JP6719565B2 - 磁性標的分離器具及び使用 - Google Patents

Description

本発明は、ナノ粒子、その調製方法、ナノ粒子を含む結石除去デバイス、磁性標的分離器具及びその応用に関する。

尿結石／結石（尿石症）は、５％〜１０％という高い発生率を有し、腎臓、膀胱、尿管及び尿道のいずれの部分にも見出され、このうち腎臓及び尿管の結石が一般的に見られる。臨床的知見では、カルシウム含有結石は、最も一般的な種類の尿路結石であり、全尿路結石の約７０％〜８０％を占めることが分かっている。現在のところ、病理学的原因が明確に判明しているカルシウム含有結石のケースは数例しかなく、カルシウム含有結石の大部分の原因は未だに明らかになっていない。化学組成に従い、結石は、カルシウム含有結石、感染結石、尿酸結石及びシスチン結石という４つのカテゴリに分類することができる。カルシウム含有結石は、以下のタイプ： シュウ酸カルシウム単独、シュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムの混合、シュウ酸カルシウムと少量の尿酸の混合に分類できる。感染結石の主成分は、リン酸アンモニウムマグネシウム及びヒドロキシアパタイトである。尿酸結石は以下のタイプ： 尿酸、尿酸アミン（ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ａｍｉｎｅ）、又は上記の成分に加えて少量のシュウ酸カルシウムを含有するものに分類できる。シスチン結石は以下のタイプ： シスチン単独、又はシスチンと少量のシュウ酸カルシウムの混合に分類できる。

軟性／硬性尿管鏡砕石術は、人体の自然経路を介して実施され、小さな外傷及び明確な砕石効果（ｌｉｔｈｏｔｈｒｉｐｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）という利点を有し、現在、尿管結石及び腎臓結石のほとんどに対する主要な処置手段となっている。しかし、現行の軟性／硬性尿管鏡砕石術には、１）上部の尿管結石及び尿管内の結石の破片が注入水又は砕石ツールの反跳力により腎臓に戻され易く、２）尿管管腔及び腎杯内の結石の残留破片を取り出すための、迅速、安全かつ効率的な方法が欠如している、といういくつかの欠点もある。尿管結石が腎臓に反跳することを防ぐための重要な手段は、ツールを使用して尿管結石より上の尿管を遮蔽することである。現在、臨床診療の分野ではいくつかの尿管オクルーダー（ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｃｃｌｕｄｅｒ）もあり、結石を除去するために、そのような種類の結石遮断ツールも一般的に使用されている。しかし、これらの尿管オクルーダーにも実際の使用時の欠点がいくつかある。結石用バスケット（例えば、特表２００９５３６０８１、ドイツ公開特許公報第１９９０４５６９号、国際公開第２００４０５６２７５号パンフレット、国際公開第２０１１１２３２７４号パンフレットに記載された、網袋を備えるように設計された各種結石用バスケット）は、最も広く使用される結石取込み及び除去ツールであり、結石に被さり、次に開いて網を形成し、結石破片が上方に漂流することを防ぎ、同時に、結石用バスケットは、微小な結石破片を網に入れて取り出すための結石除去ツールとしても使用される。しかし、結石用バスケットによって１回に除去される結石の量は限られており、複数回の尿管鏡送り込みが必要とされる一方、注水及び尿管鏡送り込みの繰り返しにより、残留破片が漂流する危険が高まるおそれもある。第二に、バスケットを使用して結石を取り込むことは偶然性が大きく、即ち、結石がバスケットに入ることとバスケットから取りこぼされることは一種の偶発的出来事であり、バスケットに入った結石が多すぎる場合、バスケットを尿管から引き出せなくなる場合があり、バスケットに入った結石が少なすぎる場合、効率が極めて低くなり、バスケットを振り動かすための時間が多く必要となり、それにより手術時間が長くなり、費用に加えて外科術又は麻酔の危険も高まる。第三に、特殊な部分の結石、例えば下腎杯（ｌｏｗｅｒ ｋｉｄｎｅｙ ｃａｌｉｃｅｓ）内の結石は、内視鏡検査による接近自体が困難な場合があり、結石用バスケットが導入された場合に内視鏡検査の屈曲性能が低下し、結石が見えるが取り出せないということが頻繁に起こり、多くの場合、結石除去を支援するために腹部を押すか姿勢を調整することが必要になり、手術が困難で非効率的なものになる。加えて、結石用バスケットは尿管管腔を完全に封止することはできず、依然として結石がバスケットを逃れる能性があり、より小さな結石破片は、結石用バスケットで除去することが困難であり、一般に自然に排泄される必要があり、普通、結石除去のための時間が長くなる、又は結石除去が不十分なものとなり、これらの残留破片が「結晶核」の役割を果たし、容易に結石の再発を引き起こす。更に、結石用バスケット内の結石の端部がバスケットの穴から押し出され、結石を引いて取り出す際に尿管壁を容易に引っ掻き、それにより重症例での合併症を引き起こす場合がある。要約すると、結石を収集し、結石の取り出しを容易にし、結石を引き出す際に尿管壁を損傷させず、都合よく廃棄でき、結石の転移を引き起こさない、尿路系内の結石除去のための材料及び方法に対する緊急の必要性がある。

特表２００９５３６０８１ ドイツ公開特許公報第１９９０４５６９号 国際公開第２００４０５６２７５号 国際公開第２０１１１２３２７４号

本発明は、残留結石破片及び従来の軟性／硬性尿管鏡砕石術における残留結石破片除去の困難性の問題を解決することを目的としている。従って、本発明の第１の目的は、尿路系内の腎臓、尿管等の位置にある結石を除去するために安全に効率的に使用することができるナノ材料を提供することであり、本発明の第２の目的は、様々な形態的構造を有するナノ材料の調製方法を提供することであり、本発明の第３の目的は、尿結石の手術における独自作製の磁性標的分離器具と組み合わせたナノ材料の使用を提供することであり、本発明の第４の目的は、尿路系内の結石を除去するための物品の製造におけるナノ材料の使用を提供することである。

本発明の第１の態様によれば、磁性材料からなるナノ粒子コアを含むナノ粒子、及び開始剤及び／又は架橋剤により表面修飾剤モノマーをナノ粒子コアに付着させることにより形成されるナノ粒子シェルが提供される。

本発明の一部の実施形態によれば、ナノ粒子は、物理吸着、化学結合、並びに感光性、感熱性及びｐＨ感受性架橋により結石を被覆する。具体的には、ナノ粒子と結石との間の結合及び被覆力は、結合及び被覆のためのファンデルワールス力、疎水性相互作用、吸着及び表面沈着、水素結合、エステル結合、アミド結合、及びその他の共有結合を含む、カルボキシル結石間に形成される共有結合、鎖間の物理的絡み合い及び化学架橋を含む。

本発明の一部の実施形態によれば、ナノ粒子コアは２〜５０ｎｍの直径及びナノ粒子の総質量に対して３０〜９５％の質量百分率を有し、コアを構成する磁性材料は、Ｆｅ^３＋、Ｆｅ^２＋、Ｍｎ^２＋若しくはＮｉ^２＋、若しくは鉄、ニッケル、銅、コバルト、白金、金、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、テルビウムから選択される金属元素の化合物、若しくは前述の金属の複合物若しくは酸化物、又は上記項目の２つ以上の組み合わせ、好ましくは、Ｆｅ^３＋、Ｆｅ^２＋、Ｍｎ^２＋又はＮｉ^２＋の任意の２つの組み合わせのいずれか、より好ましくは、１５〜８５％、好ましくは１：２．５〜１．５：１の比での、Ｆｅ^３＋とＦｅ^２＋の組み合わせを含む。本発明に使用されるナノ粒子の調製方法は、磁性ナノ粒子コアのサイズ及び寸法を十分に制御することができ、特に他の方法により調製されたナノ粒子と比較すると、本発明において得られる、生物医学的応用に関係するナノ粒子のパラメータの中で、ナノ粒子の分散性が極めて良好であり、１．１未満であることに注目すべきである。

本発明の特定の実施形態によれば、表面修飾剤は、親水性、疎水性、感光性、感熱性又はｐＨ感受性官能反応を有する表面修飾剤を含み、親水性表面修飾剤は、アクリル酸、メタクリル酸、イソブチルアクリルアミド又はポリＮ−置換イソプロピルアクリルアミドを含み、疎水性表面修飾剤は、オレフィン類、好ましくはポリスチレン、ポリエチレン又はオレイン酸を含み、感光性表面修飾剤は、アゾ類及びキノリン類並びにベンゾフェノン類（ＰＶＢＰ）、好ましくはビニルベンゾフェノンからなる群から選択され、感熱性表面修飾剤は、アミド結合を有する両親媒性ポリマー類、好ましくはポリアクリルアミド又はポリＮ−置換イソプロピルアクリルアミドからなる群から選択され、ｐＨ感受性表面修飾剤は、カルボキシル基及び第四級アンモニウム塩、好ましくはポリアクリル酸、ジメチルアミノエチルエステル及びジメチルアミノプロピルメタクリレートを有するポリマーからなる群から選択される。

本発明の特定の実施形態によれば、架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン、ジビニルベンゼン、ジイソシアネート又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミドを含み、開始剤は、３−クロロプロピオン酸、ＣｕＣｌ、４，４’−ジノニル−２，２−ビピリジン又は過硫酸カリウムを含む。

本発明の第２の態様は、ナノ粒子の調製方法であって、ａ）磁性材料を使用してナノ粒子コアを調製する工程、並びにｂ）開始剤及び／又は架橋剤により表面修飾剤モノマーをナノ粒子コアにｉｎ ｓｉｔｕで連結することでナノ粒子シェルを形成する工程を含む方法を提供する。本明細書で使用するとき、「ｉｎ ｓｉｔｕ」とは、表面修飾剤がナノ粒子コアの表面に直接付着していることを意味する。得られた修飾ナノ粒子は、様々な条件に応じて変わる５０ｎｍ〜５０００ｎｍのサイズを有する。

本発明の一部の実施形態によれば、ナノ粒子コアは、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、又はその他のナノスケールサイズのフェライト粒子から構成され、これらのフェライト粒子は以下の工程：
ある比率の金属塩含有材料を水中に溶解させる工程、
窒素を送り込み溶液中の酸素を除去する工程、
２０〜３０℃の室温で触媒を添加して、ｐＨを８〜１２、好ましくは１０に調整する工程、
撹拌及び反応を２０〜４０分間維持する工程、及び
５０〜１００℃、好ましくは７０℃の水浴の条件下で２０〜４０分間反応を進め、磁石による分離及び乾燥を行い、磁性ナノ粒子コアを得る工程
により調製される。

本発明の具体的実施形態では、酸素含有金属塩は、１５〜８５％、好ましくは１：２．５〜１．５：１のモル比で溶解させた、ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ及びＦｅＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏであり、触媒はアンモニア水である。Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子は、上記の工程に従うことで得ることができる。

本発明の一部の実施形態によれば、工程ｂ）は、調製したナノ粒子を水溶液中に分散させ、３−クロロプロピオン酸、ポリスチレン、ＣｕＣｌ、及び４，４’−ジノニル−２，２−ビピリジンのキシレン溶液を添加する工程であって、鉄粒子の溶液と反応溶液とのモル比は１：１である、工程、混合物を１３０℃にて連続撹拌下で１５〜３０時間、好ましくは２４時間反応させる工程、並びに磁石によりナノ粒子を収集し、トルエンで繰り返し洗浄し、疎水性ポリスチレン被覆磁性酸化鉄ナノ粒子を得る工程を含む。

本発明の一部の実施形態によれば、工程ｂ）は、得られたナノ粒子コアをキシレン中に溶解させ分散させ、シランカップリング剤を添加する工程であって、ナノ粒子、キシレン及びシランカップリング剤は９５：５の比で添加される工程、窒素雰囲気の保護下で、２０〜１００℃、好ましくは８０℃にて、２〜５時間、好ましくは３時間反応させる工程、アルコール溶媒（好ましくは無水エタノール）で洗浄し、１２時間乾燥させ、超音波条件下で水溶液中に分散させ、過硫酸カリウムを添加する工程、窒素保護下で４０〜８０℃にて１０分間反応させ、アクリル酸を添加し、４０〜８０℃で反応を１時間継続させる工程であって、反応温度が好ましくは７０℃である、工程、並びに磁石により分離し、洗浄し乾燥させ、ポリアクリル酸修飾親水性ナノ粒子を得る工程を含む。

本発明の一部の実施形態によれば、上記工程ｂ）は、Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子をキシレン中に溶解させ分散させ、シランカップリング剤を添加する工程（Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子の添加シランカップリング剤に対する比は９５：５である）、窒素雰囲気の保護下で、８０℃にて、２〜５時間、好ましくは３時間反応させる工程、アルコール溶媒（好ましくは無水エタノール）で洗浄し、１２時間乾燥させ、超音波条件下で水溶液中に分散させ、過硫酸カリウムを添加する工程、窒素保護下で４０〜８０℃にて１０分間反応させ、ビニルベンゾフェノン等の感光性モノマー、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド等の感熱性モノマー、又はジメチルアミノプロピルメタクリレート等のｐＨ感受性モノマー（若しくはアクリル酸及びスチレンのブレンドモノマー）を添加し、４０〜８０℃、好ましくは７０℃で１時間連続的に反応させる工程、並びに磁石により分離し、洗浄し乾燥させ、それぞれ感光性、感熱性又はｐＨ感受性の機能性モノマー修飾磁性ナノ粒子を得る工程を含む。

本発明の特定の実施形態では、親水性表面修飾をベースにした感光性モノマー修飾は、ポリアクリル酸修飾磁性ナノ粒子をアルコール溶媒中に溶解させ分散させ、超音波条件下で５〜３０分間分散させ、次いで開始剤及びポリビニルベンゾフェノン感光性モノマーを添加し、還流させ酸素が排除された条件下で撹拌時に１３０℃で２４時間反応させ、感光性モノマー修飾磁性ナノ粒子を調製する工程を含む。

前述の実施形態において、ナノ粒子を調製するための触媒としてアンモニア水が使用される場合には、アンモニア水を滴下するための方法は、電子式ポンプ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｐｕｍｐ）の支援を得ながら、２０〜１００滴／分、好ましくは４０〜６０滴／分の速度で、一滴ずつ連続的に添加する仕方で実施され、磁性材料が元素材料である場合には、電子式ポンプの支援を得ながら、液体モノマーが一滴ずつ連続的に添加する仕方で添加され、１００〜１０００ｒｐｍ、好ましくは５００〜７００ｒｐｍの速度の撹拌下で反応が行われる。

得られた磁性ナノ粒子コアの粒径、分布及び形態（例えば、球形、棒状、ダイヤモンド形の形状）は、前述した合成方法及び調製条件下で、比較的容易に制御できることにここで留意されたい。更に、上記方法より調製された表面修飾磁性ナノ粒子は、従来の調製方法により得られた磁性ナノ粒子よりも優れた粒径及び分散率を有する。下表に示すように、得られたナノ粒子の分散性指数（ＰＤ．Ｉ．）は、基本的に１．０に近く、得られたナノ粒子の粒度分布が狭いことを明確に示している。ｉｎ ｖｉｖｏでの生物医学的応用において、ナノ粒子のサイズ及び分散は医学的応用の幅を決定するため、粒度分布が狭いことは非常に重要である。ナノ粒子の分散性を記述するために本明細書に記載されたＰＤ．Ｉ．は、下式：
ＰＤ．Ｉ． ＝ ＜Ｒｈ^２＞／＜Ｒｈ＞^２
の通り定義され、
式中、Ｒｈは粒子の流体力学的半径を表す。

ナノ粒子コア及び表面修飾磁性ナノ粒子は、下記表（表１）に示された分布ＰＤ．Ｉ．を有する。

加えて、図２に示すように、本発明において得られたナノ粒子の構造は明らかである。

本発明の第３の態様によれば、尿路系内の尿路結石を、より徹底して、効率的に、かつ安全に除去するために使用することができ、磁性ナノ粒子と磁性標的分離器具との組み合わせからなる、結石除去用デバイスが提供される。結石除去用デバイスは、本発明による前述のナノ粒子及び結石除去を容易にするための磁性標的分離器具を含む。磁性標的分離器具は、腎臓結石、尿管結石及び膀胱結石等の、尿路系内の結石を除去すること、並びにヒト胆道系内の結石及びその他の器官内の結石様粒子を除去することに使用することができる。

具体的には、磁性標的分離器具は、柄、フレキシブルロッド、磁場源、透磁性材料区画等を含む。柄は、交流又は直流電源、電源スイッチ、直流電池室、及び交流プラグを備えていてもよい。フレキシブルロッドは、例えば、ＰＵ、ＴＰＵ、ＰＥ、ＰＶＣ、ナイロン（ＮＹＬＯＮ）、ペバックス（ＰＥＢＡＸ）及びシリコーンゴム並びに上記材料の修飾材料を含むポリマー材料から作製される。永久磁石又は電磁石から作製された磁場源がフレキシブルロッド内に埋め込まれてもよく、任意選択により、様々な構成を有するフレキシブル磁性標的分離器具を形成するため、高性能透磁性材料が磁場源に接続されてもよい。例えば、永久磁石はフレキシブルロッドの中央又は後端に配置され、透磁性材料はフレキシブルロッドの遠位端に配置される。このような構成は、尿管鏡下での腎結石の処置において、永久磁石又は電磁石の剛構造によりフレキシブルロッドの遠位端が堅くなることを回避し、このような磁性標的分離器具が尿管鏡のワーキングチャネルに適切に挿入され、上、中及び下腎杯に挿入されるようにして、尿管鏡による伝動時に結石除去を実行するうえで、より有用である。

一実施形態において、本発明は、磁性先端、接続ロッド及び柄を含む磁性標的分離器具であって、接続ロッドの遠位端が磁性先端に接続され、接続ロッドの近位端が柄に接続しており、接続ロッドが、ある特定の可撓性を有する材料から作製されている、磁性標的分離器具を提供する。例えば、接続ロッドは、ポリマー材料又は金属材料から作製された、チューブ、ワイヤ、スプリングチューブ、ハイポチューブ、編組チューブの構造体、並びに上記構造体又は形態を重ね継ぐかネストすることにより形成された組み合わせから構成されていてもよい。接続ロッドは０．５〜５ｍｍの直径を有する。使用する方法に応じて、当業者は、接続ロッドに関して様々な直径を選択することができる。例えば、本発明による磁性標的分離器具が内視鏡ワーキングチャネルを通して人体内に導入されるとき、接続ロッドの直径は、好ましくは０．５〜１．２ｍｍである。或いは、本発明による磁性標的分離器具が尿管シースを通して人体内に導入されるとき、接続ロッドの直径は、好ましくは１〜４．５ｍｍである。一実施形態として、接続ロッドの直径が１ｍｍより大きい場合、接続ロッドは中空構造であってもよく、接続ロッド内に、金属ワイヤ、ケーブル、コード、カテーテル、光ファイバー、及び上記の任意の組み合わせをそれぞれ通すことができる。

一実施形態において、磁性先端は磁性部品であり、磁性部品は、磁性材料から作製される永久磁石又は軟性磁石であってもよく、磁性材料は、限定されないが、合金磁性材料、フェライト磁性材料及び金属間化合物磁性材料、例えば、アルミニウム−ニッケル−コバルト、鉄−クロム−コバルト、鉄−コバルト−バナジウム、バリウムフェライト、ストロンチウムフェライト、ネオジミウム−鉄−ボロン、サマリウム−コバルト、マンガン−ビスマス及びその他の材料を含む。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。

或いは、前述の磁性部品は、電磁石から作製されてもよく、電磁石はケーブルを巻いたコイルから作製される。更に、内部コアとして、磁場強度を高めるための透磁性材料が、ケーブルを巻いたコイルに添加されてもよく、透磁性材料は、限定されないが、純鉄、フェライト軟性磁性材料、鉄−ニッケル合金、フェロシリコン合金、バナジウム−鉄−バナジウム合金、ナノ結晶質軟性磁性材料、非晶質軟性磁性材料を含む。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、柄は電磁石への電力供給のための交流プラグ又は直流電池室を備えることを特徴とする。更に、柄は、電磁石が通電されるか否かを制御するための電源スイッチを備える。更に、柄は、電流の大きさを調整し電磁石の磁場強度を調整するための調節スイッチを備える。

或いは、前述の磁性部品は、磁場源及び高効率透磁性先端から構成されてもよい。磁場源は、永久磁石、軟性磁石及び電磁石から作製されてもよい。高効率透磁性先端は、磁場源の遠位端に接合され、磁場源によって発生する磁場を、損失なしで、又は少ない損失で、誘導し、延長し、導出し、分散させ、クロスリンクするために使用され、比較的簡易なタイプの磁場源によって生じる磁性先端の表面積、容積、形状、可撓性及び強度の点で簡易性を補い、ヒト血管、尿路系及びその他の解剖構造への適合性を高め、最終的に、複雑で変わり易い環境下で磁性目標の分離を実現する。高効率透磁性先端の材料は、限定されないが、純鉄、低炭素鋼、フェロシリコン合金、フェロアルミニウム合金、センダスト、フェロニッケル合金、鉄−コバルト合金、軟性磁性フェライト、非晶質軟性磁性合金、超結晶質（ｕｌｔｒａ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）軟性磁性合金及びその他の材料を含む。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。

一実施形態において、磁性先端の形状は、円柱形状に作製されてもよい。また更に、円柱形状の磁性先端の断面形状は、限定されないが、丸胴形状、楕円形状、多角形形状、放射状形状、十字形状、Ｉ字形状、花弁形状、環状形状、Ｕ字形状、多孔形状、渦巻形状、ねじれ形状、コイル形状、撚り合わせ形状及びその他の形状を含む。磁性先端の形状は、網形状（ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｈａｐｅ）に作製されてよい。更に、網状磁性先端は、単一又は多重ストランド磁性又は透磁性材料から編まれてよく、その形状は、網形状、コイル網形状、蝶結び網形状、中空メッシュ、放射状網形状、輻輳網形状、断面非対称網形状、開放網形状、ポケット形網形状、渦巻形網形状、樽形網形状、紡錘形網形状、傘形網形状、滴形網形状、漏斗形網形状、箒形網形状、無秩序に絡まった網形状に編まれてよい。更に、網状磁性先端のワイヤ表面又は編まれた網表面は、テフロン（登録商標）、パリレン、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタン等の生体適合材料で覆われていてもよい。また更に、網状磁性先端の表面は、磁性材料又は高透磁率（μ＞１）を有する材料で覆われていてもよい。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。

一実施形態において、磁性先端は磁性部品であり、磁性部品は、磁場源及び高効率透磁性先端から構成されてよい。更に、磁性部品において、磁場源は、接続ロッドの軸に沿って軸上で高効率透磁性先端に接合されている、又は高効率透磁性先端によって覆われている。また更に、磁場源と高効率透磁性先端との間で相対移動が行われる。磁場源と高効率透磁性先端との間に特定の相対移動が存在する場合、軸剛性ロッド又は剛性チューブが磁場源に接続され、剛性ロッド又は剛性チューブは接続ロッドの管腔内を通り、他端は柄の制御プッシュロッド上に固定され、磁場源と高効率透磁性先端との間の相対距離は、制御プッシュロッドを押すことで変えることができ、高効率透磁性先端の磁場強度を調整することができる。本発明により提供される磁性標的分離器具が磁性標的の収集、吸着及び除去を行った後、本機能により、器具から磁性標的を迅速に除去することができ、器具を人体に再度挿入する準備を整えることができる。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。更に、柄は制御プッシュロッドを備え、制御プッシュロッドは軸剛性ロッド又は剛性チューブを通って磁性先端内の磁場源に接続される。更に、剛性ロッド又は剛性チューブは接続ロッドの管腔を通り、接続ロッド内でスライドするように配置され、磁場源と高効率透磁性先端との間の相対距離は、制御プッシュロッドを押し引きすることで変えることができ、磁性標的に対する磁性先端の吸着強度を変えることができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで磁性標的を磁性先端表面から迅速に分離することを可能にし、それにより、人体に器具を再挿入して、磁性標的の収集、吸着及び除去を行うことを促進にする。

或いは、磁性標的分離器具は磁性先端を含み、磁性先端は、磁性先端を湾曲させるための鋼ワイヤ又はコードを含む。更に、任意選択で１本又は２本以上の鋼ワイヤ又はコードがある。鋼ワイヤ又はコードは、鋼ワイヤ又はコードの一端の磁性先端内にあり、接続ロッドの管腔内を通り、鋼ワイヤ又はコードの他端において柄部分の角度（ａｎｇｌｅ）調整シャフトに固定され、角度調整シャフトを操作することで、磁性先端を制御して接続ロッドの軸方向から離れる角度で湾曲させることができる。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。更に、柄は角度調整シャフトを備えており、角度調整シャフトは、接続ロッド内を通る１本又２本以上の鋼ワイヤ又はコードを介して磁性先端を引っ張り、入り組んだ環境下で様々な体腔から磁性標的を分離する目的に適合させるため、磁性先端が接続ロッドの軸方向から離れる角度で湾曲できるようにする。

或いは、磁性標的分離器具は磁性先端を含み、磁性先端には画像獲得モジュールが組み込まれる。更に、画像獲得モジュールは、レンズ及びＣＣＤを含む、又はレンズ及びＣＭＯＳを含む、又はレンズ及び画像伝送ファイバーを含む、又は画像伝送ファイバーのみを含む。好ましくは、画像獲得モジュールはレンズ及びＣＭＯＳから構成される。更に、画像獲得モジュールを備えた磁性先端は、磁性先端を湾曲させるための鋼ワイヤ又はコードを含み、鋼ワイヤ又はコードは、鋼ワイヤ又はコードの一端の磁性先端に固定され、接続ロッドの管腔内を通り、鋼ワイヤ又はコードの他端において柄部分の角度調整シャフトに固定され、角度調整シャフトを操作することで、接続ロッドの軸方向から離れる角度で湾曲するように磁性先端を制御することができる。柄は接続ロッドを介して磁性先端に接続されており、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用される。更に、柄は角度調整シャフトを備えており、角度調整シャフトは、接続ロッド内を通る１本又２本以上の鋼ワイヤ又はコードを介して磁性先端を引っ張り、入り組んだ環境下で様々な体腔から磁性標的を分離する目的に適合させるため、磁性先端が接続ロッドの軸方向から離れる角度で湾曲できるようにする。更に、柄は、術野モニタリング及びプロセス記録を容易にするために、外部ビデオ表示装置に接続するためのビデオ画像信号伝送用インターフェイスを備えている。外部ビデオ表示装置は先行技術に属するものであり、本発明の内容には含まれず、従って、その詳細は本明細書に記載されていない。

本発明において、磁性先端と接続ロッドとの間の接続関係は、磁性先端が接続ロッドの遠位端に外装される、又は接続ロッドが磁性先端内を通る、又は接続ロッドと磁性先端が接着により接続される、又は接続ロッドと磁性先端が同一材料で被覆されることにより接続される、又は接続ロッドと磁性先端が金属クリンピングにより接続される、又は接続ロッドと磁性先端が簡易接続機構により接続されるというものであり、簡易接続機構は、限定されないが、簡易接続を達成できる、ねじ山、ルアーテーパー、スナップジョイント、ねじバックル、ソケット部品、差込み部品、磁性部品、締まりばめ部品等を含む。

本発明による磁性標的分離器具を使用するための方法は、以下の通りであり、１）まず、従来的砕石術により体内の結石を破砕し、２）磁性を有する機能性材料（例えば、限定されないが、本発明のナノ粒子）を、内視鏡ワーキングチャネルを通じて、破砕結石を含有する部位に注射し、３）磁性機能性材料が結石表面間での物理的又は化学的相互作用を有し、結石表面を被覆して、最終的に結石を磁化し、４）磁性標的分離器具を導入し、磁性先端の磁場により器具の前端で磁化結石を収集し、最終的に、収集された結石を器具と一緒に体内から取り出して、非接触様式での結石収集及び高効率での結石の一括除去という目的を達成する。

本発明の第４の態様では、ナノ粒子が溶液又は粉末の形態で調製される、物品製造時における本発明のナノ粒子の使用が提供される。

本発明は、単純な調製方法、良好な反復性及び利便性の高い応用という利点を有する、親水性、疎水性、感熱性及びｐＨ感受性ナノ粒子並びに感光性ナノ粒子を合成するための新規調製方法を提供する。調製された疎水性ナノ粒子と結石との間の疎水性相互作用、親水性ナノ粒子と結石との間の化学結合相互作用、及び照明下での感光性ナノ粒子の重合により、結石が被覆され、感熱性及びｐＨ感受性ナノ粒子は、尿管内で物理的被覆作用を通じて結石を被覆することができ、それによって、外部印加磁場の作用下で、損傷なしに、体内に残留する微小な結石を体内から迅速に除去することができ、即ち、尿管壁を傷つけることなく結石を引き抜き移動させることができ、結石を容易に転移させずに好都合に破棄することができる。

添付図面を参照しながら本発明について更に説明する。

本発明の実施例１において得られた様々な形態を有するコアに関する、動的光散乱法下での透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像及び粒径分布図を示す（上段、左： 球体形状、中央： 棒形状、右： ダイヤモンド形状、下段、粒径分布）。 本発明の実施例４において得られたモノマー修飾ナノ粒子に関する、動的光散乱法下での粒径分布図、及び本発明の実施例３において得られたモノマー修飾ナノ粒子のＴＥＭ画像を示す（左： 粒径分布図、右： ＴＥＭ図）。 本発明の実施例３において得られたナノ粒子の合成時の、様々なＦｅ^３＋／Ｆｅ^２＋比を有するモノマー修飾ナノ粒子コアのヒステリシス曲線を示す。 本発明の実施例４において得られた感光性モノマー修飾ナノ粒子コアに関する結石分離のグラフ、及び様々なＦｅ^３＋／Ｆｅ^２＋比で合成され機能性モノマーで修飾されたナノ粒子コアに関する分離性能のグラフを示す。 本発明の実施例４において得られた機能性磁性ナノ粒子に関する、２９３Ｔ細胞に対する生体適合性のグラフを示す。 本発明の実施例６において得られたナノ粒子に関する、ｉｎ ｖｉｔｒｏ支援による結石分離のグラフを示す。 本発明のナノ粒子に関する、動物の体内における安全性評価のグラフを示す。 本発明の磁性標的分離器具の全体概略図を示す。 本発明の磁性標的分離器具の柄部分の概略図を示す。 本発明による、交流電源を使用する磁性標的分離器具の概略図を示す。 本発明による、磁場源として電磁石を使用する磁性標的分離器具の内部構造の概略図を示す。 磁場源としての電磁石及び遠位端の透磁性材料区画を使用する、本発明の磁性標的分離器具の概略図を示す。 磁場源としての永久磁石及び遠位端の透磁性材料区画を使用する、本発明の磁性標的分離器具の概略図を示す。 遠位端の透磁性材料区画なしで磁場源としての永久磁石を使用する、本発明の磁性標的分離器具の概略図を示す。 磁性粒子と結石との間の相互作用の原理を表した図を示す。 １００〜１０００ｒｐｍ、好ましくは５００〜７００ｒｐｍの速度で電磁撹拌器を使用する、本発明のナノ粒子の調製方法の工程２〜４）における反応系の撹拌を示す。 電子式ポンプにより、アンモニア水及び液体モノマーが、２０〜１００滴／分、好ましくは４０〜６０滴／分の速度で、一滴ずつ連続的かつ均等に添加される、本発明によるナノ粒子の調製方法の工程１〜４）を示す。 本発明の例示的な磁性標的分離器具の全体概略図を示す。 １つの接続ロッド材料の概略図を示す。 別の接続ロッド材料の概略図を示す。 更に別の接続ロッド材料の概略図を示す。 更に別の接続ロッド材料の概略図を示す。 更に別の接続ロッド材料の概略図を示す。 １つの磁性先端の概略図を示す。 磁性先端が電磁石である、磁性標的分離器具の柄の概略図を示す。 別の磁性先端の概略図を示す。 円柱状磁性先端の断面形状の概略図を示す。 網状磁性先端のメッシュ形状の概略図を示す。 本発明による更に別の例示的な磁性標的分離器具の断面形状の概略図を示す。 本発明による更にまた別の例示的な磁性標的分離器具の断面形状の概略図を示す。 本発明による更にまた別の例示的な磁性標的分離器具の断面形状の概略図を示す。 画像獲得モジュールを組み込んだ磁性標的分離器具の全体及び部分概略図を示す。 接続機構を有する磁性標的分離器の全体概略図を示す。 簡易接続機構の概略図を示す。

添付図面及び具体例を参照しながら本発明について更に具体的に説明する。以下の例は本発明を具体的に説明する目的でのみ用いられており、本発明の範囲を制限するものではないと理解すべきである。

本発明の第１の態様によれば、尿路系内の結石を安全かつ効率的に除去することができる磁性ナノ材料が提供される。本発明は、親水性、疎水性、感光性、感熱性、ｐＨ感受性磁性ナノ粒子を含む、機能性磁性ナノ粒子を提供し、機能性磁性ナノ粒子は、形態が球状形状、棒状形状等であることができ、構造が磁性コア及び親水性、疎水性、感温性、ｐＨ感受性又は感光性表面修飾剤等のモノマー修飾剤並びに少量の開始剤からなるコア−シェル構造であることができ、親水性表面修飾剤が、重合により親水性シェルを形成し、正帯電、負帯電及び電気的中性の親水性材料を含み、磁性ナノ粒子コアを被覆し、疎水性表面修飾が、水溶性の低いポリマー又は無機材料によって行われ、その他の機能性材料、例えば、感光性、感熱性及びｐＨ感受性モノマー修飾剤が、架橋剤によって重合され、疎水性シェル内に埋め込まれてもよく、又はこれらのモノマー修飾剤が、開始剤及び／又は架橋剤により、コアの表面にｉｎ ｓｉｔｕで直接付着させられてもよい。

親水性、疎水性、感熱性、ｐＨ感受性及び感光性磁性ナノ粒子等の各種反応性磁性ナノ粒子のうち、磁性ナノ粒子コアを合成するための材料は、Ｆｅ^３＋、Ｆｅ^２＋及びＭｎ^２＋、Ｎｉ^２＋化合物、並びに鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、コバルト（Ｃｏ）、白金（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、テルビウム（Ｔｂ）等の金属元素、又は金属の複合物若しくは酸化物、例えば、Ｆｅ_３Ｏ_４又はＭｎＦｅ_２Ｏ_４、好ましくは鉄、マンガン又はそれらの化合物を含み、また、好ましくは、これらのうち任意の１つ又はこれらのうち２つ以上の任意の組み合わせが使用されてもよく、コアは２〜５０ｎｍのサイズを有する。

磁性ナノ粒子コアの調製方法は、共沈法、乳化法、酸化還元反応又は高温高圧法を含む。磁性ナノ粒子コアの質量百分率は、機能性磁性ナノ粒子の総質量に対して３０〜９５％となり、例えばＦｅ_３Ｏ_４を例にとると、Ｆｅ^３＋のＦｅ^２＋に対する比は、１５％〜８５％、好ましくはＦｅ^３＋とＦｅ^２＋に関して１：２．５〜１．５：１となる。

磁性ナノ粒子の表面は、親水性修飾、疎水性修飾、並びに感光性、感熱性及びｐＨ感受性材料による修飾等の、機能的修飾に供することができる。

本発明の第１の実施形態によれば、親水性修飾機能性粒子が提供され、コアのサイズは２〜５０ｎｍであり、磁性ナノコアは、ナノ粒子全体に対して３０〜９５％の質量を有し、親水性表面修飾剤は、アクリル酸、メタクリル酸及びイソブチルアクリルアミド等のポリカチオン性又はアニオン性ポリマーであり、親水性表面修飾剤の質量百分率は、疎水性磁性ナノ粒子全体に対して２〜８％である。磁性コア粒子の表面には、３−クロロプロピオン酸等の開始剤が付着させられ、次いで、アクリル酸、メタクリル酸及びイソブチルアクリルアミド等をベースとするポリマーが、ラジカル開環重合及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）等の化学反応により、粒子表面において架橋剤で修飾され、粒子の形状は、球状、棒状及び層状粒子であってよく、好ましくは球状粒子である。架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート、又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）等である。

本発明の第２の実施形態によれば、疎水性修飾機能性粒子が提供され、コアは２〜５０ｎｍのサイズを有し、磁性ナノコアは、ナノ粒子全体に対して３０〜９５％の質量を有し、疎水性表面修飾剤は、オレフィン、例えばポリスチレン等の水不溶性モノマーであり、質量百分率は疎水性磁性ナノ粒子全体に対して２〜８質量％である。磁性コア粒子の表面には、３−クロロプロピオン酸等の開始剤が付着させられ、スチレンをベースにした疎水性ポリマーは、ラジカル開環重合及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）等の化学反応を介して、粒子表面で架橋剤により修飾され、粒子の形態は、球状、棒状及び層状粒子であってよく、好ましくは球状粒子である。架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート、又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）等である。

本発明の第３の実施形態によれば、感光性表面修飾機能性粒子が提供され、コアは２〜５０ｎｍのサイズを有し、磁性ナノコアは、ナノ粒子全体に対して３０〜９５質量％であり、感光性表面修飾剤は、アゾ類及びキノリン類並びにベンゾフェノン類（ＰＶＢＰ）等からなる群から選択され、感光性表面修飾剤の質量百分率は疎水性磁性ナノ粒子全体に対して２〜８％である。磁性コア粒子の表面には、３−クロロプロピオン酸等の開始剤が付着させられ、次いで、ベンゾフェノンをベースにした感光性ポリマー（ＰＶＢＰ）等が、ラジカル開環重合及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）等の化学反応を介して、架橋剤によって粒子表面に修飾され、粒子の形態は、球状、棒状及び層状粒子であってよく、好ましくは球状粒子である。架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート、又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）等である。

本発明の第４の実施形態によれば、感熱性表面修飾機能性粒子が提供され、コアのサイズは２〜５０ｎｍであり、磁性ナノコアは、ナノ粒子全体に対して３０〜９５質量％であり、感熱性表面修飾剤は、アミド結合を有する両親媒性ポリマー類、例えばポリアクリルアミド、ポリＮ−置換イソプロピルアクリルアミド等からなる群から選択され、質量百分率は疎水性磁性ナノ粒子全体に対して２〜８％である。磁性コア粒子の表面には、３−クロロプロピオン酸等の開始剤が付着させられ、次いで、ポリＮ−置換イソプロピルアクリルアミド等の感熱性ポリマーが、ラジカル開環重合及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）等の化学反応を介して、架橋剤によって粒子表面に修飾され、粒子の形状は、球状、棒状及び層状粒子であってよく、好ましくは球状粒子である。架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート、又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）等である。

本発明の第５の実施形態によれば、ｐＨ感受性表面修飾機能性粒子が提供され、コアは２〜５０ｎｍの直径を有し、磁性ナノコアは、ナノ粒子全体に対して３０〜９５質量％であり、ｐＨ感受性表面修飾剤は、カルボキシル基及び第四級アンモニウム塩基、例えばポリアクリル酸、ジメチルアミノエチルエステル及びジメチルアミノエチルメタクリレート等を有するポリマーからなる群から選択され、質量百分率は疎水性磁性ナノ粒子全体に対して２〜８％である。磁性コア粒子の表面には、３−クロロプロピオン酸等の開始剤が付着させられ、次いで、ジメチルアミノエチルメタクリレート及びジメチルアミノエチルメタクリレート等をベースにしたｐＨ感受性ポリマーが、ラジカル開環重合及び原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）等の化学反応を介して、架橋剤によって粒子表面に修飾され、粒子の形状は、球状、棒状及び層状粒子であってよく、好ましくは球状粒子である。架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート、又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）等である。

本発明の上記の実施形態には、開始剤及び／又は架橋剤が更に含まれる。開始剤は、熱開始剤等の開始剤、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及びアゾ型開始剤を含み、架橋剤は、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）、ジビニルベンゼン及びジイソシアネート又はＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）（分子量は１００，０００である）、並びにオレイン酸等を含む。

本発明の第２の態様によれば、ナノ粒子の調製方法が提供される。調製方法は、一般に、磁性ナノ粒子コアの合成、及び磁性ナノ粒子コアをベースにした各種表面修飾（親水性、疎水性、感熱性、感光性及びｐＨ感受性修飾）という、２つの主要工程を含む。磁性Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子の調製を例にとり、調製方法の２つの工程をそれぞれ詳細に説明する。

１）磁性Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コア
特定のモル比のＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ及びＦｅＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏ（ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２ＯとＦｅＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏのモル比は１５〜８５％、好ましくは１：２．５〜１．５：１である）を１００ｍＬの水中に溶解させ、窒素ガスを送り込み溶液中の酸素を除去し、２０〜３０℃の室温でアンモニア水を添加してｐＨを８〜１２、好ましくは１０に調整し、撹拌及び反応を２０〜４０分間維持し、次いで、５０〜１００℃、好ましくは７０℃の水浴下で２０〜４０分間反応を進め、次いで、磁石及び乾燥での分離によりＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子を得る。共沈法、熱分解法、水熱合成法、マイクロエマルション法（逆ミセル法）等の様々な種類の調製方法がある。

２）合成Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアの表面修飾
２．１）合成Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コア表面の疎水性修飾
工程１）で調製したＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアを水溶液中に分散させ、開始剤３−クロロプロピオン酸を添加して１２時間前処理し、次いで、ポリスチレン疎水性表面修飾モノマーと開始剤ＣｕＣｌ及び４，４’−ジノニル−２，２−ジピリジンのキシレン溶液（鉄粒子溶液と反応溶液のモル比は１．１である）を添加し、連続撹拌下で混合物溶液を１３０℃にて１５〜３０時間、好ましくは２４時間反応させ、得られたナノ粒子を磁石で収集し、トルエンで繰り返し洗浄し、疎水性ポリスチレン被覆磁性酸化鉄ナノ粒子を得る。

ここでは、１種の開始剤として３−クロロプロピオン酸を使用し、別の開始剤として４，４’−ジノニル−２，２−ビピリジンを使用する。加えて、本発明の一実施形態によれば、反応時間は、１８〜３０時間、好ましくは２４時間である。加えて、本発明の一実施形態によれば、溶媒はモノマー容積の１／２〜１倍の量のトルエン又はキシレンであり、表面修飾ポリスチレン磁性ナノ粒子と、開始剤と、モノマーの質量比は、９５：０．５：４．５である。

２．２）合成Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コア表面の親水性修飾
上記工程１）で得たＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアをキシレン中に溶解させて分散させ、シランカップリング剤を添加し（Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子とシランカップリング剤の添加比率は９５：５である）、窒素保護下で、８０℃にて、２〜５時間、好ましくは３時間反応させ、次いで、アルコール溶媒（好ましくは無水エタノール）で洗浄し、１２時間乾燥させ、超音波条件下で水溶液中に分散させ、過硫酸カリウムを添加し、窒素保護下で４０〜８０℃にて１０分間反応させ、次いで、アクリル酸を添加し、４０〜８０℃で連続的に１時間反応させ、好ましくは７０℃の反応温度で反応させ、磁石により分離し、洗浄し乾燥させ、ポリアクリル酸修飾による親水性表面修飾磁性ナノ粒子を得る。

ここでは、シランカップリング剤は、アクリル酸の質量の８〜１６倍の量の３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）であり、溶媒はベンゼン又は２−トルエンであり、過硫酸カリウムが開始剤として使用され、反応時間は好ましくは２０〜８０分である。本発明の一実施形態によれば、表面修飾磁性Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子と、過硫酸カリウムと、アクリル酸モノマーの質量比は、２５〜１００：１：１００である。

加えて、ここでのアルコール性溶媒は、メタノール、エタノール又はブタノールであり、好ましくはエタノールであり、反応温度は好ましくは１００〜１５０℃であり、反応時間は好ましくは１８〜２４時間であり、感光性モノマー修飾磁性ナノ粒と、過硫酸カリウムと、ビニルベンゾフェノンモノマーの質量比は、２５〜１００：１：１００である。

２．３）合成Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コア表面の機能性修飾
上記工程１）で調製したＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアをキシレン中に溶解させて分散させ、シランカップリング剤を添加し（Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子とシランカップリング剤の添加比率は９５：５である）、窒素保護下で、８０℃にて、２〜５時間、好ましくは３時間反応させ、アルコール溶媒（好ましくは無水エタノール）で洗浄し、１２時間乾燥させ、超音波条件下で水溶液中に分散させ、過硫酸カリウムを添加し、窒素保護下で４０〜８０℃にて１０分間反応させ、次いで、ビニルベンゾフェノン感光性モノマー、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド感熱性モノマー、又はジメチルアミノプロピルメタクリレートｐＨ感受性モノマーを添加し、４０〜８０℃で１時間反応させ、好ましくは７０℃の反応温度で反応させ、磁石により分離し、洗浄し乾燥させ、それぞれ感光性、感熱性又はｐＨ感受性表面修飾を有する磁性ナノ粒子を得る。

加えて、ここでの機能性修飾ナノ粒子は、工程２．１及び２．２）におけるナノ粒子表面の前修飾の後での、工程２．１及び２．２）並びに工程３）による交差反応によって得てもよい。即ち、工程２．１での３−クロロプロピオン酸の修飾（又は工程２．２でのシランカップリング剤の修飾）の後に、スチレン疎水性モノマー（又はアクリル酸親水性モノマー）及びビニルベンゾフェノン、Ｎ−置換イソプロピルアクリルアミド又はジメチルアミノエチルメタクリレート等の機能性モノマーを同時に添加し、４０〜８０℃で１時間反応させ、好ましくは７０℃の反応温度で反応させ、磁石により分離し、洗浄し乾燥させ、感光性、感熱性又はｐＨ感受性表面修飾を有する磁性ナノ粒子を得る。共反応が、ポリスチレン（又はポリアクリル酸）及び機能性モノマーに相当する共修飾機能性ナノ粒子をもたらす場合もある。

ここでは、シランカップリング剤は、アクリル酸の質量の８〜１６倍の量の３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン（ＭＰＳ）であり、溶媒はアクリル酸の質量の８〜１６倍の量のベンゼン又は２−トルエン（ｔｏｌｕｅｌｅ）であり、過硫酸カリウムが開始剤として使用され、反応時間は好ましくは２０〜８０分である。本発明の一実施形態によれば、表面修飾磁性Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子と、過硫酸カリウムと、アクリル酸モノマーの質量比は、２５〜１００：１：１００である。

加えて、ここでのアルコール性溶媒は、メタノール、エタノール又はブタノールであり、好ましくはエタノールであり、反応温度は好ましくは１００〜１５０℃であり、反応時間は好ましくは１８〜２４時間である。機能性モノマー修飾磁性ナノ粒子と、過硫酸カリウムと、機能性モノマーの質量比は、２５〜１００：１：１００である。

ナノ酸化鉄の調製方法（工程１）において、Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子は、ナノスケール四酸化三鉄粒子（Ｆｅ_３Ｏ_４）、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ナノスケール三酸化二鉄（γ−Ｆｅ_２Ｏ_３）、又はその他のナノスケールフェライト粒子であり、アンモニア水が触媒として使用され、反応ｐＨは好ましくは９〜１０であり、反応時間は好ましくは２０〜３０分であり、反応温度は５０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃であり、Ｆｅ^３＋：Ｆｅ^２＋の好ましい比は、１５〜８５％、好ましくは１．５：１〜１：２．５である。

加えて、ナノスケール酸化鉄の調製方法（即ち、工程１）において、ナノ粒子コアは、ナノスケール四酸化三鉄粒子（Ｆｅ_３Ｏ_４）である。当業者は、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ナノスケール三酸化二鉄（γ−Ｆｅ_２Ｏ_３）又はその他のナノスケールフェライト粒子を使用することも可能であることを理解するだろう。アンモニア水が触媒として使用され、反応ｐＨは好ましくは９〜１０であり、反応時間は好ましくは２０〜３０分であり、反応温度は５０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃である。Ｆｅ^３＋：Ｆｅ^２＋の好ましい比は、１５〜８５％、好ましくは１：２．５〜１．５：１である。

加えて、本発明の上記の実施形態では、上記反応系の撹拌は、１００〜１０００ｒｐｍ、好ましくは５００〜７００ｒｐｍの速度で、電磁撹拌器により実施される。

加えて、本発明の上記の実施形態では、アンモニア水及び液体モノマーが、電子式ポンプにより、２０〜１００滴／分、好ましくは４０〜６０滴／分の速度で、一滴ずつ連続的かつ均等に添加される。連続的かつ均等な滴下のために電子式ポンプを使用することにより、大量製造を容易に達成することができ、ナノ粒子の分散性及び均一性を精密に制御することができる。

本発明の第３の態様によれば、尿路系内の結石除去を支援するための磁性標的分離器具が提供される。磁性標的分離器具は、柄１、フレキシブルロッド２、磁場源３、及び任意選択での透磁性材料区画４を含む（本発明では、柄の側が器具の近位端として定義され、磁場源の末端部が遠位端として定義される）。磁場源３として電磁石が選択される場合、スイッチ１１が柄１に組み込まれてもよく、磁場電源は直流電池から選択することができ、それに応じて電池室１２ａ及び電池カバー１３ａが装備され、磁場電源として交流電力が選択される場合、それに対応して交流電力プラグ１２ｂが柄に装備される。磁場源として電磁石が使用される場合、磁場源３は磁場源３２ａ及び電磁コイル３３ａから構成され、生体適合性材料から作製された磁場源カプセル化メンブレン３１ａが外部に装備される。磁場源３が永久磁石である場合、磁場源３は、永久磁石３２ｂ及びその表面の磁場源カプセル化メンブレン３１ｂから構成される。人体内での本発明のアクセシビリティを確保するため、任意選択で透磁性材料区画４が磁場源３の遠位端に配置されてもよく、即ち、電磁石が磁場源として使用される場合、任意選択で透磁性材料区画４ａが電磁石３ａの遠位端に配置されてもよく、透磁性材料区画は、高透磁性材料区画４２ａ及び透磁性材料区画封入膜４１ａから構成され、高透磁性材料４２ａは、鉄ベースの透磁性材料、好ましくは純鉄材料から作製されてよく、透磁性材料区画封入膜４１ａ及び磁場源封入膜３１ａは、同一材料から作製されてよい。磁場源として永久磁石が選択される場合、透磁性材料区画４ｂが同様に永久磁石３ｂの遠位端に配置されてもよく、透磁性材料区画４ｂは高透磁性材料４２ｂ及び透磁性材料封入膜４１ｂから構成され、透磁性材料封入膜４１ｂ及び磁場源封入膜３１ｂは同一材料から作製されてよい。磁場源の遠位端に透磁性材料区画を配置する必要がない場合、本発明のシステムは柄１、フレキシブルロッド２及び磁場源３から構成される。例えば、磁場源として永久磁石が選択される場合、遠位端の磁場源は、永久磁石３２ｃ及び外部配置磁場源封入膜３１ｃから構成される。上記実施形態において、フレキシブルロッド２は、ＰＵ、ＴＰＵ、ＰＥ、ＰＶＣ、ナイロン（ＮＹＬＯＮ）、ペバックス（ＰＥＢＡＸ）及びシリコーンゴム、並びに上記材料の修飾材料等のポリマー材料から作製されてよく、磁場源封入膜３１ａ、３１ｂ及び３１ｃ並びに透磁性材料封入膜４１ａ及び４１ｂは全て、フレキシブルロッドと同一の材料から作製されてよい。

更に、本発明は、磁性ナノ粒子が更に処理されて（生理食塩水、緩衝液を溶媒として使用する）結石除去溶液又は結石除去粉末、好ましくは結石除去溶液が形成され、結石除去溶液は医学臨床物品として使用される、磁性ナノ粒子の使用を提供する。

尿路系内の結石を除去するための高性能システムの基本原理は、機能性磁性ナノ粒子及び図示された通りの磁性標的分離器具から構成され、以下の工程： １）ｉｎ ｖｉｖｏでの結石の粉砕、２）機能性磁性ナノ粒子の注射、３）機能性磁性ナノ粒子と結石との相互作用、４）機能性磁性ナノ粒子による結石の被覆、５）結石表面での磁性ナノ粒子の物理的又は化学的架橋、６）外部磁場の誘導下での磁化結石の除去により達成される。結石は、物理吸着、化学結合作用等を介して、磁性ナノ粒子により被覆され磁化される。物理吸着は主として、ファンデルワールス力により生じる吸着作用、並びに疎水性磁性粒子−粒子間及び粒子−結石間での作用範囲内の疎水性相互作用を指し、結石表面が磁性粒子によって吸着され被覆される。化学結合作用は主として、主に化学結合（粒子表面のカルボキシルと結石との間の、水素結合、共有結合等の化学結合）を介した、親水性磁性ナノ粒子−粒子間及び粒子−結石間の結合作用を指し、結石表面が磁性粒子で被覆される。化学結合作用は、機能性磁性ナノ粒子（感光性、感熱性ナノ粒子等）が、まず物理吸着を介して結石に作用し、次いで、感光性架橋、感熱性物理的絡まり（架橋）等を介して、粒子−粒子間及び粒子−結石間の作用力を強化し、結石を被覆することを含む。上記作用の原理を図１５に示す。

以下では、本発明の磁性ナノ粒子の構造、調製及び使用の例を詳細に説明する。

磁性ナノ粒子コアの調製
１． 共沈法による１０ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４の調製
３．０５ｇのＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ及び２．０８ｇのＦｅＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏ（モル比１：１）を三つ口フラスコ内の５０ｍｌの脱イオン水中に溶解させた。実験全体を通じて窒素ガスを使用した。アンモニア水を注射器により滴加し、室温で激しく撹拌してｐＨを９に調整し、溶液は黄色から茶色へと徐々に変化して最終的に黒色になり、反応を２０分間進めた。反応後、溶液を７０℃の水浴中に置き、２０分間保温し、激しく撹拌して余剰アンモニアを除去した。三つ口フラスコを取り出し、激しい撹拌下で室温まで冷却させた。合成したＦｅ_３Ｏ_４磁性粒子の懸濁液を５０ｍｌ遠心管内に注ぎ、強力磁石を使用して磁性粒子を引き付け、液体廃棄物を捨て、脱イオン水を添加し、磁性粒子を超音波下で再懸濁させ、ｐＨが中性を示すまで、操作を繰り返し、余剰アンモニアを全て洗い流した。収集した磁性粒子を６５℃のオーブン内に置き、乾燥させ、脱水させた。合成した磁性粒子を計量し、粒径測定のために、磁性粒子０．０２ｍｇ／ｍｌの懸濁液１．０ｍｌを調合した。合計１．５ｍｌの０．０２Ｍオレイン酸ナトリウムを磁性粒子０．２ｍｇ／ｍｌの懸濁液１．０ｍｌに滴加し、窒素下で７０℃にて反応させ、３０分間激しく撹拌し、次いで、室温まで冷却させた。１２ＫＤ透析膜を使用して、透析により余剰オレイン酸ナトリウムを除去した。このように、０．０２ｍｇ／ｍｌオレイン酸ナトリウム１．０ｍｌでカプセル化したＦｅ_３Ｏ_４の溶液を調合し、その粒径を測定した。

２． Ｆｅ_３Ｏ_４磁性ナノ粒子コアの調製
２．１ 熱分解法
２．１．１ ４ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４種結晶の合成：
５ｍｍｏｌの鉄（ＩＩＩ）トリアセチルアセトネート、５ｍｍｏｌの１，２−ジヒドロキシヘキサデカン、３ｍｍｏｌのオレイン酸、１ｍｍｏｌのオレイルアミンを、２０ｍｌのジフェニルエーテル中に溶解させ、窒素雰囲気下で磁性撹拌した。上記混合物を２００℃で３０分間撹拌し、次いで、窒素ガス保護下で、２６５℃にて、還流させながら３０分間加熱した。加熱を停止し、反応から得られた暗褐色の液体混合物を室温まで冷却し、大気条件下で、４００ｍｌのエタノールを添加し、得られた黒色の物質を超遠心分離により分離した。遠心分離により得た黒色の生成物を、５０μＬのオレイン酸及び５０μＬのオレイルアミンを含有するｎ−ヘキサン中に再度溶解させ、６００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、不溶性残留物を除去した。得られた４ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４生成物をエタノールで析出し、６００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、溶媒を除去してｎ−ヘキサン中に再度分散させた。以下の様々な方法をそれぞれ使用して、様々なサイズの表面機能化ナノ粒子を合成した。

２．１．２ ４ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４種結晶を使用した６ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアの合成
２０ｍｍｏｌの鉄（ＩＩＩ）トリアセチルアセトネート、１０ｍｍｏｌの１，２−ジヒドロキシヘキサデカン、６ｍｍｏｌのオレイン酸、及び６ｍｍｏｌのオレイルアミンを、２０ｍｌのジフェニルエーテル中に溶解させ、窒素雰囲気下で磁性撹拌した。上記混合物を２００℃で２時間撹拌し、次いで、窒素ガス保護下で、３００℃にて、還流させながら１時間加熱した。加熱を停止し、反応から得られた暗褐色の液体混合物を室温まで冷却した。上述した４ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４粒子を合成する操作工程を使用して、ｎ−ヘキサン中に分散した６ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４粒子の黒茶色の懸濁液を得た。

２．１．３ ６ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４種結晶を使用した８ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアの合成
２ｍｍｏｌの鉄（ＩＩＩ）トリアセチルアセトネート、１０ｍｍｏｌの１，２−ジヒドロキシヘキサデカン、２ｍｍｏｌのオレイン酸、及び２ｍｍｏｌのオレイルアミンを、２０ｍｌのエチルエーテル中に溶解させ、窒素保護下で磁性撹拌した。６ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４粒子８４ｍｇを計量し、４ｍｌのｎ−ヘキサン中に溶解させ、次いで、上記混合液体に添加した。上記混合液体を、まず１００℃で３０分間加熱してｎ−ヘキサンを除去し、次いで２００℃で１時間加熱し、窒素保護下で還流させながら３００℃で３０分間加熱した。加熱を停止し、反応から生じた黒色の混合液体を室温まで冷却させた。上述した４ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４粒子の合成工程を使用して、ｎ−ヘキサン中に分散した８ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４粒子の暗褐色の懸濁液を得た。同様に、８ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４種結晶８０ｍｇを、２ｍｍｏｌの鉄（ＩＩＩ）トリアセチルアセトネート及び１０ｍｍｏｌの１，２−ジヒドロキシヘキサデカンと反応させ、１０ｎｍのＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子を生成した。このＦｅ_３Ｏ_４種結晶媒介の成長法を使用して、より大きなサイズ（最大２０ｎｍ）のＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子を合成することもできる。

２．１．４． Ｆｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアの表面修飾
大気条件下で、２０ｍｇのＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子コアを分散させた２００μｌのｎ−ヘキサン溶媒を、１１−アミノウンデカン酸のテトラメチルアンモニウム塩２０ｍｇを含有する２ｍｌのジクロロメタン懸濁液に添加した。混合物を２０分間振盪させながら、磁石を使用して、析出したＦｅ_３Ｏ_４ナノ粒子を分離した。溶媒及び非磁性懸濁物質をデカントし、得られた析出物をジクロロメタンで１回洗浄し、次いで、磁石による分離を再度実施し、余剰界面活性剤を除去した。得られた生成物を窒素ガス下で乾燥させ、次いで、脱イオン水又は中性ｐＨのＰＢＳ中に分散させた。

２．２ 水熱合成法
１．３５ｇ（５ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ）を４０ｍＬのエチレングリコール中に溶解させ、透明溶液を形成した。上記溶液に対して、３．６ｇの酢酸ナトリウム及び１．０ｇのポリエチレングリコールを添加し、３０分間激しく撹拌し、次いで、５０ｍｌの密封ステンレス製オートクレーブに移し、２００℃で８〜７２時間反応させ、次いで、室温まで冷却させた。反応において得られた黒色の生成物をエタノールで数回洗浄し、次いで６０℃で６時間乾燥させ、１０ｎｍ以下の粒径を有する磁性ナノ粒子コアを得た。

２．３ マイクロエマルション法（逆ミセル法）
５ｍｍｏｌのＭｎ（ＮＯ_３）_３及び１０ｍｍｏｌのＦｅ（ＮＯ_３）_３を２５ｍＬの脱イオン水中に溶解させ、清澄透明な溶液を形成し、０．４ＭのＮａＤＢＳ（［ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１１（Ｃ_６Ｈ_４）ＳＯ_３］Ｎａ）２５ｍＬを上記鉄イオン溶液に添加し、次いで大量のトルエンを添加した。ここで、得られたＭｎＦｅ_２Ｏ_４ナノ粒子のサイズは、水とトルエンの容積比に依存する。例えば、８ｎｍのナノ粒子を得るには、水とトルエンの容積比は５：１００でなければならない。上記混合液体を一晩撹拌した後、液体は逆ミセルを含有した清澄な単相溶液となる。

逆ミセル内のコロイドを形成するため、１ＭのＮａＯＨ溶液４０ｍＬを激しく撹拌しながら滴加し、撹拌を２時間続けた。溶液中の水及びトルエンの大部分を蒸留により除去し、溶液の容積を減少させた。得られた懸濁コロイド含有高濃度溶液を水及びエタノールで洗浄し、溶液中の余剰界面活性剤を除去した。超遠心分離により、一次磁性ナノ粒子コアを得て、窒素雰囲気下で３５０℃にて１２時間加熱することにより、ナノ結晶を得た。

疎水性ポリスチレン表面修飾
（実施例１で得られた磁性ナノ粒子コア（ＭｎＦｅ_２Ｏ_４）の修飾）
平均粒径９ｎｍのＭｎＦｅ_２Ｏ_４ナノ粒子を、開始剤１．０ｍｏｌ／Ｌの濃度で、水溶液／３−クロロプロピオン酸溶液に添加し、溶液を塩酸でｐＨ４に調整し、一晩撹拌した。ナノ粒子を磁石で収集し、水で数回洗浄して余剰３−クロロプロピオン酸を除去した。０．２２ｇの乾燥させたナノ粒子を窒素ガスの連続供給下で８ｍＬのポリスチレン溶液に添加し、続いて、０．３ｍｍｏｌのＣｕＣｌ及び１．１ｍｍｏｌの４，４’−ジノニル−２，２−ジピリジンのキシレン溶液４ｍＬを添加した。上記混合物を連続撹拌下で１３０℃にて２４時間反応させた。ナノ粒子を磁石で収集し、トルエンで繰り返し洗浄して疎水性ポリスチレン被覆磁性酸化鉄ナノ粒子を得た。

親水性ポリアクリル酸修飾
工程２）で得た１ｇのＦｅ_３Ｏ_４及び５ｍｌのシランカップリング剤（メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、ＫＨ５７０）を、反応フラスコ内で５０ｍｌのキシレンと混合した。窒素保護下で、８０℃での撹拌下で３時間反応を進めた。反応後、混合物を遠心分離し、エタノールで３回洗浄して、Ｆｅ_３Ｏ_４の表面に吸着したシランカップリング剤を除去し、１２時間真空乾燥した。前述のシランカップリング剤で活性化されたＦｅ_３Ｏ_４、４０ｍｇの過硫酸カリウム及び３０ｍｌの脱イオン水をフラスコ内に添加し、窒素保護下で反応させ、４０℃で１０分間撹拌した。次いで、４ｍｌのアクリル酸をフラスコ内にゆっくりと滴下し、窒素保護下で反応させ、４０℃で１時間撹拌した。ナノ粒子を磁性分離し、脱イオン水で３回洗浄し、最後に真空下で乾燥させた。

ナノ粒子の感光性機能的修飾
１． 感光性機能性モノマーの合成
光橋架特性を有する感光性モノマーの合成方法は、４−ビニルベンゾフェノン（４ＶＢＰ）及びスチレンモノマーを原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）により直接重合し、感光性ポリスチレン−ポリビニルベンゾフェノンコポリマー（ＰＳ−ＰＶＢＰ）を得ることを含み、具体的工程は、以下の通り、還流凝縮液に接続した乾燥シュレンク管内に、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．６９５ｍｇ、４．８ｕｍｏｌ）、４ＶＢＰ（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、スチレンモノマー（２ｕ、２０ｕｍｏｌ）及び４−ビニルベンゾフェノン（１μＬ、４．８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を凍結脱気循環により３回脱気するというものだった。メチルブロモプロピオネート（５．３５μＬ、４８ｕｍｏｌ）を、正圧を印加した窒素条件下で、−７８℃にて上記混合物に添加し、混合物を凍結脱気循環により再度更に３回脱気した。負圧下で混合物を８５℃の温度まで加熱することにより重合を実施し、反応を４時間進行させた。上記シュレンク管を液体窒素に浸漬し、１０ｍｌのジクロロメタンを添加してポリマーを溶解させた。得られた溶液をメタノール（２×３００ｍＬ）で２回析出させて、淡黄色固体としてＰＳ_ｘ−ＰＶＢＰ_ｙを得た。式中、ｘ：ｙ〜（６０％〜９０％）であり、好ましい組成物はＰＳ_７５−ＰＶＢＰ_２５だった。同様に、親水性モノマーアクリル酸を添加することにより、ＰＳ_７５−ＰＶＢＰ_２５−ＰＡＡ_１００を得ることもできる。

２． 感光性架橋ミセルで被覆したナノ粒子の調製
（ポリスチレン_７５−ｃｏ−ポリビニルベンゾフェノン_２５）−ポリアクリル酸_１００、即ち（ＰＳ_７５−コ−ＰＶＢＰ_２５）_１１５−ｂ−ＰＡＡ_１００を、水溶液中でミセルを形成するためのポリマーとして選択した。５ｍｇの（ＰＳ_７５−ｃｏ−ＰＶＢＰ_２５）_１１５−ｂ−ＰＡＡ_１００及び工程２）で得た１０ｍｇのＦｅ_３Ｏ_４を、１０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中に溶解させ、次いで、再蒸留水（０．１ｍｌ／分）を激しい撹拌下で徐々に添加した。水の容積が６０％に到達したとき、得られた溶液を分画分子量１２Ｋ〜１４Ｋの透析膜に添加し、水に対して２４時間透析してＤＭＦを除去し、次いで、ミセル溶液を石英管に移し、様々な時間でレーザーを照射して（発光波長： ３１５〜４００ｎｍ）、感光性モノマー被覆ナノ粒子を形成した。

ナノ粒子の感熱性機能的修飾
実施例１の工程２）で得た１ｇのＦｅ_３Ｏ_４と５ｍｌのシランカップリング剤（メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、ＫＨ５７０）を、反応フラスコ内で５０ｍｌのキシレンと混合した。窒素保護下で、８０℃で撹拌しながら３時間反応を進めた。反応完了後に、混合物を遠心分離し、エタノールで３回洗浄して、Ｆｅ_３Ｏ_４の表面に吸着したシランカップリング剤を除去し、１２時間真空乾燥した。前述のシランカップリング剤で活性化されたＦｅ_３Ｏ_４、４０ｍｇの過硫酸カリウム及び３０ｍｌの脱イオン水をフラスコ内に添加し、窒素保護下で反応させ、４０℃で１０分間撹拌した。次いで、４ｍｌのＮ−イソプロピルアクリルアミド水溶液をフラスコ内にゆっくりと滴下し、窒素保護下で反応させ、４０℃で１時間撹拌した。ナノ粒子を磁性分離し、脱イオン水で３回洗浄し、最後に真空下で乾燥させた。

ナノ粒子のｐＨ感受性機能的修飾
実施例１の工程２）で得た１ｇのＦｅ_３Ｏ_４と５ｍｌのシランカップリング剤（メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、ＫＨ５７０）を、反応フラスコ内で５０ｍｌのキシレンと混合し、窒素保護下で反応させ、８０℃で３時間撹拌した。反応完了後に、混合物を遠心分離し、エタノールで３回洗浄して、Ｆｅ_３Ｏ_４の表面に吸着したシランカップリング剤を除去し、１２時間真空下で乾燥させた。前述のシランカップリング剤で活性化されたＦｅ_３Ｏ_４、４０ｍｇの過硫酸カリウム及び３０ｍｌの脱イオン水をフラスコ内に添加し、窒素保護下で反応させ、４０℃で１０分間撹拌した。次いで、４ｍｌのジメチルアミノエチルメタクリレート水溶液をフラスコ内にゆっくりと滴下し、撹拌及び窒素保護下で４０℃にて１時間反応させた。ナノ粒子を磁性分離し、脱イオン水で３回洗浄し、最後に真空下で乾燥させた。

生体適合性評価
細胞播種： 対数増殖期の２９３ｔ細胞を蒸解し、遠心分離後にカウントし、９６ウェルプレートにおいて５．０×１０^４／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。１００μｌの血清添加培地を各ウェルに添加した。外周の空ウェルに１００μｌの血清添加培地を補充した。７％ＣＯ_２、３７℃の細胞培養装置内にプレートを一晩置いた。１ウェル当たり１００μｌの量の親水性修飾磁性ナノ粒子を細胞ウェルに添加して、Ｎ８７細胞で培養し、実施例３で得た磁性ナノ粒子を、それぞれ０．１、０．２、０．４、０．８、１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で使用した。３７℃で２４時間培養した後、細胞を培地で丁寧に２回洗浄し、次いで、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８キットにより細胞生存率を測定した。ここで、検出条件は、以下の通り、１ウェル当たり１０μｌのＣＣＫ−８試薬を用い、３７℃で２時間培養し、ＢＩＯ−ＴＥＫ ＥＬｘ８００自動マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの吸光度値を読み取り、細胞生存率を計算するというものだった。図５に示された結果は、合成した親水性修飾磁性ナノ粒子が、良好な生体適合性を有し、ｉｎ ｖｉｖｏでの毒性をほとんど有さないことを示唆しており、ｉｎ ｖｉｖｏ実験の応用性に対する予備的証拠を与えている。

ナノ粒子支援によるｉｎ ｖｉｔｒｏ結石分離の評価
図６に示される通り、特定の量の結石を計量し、乳棒で粉末（粒径０．５〜２ｍｍ）に粉砕し、透明なガラス瓶に入れ、ＰＢＳ溶液を添加して結石液体を得た。均一に混合した後、１ｍｇ／ｍｌの濃度の親水性修飾磁性ナノ粒子を分離液体として使用して添加し、次いで緩やかに振盪させた。５分間静置した後、磁石により分離を実施した。静置中、混合物の色が徐々に薄れていくことが観察され、５分後、黒色の磁性粒子が結石の表面に吸着していることが観察された。磁場の誘導下で、磁性粒子が表面に吸着した結石が、磁石に向かって移動した。

動物におけるナノ粒子のｉｎ ｖｉｖｏ安全評価
図７に示される通り、１匹の生後６週間のヌードラット及び３匹のマウスに、腹腔内注射及び尾静脈注射をそれぞれ行った。０．５ｍｇ／ｍｌの濃度及び２００μＬの量の親水性修飾磁性ナノ粒子を、２日連続での注射に使用した。マウスの生活条件を定期的に（例えば、１週間、２週間等）観察した。結果は、２００μＬの磁性ナノ粒子の静脈内注射の後、１週間以内のヌードラット及びマウスに明らかな毒性は認められないことを示し、同じ濃度による粒子溶液の３回の腹腔内注射の後、ラット及びマウスは良好な生存状態を維持していることが認められた。このことは、調製された磁性ナノ粒子が良好な生体適合性を有することを示し、そのような予備評価は、調製された磁性ナノ粒子が基本的に急性毒性及び慢性毒性を有していないことを示している。

尿路結石除去における磁性ナノ粒子の使用
腎臓結石の疾患処置において、ホルミウムレーザー砕石術に尿管鏡を使用した。手術時に、ホルミウムレーザーによる腎臓結石の破砕プロセスの後、本発明による実施例３の親水性磁性ナノ粒子溶液２００ｍｌを、尿管鏡のワーキングチャネルを通じて腎臓に注射し、親水性磁性ナノ粒子溶液が結石破片と十分に混合されるようにした。約３分後、溶液中のナノ粒子が、結石破片の表面に完全に付着し、結石破片を磁化した。ＮｄＦｅＢ永久磁石を磁場源３として使用した、前述の尿路系内結石の除去のための磁性標的分離器具を、尿管鏡のワーキングチャネルを通して腎臓内に挿入した。磁性標的分離器具の遠位端における磁場の作用下で、磁化結石破片が、磁性標的分離器具の遠位端に接近して行き、磁性標的分離器具に引き付けられた。最後に、遠位端において結石破片で満ちた磁性標的分離器具を、尿管鏡と一緒に、尿管鏡の軟性シースを通して体内から引き出した。結石破片を磁性標的分離器具の遠位端から除去した後、腎臓内の結石破片の全てが体内から除去されるまで、磁性標的分離器具を内視鏡に再度挿入して結石除去手術を実施することもできる。本実施例では、結石は約２０ｍｍの直径を有し、下腎杯内に位置していた。磁性標的分離器具を本発明の親水性磁性ナノ粒子材料と組み合わせて使用することにより、結石破片の全て（１００％）を体内から除去した。バスケットにより結石を除去する従来の方法、及び結石を粉砕して患者が結石破片を排泄できるようにする方法と比較して、本発明の技術的解決法は、単純で効率的で完全な結石除去を達成し、それにより、結石除去手術の効率及び安全性を大幅に改善するものである。

本実施例では、磁性先端１、接続ロッド２及び柄３から構成された磁性標的分離器具（図１８）を提供した。接続ロッド２は、その遠位端において磁性先端１と接続し、その近位端において柄３と接続していた。接続ロッド２は、特定の可撓性を有する材料から作製され、例えば、接続ロッド２の構造は、チューブ２ａ（図１９Ａ）、ワイヤ２ｂ（図１９Ｂ）、スプリングチューブ２ｃ（図１９Ｃ）、ハイポチューブ２ｄ（図１９Ｄ）、編組チューブ２ｅ（図１９Ｅ）、及び上記構造体又は形態を重ね継ぐかネストすることにより形成された組み合わせであってもよい。接続ロッド２は０．５〜５ｍｍの直径を有していた。使用する方法に応じて、当業者は、接続ロッドに関して様々な直径を選択することができた。例えば、本発明による磁性標的分離器具が内視鏡ワーキングチャネルを通して人体内に導入されたとき、接続ロッド２の直径は、好ましくは０．５〜１．２ｍｍだった。或いは、本発明による磁性標的分離器具が尿管シースを通して人体内に導入されたとき、接続ロッド２の直径は、好ましくは１〜４．５ｍｍだった。接続ロッド２の直径が１ｍｍより大きい場合、接続ロッド２は中空構造であってもよく、接続ロッド内に、金属ワイヤ、ケーブル、コード、カテーテル、光ファイバー、及び上記の任意の組み合わせをそれぞれ通すことができた。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１は磁性部品１．１であり、磁性材料から作製された永久磁石を磁性部品１．１ａとして使用することもでき、磁性材料は、限定されないが、合金磁性材料、フェライト磁性材料及び金属間化合物磁性材料、例えば、アルミニウム−ニッケル−コバルト、鉄−クロム−コバルト、鉄−コバルト−バナジウム、バリウムフェライト、ストロンチウムフェライト、ネオジミウム−鉄−ボロン、サマリウム−コバルト、マンガン−ビスマス及びその他の材料を含んでいた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、磁性先端１を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された（図２０）。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１は磁性部品１．１であり、電磁石を使用して磁性部品１．１ｂを作製することもでき、電磁石はケーブルを巻いたコイル１．１．１ｂから作製された。更に、内部コア１．１．２ｂとして、磁場強度を高めるための透磁性材料が、ケーブルを巻いたコイルに添加されてもよく、透磁性材料は、限定されないが、純鉄、フェライト軟性磁性材料、鉄−ニッケル合金、フェロシリコン合金、バナジウム−鉄−バナジウム合金、ナノ結晶質軟性磁性材料、非晶質軟性磁性材料を含んでいた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、電磁石への電力供給のための交流プラグ３．１ａ又は直流電池室３．１ｂを備えることを特徴とした。更に、柄は、電磁石が通電されるか否かを制御するための電源スイッチ３．２を備えていた。更に、柄は、電流の大きさを調整し電磁石の磁場強度を調整するための調節スイッチ３．３を備えていた。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１は磁性部品１．１であり、磁場源１．１．１ｃ及び高効率透磁性先端１．１．２ｃは、磁性部品１．１ｃを形成することもできた。磁場源１．１．１ｃは、永久磁石から作製された永久磁場源１．１．１．１ｃ、又は電磁石から作製された電磁場１．１．１．２ｃであってもよかった。高効率透磁性先端１．１．２ｃは、磁場源１．１．１ｃの遠位端に接合され、磁場源により生成された磁場を、損失なしで、又は少ない損失で、誘導し、延長し、導出し、分散させ、クロスリンクするために使用され、比較的簡易なタイプの磁場源１．１．１ｃによって生じる磁性先端１の表面積、容積、形状、可撓性及び強度の点で簡易性を補い、ヒト血管、尿路系及びその他の解剖構造への適合性を高め、最終的に、複雑で変わり易い環境下で磁性目標の分離を実現する。高効率透磁性先端１．１．２ｃの材料は、限定されないが、純鉄、低炭素鋼、フェロシリコン合金、フェロアルミニウム合金、センダスト、フェロニッケル合金、鉄−コバルト合金、軟性フェライト、非晶質軟性磁性合金、超結晶質軟性磁性合金及びその他の材料を含んでいた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、磁性先端１を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された（図２２）。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１の形状は、円柱形状に作製することもできた。また更に、円柱形状の磁性先端の断面形状は、限定されないが、丸胴形状１ａ、楕円形状１ｂ、多角形形状１ｃ、放射状形状１ｄ、十字形状１ｅ、Ｉ字形状１ｆ、花弁形状１ｇ、環状形状１ｈ、Ｕ字形状１ｉ、多孔形状１ｊ、渦巻形状１ｋ、ねじれ形状１ｌ、コイル形状１ｍ、撚り合わせ形状１β及びその他の形状を含んでいた（図２３）。磁性先端１の形状は、網形状に作製することもできた。更に、網状磁性先端は、単一又は多重ストランド磁性又は透磁性材料から編むこともでき、その形状は、網形状１ｎ、コイル網形状１ｏ、蝶結び網形状１ｐ、中空メッシュ１ｑ、放射状網形状１ｒ、輻輳網形状１ｓ、断面非対称網形状１ｔ、開放網形状１ｕ、ポケット形網形状１ｖ、渦巻形網形状１ｗ、樽形網形状１ｘ、紡錘形網形状１ｙ、傘形網形状１ｚ、滴形網形状１ａａ、漏斗形網形状１ａｂ、箒形網形状１ａｃ、無秩序に絡まった網形状１ａｄ、軸側輻輳網形状１ａｅ、軸側末広網形状１ａｆに編むこともできた（図２４）。円柱状磁性先端又は網状磁性先端の表面は、オーバーコート層１．２（図２０又は図２２）で覆うこともでき、オーバーコート層は、テフロン（登録商標）、パリレン、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタン等の生体適合材料であることもできた。また更に、円柱状磁性先端又は網状磁性先端の表面のオーバーコート層１．２は、磁性材料又は高透磁率（μ＞１）を有する材料であることもできた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、磁性先端１を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１は磁性部品であり、磁性部品は、磁場源１．１．１ｃ及び高効率透磁性先端１．１．２ｃから構成することもできた。更に、磁性部品において、磁場源１．１．１ｃは、接続ロッド２の軸に沿って軸上で高効率透磁性先端１．１．２ｃに接合されている、又は高効率透磁性先端によって覆われている。更に、磁場源１．１．１ｃと高効率透磁性先端１．１．２ｃとの間で相対移動が行われる。その場合、軸剛性プッシュロッド２．１が磁場源１．１．１ｃに接続され、剛性プッシュロッド２．１は接続ロッド２の管腔に通され、他端は柄３の制御プッシュロッド３．４上に固定され、磁場源１．１．１ｃと高効率透磁性先端１．１．２ｃとの間の相対距離は、制御プッシュロッド３．４を押すことで変えることができ、高効率透磁性先端の磁場強度を調整することができた。本発明により提供される磁性標的分離器具が磁性標的の収集、吸着及び除去を行った後、本機能により、器具から磁性標的を迅速に除去することができ、器具を人体に再度挿入する準備を整えることができる。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、柄１は磁性先端１を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された。更に、柄３は制御プッシュロッド３．４を備え、制御プッシュロッド３．４は軸剛性ロッド２．１を通って磁性先端内の磁場源１．１．１ｃに接続された。更に、軸剛性ロッド２．１は接続ロッド２の管腔を通り、接続ロッド２内でスライドするように配置され、磁場源１．１．１ｃと高効率透磁性先端１．１．２ｃとの間の相対距離は、制御プッシュロッド３．４を押し引きすることで変えることができ、磁性標的に対する磁性先端の吸着強度を変えることができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで磁性標的を磁性先端表面から迅速に分離することを可能にし、それにより、人体に器具を再挿入して磁性標的の収集、吸着及び除去を行うことを促進する（図２５）。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１は、磁性先端を湾曲させるための鋼ワイヤ又はコード３．５．１を含んでいた。更に、１本又は２本以上の鋼ワイヤ又はコードｃｏｒｄ３．５．１がある。鋼ワイヤ又はコード３．５．１の一端は、磁性先端１に固定され、接続ロッド２内を通り、他端は柄の角度調整シャフト３．５に固定され、角度調整シャフト３．５を操作することで、接続ロッド２の軸方向から離れる角度で湾曲するように磁性先端１を制御することができた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された。更に、柄は角度調整シャフト３．５を備えており、角度調整シャフト３．５は、接続ロッド２内を通る１本又２本以上の鋼ワイヤ又はコード３．５．１を介して磁性先端１を引っ張り、入り組んだ環境下で様々な体腔から磁性標的を分離する目的に適合させるため、磁性先端１が接続ロッド２の軸方向から離れる角度で湾曲できるようにする（図２６Ａ及び図２６Ｂ）。

本実施例では、磁性先端１を備える磁性標的分離器具を提供し、磁性先端１には画像獲得モジュール１．３が組み込まれていた。更に、画像獲得モジュール１．３は、レンズ及びＤＤＣを含む、レンズ及びＣＭＯＳを含む、レンズ及び画像伝送ファイバーを含む、又は画像伝送ファイバーのみを含む。好ましくは、画像獲得モジュール１．３はレンズ及びＣＭＯＳから構成された。更に、画像獲得モジュール１．３を備えた磁性先端１は、磁性先端を湾曲させるための鋼ワイヤ又はコード３．５．１を含み、鋼ワイヤ又はコード３．５．１は、鋼ワイヤ又はコードの一端の磁性先端１に固定され、接続ロッド２の内部を通り、鋼ワイヤ又はコードの他端において柄の角度調整シャフト３．５に固定され、角度調整シャフト３．５を操作することで、接続ロッド２の軸方向から離れる角度で湾曲するように磁性先端１を制御することができた。柄３は接続ロッド２を介して磁性先端１に接続され、磁性先端を制御して内視鏡チャネルに出し入れするために使用された。更に、柄３は角度調整シャフト３．５を備えており、角度調整シャフト３．５は、接続ロッド内を通る１本又２本以上の鋼ワイヤ又はコード３．５．１を介して磁性先端を引っ張り、入り組んだ環境下で様々な体腔から磁性標的を分離する目的に適合させるため、磁性先端１が接続ロッド２の軸方向から離れる角度で湾曲できるようにした。更に、柄３は、術野モニタリング及びプロセス記録を容易にするために、外部ビデオ表示装置に接続するためのビデオ画像信号伝送用インターフェイス３．６を備えていた（図２７）。外部ビデオ表示装置は先行技術に属するものであり、本発明の内容には含まれず、従って、その詳細は本明細書に記載されなかった。

本実施例では、磁性先端１及び接続ロッド２を備える磁性標的分離器具を提供し、本発明において、磁性先端１と接続ロッド２との間の接続関係は、磁性先端１が接続ロッド２の遠位端に重ね継ぎされる、又は接続ロッドが磁性先端２内を通る、又は接続ロッド２と磁性先端１が接着により接続される、又は接続ロッド２と磁性先端１が同一材料で被覆されることにより接続される、又は接続ロッド２と磁性先端１が金属クリンピングにより接続される、又は接続ロッド２と磁性先端１が簡易接続機構２．２（図２８）により接続されるというものであり、簡易接続機構は、限定されないが、簡易接続を達成できる、ねじ山２．２ａ、ルアーテーパー２．２ｂ、スナップジョイント２．２ｃ、ねじバックル２．２ｄ、ソケット部品２．２ｅ、差込み部品２．２ｆ、磁性部品２．２ｇ、締まりばめ部品２．２ｈ等を含んでいた（図２９）。

本実施例では、１）まず、背景技術に記載したような従来的砕石術により体内の結石を破砕する工程、２）磁性を有する機能性材料を、内視鏡ワーキングチャネルを通じて、破砕結石を含有する部位に注射する工程、３）磁性を有する機能性材料が、結石表面間での物理的又は化学的相互作用を有し、結石表面を被覆して最終的に結石を磁化する工程、４）本発明の磁性標的分離器具を導入し、磁性先端の磁場により器具の前端で磁化結石を収集し、最終的に、収集された結石及び器具を一緒に体内から取り出し、非接触様式での結石収集及び高効率での結石の一括除去という目的を達成する工程を含む、本発明による磁性標的分離器具を使用するための方法を提供した。

本明細書において本発明の多くの実施例を示し論じてきたが、それは本発明がそこに限定されることを意図するものではない。本発明の範囲は、当該技術分野において認められる範囲と同じものとなり、本明細書の記載に従い平等に評価されることが期待される。従って、上記記載は、限定的なものと考えてはならず、特定の実施形態の単なる例示として考えなければならない。当業者は、本明細書に添付した特許請求の範囲及び趣旨に含まれる他の変種に想到することができる。

１ 磁性先端部
１ 柄
１ａ 丸胴形状
１ａａ 滴形網形状
１ａｂ 漏斗形網形状
１ａｃ 箒形網形状
１ａｄ 無秩序に絡まった網形状
１ａｅ 軸側輻輳網形状
１ａｆ 軸側末広網形状
１ｂ 楕円形状
１ｃ 多角形形状
１ｄ 放射状形状
１ｅ 十字形状
１ｆ Ｉ字形状
１ｇ 花弁形状
１ｈ 環状形状
１ｉ Ｕ字形状
１ｊ 多孔形状
１ｋ 渦巻形状
１ｌ ねじれ形状
１ｍ コイル形状
１ｎ 網形状
１ｏ コイル網形状
１ｐ 蝶結び網形状
１ｑ 中空メッシュ
１ｒ 放射網形状
１ｓ 輻輳網形状
１ｔ 断面非対称網形状
１ｕ 開放網形状
１ｖ ポケット形網形状
１ｗ 渦巻形網形状
１ｘ 樽形網形状
１ｙ 紡錘形網形状
１ｚ 傘形網形状
１β 撚り合わせ形状
１．１ 磁性部品
１．１．１．１ｃ 永久磁場源
１．１．１．２ｃ 電磁場
１．１．１ｂ コイル
１．１．１ｃ 磁場源
１．１．２ｂ 内部コア
１．１．２ｃ 高効率透磁性先端部
１．１ａ 磁性部品
１．１ｂ 磁性部品
１．１ｃ 磁性部品
１．２ オーバーコート層
１．３ 画像獲得モジュール
２ フレキシブルロッド
２．１ 軸剛性プッシュロッド
２．１ 軸剛性ロッド
２．２ 簡易接続機構
２．２ａ ねじ山
２．２ｂ ルアーテーパー
２．２ｃ スナップジョイント
２．２ｄ ねじバックル
２．２ｅ ソケット部品
２．２ｆ 差込み部品
２．２ｇ 磁性部品
２．２ｈ 締まりばめ部品
３ 磁場源
３．１ａ 交流プラグ
３．１ｂ 直流電池室
３．２ 電力スイッチ
３．３ 調節スイッチ
３．４ 制御プッシュロッド
３．５ 角度調整シャフト
３．５．１ 鋼ワイヤ又はコード
３．６ ビデオ画像信号伝送用インターフェイス
３１ａ 磁場源封入膜
３１ｂ 磁場源封入膜
３１ｃ 外部配置磁場源封入膜
３２ａ 磁場源
３２ｂ 永久磁石
３２ｃ 永久磁石
３３ａ 電磁コイル
３ａ 電磁石
４１ａ 透磁性材料区画封入膜
４１ｂ 透磁性材料封入膜
４２ａ 高透磁性材料区画
４２ｂ 高透磁性材料
４ａ 透磁性材料区画
４ｂ 透磁性材料区画

Claims (20)

1. 磁性先端、
   接続ロッド、及び
   柄
   を含む磁性標的分離器具であって、
   前記接続ロッドの遠位端が前記磁性先端に接続され、前記接続ロッドの近位端が前記柄に接続されており、
   前記接続ロッドが、ある特定の可撓性を有する材料から作製され、
   前記磁性先端が磁性部品であり、
   任意選択で、前記磁性部品が、磁性材料から作製される永久磁石又は軟性磁石であり、
   前記磁性部品が磁場源及び高効率透磁性先端から構成され、
   前記磁場源が、任意選択で永久磁石、軟性磁石及び電磁石を含み、
   前記高効率透磁性先端が、前記磁場源の遠位端を重ね継ぐ、
   磁性標的分離器具。
2. 前記接続ロッドが、チューブ、ワイヤから選択される構造を有し、
   前記チューブが、スプリングチューブ、ハイポチューブ、編組チューブから選択され、
   任意選択で、前記接続ロッドが、チューブ、ワイヤから選択される構造を重ね継ぐかネストすることにより形成され、
   任意選択で、前記接続ロッドの原材料が、ポリマー材料又は金属材料から選択される、
   請求項１に記載の磁性標的分離器具。
3. 前記接続ロッドが０．５〜５ｍｍの直径を有する、請求項１又は２に記載の磁性標的分離器具。
4. 前記接続ロッドの直径が１ｍｍより大きい場合、前記接続ロッドが中空構造を有し、
   任意選択で、金属ワイヤ、ケーブル、コード、カテーテル、光ファイバー、及びそれらの任意の組み合わせが、それぞれ前記中空構造内を通る、
   請求項１又は２に記載の磁性標的分離器具。
5. 磁性材料が、限定されないが、アルミニウム−ニッケル−コバルト、鉄−クロム−コバルト、鉄−コバルト−バナジウム、バリウムフェライト、ストロンチウムフェライト、ネオジミウム−鉄−ボロン、サマリウム−コバルト、又はマンガン−ビスマスから任意選択される、合金磁性材料、フェライト磁性材料及び金属間化合物磁性材料を含む、
   請求項１に記載の磁性標的分離器具。
6. 前記磁性部品が電磁石から作製され、
   任意選択で、前記電磁石がケーブルを巻いたコイルから作製され、
   任意選択で、内部コアとしての透磁性材料が、前記ケーブルを巻いたコイルに添加され、前記透磁性材料が、純鉄、フェライト軟性磁性材料、鉄−ニッケル合金、フェロシリコン合金、バナジウム−鉄−バナジウム合金、ナノ結晶質軟性磁性材料、又は非晶質軟性磁性材料を含む、
   請求項５に記載の磁性標的分離器具。
7. 前記高効率透磁性先端の材料が、限定されないが、純鉄、低炭素鋼、フェロシリコン合金、フェロアルミニウム合金、センダスト、フェロニッケル合金、鉄−コバルト合金、軟性磁性フェライト、非晶質軟性磁性合金、又は超結晶軟性磁性合金を含む、
   請求項１に記載の磁性標的分離器具。
8. 前記柄が、電磁石への電力供給のための
   −交流電源、電源スイッチ及び交流プラグ、又は
   −直流電源、電源スイッチ及び直流電池室
   を備え、
   前記接続ロッドがポリマー材料から作製される、
   請求項１に記載の磁性標的分離器具。
9. 前記接続ロッドの後端が永久磁石を含み、任意選択で、前記接続ロッドの前記遠位端が可撓性透磁性材料を含み、
   任意選択で、前記柄が、電流量を調整するための調節スイッチを備えている、
   請求項８に記載の磁性標的分離器具。
10. 前記磁性先端が、円柱状磁性先端又は網状磁性先端であり、
    任意選択で、前記円柱状磁性先端の断面形状が、限定されないが、丸胴形状、楕円形状、多角形形状、放射状形状、十字形状、Ｉ字形状、花弁形状、環状形状、Ｕ字形状、多孔形状、渦巻形状、ねじれ形状、コイル形状、又は撚り合わせ形状を含み、
    任意選択で、前記網状磁性先端が、単一又は多重ストランド磁性又は透磁性材料から編まれ、その形状が、任意選択で、網形状、コイル網形状、蝶結び網形状、中空メッシュ、放射状網形状、輻輳網形状、断面非対称網形状、開放網形状、ポケット形網形状、渦巻形網形状、樽形網形状、紡錘形網形状、傘形網形状、滴形網形状、漏斗形網形状、箒形網形状、無秩序に絡まった網形状、軸側輻輳網形状、又は軸側末広網形状に編まれ、
    任意選択で、前記磁性先端の表面が、テフロン（登録商標）、パリレン、ポリウレタン、又は熱可塑性ポリウレタンの生体適合材料で覆われている、又は前記磁性先端の表面が、磁性材料又は高透磁率（μ＞１）を有する材料で覆われている、
    請求項１に記載の磁性標的分離器具。
11. 前記接続ロッドの磁場源が、前記接続ロッドの軸に沿って軸上で前記高効率透磁性先端に接合されている、又は前記磁場源が前記高効率透磁性先端によって覆われる、
    請求項７に記載の磁性標的分離器具。
12. 前記磁場源と前記高効率透磁性先端との間で相対移動が行われる、
    請求項１１に記載の磁性標的分離器具。
13. 前記柄が制御プッシュロッドを備え、前記制御プッシュロッドが軸剛性ロッド又は剛性チューブを通って前記磁性先端内の磁場源に接続される、
    請求項１１に記載の磁性標的分離器具。
14. 前記剛性ロッド又は剛性チューブは、前記接続ロッドの管腔を通り、前記接続ロッド内でスライドするように配置されている、
    請求項１３に記載の磁性標的分離器具。
15. 前記磁性先端が、前記磁性先端を湾曲させるための鋼ワイヤ又はコードを備え、
    任意選択で１本又は２本以上の前記鋼ワイヤ又はコードがあり、
    前記鋼ワイヤ又はコードが、前記鋼ワイヤ又はコードの一端の前記磁性先端内に固定され、前記接続ロッドの管腔内を通り、前記鋼ワイヤ又はコードの他端において柄部分の角度調節シャフトに固定されている、
    請求項７に記載の磁性標的分離器具。
16. 前記磁性先端に画像獲得モジュールが組み込まれ、
    任意選択で、前記画像獲得モジュールが、レンズ及びＣＣＤを含む、又はレンズ及びＣＭＯＳを含む、又はレンズ及び画像伝送ファイバーを含む、又は画像伝送ファイバーのみを含む、
    請求項１に記載の磁性標的分離器具。
17. 前記画像獲得モジュールが、レンズ及びＣＭＯＳから構成される、
    請求項１６に記載の磁性標的分離器具。
18. 前記画像獲得モジュールを備えた前記磁性先端が、前記磁性先端を湾曲させるための部品を含み、前記部品が任意選択で鋼ワイヤ又はコードであり、
    前記部品が、前記部品の一端の磁性先端内に固定され、前記接続ロッドの管腔内を通り、前記部品の他端において前記柄の角度調節シャフトに固定され、
    任意選択で１本又は２本以上の前記部品があり、
    任意選択で、前記柄が、ビデオ画像信号伝送用インターフェイスを備えている、
    請求項１６に記載の磁性標的分離器具。
19. 前記磁性先端が、
    −前記接続ロッドの前記遠位端に外装される、又は
    −前記接続ロッドが前記磁性先端内を通る、又は
    −前記接続ロッドと前記磁性先端が接着により接続される、又は
    −前記接続ロッドと前記磁性先端が同一材料で被覆されることにより接続される、又は
    −前記接続ロッドと前記磁性先端が金属クリンピングにより接続される、又は
    −前記接続ロッドと前記磁性先端が簡易接続機構により接続される
    態様で、前記磁性先端が前記接続ロッドに接続されている、
    請求項１に記載の磁性標的分離器具。
20. 前記簡易接続機構が、限定されないが、ねじ山、ルアーテーパー、スナップジョイント、ねじバックル、ソケット部品、差込み部品、磁性部品、又は締まりばめ部品を含む、
    請求項１９に記載の磁性標的分離器具。