RU2723259C1 - Наночастицы и способ их получения - Google Patents
Наночастицы и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2723259C1 RU2723259C1 RU2018115691A RU2018115691A RU2723259C1 RU 2723259 C1 RU2723259 C1 RU 2723259C1 RU 2018115691 A RU2018115691 A RU 2018115691A RU 2018115691 A RU2018115691 A RU 2018115691A RU 2723259 C1 RU2723259 C1 RU 2723259C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticle
- nanoparticles
- magnetic
- surface modifier
- core
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 210
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims abstract description 134
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005253 cladding Methods 0.000 claims abstract 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 claims description 72
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 71
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 claims description 30
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 28
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 27
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 27
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 20
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 17
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 16
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 16
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 claims description 12
- URDOJQUSEUXVRP-UHFFFAOYSA-N 3-triethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCOC(=O)C(C)=C URDOJQUSEUXVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical class CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000005316 response function Methods 0.000 claims description 11
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 claims description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 claims description 9
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FXCSCTVYEKPPDO-UHFFFAOYSA-N (2-ethenylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FXCSCTVYEKPPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C(C)=C WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- VHJFWJXYEWHCGD-UHFFFAOYSA-N 4-nonyl-2-(4-nonylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CCCCCCCCC)C=2)=C1 VHJFWJXYEWHCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- PBSASXNAZJHOBR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=C PBSASXNAZJHOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 4
- 229910001566 austenite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims description 3
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C(C)=C XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 5
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 5
- SHMWGXIEPCHLGC-UHFFFAOYSA-N (4-ethenylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SHMWGXIEPCHLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-hexadecanediol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)CO BTOOAFQCTJZDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 2
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000593 microemulsion method Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 2
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate Chemical compound [NH4+].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);dichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Fe]Cl WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229910001172 neodymium magnet Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/02—Inorganic materials
- A61L31/022—Metals or alloys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/02—Inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/02—Inorganic materials
- A61L31/028—Other inorganic materials not covered by A61L31/022 - A61L31/026
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
- A61B1/00163—Optical arrangements
- A61B1/00165—Optical arrangements with light-conductive means, e.g. fibre optics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
- A61B1/00163—Optical arrangements
- A61B1/00195—Optical arrangements with eyepieces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
- A61B1/04—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor combined with photographic or television appliances
- A61B1/05—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor combined with photographic or television appliances characterised by the image sensor, e.g. camera, being in the distal end portion
- A61B1/051—Details of CCD assembly
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B17/225—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for for extracorporeal shock wave lithotripsy [ESWL], e.g. by using ultrasonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/50—Instruments, other than pincettes or toothpicks, for removing foreign bodies from the human body
- A61B17/52—Magnets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B34/00—Computer-aided surgery; Manipulators or robots specially adapted for use in surgery
- A61B34/70—Manipulators specially adapted for use in surgery
- A61B34/73—Manipulators for magnetic surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B22—CASTING; POWDER METALLURGY
- B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
- B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
- B22F1/07—Metallic powder characterised by particles having a nanoscale microstructure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B22—CASTING; POWDER METALLURGY
- B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
- B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
- B22F1/10—Metallic powder containing lubricating or binding agents; Metallic powder containing organic material
- B22F1/102—Metallic powder coated with organic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00477—Coupling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00526—Methods of manufacturing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00681—Aspects not otherwise provided for
- A61B2017/00734—Aspects not otherwise provided for battery operated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00831—Material properties
- A61B2017/00876—Material properties magnetic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
- A61B2017/22087—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance photodynamic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Robotics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Hard Magnetic Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области наночастиц и к способам их получения. Наночастица, пригодная для удаления камней, находящихся в мочевыделительной системе, содержит ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством модификации in situ поверхности ядра наночастицы модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента. При этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и массовая процентная доля оболочки составляет 0,5-45%, относительно массы наночастицы. Также раскрывается вариант наночастицы, способ получения наночастицы, состав, пригодный для удаления камней, а также применение наночастицы. Группа изобретений обеспечивает быстрое удаление камней из организма без повреждения стенки мочеточника под действием внешнего магнитного поля. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 пр., 21 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к наночастицам и способам их получения. Дополнительно, настоящее изобретение также относится к устройству для удаления камней, содержащему наночастицы, и его применению.
Предшествующий уровень техники
Мочевые конкременты/камни (уролитиаз) имеют частоту встречаемости до 5%-10%, и могут быть обнаружены в любой части почки, мочевого пузыря, мочеточника или уретры, причем камни в почке и мочеточнике являются обычными. В результате клинических наблюдений было установлено, что кальцийсодержащие камни являются наиболее распространенными типами мочевых камней, то есть на их долю приходится приблизительно от 70% до 80% всех мочевых камней. В настоящее время существует лишь несколько случаев кальцийсодержащих камней, патологические причины которых были ясно выявлены, в то время как причины возникновения большинства кальцийсодержащих камней все еще не ясны. В соответствии с химическим составом, камни могут быть разделены на четыре категории: кальцийсодержащие камни, камни, индуцированные инфекцией, уратные камни и цистиновые камни. Кальцийсодержащие камни могут быть разделены на следующие типы: простой оксалат кальция, оксалат кальция с фосфатом кальция, оксалат кальция с небольшим количеством мочевой кислоты; основными компонентами камней, индуцированных инфекцией, являются магний-аммонийфосфат и гидроксиапатит; уратные камни могут быть разделены на следующие типы: мочевая кислота, амин мочевой кислоты или камни, содержащие небольшое количество оксалата кальция в дополнение к указанным выше ингредиентам; цистиновые камни могут быть разделены на следующие типы: простой цистин, или цистин с небольшим количеством оксалата кальция.
Мягкая/твердая уретроскопическая литотрипсия, выполняемая через естественный канал человеческого организма, имеет преимущества, состоящие в небольшой травме и определенном литотриптическом эффекте и в настоящее время является основным средством лечения для большинства камней в мочеточнике и камней в почках. Однако применяемая в настоящее время мягкая/твердая уретроскопическая литотрипсия также имеет несколько недостатков: 1) камни в верхнем отделе мочеточника и фрагменты камней в мочеточнике могут легко возвращаться в почку под действием инфузируемой воды или под действием силы отдачи в инструментах для литотрипсии; 2) отсутствует быстрый, безопасный и эффективный метод вывода остаточных осколков камней из просвета мочеточника и почечных чашечек. Важным средством для предотвращения возврата камней из мочеточника назад в почку является инструмент для блокирования мочеточника выше нахождения камней в мочеточнике. В настоящее время в клинической практике также применяют несколько обтураторов уретры, и такой вид инструментов блокирования камней также обычно применяют для удаления камней. Однако эти обтураторы уретры все еще имеют некоторые недостатки при практическом использовании. Корзинки для камней (такие как различные корзинки для камней, описанные в Патентных Публикациях № JP2009536081A, DE19904569A1, WO2004056275A1, WO2011123274A1, сконструированные с сетчатым мешком) являются наиболее часто применяемыми инструментами для перехвата и удаления камней, которые перекрывают проход камня и затем открываются с образованием сетки таким образом, чтобы предотвратить перемещение вверх осколков камней, и в то же время корзинки для камней также применяются в качестве инструментов для удаления камней, чтобы захватить сеткой и вывести небольшие осколки камней. Однако количество камней, удаляемое посредством корзинки для камней, каждый раз является ограниченным, при этом необходимы множественные подачи уретероскопа, в то время как повторные инъекции воды и подачи уретероскопа будут увеличивать риск перемещения остаточных осколков; кроме того, корзинка для камней не может полностью плотно закрыть просвет мочеточника, и все еще имеется вероятность того, что камни могут выскользнуть из сетки; более того, края камней в корзинке для камней могут легко выдавливаться из отверстий в корзинке, и, таким образом, могут легко оцарапать стенку мочеточника, когда камни вытаскивают и удаляют, вызывая тем самым осложнения в тяжелых случаях.
Кроме того, в CN105283140A описывается набор из сшитого геля для инкапсулирования уретральных камней и/или осколков уретральных камней. Однако когда гельсодержащий магнитный реагент (имитацию) добавляют к водному раствору, содержащему камни, катионный полимер диспергируется по существу в форме растворения в растворителе в большей степени, чем агрегирует на границах камней вследствие принципа совместимости подобного, что является недостаточным для намагничивания камней и удаления камней.
Подводя итог, следует отметить, что существует неотложная потребность в веществе и способе для удаления камней в мочевыделительной системе, которые могут собирать камни, облегчать забор камня, не повреждать стенки мочеточника при вытягивании камней, могут удобно размещаться и практически не вызывают сдвига камня.
СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение нацелено на решение проблемы остаточных осколков камней и их сложного удаления при традиционной мягкой/твердой уретроскопической литотрипсии. Следовательно, первая цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить наночастицу, которую можно безопасно и эффективно применять для удаления камня, расположенного в таком положении мочевыделительной системы, как почка, мочеточник и т.д., и наночастица имеет превосходную диспергируемость. Вторая цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения наночастицы с различными морфологическими структурами. Третья цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить применение наночастицы в координации со сделанной на заказ стержневой системой с магнитным зондом в операции по удалению мочевого конкремента; четвертая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить применение наночастицы в производстве изделия для удаления камня из мочевыделительной системы.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предлагается наночастица, содержащая ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством присоединения мономерного модификатора поверхности к ядру наночастицы с использованием инициатора и/или сшивающего агента.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, наночастица содержит: ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством модификации in situ поверхности ядра наночастицы мономерным модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента; при этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и массовая процентная доля оболочки составляет 0,5-45% (исключая крайние значения), предпочтительно, 1-40%, более предпочтительно 2-40%, дополнительно более предпочтительно 1-15% или 2-15%, наиболее предпочтительно 1%, 2%, 15% или 40%, относительно массы наночастиц.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, наночастица содержит: ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством модификации in situ поверхности ядра мономерным модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента; при этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и способ получения магнитного ядра наночастицы представляет собой метод соосаждения, при этом раствор магнитного вещества и катализатор добавляют способом непрерывного добавления по каплям с помощью электронного насоса.
В другом варианте осуществления наночастица содержит: ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством модификации in situ поверхности ядра наночастицы мономерным модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента; при этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и способ получения магнитного ядра наночастицы представляет собой метод соосаждения, при этом мономерный модификатор поверхности добавляют способом непрерывного добавления по каплям с помощью электронного насоса.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, наночастица окружает камень посредством физической адсорбции, химического связывания и фоточувствительной, термочувствительной и чувствительной к рН сшивки; конкретно, силы взаимодействия между наночастицами и камнем для связывания и окружения включают: силы Ван-дер-Ваальса, которые образуют взаимодействующее окружение, гидрофобное взаимодействие, адсорбцию и осаждение на поверхности; ковалентные связи, образованные между карбоксилом и камнем, включающие водородные связи, сложноэфирные связи, амидные связи и другие ковалентные связи; взаимодействующее физическое переплетение и химическую сшивку между цепями.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, ядро наночастицы имеет диаметр, равный 2-50 нм, и массовую процентную долю, равную 30-95%, относительно полной массы наночастицы, и магнитное вещество, составляющее ядро, включает соединение Fe3+ , Fe2+, Mn2+ или Ni2+, или элемент-металл, выбранный из железа, никеля, меди, кобальта, платины, золота, европия, гадолиния, диспрозия, тербия или композита, или оксид вышеуказанных металлов, или любое одно из приведенных выше веществ, или комбинации из двух или нескольких приведенных выше веществ, предпочтительно один из или комбинацию любых двух из Fe3+ , Fe2+, Mn2+ или Ni2+, более предпочтительно Fe3+ и Fe2+ при отношении, равном от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1. Следует отметить, что посредством способа получения наночастицы, применяемого в настоящем изобретении, можно хорошо контролировать размер и величину магнитного ядра наночастицы; особенно, в сравнении с наночастицами, полученными другими способами, в ряду параметров наночастицы, полученных в настоящем изобретении, которые относятся к биомедицинскому применению, диспергируемость наночастицы является очень хорошей и составляет менее 1,1.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, модификатор поверхности включает гидрофильный модификатор поверхности с функцией ответа, гидрофобный модификатор поверхности с функцией ответа, фоточувствительный модификатор поверхности с функцией ответа, термочувствительный модификатор поверхности с функцией ответа или чувствительный к рН модификатор поверхности с функцией ответа, при этом гидрофильный модификатор поверхности включает акриловую кислоту, метакриловую кислоту, изобутилакриламид или поли-N-замещенный изопропилакриламид; гидрофобный модификатор поверхности включает олефины, предпочтительно полистирол, полиэтилен или олеиновую кислоту; фоточувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов и бензофенонов (PVBP), предпочтительно винилбензофенона; термочувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидной связью, предпочтительно полиакриламида или поли-N-замещенного изопропилакриламида; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильной группой и солью четвертичного аммония, предпочтительно полиакриловой кислоты, диметиламиноэтилового сложного эфира и диметиламинопропилметакрилата.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан, дивинилбензол, диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид, и инициатор включает 3-хлорпропионовую кислоту, CuCl, 4,4'-динонил-2,2-бипиридин или персульфат калия.
Второй аспект изобретения представляет собой способ получения наночастицы, включающий стадии: a) получение ядра наночастицы с использованием магнитного вещества; и b) образование оболочки наночастиц посредством связывания in situ мономерного модификатора поверхности с ядром наночастицы посредством инициатора и/или сшивающего агента. Термин “in situ”, как он применяется в настоящем описании, означает, что модификатор поверхности непосредственно присоединяют к поверхности ядра наночастицы. Полученная в результате модифицированная наночастица имеет размер между 50 нм и 5000 нм, который варьирует в соответствии с различными условиями.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, ядро наночастицы составлено из Fe3O4, MnFe2O4, γ-Fe2O3 или других наноразмерных ферритовых частиц, и эти ферритовые частицы получают посредством следующих стадий:
растворения доли вещества, содержащего соль металла в воде;
подачи азота для вытеснения кислорода в растворе;
добавления катализатора при комнатной температуре, равной 20-30°C для регулирования pH до 8-12, предпочтительно 10;
поддержания перемешивания и взаимодействия в течение 20-40 минут; и
взаимодействия в условиях нагрева на водяной бане при 50-100°C, предпочтительно 70°C, в течение 20-40 минут, затем разделения с использованием магнита и сушки с получением магнитного ядра наночастицы.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения кислородсодержащая соль металла представляет собой FeCl3⋅6H2O и FeCl2⋅4H2O, которые растворяют в воде при молярном отношении от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1, где катализатором является водный раствор аммиака. Наночастицы Fe3O4 могут быть получены посредством следующих вышеприведенных стадий.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, стадия b) включает диспергирование полученных наночастиц в водном растворе, добавление раствора 3-хлорпропионовой кислоты, полистирола, CuCl и 4,4'-динонил-2,2-бипиридина в ксилоле, при этом молярное отношение между раствором частиц железа и раствором реакции равно 1:1; взаимодействие смеси в течение 15-30 часов, предпочтительно 24 часов, при 130°C при непрерывном перемешивании; и сбор наночастиц с использованием магнита, повторную промывку толуолом с получением магнитных наночастиц из оксида железа, окруженных гидрофобным полистиролом.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, стадия b) включает растворение и диспергирование полученного в результате ядра наночастицы в ксилоле, добавление силанового связывающего агента, где силановый связывающий агент, наночастицы, ксилол и силановый связывающий агент добавляют при отношении, равном 95:5; взаимодействие в защитной атмосфере азота при 20-100°C, предпочтительно при 80°C, в течение 2-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов; промывку спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушку в течение 12 часов, диспергирование в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавление персульфата калия; взаимодействие в защитной атмосфере азота, при 40-80°C в течение 10 минут, добавление акриловой кислоты для продолжения реакции при 40-80°C в течение 1 часа, где температура реакции равна предпочтительно 70°C; и отделение с использованием магнита, промывку и сушку с получением гидрофильных наночастиц, модифицированных полиакриловой кислотой.
Согласно некторым вариантам осуществления настоящего изобретения, приведенная выше стадия b) включает: растворение и диспергирование наночастиц Fe3O4 в ксилоле и добавление силанового связывающего агента, где силановый связывающий агент (отношение наночастиц Fe3O4 и силанового связывающего агента при добавлении равно 95:5); взаимодействие в защитной атмосфере азота при 80°C в течение 2-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов; промывку спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушку в течение 12 часов, диспергирование в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавление персульфата калия; взаимодействие в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, добавление фоточувствительного мономера, такого как винилбензофенон, термочувствительного мономера, такого как N-изопропилакриламид, или чувствительного к рН мономера, такого как диметиламинопропилметакрилат, и т.д. (или смешанного мономера из акриловой кислоты и стирола), непрерывное взаимодействие в течение 1 часа при 40-80°C, предпочтительно при 70°C; и отделение с использованием магнита, промывку и сушку с получением магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным, термочувствительным или функциональным чувствительным к рН мономером, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, модификация фоточувствительным мономером, основанная на модификации гидрофильной поверхности включает: растворение и диспергирование магнитных наночастиц, модифицированных полиакриловой кислотой в спиртовом растворителе, диспергирование в течение 5-30 минут в условиях воздействия ультразвука, затем добавление инициатора и фоточувствительного мономера поливинилбензофенона, кипячение с обратным холодильником и взаимодействие при перемешивании и 130°C в течение 24 часов при условиях удержания кислорода для получения магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером.
В указанном выше варианте осуществления, когда водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора для получения наночастиц, метод покапельного добавления водного раствора аммиака осуществляют непрерывным и покапельным способом с помощью электронного насоса при скорости 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту; и когда магнитное вещество представляет собой простое вещество, жидкий мономер добавляют покапельным и непрерывным способом с помощью электронного насоса, и реакцию проводят при перемешивании со скоростью 100-1000 оборотов/минуту, предпочтительно 500-700 оборотов/минуту.
Здесь следует отметить, что размер, распределение и морфология частицы (такие как форма сферы, цилиндра, ромба и т.д.) полученного ядра магнитной наночастицы могут относительно просто контролироваться методами синтеза и условиями получения, определенными выше авторами изобретения. Кроме того, магнитные наночастицы с модифицированной поверхностью, полученные описанным выше способом, имеют размер и распределение частиц, превосходящие эти характеристики для магнитных наночастиц, полученных традиционными способами получения. Как показано в следующей таблице, показатель диспергируемости (PD.I.) полученных наночастиц в основном близок к 1,0, что ясно показывает, что распределение частиц по размерам для полученных частиц является узким. Это является очень важным, поскольку для биомедицинских применений in vivo размер и дисперсность наночастиц определяют широту их медицинских применений. PD.I, приведенный в данном документе для описания диспергируемости наночастиц, определяют следующим образом:
PD.I.=<Rh2>/<Rh>2
где Rh представляет гидродинамический радиус частицы.
Ядро наночастицы и магнитная наночастица с модифицированной поверхностью имеет распределение PD.I., как показано в следующей таблице:
| Магнитное ядро наночастицы | После модификации поверхности | |
| Диаметр/нм | 40-50 | 80-100 |
| PD.I./у.е. | 0,005 | 0,0055 |
Кроме того, как показано на Фиг.2, структура наночастиц, полученных в настоящем изобретении, является понятной.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предлагается устройство для удаления камней, которое может применяться в мочевыделительной системе и состоит из магнитной наночастицы в комбинации со стержневой системой с магнитным зондом для удаления камней. Устройство для удаления камней содержит вышеуказанные наночастицы настоящего изобретения и вспомогательную стержневую систему с магнитным зондом для удаления камней. Устройство для удаления камней может применяться для удаления камней в мочевыделительной системе, таких как камни в почке, камни в мочеточнике и камни в мочевом пузыре и т.д., а также удаления камней в желчевыделительной системе человека и камнеподобных частиц в других органах.
Конкретно, стержневая система с магнитным зондом для удаления камней содержит рукоятку, гибкий стержень, источник магнитного поля, секцию магнитопроницаемого вещества и т.д., в которой рукоятка может быть обеспечена вместе с источником электропитания переменного или постоянного тока, выключателем питания, отделением для батареи постоянного тока и вилкой переменного тока; гибкий стержень изготавливают из полимерного материала, включающего, например, PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX и силоксановый каучук, и модифицированных материалов на основе указанных выше материалов, источник магнитного поля, изготовленный из постоянного магнита или электромагнита, может быть вставлен в гибкий стержень, и необязательно магнитопроницаемое вещество с высокой эффективностью соединяют с источником магнитного поля для образования гибкого стержня с зондом в различных конфигурациях, например, постоянный магнит помещают в середине или на заднем конце гибкого стержня, магнитопроницаемое вещество помещают на дистальном конце гибкого стержня, при этом такая конфигурация является более благоприятной для лечения камней в почках уретероскопом, чтобы избежать ситуации, при которой дистальный конец гибкого стержня становится жестким вследствие жесткой структуры постоянного магнита или электромагнита, чтобы, таким образом, такой стержень с магнитным зондом мог быть успешно введен в рабочий канал уретероскопа, и внедрен в верхнюю, среднюю и нижнюю почечные чашечки для выполнения операции по удалению камня при направлении уретероскопом.
В четвертом аспекте изобретения предлагается изделие, содержащее наночастицу настоящего изобретения, в котором наночастицу получают в форме раствора или порошка.
Изобретение обеспечивает новый способ получения для синтеза гидрофильных, гидрофобных, термочувствительных и чувствительных к рН, а также фоточувствительных магнитных наночастиц, который имеет преимущества, состоящие в простом процессе получения, хорошей воспроизводимости и удобном применении. Посредством гидрофобного взаимодействия между полученными гидрофобными наночастицами и камнями, взаимодействия с образованием химической связи между гидрофильными наночастицами и камнями, и полимеризации фоточувствительных наночастиц под действием освещения, камни окружаются; а термочувствительные и чувствительные к рН наночастицы могут окружать камни посредством физического окружающего действия в мочеточнике; таким образом, небольшой камень, оставшийся в организме, можно быстро удалить из организма без повреждений под действием внешнего магнитного поля, то есть камень можно вытягивать и двигать без повреждения стенки мочеточника, и наночастицы размещаются удобным образом без сдвига.
Настоящее изобретение дополнительно описано со ссылкой на сопроводительные чертежи.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает изображения, полученные на просвечивающем электронном микроскопе (TEM), и диаграммы распределения частиц по размерам в условиях динамического рассеяния света для ядер с различными морфологиями, полученных в Примере 1 настоящего изобретения.
Фиг. 2 показывает диаграмму распределения частиц по размерам в условиях динамического рассеяния света для наночастиц, модифицированных мономером, полученных в Примере 4 настоящего изобретения; и изображения TEM-наночастиц, модифицированных мономером, полученных в Примере 3 настоящего изобретения.
Фиг. 3 показывает кривые гистерезиса для ядер наночастиц, модифицированных мономером, с различными отношениями Fe3+/Fe2+ при синтезе наночастиц, полученных в Примере 3 настоящего изобретения.
Фиг. 4 показывает графики отделения камней для ядер наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером, полученных в Примере 4 настоящего изобретения, и графики эффективности отделения для ядер наночастиц, синтезированных при различных отношениях Fe3+/Fe2+ и модифицированных функциональным мономером.
Фиг. 5 показывает график биосовместимости с клетками 293t для функциональных магнитных наночастиц, полученных в Примере 4 настоящего изобретения.
Фиг. 6 показывает график отделения камня in vitro с помощью наночастиц, полученных в Примере 6 настоящего изобретения.
Фиг. 7 показывает график оценки безопасности в организме животных для наночастиц настоящего изобретения.
Фиг. 8 показывает общую схематическую диаграмму стержневой системы с магнитным зондом, способствующую удалению камней в настоящем изобретении.
Фиг. 9 показывает схематическое изображение рукояточной части стержневой системы с магнитным зондом, способствующей удалению камней в настоящем изобретении.
Фиг. 10 показывает схематическое изображение стержневой системы с магнитным зондом с источником питания переменного тока, способствующей удалению камней согласно настоящему изобретению.
Фиг. 11 показывает схематическое изображение внутренней структуры стержневой системы с магнитным зондом с использованием электромагнита в качестве источника магнитного поля согласно настоящему изобретению.
Фиг. 12 показывает схематическое изображение стержневой системы с магнитным зондом настоящего изобретения, в которой используют электромагнит в качестве источника магнитного поля, и секция магнитопроницаемого вещества находится на дистальном конце.
Фиг. 13 показывает схематическое изображение стержневой системы с магнитным зондом настоящего изобретения, в которой применяют постоянный магнит в качестве источника магнитного поля, и секция магнитопроницаемого вещества находится на дистальном конце.
Фиг. 14 показывает схематическое изображение стержневой системы с магнитным зондом настоящего изобретения, в которой применяют постоянный магнит в качестве источника магнитного поля и отсутствует секция магнитопроницаемого вещества на дистальном конце.
Фиг. 15 показывает схему принципа взаимодействия между магнитными частицами и камнями.
Фиг. 16 показывает схему перемешивания реакционной системы на стадиях 2-4) способа получения наночастиц настоящего изобретения, в котором применяют магнитную мешалку со скоростью 100-1000 оборотов/минуту, предпочтительно 500-700 оборотов/минуту.
Фиг. 17 показывает схему стадий 1-4) способа получения наночастиц согласно настоящему изобретению, в котором водный раствор аммиака и жидкий мономер добавляют по каплям непрерывно и равномерно электронным насосом со скоростью 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту.
Фиг. 18 показывает эффект способа добавления мономерного модификатора поверхности на диспергируемость частиц.
Фиг. 19 и Фиг. 20 показывают изображения TEM-частиц после непрерывного добавления и покапельного добавления.
Фиг. 21 показывает эффект массовой процентной доли оболочки наночастицы относительно наночастицы на диспергируемость наночастиц.
Конкретные модели для осуществления изобретения
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется ниже со ссылкой на сопроводительные чертежи и конкретные примеры. Следует понимать, что следующие примеры используются лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предоставлена магнитная наночастица с хорошей диспергируемостью, способная к безопасному и эффективному удалению камней в мочевыделительной системе. Настоящее изобретение предоставляет функциональную магнитную наночастицу, содержащую: гидрофильные, гидрофобные, фоточувствительные, термочувствительные, чувствительные к рН магнитные наночастицы, которые могут иметь сферическую, цилиндрическую и т.п. морфологию, структура которых может представлять собой структуру типа ядро-оболочка, состоящую из магнитного ядра и мономерного модификатора, такого как гидрофильный, гидрофобный, термочувствительный, чувствительный к рН или фоточувствительный модификатор поверхности, а также малого количества инициатора; в которой гидрофильный модификатор поверхности образует гидрофильную оболочку посредством полимеризации для окружения ядра магнитной наночастицы, включающую гидрофильные вещества с положительными зарядами, отрицательными зарядами и электронейтральными; гидрофобную модификацию поверхности проводят слаборастворимым в воде полимером или органическим веществом; другие функциональные вещества, такие как фоточувствительные, термочувствительные и чувствительные к рН мономерные модификаторы, могут быть полимеризованы посредством сшивающего агента и внедрены в гидрофобную оболочку, или эти мономерные модификаторы могут быть присоединены in situ и непосредственно к поверхности ядра посредством инициатора и/или сшивающего агента.
Среди различных видов восприимчивых магнитных наночастиц, таких как гидрофильные, гидрофобные, термочувствительные, чувствительные к рН и фоточувствительные магнитные наночастицы, вещества для синтеза ядра магнитных наночастиц содержат соединения Fe3+, Fe2+ и Mn2+, Ni2+, а также элементы металлов, таких как железо (Fe), никель (Ni), медь (Cu), кобальт (Co), платина (Pt), золото (Au), европий (Eu), гадолиний (Gd), диспрозий (Dy), тербий (Tb) или композиты и оксиды металлов, такие как Fe3O4 или MnFe2O4, предпочтительно, железа, марганца или их соединений; также предпочтительно, могут применяться любой один из них или любая комбинация двух или более из них; и ядро имеет размер 2-50 нм.
Способ получения ядра магнитной наночастицы включает методы соосаждения, эмульсионные методы, окислительно-восстановительные реакции или методы с использованием высоких температур и высоких давлений. Массовая процентная доля ядра магнитной наночастицы составляет от 30% до 95% относительно общей массы функциональной магнитной наночастицы, принимая синтез Fe3O4 в качестве примера, отношение Fe3+ к Fe2+ составляет от 15% до 85%, предпочтительно, от 1:2,5 до 1,5:1 для Fe3+ и Fe2+.
Поверхность магнитной наночастицы может подвергаться функциональной модификации, такой как гидрофильная модификация, гидрофобная модификация и модификация с использованием фоточувствительных, термочувствительных и чувствительных к рН веществ.
Согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена гидрофильно модифицированная функциональная частица, при этом размер ядра составляет 2-50 нм, магнитное наноядро имеет массу, составляющую 30-95% относительно целой наночастицы; гидрофильный модификатор поверхности представляет собой поликатионный или анионный полимер, такой как акриловая кислота, метакриловая кислота и изобутилакриламид и т.д., массовая процентная доля которого составляет 2-8% относительно всей гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота или т.п., затем полимер на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты и изобутилакриламида или т.п. модифицируют на поверхности частицы с использованием сшивающего агента посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительными являются сферические частицы. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.
Согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена гидрофобно модифицированная функциональная частица, где ядро имеет размер, равный 2-50 нм, магнитное наноядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; гидрофобный модификатор поверхности представляет собой нерастворимый в воде мономер, такой как олефины, например, полистирол и т.п., массовая процентная доля которых составляет 2-8% по массе относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, а затем гидрофобный полимер на основе стиролов модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); морфология частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.
Согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена фоточувствительная функциональная частица с модифицированной поверхностью, при этом ядро имеет размер, равный 2-50 нм, и магнитное ядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; фоточувствительный модификатор выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов, также бензофенонов (PVBP), и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем фоточувствительный полимер на основе бензофенона (PVBP) и т.п. модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); морфология частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.
Согласно четвертому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена термочувствительная функциональная частица с модифицированной поверхностью, в которой размер ядра составляет 2-50 нм, и магнитное наноядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; термочувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидными связями, таких как полиакриламид, поли-N-замещенный изопропилакриламид, и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем термочувствительный полимер, такой как поли-N-замещенный изопропилакриламид, модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, сборочная полимеризация с открытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.
Согласно пятому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена чувствительная к рН функциональная частица с модифицированной поверхностью, где ядро имеет диаметр, равный от 2 до 50 нм, магнитное наноядро составляет от 30 до 95% по массе относительно целой наночастицы; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильными группами и группами солей четвертичного аммония, таких как полиакриловая кислота, диметиламиноэтиловый сложный эфир и диметиламинопропилметакрилат и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем чувствительный к рН полимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и диметиламинопропилметакрилата или т.п. модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.
В указанные выше варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включены инициатор и/или сшивающий агент. Инициатор включает термические инициаторы, например, персульфат калия, персульфат аммония и инициаторы азо-типа; сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси) пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) с молекулярной массой 100000, и олеиновую кислоту и т.д.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ получения наночастицы. Способ получения в целом включает две основные стадии: синтез ядра магнитной наночастицы, и различные модификации поверхности на основе ядра магнитной наночастицы (гидрофильная, гидрофобная и термочувствительная, фоточувствительная и чувствительная к рН модификация). Принимая получение магнитных Fe3O4-наночастиц в качестве примера, две стадии способа получения соответственно описаны подробно.
1) Получение магнитного ядра наночастицы из Fe3O4
FeCl3⋅6H2O и FeCl2⋅4H2O при определенном молярном отношении (молярное отношение FeCl3⋅6H2O и FeCl2⋅4H2O составляет от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1) растворяют в 100 мл воды, подают к ним газообразный азот для вытеснения кислорода из раствора, добавляют водный раствор аммиака при комнатной температуре, равной 20-30°C, для регулирования значения pH 8-12, предпочтительно 10, и поддерживают перемешивание и реакцию в течение 20-40 минут; затем на водяной бане с температурой 50-100°C, предпочтительно 70°C, реакцию проводят в течение 20-40 минут, и затем Fe3O4-наночастицы получают разделением с использованием магнита и сушкой. Существуют различные виды способов получения, такие как метод соосаждения, метод термического разложения, метод гидротермального синтеза, микроэмульсионный метод (метод обращенных мицелл) и т.п.
2) Модификация поверхности синтезированного Fe3O4-ядра наночастицы
2.1) Гидрофобная модификация поверхности синтезированного Fe3O4-ядра наночастицы
Fe3O4-ядро наночастицы, полученное на стадии 1), диспергируют в водном растворе, добавляют к нему инициатор, 3-хлорпропионовую кислоту, и предварительно обрабатывают в течение 12 часов, затем добавляют раствор гидрофобного модифицирующего поверхность мономера полистирола и активного инициатора CuCl и 4,4'-динонил-2,2-дипиридина (молярное отношение раствора частиц железа и раствора реакции равно 1:1) в ксилоле, и в смесевом растворе реакцию проводят при непрерывном перемешивании при 130°C в течение 15-30 часов, предпочтительно 24 часов; полученные в результате наночастицы собирают с использованием магнита и промывают повторно толуолом с получением магнитных наночастиц оксида железа, окруженных гидрофобным полистиролом.
В данном случае 3-хлорпропионовую кислоту используют в качестве инициатора, а CuCl и 4,4'-динонил-2,2-бипиридин используют как один другой инициатор. Дополнительно, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, время реакции предпочтительно составляет от 18 до 30 часов, предпочтительно 24 часов. Дополнительно, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, растворителем является толуол или ксилол в количестве от 1/2 до 1 объема мономера, массовое отношение магнитных наночастиц с модифицированной полистиролом поверхностью, инициатора и мономера составляет 95:0,5:4,5.
2.2) Гидрофильная модификация поверхности синтезированного Fe3O4-ядра наночастицы
Fe3O4-ядро наночастицы, полученное на описанной выше стадии 1), растворяют и диспергируют в ксилоле, к нему добавляют силановый связывающий агент (отношения добавления Fe3O4-наночастиц и силанового связывающего агента составляет 95:5), и реакцию проводят при 80°C в защитной атмосфере азота в течение 2-5 часов, предпочтительно 3 часов; затем промывают спиртовым растворителем (предпочтительно, абсолютным этанолом) и сушат в течение 12 ч, диспергируют в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавляют персульфат калия; реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, затем добавляют акриловую кислоту и реакцию проводят непрерывно при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно, реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; разделяют магнитом, промывают и сушат с получением модифицированных полиакриловой кислотой, гидрофильных магнитных наночастиц с модифицированной поверхностью.
В данном случае силановый связывающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), в количестве в 8-16 раз превышающем массу акриловой кислоты; растворителем является бензол или 2-толуол; персульфат калия применяют в качестве инициатора; время реакции предпочтительно составляет от 20 минут до 80 минут. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, массовое отношение магнитных Fe3O4-наночастиц с модифицированной поверхностью, персульфата калия и мономера акриловой кислоты составляет 25-100:1:100.
Дополнительно, спиртовым растворителем в данном случае является метанол, этанол или бутанол, предпочтительно этанол, температура реакции составляет предпочтительно от 100°C до 150°C, время реакции составляет предпочтительно от 18 часов до 24 часов, а массовое отношение магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером, сульфата калия и винилбензофенонового мономера составляет 25-100:1:100.
2.3) Функциональная модификация поверхности синтезированного Fe3O4-ядра наночастицы
Fe3O4-ядро наночастицы, полученное на описанной выше стадии 1), растворяют и диспергируют в ксилоле, к нему добавляют силановый связывающий агент (отношение добавления Fe3O4-наночастиц и силанового связывающего агента составляет 95:5), реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 80°C в течение 2-5 часов, предпочтительно 3 часов, затем промывают спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушат в течение 12 часов, диспергируют в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавляют персульфат калия; реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, затем добавляют фоточувствительный мономер винилбензофенона, или термочувствительный мономер N-замещенного изопропилакриламида, или чувствительный к рН мономер диметиламиноэтилметакрилата, реакцию проводят при 40-80°C C в течение 1 часа, предпочтительно реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; отделяют магнитом, промывают и сушат с получением магнитных наночастиц с фоточувствительной, термочувствительной или чувствительной к рН модификации поверхности, соответственно.
Дополнительно, функционально модифицированные наночастицы в этом случае могут также быть получены перекрестной реакцией для стадий 2.1 и 2.2) и стадии 3) после повторной модификации поверхности наночастицы на стадиях 2.1 и 2.2). А именно, после модификации 3-хлорпропионовой кислотой на стадии 2.1 (или модификации силановым связывающим агентом на стадии 2.2), гидрофобный мономер стирола (или гидрофильный мономер акриловой кислоты) и функциональный мономер, такой как винилбензофенон, N-замещенный изопропилакриламид или диметиламиноэтилметакрилат и т.п. добавляют в одно и то же время, и реакцию проводят при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; отделяют магнитом, промывают и сушат с получением магнитных наночастиц с фоточувствительной, термочувствительной или чувствительной к рН модификацией поверхности. Со-реакция будет приводить к co-модифицированным функциональным наночастицам, соответствующим полистиролу (или полиакриловой кислоте) и функциональному мономеру.
В этом случае силановый связывающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), в количестве от 8 до 16 раз превышающем массу акриловой кислоты; растворителем является бензол или 2-толуол, в количестве от 8 до 16 раз превышающем массу акриловой кислоты; персульфат калия применяют в качестве инициатора; время реакции составляет предпочтительно от 20 минут до 80 минут. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, массовое отношение магнитных Fe3O4-наночастиц с модифицированной поверхностью, персульфата калия и мономера акриловой кислоты составляет 25-100:1:100.
Дополнительно, спиртовым растворителем в этом случае является метанол, этанол или бутанол, предпочтительно этанол, температура реакции составляет предпочтительно от 100°C до 150°C, и время реакции составляет предпочтительно от 18 часов до 24 часов. Массовое отношение магнитных наночастиц, модифицированных функциональным мономером, персульфата калия и функционального мономера составляет 25-100:1:100.
В способе получения нано-оксида железа (на стадии 1), Fe3O4-наночастицы представляют собой наноразмерные частицы оксида железа (II)-(III) (Fe3O4), MnFe2O4, наноразмерные частицы оксида железа (III) (γ-Fe2O3) или другие наноразмерные ферритовые частицы, водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора, pH реакции предпочтительно составляет от 9 до 10, время реакции составляет предпочтительно от 20 до 30 минут, температура реакции находится между 50-100°C, предпочтительно 70-80°C, предпочтительное отношение Fe3+:Fe2+ составляет от 15% до 85%, предпочтительно от 1,5:1 до 1:2,5.
Дополнительно, в описанном выше способе получения наноразмерного оксида железа (т.е. стадия 1)), ядро наночастицы представляет собой наноразмерные частицы оксида железа (II)-(III) (Fe3O4). Специалисты в данной области смогут понять, что возможно также применять MnFe2O4, наноразмерные частицы оксида железа (III) (γ-Fe2O3) или другие наноразмерные ферритовые частицы. Водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора, pH реакции предпочтительно составляет от 9 до 10, время реакции составляет предпочтительно 20-30 минут, температура реакции находится между 50-100°C, предпочтительно 70-80°C. Предпочтительное отношение Fe3+:Fe2+ равно от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1.
Дополнительно, в указанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения перемешивание в описанной выше системе реакции проводят магнитной мешалкой при скорости 100-1000 оборотов/минуту, предпочтительно 500-700 оборотов/минуту.
Дополнительно, в указанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения водный раствор аммиака и жидкий мономер добавляют по каплям непрерывно и равномерно электронным насосом со скоростью 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту. Посредством применения электронного насоса для непрерывного и равномерного покапельного добавления можно легко достичь крупномасштабного производства, а диспергируемость и однородность наночастиц можно легко контролировать.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предоставлена стержневая система с магнитным зондом, чтобы способствовать удалению камней из мочевыделительной системы. Стержневая система с магнитным зондом содержит рукоятку 1, гибкий стержень 2, источник магнитного поля 3, и необязательную секцию магнитопроницаемого вещества 4 (в настоящем изобретении сторону рукоятки определяют как проксимальный конец инструмента, а конец источника магнитного поля определяют как дистальный конец). Когда электромагнит выбирают в качестве источника магнитного поля 3, выключатель 11 может быть встроен в рукоятку 1, а источник питания магнитного поля может быть выбран из батареи постоянного тока, и батарейный отсек 12a и крышку батарейного отсека 13a обеспечивают соответственно; когда питание переменным током выбирают в качестве источника питания магнитного поля, вилку переменного тока 12b обеспечивают на рукоятке, соответственно. Когда источником магнитного поля является электромагнит, источник магнитного поля 3 состоит из электромагнитного сердечника 32a и катушки соленоида 33a, и снаружи обеспечивают инкапсулирующую мембрану источника магнитного поля 31a, изготовленную из биосовместимого вещества; когда источником магнитного поля 3 является постоянный магнит, источник магнитного поля 3 состоит из постоянного магнита 32b и инкапсулирующей мембраны источника магнитного поля 31b на его поверхности; чтобы обеспечить применимость настоящего изобретения в организме человека, a секция магнитопроницаемого вещества 4 может быть необязательно расположена на дистальном конце источника магнитного поля 3, то есть когда электромагнит применяют в качестве источника магнитного поля, секция магнитопроницаемого вещества 4a может быть необязательно расположена на дистальном конце электромагнита 3a, и секция магнитопроницаемого вещества составлена из вещества 42a с высокой магнитопроницаемостью и инкапсулирующей мембраны магнитопроницаемого вещества 41a, в которой магнитопроницаемое вещество с высокой проницаемостью 42a может быть изготовлено из магнитопроницаемого вещества на основе железа, предпочтительно чистого железа, и инкапсулирующая мембрана магнитопроницаемого вещества 41a и инкапсулирующая мембрана источника магнитного поля 31a могут быть изготовлены из одинакового материала; когда постоянный магнит выбирают в качестве источника магнитного поля, секция магнитопроницаемого вещества 4b может также быть расположена на дистальном конце постоянного магнита 3b, составлена из вещества 42b с высокой проницаемостью и инкапсулирующей мембраны магнитопроницаемого вещества 41b, и инкапсулирующая мембрана магнитопроницаемого вещества 41b и инкапсулирующая мембрана источника магнитного поля 31b могут быть изготовлены из одинакового материала; когда нет необходимости располагать секцию магнитопроницаемого вещества на дистальном конце источника магнитного поля, система настоящего изобретения состоит из рукоятки 1, гибкого стержня 2 и источника магнитного поля 3; например, когда постоянный магнит выбирают в качестве источника магнитного поля, источник магнитного поля на дистальном конце может состоять из постоянного магнита 32c и расположенной снаружи инкапсулирующей мембраны источника магнитного поля 31c; в указанном выше варианте осуществления, гибкий стержень 2 может быть изготовлен из полимерного материала, такого как PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX и силоксановый каучук, а также модифицированных материалов на основе приведенных выше материалов, и инкапсулирующие мембраны источника магнитного поля 31a, 31b и 31c, а также инкапсулирующие мембраны магнитопроницаемых веществ 41a и 41b все изготавливают из того же материала, что и гибкие стержни.
Дополнительно, настоящее изобретение предоставляет изделие, содержащее магнитную наночастицу, в котором магнитную наночастицу дополнительно обрабатывают для образования раствора для удаления камней (используя физраствор, буфер в качестве растворителя) или порошок для удаления камней, предпочтительно раствор для удаления камней, который применяют в качестве медицинского клинического изделия.
Главный принцип работы высокоэффективной системы для удаления камня из мочевыделительной системы, которая состоит из функциональной магнитной наночастицы и стержня с магнитным зондом, как показано, достигается посредством следующих стадий: 1) измельчение камней in vivo; 2) инъекция функциональных магнитных наночастиц, причем магнитные наночастицы имеют превосходную диспергируемость (диспергируемость и коэффициент дисперсии являются связанными, чем меньше коэффициент дисперсии, тем лучше диспергируемость); 3) взаимодействие между функциональными магнитными наночастицами и камнями; 4) окружение камней функциональными магнитными наночастицами (где окружение камней тесно связано с диспергируемостью магнитных частиц, чем лучше диспергируемость, тем лучше эффект окружения камней); 5) физическая или химическая сшивка магнитных наночастиц на поверхности камней; 6) удаление намагниченных камней под контролем внешнего магнитного поля (где эффект удаления камней под контролем тесно связан с эффектом окружения камней, чем лучше эффект окружения камней, тем лучше эффект удаления камней). Камни окружаются и намагничиваются магнитными наночастицами посредством физической адсорбции, химического связывания и т.п. Физическая адсорбция в основном относится к притяжению, создаваемому силами Ван-дер-Ваальса и гидрофобным взаимодействием в интервале действия между гидрофобными магнитными частицами и частицами и между частицами и камнями, таким образом, что на поверхности камней адсорбируются и ее окружают магнитные частицы; химическое связывание в основном относится к взаимодействию между гидрофильными магнитными наночастицами и частицами и между частицами и камнями, главным образом, через образование химических связей (химических связей, таких как водородные связи, ковалентные связи, и т.д., между карбоксилом на поверхности частиц и камнями), чтобы таким образом поверхность камней окружалась магнитными частицами; химическое связывание включает: функциональные магнитные наночастицы (такие как фоточувствительные, термочувствительные наночастицы и т.д.) сначала действует на камни через физическую адсорбцию, а затем дополнительное усиление взаимодействия между частицами и частицами и между частицами и камнями происходит посредством фоточувствительной сшивки, термочувствительного физического переплетения (сшивки) и т.п. для окружения камней. Принцип описанного выше взаимодействия показан на Фиг. 15. Дополнительно, во время процесса модификации наночастиц мономерным модификатором поверхности, способ покапельного добавления мономера для мономерного модификатора поверхности или массовая процентная доля оболочки, образованной мономерным модификатором поверхности, относительно наночастицы, имеют значительное влияние на диспергируемость, как показано на Фиг. 18-21.
Последующая часть описания представляет собой подробные примеры структуры, получения и применения магнитных наночастиц настоящего изобретения.
Пример 1: Получение магнитного ядра наночастицы
1. Получение Fe3O4 с размером 10 нм методом соосаждения
3,05 г FeCl3,6H2O и 2,08 г FeCl2,4H2O (молярное отношение 1:1) растворяли в 50 мл деионизированной воды в трехгорлой колбе. Газообразный азот применяли в течение всего эксперимента. Водный раствор аммиака добавляли по каплям с помощью шприца и интенсивно перемешивали при комнатной температуре для регуляции pH до 9, раствор постепенно менял окраску от желтой до коричневой и окончательно черной, и реакцию проводили в течение 20 минут. После реакции раствор помещали в водяную баню с температурой 70°C и инкубировали в течение 20 минут, интенсивно перемешивая, чтобы удалить избыточный аммиак. Трехгорлую колбу вынимали и давали ей охладиться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Суспензию синтезированных магнитных частиц Fe3O4 выливали в центрифужную пробирку с объемом 50 мл, для притяжения магнитных частиц применяли мощный магнит, жидкие отходы отбрасывали, добавляли деионизированную воду, магнитные частицы ресуспендировали в условиях воздействия ультразвуком, чтобы таким образом вымыть избыточный аммиак, до нейтрального pH. Собранные магнитные частицы помещали в печь при 65°C для сушки и обезвоживания. Синтезированные магнитные частицы взвешивали, и 1,0 мл суспензии с 0,02 мг/мл магнитных частиц составляли для измерения размера частиц. Всего 1,5 мл 0,02M раствора олеата натрия добавляли по каплям к 1,0 мл суспензии с 0,2 мг/мл магнитных частиц, реакцию проводили при 70°C в атмосфере азота и при интенсивном перемешивании в течение 30 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры. Избыточный олеат натрия удаляли диализом, используя 12 кДа мембрану для диализа. Таким образом, составляли 1,0 мл раствора инкапсулированного в олеате натрия Fe3O4 с 0,02 мг/мл, и в нем измеряли размер частиц.
1. Получение ядра магнитной наночастицы из Fe3O4
2.1 Метод термического разложения
2.1.1 Синтез затравочных зерен Fe3O4 с размером 4 нм:
5 ммоль триацетилацетоната железа, 5 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 3 ммоль олеиновой кислоты, 1 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл дифенилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в атмосфере азота. Указанную выше смесь перемешивали при 200°C в течение 30 минут и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут при 265°C в защитной атмосфере газообразного азота. Нагрев останавливали, и темно-коричневую жидкую смесь, полученную в результате реакции, охлаждали до комнатной температуры; в атмосферных условиях, добавляли 400 мл этанола, и полученное в результате вещество черного цвета отделяли посредством сверхскоростного центрифугирования. Продукт черного цвета, полученный центрифугированием, перерастворяли в н-гексане, содержащем 50 мкл олеиновой кислоты и 50 мкл олеиламина, центрифугировали при 600 об./мин в течение 10 минут для удаления нерастворимых остатков. Полученный в результате продукт Fe3O4 с размером частиц 4 нм осаждали этанолом, центрифугировали при 600 об./мин в течение 10 минут для удаления растворителя, а затем повторно диспергировали в н-гексане. Следующие различные методы применяли соответственно, чтобы синтезировать наночастицы с функционализированной поверхностью с различными размерами.
2.1.2 Синтез ядра наночастицы из Fe3O4 с размером 6 нм с использованием затравочных зерен Fe3O4 с размером 4 нм
20 ммоль триацетилацетоната железа, 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 6 ммоль олеиновой кислоты и 6 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл дифенилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в атмосфере азота. Указанную выше смесь нагревали при 200°C в течение 2 часов, и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч при 300°C в защитной атмосфере газообразного азота. Нагрев останавливали, и темно-коричневую жидкую смесь, полученную в результате реакции, охлаждали до комнатной температуры. Применяли указанные выше стадии операций для синтеза частиц Fe3O4 с размером 4 нм с получением черно-коричневой суспензии частиц Fe3O4 с размером 6 нм, диспергированных в н-гексане.
2.1.3 Синтез ядра наночастицы из Fe3O4 с размером 8 нм с использованием затравочных зерен Fe3O4 с размером 6 нм
2 ммоль триацетилацетоната железа, 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 2 ммоль олеиновой кислоты и 2 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл этилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в защитной атмосфере азота. 84 мг частиц Fe3O4 с размером 6 нм взвешивали, растворяли в 4 мл н-гексана, а затем добавляли к указанной выше жидкой смеси. Указанную выше жидкую смесь сначала нагревали при 100°C в течение 30 минут для удаления н-гексана, затем нагревали при 200°C в течение 1 часа, и нагревали при кипячении с обратным холодильником при 300°C в течение 30 минут в защитной атмосфере азота. Нагрев останавливали, и жидкой смеси черного цвета, полученной в результате реакции, давали охладиться до комнатной температуры. Применяли указанные выше стадии синтеза для частиц Fe3O4 с размером 4 нм с получением темно-коричневой суспензии частиц Fe3O4 с размером 8 нм, диспергированных в н-гексане. Аналогично, 80 мг затравочных зерен Fe3O4 с размером 8 нм взаимодействовали с 2 ммоль триацетилацетоната железа и 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана с получением наночастиц Fe3O4 с размером 10 нм. Применяя этот опосредованный затравкой Fe3O4 метод выращивания, могут быть синтезированы наночастицы Fe3O4 с более крупным размером (до 20 нм).
2.1.4. Модификация поверхности ядра наночастицы из Fe3O4
В атмосферных условиях 200 мкл растворителя н-гексана с 20 мг диспергированных гидрофобных ядер наночастиц из Fe3O4 добавляли к 2 мл суспензии дихлорметана, содержащей 20 мг тетраметиламмониевой соли 11-аминоундекановой кислоты. Смесь встряхивали в течение 20 минут, при этом применяли магнит для отделения осажденных наночастиц Fe3O4. Растворитель и немагнитное суспендированное вещество декантировали, полученный осадок промывали один раз дихлорметаном, и затем разделение с использованием магнита проводили снова для удаления избытка поверхностно-активного средства. Полученный в результате продукт сушили под газообразным азотом и затем диспергировали в деионизированной воде или PBS с нейтральным pH.
2.2 Метод гидротермального синтеза
1,35 г (5 ммоль) гексагидрата хлорида железа (FeCl3·6H2O) растворяли в 40 мл этиленгликоля с образованием чистого раствора. К указанному выше раствору добавляли 3,6 г ацетата натрия и 1,0 г полиэтиленгликоля, интенсивно перемешивали в течение 30 минут, а затем переносили в герметично закрываемый автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл, реакцию проводили при 200°C в течение 8-72 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт черного цвета, полученный в результате реакции, несколько раз промывали этанолом, а затем сушили при 60°C в течение 6 часов с получением ядра магнитной наночастицы, имеющего диаметр частицы, равный 10 нм или менее.
2.3 Микроэмульсионный метод (метод обращенных мицелл)
5 ммоль Mn(NO3)3 и 10 ммоль Fe(NO3)3 растворяли в 25 мл деионизированной воды с образованием чистого и прозрачного раствора; 25 мл 0,4 M NaDBS ([CH3(CH2)11(C6H4)SO3]Na) добавляли к указанному выше раствору ионов железа, и затем добавляли большой объем толуола, в котором размер частицы полученных в результате наночастиц MnFe2O4 зависел от объемного отношения воды и толуола. Например, чтобы получить наночастицы с размером 8 нм, объемное отношение воды и толуола должно составлять 5:100. Далее указанную выше жидкую смесь перемешивали в течение ночи, она становилась чистым однофазным раствором, содержащим обращенные мицеллы.
Чтобы образовать коллоиды в обращенных мицеллах, 40 мл 1 M раствора NaOH добавляли по каплям при интенсивном перемешивании, и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Воду и большую часть толуола в растворе удаляли отгонкой, чтобы снизить объем раствора. Полученный в результате концентрированный раствор, содержащий суспендированные коллоиды, промывали водой и этанолом, чтобы удалить избыток поверхностно-активного вещества в растворе. Первичное ядро магнитной наночастицы получали ультрацентрифугированием, и нанокристалл получали нагревом при 350°C в атмосфере азота в течение 12 часов.
Пример 2: Модификация поверхности гидрофобным полистиролом
(Модификация ядра магнитных наночастиц (MnFe2O4), полученных в Примере 1)
Наночастицы MnFe2O4 со средним размером частиц, равным 9 нм, добавляли к водному раствору 3-хлорпропионовой кислоты с концентрацией, равной 1,0 моль/л инициатора, раствор доводили до pH 4 хлористоводородной кислотой и перемешивали в течение ночи. Наночастицы собирали с использованием магнита, промывали водой несколько раз для удаления избыточной 3-хлорпропионовой кислоты. 0,22 г высушенных наночастиц добавляли к 8 мл раствора полистирола при непрерывной подаче газообразного азота с последующим добавлением 4 мл раствора 0,3 ммоль CuCl и 1,1 ммоль 4,4'-динонил-2,2-дипиридина в ксилоле. В указанной выше смеси проводили реакцию при 130°C в течение 24 ч при непрерывном перемешивании. Наночастицы собирали с использованием магнита и промывали повторно толуолом с получением магнитных наночастиц оксида железа, окруженных полистиролом.
Пример 3: Модификация гидрофильной полиакриловой кислотой
1 г Fe3O4, полученного в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения), и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. В защитной атмосфере азота реакцию проводили при перемешивании при 80°C в течение 3 часов. После реакции смесь центрифугировали и промывали этанолом три раза, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe3O4, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Указанный выше активированный силановым связывающим агентом Fe3O4, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и при перемешивании при 40°C в течение 10 минут. Затем 4 мл акриловой кислоты медленно добавляли по каплям в колбу и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и при перемешивании при 40°C в течение 1 часа. Наночастицы отделяли в магнитном поле, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.
Пример 4: Фоточувствительная функциональная модификация наночастиц
1. Синтез фоточувствительного функционального мономера
Метод синтеза фоточувствительного мономера с характеристиками фотосшивки включал: 4-винилбензофенон (4VBP) и стирольный мономер напрямую полимеризовали радикальной полимеризацией с переносом атомов (ATRP) с получением фоточувствительного полистирол-поливинилбензофенонового сополимера (PS-PVBP), где конкретные стадии были следующими: в сухой сосуд Шленка, соединенный с обратным холодильником, добавляли Cu(I)Br (0,695 мг, 4,8 мкмоль), 4VBP (1,0 г, 4,8 ммоль), стирол (2 мкл, 20 мкмоль) и 4-винилбензофенон (1 мкл, 4,8 мкмоль), и смесь дегазировали три раза посредством циркуляции с охлаждением-откачкой-нагреванием. Метилбромпропионат (5,35 мкл, 48 мкмоль) добавляли к указанной выше смеси при -78°C в атмосфере азота с положительным давлением, и смесь дегазировали повторно еще три раза посредством циркуляции с охлаждением-откачкой-нагреванием. Полимеризацию проводили нагревом смеси до температуры 85°C при отрицательном давлении, и обеспечивали протекание реакции в течение 4 часов. Указанный выше сосуд Шленка погружали в жидкий азот и добавляли 10 мл дихлорметана для растворения полимера. Полученный в результате раствор дважды осаждали метанолом (2 × 300 мл) с получением PSx-PVBPy в виде твердого вещества светло-желтого цвета, где x:y ~ (60%-90%), и предпочтительным составом был PS75-PVBP25. Таким же образом может быть получен PS75-PVBP25-PAA100 при добавлении гидрофильного мономера акриловой кислоты.
2. Получение наночастиц, окруженными фоточувствительными сшитыми мицеллами
(Полистирол75-co-поливинилбензофенон25)-полиакриловая кислота100, а именно (PS75-co-PVBP25)115-b-PAA100, был выбран в качестве полимера для образования мицелл в водном растворе. 5 мг (PS75-co-PVBP25)115-b-PAA100 и 10 мг Fe3O4, полученных в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения), растворяли в 10 мл раствора диметилформамида (ДМФА); и затем постепенно добавляли бидистиллированную воду (0,1 мл/мин) при интенсивном перемешивании. Когда объем воды достигал 60%, полученный в результате раствор добавляли к мембране для диализа с границей отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов, равной 12K-14K, и диализовали против воды в течение 24 часов для удаления ДМФА, и затем мицеллярный раствор переносили в кварцевую пробирку и облучали лазером в течение различных периодов времени (длина волны излучения: 315-400 нм) для образования наночастицы, окруженной фоточувствительным мономером.
Пример 5: Термочувствительная функциональная модификация наночастиц
1 г Fe3O4, полученного в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения), и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. Реакцию проводили в защитной атмосфере азота при перемешивании при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и три раза промывали этанолом, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe3O4, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Вышеуказанный Fe3O4, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 10 минут. Затем 4 мл водного раствора N-изопропилакриламида медленно по каплям добавляли в колбу, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 1 часа. Наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.
Пример 6: Чувствительные к рН функциональные модификации наночастиц
1 г Fe3O4, полученного в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения), и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и три раза промывали этанолом, чтобы удалить силановый связывающий агент адсорбированный на поверхности Fe3O4, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Вышеуказанный Fe3O4, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 10 минут. Затем 4 мл водного раствора диметиламиноэтилметакрилата медленно добавляли в колбу по каплям, и реакцию проводили при 40°C в течение 1 часа при перемешивании и в защитной атмосфере азота. Наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.
Пример 7: Оценка биосовместимости
Выращивание клеток: Клетки 293t на логарифмической фазе роста обрабатывали, подсчитывали после центрифугирования и помещали в 96-луночный планшет при плотности клеток, равной 5,0×104/лунку. В каждую лунку добавляли 100 мкл содержащей сыворотку среды. В каждую из окружающих холостых лунок добавляли 100 мкл содержащей сыворотку среды. Планшет помещали на ночь в инкубатор для клеток с 7% CO2, 37°C. Гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы Примера 3 в количестве 100 мкл на лунку добавляли в лунки с клетками и инкубировали вместе с клетками N87, где магнитные наночастицы, полученные в Примере 3, применяли в концентрациях, равных 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,0 мг/мл, соответственно. После инкубации при 37°C в течение 24 часов клетки осторожно дважды промывали культуральной средой, а затем измеряли жизнеспособность клеток, используя набор Kit-8 для подсчета клеток, для которого условия обнаружения были следующими: 10 мкл реагента CCK-8 на лунку, инкубация при 37°C в течение 2 часов, считывание значения поглощения при 450 нм с использованием автоматизированного считывающего устройства для микропланшетов BIO-TEK EL×800, и расчет жизнеспособности клеток. Результаты, показанные на Фиг. 5, указывают на то, что синтезированные гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы имели хорошую биосовместимость и почти не имели никакой токсичности in vivo, и дают предварительное свидетельство применимости для экспериментов in vivo.
Пример 8: Оценка отделения камня in vitro с помощью наночастиц
Как показано на Фиг. 6, некоторое количество камней взвешивали, измельчали с помощью пестика в порошок (размер частиц 0,5-2 мм), высыпали в прозрачную стеклянную бутыль и добавляли раствор PBS с получением жидкости, содержащей камни. После однородного смешивания гидрофильно модифицированные магнитные частицы Примера 3 при концентрации 1 мг/мл применяли в качестве жидкости для разделения и добавляли, а затем осторожно встряхивали. После отстаивания в течение 5 минут разделение проводили с использованием магнита. Во время отстаивания наблюдали, что окраска смеси постепенно исчезала, и через 5 минут наблюдали, что черные магнитные частицы были адсорбированы на поверхности камня. Под действием магнитного поля камни вместе с магнитными частицами, адсорбированными на их поверхности, двигались в сторону магнита.
Пример 9: Оценка безопасности наночастиц у животных in vivo
Как показано на Фиг.7, одной 6-недельной голой крысе и 3 мышам были проведены внутрибрюшинная инъекция и инъекция в хвостовую вену, соответственно. Гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы Примера 3 при концентрации 0,5 мг/мл и в количестве 200 мкл применяли для инъекции в течение последующих двух дней. Условия жизни мышей наблюдали периодически (таким образом, как один раз неделю, две недели и т.д.). Результаты показали, что после внутривенной инъекции 200 мкл раствора магнитных наночастиц никакой явной токсичности у голой крысы и мышей не было обнаружено в пределах 1 недели; а после 3 раз внутрибрюшинной инъекции раствора частиц при такой же концентрации было обнаружено, что крыса и мыши имели хороший статус выживаемости в пределах 3 месяцев. Этот результат показывает, что полученные магнитные наночастицы имели хорошую биосовместимость, и такая предварительная оценка показывает, что, в основном, они не обладают острой токсичностью и хронической токсичностью.
Пример 10: Применение магнитных наночастиц для удаления мочевых камней
При лечении почечнокаменной болезни, для литотрипсии применяли уретероскоп с использованием гольмиевого лазера. При операции, после процесса дробления камней в почках с использованием гольмиевого лазера, 200 мл раствора гидрофильных магнитных наночастиц Примера 3 согласно настоящему изобретению вводили инъекционно в почку через рабочий канал уретероскопа таким образом, что раствор гидрофильных магнитных наночастиц тщательно смешивался с осколками камней. Через приблизительно 3 минуты наночастицы в растворе полностью прилипали к поверхности осколков камней и намагничивали осколки камней. Вышеуказанную стержневую систему с магнитным зондом для удаления камней из мочевыделительной системы, в которой постоянный магнит NdFeB применяли в качестве источника 3 магнитного поля, вводили в почку через рабочий канал уретероскопа. Под действием магнитного поля от дистального конца стержневой системы с магнитным зондом, намагниченные осколки камней двигались ближе к дистальному концу стержня с магнитным зондом и притягивались к стержню с магнитным зондом. Окончательно стержневую систему с магнитным зондом, заполненную осколками камней по ее дистальному концу вместе с уретероскопом выводили из организма через мягкий катетер уретероскопа. После удаления осколков камней из дистального конца стержня с магнитным зондом стержень с магнитным зондом может быть снова введен в эндоскоп для проведения операции удаления камней, пока все осколки камней внутри почки не будут удалены из организма. В этом Примере камень имел диаметр, равный приблизительно 20 мм, и располагался в нижней почечной чашечке. При использовании стержневой системы с магнитным зондом в комбинации с материалом в виде гидрофильных магнитных наночастиц настоящего изобретения из организма были удалены все (100%) осколки камней. В сравнении с традиционным методом удаления камней корзинками и методом измельчения камней, а затем обеспечения вывода осколков камней пациентам, технические растворы настоящего изобретения позволяли достичь простого, эффективного и полного удаления камней, таким образом, значительно улучшая эффективность и безопасность операций по удалению камней.
Пример 11: Эффект способа покапельного добавления мономерного модификатора поверхности на диспергируемость магнитных наночастиц
1 г Fe3O4, полученного в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения), 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. Реакцию проводили в защитной атмосфере азота при перемешивании при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и промывали этанолом три раза, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe3O4, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Вышеуказанный Fe3O4, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, перемешивали и реакцию проводили в защитной атмосфере при 40°С в течение 10 минут.
Чтобы сравнить влияние способа покапельного добавления мономерного модификатора поверхности (взяв акриловую кислоту в качестве представительного примера) на диспергируемость частиц у конечных магнитных наночастиц, проводили эксперименты, чтобы систематически сравнить группу покапельного добавления (ручное и постепенное покапельное добавление акриловой кислоты в качестве мономерного модификатора поверхности) и группу непрерывного добавления (электронного и непрерывного покапельного добавления акриловой кислоты в качестве мономерного модификатора поверхности). В группе покапельного добавления 4 мл акриловой кислоты для ручного и постепенного покапельного добавления добавляли в колбу постепенно (каждые 3 секунды) вручную, используя шприц для инъекций, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 1 часа. В группе непрерывного добавления 4 мл акриловой кислоты для электронного и непрерывного покапельного добавления добавляли в колбу по каплям и безостановочно электронным насосом при заданной скорости, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и перемешивании при 40°C в течение 1 часа. Окончательно наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.
Используя прибор German ALV-CGS3 для статического и динамического лазерного светорассеяния, измеряли коэффициент монодисперсности магнитных наночастиц, и конкретные экспериментальные результаты показаны на Фиг. 18. На Фиг. 18 можно видеть, что, в сравнении с коэффициентом монодисперсности (0,478 ± 0,075) магнитных наночастиц из группы покапельного добавления, коэффициент монодисперсности (0,0043 ± 0,0016) магнитных наночастиц из группы непрерывного добавления был значительно ниже, то есть магнитные наночастицы, полученные в группе непрерывного добавления, имеют лучшую диспергируемость.
Дополнительно, на Фиг. 19-20 можно видеть, что диспергируемость магнитных наночастиц из группы непрерывного добавления была лучшей, чем у магнитных наночастиц из группы покапельного добавления.
Пример 12: Эффект массовой процентной доли оболочки наночастиц относительно наночастиц на диспергируемость наночастиц
1 г Fe3O4 полученных в Примере 1 (например, Fe3O4 с размером 10 нм, полученного методом соосаждения) и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. Реакцию проводили в защитной атмосфере азота с перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и промывали этанолом три раза, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe3O4, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Вышеуказанный Fe3O4, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, перемешивали и проводили реакцию при 40°C в течение 10 минут в защитной атмосфере азота.
Чтобы сравнить влияние массовой процентной доли оболочки, образованной мономером-модификатором поверхности (взяв акриловую кислоту в качестве представительного примера) на поверхности наночастиц на диспергируемость конечных частиц, диспергируемости наночастиц из следующих 6 групп систематически сравнивали: Группу 1 (массовая процентная доля оболочки составляет 0,5% относительно массы частиц), Группу 2 (массовая процентная доля оболочки составляет 1% относительно массы частиц), Группу 3 (массовая процентная доля оболочки составляет 2% относительно массы частиц), Группу 4 (массовая процентная доля оболочки составляет 15% относительно массы частиц), Группу 5 (массовая процентная доля оболочки составляет 40%, относительно массы частиц) и Группу 6 (массовая процентная доля оболочки составляет 45%, относительно массы частиц). В эксперименте водный раствор акриловой кислоты для каждой массовой процентной доли в Группах медленно по каплям добавляли в колбу, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 1 часа. Наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.
Коэффициент монодисперсности магнитных наночастиц измеряли на приборе German ALV-CGS3 для динамического и статического лазерного светорассеяния, и конкретные экспериментальные результаты были следующими: коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 1 составлял 0,5 ± 0,04; коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 2 составлял 0,026 ± 0,0026; коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 3 составлял 0,036 ± 0,003; коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 4 составлял 0,022 ± 0,002; коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 5 составлял 0,031 ± 0,0028; коэффициент монодисперсности наночастиц Группы 6 составлял 0,58 ± 0,05.
Приведенные выше экспериментальные результаты показывают, что в сравнении с коэффициентами монодисперсности наночастиц в группах (Группы 1 и 6), где массовые процентные доли оболочки составляли 0,5% и 45% относительно наночастиц, соответственно, коэффициенты монодисперсности наночастиц в группах (Группы 2, 3, 4 и 5), где массовые процентные доли оболочки составляли 1%, 2%, 15% и 40% относительно наночастиц, были значительно ниже (см. Фиг. 21), то есть наночастицы из Групп 2, 3, 4 и 5 имеют лучшую диспергируемость.
Несмотря на то, что в настоящем документе были показаны и/или обсуждались многие варианты осуществления изобретения, не подразумевается, что изобретение ими ограничено. Предполагается, что объем настоящего изобретения будет таким же, как принято в данной области, и равнозначно оценен согласно описанию. Следовательно, приведенное выше описание не должно рассматриваться как ограничивающее, но лишь как иллюстративные примеры конкретных вариантов осуществления. Специалисты в данной области могут предвидеть другие вариации в пределах объема и сущности прилагаемой к настоящему описанию формулы изобретения.
Claims (40)
1. Наночастица, пригодная для удаления камней, находящихся в мочевыделительной системе, содержащая:
ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и
оболочку наночастицы, образованную посредством модификации in situ поверхности ядра наночастицы модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента;
при этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и массовая процентная доля оболочки составляет 0,5-45%, относительно массы наночастицы.
2. Наночастица по п. 1, где массовая процентная доля оболочки составляет 1-40%, более предпочтительно 2-40%, еще более предпочтительно 1-15%, гораздо более предпочтительно 2-15%, наиболее предпочтительно 1%, 2%, 15% или 40%, относительно массы наночастицы.
3. Наночастица по п. 1, в которой ядро наночастицы имеет диаметр, равный 2-50 нм, и его массовая процентная доля равна 55-99,5% относительно полной массы наночастицы, и ее магнитное вещество включает соединение Fe3+, Fe2+, Mn2+ , Ni2+, или элемент-металл, выбранный из железа, никеля, меди, кобальта, платины, золота, европия, гадолиния, диспрозия, тербия, или композит либо оксид вышеуказанных металлов, или любое одно из приведенных выше веществ или комбинацию из двух или нескольких приведенных выше веществ, предпочтительно соединения Fe3+, Fe2+, Mn2+, Ni2+, более предпочтительно, Fe3+ и Fe2+ при мольном отношении от 1:2,5 до 1,5:1.
4. Наночастица по любому из пп. 1-3, в которой модификатор поверхности включает гидрофильный модификатор поверхности, гидрофобный модификатор поверхности, фоточувствительный модификатор поверхности, термочувствительный модификатор поверхности или чувствительный к рН модификатор поверхности с функцией ответа, где гидрофильный модификатор поверхности включает акриловую кислоту, метакриловую кислоту, изобутилакриламид или поли-N-замещенный изопропилакриламид; гидрофобный модификатор поверхности включает олефины, предпочтительно, полистирол, полиэтилен или олеиновую кислоту; фоточувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов и бензофенонов (PVBP), предпочтительно, винилбензофенона; термочувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидной связью, предпочтительно, полиакриламида или поли-N-замещенного изопропилакриламида; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильной группой и солей четвертичного аммония, предпочтительно, полиакриловой кислоты, диметиламиноэтилового сложного эфира и диметиламинопропилметакрилата; частица имеет сферическую форму, форму цилиндра или ромбовидную форму.
5. Наночастица по любому из пп. 1-3, в которой сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан, дивинилбензол, диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид, и инициатор включает 3-хлорпропионовую кислоту, CuCl, 4,4'-динонил-2,2-бипиридин или персульфат калия.
6. Наночастица, пригодная для удаления камней, находящихся в мочевыделительной системе, содержащая:
ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и
оболочку наночастицы, образованную посредством локальной модификации in situ поверхности ядра наночастицы модификатором поверхности с использованием инициатора и/или сшивающего агента;
при этом поверхность наночастицы после модификации и функционализации поверхности имеет амидную связь или карбоксильную группу, и метод получения магнитного ядра наночастицы представляет собой метод соосаждения, где режим добавления модификатора поверхности представляет собой непрерывное добавление по каплям с помощью электронного насоса.
7. Наночастица по п. 6, где ядро наночастицы имеет диаметр, равный 2-50 нм, и его массовая процентная доля равна 55-99,5% относительно полной массы наночастицы, и ее магнитное вещество включает соединение Fe3+, Fe2+, Mn2+, Ni2+, или элемент-металл, выбранный из железа, никеля, меди, кобальта, платины, золота, европия, гадолиния, диспрозия, тербия, или композит или оксид вышеуказанных металлов, или любое одно из приведенных выше веществ или комбинацию из двух или нескольких приведенных выше веществ, предпочтительно соединения Fe3+, Fe2+, Mn2+, Ni2+, более предпочтительно, Fe3+ и Fe2+ при молярном отношении, составляющем от 1:2,5 до 1,5:1.
8. Наночастица по п. 7, где силы взаимодействия для окружения и сшивки между наночастицами и камнем включают: силы Ван-дер-Ваальса, которые образуют взаимодействующее окружение, гидрофобное взаимодействие, адсорбцию и осаждение на поверхности; химические связи, образованные между карбоксилом и камнем, включающие водородные связи, сложноэфирные связи, амидные связи и другие ковалентные связи; взаимодействующие физические и химические переплетения между цепями и химическую сшивку между цепями.
9. Наночастица по любому из пп. 6-8, где модификатор поверхности включает гидрофильный модификатор поверхности с функцией ответа, гидрофобный модификатор поверхности с функцией ответа, фоточувствительный модификатор поверхности с функцией ответа, термочувствительный модификатор поверхности с функцией ответа или чувствительный к рН модификатор поверхности с функцией ответа, где гидрофильный модификатор поверхности включает акриловую кислоту, метакриловую кислоту, изобутилакриламид или поли-N-замещенный изопропилакриламид; гидрофобный модификатор поверхности включает олефины, предпочтительно полистирол, полиэтилен или олеиновую кислоту; фоточувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов и бензофенонов (PVBP), предпочтительно винилбензофенона; термочувствительный модификатор поверхности, выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидной связью, предпочтительно полиакриламида или поли-N-замещенного изопропилакриламида; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильной группой и солей четвертичного аммония, предпочтительно, полиакриловой кислоты, диметиламиноэтилового сложного эфира и диметиламинопропилметакрилата; оболочка составляет 0,5-45% по массе наночастицы, предпочтительно 1-40%, более предпочтительно 2-40%, еще более предпочтительно 1-15% или 2-15%, наиболее предпочтительно 1%, 2%, 15% или 40%; предпочтительно, частица имеет сферическую форму, форму цилиндра или ромбовидную форму.
10. Наночастица по любому одному из пп. 6-9, где сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан, дивинилбензол, диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид, и инициатор включает 3-хлорпропионовую кислоту, CuCl, 4,4'-динонил-2,2-бипиридин или персульфат калия.
11. Способ получения наночастицы по любому из пп. 1-10, включающий следующие стадии:
получение ядра наночастицы с использованием магнитного вещества;
образование облочки наночастиц посредством связывания in situ модификатора поверхности с ядром наночастицы при помощи инициатора и/или сшивающего агента, с образованием, таким образом, наночастицы.
12. Способ по п. 11, в котором магнитное вещество включает соединение Fe3+, Fe2+, Mn2+, Ni2+, или элемент-металл, выбранный из железа, никеля, меди, кобальта, платины, золота, европия, гадолиния, диспрозия, тербия, или композит либо оксид вышеуказанных металлов, или любое одно из приведенных выше веществ или комбинацию из двух или нескольких приведенных выше веществ, предпочтительно Fe3O4, MnFe2O4, γ-Fe2O3 или другие наноразмерные ферритовые частицы, более предпочтительно FeCl3⋅6H2O и FeCl2⋅4H2O при мольном отношении от 1:2,5 до 1,5:1, включающий следующие стадии:
растворение части указанного магнитного вещества в воде;
подача азота для вытеснения кислорода из раствора;
добавление катализатора, который представляет собой водный раствор аммиака, при комнатной температуре, составляющей 10-40°C, предпочтительно 30°C, для доведения pH до 7-12, предпочтительно 10;
поддержание перемешивания и взаимодействия в течение 10-60 минут; и
взаимодействие в условиях нагрева на водяной бане при температуре 40-100°C, предпочтительно, 70°C, в течение 20-40 минут, затем отделение с использованием магнита и сушка с получением ядра магнитной наночастицы.
13. Способ по п. 12, в котором осуществляют метод покапельного добавления водного раствора аммиака непрерывным и покапельным способом с помощью электронного насоса при скорости 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту; и, когда магнитное вещество представляет собой жидкое мономерное вещество, жидкий мономер добавляют покапельным и непрерывным способом с помощью электронного насоса, и реакцию проводят при перемешивании со скоростью 100-1000 об./мин, предпочтительно 500-700 об./мин.
14. Способ по любому из пп. 11-13, где указанный способ включает гидрофобную модификацию поверхности, на основе полученного ядра наночастицы, включающую стадии:
диспергирования полученного ядра наночастицы в деионизированной воде и добавления раствора 3-хлорпропионовой кислоты, полистирола, CuCl и 4,4'-динонил-2,2-бипиридина в ксилоле, где молярное соотношение между раствором ядра наночастицы и реакционным раствором составляет 1:1;
взаимодействия смеси при 130°C при непрерывном перемешивании в течение 15-30 часов, предпочтительно 24 часов; и
сбора наночастиц с использованием магнита, повторную промывку толуолом с получением магнитных наночастиц оксида железа, окруженных гидрофобным полистиролом.
15. Способ по любому из пп. 11-13, где указанный способ включает гидрофильную модификацию поверхности на основе полученного ядра наночастицы, включающую стадии:
диспергирования полученного ядра наночастицы в ксилоле и добавления силанового связывающего агента, где наночастицы, ксилол и силановый связывающий агент добавляют в соотношении, равном 95:5;
взаимодействия в защитной атмосфере азота при 20-100°C, предпочтительно при 80°C, в течение 2-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов;
промывки спиртовым растворителем и сушки в течение 12 часов, диспергирования в деионизированной воде в условиях воздействия ультразвука, добавления персульфата калия;
взаимодействия в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, затем добавления акриловой кислоты для продолжения реакции при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно при температуре реакции, равной 70°C; и
разделения в магнитном поле, промывки и сушки с получением гидрофильной наночастицы, модифицированной полиакриловой кислотой.
16. Способ по любому из пп. 11-13, при этом указанный способ включает проведение фоточувствительной, термочувствительной и чувствительной к рН модификации поверхности на основе полученного в результате ядра наночастицы или на его гидрофильной поверхности, или проведение гидрофильной, гидрофобной, светочувствительной, термочувствительной, чувствительной к рН co-модификации на основе ядра наночастицы, где повторная модификация на гидрофильной поверхности включает стадии:
растворения и диспергирования магнитной наночастицы, модифицированной полиакриловой кислотой в спиртовом растворителе, добавления фоточувствительного мономера, такого как винилбензофенон, термочувствительного мономера, такого как N-изопропилакриламид, или чувствительного к рН мономера, такого как диметиламинопропилметакрилат, или смеси мономеров из акриловой кислоты и стирола, непрерывного взаимодействия при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно при температуре реакции 70°C; и разделения в магнитном поле, промывки и сушки с получением магнитной наночастицы, модифицированной фоточувствительным, термочувствительным или чувствительным к рН функциональным мономером.
17. Состав, пригодный для удаления камней, находящихся в мочевыделительной системе, который представляет собой раствор для удаления камней или порошок для удаления камней, где данный состав содержит наночастицу по любому из пп. 1-10.
18. Применение наночастицы по любому из пп. 1-10 в производстве состава по п. 17 для удаления камня in-vivo, где состав используется для удаления мочевого камня у человека или животного.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510631394.5A CN106552296B (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用 |
| CN201510631394.5 | 2015-09-29 | ||
| PCT/CN2016/100782 WO2017054750A1 (zh) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | 纳米粒子及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2723259C1 true RU2723259C1 (ru) | 2020-06-09 |
Family
ID=58416862
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018115691A RU2723259C1 (ru) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Наночастицы и способ их получения |
| RU2018111957A RU2727236C1 (ru) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Использование магнитного вещества при удалении камней |
| RU2018114445A RU2694471C1 (ru) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Инструмент для отделения магнитных мишеней и его применение |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018111957A RU2727236C1 (ru) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Использование магнитного вещества при удалении камней |
| RU2018114445A RU2694471C1 (ru) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Инструмент для отделения магнитных мишеней и его применение |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11331417B2 (ru) |
| EP (3) | EP3348287A4 (ru) |
| JP (3) | JP6719565B2 (ru) |
| KR (3) | KR102164560B1 (ru) |
| CN (4) | CN106552296B (ru) |
| RU (3) | RU2723259C1 (ru) |
| WO (3) | WO2017054750A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106552296B (zh) | 2015-09-29 | 2020-08-14 | 上海氪励铵勤科技发展有限公司 | 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用 |
| CN107008922B (zh) * | 2017-04-20 | 2019-06-28 | 郑州航空工业管理学院 | 一种磁性金属Co纳米粉体及其制备方法 |
| RU2684325C1 (ru) * | 2018-05-03 | 2019-04-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук ("ПФИЦ УрО РАН") | Способ получения конъюгата на основе магнитных металл-углеродных наночастиц, пригодного для диагностических и аналитических целей, с использованием ЯМР-релаксометрии в качестве метода детекции |
| CN109954168B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-08-27 | 江西理工大学 | 一种均匀快速降解的铁-纳米羟基磷灰石医用材料及其制备方法 |
| CN110038495A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-23 | 武汉科技大学 | 一种制备磁性微球的装置 |
| JP2021017373A (ja) * | 2019-07-17 | 2021-02-15 | 中國南玻集團股▲ふん▼有限公司 | ガラス用自浄剤、自浄ガラス、これらの製造方法及び応用 |
| US20220273382A1 (en) * | 2019-08-01 | 2022-09-01 | Indian Institute Of Science | A method for locomotion of a nanorobot and implementations thereof |
| CN110340348B (zh) * | 2019-08-05 | 2021-12-21 | 郴州市金贵银业股份有限公司 | 一种纳米银粉、制备方法、银浆和应用 |
| CN110584583B (zh) * | 2019-08-30 | 2024-07-12 | 常州延顺光电科技有限公司 | 输尿管镜的插入管组合件 |
| CN110483709B (zh) * | 2019-08-30 | 2021-09-14 | 陕西师范大学 | 基于多重氢键相互作用的响应性交联聚合物胶束及其制备方法和应用 |
| KR102297995B1 (ko) * | 2019-10-24 | 2021-09-02 | 포항공과대학교 산학협력단 | 개방 동공을 갖는 산화철 나노큐브, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| CN111493973B (zh) * | 2020-04-26 | 2021-04-23 | 北京纳米能源与系统研究所 | 一种微型磁控机器人、内芯及薄膜的制备方法、组装方法 |
| CN112007754B (zh) * | 2020-08-27 | 2022-11-11 | 合肥维信诺科技有限公司 | 一种拾取装置 |
| US11903666B2 (en) | 2020-11-20 | 2024-02-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Magnetic wire for retrieval and elimination of calculus from the urinary tract |
| CN113281573A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-20 | 哈尔滨理工大学 | 一种纳米四氧化三铁电磁学性能测试方法 |
| KR102634542B1 (ko) * | 2021-06-15 | 2024-02-07 | 전남대학교 산학협력단 | 표면개질된 자성나노입자 제조 방법 및 이로부터 제조된 표면개질된 자성나노입자 |
| CN113604293B (zh) * | 2021-08-31 | 2023-07-11 | 浙江雅澜洗涤有限公司 | 一种复合清洗剂及其制备方法 |
| EP4144308A1 (en) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Srinivasan, Shyam | Magnetic device and system for urinary stone extraction using magnet |
| KR102596635B1 (ko) * | 2021-11-09 | 2023-11-02 | 한국전자기술연구원 | 나노입자를 소수성으로 표면 개질하는 방법 |
| CN114522277B (zh) * | 2022-01-11 | 2022-11-18 | 广州医科大学附属第五医院 | 一种原位凝胶的设计合成及其在去除结石与碎片药物中的应用 |
| CN114644823B (zh) * | 2022-03-09 | 2023-04-25 | 中国科学院化学研究所 | 一种pH响应的复合Janus纳米颗粒及其制备方法 |
| WO2023229438A1 (ko) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | 포항공과대학교 산학협력단 | 마이크로 캡슐을 제조하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용하여 제조되는 외부 자극 반응성 마이크로 캡슐 |
| CN115229178B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-05-31 | 深圳市信维通信股份有限公司 | 一种磁性粉末的制备方法、磁性粉末及电感器 |
| CN115090275A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-09-23 | 南京工业大学 | 一种污水处理用纳米复合材料及其应用 |
| CN115337411A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-15 | 广东省人民医院 | 一种tpgs修饰的多功能磁性纳米粒子及其制备方法与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87206141U (zh) * | 1987-04-04 | 1988-01-27 | 刘跃武 | 多功能理疗粒 |
| US20090136594A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-05-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Functionalization of Micro-And Nano Particles for Selective Attachment to Calcium Biomineral Surfaces |
| WO2009133418A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Nangenex Nanotechnology Incorporated | Instrument and process for nanoparticles production in continuous flow mode |
| RU2516961C1 (ru) * | 2013-02-11 | 2014-05-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт прикладной механики Российской академии наук (ИПРИМ РАН) | Магнитоуправляемый сорбент для удаления эндо- и экзотоксинов из организма человека |
| EP2796101A1 (de) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Kit zum Herstellen eines vernetzten Gels zum Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5582884A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-21 | Olympus Optical Co | Flexible tube and its manufacture |
| US4240410A (en) | 1979-01-23 | 1980-12-23 | Storz Instrument Company | Ophthalmic electromagnet |
| CN87100846A (zh) * | 1987-02-11 | 1988-08-24 | 刘孟陶 | 磁珠及其工艺方法 |
| US4802461A (en) * | 1987-08-26 | 1989-02-07 | Candela Laser Corporation | Rigid endoscope with flexible tip |
| CN2031656U (zh) * | 1988-05-26 | 1989-02-01 | 中国人民解放军第一○七医院 | 眼内磁性异物取除器 |
| CN2043493U (zh) * | 1989-03-07 | 1989-08-30 | 李昭 | 胆结石碎石排石仪 |
| US5364404A (en) | 1990-12-21 | 1994-11-15 | Cook Incorporated | Neodymium-based magnetic retrieval catheter |
| US5228453A (en) * | 1991-05-07 | 1993-07-20 | Target Therapeutics, Inc. | Catheter guide wire |
| JP3233953B2 (ja) | 1991-08-07 | 2001-12-04 | オリンパス光学工業株式会社 | カテーテル装置 |
| US5357961A (en) * | 1993-05-12 | 1994-10-25 | Hdc Corporation | Catheter guidewire and flushing apparatus and method of insertion |
| CN1098896A (zh) * | 1994-05-25 | 1995-02-22 | 营口市磁应用设备厂 | 强磁异物吸出器 |
| US5682894A (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-04 | Orr; Gregory C. | Guide wire |
| US7066924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2006-06-27 | Stereotaxis, Inc. | Method of and apparatus for navigating medical devices in body lumens by a guide wire with a magnetic tip |
| US6157853A (en) * | 1997-11-12 | 2000-12-05 | Stereotaxis, Inc. | Method and apparatus using shaped field of repositionable magnet to guide implant |
| JP3075355B2 (ja) | 1998-02-05 | 2000-08-14 | オリンパス光学工業株式会社 | バスケット型把持鉗子 |
| US20080140101A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Revascular Therapeutic, Inc. | Apparatus for crossing occlusions or stenoses |
| US6902528B1 (en) * | 1999-04-14 | 2005-06-07 | Stereotaxis, Inc. | Method and apparatus for magnetically controlling endoscopes in body lumens and cavities |
| US7527622B2 (en) * | 1999-08-23 | 2009-05-05 | Cryocath Technologies Inc. | Endovascular cryotreatment catheter |
| US7772786B2 (en) * | 1999-12-02 | 2010-08-10 | Olympus Corporation | Battery-powered light source device for endoscope |
| US6817364B2 (en) * | 2000-07-24 | 2004-11-16 | Stereotaxis, Inc. | Magnetically navigated pacing leads, and methods for delivering medical devices |
| CN1152055C (zh) * | 2001-03-20 | 2004-06-02 | 清华大学 | 磁性微球的表面包覆和基团功能化修饰方法及所得微球及其应用 |
| CN1122674C (zh) * | 2001-07-16 | 2003-10-01 | 复旦大学 | 一种磁性聚合物纳米微球及其制备方法 |
| DE10201066B4 (de) * | 2002-01-14 | 2004-07-15 | Siemens Ag | Stoßwellenquelle |
| JP2004043802A (ja) | 2002-06-14 | 2004-02-12 | Rohm & Haas Co | ポリマーナノ粒子配合物および微生物忌避コーティング用途におけるその使用 |
| US7682366B2 (en) * | 2002-10-16 | 2010-03-23 | Olympus Corporation | Calculus manipulation apparatus |
| JP4156898B2 (ja) | 2002-10-16 | 2008-09-24 | オリンパス株式会社 | 処置用固定具 |
| US6875220B2 (en) | 2002-12-30 | 2005-04-05 | Cybersonics, Inc. | Dual probe |
| GB2406276A (en) | 2003-09-23 | 2005-03-30 | Martin Lister | Magnetic surgical instrument |
| JP4326003B2 (ja) | 2003-09-26 | 2009-09-02 | 株式会社日本触媒 | ポリマー被覆粒子の製造方法 |
| US7533170B2 (en) | 2005-01-06 | 2009-05-12 | International Business Machines Corporation | Coordinating the monitoring, management, and prediction of unintended changes within a grid environment |
| CN2933285Y (zh) * | 2005-04-06 | 2007-08-15 | 长沙天海分析检测自动化有限公司 | 钢铁碎料清扫捡拾器 |
| CN106236181A (zh) * | 2006-09-29 | 2016-12-21 | 普拉罗美德公司 | 碎石术期间预防结石和结石碎片后退的方法 |
| CN200987697Y (zh) * | 2006-12-26 | 2007-12-12 | 张家安 | 人体空腔脏器金属异物取出器 |
| US8597630B2 (en) | 2007-04-19 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts | Thermal-responsive polymer networks, compositions, and methods and applications related thereto |
| US9547415B2 (en) * | 2007-04-30 | 2017-01-17 | Oracle International Corporation | Suite-wide navigation |
| US20090041673A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Anygen Co., Ltd. | Thermally Crosslinked Contrast Agents |
| CN100575376C (zh) * | 2007-10-26 | 2009-12-30 | 中山大学 | 一种具有生物相容性的磁性温敏纳米粒子及其合成方法 |
| JP5371228B2 (ja) | 2007-11-08 | 2013-12-18 | オリンパス株式会社 | 内視鏡用処置具 |
| CN201108459Y (zh) | 2007-11-20 | 2008-09-03 | 张伟 | 一种膝关节镜手术用引线吸引器 |
| EP2221327B1 (en) * | 2007-12-04 | 2014-04-16 | Tamagawa Seiki Co., Ltd. | Polymer-coated fine inorganic particle and process for producing the same |
| IL188067A (en) * | 2007-12-12 | 2011-12-29 | Lithotech Medical Ltd | Device for fragmenting and removing concretions from body ducts and cavities |
| CN201323106Y (zh) * | 2008-10-31 | 2009-10-07 | 李维跃 | 变磁吸铁工具 |
| US20110028785A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | There In One Enterprises Co., Ltd. | Endoscope with adjustable viewing angle |
| CN102686518B (zh) | 2009-11-20 | 2015-07-29 | 户田工业株式会社 | 磁性氧化铁微粒粉末、含有磁性颗粒的水分散体及其制造方法 |
| WO2012071473A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Mount Sinai School Of Medicine | Magnetic based device for retrieving a misplaced article |
| CN202020521U (zh) | 2011-03-28 | 2011-11-02 | 郭先科 | 内窥镜取异物圈套器 |
| CN202020520U (zh) | 2011-03-28 | 2011-11-02 | 郭先科 | 内窥镜取异物网篮 |
| CN202051675U (zh) * | 2011-03-30 | 2011-11-30 | 郑飞 | 活动式磁性拖把 |
| CN202096279U (zh) | 2011-04-02 | 2012-01-04 | 河南理工大学 | 内窥镜取异物钳 |
| CN202096278U (zh) | 2011-04-02 | 2012-01-04 | 河南理工大学 | 内窥镜取异物钩 |
| KR101309360B1 (ko) * | 2011-07-15 | 2013-09-17 | 단국대학교 산학협력단 | 개질 ｃｎｔ가 흡착된 인산칼슘 나노입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 나노복합체, 및 이의 제조방법 |
| CN102429703A (zh) * | 2011-09-02 | 2012-05-02 | 王宝根 | 带磁铁气控取石器 |
| EP2808036A4 (en) | 2012-01-27 | 2015-08-19 | Soluciones Nanotecnológicas S L | SUPERPARAMAGNETIC NANOPARTICLES AS A CONTRAST AGENT IN MAGNETIC RESPONSE MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) (T2 *) |
| US20130197297A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Kurt J. Tekulve | Magnetic clot disrupter |
| US20140155295A1 (en) | 2012-08-14 | 2014-06-05 | 10X Technologies, Inc. | Capsule array devices and methods of use |
| CN103111614B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-02-25 | 西安金磁纳米生物技术有限公司 | 表面修饰功能性基团的金磁纳米微粒的制备方法 |
| US8715315B1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-05-06 | Insera Therapeutics, Inc. | Vascular treatment systems |
| CN203208098U (zh) | 2013-04-25 | 2013-09-25 | 郝波 | 一种胃镜下钳取含铁金属异物的装置 |
| CN103242494B (zh) * | 2013-05-27 | 2016-02-10 | 上海交通大学 | 一种温度、pH及磁场三重敏感性的复合微凝胶的制备方法 |
| JP2016529209A (ja) | 2013-05-29 | 2016-09-23 | ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャリゼーション | 刺激応答性磁性ナノ粒子 |
| CN103386135B (zh) * | 2013-07-24 | 2015-05-20 | 上海交通大学 | 集磁性、荧光及热敏于一体的多功能药物载体的制备方法 |
| CN103536935B (zh) * | 2013-11-26 | 2015-09-09 | 上海师范大学 | 一种光敏剂修饰的核壳结构磁性纳米复合材料及其制备方法和应用 |
| CN103861729B (zh) * | 2014-02-27 | 2016-08-31 | 中铝广西有色金源稀土股份有限公司 | 一种收集磁粉的简易装置 |
| KR20150104901A (ko) | 2014-03-07 | 2015-09-16 | 비손메디칼 주식회사 | 의료용 레이저 치료 장치 |
| CN104448088B (zh) * | 2014-11-03 | 2017-02-15 | 西北工业大学 | 一种温敏型各向异性磁性微胶囊的制备方法 |
| CN104382635B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-10-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种膀胱异物取出器 |
| CN104622845A (zh) * | 2015-01-02 | 2015-05-20 | 吉林大学 | 一种囊内含有磁性纳米粒子的壳聚糖微胶囊的制备方法 |
| CN104914243A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-16 | 苏州万纳生物科技有限公司 | 一种磁性纳米颗粒生物探针及其制备方法和应用 |
| CN106552296B (zh) | 2015-09-29 | 2020-08-14 | 上海氪励铵勤科技发展有限公司 | 纳米粒子、其制备方法与结石取出装置及应用 |
| GB201520959D0 (en) | 2015-11-27 | 2016-01-13 | Astrazeneca Ab And Cancer Res Technology Ltd | Bis-pyridazine compounds and their use in treating cancer |
-
2015
- 2015-09-29 CN CN201510631394.5A patent/CN106552296B/zh active Active
-
2016
- 2016-09-26 US US15/763,639 patent/US11331417B2/en active Active
- 2016-09-29 WO PCT/CN2016/100782 patent/WO2017054750A1/zh active Application Filing
- 2016-09-29 CN CN201680044569.5A patent/CN107921181B/zh active Active
- 2016-09-29 US US15/763,611 patent/US20180271609A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-29 WO PCT/CN2016/100804 patent/WO2017054753A1/zh active Application Filing
- 2016-09-29 RU RU2018115691A patent/RU2723259C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-09-29 EP EP16850377.9A patent/EP3348287A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-29 KR KR1020187012062A patent/KR102164560B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-29 CN CN201680044568.0A patent/CN108025115B/zh active Active
- 2016-09-29 JP JP2018535224A patent/JP6719565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-29 JP JP2018535225A patent/JP2018532526A/ja active Pending
- 2016-09-29 RU RU2018111957A patent/RU2727236C1/ru active
- 2016-09-29 CN CN201680044578.4A patent/CN108348283A/zh active Pending
- 2016-09-29 WO PCT/CN2016/100776 patent/WO2017054749A1/zh active Application Filing
- 2016-09-29 KR KR1020187012114A patent/KR102112744B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-29 KR KR1020187012108A patent/KR102169606B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-29 US US15/763,625 patent/US20180289866A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-29 RU RU2018114445A patent/RU2694471C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-09-29 EP EP16850374.6A patent/EP3357521A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-29 EP EP16850373.8A patent/EP3348215A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-29 JP JP2018535226A patent/JP6669876B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87206141U (zh) * | 1987-04-04 | 1988-01-27 | 刘跃武 | 多功能理疗粒 |
| US20090136594A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-05-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Functionalization of Micro-And Nano Particles for Selective Attachment to Calcium Biomineral Surfaces |
| WO2009133418A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Nangenex Nanotechnology Incorporated | Instrument and process for nanoparticles production in continuous flow mode |
| RU2516961C1 (ru) * | 2013-02-11 | 2014-05-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт прикладной механики Российской академии наук (ИПРИМ РАН) | Магнитоуправляемый сорбент для удаления эндо- и экзотоксинов из организма человека |
| EP2796101A1 (de) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Kit zum Herstellen eines vernetzten Gels zum Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2723259C1 (ru) | Наночастицы и способ их получения | |
| JP2018531126A6 (ja) | 磁性標的分離器具及び使用 | |
| Ling et al. | Surface ligands in synthesis, modification, assembly and biomedical applications of nanoparticles | |
| Deng et al. | Preparation, characterization, and application of multistimuli‐responsive microspheres with fluorescence‐labeled magnetic cores and thermoresponsive shells | |
| Wagner et al. | Synthesis of oligonucleotide‐functionalized magnetic nanoparticles and study on their in vitro cell uptake | |
| Qin et al. | Rationally separating the corona and membrane functions of polymer vesicles for enhanced T2 MRI and drug delivery | |
| CN104151764B (zh) | 一种聚合物刷修饰的磁性复合微球及其制备方法与应用 | |
| KR20160145991A (ko) | 자성 나노 복합체 및 그 제조 방법 | |
| CN116654986B (zh) | 一种硫化锰纳米花一体化诊疗制剂及其制备方法和应用 | |
| Juneja et al. | Surface modified PMMA nanoparticles with tunable drug release and cellular uptake | |
| Khosroshahi et al. | Characterization and Cellular Fluorescence Microscopy of Superparamagnetic Nanoparticles Functionalized with Third Generation Nano-molecular Dendrimers: In-vitro Cytotoxicity and Uptake study. J Nanomater Mol Nanotechnol 5: 3 | |
| Zasonska et al. | The use of hydrophilic poly (N, N-dimethylacrylamide) for promoting engulfment of magnetic γ-Fe2O3 nanoparticles by mammalian cells | |
| Alieva et al. | Magnet-induced behavior of iron carbide (Fe7C3@ C) nanoparticles in the cytoplasm of living cells | |
| JP2018046775A (ja) | 非水溶性物の回収方法 | |
| Thakare et al. | Functionalization of biogenic and biomimetic magnetic nanosystems for biomedical applications | |
| Saengruengrit et al. | Effective gene delivery into primary dendritic cells using synthesized PDMAEMA-iron oxide nanocubes | |
| Zasonska et al. | The Use of Hydrophilic Poly (N, N-dimethylacrylamide) for Promoting Engulfment of Magnetic-Fe 2 O 3 Nanoparticles by Mammalian Cells | |
| Gomes | Thermo-responsive multifunctional nanocomposites for cancer therapy | |
| Koppolu | Development of Novel Multilayered Particles for Drug Delivery and Cell Isolation applications | |
| JP2003327784A (ja) | 合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法及び合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200930 |