为33mg/L。由图4和图5可见，基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的最低临界共溶温度(LCST)为40℃。图6和图7是实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束在60℃和25℃下加热和冷却循环的平均粒径变化图和粒径分布图，由图可见，聚合物胶束在多次冷却和加热循环后显示出优异的颗粒尺寸再现性。由图8可见，分别在未施加刺激、pH＝4和温度为60℃状态下，具有多重氢键相互作用的核交联胶束的平均粒径大小分别为125.4nm、143.1nm、81.9nm。图9是在加入BBAC交联剂后形成的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束，其分别在未施加刺激、pH＝4、温度为60℃和加入二硫苏糖醇(DTT)12小时后的状态下平均粒径大小分别为119.8nm、135.6nm、79.1nm、184nm。根据图8和图9分析，粒径变化和粒径分散程度(DLS曲线峰的宽度)可以清晰的证明本实施例合成的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束具有较好的稳定性和较窄的尺寸分布，同时具有多重刺激响应性。
实施例3
Figure BDA0002186352900000101
1、将CTA(8.008g，22mmol)、干燥的mPEG(6.0000g，3mmol)和DMAP(0.2440g，2mmol)溶于60mL CH2Cl2中，完全溶解后，加入EDC(2.3004g，12mmol)，25℃反应三天后除去不溶物，溶液浓缩后在乙醚中沉淀两次，得到淡黄色固体。所得固体溶解在80mL CH2Cl2中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤三次，所得有机相用无水硫酸钠干燥12h小时。过滤，旋蒸除去大部分溶剂后，在过量冰乙醚中沉淀，得到淡黄色粉末固体，即式I-3所示大分子链转移剂(mPEG35-CTA)。
2、将mPEG35-CTA(0.2334g，0.1mmol)、DMAEMA(1.4915g，9.5mmol)、UPy-HEMA(0.1985g，0.5mmol)和AIBN(0.0164g，0.1mmol)加入到50mL史莱克管中，加入5mL DMSO使其溶解，连续冻融脱气3次，然后在氮气氛围下70℃反应24小时。反应结束后，把史莱克管放入液氮中冷冻终止反应，解冻后放置于透析袋(8kD)中透析3天，冷冻干燥得到淡黄色固体，即式II-3所示双亲性嵌段聚合物(mPEG35-b-P(DMAEMA88-co-UPy2))。
3、将mPEG35-b-P(DMAEMA88-co-UPy2)(65mg，0.004mmol)溶于20mL THF中，利用截留分子量为8kD的透析袋透析2天，其间每6小时更换一次水，得到具有多重氢键相互作用的核交联胶束；然后向该胶束中滴加2mL 64mg/mL(0.16mmol)BBAC的THF溶液，在25℃下反应48小时，再利用截留分子量为8kD的透析袋透析出未反应的BBAC，得到式III-3所示基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束。
发明人采用核磁共振谱仪和激光光散射凝胶色谱对本实施例步骤2所得样品进行表征得出其数均分子量为16.1k、PDI为1.178，通过核磁数据计算，步骤3得到的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的交联度为49％。
图10是上述实施例1～3制备的双亲性嵌段聚合物在水溶液中的紫外-可见光吸收光谱，由图可见，随着聚合物中UPy基团的增加，在270nm左右的峰值强度明显增加。
实施例4
实施例2制备的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束作为药物载体在制备尼罗红载药胶束中的应用
将式II-2所示双亲性嵌段聚合物(20.0mg)和尼罗红(2.0mg)溶于20mL THF中，利用截留分子量为8kD的透析袋透析3天，其间每8小时更换一次水，得到具有多重氢键相互作用的核交联载药胶束。然后向该载药胶束中滴加2mL 30mg/mL BBAC的THF溶液，在室温下反应48小时，再利用截留分子量8kD的透析袋透析出未反应的BBAC，得到基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束。
采用荧光光谱仪检测(激发波长为560nm，胶束浓度为0.2mg/mL)在单一刺激和多重刺激下聚合物载尼罗红胶束的释放曲线，结果见图11～13。由图11可见，在未施加刺激、60℃、pH＝4的单一刺激下，具有多重氢键相互作用的核交联胶束在280分钟时的累积药物释放量依次为8.34％、52.43％、46.77％，说明不同的单一刺激可以有效的触发一定量药物的释放，同时也证明多重氢键相互作用的核交联结构在一定程度上具有较好的稳定性。由图12可见，在未施加刺激、60℃、pH＝4和10mmol DTT的单一刺激下，基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束280分钟时累积药物释放量依次为6.03％、33.25％、30.70％和51.02％，可见具有化学交联的多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束的累积药物释放量要低于具有多重氢键相互作用的核交联胶束，稳定性更好，同时也说明加入化学交联剂后的多重氢键相互作用的核交联聚合物载尼罗红胶束在药物运输方面具有更大的应用潜力。由图13可见，在10mmol DTT和60℃、10mmol DTT和pH＝4作用下，基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物载尼罗红胶束280分钟药物释放量分别为68.10％和54.41％，多重刺激触发药物释放量要明显高于单一刺激作用。
发明人进一步通过直接改变载药胶束的环境，如直接升温、调节pH、控制还原物质的加入量，实现不同单一刺激触发药物释放试验，结果见图14～16。由图14可见，升高载药胶束溶液的温度，药物的荧光吸收峰随之下降；改变载药胶束溶液的pH，可以有效触发药物的释放(见图15)；增加DTT加入量可以触发载药胶束药物的释放(见图16)，同时，在加入的DTT浓度超过10mmol时，其药物的荧光吸收峰下降变得缓慢。

Claims (9)

1.一种基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束，其特征在于该胶束的结构式如下所示：
Figure FDA0002186352890000011
式中，x的取值为20～50的整数，y1的取值为80～110的整数，y2的取值为3～15的整数。
2.一种权利要求1所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)以S-1-十二烷基-S′-(α,α′-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、聚乙二醇单甲醚为原料，二氯甲烷为溶剂，在4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的体系中进行酯化反应，得到式I所示大分子链转移剂；
Figure FDA0002186352890000012
(2)以偶氮二异丁腈为催化剂、二甲基亚砜为溶剂，在惰性气体保护下，将甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和2-(6-(2-脲基-4[1H]-嘧啶酮)已基氨基甲酰氧基)甲基丙烯酸乙酯在式I所示大分子链转移剂的引发下进行可逆加成-断裂转移活性自由基聚合反应，得到式II所示双亲性嵌段聚合物；
Figure FDA0002186352890000021
(3)将式II所示双亲性嵌段聚合物溶于四氢呋喃中，利用透析法形成具有多重氢键相互作用的核交联胶束；然后将该胶束与N,N′-二(溴乙酰基)胱胺发生化学交联反应，得到基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束。
3.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述S-1-十二烷基-S′-(α,α′-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯与聚乙二醇单甲醚、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为8～12:1～5:1:4～6。
4.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酯化反应的温度为20～35℃，时间为48～72小时。
5.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与2-(6-(2-脲基-4[1H]-嘧啶酮)已基氨基甲酰氧基)甲基丙烯酸乙酯、式I所示大分子链转移剂、偶氮二异丁腈的摩尔比为92～100:5～11:1～3:1。
6.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述可逆加成-断裂转移活性自由基聚合反应的温度为70～100℃，时间为24～30小时。
7.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，式II所示双亲性嵌段聚合物与N,N′-二(溴乙酰基)胱胺的摩尔比为1:20～50。
8.根据权利要求2所述的基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述交联反应的温度为常温，时间为24～72小时。
9.权利要求1所述基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束作为药物载体在制备尼罗红载药胶束中的应用。
CN201910815855.2A 2019-08-30 2019-08-30 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用 Active CN110483709B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910815855.2A CN110483709B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910815855.2A CN110483709B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110483709A CN110483709A (zh) 2019-11-22
CN110483709B true CN110483709B (zh) 2021-09-14

Family

ID=68555806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910815855.2A Active CN110483709B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110483709B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113024789B (zh) * 2019-12-23 2023-01-06 福建省紫杉园药业有限责任公司 一种交联聚合物胶束及其制备方法和应用
CN111978553B (zh) * 2020-07-23 2021-09-14 陕西师范大学 三重刺激响应性界面交联聚合物胶束及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633960A (zh) * 2012-04-01 2012-08-15 华东理工大学 多重环境响应性三嵌段共聚物及其制备方法和应用
CN106478904A (zh) * 2016-09-26 2017-03-08 同济大学 一种具有温度和pH敏感性的多嵌段共聚物材料的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2128180A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-02 Unilever N.V. Amphiphilic branched polymers and their use as emulsifiers
CN106552296B (zh) * 2015-09-29 2020-08-14 上海氪励铵勤科技发展有限公司 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633960A (zh) * 2012-04-01 2012-08-15 华东理工大学 多重环境响应性三嵌段共聚物及其制备方法和应用
CN106478904A (zh) * 2016-09-26 2017-03-08 同济大学 一种具有温度和pH敏感性的多嵌段共聚物材料的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Core cross-linked double hydrophilic block copolymer micelles based on multiple hydrogen-bondinginteractions;Chen, Jingsi等;《Polymer Chemistry》;20170528;第8卷(第20期);第3066-3073页 *
pH and reduction dual-responsive nanogel cross-linked by quaternization reaction for enhanced cellular internalization and intracellular drug delivery;Li, Mingqiang等;《Polymer Chemistry》;20131231;第4卷(第4期);第1199-1207页 *
Synthesis of temperature, pH, light and dual-redox quintuple-stimuli- responsive shell-crosslinked polymeric nanoparticles for controlled release;Zhang, Kehu等;《Materials Science & Engineering C-Materials for Biological Applications》;20180210;第87卷;第1-9页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110483709A (zh) 2019-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107141488B (zh) 多重刺激响应性壳交联聚合物胶束及其制备方法
CN110128665B (zh) 基于偶氮还原酶响应的两亲性嵌段聚合物近红外荧光探针及应用
CN110483709B (zh) 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用
CN108752594B (zh) 基于偶氮还原酶响应的两亲性嵌段聚合物及其制备方法与应用
CN110041475B (zh) 一种两亲性嵌段共聚物、其壳交联胶束及制备方法和应用
CN112679504B (zh) 两亲性共轭寡聚物及其制备及利用其自组装制备得到的载药纳米粒子
CN113105614A (zh) 一种易降解响应型可核心交联的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和作为药物载体的应用
Xu et al. Novel azobenzene-based amphiphilic copolymers: synthesis, self-assembly behavior and multiple-stimuli-responsive properties
CN110776440B (zh) 通过pisa法制备偶氮还原酶响应性聚合物荧光探针及其应用
CN109705290B (zh) 一种温度响应的侧链光敏嵌段共聚物及其制备方法
CN109320636B (zh) 三重刺激响应性核交联聚合物胶束及其制备方法和应用
CN107840974B (zh) 基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束及其制备方法和应用
Casteleiro et al. Encapsulation of gold nanoclusters by photo-initiated miniemulsion polymerization
Stroea et al. Synthesis and solution properties of thermosensitive hydrophilic imidazole-based copolymers with improved catalytic activity
CN107823184B (zh) 氧化还原敏感诱导pH响应纳米药物载体的制备方法与应用
CN111494650B (zh) 基于近红外荧光成像和还原响应的两亲性聚合物纳米颗粒的制备方法及其产品
Nowakowska et al. Polymeric Photosensitizers, 5. Synthesis and Photochemical Properties of Poly [(N‐isopropylacrylamide)‐co‐(vinylbenzyl chloride)] Containing Covalently Bound Rose Bengal Chromophores
CN114426656B (zh) 聚合物纳米水凝胶、包含其的药物递送系统及其制备方法
CN105832668A (zh) 基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束
CN111592634A (zh) 一种光还原自降解高分子及其制备方法和应用
Hou et al. Dual pH‐sensitive dox‐conjugated cyclodextrin‐core star nano‐copolymer prodrugs
CN114369259B (zh) 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用
Hu et al. Reduction and pH dual‐responsive block copolymers containing pendent p‐nitrobenzyl carbamate functionalities: Synthesis and self‐assembly behavior
CN111471185B (zh) 三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用
Shi et al. Organic–inorganic nanohybrids based on an AIE luminogen-functional polymer and CdTe/ZnS QDs: morphologies, optical properties, and applications

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant